Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированное лечение рака тела и шейки матки Ib - IIa стадии с интраоперационной лучевой терапией и дистанционной гамма-терапией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Комбинированное лечение рака тела и шейки матки Ib - IIa стадии с интраоперационной лучевой терапией и дистанционной гамма-терапией
На правах рукописи
ЧИВЧИШ Любовь Николаевна
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ТЕЛА И ШЕЙКИ МАТКИ lb-IIa СТАДИИ С ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ И ДИСТАНЦИОННОЙ ГАММА-ТЕРАПИЕЙ
14.00.14 - онкология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Томск - 2005
Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии
медицинских наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Коломиец Лариса Александровна доктор медицинских наук, профессор Мусабаева Людмила Ивановна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук Тузиков Сергей Александрович доктор медицинских наук, профессор Завадовская Вера Дмитриевна
Ведущая организация - Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования
Защита состоится
2005 г., в
часов на
заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН (634009, Томск, пер. Кооперативный, 5).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.
Автореферат разослан
2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, ( доктор медицинских наук, профессор
Гольдберг В.Е.
г MW4
Актуальность проблемы. Злокачественные опухоли женских половых органов составляют более 17,2% в структуре онкологической заболеваемости женского населения (Чиссов В.И., 2000, Давыдов И.И., Аксель Е.М., 2002). ,
Наиболее частыми злокачественными новообразованиями женских половых органов являются рак тела и шейки матки, которые составляют 6,2 и 5,8%, соответственно и в структуре смертности занимают второе место после новообразований органов желудочно-кишечного тракта (Чиссов В.И., 2000, Александрова Ю.Н. с соавт.,2000; Давыдов И.И., Аксель Е.М., 2002).
Изменилось традиционное представление о РТМ как о заболевании, отличающемся медленным благоприятный клиническим течением и хорошим прогнозом (Крикунова Л.И.,2004; Кузнецов В.В.,2004; Horiot J.C. et al.,2004). Причем 80% всех неудач лечения составляет первичная неизлечимость. Рецидивы опухоли возникают в 30 - 40% случаев у больных раком тела матки при I - II стадии (Вишневская Е.Е. 2002; Мардынский Ю.С. с соавт.,2002; Колосов А.Е., Столярова И.В.,2000).
Возникновение метастазов и рецидивов после проведенного комбинированного и сочетанного лучевого методов лечения при РШМ I - II стадии процесса составляет 30% (Бохман Я.В., 1986; Козаченко В.П., 2000).
Использование в комбинированном лечении рака тела и шейки матки лучевого компонента — послеоперационной дистанционной лучевой терапии в суммарной дозе 40 - 60 Гр - позволяет улучшить пятилетнюю выживаемость и снизить число отдаленных метастазов в 1,5 раза при раке тела и в 2 раза при раке шейки матки (Харитонова Т.В. 2000; Баринов В.В. с соавт., 2002; Крикунова Л.И., 2004; Столярова И.В., Винокуров B.JI. с соавт., 1994).
Несмотря на это, полученные на сегодняшний день отдаленные результаты комбинированного метода лечения больных указанных локализаций не могут считаться удовлетворительными.
В последнее десятилетие в лечении злокачественных опухолей в ведущих исследовательских центрах мира проходит клиническую апробацию метод интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) быстрыми электронами различной энергии. В России впервые клиническое применение метода ИОЛТ при онкогинекологических формах рака осуществлено в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена. В НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН изучение нового метода лечения — ИОЛТ в клинических исследованиях проводится с 1990 года у больных раком желудка, легкого, злокачественными опухолями опорно-двигательного аппарата, мягких тканей, области головы и шеи.
По данным немногочисленных зарубежных публикаций применение ИОЛТ в комбинированном лечении рака шейки и тела матки в пилотных клинических исследованиях увеличивает пятилетнюю безрецидивную выживаемость до 67% (Garton G. R., Gunderson L.L., Webb M.J., et al., 1993, 1997), а по некоторым данным до 73-77% (Jurado М, 1998; Mongen, et al., 1993).
Комбинированное лечение с ИОЛТ больных рецидивирующим раком
тела и шейки матки
высокие
однократные дозы облучения на «ложе» удаленной опухоли или зоны наибольшего риска возникновения рецидива, уменьшить лучевые повреждения окружающих нормальных тканей и критических органов путем перемещения их из зоны облучения или экранирования (Mahe М.А., Gerard I.P. et al.,1996; Marcela G. del Carmen et al., 2000; Boiko A.V., Chernichenko A.V., etal.,1998).
В то же время многие вопросы по применению ИОЛТ в комплексном и комбинированном лечении рака тела и шейки матки остаются нерешенными. Не разработаны показания к применению ИОЛТ при первичном лечении рака тела и шейки матки Ib - IIa стадий, не определена величина однократной дозы ИОЛТ и курсовой дозы в условиях применения ИОЛТ и ДГТ. Не разработаны вопросы планирования лучевой терапии с применением ИОЛТ и дополнительной дистанционной гамма-терапии, методы защиты критических органов, тактика ведения послеоперационного периода. Не изучена эффективность и уровень лучевых повреждений комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ рака тела и шейки матки Ib - IIa стадий.
Цель исследования. Изучить эффективность комбинированного метода лечения больных раком шейки и тела матки Ib — IIa стадий с применением интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии.
Задачи исследования:
1. Разработать методику ИОЛТ при комбинированном лечении больных раком шейки и тела матки Ib - IIa стадий.
2. Определить величину курсовой изоэффективной дозы смешанного облучения ИОЛТ и ДГТ у больных раком тела и шейки матки Ib - IIa стадий в условиях применения математической модели ВДФ.
3. Оценить переносимость метода ИОЛТ и выявить особенности течения послеоперационного периода у больных раком шейки и тела матки Ib - IIa стадий.
4. Изучить частоту, сроки возникновения и локализацию местных рецидивов рака шейки и тела матки Ib - IIa стадий при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ.
5. Оценить эффективность комбинированного метода лечения больных раком шейки и тела матки Ib - IIa стадий с применением ИОЛТ и ДГТ.
Научная новизна. Впервые разработан и клинически апробирован метод комбинированного лечения больных раком шейки и тела матки Ib - IIa стадий заболевания с интраоперационной лучевой терапией однократной дозой ! 0 Гр пучком быстрых электронов средней энергии 6 МэВ малогабаритного бетатрона МИБ — 6Э и дополнительной дистанционной гамма-терапией в стандартном режиме фракционирования. С помощью модифицированной математической модели ВДФ определена величина курсовой
изоэффективной дозы для больных раком шейки и тела матки 1Ь-Па стадии, которая соответствует суммарной дозе радикального курса.
Выявлены особенности течения послеоперационного периода у больных раком тела и шейки матки 1Ь - Па стадий при комбинированном методе лечения с ИОЛТ и ДГТ в виде повышенной экссудации отделяемого из влагалища и замедленной регенерации влагалищного рубца. Впервые показано, что комбинированный метод лечения больных раком шейки и тела матки 1Ь — Па стадий с ИОЛТ и ДГТ увеличивает двухлетнюю безрецидивную выживаемость по сравнению со стандартными методами лечения.
Практическая значимость. Разработан и внедрен в клиническую практику работы онкогинекологического отделения ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН новый метод комбинированного лечения больных раком тела и шейки матки 1Ь - На стадий с ИОЛТ однократной дозой 10 Гр. Разработана методика проведения предлучевой подготовки больных раком тела и шейки матки 1Ь - На стадии с использованием ИОЛТ и ДГТ. Получена приоритетная справка № 2005122774 от 18.07.2005 г. на разработанный «Способ комбинированного лечения рака тела матки 1Ь — На стадий». Материалы диссертационной работы используются при проведении занятий с курсантами на кафедре усовершенствования врачей ФПК Сибирского государственного медицинского университета. При наличии ускорителя с электронным пучком данный метод может быть рекомендован для внедрения в онкологические учреждения общего профиля.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Разработан новый способ комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией однократной дозой 10 Гр и дистанционной гамма-терапией в стандартном режиме фракционирования в суммарной дозе 44 - 46 Гр, который достоверно увеличивает двухлетнюю безрецидивную выживаемость больных раком тела и шейки матки 1Ь - Па стадий заболевания.
2. При комбинированном методе лечения больных раком тела и шейки матки 1Ь - Па стадий с ИОЛТ - 10 Гр выявлены особенности течения послеоперационного периода, проявляющиеся в повышенной экссудации отделяемого из влагалища и замедленной регенерации влагалищного рубца.
3. При комбинированном методе лечения больных раком шейки и тела матки 1Ь - На стадий заболевания определена курсовая доза смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ), которая составляет 60 Гр по изоэффекту (100 усл. ед. ВДФ), что не превышает толерантности окружающих нормальных тканей.
Публикации. Результаты исследования опубликованы в 15 печатных работах, из них одна статья в центральной печати. Получена приоритетная
справка № 2005122774 от 18.07.2005 г. на разработанный «Способ комбинированного лечения рака тела матки 1Ь - 11а стадии».
Апробация работы. Основные положения и результаты научных исследований были доложены на региональной научно — практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Рак репродуктивных органов» (Томск, 19-20 сентября, 2002 г.), на Российской научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Новые диагностические и лечебные технологии в онкогинекологии» (Томск, сентябрь, 2003 г.), на научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, июнь 2000 г.), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онкорадиологии» (Красноярск, 2004 г.), на межрегиональной научно — практической конференции «Актуальные проблемы онкогинекологии» (Кемерово, декабрь 2004 г.), межрегиональной научно - практической конференции с международным участием «Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии» (Барнаул, 13-14 мая 2004 г.), Международной конференции «Биосовместимые материалы с памятью формы и новые технологии в медицине» (Томск, 17-19 мая 2004 г.), на VI Всероссийском съезде онкологов «Современные технологии в онкологии» (Ростов-на-Дону, октябрь 2005 г.).
