Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Рак щитовидной железы в сочетании с токсическим зобом

На правах рукописи

ПП

БУКАИРАН Фадель Мохаммед Салем

РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В СОЧЕТАНИИ С ТОКСИЧЕСКИМ ЗОБОМ

14.00.27-хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор А. Ф. Романчишен.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И. Г. Топузов, доктор медицинских наук, профессор А. А. Протасов.

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования.

Защита состоится « /3 » ¿>6 2002 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.086.01 ГОУВПО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова (195067. Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47).

Автореферат разослан « ? » _2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор /М. С. Команденко/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сочетание рака щитовидной железы (РЩЖ) с тиреотоксикозом исследователи и клиницисты отмечали давно, но сочетание этих заболеваний длительное время считалось казуистикой. Более tqto, существовало мнение, согласно которомуt тиреотоксикоз является своего рода «антиканцерогенным» фактором и препятствует развитию рака щитовидной железы и других органов.

Со временем появились данные о том, что такое сочетание встречается на практике не так уж редко (Романчишен А. Ф., 1989; Mazzaf-erri Е., 1990). Внимание врача в подобных ситуациях, как правило, привлекает тиреотоксикоз, имеющий яркие клинические проявления. При этом теряется онкологическая настороженность, что увеличивает сроки консервативной терапии и приводит к поздней диагностике карциномы. Размеры карцином на фоне токсического зоба в большинстве случаев не превышают 0,2-1 см (Belfiore А. et al., 1991; Zanella Е. et al., 1998). Это объясняет сложность клинической диагностики сочетанного поражения.'

Частота сочетаний РЩЖ с токсическим зобом (ТЗ) неуклонно увеличивается (Калинин А. П. и др., 1981). В большинстве случаев рак в диффузном токсическом зобе клинически не определялся и был неожиданной находкой в ходе или после операции. В. П. Демидов и соавт. (1981), G. Csaky с соавт. (1983), D. Schröder и соавт. (1986) выявили РЩЖ на фоне тиреотоксикоза у 2,1-5,7 % больных этой опухолью. По данным А. Ф. Романчишена (1992), N. Pathwardan и соавт. (1995), РЩЖ возникает на фоне токсических форм зоба в 3-10 % наблюдений.

Актуальность исследования настоящего вопроса определяется и следующими положениями. На сегодняшний день сообщения о сочетании РЩЖ и токсического зоба ограничиваются двумя-тремя десятками наблюдений, что -не позволяет с уверенностью говорить о патогенезе этого сочетания о диагностической и лечебной тактике. В литературе имеются разноречивые сведения о частоте развития карциномы на фоне ТЗ. Мало исследованы особенности течения рака на фоне тиреотоксикоза, а также особенности гипертиреоза у этих больных. Крайне важен вопрос о тактике лечения токсических форм зоба с учетом онкологической его опасности. Имеются разногласия по вопросам лечения РЩЖ в сочетании с ТЗ.

Проблема дооперационной диагностики РЩЖ на сегодняшний день не может считаться решенной. Эффективность использования ультразвукового исследования для дифференциальной диагностики

РЩЖ оценивается по-разному. Большинство исследователей во всем мире считают, что с помощью УЗИ невозможно дифференцировать доброкачественные и злокачественные новообразования, в особенности при маленьких размерах узлов (Shulkin В. et al., 1990; Cady В., 1991: Dorsch T., 1991; Ain К., 1995; BurchH.. 1995; Singer P. et al., 1996).

Тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия (ТПАБ), ставшая на сегодняшний день главной диагностической методикой при узловых новообразованиях ЩЖ, также имеет ограниченные возможности. В частности, ТПАБ не позволяет разграничить злокачественные и доброкачественные опухоли фолликулярного строения (Дедов И. И. и др., 1999; Tyler D. et al., 1994; GasbarriA. et al., 1999; Raab S., 2000). При этом фолликулярными новообразованиями представлено большинство узлов в ЩЖ. Кроме того, даже под кошролем УЗИ затруднительно получить информативный материал при узловых образованиях размером до 1 см в диаметре, составляющих значительную часть новообразований на фоне токсических форм зоба. В связи с этим по-прежнему имеет большое значение выделение групп повышенного онкологического риска среди больных с доброкачественными формами заболеваний ЩЖ.

Цель работы— улучшить результаты диагностики и лечения больных РЩЖ с синдромом тиреотоксикоза за счет выделения группы онкологического риска и совершенствования хирургической так-таки.

Задачи исследования:

- определить особенности клинического течения РЩЖ на фоне ТЗ при диффузной и аденоматозной формах гиперплазии ЩЖ;

-сформировать группу повышенного риска возникновения рака щитовидной железы у больных с тиреотоксикозом;

-дать оценку диагностической ценности специальных методов исследования для раннего распознавания карцином на фоне ТЗ;

- обосновать выбор оптимального объема операций на ЩЖ при сочетании злокачественной опухоли с диффузным токсическим зобом гаи узловым токсическим зобом;

-на основании анализа отдаленных результатов дать достоверную оценку органосберегающей методике оперативного лечения РЩЖ на фоне диффузного токсического зоба и узлового токсического зоба.

Научная новизна исследования. Установлено, что частота возникновения РЩЖ на фоне диффузного токсического зоба с узлом

высока, в связи с чем предложено отнести этих больных в группу повышенного онкологического риска.

Обоснована активная хирургическая тактика в отношении больных с диффузным токсическим зобом с узлом как мера профилактики распространенных форм рака.

На основании изучения отдаленных результатов показана возможность выполнения органосберегающих оперативных вмешательств при РЩЖ в сочетании с тиреотоксикозом, обусловленным как диффузной, так и узловой гиперплазией органа.

Установлено относительно медленное прогрессирование злокачественных опухолей ЩЖ на фоне тиреотоксикоза.

