Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Рак тела матки (факторы прогноза и тактика лечения)

На правах рукописи

¿¿У

НЕЧУШКИНА ВАЛЕНТИНА МИХАЙЛОВНА

РАК ТЕЛА МАТКИ (ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ)

14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 2014

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Ьлохина» Российской академии медицинских наук

(директор — академик РАН и РАМН, профессор Давыдов М. И.) Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор Васильевич

Официальные оппоненты:

Ашрафян Левон Андреевич

Мардынский Юрий Станиславович

Коломиец Лариса Александровна

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом лучевой терапии ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением гинекологии с группой профилактики ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена» Минздрава России

[ » 2014 г. в

Защита состоится <

часов на заседании

диссертационного совета Д 001.017.01 ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

Автореферат разослан

о^а^П^ 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Шишкин Ю. В.

АКТУАЛЬНОСТЬ И РАЗРАБОТАННОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Рак тела матки (РТМ) занимает 6-е место в структуре заболеваемости женщин злокачественными опухолями в мире и 1-е место в структуре онкогтшеколо-гической патологии в России (Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2012; Ferlay J. et al., 2013). Стабильный прирост заболеваемости РТМ объясняет повышенное внимание к проблемам диагностики и лечения этого заболевания.

При РТМ описано большое число факторов прогноза, что затрудняет их клиническое применение. Эти факторы используют для планирования послеоперационного лечения, оценки риска лимфогенных метастазов и прогрессирования заболевания. Изучение юшнико-морфологических факторов прогноза при РТМ в пределах отдельных стадий, особенно ранних, уже проводили как отечественные, так и зарубежные авторы (Creasman W. Т. et al., 1987; Morrow С. P., 1991; Муста-финаЕ. А., 2005; ГалаеваЗ. М., 2010). Однако публикации, посвященные анализу целого спектра юшнико-морфологических факторов и опухолевых маркеров на большом клиническом материале, встречаются нечасто. Несомненный интерес представляет изучение факторов риска отдельных вариантов прогрессирования РТМ. Большой вклад в него внес Mariani А. (2001, 2002, 2003, 2005). Однако примеры практического применения полученных данных немногочисленны (Mariani А. et al., 2004; Дунаева Е. А., 2007).

Целый ряд нерешенных вопросов связан с лечением РТМ, особенно I стадии, на долю которой приходится 70—75% больных. Дискуссии, касающиеся оценки состояния регионарных лимфатических узлов при РТМ, не прекращаются на протяжении последних 30 лет. Наверное, нельзя назвать другую проблему современной онхопшекологии, по которой отмечается такое расслоение мнений специалистов: от отрицания необходимости лимфаденэкгомии до выполнения тазовой и поясничной лимфодиссекции всем больным.

Для большинства больных РТМ, относящихся к группе риска прогрессирования, стандартом адьювантного лечения была и остается лучевая терапия (ЛТ). Адьювантной ЛТ при РТМ посвящен ряд рандомизированных исследований (Creutzberg С. L. et al., 2000; Keys Н. М. et al, 2004; ASTEC/EN.5 Study Group, 2009;

Nout R. A. et al, 2010). Несмотря на это, рекомендации по ее проведению основаны скорее на клиническом опыте, а не на доступной доказательной базе. В последние годы стали появляться публикации о повышении риска смерти больных РТМ ранних стадий, которым проведено дистанционное облучение малого таза (ДОМТ) в молодом возрасте (Johnson N., Comes Р., 2007; Onsrud М. et al., 2013). Таким образом, на современном этапе развития онкологии анализ результатов лечения требует длительного наблюдения за больными и обязательного соотнесения риска и пользы проводимого лечения.

Все это позволяет считать исследование факторов прогноза и тактики лечения РТМ актуальным и своевременным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексная оценка различных факторов прогноза при РТМ и определение тактики лечения больных РТМ разных стадий с учетом имеющихся факторов прогноза и их комбинаций.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ в зависимости от клинико-морфологических факторов прогноза и методов лечения в целом и по стадиям заболевания.

2. Выявить независимые факторы прогноза жизни больных и прогрессирования РТМ.

3. Определить факторы риска лимфогенных метастазов РТМ; разработать показания к лимфаденэктомии при этом заболевании.

4. Проанализировать факторы риска местного, регионарного и отдаленного прогрессирования РТМ.

5. Проанализировать частоту и характер осложнений лечения РТМ.

6. Определить тактику лечения больных РТМ по стадиям заболевания с учетом изученных факторов прогноза и риска прогрессирования.

7. Разработать научно обоснованные практические рекомендации по лечению больных РТМ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

На большом клиническом материале (в анализ выживаемости включены 1402 больные РТМ I—IV стадий, которым проведено лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН с 1990 по 2000 г.) проанализирована 5- и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ в зависимости от 24 клинико-морфологических факторов прогноза (возраст, патогенетический тип, стадия по классификации FIGO, гистологический пш, степень дифференцировки, глубина инвазии миометрия, размеры и тип роста первичной опухоли, распространение на перешеек и шейку матки, наличие опухолевых эмболов в лимфатических щелях и кровеносных сосудах, периваскулярный и периневральный рост, наличие очагов некроза, перитуморальная лимфоцитарная инфильтрация, число митозов и апопто-зов, метастазы в лимфатических узлах, поражение придатков матют, диссеминация по брюшине, наличие опухолевых клеток в свободной жидкости или смывах из брюшной полости, уровни рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли); экспрессии 7 опухолевых маркеров (HNF-lß, HER-2/neu, р53, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) и 6 параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии (плоидности опухолевых клеток, индекса ДНК (иДНК), содержания клеток в G0/G1-, S- и 02+М-фазах клеточного цикла, индекса пролиферации). Впервые в нашей стране на большом клиническом материале (474 больные) изучена экспрессия опухолевых маркеров (HNF-lß, HER-2/neu, р53, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) методом тканевых матриц (ТМА).

Проведены детальные многофакторные анализы прогноза жизни и прогрес-сирования основного заболевания для всех больных, включенных в исследование, отдельно для больных РТМ IA, Ш, П, Ш и IV стадий, а также многофакгорные анализы риска лимфогенных метастазов, местного, регионарного и отдаленного прогрессирования РТМ. Многофакторные анализы выполнены как с учетом только факторов прогноза, так и с включением методов лечения.

На основании анализа 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости 1402 больных РТМ I—IV стадий изучены основные тактические подходы к лечению этого злокачественного новообразования, а именно: выбор метода радикаль-

ного лечения (хирургическое вмешательство или ЛТ по радикальной программе), в том числе в зависимости от стадии заболевания; выбор метода адьювантного лечения РТМ I—П стадий, в том числе в зависимости от факторов прогноза и их комбинаций; выбор метода адьювантной ЛТ (дистанционная, ДЛТ; внутриполост-ная, ВЛТ; сочетанная, СЛТ) в зависимости от стадии заболевания; выбор метода послеоперационного лечения РТМ Ш—IV стадий. Проанализированы несколько современных систем оценки риска, используемых в России и за рубежом для определения показаний к адьювантной ЛТ при РТМ I—П стадий. Изучено значение вмешательств на регионарных лимфатических узлах при РТМ.

Детально с помощью современных шкал оценки тяжести (СТСАЕ, версия 4.0; ЯТСЮ) проанализированы осложнения хирургического и комбинированного лечения больных. Большой период наблюдения за больными (медиана периода наблюдения за живыми больными составила 11,9 года, максимальный срок наблюдения превысил 31 год) и углубленный анализ исходов лечения позволили подробно изучить его отдаленные последствия. Для этого был проанализирован кумулятивный риск возникновения метахронных опухолей и смерти от причин, не связанных с основным заболеванием. Впервые в нашей стране на большом клиническом материале выявлена зависимость данного показателя от возраста больных РТМ.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Теоретическая значимость работы заключается в том, что на большом клиническом материале из ведущего онкологического учреждения России изучено прогностическое значение целого спектра клинико-морфологических факторов прогноза, экспрессии опухолевых маркеров (ЬЮТ-1р, НЕЯ-2/пеи, р53, МШ1, РМ82, МвШ, МвНб) и параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии. Проведены многофакгорные анализы прогноза жизни и прогрессирования основного заболевания для всех больных, включенных в исследование, отдельно для больных РТМ 1А, Ш, П, Ш и IV стадий, а также многофакторные анализы риска лимфоген-ных метастазов, местного, регионарного и отдаленного прогрессирования РТМ.

Подробно изучено влияние не только факторов прогноза, но и методов лечения, что, несомненно, представляет практический интерес.

На основании анализа 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости изучены основные тактические подходы к лечению больных РТМ, подробно про-анализщювано адъювантное лечение РТМ I—П стадий. Проанализированы несколько современных систем оценки риска, используемых для определения показаний к адьювантной ЛТ при РТМ I—П стадий. Изучено значение вмешательств на регионарных лимфатических узлах при РТМ. Подробно с помощью современных методик проанализированы осложнения хирургического и комбинированного лечения больных, изучены его отдаленные последствия. В анализе использованы действующие классификация стадий РТМ по системе TNM (UICC, 7-й пересмотр, 2009 г.) и классификация FIGO (2009 г.), что облегчает применение полученных данных на практике. В результате их обобщения разработаны показания к тазовой и поясничной лимфодиссекции, ВЛТ, ДЛТ и СЛТ при РТМ разных стадий, сформулированы практические рекомендации по лечению больных РТМ в зависимости от стадии заболевания с учетом изученных факторов прогноза, риска прогрессиро-вания и возможных отдаленных последствий лечения.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование носило ретроспективный характер. В него были включены все больные с морфологически верифицированным диагнозом РТМ, которым проводили амбулаторное и/или стационарное лечение либо наблюдение в ФГБУ «РОНЦ им. НЛ.Блохина» РАМН в 1990—2000 гг. Базу данных для окончательного анализа составили сведения о 1402 больных РТМ I—TV стадий: 1225 (84,7%) больным проведено хирургическое лечение (самостоятельно или в комбинации с другими методами); 164 (11,7%)— ЛТ по радикальной программе (самостоятельно или в комбинации с другими методами); 13 (0,93%) — радикальное лечение (хирургическое или лучевое) не проводилось.

У 474 больных проведено иммуногистохимическое исследование экспрессии опухолевых маркеров (HNF-lß, HER-2/neu, р53, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6)

методом тканевых матриц (ТМА). Экспрессию HNF-lß и HER-2/neu оценивали с помощью индекса экспрессии (H-score) в баллах, умножая долю клеток, экспрес-сирующих белок, выраженную в процентах, на интенсивность экспрессии в баллах от 1 до 3. Экспрессию р53 оценивали в баллах от 0 до 3. Экспрессию белков MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6 оценивали качественно как положительную или отрицательную. Отсутствие экспрессии белка свидетельствовало о наличии мутации соответствующего гена, выявление хотя бы одной мутации — о нестабильности микросателлитной ДНК.

У 99 больных определены параметры ДНК-проточной цитофлуорометрии: плоидность, иДНК, содержание клеток в G0/G1-, S- и 02+М-фазах клеточного цикла и индекс пролиферации. Исследование проводили на проточном цитофлуо-рометре «EPICS-XL» (Coulter, США). Полученные данные анализировали с помощью программ System П™ (версия 3.0, Coulter, США) и MultiCycle (Phoenix Flow Systems, США).

Тяжесть осложнений лечения оценивали в соответствии с современными критериями, разработанными Национальным институтом рака США для выявления побочных эффектов и оценки их тяжести (СТСАЕ, версия 4.0). Исключение составили только осложнения ЛТ, тяжесть которых оценивали с помощью шкал Исследовательской группы по лучевой терапии (RTOG). .

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ ШМ SPSS Statistics (версия 19.0). Применяли параметрические и непараметрические методы, метод Каплана—Мейера, регрессионный анализ Кокса, логистический регрессионный анализ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Установлено, что независимыми факторами риска смерти больных РТМ LA стадии являются возраст старше 50 лет, переход опухоли на слизистую цер-викального канала, серозный и светлоклеточный рак; Ш стадии — возраст старше 60 лет; П стадии — возраст старше 50 лет, инвазия миометрия до серозной оболочки матки; Ш стадии— инвазия > 1/2 толщины миометрия, про-

растение серозной оболочки матки и переход опухоли на параметральную клетчатку; IV стадии — возраст старше 60 лет, инвазия > 1/2 толщины мио-метрия и прорастание серозной оболочки матки.

2. Выявлено, что независимыми факторами риска прогрессирования РТМ IA стадии являются возраст старше 50 лет, П патогенетический тип заболевания, серозный рак и переход опухоли на слизистую цервикального канала; Ш и П стадий —возраст старше 60 лет; Ш стадии — инвазия >1/2 толщины миомет-рия, прорастание серозной оболочки матки, переход опухоли на параметральную клетчатку и диссеминация по брюшине; IV стадии — возраст старше 50 лет, прорастание серозной оболочки матки и диссеминация по брюшине.