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста, включает введение, состоит из 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 9 таблицами. Библиографический указатель содержит 83 источника отечественной и 100 иностранной литературы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В настоящей работе проведена оценка клинической эффективности разработанного в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН метода комбинированного лечения больных раком шейки и тела матки 1Ь — Па стадий с интраоперационной лучевой терапией. Клиническая апробация указанного метода у больных РШМ и РТМ не предусматривала на первом этапе рандомизации ввиду освоения новой методики. В исследование включены 153 пациентки, в том числе 50 больных РШМ и РТМ 1Ь - 11а стадий, которые составили основные исследуемые группы, получившие комбинированное лечение с ИОЛТ в онкогинекологическом отделении НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН за период с 2001 - 2004 гг. Контрольные группы составили 103 пациентки РШМ и РТМ 1Ь — Па стадий, получившие стандартное комбинированное лечение в онкогинекологическом отделении НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН и Томского ООД за указанный период. В
исследование включались больные с морфологически подтвержденным диагнозом.
Распределение больных по стадиям проводилось в соответствии с международной клинической классификацией рака тела и шейки матки TNM и FIGO, гистологической классификацией (ВОЗ, 1992 г.)
Основную группу больных РТМ Ib - IIa стадий (TIblNoMo - T2aNxMo) составили 30 пациенток, которые получили комбинированное лечение с ИОЛТ и дистанционную гамма-терапию в послеоперационном периоде. Контрольную группу представляли 65 пациенток РТМ Ib — IIa стадий (TIblNoMo-T2aNxMo), которые получили стандартное комбинированное лечение. Средний возраст больных в основной группе составил — 57 ± 2,5 года (33 - 74 года), в контрольной группе - 56,3 ± 1,9 года (39 - 72 года). Как в основной, так и в контрольной группах преобладали пациентки в возрастном интервале 50 — 69 лет. У больных раком тела матки в основной и контрольной группах преобладали аденокарциномы железисто-солидного строения умеренной и низкой степени дифференцировки, которые составили 73,3 и 92,3% соответственно. Сопутствующая патология у больных РТМ была выявлена у 96,7% больных. У 43,3% больных РТМ встречалось сочетание ожирения в основном II - III степени, гипертонической болезни II - III степени, сахарного диабета.
Несмотря на различные соматические заболевания, всем 50 больным РТМ и РШМ после соответствующей коррекции на первом этапе лечения был выполнен хирургический этап лечения с проведением ИОЛТ 10 Гр на культю влагалища. У 35% больных РТМ хирургический риск составил II степень, а у 65% - III степени. Интервал между проведением оперативного лечения с ИОЛТ и началом ДГТ составил в среднем 17 t 2,6 дней (от 12 до 30 дней).
Вторым этапом, в послеоперационном периоде, проведена дистанционная лучевая терапия в стандартном режиме фракционирования дозы: РОД - 2,0 Гр, 5 фракций в неделю, СОД 44 - 46 Гр на область параметрия. Курсовая суммарная доза с учетом ИОЛТ 10 Гр и длительности перерыва в лечении после операции соответствовала 60 — 64 Гр по изоэффекту.
Контрольную группу РТМ Ib - IIa стадий (TlblNxMo - T2aNxMo) составили 65 пациенток. Всем больным на первом этапе была проведена экстирпация матки с придатками. Второй этап лечения включал послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии в СОД 40 - 46 Гр на область параметрия у 30 пациенток. У 35 пациенток, учитывая наличие факторов неблагоприятного прогноза, - курс сочетанной лучевой терапии.
Основную группу больных РШМ Ib - IIa стадий (TIblNoMo - T2aNoMo) составили 20 пациенток, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ. В контрольной группе было 38 больных, которым проводилось стандартное комбинированное лечение. Средний возраст больных РШМ в основной группе составил 40,5 ± 2,3 лет (23 - 72 года), средний возраст больных в контрольной группе - 41,3 ± 1,8 года (26 - 69 лет).
Преобладали больные с плоскоклеточным неороговевающим раком шейки матки умеренной степени дифференцировки. В группе больных РШМ без сопутствующей патологии было семь (35%) пациенток.
В зависимости от степени распространения опухолевого процесса и размеров первичной опухоли у 20 больных раком шейки матки 1Ь - Па стадий использовались два варианта комбинированного лечения.
I вариант лечения проведен у 13-ти больных с наличием 1Ь стадии заболевания и размерами первичной опухоли до 4-х см. На первом этапе им проведена операция - расширенная экстирпация матки с придатками и ИОЛТ 10 Гр на культю влагалища. В послеоперационном периоде у восьми пациенток, при наличии признаков неблагоприятного прогноза, проведен дополнительно курс дистанционной лучевой терапии в СОД 44 - 46 Гр.
II вариант лечения проведен у 7 больных, имевших РШМ 1Ь - На стадий при наличии размеров первичной опухоли свыше 4-х см. На первом этапе им проводился предоперационный курс внутриполостной лучевой терапии в СОД 20 - 25 Гр, либо сочетанной лучевой терапии ( внутриполостной в СОД 20 Гр и дистанционной лучевой терапии в СОД 20 - 25 Гр). Вторым этапом проведена расширенная экстирпация матки с придатками и ИОЛТ 10 Гр на культю влагалища. В послеоперационном периоде у четырех больных с признаками неблагоприятного прогноза проводился дополнительный курс дистанционной лучевой терапии в СОД 30 - 34 Гр на параметрий.
Интервал между операцией с ИОЛТ и ДГТ составил в среднем 20 ± 3,8 дней (от 12 до 32 дней). Интервал между окончанием предоперационного курса лучевой терапии и операцией с ИОЛТ не превышал 7 дней.
Контрольную группу РШМ 1Ь - На стадий (ТШШоМо-'ПаИоМо ) составили 38 пациенток, которым также в зависимости от размеров первичной опухоли и степени распространенности процесса было проведено два варианта лечения.
I вариант лечения выполнен 28 пациенткам, которым на первом этапе была проведена расширенная экстирпация матки с придатками. На втором этапе 21 пациентка получила послеоперационный курю сочетанной лучевой терапии и семи пациенткам был проведен курс дистанционной лучевой терапии в СОД 40-50 Гр.
II вариант лечения в контрольной группе проведен 10 пациенткам РШМ, которые на первом этапе получали предоперационный курс сочетанной лучевой терапии. Вторым этапом выполнялась расширенная экстирпация матки с придатками и послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии в СОД 44 - 46 Гр.
Для интраоперационного облучения в НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН применяли малогабаритный бетатрон МИБ -6 Э с выведенным пучком быстрых электронов средней энергией 6 МэВ. Для проведения ИОЛТ использовали тубусный вариант облучения. При этом использовали коллиматор с размером поля облучения 4x6 см, который выполнен из специального алюминиевого сплава. Съемный коллиматор со
скошенным концом устанавливался в операционной ране под контролем зрения через обычный нижне-срединный лапаротомный разрез. После выполнения экстирпации матки с придатками при РТМ и расширенной экстирпации матки с придатками при РШМ коллиматор вводился в рану для проведения ИОЛТ на культю влагалища. Зоной облучения была культя влагалища, которая фиксировалась на держалки. Площадь зоны облучения составляла 24 см2. Однократная доза ИОЛТ облучения составила 10 Гр, что по изоэффекту соответствовало ~ 24,8 Гр стандартного курса облучения (РОД 2,0 Гр, 5 фракций в неделю).
Выполнение интраоперационной лучевой терапии являлось несложной и легко выполнимой манипуляцией, которая не увеличивала времени операционного вмешательства и анестезиологического пособия. На проведение сеанса ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр затрачивалось не более 12-15 минут.
При разработанном способе комбинированного лечения с ИОЛТ больных раком шейки и тела матки в помещении операционного блока исключалась необходимость транспортировки больных под наркозом в помещение стационарного ускорителя, как делается в других онкологических центрах, в которых проводится интраоперационное облучение. Это уменьшает возможность инфицирования и степень операционного и анестезиологического риска.
Для расчета курсовой дозы ИОЛТ и ДГТ при комбинированном лечении рака шейки и тела матки применялась модифицированная математическая модель ВДФ. При этом величина суммарной курсовой дозы при использовании комбинированного лечения с ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр и ДГТ на область параметрия в режиме стандартного курса фракционирования дозы 40 — 46 Гр составляла 60 - 65 Гр (100 - 120 усл. ед. ВДФ).
Предлучевая подготовка больных раком шейки и тела матки проводилась врачом- радиологом с участием оперирующего хирурга и медицинского физика. После удаления основного опухолевого очага хирургом формировалась зона облучения с предварительным экранированием критических органов, на которую проводилась ИОЛТ с последующей маркировкой. Данная маркировка служила ориентиром для определения центра планируемых полей при проведении ДГТ. Поэтому предлучевая подготовка больных РШМ и РТМ в исследуемых группах кроме стандартных приемов включала специальную рентгеноконтрастную маркировку области культи влагалища и параметрия. При этом использовались гранулы из немагнитных сплавов - пористого никелида - титана размером от 100 - 2000 мкм., гранулированная структура которого позволяла достаточно точно и легко контурировать область культи влагалища и параметрия.
Основному контингенту больных раком шейки и тела матки после выполнения этапа комбинированного лечения с ИОЛТ однократной дозой 10 Гр на область культи влагалища через 2-3 недели в послеоперационном периоде назначался курс дистанционной гамма-терапии на аппарате Рокус-
М. Дистанционная гамма-терапия проводилась подвижным методом с двух центров качания, угол качания 180°, расстояние между центрами качания 6-8 см размеры полей облучения на оси качания (6-8) см х (16-18) см. Режим облучения стандартный: разовая очаговая доза (РОД) - 2 Гр, 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) - 40 - 44 Гр.
Характер ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений в основных и контрольных группах оценивались по шкале лучевых повреждений RTOG/EORTC (1995). Оценка общей и безрецидивной выживаемости больных в исследуемых группах за двухлетний период проводилась методом построения таблиц дожития "Life table" методом Каплан-Майера. Достоверность различий полученных результатов между основной и контрольной группами по показателям выживаемости и осложнений подтверждена методами вариабельной статистики с применением критерия х-квадрат.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ
После окончания оперативного лечения и проведения ИОЛТ у больных РТМ и РШМ в основных группах с первых суток послеоперационного периода наблюдали выраженное отделяемое из влагалища в виде серозных белей, без запаха. Темп и количество отделяемого значительно превосходили у больных РШМ в подгруппе, которым проводился предоперационный курс внутриполостной лучевой терапии.
