Автореферат и диссертация по медицине (14.01.14) на тему:Рак щитовидной железы у детей и подростков Украины и его морфологическая характеристика после аварии на Чернобыльской АЭС

Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. П.Комиссаренко АМН Украины

На правах рукописи

РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ УКРАИНЫ И ЕГО МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛЕ АВАРИИ НА ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АЭС

14.01.14 - эндокринология биологическая

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Киев - 1996

Диссертация представлена рукописью

Работа выполнена в лаборатории морфологии эндокринной системы Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины

Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент HAH и АМН Украины Тронько Николай Дмитриевич

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Бездробный Юрий Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Боднар Петр Николаевич доктор медицинских наук, профессор Задорожная Тамара Даниловна

Ведущее учреждение - кафедра эндокринологии Винницкого государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Защита состоится 1996 г. в

на заседании специализированного ученого совета Д 50.23.01 по эндокринологии в Институте эндокринологии и обмена веществ им. В. П.Комиссаренко АМН Украины (254114. Киев-114. ул.Вышгородская, 69).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института эндокринологии и обмена веществ им. В. П.Комиссаренко АМН Украины (254114, Киев-114, ул. Вышгородская, 69).

Автореферат разослан "

Ученый секретарь

специализированного ученого совета

кандидат биологических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность и степень нсследованности темы Экологическая нестабильность внешней среды, ухудшающая условия жизни и здоровья людей, в 1986 году остро усугубилась Чернобыльской катастрофой. Последствия этой катастрофы, с точки зрения медико-биологических аспектов, отчетливо проявились в настоящее время и остаются тревожными в перспективе [М-лы конференций и симпозиумов: "Итоги оценки медицинских последствий аварии на Чернобыльской АЭС, 1991: "Чернобыль и здоровье населения", 1993: "Treatment of Thyroid Cancer In Childhood". 1992: "Nagasaki Symposium on Chernobyl Update and Future", 1994; "Child Health 2000", 1995; "The radiological consequences of the Chernobyl accident", 1996).

Из эндокринных органов первой приняла на себя радиационный удар щитовидная железа, что было обусловлено массивным выбросом радиоизотопов йода. Накопление радиоизотопов йода исключительно в щитовидной железе определило "органотропность" этих радионуклидов как возможных и реальных патогенетических факторов тиреоидной патологии в ближайшие и отдаленные сроки после облучения {Б.Н.Ильин и др. 1991; В.И.Дедов и др.. 1993: Д.Гофман. 1994: Л. А.Ильин, 1994; А.Ф.Цыб И др., 1995; R.E. Shore, 1992,1996; E.D.Will lams. 1994, 19961. Как известно, наибольшей радиочувствительностью обладают щитовидные железы новорожденных и детей, что связано с высокой пролиферативной активностью тироцитов. становлением нейрогормональной системы регуляции [Л.А.Ильин. 1972: Л.А.Ильин, Г.В.Архангельская. 1973; А.Ф.Цыб и др.. 1995; E.D.Williams. 1996]. При прогнозе развития ради-оиндуцированной патологии в результате последствий аварии на ЧАЭС указывается, что увеличение заболеваемости раком щитовидной железы среди детей 1972-1986 годов рождения (особенно

1985-1986 гг.). проживающих в наиболее пострадавших районах Украины, будет прослеживаться на протяжении ближайших десятилетий [И. А.Лихтарев и др.. 1991. 1992, 1994; I.A.Llkhtarev et al., 1993; 1995; E.D. Williams, N.D.Tronko, 1996]. Следует отметить, что по нашим данным частота рака щитовидной железы у детей Украины уже через 4 года после Чернобыльской катастрофы возросла в 4.6 раза, а в последующие - превысила доаварийные показатели в 8-9 раз [Н.Д.Тронько с соавт., 1993; Т.И.Богданова. 1996; N.Tronko et al.. 1994. 1996; T.Bogdanova. 1994; T.Bogdanova, N.Tronko. 1995]. Подобная статистика ставит проблему углубленного исследования злокачественных новообразований щитовидной железы в число наиболее актуальных.

Рак щитовидной железы у детей представляет собой довольно редкое заболевание. Сведения о его этиологии и патоморфозе ограничены. ÎT. Wlnshlp, R. V.Rosvoll. 1970; Ch.McHenry et al., 1988; A.Belflore et.al.. 1989; J.B.Gorlln, S.E.Sallan. 1990; A.E.Slerk et al.. 1990]. a данные по анализу субмикроскопических изменений в злокачественных опухолях щитовидной железы детей единичны (Е.Д.Черствой и др.. 1993; E.D.Cherstvoy, A.M.Ne-rovnla. 1994). Вместе с тем методы электронной микроскопии позволяют дифференцировать наиболее тонкие изменения на уровне клеток и их органелл при различных формах рака {Н. Т. Райхлин. 1991]. создают реальные условия для изучения особенностей таких изменений после предшествующих повреждающих воздействий на организм, в числе которых особое место занимает радиация. Важное значение для решения указанных проблем принадлежит и имму-ногистохимическим методам исследования, позволяющим установить антигенную активность опухолевых клеток к различным регулятор-ным, ростовым факторам, онкогенам. Подобные вопросы в отношении детских тиреоидных раков также практически не освещены.