Обнаружено, что наиболее частой гистологической формой рака щитовидной железы у больных с тиреотоксикозом является фолликулярная аденокарцинома.

Практическая значимость работы. Показаны особенности клинического течения рака щитовидной железы в сочетании с различными формами ТЗ, заключающиеся в относительно благоприятном течении злокачественного процесса с невысокой склонностью к регионарному метастаз ированию.

На основании изучения отдаленных результатов доказана возможность выполнения органосберегающих хирургических вмешательств при РЩЖ, сочетающемся с тиреотоксикозом. Доля щитовидной железы должна быть удалена полностью. Указанный подход обеспечивает выздоровление абсолютного большинства пациентов.

Реализация и апробация работы. Результаты исследования применяются в лечебной практике Санкт-Петербургского Центра хирургии органов эндокринной системы на базах Мариинской больницы и ЦМСЧ № 122. Полученные данные используются в преподавательской деятельности кафедры госпитальной хирургии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Материалы диссертации доложены на:

- Ш Всероссийском съезде эндокринологов (июнь 1996 г., Москва);

- городской научно-практической конференции «Онкологические аспекты узлового зоба» (май 1996 г., Санкт-Петербург);

-городской научно-пракшческой конференции эндокринологов (ноябрь 1998 г., Санкт-Петербург);

- VIII Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (сентябрь 1999 г., Казань).

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописи, состоит из введения, обзора научной ли-

тературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 15 рисунков и 41 таблицу. Библиографический список включает 66 отечественных и 172 зарубежных источника.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокая частота карциномы щитовидной железы на фоне диффузного токсического зоба с узлом определяет необходимость выделения больных с диффузным токсическим зобом с узлом в группу повышенного онкологического риска.

2. Современные специальные методы исследования у больных с диффузным токсическим зобом с узлом, токсической аденомой, по-лиаденоматозным токсическим зобом не позволяют достоверно исключить наличие злокачественной опухоли.

3. Активная хирургическая тактика у больных с диффузным токсическим зобом с узлом является эффективной мерой профилактики и лечения карцином.

4. Органосберегающие хирургические вмешательства при раке щитовидной железы на фоне тиреотоксикоза, обусловленного как диффузной, так и узловой гиперплазией органа, обеспечивают хорошие ближайшие и отдаленные результаты лечения при условии полного удаления доли железы, содержащей карциному.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методы исследования

С 1975 по 1997 г. в клинике кафедры госпитальной хирургии СПбГПМА оперированы 1123 больных РЩЖ. У 125 (11,1 %) пациентов карцинома протекала на фоне токсических форм зоба.

В этот же период в клинике лечились 2620 больных с токсическими формами зоба. 125 случаев РЩЖ среди этих пациентов составили 4.8 %. Среди больных тиреотоксикозом, оперированных в течение 1975-1997 гг., диффузный токсический зоб (ДТЗ) был у 1813. токсическая аденома (ТА) - у 414 и полинодозный токсический зоб (ПТЗ) -у 393 пациентов.

Основной группой в исследовании были 125 больных с сочетанием РЩЖ и токсического зоба. Большинство больных составляли женщины - 114 (90,4 %). Лиц мужского пола было И (9,6 %). Возраст больных основной группы на момент установления диагноза колебался от 13 до 76 лет и составил в среднем 48.0 ± 1.8 года. Более по-

ловины пациентов (68. или 54,4 %) были в возрасте от 30 до 50 лет.

У 71 (56,8 %) больного карцинома ЩЖ выявлена в сочетании с ДТЗ (табл. 1). Всего за 23 года в клинике прооперировано 375 больных с доброкачественным узловым новообразованием на фоне ДТЗ. Таким образом, среди узлов, возникших на фоне ДТЗ, рак выявлен у 15.9% пациентов (у 71 из 446). Среди 1813 больных с ДТЗ, оперированных в клинике за 23 года, частота выявления РЩЖ составила 3,9%. РЩЖ на фоне ТА обнаружен у 29 (18,9%) больных, у 25 (20,0 %) пациентов основной группы РЩЖ возник на фоне ПТЗ. Таким образом, среди 414 пациентов с ТА, оперированных за этот период, РЩЖ обнаружен у 7,0 %. Частота выявления РЩЖ на фоне многоузлового ТЗ составила 6,4 % (у 25 из 393 оперированных).

Таблица 1

Частота выявления РЩЖ среди больных с токсическим зобом (1975-1997 гг.)

Форма зоба Число больных Случаи РЩЖ

абс. %

ДТЗ 1813 71 3.9

ПТЗ 393 25 6.4

ТА 414 29 7.0

ДТЗ с узлом 446 71 15,9

Все формы ТЗ 2620 125 4.8

Следует отметить, что среди 1468 больных с эутиреоидной формой узлового зоба, оперированных в тот же период, РЩЖ обнаружен в 82 (5,6 %) случаях.

В подавляющем большинстве наблюдений диагностику карцином на фоне тиреотоксикоза можно было считать ранней. У большинства пациентов РЩЖ выявлялся в стадиях Т1 (41,6 %) и Т2 (47,2 %). Выход первичной опухоли за пределы ЩЖ (Т4) обнаружен у 4 (3,2 %) больных. У 9 (7,2 %) больных выявлен многофокусный рост РЩЖ. Метастазы в шейные лимфатические узлы наблюдались у 36 (28,8 %) больных. В 32 (25,6 %) случаях метастазы обнаруживались с одной стороны, что соответствовало градации Nia, и у 4 (3,2 %) пациентов опмечшгось двустороннее поражение шейных лимфатических узлов (Nib). Отдаленных метастазов РЩЖ на момент выявления заболевания у пациентов основной группы не выявлено. У всех больных исследуемой группы отмечались высокодифференцированные формы РЩЖ- папиллярная и фолликулярная аденокарциномы. При этом отмечалось преобладание фолликулярного РЩЖ, доля которого составила 60,8 %.