Бактериологическое и микроскопическое исследование отделяемого из влагалища не выявило наличие патогенной микрофлоры. Отделяемое из влагалища носило серозный характер. При изучении его клеточного состава было отмечено наличие большого количества лейкоцитов, которое сохранялось на протяжении двух-трех недель. Снижение количества лейкоцитов в отделяемом из влагалища происходило к 30-м суткам и составляло 10-25 клеток в поле зрения. Выявленные особенности были обусловлены проявлением реактивного воспаления слизистой культи влагалища, на которую воздействовали ИОЛТ однократной дозой 10 Гр. Проведение лечебных мероприятий, усиливающих регенерацию тканей, с использованием раствора Тантум - Роза (CSC, Италия), раствора куриозина, метилурациловой мази, не удлиняло сроки начала ДГТ.
Как в основной, так и в контрольной группах наиболее частым послеоперационным осложнением было нагноение послеоперационной раны, частота которого как в основной, так и в контрольной группах составила 20% и в основном была отмечена у больных РТМ, страдающих сопутствующей патологией: ожирением, сахарным диабетом, гипертонией.
По структуре и частоте возникновения послеоперационных осложнений у больных РТМ и РШМ в основных и контрольных группах статистических различий не отмечалось. Осложнения у больных РШМ как в основной группе, так и в контрольной, не превышали стандартных показателей при выполнении операции Вертгейма. Наиболее часто встречающимся
осложнением при использовании ИОЛТ у больных РТМ и у больных РШМ явилась замедленная регенерация влагалищного рубца после выполнения операции с ИОЛТ однократной дозой 10 Гр. Однако у пяти больных, которые получили предоперационный курс внутриполостной лучевой терапии с последующей операцией и ИОЛТ, замедление регенерация влагалищного рубца было выраженной в большей степени, чем у больных без предоперационной внутриполостной гамма-терапии. Длительность заживления влагалищного рубца составила от 23 до 40 дней. Средний период эпителизации влагалищного рубца в основной группе составил 25,2 ± 3,7 дней. Замедление репаративных процессов у больных РШМ было обусловлено воздействием предоперационной внутриполостной гамма-терапией и ИОЛТ, проводимой на культю влагалища. В контрольной группе замедленной регенерации влагалищного рубца не было отмечено.
Нагноение послеоперационной раны в контрольной группе наблюдалось в 18,4% случаев, в основной группе только в 5% случаев. Ни в одном случае проводимого исследования после комбинированного метода лечения с ИОЛТ 10 Гр не было отмечено некроза культи влагалища. В то время как по данным Тер-Арутюнянц С.А., с соавт. (2003), применявших большие однократные дозы ИОЛТ (20 - 25 Гр) отмечался выраженный некроз в культе влагалища в 12,7 ± 4,5% случаев. Кроме того, на протяжении первого года наблюдения в группе ИОЛТ было диагностировано четыре случая стеноза мочеточника, потребовавших установки мочеточникового стента или неоуретероцистосгомии, у двух пациенток был выявлен ректит через три и пять месяцев после ИОЛТ. В одном случае наблюдали лучевой стеноз прямой кишки, что потребовало последующей реконструктивной операции. Подобные тяжелые осложнения отмечали и другие авторы (Gerard J Р, et al. 1994; Garton G. R. et al., 1993; Marcela G., del Carmen M.D. et al., 2000).
Таким образом, проведенный анализ полученных результатов показал, что наиболее часто встречающимся осложнением при использовании ИОЛТ в комбинированном лечении РТМ и РШМ явилась замедленная регенерация влагалищного рубца. Данное осложнение преимущественно проявлялось в подгруппе больных РШМ, получивших предоперационный курс внутриполостной лучевой терапии, операцию и ИОЛТ 10 Гр.
По частоте возникновения ранних и поздних лучевых повреждений в сравниваемых группах не было получено статистически достоверных различий. Ранними лучевыми повреждениями у больных РШМ основной группы были: цистит, который выявлен в 20% случаев, эпителииты слизистой влагалища - у 20% больных, ректиты и энтероколиты в 5% случаев. Ранние циститы и эпителииты преимущественно наблюдались у больных РШМ после предоперационного курса внутриполостной терапии. В контрольной группе ранние лучевые циститы составили 26,3%, эпителииты -39,4%. Ранние лучевые реакции отмечены в 10,3% случаев у больных основной группы и в 32,7% у больных контрольной группы. Анализ сроков возникновения ранних лучевых реакций показал, что они возникали на
последней неделе проведения дистанционной гамма - терапии или после завершения курса облучения.
Поздние лучевые повреждения в основной группе больных РШМ наблюдались в 5,1 в контрольной - в 13,7% случаев. Циститы были выявлены в 10, поздние ректиты - в 5% случаев. В контрольной группе поздние циститы и поздние ректиты встречались с одинаковой частотой — 13,2%. При сравнении общего числа ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений в основной и контрольной группах больных РШМ не выявлено статистически достоверных различий. Однако в более поздний срок наблюдения, через 3 года и 8 месяцев, у одной из первых пациенток с диагнозом рака шейки матки Т1ЬМ1М0 стадии, к которой применялся комбинированный метод лечения с ИОЛТ, возникло лучевое повреждения в виде очагового некроза уретры и мочевого пузыря. Анализ появления подобного осложнения в отдаленные сроки у одной больной из 50 наблюдаемых пациенток РШМ и РТМ, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ 10 Гр, позволил предположить, что возможной причиной появления позднего осложнения явилось смещение защитных пластин из алюминия во время сеанса облучения, так как курсовая доза не превышала 60 изоГр по показателям ВДФ (100 усл. ед.), что соответствовало толерантности нормальных тканей.
Наиболее частыми ранними лучевыми реакциями у больных РТМ как в основной, так и в контрольной группах были лучевые циститы и эпителииты. Ранние лучевые реакции в основной группе зафиксированы в 12,6% случаев из 30 больных. В контрольной группе ранние лучевые реакции наблюдались в 31,5% случаев из 65 больных. При сравнении частоты ранних и поздних лучевых повреждений у больных РТМ не было выявлено статистически достоверных различий.
Поздние лучевые повреждения у больных РТМ наблюдали в 1% случаев основной группы и у 8,4% больных в контрольной. Различия статистически не достоверны. Ректиты были отмечены только в контрольной группе в 9,3% случаев. В одном случае в контрольной группе возникла язва влагалища (1,5%). В основной группе за двухлетний срок динамического наблюдения появления лучевых язв во влагалище не наблюдали.
Анализ общей и безрецидивной выживаемости проведен за двухлетний период наблюдения, так как 14 больных из 50 не перешагнули трехлетний период наблюдения.
Период динамического наблюдения у 20 больных РШМ после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ составил от 15 до 49 мес., средний срок наблюдения 31,2 ± 3,5 мес. При этом 14 (70%) пациенток РШМ находятся под наблюдением более 24 мес.
Период динамического наблюдения у 30 больных РТМ после проведенного комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ составил от 16 до 48 мес., средний срок наблюдения 18,46 ±3,2 мес. При этом 22 (73,3%) больных находятся под наблюдением более 30 мес.
Двухлетние результаты прослежены у всех 50 больных основной группы, получивших комбинированный метод лечения с ИОЛТ и ДГТ. В контрольной группе двухлетние результаты прослежены у 100 из 105 больных, получивших стандартное комбинированное лечение. Пять пациенток выбыли из под наблюдения в связи с переездом.
Из 30 больных РТМ, которые получали комбинированное лечение с ИОЛТ у одной (3,3%) больной РТМ На стадии был выявлен рецидив в области культи влагалища с наличием метастазов в подвздошные лимфатические узлы справа и наличием отдаленных метастазов в области печени. Метастатическое поражение и местный рецидив были выявлены через 11 месяцев после окончания первичного лечения.
Анализ двухлетней общей и безрецидивной выживаемости в изучаемых группах показал, что отмечается статистически достоверное увеличение двухлетней безрецидивной выживаемости у больных РТМ, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ 10 Гр и ДГТ в сравнении со стандартными методами лечения в контрольной группе. Показатели общей выживаемости в группах различий не имели.
Показатель двухлетней безрецидивной выживаемости у больных РТМ, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ, составил - 97,7%, что имеет статистически достоверные различия в сравнении с показателем
контрольной группы - 77% (р < 0,05) (рис.1). %
97,7 97,7
100
75
50
25
р < 0,05
84,4
77,0
Основная группа Контрольная группа
Годы
Рис. 1. Показатель двухлетней безрецидивной выживаемости больных раком тела матки в исследуемых группах
Показатель двухлетней общей выживаемости для больных РШМ основной группы составил 100%. Все больные этой группы, в том числе и одна больная с рецидивом заболевания, живы. В контрольной группе показатель общей двухлетней выживаемости составили 83,6 ± 5,5%. Статистически достоверных различий между показателями двухлетней общей выживаемости больных РШМ в изучаемых группах не выявлено, в то время как показатель двухлетней безрецидивной выживаемости 20
больных РШМ имел статистически достоверные различия и составил в
основной группе 95%, а в контрольной - 64,9% (р < 0,05) (рис. 2). %
95,0 95,0
р < 0,05
100| 75 50 25 0
64,9
Основная фуппа Контрольная группа
Годы
Рис. 2. Показатель двухлетней безрецидивной выживаемости больных раком шейки матки в исследуемых группах
Таким образом, при проведении комбинированного лечения с ИОЛТ больных раком шейки и тела матки отмечается статистически достоверное увеличение показателей безрецидивной выживаемости за двухлетний период наблюдения по сравнению со стандартными методами комбинированного лечения больных указанной патологии. Анализ результатов двухлетней общей выживаемости больных раком шейки и тела матки в исследуемых группах не выявил достоверных различий с контрольными группами.