3. Показано, что независимыми факторами риска лимфогенных метастазов РТМ служат увеличение регионарных лимфатических узлов; низкая и разная степень дифференцировки опухоли; любой неэндометриоидный рак, кроме муци-нозного; инвазия >1/2 толщины миометрия; выход опухоли за пределы тела матки. Независимыми факторами риска местного про1рессирования РТМ являются возраст старше 50 лет, П и IV стадии (FIGO, 2009 г.); регионарного прогрессирования — низкая и разная степень дифференцировки, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, макрометастазы в яичниках, диссеминация по брюшине; отдаленного прогрессирования — возраст старше 60 лет, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, Ш—IV стадии (FIGO, 2009 г.).

4. Разработаны показания к лимфодиссекции при РТМ. Показаниями к тазовой лимфодиссекции являются увеличение тазовых лимфатических узлов, низкая и разная степень дифференцировки опухоли, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, инвазия >1/2 толщины миометрия, выход опухоли за пределы тела матки; показаниями к поясничной лимфодиссекции— увеличение тазовых или поясничных лимфатических узлов, инвазия > 1/2 толщины миометрия, прорастание серозной оболочки матки, низкая и разная степень дифференцировки опухоли, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, макрометастазы в яичниках, диссеминация по брюшине.

5. Показано, что адьювантные ДЛТ и СЛТ не улучшают общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ I стадии. Повышение общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ при проведении адъювантной ЛТ по сравнению с группой наблюдения отмечено, начиная со П стадии заболевания. Преимущество СЛТ перед ДЛТ показано при Ш—ГУ стадиях заболевания.

6. Установлено, что ДЛТ и СЛГ самостоятельно или в сочетании с гормонотерапией (ГТ) у больных РТМ I стадии в возрасте 58 лет и моложе статистически значимо повышает кумулятивный риск возникновения метахронных опухолей и смерти от причин, не связанных с основным заболеванием, по сравнению с больными той же возрастной группы, которым проводили только ГТ или не проводили дополнительного противоопухолевого лечения.

7. Разработаны показания к ВЛГ при РТМ I стадии. Она целесообразна при низ-кодифференцированных опухолях, инвазии > 1/2 толщины миометрия, переходе опухоли на слизистую цервикального канала, серозном и светлоклеточном раке, смешанной аденокарциноме.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Большое число больных, включенных в исследование, длительный период наблюдения за больными, углубленный анализ исходов лечения, применение современных методов исследования и статистической обработки данных делают полученные результаты достоверными. Разработанные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику в гинекологическом отделении и отделении радиохирургии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Основные положения работы представлены на научных конференциях и симпозиумах в России и за рубежом в 2004—2013 гт.

Апробация диссертации состоялась 13 декабря 2013 г. на совместной научной конференции отделения гинекологического, отделения хирургического № 8 (опухолей женской репродуктивной системы), отделения хирургического № 2 (диагностики опухолей), отдела радиационной онкологии и отделения радиохирургии

отдела радиационной онкологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н_Н.Блохина» РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 35 научных работ, в том числе 13 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 445 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 75 отечественных и 335 зарубежных источников, и списка сокращений. Работа иллюстрирована 65 рисунками и 194 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В исследование включены 1402 больные РТМ I—IV стадий: 1225 (84,7%) больным проведено хирургическое лечение (самостоятельно или в комбинации с другими методами); 164 (11,7%) — JIT по радикальной программе (самостоятельно или в комбинации с другими методами); 13 (0,93%) — радикальное лечение (хирургическое или лучевое) не проводилось.

При анализе возраста выявлено закономерное снижение общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ по мере его увеличения. Неблагоприятное влияние возраста больных на риск смерти от основного заболевания подтвердил анализ выживаемости, определяемой РТМ. Были выделены три возрастные группы, отчетливо различающиеся по вероятности смерти от РТМ: моложе 51 года, 51—60 лет и старше 60 лет. Отношение рисков (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ) при расчете общей выживаемости составили для больных 51-—60 лет 1,89 (1,38—2,58), для больных старше 60 лет— 3,48 (2,58—4,69) (при сравнении с больными моложе 51 года). Аналогичные показатели для расчета безрецидивной выживаемости составили 1,67 (1,26—2,20) и 2,93 (2,25—3,81) соответственно. Ме-

диана продолжительности жизни больных моложе 51 года составила 22,9 ± 0,1 года, больных 51—60 лет— 20,4 ± 2,5 года, больных старше 60 лет— 9,9 ± 0,8 года. Медиана беэрецидивного периода у больных моложе 51 года не достигнута, у больных 51—60 лет составила 17,7 ± 0,6 года, у больных старше 60 лет — 7,9 ± 0,6 года. Возраст старше 50 лет оказался независимым фактором риска смерти больных и прогрессирования РТМ при включении в анализ как основных, так и дополнительных клинико-морфологических факторов, а также экспрессии опухолевых маркеров. При включении всех изученных факторов ОР и 95% ДИ для возраста старше 50 лет в многофакгорном анализе прогноза жизни составили 3,22 (1,64—6,34), в многофакторном анализе прогноза прогрессирования РТМ— 2,97 (1,63—5,44). Пожилой возраст оказался независимым фактором риска смерти больных и прогрессирования РТМ при всех стадиях, кроме Ш. Кроме того, возраст старше 50 лет оказался независимым фактором риска местного прогрессирования, а возраст старше 60 лет — независимым фактором риска отдаленного прогрессирования РТМ.

Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ П патогенетического типа оказалась статистически значимо ниже таковой больных РТМ I патогенетического типа: ОР и 95% ДИ составили 1,29 (1,05—1,58) для расчета общей выживаемости и 1,30 (1,07—1,57) для расчета безрецидивной. Пятилетняя общая выживаемость больных РТМ I патогенетического типа составила 78,8 ± 1,5%, П— 71,7± 2,7% (р= 0,017), 5-летняя безрецидивная— 72,3± 1,6 и 66,1 ± 2,8% (р = 0,008) соответственно. При РТМ IA стадии П патогенетический тип заболевания оказался независимым фактором риска прогрессирования (ОР 1,52; 95% ДИ 1,08—2,13).

Помимо закономерного снижения общей и безрецидивной выживаемости при увеличении стадии по классификации FIGO (2009 г.), анализ выявил стабильное снижение выживаемости больных, которым не была выполнена регионарная лимфаденэктомия, по сравнению с больными, у которых состояние регионарных лимфатических узлов было оценено, при I—ША стадиях заболевания. Указанные различия не достигли статистической значимости, чему способствовало и малое

число больных, которым была выполнена лимфаденэкгомия. Однако повышение точности определения стадии РТМ и, следовательно, прогноза при выполнении регионарной лимфаденэктомии очевидно. Отсутствие одного из наиболее неблагоприятных факторов прогноза— метастазов в лимфатических узлах, подтвержденное при лимфаденэктомии, нивелировало влияние стадии на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ ранних стадий. Окончательные выводы по этому вопросу невозможны из-за малого числа больных, которым была выполнена лимфаденэкгомия, однако статистически значимые различия общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ 1А (96,9 ± 3,1 и 90,7 ± 5,1%), Ш (86,7 ± 8,8 и 80,0 ± 10,3%), П (73,7 ± 10,1 и 68,4 ± 10,7%) и ША (80,0 ± 17,9 и 80,0 ± 17,9%) стадий, которым была выполнена лимфаденэкгомия, отсутствовали (представлена 5-летняя выживаемость), чего нельзя сказать об общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ тех же стадий, которым лимфаденэкгомию не выполняли. Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ 1А стадии, которым лимфаденэкгомию не выполняли (89,5 ±1,2 и 85,4 ±1,4%), была статистически значимо выше таковой больных РТМ ЕЗ (77,9 ± 3,0 и 73,7 ± 3,2%), П (71,7 ± 4,9 и 65,4 ± 5,1%) и ША (62,0 ± 6,0 и 52,5 ± 6,1%) стадий (представлена 5-летняя выживаемость). Кроме того, в отсутствие лимфаденэктомии статистически значимо различалась безрецидивная выживаемость больных РТМ Ш и ША стадий.

Повышение точности определения стадии при выполнении лимфаденэктомии способствует более четкому планированию лечения и, следовательно, более высокой выживаемости больных. Это подтверждает достаточно высокая общая и безрецидивная выживаемость (5-летняя: 65,5 ± 9,9 и 62,5 ± 9,9%) больных с метастазами в тазовых лимфатических узлах, которая статистически значимо не отличалась от общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ П и ША стадий независимо от выполнения им лимфаденэктомии. Довольно высокие отдаленные результаты отмечены, несмотря на достаточно редкое выполнение поясничной лимфаденэктомии в данном исследовании (3,6% больных, которым выполнены хирургические вмешательства на регионарных лимфатических узлах, и 0,33% больных, которым проведено хирургическое лечение).

Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ ШВ стадии (22,5 ± 14,0 и 22,5 ± 14,0%) оказалась статистически значимо ниже аналогичных показателей для РТМ ШС1 стадии (65,5 ± 9,9 и 62,5 ± 9,9%) и близка таковым для РТМ IV стадии (22,0 ± 6,1 и 14,0 ± 4,9%), что обусловлено трудностями хирургического и лучевого лечения РТМ с переходом на параметральную клетчатку (представлена 5-летняя выживаемость).

При анализе зависимости общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ от гистологического типа опухоли отмечено отсутствие статистически значимых различий между эндометриоидной аденокарциномой, ее гистологическими вариантами (вариант с плоскоклеточной метаплазией, виллогландулярный вариант и секреторный вариант) и муцинозной аденокарциномой. При расчете общей выживаемости ОР и 95% ДИ составили для эндометриоидной аденокарциномы с плоскоклеточной метаплазией 0,99 (0,78—1,25), для виллогландулярного варианта— 0,86 (0,53—1,41), для секреторного варианта— 0,62 (0,26—1,51), для муцинозной аденокарциномы — 0,89 (0,46—1,74); при расчете безрецидивной выживаемости— 0,92 (0,74—1,15); 0,85 (0,54—1,33), 0,48 (0,20—1,15) и 0,77 (0,41—1,44) соответственно (при сравнении с эндометриоидной аденокарциномой).

Закономерное снижение общей и безрецидивной выживаемости отмечено у больных прогностически неблагоприятными гистологическими типами РТМ: светлоклеточным, серозным раком и смешанной аденокарциномой — по сравнению с эндометриоидным РТМ и его гистологическими вариантами. При расчете общей выживаемости ОР и 95% ДИ составили 2,10 (1,34—3,28); 4,38 (2,55—7,53) и 2,19 (1,40—3,42); при расчете безрецидивной— 1,66 (1,08—2,57); 3,67 (2,14— 6,28) и 1,88 (1,21—2,90) соответственно (при сравнении с эндометриоидной аденокарциномой).

Кроме того, отмечено, что 5- и 10-летняя общая выживаемость больных серозным РТМ (39,9 ± 11,6 и 22,8 ± 10,0%) была статистически значимо ниже таковой больных светлоклеточным РТМ (58,6 ± 7,9 и 47,5 ± 8,2%). То же можно сказать и о безрецидивной выживаемости больных (35,5 ± 1,2 и 23,7 ± 10,1%; 51,0 ± 8,0 и 45,7 ± 8,0% соответственно).

Серозный рак и смешанная аденокарцинома являлись независимыми факторами риска смерти больных РТМ при включении в многофакторный анализ основных клинико-морфологических факторов (ОР 1,98; 95% ДИ 1,10—3,55 для серозного рака; ОР 1,63; 95% ДИ 1,04—2,56 для смешанной аденокарциномы); серозный и светлоклегочный рак— независимыми факторами риска смерти больных РТМ 1А стадии (ОР 9,57; 95% ДИ 3,03—30,24 для серозного рака; ОР 2,45; 95% ДИ 1,15—5,25 для светлоклеточного рака), а серозный рак— еще и независимым фактором риска прогрессировалия РТМ 1А стадии (ОР 5,61; 95% ДИ 1,74— 18,13). Любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, оказался независимым фактором риска местного прогрессирования РТМ при проведении многофакторного анализа без учета стадии заболевания: отношение шансов (ОШ) 2,30; 95% ДИ 1,01—5,23.