В качестве контроля изучены две группы больных. Первую контрольную группу составили 256 больных с токсическими формами зоба, оперированных в клинике в 1997-1998 гг. и не имевших РЩЖ. Среди них было 164 (64,0 %) больных с ДТЗ, 49 (19,1 %) - с ТА и 43 (16,9%)- с ПТЗ. Средний возраст больных этой группы составил 45,7±0,31 года, мужчин было 28 (10,9%), женщин- 228 (89,1 %). Соотношение мужчин и женщин в группе равнялось 1:8.

Вторую контрольную группу составили 197 больных РЩЖ с нормальной функцией ЩЖ, оперированных в клинике в 1978-1984 гг. Указанный период был выбран с целью изучения отдаленных результатов лечения и сравнения их в основной и контрольной группах. Пациенты с медуллярным и недифференцированным РЩЖ во вторую контрольную группу не были включены, поскольку сочетание этих форм рака с тиреотоксикозом встречается, по литературным данным, чрезвычайно редко. Среди больных второй контрольной группы было 7 (3,5 %) мужчин и 190 (96,5 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 53,8 ± 0,53 года, соотношение мужчин и женщин равнялось I : 27,1. Папиллярный рак выявлен у 122 (61,9 %) больных этой группы. фолликулярная карцинома - у 75 (38,1 %). Опухоли Т1 были у 100 (50,8 %), Т2 - у 59 (29,9 %), ТЗ - у 27 (13,7 %) и Т4 - у 11 (5,6 %) больных. Метастазы в шейные лимфатические узлы обнаружены у 51 (25,9 %) пациента: стадия Nla - у 45 (22,8 %) и Nib - у 6 (3,1 %) больных.

Методы исследования. Среди специальных методов исследования применялись: эхография ЩЖ, тест поглощения радиоактивного йода и сцинтиграфия; определение в крови уровней трийодгиронина (Гз), тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТГГ); тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия. Основной задачей доопераци-онного обследования была верификация опухолей на фоне заболеваний ЩЖ, протекающих с тиреотоксикозом. Возможности специальных методов в решении данной задачи оценивались с помощью четырехпольной таблицы Власова (1988). Статистическая обработка данных проводилась с использованием коэффициента Стьюдента и метода углового преобразования Фишера.

Рак щитовидной железы в сочетании с диффузным токсическим зобом

Больные с сочетанием карциномы ЩЖ и ДТЗ составили наиболее многочисленную группу - 71 пациент (56,8% от всех наблюдений). В большинстве случаев клиническая картина складывалась из симптомов ДТЗ. Преимущественно проявления тиреотоксикоза наблюдались

у 62 (87.3 %) пациентов, у 9 (12,7 %) больных наряду с тиреотоксикозом отмечались проявления узлового новообразования ЩЖ. Как правило, пациенты длительно лечились эндокринологом поликлиники по поводу ДТЗ. Яркая клиническая картина тиреотоксикоза маскировала наличие узлового образования. Лишь при наличии больших размеров узла в ЩЖ больные направлялись к хирургу.

В изученный период в клинике оперировано 446 больных с ДТЗ и узловым новообразованием на этом фоне. Частота выявления рака на фоне ДТЗ составила 15,9 % (71 из 446). Следует отметить, что в течение 1997-1998гг. среди узловых форм эутиреоидного зоба частота карцином была примерно в 3 раза меньше - 5,6 % случаев (различие статистически достоверно при р < 0,01). Возраст больных колебался от 15 до 65 лет и составил в среднем 45,2 ± 0,7 года. Среди больных преобладали женщины - 66 (92,9 %), больных мужского пола было 6 (7,1 %). Соотношение мужчин и женщин равнялось 1 : 13,2. В контрольной группе больных с ДТЗ (164 пациента) средний возраст был достоверно (р < 0,01) меньше и был равен 41,5 ± 0,5 года. Удельный вес больных мужского пола в контрольной группе был выше (14,0 %), но разница статистически недостоверна.

В большинстве случаев тяжесть тиреотоксикоза в группе больных с сочетанием ДТЗ и РЩЖ соответствовала нейроэндокринной стадии (по классификации Б. МИси, 1963)- таких больных было 53 (67,6 %). Необходимость хирургического лечения этих пациентов была обусловлена рецидивирующим течением тиреотоксикоза. Невротическая стадия тиреотоксикоза отмечалась у 4 (5,6 %) пациентов, у которых показанием к операции было наличие клинически определяемого узла на фоне диффузно увеличенной ЩЖ. Висцеропатическая стадия тиреотоксикоза отмечена в 14 (19,8 %) случаях. У больных, у которых РЩЖ сочетался с ДТЗ, отмечалось более тяжелое течение тиреотоксикоза, чем при ДТЗ.

Большинство пациентов в течение многих лет получали лечение тиреостатиками, несмотря на рецидивирующее течение тиреотоксикоза и неустойчивый эффект мерказолила. Продолжительность консервативного лечения тиреотоксикоза колебалась от 0,5 до 6,2 лет, составив в среднем 5,6 ± 0,6 года. Средняя длительность заболевания до операции составляла 6,0 ± 0,7 года. Оба этих показателя достоверно (р < 0,05) превышали аналогичные цифры в контрольной группе (табл. 2).

Таким образом, вероятность развития РЩЖ на фоне ДТЗ увеличивалась прямо пропорционально длительности тиреотоксикоза и консервативного лечения. Указанный факт подтверждает предполо-

жение о роли тиреостатических препаратов в происхождении опухолей ЩЖ. Все опухоли ЩЖ у обследованных больных были представлены высокодиффсренцированными аденокарциномами. Чаще всего встречался фолликулярный рак - у 56 (78,9 %) больных, в то время как среди пациентов общей группы наблюдалось заметное преобладание папиллярной карциномы. В контрольной группе (197 больных РЩЖ) удельный вес фолликулярной карциномы составлял 38,1 %. Частота фолликулярного РЩЖ в основной группе достоверно (р < 0,001) превышала этот показатель в группе больных РЩЖ без тиреотоксикоза.