Комбинированный метод лечения с ИОЛТ однократной дозой 10 Гр у больных РШМ и РТМ не влиял на ход проведения операции, не увеличивал ее продолжительность и объем кровопотери. В условиях комбинированного лечения, когда достаточно травматичное оперативное вмешательство дополняется однократным лучевым воздействием ИОЛТ - ЮГр были выявлены особенности течения послеоперационного периода, выражающиеся в повышенной экссудации из влагалища и замедленной регенерации влагалищного рубца. Данные особенности преимущественно отмечались в подгруппе больных, получивших предоперационный курс внутриполостной лучевой терапии. По уровню ранних лучевых реакций у больных РШМ после комбинированного метода лечения с ИОЛТ по сравнению с контрольной группой не имелось статистически достоверных различий. Ранние лучевые реакции у больных РТМ после комбинированного метода лечения с ИОЛТ и контрольной встречались с одинаковой частотой. Уровень поздних лучевых повреждений у больных РШМ и РТМ после комбинированного лечения с ИОЛТ также был одинаковым по сравнению с уровнем лучевых повреждений у больных контрольных групп, которые по шкале лучевых повреждений ЯТОО/ЕОЯТС оценивались I - II степенью выраженности.
Анализ результатов двухлетней безрецидивной выживаемости выявил статистически достоверное увеличение числа больных раком тела и шейки матки без признаков рецидива заболевания в основных группах по сравнению с контрольными, в то время как показатель двухлетней общей выживаемости больных РШМ и РТМ в исследуемых группах не имел статистически значимых различий.
ВЫВОДЫ
1. Разработан новый метод комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией однократной разовой дозой 10 Гр на культю влагалища и дополнительной дистанционной гамма-терапией в СОД 44 - 46 Гр в послеоперационном периоде у больных раком тела и шейки матки Ib - IIa стадии заболевания.
2. Клиническая апробация разработанного метода комбинированного лечения больных РТМ и РШМ показала, что переносимость была удовлетворительная. Наблюдаемая у больных замедленная регенерация послеоперационного рубца культи влагалища после воздействия однократной дозой ИОЛТ 10 Гр коррегировалась назначением симптоматической терапии.
3. При определении величины курсовой дозы смешанного облучения использовалась модифицированная модель ВДФ. Общая курсовая доза при комбинированном методе лечения с ИОЛТ и ДГТ с учетом интервалов между этапами составила 60 - 65 по изоГр (100 - 125 усл.ед. ВДФ).
4. Комбинированный метод лечения с ИОЛТ и ДГТ у больных РШМ и РТМ по сравнению со стандартными методами лечения не увеличивал число ранних и поздних лучевых реакций и повреждений нормальных тканей и критических органов, которые по шкале лучевых повреждений RTOG/EORTC оценивались I - II степенью выраженности.
5. Частота местных рецидивов в течение двух лет наблюдения в основной группе больных РШМ составила 5%, РТМ - 3,3%, в контрольных группах -35,1 и 23% случаев соответственно (р < 0,05).
6. Разработанный новый метод комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией однократной разовой дозой 10 Гр на культю влагалища и дополнительной дистанционной гамма-терапией в СОД 44 - 46 Гр в послеоперационном периоде у больных РТМ и РШМ Ib - IIa стадии заболевания статистически достоверно повышает двухлетнюю безрецидивную выживаемость, которая составила при РТМ - 97,7%, при РШМ - 95,0%, в контрольных группах - 77,0 и 64,9% соответственно (р < 0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ
1. Разработан и клинически апробирован метод комбинированного лечения больных РТМ и РШМ lb - Па стадий с ИОЛТ 10 Гр на культю влагалища и дополненный дистанционной гамма — терапией в СОД 44 - 46 Гр в послеоперационном периоде.
2. Величина суммарной курсовой дозы при использовании комбинированного лечения с ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр и ДГТ на область параметрия в режиме стандартного курса фракционирования дозы 40 - 46 Гр не должна превышать 60 - 65 Гр (100 - 120 усл. ед. ВДФ).
3. В раннем послеоперационном периоде больным РТМ и РШМ, получившим комбинированное лечение с ИОЛТ 10 Гр, рекомендуется проведение лечебных мероприятий, усиливающих регенерацию тканей, растворами Тантум - Роза (CSC, Италия), куриозина, мазевых тампонов с метилурацилом.
СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ
1 Использование интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака тела матки //Материалы на региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Рак репродуктивных органов» - Томск, 19-20 сентября 2002 г. - С 138. (соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаевой Л.И.).
2 Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении рака шейки и тела матки lb - Па стадий //Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкоурологии и онкогинекологии». - Барнаул, 5-6 июня 2002 г. -С. 230. (соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаевой Л.И.).
3 Результаты комбинированного лечения рака тела матки с интраоперационной лучевой терапией //Материалы Российской научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии». - Томск, 11 — 12 сентября 2003. - С. 256 - 257. (соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаевой Л.И.).
4 Послеоперационные и лучевые осложнения у больных раком шейки и тела матки после комбинированного лечения с использованием интраоперационной лучевой терапией //Материалы межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онкорадиологии». - Красноярск, 2004. -С. 14-15. (соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаевой Л.И.).
5 Эффективность комбинированного лечения больных раком тела и шейки матки с применением интраоперационной лучевой терапией //Материалы Российской научно - практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», 24 — 25 июня 2004г., Томск. С. 294 - 295 (соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаева Л.И.).
6. Лучевые осложнения после лечения с использованием интраоперационной лучевой терапией //Материалы научно - практической межрегиональной конференции «Актуальные проблемы онкогинекологии» в научно-практическом медицинском журнале «Медицина в Кузбассе», спецвыпуск №11, 2 декабря 2004 г., Кемерово. С. 69 (соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаевой Л.И.).
7 Предлучевая подготовка больных раком тела и шейки матки при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ //Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии», Барнаул, 13-14 мая 2004 г. С. 101 - 103 (соавт. с Коломиец Л. А., Мусабаевой Л.И., Лисиным В.А., Струковым Ю.Н.).
8 Интраоперационная лучевая терапия — компонент комбинированного лечения рака шейки и тела матки //Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии», Барнаул, 13 - 14 мая 2004 г. С. 104 - 105 (соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаевой Л.И.).
9 Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении рака гениталий //Материалы конференции «Современные направления исследований в акушерстве, гинекологии и перинатологии», Томск, 2001 г. С. 68 - 70 (соавт. с Коломиец Л.А.).
10 Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении рака тела матки // Материалы 4-го Российского научного форума «Радиологии 2003», Москва, ЦДХ, 15-18 апреля 2003 г. С. 335 - 336 (соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаевой Л.И., Добрыгиной М.А.).
11 Функционально-щадящие операции с ИОЛТ как этап реабилитации при комбинированном лечении молодых больных с инвазивными формами рака шейки матки //«Паллиативная медицина и реабилитация», журнал №1, 2002 г. С. 33 - 34 (соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаевой Л.И.).
12 Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении и дистанционная гамма-терапия в комбинированном лечении рака шейки и тела матки 1Ь - На стадии //Сборник тезисов «Актуальные проблемы онкологии», Иркутск, 2002 г. С. 134 - 135 (соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаевой Л.И.).
13. Новые подходы к лечению больных раком тела матки //Материалы IX Всероссийской конференции онкологов «Гормонозависимые опухоли», Санкт - Петербург, 2002 г. С. 300 (соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаевой Л.И.).
14 Частота лучевых осложнений при комбинированном лечении больных раком шейки матки 1Ь - ПаМоМо стадий с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) и послеоперационной ДГТ //Материалы VIII Российского онкологического конгресса: 23 -25 ноября 2004 г. С. 182 (соавт. со Струковым Ю.Н., Коломиец Л.А.).
15 Применение мелкогранулированного никелида титана в качестве маркера зоны интраоперационной лучевой терапии онкогинекологических больных //Материалы Международной конференции «Биосовместимые материалы с памятью формы и новые технологии в медицине», Томск, 17-19 мая 2004 г. С. 181 -183 (соавт. с Коломиец Л.А.).
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
РШМ - рак шейки матки
РТМ - рак тела матки
иолт - интраоперациоиная лучевая терапия
дгт - дистанционная гамма-терапия
РОД - разовая очаговая доза
сод - суммарная очаговая доза
ВДФ - фактор время — доза - фракционирования
В23 477
РНБ Русский фонд
2006-4 27049
Тираж 80. Заказ 1117. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40.
Оглавление диссертации Чивчиш, Любовь Николаевна :: 2005 :: Томск
Введение.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Современные эпидемиологические аспекты рака шейки матки. Факторы, влияющие на эффективность лечения.
1.2 Комбинированное лечение рака шейки матки 1Ь - Па стадий.
1.3 Роль предоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении больных раком шейки матки.
1.4 Рак эндометрия: эпидемиологические аспекты, факторы прогноза эффективности лечения.
1.5 Лечение рака тела матки 1Ь - Па стадий.
1.5.1 Хирургический метод лечения рака тела матки.
1.5.2 Комбинированное лечение рака тела матки.
1.6 Роль интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака шейки и тела матки.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1 Характеристика клинического материала.
2.2 Методика комбинированного лечения.
2.3 Методика интраоперационного облучения.
2.4 Планирование и предлучевая подготовка больных раком тела и шейки матки при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ.
2.5 Методика дистанционной и сочетанной гамма-терапии рака шейки и тела матки при комбинированном лечении с ИОЛТ.
2.6 Методы оценки результатов комбинированного лечения с ИОЛТ и
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ С ИОЛТ
РАКА ТЕЛА И ШЕЙКИ МАТКИ 1Ь-Па СТАДИЙ.
3.1 Особенности хирургического вмешательства.
3.2 Особенности течения послеоперационного периода у больных РТМ и РШМ 1Ь - Па стадий заболевания после комбинированного лечения с
ИОЛТ.
3.3 Частота и характер послеоперационных осложнений.
3.4 Характер и частота ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений у больных РШМ и РТМ после комбинированного лечения с ИОЛТ.
3.5 Эффективность комбинированного лечения с ИОЛТ у больных РТМ и
РШМ 1Ь - Па стадий заболевания.