Общая и безрецидивная выживаемость больных высокодифференцирован-ным РТМ была статистически значимо выше аналогичных показателей больных РТМ другой дифференцировки. Исключение составила безрецидивная выживаемость больных умереннодифференцированным РТМ: ОР и 95% ДИ составили 1,18 (0,93—1,50), что позволяет считать высоко- и умереннодифференцированные опухоли эндометрия сходными по течению и объединять их в прогностических моделях. Низкая и разная степень дифференцировки оказалась независимым фактором риска регионарного прогрессирования РТМ (ОШ 2,67; 95% ДИ 1,05—6,80), а также фактором риска отдаленного про1рессирования при проведении многофакторного анализа без учета стадии заболевания (ОШ 2,16; 95% ДИ 1,06—4,38). Учитывая ретроспективный характер исследования, мы не смогли во всех случаях уточнить гистологическое заключение, поэтому применяли категорию (фазная степень дифференцировки». В повседневной практике данную формулировку следует считать некорректной и нуждающейся в уточнении в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Еще одним существенным фактом является низкая общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ, у которых степень дифференцировки не определяли. Согласно рекомендациям ВОЗ, степень дифференцировки оценивали при эндо-

метриоидной и муцинозной аденокарциноме, поэтому категорию «степень диффе-ренцировки не определяли» составили смешанная аденокарцинома, серозный и светлоклегочный рак, а также плоскоклеточный рак (5 больных, 0,43%), недифференцированный рак (3 больных, 0,26%) и аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой (2 больных, 0,17%). Пяти- и 10-летняя общая выживаемость больных этой группы (52,1 ± 5,0 и 41,2 ± 5,0%) была статистически значимо ниже таковой больных низкодифференцированным РТМ (65,5 ± 4,7 и 57,2 ± 5,0%) (р = 0,032). Ниже оказалась также 5- и 10-легаяя безрецидивная выживаемость (46,2 ± 5,0 и 39,7 ± 4,9% по сравнению с 59,8 ± 4,8 и 52,0 ± 4,9% соответственно), однако различия не достигли статистически значимости, хотя медиана безрецидивного периода больных РТМ, у которых степень дифференцировки не определяли, была в 3 раза ниже таковой больных низкодифференцированным РТМ (3,5 ±1,4 года по сравнению с 10,2 ± 3,3 года). Таким образом, так называемые опухоли П типа в целом оказались прогностически неблагоприятнее низкодифференцированных опухолей I типа (эндометриоидной и муцинозной аденокарциномы). Вместе с низкой степенью дифференцировки категория «степень дифференцировки не определяли» являлась независимым фактором риска смерти больных при учете клинико-морфологических факторов и экспрессии опухолевых маркеров (ОР 1,77; 95% ДИ 1,26—2,48) и фактором риска лимфогенных метастазов (ОШ 5,25; 95% ДИ 1,43— 19,31). Самостоятельно эта категория оказалась фактором риска прогрессирования РТМ при учете основных клинико-морфологических факторов (ОР 1,52; 95% ДИ 1,13—2,05), а также фактором риска регионарного (ОШ 4,89; 95% ДИ 1,79—13,38) и отдаленного (ОШ 4,96; 95% ДИ 2,36—10,43) прогрессирования РТМ.

Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ без инвазии миомет-рия и с инвазией < 1/2 толщины миометрия не различалась и была статистически значимо выше аналогичных показателей при более глубокой инвазии. Это объясняет объединение опухолей с таким распространением в одну стадию по классификации FIGO (2009 г.). Крайне интересным, на наш взгляд, является факт высоко значимых различий общей и безрецидивной выживаемости при опухолях с глубокой инвазией миометрия, не достигающих 1—2 мм до серозной оболочки матки,

по сравнению не только с опухолями с инвазией > 1/2 толщины миометрия, но и с опухолями, прорастающими серозную оболочку матки. Пятилетняя общая (59,4 ± 5,0%) и безрецидивная (54,8 ± 5,1%) выживаемость при опухолях с глубокой инвазией миометрия, не достигающих 1—2 мм до серозной оболочки матки, оказалась статистически значимо ниже аналогичных показателей при опухолях с инвазией >1/2 толщины миометрия (73,8 ± 2,9 и 69,0 ± 3,0% соответственно, р< 0,001 в обоих случаях) и статистически значимо выше аналогичных показателей при прорастании серозной оболочки матки (29,6 ± 8,8%, р < 0,001; 22,2 ± 8,0%, р = 0,001).

Инвазия до серозной оболочки матки и ее прорастание были независимыми факторами риска смерти больных РТМ при включении в многофакторный анализ основных клинико-морфологических факторов: ОР и 95% ДИ составили 1,55 (1,01—2,37); 2,30 (1,28—4,14) соответственно. Инвазия миометрия до серозной оболочки матки оказалась одним из двух независимых факторов риска смерти больных РТМ П стадии (ОР 2,12; 95% ДИ 1,07—4,21). Инвазия > 1/2 толщины миометрия независимо влияла на прогноз жизни больных (ОР 2,52; 95% ДИ 1,23— 5,16) и прогрессирования (ОР 1,99; 95% ДИ 1,06—3,73) РТМ Ш стадии, а также на прогноз жизни больных РТМ IV стадии (ОР 14,07; 95% ДИ 2,01—98,42). Прорастание серозной оболочки матки оказалось независимым фактором риска смерти (ОР 3,21; 95% ДИ 1,36—7,57) и прогрессирования (ОР 2,26; 95% ДИ 1,03—4,99) при РТМ Ш стадии, а также при РТМ IV стадии: ОР 54,38; 95% ДИ 7,40—399,38 (в многофакторном анализе прогноза жизни); ОР 6,83; 95% ДИ 1,91—24,44 (в мно-гофакгорном анализе прогноза прогрессирования).

Инвазия > 1/2 толщины миометрия и прорастание серозной оболочки матки являлись независимым фактором риска метастазов в регионарных лимфатических узлах при проведении многофакторного анализа без учета стадии РТМ (ОШ 3,66; 95% ДИ 1,02—13,15). Кроме того, инвазия > 1/2 толщины миометрия оказалась независимым фактором риска отдаленного прогрессирования РТМ при проведении многофакторного анализа без учета стадии (ОШ 2,70; 95% ДИ 1,02—7,16).

Показано, что пороговое значение размера первичной опухоли, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ,

которым проведено хирургическое лечение, составило 3 см. Пятилетняя общая выживаемость при размере первичной опухоли менее 3 см составила 89,0 ± 1,9%, 3 см и более — 78,9 ± 2,3% (р = 0,013), безрецидивная — 84,4 ± 2,2 и 74,5 ± 2,4% (р = 0,039) соответственно. Данные по этому признаку имелись только у 52,6% больных, в связи с этим он не был включен в многофакторные анализы прогноза жизни больных и прогрессирования РТМ. При опухолях размером 3 см и более статистически значимо чаще отмечалось регионарное прогрессирование РТМ (5,7% по сравнению с 2,2% при опухолях размером менее 3 см, р = 0,049). Однако данные по этому признаку имелись только у 60,2% больных, поэтому он не был включен в соответствующий многофакторный анализ.

Статистически значимое снижение общей и безрецидивной выживаемости отмечено только при опухолях с поражением всей или почти всей полости матки. Пятилетняя общая выживаемость при них составила 66,3 ± 3,2%, 10-летняя — 52,9 ± 3,5 (р < 0,05 при сравнении со всеми группами). Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составили 63,8 ± 3,2 и 49,3 ± 3,4% (р < 0,05 при сравнении со всеми группами). Поражение устьев маточных труб и перешейка матки не влияло ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных. По-видимому, прогностическое влияние опухолей эндометрия с поражением всей полости матки обусловлено скорее их большим размером, а не локализацией.

По данным однофакторного анализа, при опухолях с поражением дна, одной или нескольких стенок, устьев маточных труб и перешейка матки статистически значимо чаще, чем при опухолях с поражением устьев маточных труб наблюдалось регионарное (10,9% по сравнению с 4,3%, р = 0,015) и отдаленное (11,4% по сравнению с 4,8%, р = 0,016) прогрессирование РТМ. Более высокая частота отдаленного прогрессирования отмечена при опухолях с переходом на перешеек матки (11,8%, р = 0,020 по сравнению с опухолями с поражением устьев маточных труб). Частота лимфогенных метастазов при опухолях с поражением дна, одной или нескольких стенок, устьев маточных труб и перешейка матки была статистически значимо выше, чем при опухолях остальных локализаций (52,1% по сравнению с 15,4%, р = 0,018). Частота лимфогенных метастазов при опухолях с вовлечением

перешейка матки составила 43,8% (р > 0,05 по сравнению с опухолями остальных локализаций). Ни в одном из многофакторных анализов, в которые была включена локализация первичной опухоли, этот фактор не стал независимым. Согласно нашим данным, локализация первичной опухоли в матке — менее значимый фактор прогноза, чем описанные ранее, в частости глубина инвазии миомегрия или степень дифференцировки опухоли.

Несмотря на отмеченное выше, мы изучили прогностическое значение характера поражения перешейка матки. Отмечено статистически значимое снижение общей выживаемости больных РТМ с глубокой инвазией миометрия в области перешейка матки без дополнительных уточнений (инвазия миометрия была глубокой, однако отсутствие части стенки матки в блоке не позволяло сделать более точное заключение) по сравнению с больными с опухолями без поражения перешейка матки (р < 0,001) и с инвазией < 1/2 толщины миометрия (р = 0,006). Пятилетняя общая выживаемость больных этих групп составила 64,2 ± 6,0; 87,0 ± 2,2 и 81,0 ± 4,9% соответственно. Пятилетняя общая выживаемость больных с инвазией > 1/2 толщины миометрия в области перешейка составила 55,7 ± 13,7% (р = 0,008 при сравнении с группой больных без поражения перешейка матки). Обращает на себя внимание сходная общая и безрецидивная выживаемость больных с опухолями без поражения перешейка, с поражением слизистой оболочки и инвазией <1/2 толщины миометрия в этой области, что повторяет в целом тенденции общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от глубины инвазии миометрия в области тела матки. Глубина инвазии миометрия в области перешейка матки не стала независимым фактором прогноза в многофакторных анализах прогноза жизни больных и прогрессирования РТМ, а более высокая частота метастазов в регионарных лимфатических узлах при наличии инвазии в области перешейка матки (52,0% по сравнению с 23,1% в отсутствие перехода опухоли на перешеек) не достигла статистической значимости.

Другие данные получены при анализе зависимости общей и безрецидивной выживаемости больных от поражения шейки матки. В отличие от поражения перешейка переход опухоли на шейку матки неблагоприятно влиял на общую и без-

рецидивную выживаемость даже при вовлечении только слизистой цервикального канала, причем S-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ с переходом опухоли на слизистую цервикального канала и с инвазией < 1/2 толщины стромы шейки матки статистически значимо не различалась: 68,3 ± 6,0 и 58,3 ± 6,4% по сравнению с 64,9 ± 8,2 и 62,9 ± 8,2% соответственно. Переход опухоли на слизистую цервикального канала оказался независимым фактором риска смерти больных (ОР 2,41; 95% ДИ 1,33—4,37) и прогрессирования заболевания (ОР 2,55; 95% ДИ 1,46—4,43) при РТМ IA стадии.

Существенное снижение общей и безрецидивной выживаемости отмечено у больных РТМ с инвазией > 1/2 толщины стромы шейки матки. Пятилетняя общая выживаемость при этом составила 26,0 ± 15,7%, безрецидивная— 23,4 ± 14,4% (различия статистически значимы при сравнении со всеми группами). При учете основных юшнико-морфологических факторов переход опухоли на шейку матки (как на слизистую, так и на строму) оказался независимым фактором риска смерти больных (ОР 1,77; 95% ДИ 1,27—2,46) и прогрессирования РТМ (ОР 1,56; 95% ДИ 1,15—2,10). Следует отметить, что II стадия (по действующей классификации FIGO диагностируется при наличии перехода на строму шейки матки) оказалась независимым фактором риска местного прогрессирования РТМ (ОШ 3,29; 95% ДИ 1,45—7,47), а также фактором риска отдаленного прогрессирования при проведении многофакторного анализа без учета дополнительных методом лечения (ОШ 2,92; 95% ДИ 1,14—7,46).

Общая выживаемость больных с микро- и макрометастазами в яичниках была сходной (5-летняя: 49,4 ± 7,3 и 46,3 ± 7,2% соответственно) и статистически значимо ниже таковой больных РТМ без поражения придатков матки (5-летняя: 82,8 ± 1,2%): ОР и 95% ДИ составили 2,25 (1,52—3,33) и 2,90 (1,99—4,21) соответственно. Аналогичные результаты получены при анализе безрецидивной выживаемости: ОР и 95% ДИ составили 2,20 (1,52—3,19) и 3,53 (2,52—4,93) соответственно. Следует отметить, что макрометастазы в яичниках являлись независимым фактором риска местного прогрессирования РТМ (при проведении многофакгор-ного анализа без учета стадии заболевания: ОШ 9,38; 95% ДИ 2,72—32,29); неза-

висимым фактором риска регионарного прогрессирования (ОПТ 4,48; 95% ДИ 1,11—18,05), а также независимым фактором риска отдаленного прогрессирования (при проведении многофакторного анализа без учета стадии заболевания: ОПТ 8,98; 95% ДИ 2,78—29,04).