Таблица 2

Средняя длительность (годы) заболевания и консервативного лечения в основной н контрольной (пацпснты с ДТЗ) группах

Период Контрольная группа (п = 164) Основная группа (п = 71) Р

От выявления заболевания до 4,2 ± 03 6,0 ± 0,7 р < 0,05

операции От выявления заболевания до 3,9 ± 0,2 5,6 ± 0,6 р < 0,05

консервативного лечения

У 58 (81,6 %) пациентов опухоли ЩЖ выявлены в Т1-Т2 стадиях. Выход опухоли за пределы ЩЖ (Т4) наблюдался лишь в одном (1,4 %) случае. Эти данные противоречат литературным сообщениям об агрессивном регионарном распространении РЩЖ на фоне ДТЗ. Средний диаметр первичного узла опухоли составил 17,0 ±4,0 мм. В 41 (57,8%) наблюдении опухоли были менее 10 мм в диаметре, то есть относились к так называемым микрокарциномам ЩЖ. Мульти-центрический рост опухоли с поражением обеих долей железы наблюдался у 5 (7,1 %) больных.

В контрольной группе больных РЩЖ средний диаметр опухолевого узла был равен 13,7 ±3,3 мм, а частота мультицентрического роста карциномы составляла 10,6 %. Оба этих показателя не отличались достоверно от таковых у пациентов с РЩЖ, развившегося на фоне ДТЗ. Доля опухолей, выходящих за пределы органа, в контрольной группе была выше (5,6 %), но различие статистически недостоверно.

Относительно редко (3 случая - 4,2 %) у больных основной группы отмечалось поражение метастазами регионарных лимфатических узлов, при этом 2 больных была градация Nia, у одного - двустороннее поражение лимфатических узлов (Nib). Гематогенных метастазов на момент выявления опухоли ЩЖ не было ни у одного пациента. В

контрольной группе метастазирование РЩЖ в регионарные лимфатические узлы наблюдалось в 25,9 % случаев, что достоверно (р < 0,00!) больше по сравнению с основной группой.

Своевременной можно было считать диагностику РЩЖ у 66 (92,9 %) больных анализируемой группы (табл. 3). У 5 (7,1 %) пациентов диагноз РЩЖ устанавливался лишь при гистологическом исследовании, что следует рассматривать как несвоевременную диагностику, однако размеры опухолей у них не превышали нескольких миллиметров.

Таблица 3

Своевременность диагностики РЩЖ иа фоне диффузпого токсического зоба

Диагностический этап Количество наблюдений

абс. %

До операции 30 42Д

Во время операции (ревизия и макроскопическая оценка) 36 50,7

После операции (гистологическое исследование) 5 7,1

Всего 71 100,0

Операцией выбора при карциноме ЩЖ на фоне ДТЗ была субтотальная резекция железы по методике Е. С. Драчинской с оставлением у верхнего полюса одной из долей 4-7 г тиреоидной ткани. Доля железы, содержащая карциному, удалялась полностью. Несмотря на большую, на первый взгляд, привлекательность методики субтотальной резекции ЩЖ по О. В. Николаеву (оставление по 2-4 г ткани железы в трахеопищеводных бороздах справа и слева от трахеи), данную методику в отношении больных РЩЖ на фоне ДТЗ следует считать неприемлемой с онкологической точки зрения. При обнаружении множественных очагов РЩЖ в обеих долях органа выполнялась ти-реоидэктомия (5 наблюдений - 7,1 %) (табл. 4).

При выявлении у больного до или во время операции макроскопических метастазов в шейных лимфатических узлах одномоментно выполнялась модифицированная фасциально-футлярная диссекция клетчатки шеи с соответствующей стороны. Если же шейные лимфоузлы не были макроскопически изменены, проводилась биопсия па-равазальной клетчатки со стороны доли, несущей опухоль. Такая методика в течение многих лет применяется в нашей клинике и позволяет в ряде случаев обнаружить регионарные метастазы на доклинической стадии (в подобных ситуациях выполняется шейная лимфа-денэктомия через 1-3 мес после операции на ЩЖ). Для гистологического исследования брались участки клетчатки с лимфатическими узлами среднеяремной группы и паратрахеальной области, где регио-

нарные метастазы РЩЖ возникают чаще всего. Эта процедура была выполнена у 56 (78,9 %) больных. Микроскопические метастазы ни в одном наблюдении не обнаружены.

Таблица 4

Объем операции у больных с сочетанием РЩЖ и ДТЗ

Операция Количество наблюдений

абс. %

■ Субтотальная резекция ЩЖ 12 16,9

Субтотальная резекция ЩЖ и биопсия лимфатиче- 51 71,8

ских узлов паравазальной клетчатки

Тиреоидэктомия и биопсия лимфатических узлов 5 7,1

паравазальной клетчатки

Субтотальная резекция ЩЖ и односторонняя фас- 2 2,8

циально-футлярная диссекция клетчатки шеи

Тиреоидэктомия и двусторонняя футлярно 1 1,4

фасциальная диссекция клетчатки шеи

Всего 71 100,0

Ближайшие результаты операций в большинстве случаев были хорошими. Летальных исходов в раннем послеоперационном периоде не было. У 2 (2,8 %) пациентов наблюдались послеоперационные кровотечения, у 2 (2,8 %) - односторонний парез возвратного нерва. У всех этих пациентов фонация восстановилась в сроки от 6 мес до 1 года. В одном (1,4 %) наблюдении возник послеоперационный ги-попаратиреоз, который был временным. У одного (1,4 %) больного произошло нагноение операционной раны. Таким образом, частота послеоперационных специфических и неспецифических осложнений составила 9,8 %.