Введение диссертации по теме "Онкология", Чивчиш, Любовь Николаевна, автореферат
Актуальность проблемы
Злокачественные опухоли женских половых органов составляют более 17,2% в структуре онкологической заболеваемости женского населения [36, 83]. Наиболее частыми злокачественными новообразованиями женских половых органов являются рак тела и шейки матки, которые составляют 6,2 и 5,8% соответственно и в структуре смертности занимают второе место после новообразований органов желудочно-кишечного тракта [1, 36, 82].
Изменилось традиционное представление о РТМ как о заболевании с медленным благоприятным клиническим течением и хорошим прогнозом [49, 50, 136]. Причем 80% всех неудач лечения составляет первичная неизлеченность. Рецидивы опухоли возникают в 30 - 40% случаев у больных раком тела матки при 1-П стадии [22, 45, 58].
Возникновение метастазов и рецидивов после проведенного комбинированного и сочетанного лучевого методов лечения при РШМ I - II стадии процесса составляет 30% [15,44].
Использование в комбинированном лечении рака тела и шейки матки лучевого компонента - послеоперационной дистанционной лучевой терапии в суммарной дозе 40 - 60 Гр позволяет улучшить пятилетнюю выживаемость и снизить число отдаленных метастазов в 1,5 раза при раке тела и в 2 раза при раке шейки матки [4, 49, 71, 76].
Несмотря на это, полученные на сегодняшний день отдаленные результаты комбинированного метода лечения больных указанных локализаций не могут считаться удовлетворительными.
В последнее десятилетие в лечении злокачественных опухолей в ведущих исследовательских центрах мира проходит клиническую апробацию метод интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) быстрыми электронами различной энергии. В России впервые клиническое применение метода
ИОЛТ при онкогинекологических локализациях рака осуществлено в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена. В НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН изучение нового метода лечения - ИОЛТ в клинических исследованиях проводится с 1990 года у больных раком желудка, легкого, злокачественными опухолями опорно-двигательного аппарата, мягких тканей, области головы и шеи.
По данным немногочисленных зарубежных публикаций применение ИОЛТ в комбинированном лечении рака шейки и тела матки в пилотных клинических исследованиях увеличивает пятилетнюю безрецидивную выживаемость до 67% [125, 126], а по некоторым данным до 73-77% [138, 155].
Комбинированное лечение с ИОЛТ больных рецидивирующим раком тела и шейки матки позволяет во время операции применить высокие однократные дозы облучения на «ложе» удаленной опухоли или зоны наибольшего риска возникновения рецидива, уменьшить лучевые повреждения окружающих нормальных тканей и критических органов путем перемещения их из зоны облучения или экранирования [98,149,152].
В то же время многие вопросы по применению ИОЛТ в комплексном и комбинированном лечении рака тела и шейки матки остаются нерешенными. Не разработаны показания к применению ИОЛТ при первичном лечении рака тела и шейки матки 1Ь-Па стадий, не определена величина однократной дозы ИОЛТ и курсовой дозы в условиях применения ИОЛТ и ДГТ. Не разработаны вопросы планирования лучевой терапии с применением ИОЛТ и дополнительной дистанционной гамма-терапии, методы защиты критических органов, тактика ведения послеоперационного периода. Не изучена эффективность и уровень лучевых повреждений комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ рака тела и шейки матки 1Ь-Па стадий.
Цель исследования: изучить эффективность комбинированного метода лечения рака шейки и тела матки 1Ь-Па стадий заболевания с применением интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии.
Задачи
1. Разработать методику ИОЛТ при комбинированном лечении больных раком шейки и тела матки 1Ь - Па стадий.
2. Определить величину курсовой изоэффективной дозы смешанного облучения ИОЛТ и ДГТ у больных раком тела и шейки матки 1Ь-Па стадий в условиях применения математической модели ВДФ.
3. Оценить переносимость метода ИОЛТ и выявить особенности течения послеоперационного периода у больных раком шейки и тела матки 1Ь-На стадий.
4. Изучить частоту и сроки возникновения, локализацию местных рецидивов рака шейки и тела матки 1Ь - Па стадий заболевания при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ.
5. Оценить эффективность комбинированного метода лечения рака шейки и тела матки 1Ь - Па стадий с применением ИОЛТ и ДГТ.
Научная новизна Впервые разработан и клинически апробирован метод комбинированного лечения больных раком шейки и тела матки 1Ь - Па стадий с интраоперационной лучевой терапией однократной дозой 10 Гр пучком быстрых электронов средней энергии 6 МэВ малогабаритного бетатрона МИБ - 6Э и дополнительной дистанционной гамма-терапией в стандартном режиме фракционирования. С помощью модифицированной математической модели ВДФ определена величина курсовой изоэффективной дозы для больных раком шейки и тела матки 1Ь-Па стадий, которая соответствует суммарной дозе радикального курса.
Выявлены особенности течения послеоперационного периода у больных раком тела и шейки матки 1Ь-Па стадий при комбинированном методе лечения с ИОЛТ и ДГТ. Впервые показано, что комбинированный метод лечения рака шейки и тела матки 1Ь - Па стадий с ИОЛТ и ДГТ увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению со стандартными методами лечения.
Практическая значимость
Разработан и внедрен в клиническую практику работы онкогинекологического отделения ГУ НИИ онкологии ТНЦСО РАМН новый метод комбинированного лечения больных раком тела и шейки матки 1Ь-На стадий с ИОЛТ однократной дозой 10 Гр. Разработана методика проведения предлучевой подготовки лечения больных раком тела и шейки матки 1Ь-На стадий с использованием ИОЛТ и ДГТ. Получена приоритетная справка № 2005122774 от 18.07.2005 г. на разработанный «Способ комбинированного лечения рака тела матки 1Ь - Па стадий». Материалы диссертационной работы используются при проведении занятий с курсантами на кафедре усовершенствования врачей ФПК Сибирского государственного медицинского университета. При наличии ускорителя с электронным пучком данный метод может быть рекомендован для внедрения в онкологические учреждения общего профиля.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Разработан новый способ комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией однократной дозой 10 Гр и гамма-терапией в стандартном режиме фракционирования в суммарной дозе 44 -46 Гр, который достоверно увеличивает двухлетнюю безрецидивную выживаемость больных раком тела и шейки матки 1Ь - Па стадий заболевания.
2. При комбинированном методе лечения больных раком тела и шейки матки 1Ь - Па стадий с ИОЛТ - 10 Гр выявлены особенности течения послеоперационного периода, проявляющиеся в повышенной экссудации отделяемого из влагалища и замедленной регенерации влагалищной раны. 3. При комбинированном методе лечения больных раком шейки и тела матки 1Ь - Па стадий заболевания определена курсовая доза смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ), которая составляет 60 Гр по изоэффекту (100 усл. ед. ВДФ), что не превышает толерантности окружающих нормальных тканей.
Публикации
Результаты исследования опубликованы в 15 печатных работах, отображающих основные положения диссертации, из них одна статья в центральной печати. Получена приоритетная справка № 2005122774 от 18.07.2005 г. на разработанный «способ комбинированного лечения рака тела матки 1Ь - Па стадии».
Апробация работы
Основные положения и результаты научных исследований были доложены на региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Рак репродуктивных органов» (Томск, 19-20 сентября, 2002 г.), на Российской научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Новые диагностические и лечебные технологии в онкогинекологии» (Томск, сентябрь, 2003 г.), на научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, июнь 2004 г.), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онкорадиологии» (Красноярск, 2004 г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы онкогинекологии» (г. Кемерово, декабрь 2004 г.), межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии» (Барнаул, 13 - 14 мая 2004 г.), Международной конференции
Биосовместимые материалы с памятью формы и новые технологии в медицине» (г. Томск, 17-19 мая 2004 г.), на VI Всероссийском съезде онкологов «Современные технологии в онкологии» (г. Ростов-на-Дону, октябрь 2005 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста, включает введение, состоит из 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 9 таблицами. Библиографический указатель содержит 83 источника отечественной и 100 иностранной литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Комбинированное лечение рака тела и шейки матки Ib - IIa стадии с интраоперационной лучевой терапией и дистанционной гамма-терапией"
ВЫВОДЫ
1. Разработан новый метод комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией однократной разовой дозой 10 Гр на культю влагалища и дополнительной дистанционной гамма-терапией в СОД 44 - 46 Гр в послеоперационном периоде у больных раком тела и шейки матки 1Ь - Па стадий заболевания.
2. Клиническая апробация разработанного метода комбинированного лечения больных РТМ и РШМ показала, что переносимость была удовлетворительной. Наблюдаемая у больных замедленная регенерация послеоперационного раны культи влагалища после воздействия однократной дозой ИОЛТ 10 Гр коррегировалась назначением симптоматической терапии.
3. При определении величины курсовой дозы смешанного облучения использовалась модифицированная модель ВДФ. Общая курсовая доза при комбинированном методе лечения с ИОЛТ и ДГТ с учетом интервалов между этапами составила 60 - 65 изоГр (100 - 125 усл.ед. ВДФ).
4. Комбинированный метод лечения с ИОЛТ и ДГТ у больных РШМ и РТМ, по сравнении со стандартными методами лечения, не увеличивал число ранних и поздних лучевых реакций и повреждений нормальных тканей и критических органов, которые по шкале лучевых повреждений ЫТОО/ЕОКТС оценивались I - II степенью выраженности.
5. Частота местных рецидивов в течение двух лет наблюдения в основной группе больных РШМ составила 5%, РТМ - 3,3%, в контрольных группах 35,1 и 23% случаев соответственно (р < 0,05).
6. Разработанный новый метод комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией однократной разовой дозой 10 Гр на культю влагалища и дополнительной дистанционной гамма-терапией в СОД 44 -46 Гр в послеоперационном периоде у РТМ и РШМ 1Ь - Па стадий заболевания статистически достоверно повышает двухлетнюю безрецидивную выживаемость, которая составила при РТМ - 97,7 ± 0,2%, при РШМ - 95,0 ± 0,3%. В контрольных группах -77,0 ±3,3 и 64,9 ±5,8% соответственно (р < 0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Разработан и клинически апробирован метод комбинированного лечения больных РТМ и РШМ 1Ь - На стадий с ИОЛТ 10 Гр на культю влагалища и дополненный дистанционной гамма-терапией в СОД 44 -46 Гр в послеоперационном периоде.