Безусловно, поражение придатков матки занимает особое место в ряду вариантов распространения опухоли при РТМ Ш стадии. Пятилетняя общая выживаемость больных РТМ Ш стадии при поражении только придатков матки (65,7 ± 6,6%) статистически значимо выше выживаемости больных РТМ Ш стадии с прорастанием серозной оболочки матки (57,1 ± 13,2%, р = 0,039) или переходом опухоли на параметральную клетчатку (0%, р < 0,001). Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составили 59,4 ± 6,7; 42,9 ± 13,2% (р = 0,029) и 0% (р < 0,001) соответственно.

Выявление диссеминации РТМ по брюшине статистически значимо снижало как общую, так и безрецидивную выживаемость больных. Пятилетняя общая выживаемость больных РТМ с диссеминацией по брюшине составила 25,3 ± 6,3% (ОР 6,11; 95% ДИ 4,40—8,50), безрецидивная— 15,4± 5,0% (ОР 7,53; 95% ДИ 5,56—10,21). Выявление диссеминации по брюшине имело очень высокое прогностическое значение. Оно являлось независимым фактором риска смерти больных (ОР 4,54; 95% ДИ 2,46—8,39) и прогрессирования РТМ (ОР 5,34; 95% ДИ 2,90— 9,83) при учете всех изученных факторов прогноза; независимым фактором риска прогрессирования РТМ Ш (ОР 2,19; 95% ДИ 1,10—4,35) и IV (ОР 3,82; 95% ДИ 1,55—9,42) стадий, а также независимым фактором риска местного (ОШ 12,84; 95% ДИ 3,48—47,29), регионарного (ОШ 7,06; 95% ДИ 1,56—31,90) и отдаленного (ОШ 5,14; 95% ДИ 1,19—22,24) прогрессирования РТМ (последнее при учете стадии и дополнительных методов лечения).

Выявление опухолевых эмболов в лимфатических щелях статистически значимо, в 2 раза, повышало риск смерти больных и прогрессирования РТМ: ОР и 95% ДИ в однофакгорном анализе составили 1,97 (1,48—2,62) и 2,01 (1,54—2,62) соответственно. К сожалению, в силу ретроспективного характера исследования данные о наличии опухолевых эмболов в лимфатических щелях были менее чем у

половины больных, поэтому этот признак включен не во все многофакгорные анализы. Однако показано, что опухолевые эмболы в лимфатических щелях являлись независимым фактором риска метастазов в лимфатических узлах (ОШ 3,91; 95% ДИ 1,06—14,46) при учете всех факторов, в том числе стадии заболевания. Наличие опухолевых эмболов в кровеносных сосудах — менее изученный фактор прогноза при РТМ. По нашим данным, выявление опухолевых эмболов в кровеносных сосудах статистически значимо повышало риск смерти больных и прогрессирова-ния основного заболевания: ОР и 95% ДИ составили 2,10 (1,51—2,91) и 1,97 (1,44—2,69) соответственно.

Выявление опухолевых клеток в свободной жидкости шш смывах из брюшной полости статистически значимо снижало общую и безрецидивную выживаемость больных (5-летняя: 40,0 ± 12,6 и 33,3 ± 12,2% соответственно) по сравнению с больными, у которых опухолевых клеток при цитологическом исследовании обнаружено не было (5-летняя: 85,6 ± 5,4 и 83,2 ± 5,8% соответственно, р < 0,001 в обоих случаях). Однако небольшое число больных, которым проведено цитологическое исследование свободной жидкости или смывов из брюшной полости, а также тот факт, что это исследование чаще проводили при наличии асцита, снижают ценность представленных данных.

При анализе типа роста опухоли отмечено, что наиболее прогностически неблагоприятными были опухоли с инфильтративным ростом: 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость при них составила 72,5 ± 3,6 и 67,7 ± 3,7%, в то время как при опухолях с оттесняющим ростом — 89,1 ± 3,1 (р < 0,001) и 86,5 ± 3,2% (р = 0,001). Интересным оказался тот факт, что экзофитный, или полиповидный, тип роста повышал риск смерти больных и прогрессирования РТМ в 2 раза. Возможно, это объясняется тем, что 28,5% опухолей с данным типом роста составили серозный рак и смешанная аденокарцинома, известные своим агрессивным течением.

Отмечено, что опухоли с периваскулярным ростом статистически значимо снижали как общую (5-летняя: 74,0 ± 3,6 и 82,8 ± 2,1%, р = 0,003), так и безрецидивную (5-летняя: 68,7 ± 3,8 и 79,2 ± 2,3%, р = 0,004) выживаемость больных по

сравнению с опухолями, в которых периваскулярный рост отсутствовал. В то же время наличие периневрального роста не влияло ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных РТМ. По данным многофакгорного анализа, наличие периваскулярного роста не являлось независимым фактором прогноза.

Выявлено, что пороговое значение числа апогггозов, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, составило 5. Число апогггозов менее 5 в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа (х 400) в 1,4 раза повышало риск смерти больных и прогрессирования РТМ. Если число апогггозов в опухоли было менее 5, то 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных составляла 76,6 ± 2,8 и 72,5 ± 3,0%, если число апогггозов было 5 и более, то 83,5 ± 2,4 (р = 0,030) и 79,4 ± 2,7 (р = 0,018).

Пороговое значение числа митозов, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, составило 8. Пятилетняя общая выживаемость больных при числе митозов менее 8 в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа (х 400) составило 83,6 ± 2,2%, 8 митозов и более— 74,8 ± 3,2% (р = 0,016), безрецидивная — 79,7 ± 2,4 и 70,4 ± 3,4% (р = 0,013) соответственно. Эти данные сопоставимы с результатами оценки пролифератив-ной активности при РТМ методом ДНК-проточной цитофлуорометрии.

Показано, что обширные, выраженные, очаги некроза в опухоли статистически значимо, в 2 раза, повышали риск смерти больных и прогрессирования РТМ: ОР и 95% ДИ для расчета общей выживаемости составили 2,16 (1,38—3,38), для расчета безрецидивной— 2,24 (1,47—3,42). Неблагоприятное прогностическое значение имело отсутствие перитуморальной лимфоцитарной инфильтрации опухоли. Пятилетняя общая выживаемость при этом составила 73,8 ± 4,8%, безрецидивная— 67,1 ± 5,1%, при выраженной перитуморальной лимфоцитарной инфильтрации— 86,4 ± 3,5 и 82,3 ± 3,9% соответственно (р = 0,006 в обоих случаях).

Пороговое значение уровня рецепторов эстрогенов в опухоли, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, составило 145 фмольУмг белка цитозоля, рецепторов прогестерона— 70 фмоль/мг белка цитозоля. По данным однофакторного анализа, низкое содержание рецепто-

ров эстрогенов и прогестерона в опухоли повышало риск смерти больных и прогрессировали РТМ. При анализе содержания рецепторов эстрогенов ОР и 95% ДИ для расчета общей выживаемости составили 1,55 (1,01—2,37), для расчета безрецидивной— 1,58 (1,06—2,36); аналогичные показатели для рецепторов прогестерона— 1,52 (1,13—2,06); 1,49 (1,12—1,98) соответственно.

Основной целью данного исследования было определение прогностической ценности факторов в контексте их влияния на выживаемость, поэтому для анализа были выбраны опухолевые маркеры, которые связывают с развитием РТМ I и П патогенетических типов. Считается, что нестабильность микросателлитной ДНК характерна для РТМ I патогенетического типа или высокодифференцированного эндометриоидного РТМ, а повышенная экспрессия р53 для РТМ П патогенетического типа, прежде всего для серозного рака, а также для эндомет-риоидных опухолей на этапе их дедифференцировки.

Пороговое зйачение индекса экспрессии НММр, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, — составило 200 баллов. Пятилетняя общая выживаемость больных при индексе экспрессии НММр <200 баллов составила 81,9± 2,0%, при индексе экспрессии > 200 баллов — 58,3 ± 10,1% (р = 0,001). Аналогичные показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили 78,2 ± 2,1 и 58,3 ± 10,1% (р < 0,001). Пороговое значение индекса экспрессии НЕ11-2/пеи, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, — составило 100 баллов. Пятилетняя общая выживаемость больных при индексе экспрессии НЕ11-2/пеи < 100 баллов составила 81,0 ± 2,0%, при индексе экспрессии > 100 баллов — 55,6 ± 16,6% (р= 0,002). Аналогичные показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили 77,7 ± 2,1 и 44,4 ± 16,6% (р < 0,001).

При изучении экспрессии р53 было отмечено, что на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, влияла только максимальная экспрессия, соответствующая оценке в 3 балла или «3+». Так, 5-летняя общая выживаемость больных РТМ с экспрессией р53 3 балла составила 44,3 ± 8,5%, в отсутствие экспрессии р53 — 86,0 ± 2,2% (р < 0,001). Риск смерти больных повышался в 3 раза (ОР

3,02; 95% ДИ 1,90—4,78. Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составили 42,5 ± 8,2 и 81,3 ± 2,5%; ОР 3,10 (95% ДИ 2,01—4,79). Наличие или отсутствие мутаций гена ТР53 мы не изучали. Следует отметить, что р53 оказался единственным опухолевым маркером, интенсивность экспрессии которого оказалась независимым фактором прогноза в данном исследовании. Интенсивность экспрессии р53 3 балла была независимым фактором риска смерти больных (ОР 2,06; 95% ДИ 1,27—3,34) и прогрессирования РТМ (ОР 2,71; 95% ДИ 1,74—4,21).

Наличие нестабильности микросателлитной ДНК, а также число мутаций генов, отвечающих за репарацию неспаренных нуклеотидов ДНК (MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6), не влияли ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных РТМ.

Плоидность опухолевых клеток не влияла на общую выживаемость больных, однако анеуплоидия статистически значимо снижала безрецидивную выживаемость. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных анеуплоидным РТМ составила 57,2 ± 6,2%, больных диплоидным РТМ— 79,6 ± 6,9% (р= 0,031). иДНК >1,5 статистически значимо, в 4 раза, повышал риск смерти больных и в 4,5 раза риск прогрессирования РТМ (ОР 4,06; 95% ДИ 1,83—8,99 и ОР 4,47; 95% ДИ 2,06—9,74). Прогноз при иДНК < 1, а также при иДНК 1,01—1,49 не отличался от прогноза при диплоидных опухолях (иДНК = 1,0).

Пороговое значение содержания опухолевых клеток в G0/G1 -фазах клеточного цикла, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, оказалось равно 80%. Пятилетняя общая выживаемость больных при опухолях, содержащих < 80% клеток в GO/Gl-фазах клеточного цикла, составила 51,9 ± 9,6%, при опухолях, содержащих > 80% клеток в GO/Gl-фазах клеточного цикла,— 78,4 ± 4,9% (р= 0,014). Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составили 48,1 ± 9,6 и 71,6 ± 5,4% (р = 0,004).

Пороговое значение содержания опухолевых клеток в S-фаэе клеточного цикла, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, оказалось равно 12%. При расчете общей выживаемости ОР и 95% ДИ для опухолей, содержащих > 12% клеток в S-фазе клеточного цикла, со-

ставили 2,30 (1,19—4,43); при расчете безрецидивной— 2,53 (1,34—4,77). Пороговое значение содержания опухолевых клеток в 02+М-фазах клеточного цикла, статистически значимо влившее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, также оказалось равно 12%. При расчете общей выживаемости ОР и 95% ДИ для опухолей, содержащих > 12% клеток в 02+М-фазах клеточного цикла, составили 1,94 (1,02—3,69); при расчете безрецидивной— 1,95 (1,05—3,63). Пороговое значение индекса пролиферации, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, оказалось равно 18%. Пятилетняя общая выживаемость больных при индексе пролиферации опухоли > 18%, составила 58,5 ± 7,7%, при индексе пролиферации <18%,— 80,2 ± 5,4% (р= 0,035). Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составили 56,1 ± 7,8 и 71,6 ± 6,0% (р = 0,027).

Состояние регионарных лимфатических узлов считается ведущим фактором прогноза при РТМ ранних стадий. Кроме того, именно риск лимфогенной диссе-минаций определяет объем хирургических вмешательств и тактику адьювантного лечения РТМ ранних стадий, на долю которых приходится большинство больных этой патологией. Состояние поясничных лимфатических узлов было оценено морфологически только у 0,33% больных, поэтому мы анализировали состояние регионарных лимфатических узлов в целом, не разделяя тазовую и поясничную группы. Одинаково низкая общая и безрецидивная выживаемость отмечена у больных с клиническими и морфологическими признаками поражения регионарных лимфатических узлов (5-летняя общая: 39,1 ± 9,6 и 47,3 ± 8,6%; 5-летняя безрецидивная: 31,0 ± 8,6 и 45,6 ± 8,5%). В обеих группах и общая, и безрецидивная выживаемость оказались статистически значимо ниже, чем у больных, не имевших клинических признаков поражения лимфатических узлов (под клиническими признаками поражения лимфатических узлов подразумевали их увеличение или изменение по данным предоперационных инструментальных исследований или интраоперационной ревизии). Мы считаем это наблюдение очень важным с клинической точки зрения. Увеличение лимфатических узлов являлось независимым фактором риска лимфо-генных метастазов при учете всех факторов прогноза (ОШ 6,11; 95% ДИ 1,76—

21,19). Клинические и морфологические признаки метастазов в лимфатических узлах оказались независимыми факторами риска смерти больных (ОР 5,06; 95% ДИ 1,68—15,28 и ОР 7,44; 95% ДИ 2,62—21,15 соответственно) и прогрессирова-ния РТМ (ОР 5,17%; 95% ДИ 1,89—14,13 и ОР 6,08; 95% ДИ 2,25—16,41 соответственно) при учете всех изученных факторов.