Отдаленные результаты прослежены у 58 (81,7 %) больных в сроки от 1 до 20 лет после операции, средний срок наблюдения составил 8,2 ± 0,4 года. 3 (4,2 %) пациента были прооперированы повторно в связи с обнаружением регионарных метастазов в шейных лимфатических узлах. Была выполнена фасциально-футлярная диссекция клетчатки щей на соответствующей стороне. Местных рецидивов опухоли в наших наблюдениях не было.

В контрольной группе больных РЩЖ поздние регионарные метастазы возникали реже (у 2,7 %), но различие статистически недостоверно.

Одна (1,4 %) пациентка умерла вследствие генерализации опухолевого процесса (метастазы в костях и легких) через 4 года после операции по поводу фолликулярного рака на фоне ДТЗ. Частота отдаленных метастазов в контрольной группе после операции была почти такой же (1,5 %), как в основной группе.

Рак щитовидной железы в сочетании с токсической аденомой

Карцинома ЩЖ на фоне тиреотоксикоза, обусловленного токсической аденомой, выявлена у 29 больных, что составило 23,2 % от всех наблюдений сочетания РЩЖ и тиреотоксикоза. Клиническое течение заболевания у этих больных было такое же, как при сочетании РЩЖ с ДТЗ, так же доминировали проявления тиреотоксикоза. С диагнозом «токсическая аденома» за рассматриваемый период в клинике были прооперированы 414 больных, при этом частота обнаружения РЩЖ составила 7,0 %.

Среди них было 25 (86,0 %) женщин. Соотношение мужчин и женщин составляло 1 : 6,3. В контрольной группе удельный вес лиц мужского пола среди больных с ТА был меньше - 6,1 %, однако разница оказалась статистически недостоверной (р > 0,05). Возраст больных колебался от 23 до 62 лет и в среднем составлял 42,6 ± 0,8 года. В контрольной группе средний возраст больных с ТА был достоверно (р < 0,05) больше - 51,3 ± 1,03 года.

Тяжесть тиреотоксикоза у всех больных с ТА соответствовала невротической или нейроэндокринной стадии. Частота нейроэндо-кринной стадии токсикоза достоверно (р < 0,01) превышала таковую в контроле. При этом в основной группе не было случаев висцеропа-тической стадии. На основании полученных данных можно предположить более тяжелое течение тиреотоксикоза при наличии карциномы на фоне ТА.

Продолжительность консервативного лечения больных РЩЖ на фоне ТА была меньше, чем пациентов с ДТЗ и РЩЖ (табл. 5). Это можно объяснить традиционно более активной хирургической тактикой при узловых формах ТЗ. Продолжительность консервативного лечения в основной группе колебалась от 0,4 до 4,8 года (в среднем 3,2 ± 0,3 года). В контрольной группе больных с ТА этот показатель составлял 3,1 ±0,1 года.

Таблица 5

Средняя длительность (годы) заболевания и консервативного лечения в основной п контрольной (пациенты с ТА) группах

Период Контрольная группа (п = 49) Основная грз'пгга (ч = 29) Р

От выявления заболевания до 3,6 ±0,2 4,2 ± 0,4 р > 0,05

операции От выявления заболевания до 3,1 ±0,1 3,2 ± 0,3 р > 0,05

консервативного лечения

При макроскопическом и гистологическом исследовании препаратов ЩЖ выявлено, что в 93,1 % случаев (27 больных) злокачественная опухоль располагалась в виде маленьких очагов вне токсической аденомы. В большинстве наблюдений рак в сочетании с ТА был выявлен на ранних стадиях, что определило хорошие результаты лечения и возможность выполнения органосберегающих операций.

РЩЖ в сочетании с ТА имел некоторые особенности течения: диаметр опухолевых узлов был в среднем больше, чем в контрольной группе (удельный вес опухолей в стадии ТЗ достоверно, при р < 0,05, превышал таковой в контроле). Частота выхода первичной опухоли за пределы ЩЖ (Т4) в основной и контрольной группах была одинаковой. У больных РЩЖ на фоне ТА достоверно (р < 0,01) реже по сравнению с контролем отмечалось поражение регионарных лимфатических узлов метастазами. РЩЖ на фоне ТА протекал, по-видимому, не агрессивнее, чем при РЩЖ, больший удельный вес стадии ТЗ можно объяснить более поздней диагностикой карциномы, протекавшей на фоне яркой клинической картины тиреотоксикоза. Случаев мульти-цегарического роста опухоли в анализируемой группе не выявлено.

РЩЖ у 15 (51,7 %) больных с ТА был представлен фолликулярной аденокарциномой. Папиллярный рак выявлен у 14 (48,3 %) больных. По сравнению с контрольной группой отмечался высокий удельный вес фолликулярного РЩЖ, но различие статистически недостоверно.

72,4 % случаях диагностику карцином на фоне ТА можно было считать своевременной: опухоли обнаруживались до и во время оперативных вмешательств (табл. 6).

Таблица 6

Своевременность диагностики РЩЖ на фоне ТА

Этап выявления Количество наблюдений

абс. %

До операции 14 48,3

Во время операции 7 24,1

При гистологическом исследовании 8 27,6

Всего 29 100,0

Самой частой операцией (22 наблюдения - 82,2 %) у больных с сочетанием РЩЖ и ТА была гемитареоидэктомия, остальным 7 (17,8 %) пациентам была выполнена субтотальная резекция ЩЖ. Тщательная интраоперационная ревизия позволяла вовремя обнаружить фокусы злокачественного роста и сохранить неизмененную

ткань ЩЖ в контралатеральной доле. При выявлении РЩЖ до или во время операции вмешательства на ЩЖ дополнялись биопсией лимфатических узлов паравазальной клетчатки. У одной больной были выявлены микроскопические метастазы. Она была прооперирована через 2 мес, выполнена фасциально-футлярная диссекция клетчатки шеи с соответствующей стороны.