2. Величина суммарной курсовой дозы при использовании комбинированного лечения с ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр и ДГТ на область параметрия в режиме стандартного курса фракционирования дозы 40 - 46 Гр не должна превышать 60 - 65 Гр (100 - 120 усл. ед. ВДФ).
3. В раннем послеоперационном периоде больным РТМ и РШМ, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ 10 Гр, рекомендуется проведение лечебных мероприятий, усиливающих регенерацию тканей растворами Тантум - Роза (СБС, Италия), куриозина, мазевых тампонов с метилурацилом.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Чивчиш, Любовь Николаевна
1. Александрова Ю.Н., Лыщев A.A., Сафронникова Н.Р. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт Петербурга //Вопр. онкол. - 2000. - Т. 46. №2.-С. 175 -179.
2. Баринов В.В. Рак тела матки. Диагностика, лечение, факторы прогноза: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Москва, 1999. 40с.
3. Баринов В.В., Кушлинский Н. Е., Жорданиа К. И. с соавт. Результаты комбинированного и комплексного лечения больных раком тела матки / // Вопр. онкол. 1998, Т.44, № 5. - С. 533 -536.
4. Берека Дж., Адаши И., Хиллард П. Гинекология по Эмилю Новаку // Практик, Москва. 2002 - С. 638 - 702.
5. Берштейн JIM. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция? // Практ. онкол. 2004.- Т.5, №1. С. 1-8.
6. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. 464с.
7. Бохман Я.В., Столярова И. В., Гастев А. Ю. Влияние адъювантной гормонотерапии на результаты лучевого лечения больных раком тела матки // Вопр. онкол. 1987. - № 6. - С. 49 -52.
8. Бохман Я.В. Гормонотерапия рака эндометрия. СПб: «Гиппократ», 1992. С. 68.
9. Бохман Я.В., М.А. Лившиц, В.Л. Винокуров Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб., 1993. С. 224.
10. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: Фолиант. 2002. 542 с.
11. Бохман Я.В., Вишневская A.C., Максимов С.Я. // Вопр. онкол.- 1997. -Т.43, №1 С. 39 -46.
12. Бохман Я.В., ЛютраУ.К. Рак шейки матки. Кишинев. 1991.- С. 35.
13. Василевская Л.Н., Винокур М. Л., Никитина Н. И. Предраковые заболевания и начальные формы рака шейки матки. М.: Медицина, 1987.-160с.
14. Вехова Л.И., Новикова Е. Г., Цукерман Б. Г. Лечение больных раком шейки матки 1Ь стадии // Вопр. онкол.- 1989.- т. 35.- №8. С.985.
15. Винницкая В.К., Воробьева Л. И., Добищенко В. А. с соавт. Хирургическое и комбинированное лечение рака эндометрия // Сборник тезисов 5-го республиканского симпозиума с Всесоюзным и между нар. участием «Гинекологический рак». Тбилиси, 1990. - С. 88.
16. Винокуров В.Л. Рак шейки, тела матки и яичников: итоги и перспективы исследований в ЦНИРРИ Минздрава РФ // Вопр. онкол.-2003. т. 49.- № 5. - С. 656 - 662.
17. Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов. Минск, 2002. С. 88 - 179.
18. Вишневская Е.Е., Океанова Н. И., Ширяева А. М., Шинкевич Н. К. Выбор радикального объема хирургического вмешательства у больных раком тела матки // Вопр. онкол. 1988. -№ 9. - С. 65 -71.
19. Вишневская Е.Е., Океанова Н. И., Нодельсон С. Е., Таргонская Г. К. Непосредственные результаты хирургического и комбинированного лечения больных раком тела матки старше 60 лет // Вопр. онкол. -1988. Т. 34.- № 10. - С. 1249 -1254.
20. Вишневская E.E. Особенности организма и опухоли у больных молодого возраста при раке эндометрия // Вопр. онкол. 2004. - Т.50.-№4. с. 440-443.
21. Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов. Минск. 2002. - С. 88 - 179.
22. Вишневская Е.Е., Океанова Н. И. с соавт. Пути повышения эффективности лечения рака тела матки //Мед. радиол. 1990. - № 9. -С. 51.
23. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки. Минск, 1987. С. 12 - 28.
24. Вишневская Е.Е. Современные принципы комбинированного лечения больных раком шейки матки // Вопр. онкол. 1995. - №3. - С. 9 - 17.
25. Вишневская Е.Е., Литвинова Т.М., Океанова Н.И.// Материалы I съезда онкологов стран СНГ. М., 1996. - 450с.
26. Гилязутдинова З.Ш., Михайлов М.К. Онкогинекология. Москва, 2002. С. 135- 158.
27. Голованова В.А., Новик В. И., Гуркин Ю. А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек подростков // Вопр. онкол. - 1999. — Т.45. - №6. - С. 623 -626.
28. Давыдов И.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. М., 2002. - С. 14.
29. Дарьялова С.А., Чисов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. М.; Медицина, 1993. С. 255.
30. Зырянов Б.Н., Афанасьев С. Г., Завьялов А. А., Мусабаева JI. И. Интраоперационная лучевая терапия. Томск: STT, 1999. 288с.
31. Канаев C.B., Туркевич В. Г. Клиническая оценка эффективности лучевого лечения метастазов рака тела матки во влагалище // Вопр. онкол. 1998.- Т.44.- № 5. - С. 522.
32. Канаев C.B., Баранов С. Б. Опыт использования препарата тантум роза при профилактике и лечении лучевых ректитов и вагинитов у больных раком матки и влагалища // Вопр. онкол. 2003.- Т.49.- № 2. - С. 224 -226.
33. Канаев C.B., Баранов С. Б. Показания к послеоперационной лучевой терапии у больных раком тела матки // Сборник материалов научно-практ. конфер. 2-3 апреля «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». Обнинск. - 2002. - С. 91 - 93.
34. Киселева Е.С., Голдобенко Е. В. и др. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М., 1996. С. 279.
35. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Совр. онкол. 2002. - Т. 2.- №2. С. -40 -44.
36. Колосов А.Е., Столярова И. В. Рак тела матки. Новый метод лечения. Санкт-Петербург Киров., 2000.- С. 128.
37. Косенко И.А. Практическая онкология. Минск, 2003. С. 152.
38. Костромина К.Н., Фадеева М. А., Бочаров А. П. с соавт. Внутриполостная лучевая терапия гинекологического рака источником кобальта низкой активности // Мед. радиол. 1996. - № 2. — С. 48-52.
39. Костромина К.Н. Современная стратегия лучевого лечения больных раком шейки матки // Сборник материалов научно-практ. конфер. 2-3 апреля «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». -Обнинск. 2002. - С. 107 - 110.
40. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака матки // Практ. онкол. 2004.- Т. 5.-№1.-С. 33-40.
41. Кузнецов В.В., Нечушкина в. М. Хирургическое лечение рака тела матки // Практ. онкол. 2004. - Т.5.- №1. - С. 25 - 32.
42. Кузнецов В.В., Лебедев А. И., Морхов К. Ю., Грицай А. Н. Хирургия инвазивного рака шейки матки // Практ. онкол. 2002.- Т.З.- №3.- С. 178- 182.
43. Лебедев А.И. Эффективность комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком шейки матки Ib стадии // Вестн. Рос. Онкол. Научного центра им. H.H. Блохина РАМН 2001. - № 2. - С. 31 - 35.
44. Максимов С. Я., Гусейнов К. Д., Косников А. Г., Антонеева И. И., Хаджимба А. С., Нахушев 3. X. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин // Вопр. онкол. 2003. - Т.49.- №4. - С. 496 - 501.
45. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки // Практ. онкол. 2002.- Т.З.- №3.- С. 200 - 210.
46. Малик В.В., Крикунова Л. И. Рак эндометрия комбинированное лечение // Сборник материалов научно-практ. конфер. 2-3 апреля
47. Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». Обнинск. -2002.-С. 138- 139.
48. Мардынский Ю.С., Титова В. А., Крикунова Л. И. Рак эндометрия. Клиника, диагностика, лучевое и комплексное лечение. Обнинск, 2002.-С. 104.
49. Марьина Л.А., Козаченко В. П., Нечушкин М. И. Современные возможности хирургического и комбинированного лечения больных раком тела матки // Вопр. онкол. 1998. - Т. 44,- № 5. - С. 527 -532.
50. Матылевич О.П. Лечение шейки матки I II стадии у больных молодого возраста: Автореф. дис. канд. мед. наук. Минск, 2001 19 С.
51. Михановский A.A. Сравнительный анализ результатов хирургического, комбинированного и лучевого лечения больных раком тела матки с и без криодеструкции //Онкология. 2003.- Т.5.- №3.- С. 219 - 222.
52. Нечушкина М.И., Марьина Л. А., Зиновьев H. Е., Страхов В. Ю., Сахарова О. В. Внутриполостная лучевая терапия в комбинированном лечении рака шейки матки // Вопр. онкол. 1998. - Т.44.- №5. - С. 518 — 521.
53. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практ. онкол. 2002.- Т. 3.- №3. - С. 156 - 165.
54. Новикова Е.Г. Органосохраняющееся лечение в онкогинекологии. Москва, 2000.-С. 8-13.
55. Нугманов Э.У. Эффективность различных вариантов комбинированного лечения рака шейки матки //Здравоохр. Казахстана. 1992.-№9.-С. 65-66.
56. Нугманов Э.У., Смахтина О. Л., Кудайбергенов Т. К. Эффективность различных вариантов лечения больных раком тела матки // Сборник тезисов 5-го республиканского симпозиума с Всесоюзным и междунар. участием « Гинекологический рак». Тбилиси, 1990. - С. 96.
57. Ременник Л.В., Новикова Е. Г., Мокина В. Д. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России //Росс, онкол. журнал. 1997. - №6. - С. 4 - 8.