Еще одним крайне важным с клинической точки зрения фактом является то, что общая и безрецидивная выживаемость больных, у которых не было клинических признаков метастазов, была статистически значимо ниже аналогичных показателей больных, у которых метастазы в лимфатических узлах были исключены морфологически: ОР и 95% ДИ составили 1,82 (1,10—3,01) и 1,61 (1,03—2,53) соответственно. При включении в многофакторный анализ основных клинико-морфологических факторов прогноза категория «нет клинических признаков метастазов в регионарных лимфатических узлах» оказалась независимым фактором риска смдгга больных (ОР 1,96%; 95% ДИ 1,17—3,29) и прогрессирования РТМ (ОР 1,70; 95% ДИ 1,08—2,69). Это по сути означает, что невыполнение лимфаде-нэкгомии больным РТМ I—IV стадий, у которых по данным предоперационного обследования и шпраоперационной ревизии регионарные лимфатические узлы не изменены, является независимым фактором риска смерти больных и прогрессирования основного заболевания.

Важным аргументом в пользу лимфаденэктомии являются результаты изучения риска регионарного прогрессирования РТМ у больных, которым проведено хирургическое лечение. По данным однофакторного анализа, в группе больных, которым в качестве дополнительного метода лечения назначали ЛТ (самостоятельно или в комбинации с другими методами), частота регионарного прогрессирования была выше, чем в группе больных, которым ЛТ не назначали (8,6% по сравнению с 2,3%, р < 0,001)! ЛТ не только не снижала риск регионарного прогрессирования, но и не меняла его структуру. Так, в группе ЛТ на долю метастазов в тазовых лимфатических узлах, т. е. прогрессирования в зоне облучения, приходилось 21,1% всех случаев прогрессирования, а в остальных 78,9% случаев наблюдались метастазы в поясничных или тазовых и поясничных лимфатических

узлах. В группе больных, которым ЛТ не проводили, аналогичные показатели составили 30,0 и 70,0% (различия между группами статистически незначимы). В связи с этим тактику профилактики регионарного прогрессирования РТМ в целом и применения с этой целью ДОМТ в частности следует считать малоэффективной. Нужно отметить, что назначение ЛТ в послеоперационном периоде является независимым фактором риска отдаленного прогрессирования РТМ (ОШ 4,87; 95% ДИ 1,86—12,77).

Оценку роли лимфаденэктомии затрудняет низкая частота лимфогенных метастазов при I клинической стадии заболевания и большое число больных РТМ I клинической стадии, имеющих низкий риск прогресофования. В связи с этим по образному выражению Б. Б. МсМеект (2013) выявление метастазов при РТМ аналогично «поиску иголки в стоге сена». При этом величина стога определяется частотой лимфогенных метастазов, которой мы готовы пренебречь и которую можем считать клинически не значимой. Продемонстрировать статистически значимые преимущества лимфаденэктомии при РТМ даже в группе низкого риска прогрессирования, по-видимому, можно. Однако для этого нужно включить в исследование десятки тысяч больных. При этом абсолютные различия выживаемости будут настолько невелики, что их вряд ли можно будет считать клинически значимыми.

Несмотря на небольшое число больных, которым выполнена регионарная лимфаденэктомии в нашем исследовании, ее диагностическое значение при РТМ очевидно. Об этом свидетельствует более высокая общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ, которым выполнена лимфаденэкгомия, в пределах каждой стадии (при I—ТТТА стадиях, различия статистически незначимы, эти данные обсуждались выше). Отсутствие статистически значимых различий общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ I—ША стадий, которым выполнено данное вмешательство даже в довольно ограниченном объеме (при сравнении разных стадий между собой), а также достаточно высокая общая и беэрецидивная выживаемость больных с метастазами в тазовых лимфатических узлах свидетельствуют о том, что решение диагностических задач реализуется в более точном планировании лечения, что, в свою очередь, способствует улучшению его результатов. На

основании результатов многофакторного анализа риска лимфогенных метастазов нами сформулированы показания к тазовой лимфодиссекции при РТМ. Ими стали увеличение тазовых лимфатических узлов; низкая и разная степень дифференци-ровки опухоли; любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного; инвазия > 1/2 толщины миометрия; выход опухоли за пределы тела матки, в том числе переход на шейку матки.

При анализе регионарного прогрессировать РТМ отмечено, что в его структуре на долю поражения поясничных лимфатических узлов (самостоятельно или в комбинации с тазовыми) приходилось не менее 70,0%, причем структура регионарного протрессирования не зависела от применения методов локального воздействия, к которым относится ЛТ. В связи с этим мы сочли возможным сформулировать показания к поясничной лимфодиссекции при РТМ на основании результатов данного многофакгорного анализа. Ими стали увеличение тазовых или поясничных лимфатических узлов, глубокая инвазия миометрия, прорастание серозной оболочки матки; низкая и разная степень дифференцировки опухоли; любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного; макрометастазы в яичниках; диссемина-ция по брюшине.

Следует отметить, что при РТМ ранних стадий хирургическое лечение самостоятельно или в комбинации с другими методами эффективнее ЛТ по радикальной программе (в анализ включены 1225 больных, которым были проведены хирургические вмешательства разного объема, кроме биопсий, самостоятельно или в сочетании с другими методами лечения и 164 больные, которым была проведена ЛТ по радикальной программе самостоятельно или в сочетании с другими методами лечения). Снижение общей и безрецидивной выживаемости при проведении ЛТ по радикальной программе можно отнести на счет применения этого метода лечения у больных с тяжелыми соматическими заболеваниями. Однако анализ выживаемости, определяемой РТМ, подтверждает более высокую выживаемость больных РТМ, которым проведено хирургическое лечение самостоятельно или в комбинации с другими методами. Так, при проведении хирургического лечения 5-летняя выживаемость, определяемая РТМ, без учета стадии заболевания

составила 86,0 ± 1,0%, 10-летняя— 82,6 ± 1,2%, при проведении ЛТ по радикальной программе— 65,0 ± 4,0 и 57,8 ± 4,4% соответственно (р < 0,001). При сравнении в пределах одинаковых стадий как общая, так и безрецидивная выживаемость больных РТМ, которым проведено хирургическое лечение, была статистически значимо выше таковой больных, которым проведена ЛТ по радикальной программе. Исключение составила только IV стадия заболевания. При проведении ЛТ по радикальной программе риск смерти больных РТМ I—Ш стадий был в 2,8—5,0, а риск прогрессировать РТМ — в 2,6—11,6 раза выше, чем при проведении хирургического лечения (самостоятельно или в комбинации с другими методами). Одним из объяснений более высокой эффективности хирургического лечения самостоятельно или в комбинации с другими методами по сравнению с ЛТ по радикальной программе является более точное определение стадии РТМ.

При массивном местном распространении опухоли (в подгруппе больных РТМ с инфильтрацией параметральной клетчатки и метастазами во влагалище), а также при наличии отдаленных метастазов ЛГ по радикальной программе и хирургическое лечение в комбинации с другими методами были равноэффективны. При этом оба метода, особенно хирургическое лечение, были эффективнее отказа от радикального лечения. Подгруппа больных РТМ с отдаленными метастазами была разнородной, поэтому давать какие-либо рекомендации по возможности проведения ЛТ по радикальной программе при РТМ IV стадии не представляется возможным. Небольшое число больных РТМ с изолированными метастазами во влагалище в данном исследовании (в группе хирургического лечения их было пять, причем выживаемость больных РТМ с метастазами во влагалище была выше выживаемости больных с поражением параметральной клетчатки, хотя различия и не стали статистически значимыми) не позволяет сформулировать рекомендации относительно лечения этих больных в зависимости от числа и размера метастазов.

У больных РТМ I—П стадий хирургическое вмешательство дополняли в основном ЛТ (23,2% больных), ГТ (20,3%) или их сочетанием (21,9%). Химиотерапию (ХТ) как самостоятельно, так и в сочетании с другими методами в большинстве наблюдений (91,2%) назначали при РТМ Ш—IV стадий.

В анализ эффективности ГТ были включены 567 больных РТМ I— IV стадий: 351 (61,9%) больная составила группу наблюдения, .216 (38,1%) больным назначена ГТ.

Проведение ГТ не оказывало существенного влияния ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных РТМ, которым проводили хирургическое лечение. Хотя нельзя не отметить тенденцию к повышению общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ П и Ш—IV стадий при проведении послеоперационной ГТ. Послеоперационная ГТ не влияла на общую и безрецидивную выживаемость больных прогностически благоприятными гистологическими типами РТМ, а также больных высоко- и умереннодифференцированным РТМ. Проведение адьювантной ГТ в течение 12 месяцев и более также не повышало общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ I—П стадий.

Добавление ГТ к ЛТ при РТМ (в этот анализ были включены 536 больных РТМ I—IV стадий: 279 (52,1%) больным проведена ЛТ, 257 (47,9%) больным — ЛТ и ГТ) статистически значимо не влияло на общую выживаемость больных РТМ как в целом, так и в пределах отдельных стадий. Статистически значимое повышение безрецидивной выживаемости при добавлении ГТ, отмеченное при анализе всей группы больных (5-летняя выживаемость составила 77,5 ± 2,7% по сравнению с 69,5 ± 2,8%, р = 0,027), исчезало при анализе в пределах отдельных стадий. Некоторая тенденция к повышению общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ при использовании комбинации ЛТ и ГТ отмечена только при ШС и IV стадиях заболевания. Длительность адьювантной ГТ у больных РТМ I— П стадий, которым проведены хирургическое лечение и ЛТ, не влияла ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость.

В настоящее время ГТ в рамках первичного лечения больных РТМ рассматривается только в двух клинических ситуациях: самостоятельная ГТ с целью орга-носохраняющего лечения РТМ, а также ГТ в комбинации с ВЛТ у больных РТМ, у которых единственным неблагоприятным прогностическим фактором является наличие опухолевых клеток в смывах из брюшной полости. К сожалению, мы не смогли проанализировать лечение больных с опухолевыми клетками в свободной

жидкости или смывах из брюшной полости, поскольку у 12 из 15 (80,0%) больных, у которых они были обнаружены, диагностированы Ш—-IV стадии РТМ и лечение определялось распространенностью опухолевого процесса, а не наличием данного прогностического фактора. Изучение органосохраняющего лечения РТМ не входило в задачи данного исследования.

В анализ эффективности ЛТ включены 630 больных РТМ I—IV стадий, которым проведено хирургическое лечение: 351 (55,7%) больная составила группу наблюдения, 279 (44,3%) больным проведена ЛТ (ВЛТ, ДЛТ или СЛТ). Анализ эффективности ЛТ в зависимости от сроков ее проведения относительно хирургического этапа лечения (11,8% больных ЛТ была проведена до операции, 4,3% — до и после) не выявил их влияния ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных РТМ.

Отмечено, что общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ, которым не проводили ЛТ, оказалась статистически значимо выше таковой больных, которым ЛТ проводили: 5-летняя общая выживаемость составила 87,3 ± 1,8 и 77,8 ± 2,6%, 10-летняя — 77,7 ± 2,3 и 63,8 ± 3,1% (р < 0,001); 5-летняя безрецидивная — 82,9 ± 2,0 и 69,5 ± 2,8, 10-летняя — 70,9 ± 2,5 и 56,6 ± 3,1% соответственно (р < 0,001 в обоих случаях). Статистически значимое снижение общей и безрецидивной выживаемости отмечено при РТМ I стадии. Пяти- и 10-летняя общая выживаемость при проведении ЛТ составила 82,5 ± 2,9 и 67,9 ± 3,6%, в отсутствие ЛТ— 90,9 ± 1,6 и 81,3 ± 2,3% соответственно (р = 0,002); 5- и 10-летняя безрецидивная— 78,2 ± 3,1 и 63,1 ± 3,7%; 86,8 ± 1,9 и 74,4 ± 2,5% соответственно (р = 0,004). Статистически значимое снижение общей выживаемости в группе больных, которым проведена ЛТ, отмечено также при 1А стадии: 5-летняя — 88,3 ± 3,2% по сравнению с 91,5 ± 1,7% в группе наблюдения, 10-летняя— 73,9 ± 4,5% по сравнению с 81,1 ± 2,4% (р = 0,043). Та же закономерность, не достигшая статистической значимости, наблюдалась при РТМ Ш стадии. Повышение общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ при проведении ЛТ по сравнению с группой наблюдения отмечалось, начиная со II стадии заболевания, хотя и не достигло статистической значимости.