В раннем послеоперационном периоде летальных исходов не было. У 1 (3,4 %) пациента отмечался транзиторный гипопаратиреоз. Отдаленные результаты прослежены у 21 больного в сроки от 1 до 20 лет (в среднем 9,3 ± 0,8 года) после операции. Все больные живы, случаев рецидива заболевания, отдаленных и регионарных метастазов РЩЖ не выявлено.

Рак щитовидной железы в сочетании с полиадсноматозпым токсическим зобом

Среди 125 больных РЩЖ выявлен у каждого пятого больного (у 20,0 %) с ПТЗ. Возраст больных варьировал от 35 до 72 лет (56,5 ± 0,9 года), достоверно превышал средний возраст больных РЩЖ на фоне ДТЗ и ТА и не отличался от такового у пациентов с ПТЗ в контрольной группе (р < 0,05). Таким образом, карциномы ЩЖ на фоне ПТЗ развивались преимущественно у лиц старше 50 лет. Среди пациентов было 2 (8,0 %) мужчины и 23 (92,0 %) женщины. Соотношение мужчин и женщин составляло 1 : 11,5. Удельный вес лиц мужского пола в контрольной группе больных с ПТЗ был меньше (4,6 %), но различие статистически недостоверно.

Следует отметить, что у 18 (72,0 %) пациентов зобно-измененная ЩЖ имела шейно-загрудинное расположение П-1У степени, что наряду с проявлениями тиреотоксикоза определяло необходимость хирургического лечения. У 11 (44,0 %) пациентов отмечались клинические признаки компрессии органов шеи и средостения.

Для данной группы больных было характерно относительно легкое течение тиреотоксикоза. При распределении больных по стадиям РЩЖ на момент выявления опухоли не было обнаружено заметных особенностей клинического течения карциномы. У 9 (36,6 %) больных опухоли были менее 1 см в диаметре, то есть по классификации ВОЗ (1989) относились к микрокарциномам. В 4 (16,0 %) наблюдениях отмечался многофокусный рост опухоли. Метастазы в регионарных лимфатических узлах обнаружены у 5 (20,0 %) больных, что было достоверно (р < 0,01) выше, чем у больных РЩЖ на фоне ДТЗ и ТА. Склонность РЩЖ на фоне ПТЗ к лимфогенному распространению не отличалась от таковой в контрольной группе больных РЩЖ, в

которой указанный показатель составлял 25,9 %. Частота многофокусного роста опухолей в этой контрольной группе была меньше (10,6 %), чем у больных с ПТЗ основной группы, но различие статистически недостоверно.

У всех 125 пациентов были выявлены высокодифференцирован-ные формы РЩЖ, при этом удельный вес папиллярных аденокарци-ном составил 80,0 % (20 наблюдений), фолликулярных - 20,0 % (5 пациентов). По сравнению с контрольной группой больных РЩЖ достоверных различий не выявлено.

Объем хирургического вмешательства у пациентов с РЩЖ на фоне ПТЗ чаще всего был больше, чем у больных РЩЖ на фоне ТА (табл. 7). Вследствие многоузлового поражения железы гемитиреоид-эктомию не удалось выполнить ни в одном случае, а у 8 (32,0 %) больных пришлось провести тиреоидэкомию по причине отсутствия полноценной ткани ЩЖ (у 4 пациентов) или мультицентрического роста опухоли (у 4 пациентов). У большинства пациентов (68,0 %) была выполнена субтотальная резекция ЩЖ с оставлением неизмененного участка ткани у верхнего полюса одной из долей, на стороне, противоположной локализации опухоли.

Таблица 7

Объем операций у больных РЩЖ в сочетании с ПТЗ

Объем вмешательства Количество наблюдений

абс. %

Субтотальная резекция ЩЖ 5 20,0

Субтотальная резекция ЩЖ и биопсия лимфатиче- 12 48,0

ских узлов паравазальной клетчатки

Тиреоидэкгомия и биопсия лимфатических узлов 8 32,0

паравазальной клетчатки

Всего 25 100,0

В 20 случаях, когда РЩЖ был выявлен до операции или при ин-траоперационной ревизии ЩЖ, выполнялась биопсия паравазальной клетчатки с соответствующей стороны шеи. До операции признаков метастатического поражения лимфатических узлов (шейной лимфа-денопатии) не было обнаружено ни у одного больного. Все 5 случаев регионарных метастазов выявлены при гистологическом исследовании биопсийного материала шейной клетчатки. Этим больным впоследствии выполнена фасциально-футлярная диссекция клетчатки шеи на пораженной стороне.

В раннем послеоперационном периоде у 1 (4,0 %) больного, перенесшего тиреоидэкгомию по поводу мультицентрического папиллярного РЩЖ, наблюдался односторонний парез возвратного нерва.

Отдаленные результаты лечения прослежены у 16 (64,0%) больных в сроки от 1 до 15 лет после операции (средний срок наблюдения 7,1 ± 0,5 года). Все пациенты живы, случаев местного рецидива заболевания и выявления отдаленных метастазов не было. У 2 (8,0 %) больных соответственно через 3 и 5 лет после операции обнаружены метастазы в шейные лимфатические узлы. У этих больных РЩЖ был выявлен лишь при гистологическом исследовании, поэтому при первой операции биопсия лимфатических узлов паравазальной клетчатки не проводилась. Этим больным была выполнена фасциально-фут-лярная диссекция шейной клетчатки с метастазами рака. В настоящее время пациенты живы, признаки заболевания отсутствуют.