58. Симонов H.H., Рыбин Е. П., Максимов С. Я. и др. Расширенные и комбинированные операции на органах брюшной полости при распространенных опухолях гениталий //Вопр. онкол. — 1997. — Т.43.-№6.-С. 650-653.
59. Столярова И. В., Винокуров В. Л. Проблемы больных после лечения рака шейки матки (профилактика и лечение постлучевых осложнений) // Практ. онкол. 2002. -Т.3.-№3.- С. 220 - 227.
60. Трапезников H.H. //Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. 1999. -№4.-С. 3-13.
61. Урманчеева А.Ф. Лекарственная терапия рака эндометрия //Практ. онкол. 2004.- Т.5.-№1.-С. 41 -51.
62. Харитонова Т.В. Рак тела матки: актуальность проблемы, принципы лечения. // Совр. онкол.- 2000.- Т. 2.- №2.- С. 44 48.
63. Харитонова Т.В. Рак шейки матки: актуальность проблемы, принципы лечения. // Совр. онкол.- 2002.- Т. 6.- №2,- С. 51 -54.
64. Чакалова Г.Б., Карагозов А. И. Метастазы в костях у больных раком шейки матки//Вопр. онкол. 1992 - Т. 38.-№11.-С. 1372- 1375.
65. Чиссов В.И., В.В. Старинский, Л.В. Ременник с соавт. // Российский онкологический журнал. 1999. - №4.- С. 4 - 14.
66. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ, им. П.А. Герцена, 2002. 264 с.
67. Abe М., Arakawa М. // Jap. Sos. Cancer Ther. 1967. - Vol. 2. - P. 271278.
68. Abe M., Nishimura Y., Shibamoto Y. // World J. Surg. 1995. - Vol. 19. -P. 554- 557.
69. Abe M., Takahashi M., Yabumoto E. et al. // Radiology. 1975. - Vol. 116. - P. 693 - 702.
70. Adcock L.L., Julian T.M., Okogaki T. et al. Carcinoma of the cervix at FiGO stage lb // Gynecol. Oncol., 1982. Vol. 14. - P. 199 - 208.
71. Ampil F, Datta R, Datta S. Elective postoperative extermal radiotherapy after hysterectomy in early stage carcinoma of the cervix. Is additional vaginal cuff irradiation necessary? //Cancer (Phila) 60: 280 - 288, 1987.
72. Arahembean J.O., Aitken D., Rotts T.M., Slater J.M. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988. - Vol. 15.- № 3. - P. 775 - 778.
73. Atkovar G, Uzel O, Ozsahin M et al. Postoperative radiotherapy in carcinoma of the cervix: treatment results and prognostic factors // Radiother Oncol -1995 Jun; 35(3): 198 205.
74. Atkovar G, Uzel O, Ozsahin M, et al. Postoperative radiotherapy in carcinoma of the cervix: treatment results and prognostic factors. Radiother Oncol 35: 198-205, 1995.
75. Aziz H., Rotman F., Hassain G. Poor survival of black patients in carcinoma of the endometrium // Rad. Oncol. Biol. Phys. 1993. - Vol. 27, № 2. - P 293 - 303.
76. Barillot I, Maingon P, Truc G et al. Complications of treatments of invasive cancers of the uterine cervix with intact uterus: results and prevention // Cancer Radiother 2000, Mar-Apr; 4(2): 147-58.
77. Berman ML, Bergen S, Salazar H. Infuence of histologia features and treatment on the prognonosis of patients with cervical cancer metastatic to pelvic lymph nodes// Gynecol Oncol 39: 127 131, 1990.
78. Berrino Ed.F., Capocaccia R., Estive J. et al. Survival of Cancer Patiehts in Europe: the Eurocare 2 Study //JARC Sci Publ.№151. - Lyon, 1999.
79. Bilek K., Ebeling K., Leitsman H., Seidel G. Zur Problematik der Nachvixkarzinom in Stadium Tib No Mo // Zbl. Gynaek. Bd. 107. - S. 1014-1022, 1981.
80. Boiko AV, Chernichenko AV, Chisov VI, Novikova EG et al. IORT and ovarian transposition in the treatment of cervix cancer. Revista de Medicina de la Universidad de Navarra Extraordinario. Spain 1998. P 65. Russia. P. 54.
81. Bolis N. Bygdeman M., Sjoberg G. // Cancer Gynecol. 1992.- Vol. 21. -P. 96 - 99.
82. Brenner D.J. Late effects of pulsed dose rate brachytherapy compared withjLcontinues LDR // Abstracts 8 International Brachytherapy Conference. -Nice, France, 1995.-P. 40 41.
83. Bross JD, Berman ML, Mukhcrerjce J, et al. Balky stage lb cervical carcinoma managee by primary radical hysterectomy followed by tailored radiotherapy// Gynecol Oncol 47: 21 27, 1992.
84. Bultzer J., Zander J Adjuvant radiotherapy in the surgical treatment of the carcinoma of the cervix // Biomed. Pharmacother. 1985. - Vol. 32. - P. 422 - 426.
85. Burke T.W. Eifel PJ., Muggia F.M. Cancers of the uterine body // Cancer:iLprinciples and practice of oncology (6 ed.). Lippincott, Williams & Wilkins, 2001.
86. Burke TW, Fowler WC Jr, Morrow CP. Clinical aspects of risk in women with endometrial carcinoma // J Cell Biochem Suppl 1995; 23: 131-6.
87. Burke TW, Hoskins WJ, Holler PB, et al. Clinical patterns of tumor recurrence after radical hysterectomy in stage lb cervical carcinoma// Obstet Gynecol 69: 382 385, 1987.
88. Cabrera J, Tirapegui E, Fluxa L et al. Resultat of combined treatment of early cervicouterine cancer //Riv Chil Obstet Ginecol 1994; 59(2): 128 34.
89. Cbi DS, Lanciano RM, Kudelka AP. "Cervical cancer" Cancer Management: A Multidis ciplinaru Approach. PRR, Melville.- №4,- 2002.
90. Chung C. K., Nahhas W.A., Stryker S.A. Analysis of factors contributing to treatment failures in stages lb and Ila carcinoma of the cervix // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1980. - Vol. 138. - P. 550 - 556.
91. Collins L. Allen L.H., Donner A., Adams O. Oestrogen use and survival in endometrial cancer // Lancet. 1980. - № 8201. - P. 961- 964.
92. Creasman W.T. et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer // Cancer. 1987. - Vol. 60. - P. 40 - 41.
93. Del Carmen MG, Meintyre J, Goodman AK. The role of intraoperative radiation therapy (IORT) in the treatment of locally advanced gynecologic maligleton. Oncologist 25. 2000. P. 18 25.
94. Disaia PJ, Creqasman WT. Invasive cervical cancer. In: Clinical gynecologie oncology, 4th cdn. Mosby. SL. Louis, pp 58 125, 1993.
95. Doo Ho Choi, Eun Seog Kim, Seung Jae Hah. Extent of disease and results of adjuvant radiotherapy after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in the treatment of stage lb, Ila, and lib cervical carcinoma// Int J Clin. Oncol 4: 289 294, 1999.
96. Draca P., Tasic M., Valuh M. et al. On the value of preoperative intracavital irradiation in carcinoma of the uterus // Gynecologic oncology.- 1980.- Vol. 9.-№ l.-P. 1-5.
97. Durbaba M., Golubicic I., Stankovic J. Relationship between prognostic factors and outcome in stage I endometrial carcinoma treated with adjuvant radiotherapy//Journal ofBUON 1, 1996: 71 76.
98. Eihorn N., Bygdeman M., Sjoberg G. // Cancer Iphilod. 1990. - Vol. 45. -P. 720.
99. Faught W, Krepart GV, Lotocki R et al. Should selective paraaortic lymphadenectomy be part of surgical staging for endometrial cancer? // Ginecol Oncol 1994 Oct; 55(1): 51-5.
100. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, Mortality and Prevalence World- wide, version 1.0/ JARC Cancer Base № 5. Lyon: JARCPress. 2001(http: //www -dep.iarc.fr/globocan.htm).
101. Finsterer H. // Strahlentherapia. 1915. - № 6. - P. 205 - 213.
102. Fioricia J. U., Robern W.S., Greenberg H., Hoffman M.S. et al. // Gynecol. Oncol. 1990. - Vol. 36.- №3. - P. 343 - 347.
103. Fountain K.S., Malkasian G.D. Radioactiv colloidal gold on the treatment of endometrial cancer: Mayo Center Experience, 1952-1976 // Cancer (Philod.) 1981. - Vol. 47, № 10, - P. 2430 - 2432.
104. Frelford I.D., Kinney W., Vogt P. Positive peritoneal cytology in stage I carcinoma of the cervix // Acta cytol. 1995.- Vol. 39, № 2. - P. 177 - 179.
105. Fuller AF, Elliot N, Kosloff C, et al. (1989). Deternainants of increased risk for recurrence in patients undergoing hysterectomy for stage lb and Ha carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 33: 34 -39.
106. Garton G R, Gunderson LL,Webb MJ et al. Intraoperative radiatiotherapy in gynecologic cancer: update of the experience it a single institution // Int J Radiat oncol.Biol. Phys: 37(4):839 43, 1997.
107. Garton G R, Gunderson LL,Webb MJ et al. Intraoperative radiatiotherapy in gynecologic cancer: the Mayo. // Gynecol Oncol: 48(3): 328 -32, 1993.
108. Gemighani Mary, Leitao Mari, et al. Radical surgical resection and combined High Dose Intra operative Radiation Therapy ( IORT) in patients with recurrent gynecologic cancers. ( Meeting abstract)// Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol: 18: A 1443, 1999.
109. Gerard J.P., Dargent D., Raudrant D., Braillon G. et al. Role of peroperative radiotherapy in the treatment of uterine cancers. Preliminary experience in Lyon. 1994. Bull. Cancer Radiother: 81(3): 186 95.