Снижение общей и безрецидивной выживаемости при РТМ I стадии, а также общей выживаемости при РТМ 1А стадии отмечено у больных, у которых применяли ДЛТ или СЛТ. Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ I стадии, которым проводили ВЛТ в самостоятельном варианте, и больных, которым не проводили дополнительного противоопухолевого лечения, статистически значимо не различалась, в абсолютных показателях была выше в группе больных, которым проводили ВЛТ. Так, 5-летняя общая выживаемость при РТМ I стадии в группе наблюдения составила 90,9 ± 1,6%, в группе ВЛТ— 95,5 ± 4,4% (р > 0,05 при сравнении со всеми группами), в группе ДЛТ и СЛТ — 80,5 ± 3,2% (р = 0,001 при сравнении с группой наблюдения), 5-летняя безрецидивная— 86,8 ± 1,9; 95,5 ± 4,4% (р > 0,05 при сравнении со всеми группами); 75,4 ± 3,5% (р = 0,001 при сравнении с группой наблюдения).

Преимущество СЛТ перед ДЛТ отмечалось при распространенных стадиях заболевания. Начиная с ШВ стадии, при проведении СЛТ отмечалось повышение показателей 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости, не достигшее статистической значимости; При совокупном анализе больных РТМ Ш—IV стадий в группе СЛТ отмечалось статистически значимое повышение как общей, так и безрецидивной выживаемости по сравнению с труппой наблюдения: 5-летняя общая выживаемость 64,7 ± 11,6% по сравнению с 31,4 ± 12,9%, 10-летняя — 58,8 ± 11,9% по сравнению с 31,4± 12,9% (р= 0,05); 5-легняя безрецидивная выживаемость — 58,8 ± 11,9% по сравнению с 28,6 ± 12,1%, 10-летняя — 52,9 ± 12,1% по сравнению с 28,6 ± 12,1% (р = 0,027).

Для того чтобы изучить, чем определяется эффективность ЛТ у больных РТМ, которым проведено хирургическое лечение, выявить группы больных, которым показана ДЛТ, и группы больных, которым ее назначение нежелательно, была подробно проанализирована общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ всех стадий, а также больных РТМ I стадии в зависимости от проведения ЛТ и некоторых факторов прогноза, а именно: гистологического типа и степени диффе-ренцировки опухоли, глубины инвазии миометрия, наличия опухолевых эмболов в лимфатических щелях и перехода на шейку матки.

Были выявлены 2 фактора, при наличии которых проведение ДЛТ статистически значимо повышало общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, — прорастание серозной оболочки матки и переход опухоли на строму шейки матки. Оба эти фактора свидетельствуют о выходе опухоли за пределы тела матки. Пятилетняя общая выживаемость больных с прорастанием серозной оболочки матки при проведении ДЛТ составила 50,0 ± 20,4%, безрецидивная — 33,3 ± 19,2%. В группе наблюдения оба эти показатели равнялись 0 (р = 0,003 для общей и р = 0,005 для безрецидивной выживаемости). ДЛТ повышала общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ I—IV стадий, у которых отмечался переход опухоли на строму шейки матки, но не была эффективна при переходе опухоли на слизистую цервикального канала, в том числе при I стадии заболевания. Пятилетняя общая выживаемость больных РТМ I—IV стадий с переходом опухоли на строму шейки матки при проведении ДЛТ составила 73,5 ± 6,1%, безрецидивная — 64,5 ± 6,5%. В группе наблюдения оба эти показатели равнялись 47,6 ±12,1 и 44,4 ± 11,7 (р = 0,011 для общей и р = 0,022 для безрецидивной выживаемости).

Были проанализированы комбинации факторов, традиционно используемые в литературе для отнесения больных РТМ I стадии к группам низкого, промежуточного и высокого риска протрессирования и, следовательно, для определения показаний к адьювантной ЛТ. К нашим данным ближе всего оказалась система оценки риска, примененная в рандомизированных исследованиях МЙ.С АвТЕС и N010 СТО ЕМ.5. Согласно этой системе, группу низкого риска составляют больные высоко- и умереннодифференцированным РТМ 1А стадии, группу промежуточного риска — больные низкодифференцированным РТМ 1А стадии, высоко- и умереннодифференцированным РТМ ЕВ стадии, а также высоко- и умереннодифференцированным РТМ I стадии с переходом на слизистую цервикального канала; группу высокого риска — больные низкодифференцированным РТМ Ш стадии, серозным и светлоклеточным РТМ I стадии, а также низкодифференцированным РТМ I стадии с переходом на слизистую цервикального канала. При использовании этой системы получены наиболее последовательные различия общей и безрецидивной выживаемости, хотя нельзя не отметить, что различия общей и безреци-

дивной выживаемости между группами промежуточного и высокого риска не достигли статистической значимости. Пятилетняя общая выживаемость в группе низкого риска составила 93,3 ± 1,7%, в группе промежуточного риска — 80,5 ±4,1 (р = 0,036 при сравнении с группой низкого риска), в группе высокого риска — 68,4 ± 6,2 (р = 0,003 при сравнении с группой низкого риска); 5-летняя безрецидивная — 93,3 ± 1,7; 75,2 ± 4,5 и 64,9 ± 6,3% соответственно (р = 0,005 при сравнении с группой низкого риска в обоих случаях). Еще одним достоинством этой системы является то, что она учитывает поражение слизистой цервикапьного канала, которое по классификации FIGO (1988 г.) относили ко П стадии, а по классификации FIGO (2009 г.) не учитывают.

Более низкая выживаемость больных РТМ I стадии, которым проводили ДЛТ, может объясняться тем, что JIT назначали больным с менее благоприятным прогнозом, иначе говоря больным из групп промежуточного или высокого риска прогрессировать. И действительно, если сравнить распределение больных РТМ I стадии по группам риска, то в группе ДЛТ статистически значимо чаще встречались больные с промежуточным и высоким риском прогрессирования (40,0 и 23,8% по сравнению с 10,9 и 5,9% в группе наблюдения, р < 0,001). Однако при анализе в пределах групп риска проведение ДЛТ не влияло на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ I стадии. Так, 5-летняя общая выживаемость при промежуточном риске прогрессирования в группе наблюдения составила 87,1 ± 6,0%, в группе ДЛТ— 77,3 ± 5,3%; при высоком риске— 68,4 ± 10,7 и 68,4 ± 7,5% соответственно (р > 0,05 для всех сравнений). Аналогичные показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили 83,9 ± 6,6 и 70,9 ± 5,8%; 68,4 ± 10,7 и 63,2 ± 7,8% соответственно (р > 0,05 для всех сравнений).

Следует отметить, что группа высокого риска в нашем исследовании была малочисленной независимо от использованной системы его оценки, составив от 7,4 до 14,6%. В связи с этим, чтобы сделать окончательные выводы, необходимы дополнительные исследования применения ЛТ в этой группе. Перспективным представляется изучение современных методик ЛТ, направленных на снижение риска лучевых повреждений.

Таким образом, при РТМ I стадии не удалось выявить никаких факторов прогноза или их комбинаций, при наличии которых ДЛТ статистически значимо улучшала общую или безрецидивную выживаемость больных. Назначение ДЛТ не влияло на течение РТМ I стадии, а прогноз болезни и выживаемость больных определялись совокупностью имеющихся прогностических факторов.

Еще одним фактором, который был проанализирован в контексте эффективности адъювантной ДЛТ, был возраст больных. По нашим данным, пороговое значение возраста больных, при превышении которого статистически значимое влияние ЛТ на общую и безрецидивную выживаемость исчезало, составило для больных РТМ I—IV стадий 61 год, для больных РТМ I стадии— 58 лет. У больных молодой возрастной группы, которым проводили ДЛТ или СЛТ, как общая, так и безрецидивная выживаемость была статистически значимо ниже, чем в группе наблюдения. Так, у больных РТМ I стадии в возрасте 58 лет и моложе 5-летняя общая выживаемость в группе наблюдения составила 95,8 ± 1,5%, в группе ДЛТ— 89,8 ± 3,9% (р = 0,037), у больных в возрасте старше 58 лет— 85,1 ± 3,0 и 74,6 ± 4,5% соответственно (р > 0,05). Аналогичные показатели 5-летней беэреци-дивной выживаемости составили 91,7 ± 2,1 и 83,1 ± 4,9% (р = 0,002); 81,0 ± 3,3 и 70,6 ± 4,7% соответственно (р > 0,05).

Чтобы понять причины снижения общей и безрецидивной выживаемости молодых больных РТМ при проведении ДЛТ или СЛТ, был изучен кумулятивный риск возникновения метахронных опухолей и смерти от причин, не связанных с основным заболеванием. Показано, что проведение ДЛТ или СЛТ самостоятельно или в сочетании с ГТ у больнык РТМ I стадии в возрасте 58 лет и моложе статистически значимо повышало этот показатель по сравнению с больными той же возрастной группы, которым проводили ГТ или не проводили дополнительного противоопухолевого лечения, причем риск нарастал с увеличением периода наблюдения: 7,6 и 4,5% через 5 лет и 18,4 и 13,6% через 10 лет соответственно (р = 0,010). В старшей возрастной группе наблюдалась обратная зависимость: кумулятивный риск был выше в объединенной группе наблюдения и ГТ, что можно объяснить отказом от проведения адъювантной ЛТ у наиболее соматически отяго-

¡ценных пожилых больных и более высоким риском смерти от причин, не связанных с основным заболеванием, в этой группе (полученные различия не достигли статистической значимости). Частота метахронных опухолей у больных РТМ I стадии в возрасте 58 лет и моложе за период наблюдения, по нашим данным, была одинаковой и составила 6,8% в группе ЛТ, проводимой самостоятельно или в сочетании с ГТ, и 7,0% в группе наблюдения и ГТ. С одной стороны, медианы периода наблюдения за живыми больными 11,9 года, по-видимому, недостаточно для выявления роста частоты метахронных опухолей. С другой стороны, статистически значимые различия в величине кумулятивного риска смерти могут объясняться наличием других отдаленных последствий ЛТ, которые реализуются в течение длительного времени и влияют на выживаемость больных с большой ожидаемой продолжительностью жизни, т. е. больных молодого возраста. Полученные данные требуют внимания со стороны специалистов. Представляется, что при планировании новых исследований необходимо учитывать не только пожилой возраст как неблагоприятный фактор прогноза при РТМ, но и молодой возраст как фактор риска отдаленных последствий. Кроме того, окончательное заключение о целесообразности любого адьювантного лечения РТМ I стадии возможно только после анализа соотношения пользы и риска в отдаленные сроки наблюдения.

Частота осложнений в группе комбинированного лечения была статистически значимо выше, чем в группе хирургического лечения (р < 0,001), и составила 76,3 и 16,2% соответственно. Еще одним существенным отличием группы комбинированного лечения была более высокая частота поздних осложнений. Они были отмечены у 61 (11,3%) больной в группе комбинированного лечения и только у 3 (0,52%) больных в группе хирургического лечения.

Эти данные заставляют по-новому взглянуть на роль вмешательств на регионарных лимфатических узлах при РТМ I стадии. Во-первых, большинство неблагоприятных факторов прогноза, которые являются показаниями для ДЛТ, одновременно являются факторами риска лимфогенных метастазов. Во-вторых, высокая частота метастазов в регионарных лимфатических узлах в группе больных, которым проводили ЛТ, и отсутствие влияния ЛТ на структуру регионарного про-

грессирования позволяют считать применение ДОМТ с целью профилактики регионарных метастазов РТМ малоэффективным. Таким образом, с точки зрения профилактики регионарного прогрессирования лимфаденэктомию при РТМ I стадии можно рассматривать как альтернативу ДЛТ, более безопасную с точки зрения отдаленных последствий, что особенно важно у молодых больных.

При необходимости для снижения риска местного прогрессирования может применяться ВЛТ. Частота рецидивов в культе влагалища после проведения ВЛТ при РТМ I стадии составила, по нашим данным, 2,9%. Данных об отдаленных последствиях ВЛТ пока нет. С точки зрения показаний к ВЛТ с целью профилактики местного про1рессирования нам представляется возможным использования системы оценки риска, использованной в исследованиях MRC ASTEC и NCIC CTG EN.5. Так, риск местного прогрессирования в группах высокого (10,3%) и промежуточного (7,8%) риска был статистически значимо выше, чем в группе низкого (3,1%) риска (р = 0,005 и 0,014 соответственно). Исходя из этого, при высоко- и умереннодифференцированном эндометриоидном и муцинозном РТМ IA стадии ВЛТ можно не проводить, в то время как низкую степень дифференцировки опухоли, инвазию > 1/2 толщины миометрия, переход опухоли на слизистую церви-кального канала, серозный и светлоклеточный рак, а также смешанную аденокар-циному следует считать показаниями к ВЛТ при РТМ I стадии.