Цель работы - комплексный анализ частоты тиреоидного рака и морфологических особенностей злокачественных опухолей щитовидной железы детей и подростков Украины после аварии на ЧАЭС.

Основные задачи исследования:

- создать регистр рака щитовидной железы у детей и подростков Украины до и после аварии на Чернобыльской АЭС на основе статистических материалов по распространенности тиреоидного рака; разработать карты основных морфологических показателей злокачественных опухолей;

- на основании данных регистра представить сведения о динамике заболеваемости раком щитовидной железы детей и подростков в Украине и отдельных ее регионах, провести анализ распределения больных по возрасту и полу во время операции и во время аварии на ЧАЭС:

- изучить гистологическое строение карцином щитовидной железы и метастатически пораженных лимфоузлов у детей и подростков, оперированных в хирургической клинике института, определить основные структурные критерии, характеризующие тире-оидныЯ рак в детском и подростковом возрасте во взаимосвязи с аварией на ЧАЭС;

- охарактеризовать ультраструктурные перестройки в опухолевых клетках, компонентах микроциркуляторного русла при ти-реоидном раке у детей и подростков, определить ультраструктур-НЫ0 критерии различных этапов нетастазирования;

- исследовать в опухолях, их метастазах и внеопухолевой ткани с помощью методов иммуногистохимии и in situ гибридизации экспрессию различных гормональных, ростовых факторов и онкогенов:

- сравнить морфофункциональнье характеристики рака щитовидной железы у детей Украины после Чернобыльской аварии с

таковыми у детей, проживающих на незагрязненных вследствие аварии территориях, в частности, в Великобритании;

- проанализировать морфологическое строение тиреоидных карцином детей в зависимости от дозы облучения щитовидной железы. рассчитанной на основании тиреодозиметрической паспортизации наиболее загрязненных после аварии на ЧАЭС регионов Украины.

Научная новизна исследования В результате проведенных исследований впервые:

- получены данные о динамике рака щитовидной железы у детей и подростков после аварии на ЧАЭС как в Украине в целом, так и в наиболее пострадавших вследствие аварии регионах;

- определены морфологические критерии (светомикроскопичес-кие. электронномикроскопические. иммуногистохимические). характеризующие агрессивный характер биологического поведения злокачественных опухолей щитовидной железы в детском возрасте после аварии на ядерном реакторе:

- установлены возрастные, половые и структурные особенности карцином щитовидной железы у детей Украины после аварии на ЧАЭС при сравнении с опухолями детей Великобритании, не испытавших последствий Чернобыльской катастрофы;

- выделен солидно-фолликулярный вариант папиллярного рака, как наиболее специфичный для развития радиоиндуцированных карцином у детей Украины после аварии на ЧАЭС;

- показано возрастание относительного риска развития солидно-фолликулярного варианта папиллярной карциномы в зависимости от дозы облучения щитовидной железы детей, полученной вследствие аварии на ЧАЭС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. После аварии на ЧАЭС в Украине наблюдается статистически достоверное увеличение заболеваемости раком щитовидной железы среди детей и подростков (особенно среди тех. кому в 1986 году было менее 5 лет). Заболеваемость у детей существенно возросла, начиная с 1990 года, а у подростков - с 1994 года.

2. Географическое распределение случаев тиреоидаого рака у детей до 15 лет свидетельствует, что большинство из них (64.195) зарегистрировано в 6 регионах страны, наиболее пострадавших в результате аварии на ЧАЭС, что может свидетельствовать в пользу радиационного генеза таких опухолей.

3. В большинстве случаев (93.2%) у детей и подростков Украины выявляется папиллярный рак щитовидной железы, причем в основном солидно-фолликулярного строения. Опухоли солидно-фолликулярного строения отличаются от типичной папиллярной карциномы более частыми признаками внутризкелезистого распространения. инфильтративного роста за пределы капсулы железы, инвазии опухолевых клеток в лимфатические и кровеносные сосуды.

4. Карциномы детей и подростков Украины характеризуются выраженной иммунопозитивной реакцией к антителам различных онкогенов и факторов, связанных с пролифератавной активностью, подвижность» клеток, особенно в зонах инфильтративного и многофокусного роста. В совокупности перечисленные признаки указывают на агрессивный характер биологического поведения изученных опухолей, что подтверждается высоким процентом регионарных и отдаленных метастазов.