110. Gerard JP, Dargent D. et al. Preoperative radiotherapy and IORT with radical surgery for uterin cervix carcinoma stage IIB-III. Revista de medicina de la Universidad de Navarra Extraordinario. Spain, 1998. 0-18. France. P. 52.
111. Greven KM, Lanciano RM et al. Analysis of complications in patients with endometrial carcinoma receiving adjuvant irradiation //Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:919-923.
112. Hicks ML, Piver MS, Mas E et al. Intraoperative orthovoltage radiation therapy in the treatment of recurrent gynecologic malignancies //Am J Clin Oncol: 16 (6): 497 500, 1993.
113. Hopkins MP, Morley G. Stage I squamous cell cancer of the cervix: clinicopathologic features related to survival// Am J Obstet Gynecol 164: 1520-1529, 1991.
114. Hsu CT, Cheng YS, Su SC. Prognosis of uterine cervix cancer with txtensive lumph node metastasis special emphasis on the values of pelviclymphadenectomy in the surgical treatment of uterine cervical cancer// Am J Obstet Gynecol 114: 954 962, 1972.
115. Huguenin P, Baumert B, Lutolf UM et al. Gurative radiotherapy in elderly patients with endometrial cancer. Patterns of relapse, toxicity and quality of life //Strahlenther Oncol 1999 Jul; 175(7): 309-14.
116. Jean Claude Horiot, Barillot I, Maingon P, True G. Endometrial carcinomas: which radiotherapy for which patient? // Journal of BUON 9: 2004. P. 5- 12.
117. Jones H.W. Treatment of adenocarcinoma of endometrium // Obstet. Gynecol. 1975.- Vol. 30. - P. 147 - 169.
118. Jurado M. Intraoperative radiatiotherapy (IORT) in Locally abvanced and Recurrent cervical cancer. Revistade Medicina de la Universidad de Navarra Extraordinario. Spain. 1998.- J -7.- P.54.
119. Kauppila A. Progestin therapy of endometrial, breast and ovarian carcinoma // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1984. - Vol. 63. - P. 441- 445.
120. Kinney W.K. et al.// Ibid. 1989. - Vol. 34 - P. 258 - 262.
121. Kottmeler H.L. Annual report of the results of treatment in carcinoma of the uterus, vagina and ovari. FIGO statements of the results obtained in 1969 to 1972. Inclusive. Stockholm, 1979. - Vol. 17.
122. Lanciano RM, Corn BW et al. The justification for a surgical staging system in endometrial carcinoma // Radiother Oncol 1993; 28: 189 196.
123. Lavrain JR, Rice BL, Rademaker AW et al. Prognostic factors associated with recurrence in clinical stage I adenocarcinoma of the endometrium //Obstet Gynecol 1991; 78: 63-69.
124. Liao C.K., Rosenblatt K.A., Schwartz S.M., Weiss N.S. Endometrial cancer in Asian migrants to the United States and their descendents // Cancer Causes Control. 2003. - Vol. 14,- P 357 - 360.
125. Lurain J.R. Uterine Cancer // Novak's Gynecology (12lh ed). Williams & Wilkins, 1996. - P. 1057 - 1092.
126. Maggino T. et al. Analysis of approaches to the management of endometrial cancer in North America: a CTF study // Gynecol. Oncol. 1998. - Vol. 68. - P. 274 - 279.
127. Mahe MA, Gerard JP, Dubois JB et al. Intraoperative radiation therapy in recurrent carcinoma of the uterin cervix: report of the French intraoperative group on 70 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Jan 1; 34 (1): 216.
128. Maingon P, Arnould L, Magnin V et al. Preoperative radiotherapy and surgery for endometrial carcinoma: prognostic significance of the sterilization of the specimen //Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 Jun 1; 41(3): 551-7.
129. Mann J.W., Orr I.W. et al. Perioperative influences on infectious morbidity in radical hysterectomy// Gynecologic oncology.- 1981.- Vol. 11.- № 2.- P. 207 -212.
130. Marcela G del Carmen MD, James F., Mclntyre MD, Arlan F. et al. Intraoperative radiation therapy in the treatment of pelvic gynecologic malignancies: A Review of Fifteen Cases// Gynecologic Oncology 79. P. 457-462, 2000.
131. Marchetti DL, Caglar H et al. Pelvic radiation in stage I endometrial carcinoma with high-risk attributes //Gynecol Oncol. 1990; 37: 51-54.
132. Martimbeau PW, Kjorstad KE, Jverson S. Stage lb cervical carcinoma of the cervix the Norwegian Radium Hospital. Results when pelvic nodes are involved // Obstet Gynecol 60: 215 -218, 1982.
133. Martinez Monge R, Jurado M, Azinovec J et al. Intraoperative radiatiotherapy in recurrent gynecologic al cancer// Radiother Oncol: 28(2): 127 -33, 1993.
134. Mayr NA, Wen BC, Benda JA et al. Postoperative radiation therapy in clinical stage I endometrial cancer: corpus, cervical, and lower uterine segment involvement patterns of failure // Radiology, Aug; 196(2):323 -8, 1995.
135. Meerwaldt JH, Hoekstra CJM et al. Endometrial adenocarcinoma, adjuvant radiotherapy tailored to prognostic factors //Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1990; 18: 299-304.
136. MG Haddock The Integration of IORT in the management of recurrent gynecologic cancer: The Mayo Clinic Experience. Revista de Medicina de la Universidad de Navarra Extraordinario. Spain 1998. - 1-6 USA. -P. 54.
137. Morrow P. //Ibid. 1980- Vol.10-P. 105-110.
138. Orr JW Jr, Holimon JL, Orr PF. Stage I corpus cancer: is teletherapy necessary? II Am J Obstet Ginecol 1997 Apr; 176(4): 111 - 88.
139. Parkin D.M. Death from cervical cancer // Lancet. 1999. - № 8484. - P. 797.
140. Parkin D.M. Ed. By,Whelan S.L., Ferlay J. et al. Cancer incidence in Five Continents. // JARC Sci Publ. № 143. Lyon, 1997.
141. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global Cancer Statistics // Ca Cancer J. Clin. 1999. - Vol. 49. №1. - P. 33 - 64.
142. Pilleron JP, Durand JC, Hamerin JP. Prognostic value of node metastasis in cancer of the uterine cervix // Am J Obstet Gynecol 119: 458 462, 1974.
143. Piver MS, Chung WS. Prognostic significance of cervical lesion size and pelvis node metastasis in cervical carcinoma // Obstel Gynecol 46: 507 -510, 1975.
144. Podratz K.G., O'Brien P.C. Malkasian G.D. jr. et al. Effects of progestational agents in treatment of endometrial carcinoma // Obstet Gynecol 1985. - Vol. 66. - P. 106 - 110.
145. Querin P., Hebert H., Gest J. Resultats éloignés de l'associatin curiethé rapie immédiate dans le traitemetnt du carcinoma du col utérin stades I et II. -Bull. Cancer, Paris.- 1980.- v 62.- P. 58 62.
146. Ragonese P., Giacalone A. // J. Stal. Obstet Gynecol 1993. - Vol. 115, №12. -P. 537-540.
147. Reifenstein E.C. jr. The treatment of advanced endometrial cancer with hydroxyprogesterone caproate review. // Gynecol Oncol 1974. - Vol. 2 -377 p.
148. Rotman M, Aziz H et al. Endometrial carcinoma: an influence of prognostic factors on radiation management // Cancer 1993; 171: 1471 - 1479.
149. Rotte K. HDR Brachytherapy for endometrial cancer // Brachytherapy from Radium to optimization / Eds. R.E. Mould, J.J. Battermann, A.A. Martinez, B.L. Spaiser. 1994. - P. 91-100.
150. Sahinler I, Uzel Ö, Tuncer T., Tabak S., Atkovar G., Okkan S. Salvage radiotherapy in previously operated recurrent cervical cancer.- 2001. Article// Journal of BUO 6: 37 41.
151. Smith E.H., Thar T.L., Million R.R., Daly T.W. The role of radiation therapy in the treatment of adenocarcinoma of the endometrium // 9th Annual radial. Therapy Clin. Res. Semin.- 1979. Gainesville Fea - 1980. - P. 357 -377.
152. Soeiro Fidalgo de Matos C, Nogaret Jm et al. The place for surgery in central recurrences of invasive cancer of cervix uteri // Acta Chir Belg -1995 Jan Feb; 95(1): 38 - 43.
153. Stryker JA, Podczaski E et al. Adjuvant external beam therapy for pathologic stage I and occult stage II endometrial carcinoma //Cancer -1991; 67: 2872 -2879.
154. Thomas GM, Dembo AJ, Myhr T, et al. Long term results of concurrent radiation and chemotherapy for carcinoma of the cervix recurrent after surgery // Int Gynecol Cancer 3: 193 198, 1993.
155. Volterrani F., Feltze L., Giuseppe M. et al. Confronto tra radioterapia a chirurgia nel trattamento degli stab Ib e carcinoma della cervice // Radiat. Med.- 1983.- V. 69.-P. 21 -28.
156. Wallwiener D, Eble MJ et al. Radical tumor debulring (TD) and intraoperative radiation therapy (IORT) for recurrent gynecological carcinomas of the pelvis sidewall (meeting abstract) // Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res: 38: A728, 1997.
157. Wang CJ, Lai CH, Huang HJ et al. Recurrent cervical carcinoma after primary radical surgery //Am J Obstet Gynecol; 181:518- 524, 1999.
158. Weiderpass E. Hormonal risk factors of cancer epidemiologist. // International conference Hormonal carcinogenesis. SPb. - 2000. - P. 22 -23.
159. Wharton J.T., Rutledge F.N. Adjunctiv surgical procedures with irradiationtherapy for carcinoma of the cervix //Textbook of Radiotherapy, 3 rd ad. Edited by GHFletcher. Philadelphia: Lea Febiger, 1980. P. 773.
160. Wiernik G. The combination of radiotherapy and surgery in the treatment of carcinoma of the uterine cervix // Brit. J. Radiol. 1986. - Vol. 59. - P. 97 -105.
161. Williams Ch. Cervical, endometrial and vulvae cancer randomized. Trials Cancer crit. rev. sites New York. - 1986. - P. 417 - 446.