Показано, что проведение дополнительного противоопухолевого лечения статистически значимо повышало выживаемость больных РТМ Ш—IV стадий (в анализ включены 149 больных РТМ Ш—IV стадий, которым проведено хирургическое лечение). Так, 5-летняя общая выживаемость в отсутствие дополнительного лечения составила 31,4± 12,9%, при его проведении— 51,2± 4,5% (р = 0,038); 5-летняя безрецидивная выживаемость— 28,6 ± 12,1 и 43,7 ± 4,3% соответственно (р = 0,008). Статистически значимое повышение общей и безрецидивной выживаемости при проведении дополнительного противоопухолевого лечения отмечено также при РТМ ША стадии после исключения прогностические наиболее благоприятной подгруппы— больных с микрометастазами в яичниках, а также при РТМ IV стадии. Различия выживаемости при РТМ ШВ стадии не достигли стати-

этической значимости, что мы связываем с малым числом наблюдений в группе. При РТМ ШС стадии дополнительное противоопухолевое лечение получали все больные. При этом 5 лет и более прожили более половины больных: 5-летняя общая выживаемость составила 58,5 ± 10,0%, безрецидивная— 56,0 ± 9,9%; 10-летняя — 32,9 ± 9,7 и 31,5 ± 9,4% соответственно.

Относительно небольшое число наблюдений и большое число комбинаций дополнительных методов лечения заставили нас объединить ХТ и ГТ под категорией «системное лечение». В целом при распространенном РТМ можно отметить некоторое преимущество ЛТ и ее комбинации с системным лечением. Высокую эффективность ЛТ как единственного дополнительного метода лечения мы связываем с ее назначением в более благоприятных клинических ситуациях, в которых было возможно применение метода локального воздействия, которым является ЛТ.

Системное лечение не уступало по эффективности ЛТ при ША стадии. Так, 5-летняя общая выживаемость больных, которым проводили системное лечение, составила 73,7 ± 11,3%, безрецидивная— 62,5 ± 12,1%, больных, которым проводили ЛТ, — 78,6 ± 11,0 и 64,3 ± 12,8% соответственно (р > 0,05). При РТМ ШВ и IV стадий абсолютные показатели общей и безрецидивной выживаемости больных, которым в качестве дополнительного противоопухолевого лечения проводили только системное, были ниже, однако небольшое число больных в подгруппах не позволило имеющимся различиям достичь статистической значимости.

Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ ШС стадии (на долю ШС1 стадии приходилось 92,9% больных), которым после хирургического вмешательства проводили ЛТ и системное лечение, была несколько выше, чем в остальных группах, однако различия не достигли статистической значимости. При РТМ ШС стадии 5-летняя общая выживаемость при проведении ЛТ составила 50,0 ± 17,7%, системного лечения— 50,0 ± 35,4%, ЛТ и системного лечения—: 64,3 ± 12,8% (р> 0,05); 5-летняя безрецидивная выживаемость— 50,0 ± 17,7; 50,0 ± 35,4 и 60,0 ± 12,6% соответственно (р > 0,05).

Небольшое число наблюдений и многообразие использованных схем ХТ не позволили провести более подробный анализ, хотя исследования последних лет,

посвященные лечению РТМ Ш—IV стадий или включающие больных РТМ поздних стадий, направлены на изучение комбинаций ЛТ и ХТ. В силу ретроспективного характера исследования мы, к сожалению, не смогли проанализировать роль циторедуктивных вмешательств при РТМ Ш—IV стадий.

В заключение хочется отметить, что РТМ, безусловно, характеризуется довольно высокой выживаемостью. Несмотря на частые сопутствующие заболевания и пожилой возраст больных, 5-летняя общая выживаемость независимо от стадии и метода лечения составляет 76,0 ± 1,2%, а 10-летняя — 62,6 ± 1,4% при медиане продолжительности жизни— 17,3 ± 0,7 года. Тактика лечения этой патологии за последние десятилетия претерпела значительные изменения, однако частота про-грессирования РТМ I стадии независимо от используемых методов лечения все же составляет 15,9%, П стадии— 30,1%. Ни при одной онкогинекологической патологии не описано такое количество значимых факторов прогноза, как при РТМ. Разработан целый ряд систем оценки риска, которые могут применяться для определения показаний к лимфодиссекции и адъювантной ЛТ. Углубленный анализ отдаленных результатов лечения заставляет по-новому взглянуть на его тактику, особенно у молодых больных. Представляется, что окончательное заключение о целесообразности проведения любого адьювантного лечения при РТМ ранних стадий возможно только после анализа соотношения пользы и риска в отдаленные сроки наблюдения, поскольку если в прошлом результаты лечения оценивали показателями 5-летней выживаемости, то задачей современной онкогинекологии является обеспечение высокой 15- и 20-летней выживаемости и надлежащего качества жизни больных.

ВЫВОДЫ

1. По данным многофакгорного анализа, риск смерти больных РТМ повышают возраст старше 50 лет, IB—IV стадии (FIGO, 2009 г.), низкая степень диффе-ренцировки опухоли, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, диссеминация опухоли по брюшине, клинические и морфологические признаки поражения регионарных лимфатических узлов, интенсивность экспрессии р53 в опухоли 3 балла. Риск прогрессирования РТМ повышают те же факторы, за исключением низкодифференцированных и неэндометриоидных опухолей.

2. Независимыми факторами риска смерти больных РТМ IA стадии являются возраст старше 50 лет, переход опухоли на слизистую цервикального канала, серозный и светлоклеточный рак; Ш стадии — возраст старше 60 лет; II стадии — возраст старше 50 лет, инвазия миометрия до серозной оболочки матки; Ш стадии — инвазия > 1/2 толщины миометрия, прорастание серозной оболочки матки и переход опухоли на парам етральную клетчатку; IV стадии — возраст старше 60 лет, инвазия > 1/2 толщины миометрия и прорастание серозной оболочки матки.

3. Независимыми факторами риска прогрессирования РТМ IA стадии являются возраст старше 50 лет, П патогенетический тип заболевания, серозный рак и переход опухоли на слизистую цервикального канала; IB и П стадий —возраст старше 60 лет; Ш стадии— инвазия > 1/2 толщины миометрия, прорастание серозной оболочки матки, переход опухоли на парам етральную клетчатку и диссеминация по брюшине; IV стадии — возраст старше 50 лет, прорастание серозной оболочки матки и диссеминация по брюшине.

4. Согласно результатам многофакгорного анализа, невыполнение лимфодиссек-ции больным РТМ I—IV стадий, у которых по данным предоперационного обследования и интраоперационной ревизии регионарные лимфатические узлы не изменены, является независимым фактором риска смерти и прогрессирования основного заболевания.

5. Независимыми факторами риска лимфогенных метастазов РТМ являются увеличение регионарных лимфатических узлов, низкая и разная степень диффе-

ренцировки опухоли, любой неэндомеггриоидный рак, кроме муцинозного, инвазия > 1/2 толщины миометрия, выход опухоли за пределы тела матки.

6. По данным многофакторного анализа, к независимым факторам риска местного прогрессирования РТМ относятся возраст старше 50 лет, П и IV стадии (FIGO, 2009 г.); регионарного прогрессирования — низкая и разная степень дифферен-цировки, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, макрометастазы в яичниках, диссеминация по брюшине; отдаленного прогрессирования— возраст старше 60 лет, любой неэндомеггриоидный рак, кроме муцинозного, IB— IV стадии.

7. При РТМ хирургическое лечение самостоятельно или в комбинации с другими методами эффективнее ЛТ по радикальной программе: 5-летняя общая выживаемость больных, которым проведено хирургическое лечение, составляет 79,4 ± 1,2%, 10-летняя — 66,8 ± 1,4%; больных, которым проведена ЛТ по радикальной программе, — 55,3 ± 4,0 и 34,3 ± 4,0% соответственно. Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составляют 73,2 ± 1,3 и 60,4 ± 1,5%; 45,8 ± 4,0 и 28,9 ± 3,8% соответственно (все различия статистически значимы). Преимущество хирургического лечения самостоятельно или в комбинации с другими методами отмечено при всех стадиях заболевания, за исключением ШВ и IV.

8. Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ I стадии, которым проведено только хирургическое лечение, статистически значимо выше общей и безрецидивной выживаемости больных, которым проведены хирургическое лечение и адьювантная ЛТ. Пяти- и 10-летняя общая выживаемость больных в группе наблюдения составляет 90,9 ± 1,6 и 81,3 ± 2,3%; больных, которым проведена адьювантная ЛТ, — 82,5 ± 2,9 и 67,9 ± 3,6% соответственно. Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составляют 86,8 ± 1,9 и 74,4 ± 2,5%; 78,2 ± 3,1 и 63,1 ± 3,7% соответственно. Повышение общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ при проведении адъювантной ЛТ по сравнению с группой наблюдения отмечено, начиная со П стадии заболевания (различия не достигли статистической значимости).

9. Снижение общей и безрецидивной выживаемости при РТМ I стадии наблюдается в группе адьювантной ДЛТ и СЛТ (5-летняя: 80,5 ± 3,2 и 75,4 ± 3,5%; различия статистически значимы по сравнению с группой наблюдения). Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ I стадии, которым в сочетании с хирургическим лечением проведена только ВЛТ (5-летняя: 95,5 ± 4,4 и 95,5 ± 4,4%), и больных из группы наблюдения (5-летняя: 90,9 ± 1,6 и 86,8 ± 1,9%) статистически значимо не различаются.

10. У больных РТМ I стадии в возрасте 58 лет и моложе адьювантная ДЛТ или СЛТ статистически значимо повышает кумулятивный риск возникновения ме-тахронных опухолей и смерти от причин, не связанных с основным заболеванием, по сравнению с больными той же возрастной группы, которым ЛТ не назначали: 7,6 и 4,5% через 5 лет и 18,4 и 13,6% через 10 лет.

11. У больных РТМ I стадии, которым проведено хирургическое лечение, ВЛТ эффективно предупреждает местное прогрессирование (частота рецидивов в культе влагалища после ВЛТ составляет 2,9%), а адьювантные ДЛТ и СЛТ статистически значимо не влияют на частоту местного прогрессирования и метастазов в тазовых лимфатических узлах. При этом у больных РТМ I стадии, которым проведена адьювантная ДЛТ или СЛТ, статистически значимо чаще отмечается отдаленное прогрессирование (15,6% по сравнению с 3,9% в группе наблюдения).

12. Выявлены два фактора, при наличии которых адьювантная ДЛТ или СЛТ статистически значимо повышает общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, — прорастание серозной оболочки матки и переход опухоли на строму шейки матки. При РТМ I стадии таких факторов не обнаружено.

13. Частота осложнений в группе комбинированного лечения статистически значимо выше, чем в группе хирургического лечения, и составляет 76,3 и 16,2% соответственно. Кроме того, в группе комбинированного лечения статистически значимо чаще встречаются поздние осложнения (11,3 и 0,52% соответственно).

14. Дополнительное противоопухолевое лечение статистически значимо повышает выживаемость больных РТМ Ш—IV стадий: 5-леггняя общая выживаемость в отсутствие дополнительного лечения составляет 31,4± 12,9%, при его проведе-

нии— 51,2 ± 4,5%; 5-летняя безрецидивная выживаемость — 28,6 ± 12,1 и 43,7 ± 4,3% соответственно. Оптимальным следует считать комплексный подход, включающий хирургическое лечение, ЛТ и системную терапию (ХТ или ГТ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Хирургический метод— основа лечения больных РТМ. Хирургическое вмешательство следует выполнять на первом этапе лечения с целью более точного определения стадии. В отсутствие абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению ЛТ по радикальной программе можно рекомендовать только при РТМ ШВ стадии с массивным переходом опухоли на парамегральную клетчатку.

2. При РТМ следует выполнять экстрафасциальную экстирпацию матки с придатками. При серозном, светлоклеточном раке и смешанной аденокарциноме она должна быть дополнена удалением большого сальника.

3. Показаниями к тазовой лимфодиссекции при РТМ являются увеличение тазовых лимфатических узлов, низкая и разная степень дифференцировки опухоли, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, инвазия > 1/2 толщины миометрия, выход опухоли за пределы тела матки, в том числе переход на шейку матки.

4. Показаниями к поясничной лимфодиссекции при РТМ служат увеличение тазовых или поясничных лимфатических узлов, инвазия > 1/2 толщины миометрия, прорастание серозной оболочки матки, низкая и разная степень дифференцировки опухоли, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, макрометастазы в яичниках, диссеминация по брюшине.

5. Адьювантная ГТ при РТМ нецелесообразна.

6. Адьюванпше ДЛТ и СЛТ не улучшают общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ I стадии. При наличии факторов риска следует выполнять тазовую и при необходимости поясничную лимфодиссекцию и планировать дальнейшее лечение исходя из состояния регионарных лимфатических узлов. Особого внимания требует лечение больных РТМ I стадии в возрасте 58 лет и

моложе. Следует избегать назначения ДЛТ больным этой возрастной группы, расширяя показания к регионарной лимфодиссекции.