5. При сравнении карцином щитовидной железы детей Украины и Великобритании (группа относительного контроля) выявлены существенные отличия. Они заключаются в увеличении процента детей младших возрастных групп и числа оперируемых мальчиков в

Украине, в изменении соотношений морфологических Форм тиреоид-ного рака с преобладанием солидно-фолликулярного варианта папиллярной карциномы в украинской серии. Это позволило выделить указанный вариант как особый подтип злокачественных опухолей щитовидной железы, развившихся вследствие аварии на ЧАЭС.

6. Относительный риск развития солидно-фолликулярного варианта папиллярной карциномы возрастает у детей Украины в зависимости от полученной дозы облучения щитовидной железы. В связи с этим опухоли указанного строения можно рассматривать как наиболее специфичные для радиоиндуцированного рака у детей. возникшего вследствие Чернобыльской аварии.

Научно-практическая значимость работы Теоретическая ценность работы состоит в систематизации и детальном анализе объемного материала (как статистического, так и морфологического) но детским тиреоидным карциномам, который включает не только описание встречающихся типов и подтипов опухолей, но и выясняет участие различных ростовых факторов и онкогенов в развитии злокачественных опухолей щитовидной железы у детей и подростков.

Научно-практическое значение работы заключается в установлении связи роста тиреоидного рака у детей Украины с происшедшей в 1986 году радиационной аварией на ЧАЭС за счет сведений о географическом распределении выявленных случаев, ряде возрастных. половых, структурных особенностей карцином, оценки относительного риска их развития в зависимости от полученной дозы облучения щитовидной железы. Подтверждением этому служит тот факт, что увеличение заболеваемости детским тиреоидным раком было признано как последствие Чернобыльской аварии на всех ведущих Международных форумах, посвященных 10-летию Чернобыльской трагедии (Минск, 1996: Женева. 1996; Вена 1996].

Выяснение морфологических особенностей подтипов изученных тиреоидных карцином у детей и подростков, указывающих на агрессивный характер их биологического поведения, послужило основанием для расширения показаний к тотальной тиреоидэктомии при хирургическом лечении таких опухолей в Украине.

Проведенное исследование позволило установить возрастные группы, наиболее подверженные риску заболевания тиреоидным раком при авариях на АЭС. Идентификация таких возрастных групп может быть полезна при организации скрининга в пострадавших районах, проведении целенаправленных профилактических и лечебных мероприятий, а также расчетов необходимых затрат на охрану здоровья населения при возникновении аварий подобного рода.

Внедрение результатов исследования

Созданий клинико-морфологический регистр рака щитовидной железы у детей и подростков Украины позволяет быстро и достоверно получать информацию о численности случаев рака в разных возрастных группах и регионах, рассчитать заболеваемость на 100 тыс. детского и подросткового населения в отдельных регионах и в Украине в целом, построить соответствующие графики и гистограммы. Внедрение данных созданного Регистра осуществляется путем обмена информацией с отделом дозиметрии Научного центра радиационной медицины АМН Украины, за счет чего база пополняется результатами' дозиметрических исследований. Занесенные в Регистр сведения постоянно используются для подготовки отчетов в Министерство по экстремальным ситуациям. АМН и МЗ Украины, научных публикаций и докладов. В дальнейшем планируется внедрять данные Регистра при разработке отечественных и международных программ по ликвидации медицинских последствий аварии на ЧАЭС. использовать его для прогнозирования динамики рака щитовидной железы в Украине у лиц. облученных в детском и

подростковом возрасте. Регистр может быть использован органами здравоохранения для планирования постоянного медицинского наблюдения за данной категорией пострадавших.

Материалы диссертации включены в Методические рекомендации: "Особенности диагностики и лечения рака щитовидной железы после аварии На ЧАЭС" (Киев. 1994), которые распространены среди эндокринологов и морфологов Украины с целью повысить вы-являемость и уровень диагностики (в том числе морфологической) рака щитовидной железы на ранних стадиях заболевания.