Рак щитовидной железы на фоне различных форм токсического зоба

Среди больных со всеми формами токсического зоба, оперированных в клинике в 1975-1997 гг., РЩЖ выявлен у 125. Это составило 11,1 % от 1123 больных РЩЖ и 4,8 % от 2620 больных с ТЗ, оперированных в клинике за указанный период. Средний возраст больных РЩЖ в сочетании с 13 был равен 48,0 ±1,8 года и не отличался достоверно от среднего возраста больных с ТЗ контрольной группы. При этом средний возраст больных основной группы был достоверно (р < 0,05) меньше, чем больных РЩЖ контрольной группы.

У пациентов с сочетанием РЩЖ и ТЗ тиреотоксикоз протекал более тяжело, чем у больных контрольной группы: достоверно чаще (р < 0,05) встречалась нейроэндокринная (П) степень тяжести заболевания и достоверно выше (р < 0,05) было содержание тироксина в крови на момент установления диагноза. Средняя продолжительность заболевания от момента выявления до операции, а также средний срок консервативного лечения у пациентов с сочетанием РЩЖ и ТЗ были достоверно больше (р < 0.001). чем в контрольной группе больных с тиреотоксикозом. Эти данные подтверждают возможную роль тиреостатических препаратов в генезе РЩЖ, а также повышение вероятности развития карциномы при длительном течении тиреотоксикоза. Указанные факты позволяют применять более активно хирургическую тактику в отношении пациентов с ТЗ. особенно при нейроэн-докринной стадии тиреотоксикоза, у больных молодого возраста и у мужчин.

У всех больных РЩЖ на фоне тиреотоксикоза выявлены высоко-дифференцированные формы рака. При этом наблюдался высокий удельный вес фолликулярной аденокарциномы, который был достоверно выше (р < 0,001). чем в общей группе больных РЩЖ. РЩЖ на

фоне ТЗ протекал относительно благоприятно, что проявлялось невысокой склонностью к регионарному лимфогенному метастазирова-нию. Такие характеристики опухолевого процесса, как частота выхода опухоли за пределы ЩЖ (Т4) и многофокусного роста опухоли, частота местных рецидивов и возникновения лимфогенных и гематогенных метастазов в отдаленные сроки после операции, в основной и контрольной группе больных РЩЖ достоверно не различались. Не отличался и средний диаметр первичного очага опухоли на момент установления диагноза в этих группах больных.

Таким образом, вопреки многим литературным сообщениям РЩЖ на фоне тиреотоксикоза протекал не агрессивнее, а даже благоприятнее, чем карцинома на фоне эутиреоза.

Значительное преобладание фолликулярного варианта РЩЖ на фоне ТЗ может служить косвенным подтверждением теории об единых механизмах (генетических и нейроэндокринных) происхождения тиреотоксикоза и опухолей ЩЖ, особенно в случае узловых форм ТЗ, поскольку в этиологии папиллярного рака главным фактором считается ионизирующая радиация. «Благоприятное» течение РЩЖ на фоне тиреотоксикоза подтверждает и тот факт, что больные основной группы наблюдались и лечились консервативно до операции в среднем дольше, чем пациенты с РЩЖ из контрольной группы.

Трудности диагностики РЩЖ на фоне токсических форм зоба, а также недостаточную онкологическую настороженность в отношении больных с ТЗ наглядно отражают данные табл. 8. РЩЖ в сочетании с ТЗ диагностировался на дооперациооном этапе (различие статистически достоверно при р <0,001) почти в 2 раза реже по сравнению с опухолями, возникшими на фоне эутиреоза. Более того, частота несвоевременной (по данным послеоперационного гистологического исследования) диагностики РЩЖ у больных с ТЗ была в 2 раза выше, чем у больных контрольной группы (различие статистически достоверно при р < 0,05). Этому факту можно дать следующее объяснение. Многие карциномы на фоне токсических форм зоба имеют небольшие размеры и не обнаруживаются при интраоперационной ревизии. Кроме того, по-видимому, до сих пор имеет место «успокоенность» эндокринологов и хирургов в отношении онкологической опасности токсического зоба.

При хирургическом лечении РЩЖ на фоне ТЗ (и при дрзтих патогенетических вариантах РЩЖ) соблюдался органосберегающий принцип. Однако объем оперативного вмешательства у больных основной гр>тшы был, как правило, больше, чем у пациентов с РЩЖ на фоне эутиреоза (табл. 9).

Таблица 8

Своевременность выявления РЩЖ п основной и контрольной группах

Этап выявления Контрольная группа (п = 197) Основная фупп:» (п = 125) Р

абс. % абс. %

До операции • 129 65,5 49 39,2 р <0,001

Во время операции 54 37,4 58 46,4 р > 0,05

После операции (гистоло- 14 7.1 18 14,4 р <0,05

гическое исследование)

Таблица 9

Объем хирургического вмешательства в основной и второй контрольной (пациенты с РЩЖ) группах

Операция Контрольная группа (п - 197) Основная группа (п = 125) Р

абс. % абс. %

Гемитиреоидэктомия 68 34,6 22 17,6 р < 0,00!

Субтотальная резекция 96 48,7 89 71,2 р < 0,00

щитовиднои железы

Тиреоидэкгмия 33 16,7 14 11,2 р > 0,05

Гемитиреоидэкгомии выполнялись достоверно реже (р< 0,001), а субтотальные резекции ЩЖ - достоверно чаще (р < 0,001) по сравнению с контрольной группой (табл. 10). Как указывалось выше, характер течения первичного очага опухоли не различался в основной и контрольной группах. Все гемитиреоидэкгомии были проведены у больных РЩЖ на фоне ТА. Удельный вес тиреоидэктомий в основной и контрольной группах достоверно не различался. Независимо от наличия тиреотоксикоза тиреоидэктомия выполнялась на основании степени распространения РЩЖ - при билатеральном мультицентри-ческом росте опухоли гаи выходе ее за пределы железы (Т4). В контрольной группе больных с ТЗ удельный вес гемитиреоидэктомий и тиреоидэктомий достоверно не различался. Пациентам контрольной группы субтотальные резекции ЩЖ выполнялись чаще (р < 0,05).