7. Для снижения риска местного протрессирования РТМ I стадии вместо ДЛТ следует применять ВЛТ. Показаниями к ВЛТ при РТМ I стадии являются низкая степень дифференцировки опухоли, инвазия > 1/2 толщины миометрия, переход опухоли на слизистую канала шейки матки, серозный и светлоклеточ-нт.тй РТМ, смешанная аденокарцинома.

8. При высоко- и умереннодифференцированном эндометриоидном и муциноз-ном РТМ 1А стадии лимфодиссекция и ВЛТ не показаны.

9. Особые трудности представляет лечение низкодифференцированного эндо-метриоидного РТМ Ш стадии. Высокая частота отдаленного прогрессировать объясняет отсутствие четких рекомендаций. Минимальным объемом лечения следует считать экстирпацию матки с придатками с тазовой и поясничной лимфодиссекцией и ВЛТ.

10. Адъювантное ДОМТ показано больным РТМ П—ГУ стадий, которым не выполнена тазовая и поясничная лимфодиссекция. При РТМ Ш—IV стадий целесообразно проведение СЛТ. Имеющиеся данные не позволяют судить о преимуществах СЛТ перед ДЛТ при РТМ П стадии. При выполнении лимфодиссекции тактика лечения больных РТМ П—-IV стадий определяется состоянием регионарных лимфатических узлов.

11. При РТМ Ш—IV стадий целесообразен комплексный подход, включающий хирургическое лечение, ЛТ и системную терапию (ХТ или ГТ).

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

1. Клинико-морфологические факторы прогноза и параметры клеточного цикла при раке тела матки/ В. М. Нечушкина, В.Н.Богатырев, В.В.Кузнецов, Н.И. Лазарева, К. Ю.Морхов, Т.И.Захарова// Веста. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2006. — Т. 17, № 1. — С. 37—41.

2. Сопоставление рецепторного статуса таани яичников и аденокарциномы эндометрия / В. В. Баринов, Н. Е. Кушлинский, В. В. Кузнецов, В. П. Коэаченко, Л. И. Бокина, Е. А. Мустафина, В. М. Нечушкина // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2006. — Т. 17, № 2. — С. 15—18.

3. Прогностическое значение параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии при раке тела матки/ В.М.Нечушкина, В.В.Кузнецов, В.Н.Богатырев, Н.И.Лазарева, К. Ю. Морхов, Т.И.Захарова// Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2006. — Т. 17, № 2. — С. 29—32.

4. Сопоставление клинико-морфологических факторов прогноза и некоторых параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии при раке тела матки/ В. М. Нечушкина, В. В. Кузнецов, В.Н.Богатырев, Н.И.Лазарева, К. Ю. Морхов, Т. И. Захарова // Сиб. онкол. журн. — 2006. — № 3. — С. 18—24.

5. Налбандян, А. В. Факторы прогноза у больных раком тела матки /

A. В. Налбандян, В. В. Кузнецов, В. М. Нечушкина // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2006. — Т. 17, № 3. — С. 30—33.

6. Налбандян, А. В. Отдаленные результаты лечения больных раком тела матки с метастазами в регионарных лимфатических узлах/ А. В.Налбандян,

B. В. Кузнецов, В. М. Нечушкина // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, —2006, —Т. 17, № 4. — С. 38—41.

7. Эффективна ли адъювантная гормонотерапия в комбинированном и комплексном лечении рака тела матки? / В. В. Баринов, Д. С. Огай, В. П. Козаченко, В. В. Кузнецов, К. И. Жорданиа, Н. Е. Кушлинский, Л. И. Бокина, В. М. Нечушкина, Е. А. Мустафина, В.И.Пескова// Опух, женск. репрод. сист. — 2007. — № 1/2. — С. 64—67.

8. Нечушкина, В. М. Классификация стадий рака тела матки (FIGO, 2009 г.): преимущества и недостатки / В. М. Нечушкина, К. Ю. Морхов, В. В. Кузнецов // Веста. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.—2011. — Т. 22, № 4. — С. 55—59.

9. Селективная тазовая лимфаденэктомия при раке тела матки / Д. А. Шаповалов, В. М. Нечушкина, И. Г. Комаров, А. В. Налбандян// Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2012. — Т. 23, № 1. — С. 45—53.

10. Выбор оперативного доступа и осложнения хирургического лечения рака тела матки / Д. А. Шаповалов, В. М. Нечушкина, И. Г. Комаров, А. В. Налбандян // Веегн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2012. — Т. 23, № 2. — С. 45—51.

11. Нечушкина, В. М. Тазовая и поясничная лимфаденэктомия при раке тела матки/ В. М. Нечушкина, К. Ю. Морхов, В.В.Кузнецов// Веста. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2012. — Т. 23, № 2. — С. 64—80.

12. Нечушкина, В. М. Адьювантная терапия при раке тела матки ранних стадий / В. М. Нечушкина, К. Ю. Морхов, В.В.Кузнецов// Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2012. — Т. 23, №4. — С. ЗЗ^Ю.

13. Нечушкина, В. М. Комбинированное лечение рака тела матки ранних стадий / В. М. Нечушкина, К. Ю. Морхов, В. В. Кузнецов // Сиб. онкол. журн. — 2013. — № 3. — С. 70—74.

ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Факторы прогноза и тактика лечения злокачественных новообразований тела матки/ В.В.Кузнецов, В.М.Нечушкина, В.В.Баринов, Н.И.Лазарева, В.П.Козаченко, К.Ю.Морхов, Л. И. Бокина, В.И.Пескова// Материалы Ш съезда онкологов и радиологов стран СНГ, Минск, 25—28 мая 2004 г. — 2004. — Ч. П. — С. 205.

2. Прогностическое значение пролиферативной активности клеток при раке тела матки/ В. М. Нечушкина, В.В.Кузнецов, В.Н.Богатырев, Н.И.Лазарева, К. Ю. Морхов // Материалы Ш съезда онкологов и радиологов стран СНГ, Минск, 25—28 мая 2004 г. —2004. — Ч. I. — С. 315.

3. Cell proliferative activity in endometrial сапсег/ V. Nechushkina, V. Kuznetsov, V. Bogatyrev, N. Lazareva, K. Morhov // Eur. J. Surg. Oncol. — 2004. — Vol. 30, N2,—P 133.

4. Злокачественные опухоли тела матки : методические рекомендации для студентов старших курсов медицинских институтов / М. И. Давыдов, Н. И. Лазарева, А. В. Калинин, В. М. Нечушкина, Л. В. Демидов, Б. И. Поляков, С. Г. Малаев. — М., 2004. — 32 с.

5. Кузнецов,В.В. Хирургическое лечение рака тела матки/ В.В.Кузнецов, В. М. Нечушкина // Пракг. онкол. — 2004. — Т. 5, № 1. — С. 25—32.

6. Кузнецов, В. В. Рак тела и шейки матки/ В.В.Кузнецов, К. Ю. Морхов, В. М. Нечушкина // Профилактика, ранняя диагностика и лечение злокачественных новообразований. — М., 2005. — С. 300—313.

7. Prognostic significance of cell proliferative activity in endometrial cancer: results of 5-year follow-up / V. Nechushkina, V. Kuznetsov, V. Bogatyrev, N. Lazareva, K.Morhov//Int. J. Gynecol. Cancer. — 2005. — Vol. 15, Suppl.2. — P. 168.

8. Cell proliferative activity in endometrial cancer: 5-year follow-up / V. Nechushkina, V. Kuznetsov, V. Bogatyrev, N. Lazareva, K. Morhov // Eur. J. Cancer. — 2005. — Vol. 3,N2. —P. 275—276.

9. Пролиферативная активность опухолевых клеток при раке тела: результаты 5-летнего наблюдения / В. М. Нечушкина, В. В. Кузнецов, В. Н. Богатырев, Н. И. Лазарева, К. Ю. Морхов // Материалы' IV съезда онкологов и радиологов стран СНГ, Баку, 28 сентября — 01 октября 2006 г. — 2006. — С. 231.

10. Кузнецов,В.В. Рак тела и шейки матки/ В.В.Кузнецов, К.Ю.Морхов, В. М. Нечушкина // Пробл. клин. мед. — 2006. — № 4. — С. 16—22.

11. Flow cytometry in endometrial cancer: 5-year follow-up/ V. Nechushkina, V. Kuznetsov, V. Bogatyrev, N. Lazareva, K. Morhov // Abstract book of UICC World Cancer Congress, Washington, D.C., 8—12 July 2006. — 2006. — P. 255.

12. Cell proliferative activity in endometrial cancer: results of 5-year follow-up/ V. Nechushkina, V. Kuznetsov, V. Bogatyrev, N. Lazareva, K. Morhov // Eur. J. Surg. Oncol. — 2006. — Vol. 32, Suppl. 1. — P. S126—S127.

13. Какие больные раком тела матки должны получать системную адьювантную химиотерапия после хирургического лечения? / А. Г. Кедрова, В. В. Кузнецов, В. М. Нечушкина, А. Н. Грицай, О. Н. Стрельцова, Ж. А. Завольская // Сиб. онкол. журн. — 2007. — Прил. 1. — С. 32—35.

14. Современные представления о лечении рака тела матки / В. М. Нечушкина, В. В. Кузнецов, Н. И. Лазарева, К. Ю. Морхов // Сиб. онкол. журн. — 2007. — Прил. 1, —С. 65—68.

15. Рецепторы стероидных гормонов в яичниках и аденокарциноме тела матки/ В. В. Баринов, Н. Е. Кушлинский, В. П. Козаченко, JI. И. Бокина, Е. А. Мустафина, В. М. Нечушкина// Сиб. онкол. журн.— 2007.— Прил. 1. —С. 123.

16. Кузнецов, В. В. Хирургическое лечение рака тела матки/ В.В.Кузнецов, В. М. Нечушкина // Практическая онкогинекология: избранные лекции. — СПб.: Центр Томм, 2008. — С. 238—249.

17. Рак тела матки / В. М. Нечушкина, В. В. Кузнецов, В. В. Баринов, JI. И. Бокина // Лекции по онкогинекологии / Под общ. ред. М. И. Давыдова, В. В. Кузнецова; под ред. В. М. Нечушкиной. — М.: МЕДпресс-информ, 2009, —С. 226—254.

18. Инфекционные осложнения при опухолях женской репродуктивной системы/ В. В. Кузнецов, В. М. Нечушкина, Б. Г. Нуммаев, К. Ю. Морхов // Инфекции в онкологии / Под ред. М. И. Давыдова, Н. В. Дмитриевой. — М.: Практическая медицина, 2009. — С. 327—339.

19. Рак тела матки/ В. М. Нечушкина, В. В. Кузнецов, Морхов К. Ю.,

B.В.Баринов, Л.И.Бокина, А.В.Налбандян// Лекции по онкогинекологии/ Под ред. В.В.Кузнецова, В. А.Хайленко.— М.: Люкс-принт, 2009.—

C. 51—65.

20. Nechushkina, V. Klinikai tünetek / V. Nechushkina // Emló- és nógyógyászati onkológia / G. Bodoky, L. Kopper (eds.). — Budapest: Medicina, 2012. — P. 231— 234. (Гл. «Диагностика злокачественных опухолей тела матки» в рук. на венг. яз. «Новообразования молочной железы и женских половых органов».)

21. Nechushkina, V. Sebészi kezelés / V. Nechushkina// Emló- és nógyógyászati onkológia/ G. Bodoky, L. Kopper (eds.). — Budapest: Medicina, 2012. — P. 238—244. (Гл. «Хирургическое лечение злокачественных опухолей тела матки» в рук. на венг. яз. «Новообразования молочной железы и женских половых органов».)

22. Нечушкина, В. М. Адьювантная лучевая терапия при раке тела матки I— П стадия: взгляд хирурга / В. М. Нечушкина, К. Ю. Морхов, В. В. Кузнецов // Вопр. онкол. — 2013. —Т. 59, № 3 (прил.). — С. 765—766.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

BJIT внутриполостная лучевая терапия

дат дистанционная лучевая терапия

гт гормонотерапия

да доверительный интервал

домт дистанционное облучение малого таза

иДНК индекс ДНК

JIT лучевая терапия

ОР отношение рисков

ош отношение шансов

РТМ рак тела матки

СЛТ сочетанная лучевая терапия

XT химиотерапия

СТСАЕ common terminology criteria for adverse events

FIGO Международная федерация акушеров и гинекологов

RTOG Исследовательская группа по лучевой терапии

ТМА тканевые матрицы

UICC Международный противораковый союз

Подписано в печать 07.02.14. Формат 60x84/16. Бумага офисная «Буе1;оСору». Усл. печ. л. 2,0.

Тираж 100 экз. Заказ № 105. Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

5213

2014066289