Обоснованность органосохраняющих операций при РЩЖ на фоне ТЗ была подтверждена отдатенными результатами лечения. Среди пациентов основной группы в сроки от 1 года до 20 лет наблюдались 95 (76 %) больных. Средний срок наблюдения составил 8,0 ± 0,5 года. В контрольной группе 160 (81,2 %) больных наблюдались в сроки от 1 года до 20 лет (в среднем 9,3 ± 0,4 года). Выживаемость больных оценивалась с помощью построения таблиц дожития. Одна больная фолликулярным раком ТЗМО на фоне ДТЗ умерла через 4 года после

операции вследствие гематогенного распространения опухоли. В контрольной группе 4 больных РЩЖ погибли в сроки от 2 до 4 лет после операции вследствие гематогенного распространения (3 человека) и продолжения местного роста (1 пациент) опухолей.

Таблица 10

Объем операции у больных основной и первой контрольной группы

Контрольная Основная группа

Операция группа (п = 256) (п = 25) Р

абс. % абс. %

Гемитиреоидэктомия и ре- 33 12,8 22 17,6 р > 0,05

зекция доли

Субтотальная резекция ЩЖ 207 80.8 89 71,2 р <0,05

Тиреоидэктомия 16 6,4 14 11,2 р > 0,05

Таким образом, 5-летняя выживаемость больных в основной группе составляла 99,2 ± 0,8 %, в контрольной - 97,9 ± 0,9 % (см. рисунок). Эти показатели достоверно не различались.

•Основная группа —О—Вторая контрольная группа

5-летняя выживаемость больных основной н второй контрольной группы

выводы

1. Существующие диагностические методы не позволяют осуществлять раннее и достоверное дооперационное выявление рака щитовидной железы на фоне токсических форм зоба. Однако обследование больных с токсическим зобом должно включать ультразвуковое исследование, определение в крови уровней тироксина, трийодгиронина и тиреотропного гормона, а при наличии пальпируемых узловых новообразований — тонкоигольную пункционную аспирационную биопсию и радиоизотопное сканирование. Этот комплекс исследований необходим для определения степени тяжести тиреотоксикоза и выявления всех узловых новообразований щитовидной железы.

2. Больные, у которых имеется узловое новообразование на фоне диффузного токсического зоба, составляют группу повышенного онкологического риска и подлежат раннему хирургическому лечению. Активная хирургическая тактика при токсическом зобе служит надежной мерой вторичной профилактики рака на этом фоне.

3. У больных с сочетанием диффузного токсического зоба и рака щитовидной железы отмечалось более тяжелое течение тиреотоксикоза, чем при диффузном токсическом зобе.

4. Рак щитовидной железы в сочетании с токсическим зобом протекает относительно благоприятно, что проявляется медленным ростом первичного очага опухоли и низкой склонностью к лимфоген-ному и гематогенному распространению.

5. Преимущественной гистологической формой рака щитовидной железы у жителей Санкт-Петербурга, больных тиреотоксикозом, является фолликулярная (а не папиллярная) аденокарцинома.

6. Органосохраняющий принцип хирургического лечения рака щитовидной железы на фоне тиреотоксикоза (при полном удалении доли, содержащей карциному, и биопсии регионарных лимфатических узлов) дает хорошие отдаленные результаты более чем у 95 % пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Консервативная терапия больных с диффузным токсическим зобом с узлом целесообразна лишь как метод предоперационной подготовки, поскольку такие пациенты составляют группу повышенного онкологического риска.

2. В отношении больных с узловыми формами токсического зоба следует использовать активную хирургическую тактику. Консервативное лечение диффузного токсического зоба следует применять в течение не более 12 мес. При неустойчивом эффекте медикаментоз-

ной терапии показано оперативное вмешательство, поскольку длительное применение тиреостатических препаратов повышает риск возникновения рака у этих больных.

3. При хирургическом лечении больных раком щитовидной железы на фоне тиреотоксикоза оправдан органосберегающий принцип. Непременным условием должно быть удаление доли щитовидной железы, содержащей опухоль. Для доклинической диагностики метастазов в регионарных лимфатических узлах следует проводить биопсию паравазальной клетчатки.

4. Пациенты, перенесшие резекцию щитовидной железы по поводу рака на фоне токсического зоба, нуждаются в ТТГ-супрессивной терапии (препараты тиреоидных гормонов) и диспансерном наблюдении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рак щитовидной железы на фоне токсического зоба/ А. Ф. Романчишен, Ф. Букайран // Онкологические аспекты узлового зоба: Матер, гор. науч.-практ. конф. - СПб, 1996. - С. 31-32.

2. Формирование группы высокого онкологического риска среди больных токсическими формами зоба/ А. Ф. Романчишен, Ф. Букайран // Матер. VI Всерос. симпоз. по хир. эндокринологии. -Саранск, 1997.-С. 100-101.

3. Особенности течения рака щитовидной железы на фоне тиреотоксикоза / А. Ф. Романчишен, Ф. Букайран // Тез. Всерос. симпозиума по хир. эндокринологии. - Липецк, 1998.-С. 217-218.

4. Особенности тиреотоксикоза у больных раком щитовидной железы / А. Ф. Романчишен, Ф. Букайран // Амбулаторная хирургия щитовидной железы: Матер, межрегиональной науч.-практ. конф. -СПб, 1999.-С. 62-63.

5. Клиническое течение рака щитовидной железы на фоне токсических форм зоба / А. Ф. Романчишен, Ф. Букайран // Матер. VIII симпозиума fto хир. эндокринологии. - Казань, 1999.- С.272-273.

ЛР № 020496 Подписано в печать 06.05.02 г. Заказ № 51 Формат бумаги 60x84/16. Тираж 100 экз. Усл.п.л. 1.0 Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «Ладога» Санкт-Петербург, Выборгская наб. д. 29