Реализация результатов научных исследований По теме диссертации опубликовано 40 научных работ и 1 методические рекомендации МЗ Украины.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Научно-практической конференции "Итоги оценки медицинских последствий аварии на ЧАЭС" (Киев, 1991), Научно-практической конференции "Применение электронной микроскопии в медицине (Киев,1992), Республиканской конференции "Актуальные проблемы ликвидации медицинских последствий аварии на ЧАЭС" (Киев, 1992), Международном симпозиуме "Рак щитовидной железы у детей" (Бетезда. США, 1992). Научно-практической конференции "Чернобыль и здоровье людей" (Киев. 1993), экспертном совещании ВОЗ по раку щитовидной железы (Киев. 1993), V съезде эндокринологов Украины (Ивано-Франковск. 1994). Международном симпозиуме "Чернобыль: сегодня и будущее" (Нагасаки. Япония, 1994), 171 совещании ассоциации патологов Великобритании и Ирландии (Амстердам. Голландия, 1995). 2-м Всемирном конгрессе "Здоровье детей 2000" (Ванкувер. Канада. 1995). XI Международном тиреоидном конгрессе (Торонто, Канада. 1995), Международном симпозиуме "Гиреоидная патология и молекулярно-биологичес-кие исследования после Чернобыля" (Нагасаки, Япония. 1996).

Международной конференции "Радиационные последствия Чернобыльской катастрофы" (Минск. Беларусь. 1996). научно-практическом семинаре "Чернобыль, экология, человек" (Киев, 1996), Научно-практической конференции "Чернобыль и здоровье киевлян" (Киев, 1996). Международном совещании украинского отделения Международной академии патологии и Европейского общества патологов "Человек и патогенные факторы внешней среды" (Киев. 1996), научных конференциях института (1994. 1995, 1996).

Объем и структура работы Диссертация напечатана на 261 странице и состоит из введения, обзора литературы, раздела "Материалы и методы исследования". 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, данных о внедрении результатов, списка литературы (308 источников: 65 - отечественных. 243 - зарубежных). Работа иллюстрирована 126 рисунками (графиками, гистограммами, микрофотографиями) и 21 таблицей.

Степень личного вклада диссертанта Диссертантом лично разработана программа исследований, самостоятельно проведены анализ первичных данных Регистра рака щитовидной железы, анализ и микрофотосъемка всех гистологических препаратов (светомикрос-копических, электронномикроскопических, иммуногистохимичес-ких), расчеты морфологических показателей, сформулированы все положения и выводы работы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика клнинко-морфологического регистра рака щитовидной железы детей я подростков Украины Регистр содержит в разработанных индивидуальных формах данные о возрасте, поле, месте проживания больного в период аварии на ЧАЭС и во время операции, продолжительности заболевания, результатах клинических обследований, характере оперативного вмешательства, сведе-

ния о дозах облучения щитовидной келезы. результаты морфологических исследований опухолей. Для ведения Регистра проанализированы статистические отчеты о заболеваемости тиреоидным раком во всех регионах Украины (25 областей, республика Крым, города Киев и Севастополь), а также разработаны истории болезни детей и подростков с карциномами щитовидной железы, оперированных в клинике института за период 1981-1995 гг. В техническом плане Регистр представляет собой совокупность общей и специфической клинико-морфологической информации и компьютерных программ поддержки, которые функционируют на IBM совмещенных машинах в операционной системе DOS. Программное обеспечение лицензионно чистое или самостоятельно разработано сотрудником лаборатории морфологии эндокринной системы А.Г.Бирюковым. В работе использовались компьютеры IBM PC AT. Полученные данные обработаны статистически с применением методов анализа распределения редких событий (распределение Пуассона) [В.Ю.Урбах, 1975].

Морфологические методы исследования Светомикроскопически изучено 217 карцином щитовидной железы: 9 (2 детей и 7 подростков) - удалены до аварии на ЧАЭС в 1981-1985 ГГ., 208 (170 детей и 38 подростков) - в 1986-1995 гг. Полученный из операционной материал исследовали макроскопически, затем ткань опухоли, внеопухолевой части щитовидной железы и метастазов в лимфоузлы фиксировали в 10* нейтральном формалине, обезвоживали в этанолах и заливали в парафин. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином. Анализ и фотосъемку препаратов производили на микроскопах Nikon, Olympus (Япония). Полученный цифровой материал обработан статистически с использованием методов анализа доли (процента) вариант [B.D.Урбах, 1975].

Электронномикроскопически изучено 145 карцином. Фрагменты ткани из различных участков опухоли, внеопухолевой ткани и

метастазов фиксировали в 2.5* растворе глутаральдегида, до-фиксировали в IX растворе четырехокиси осмия, обезвоживали в этанолах и заключали в эпон-812. Ультрамикротомию производили на ультрамикротоме LKB-8800 (Швеция). Препараты окрашивали уранилацетатом и цитратом свинца, а затем изучали и фотографировали в электронном микроскопе JEM-100C (Япония).

Ккхукогистохнмнческие и In situ гибридизации методы исследования проведены в отделе патологии Пенсильванского Университета США. руководитель - проф. В.ЛиВолси (иммуногистохимичес-кое определение в 117 карциномах содержания тироглобулина. кальцитонина. экспрессии ядерного антигена пролиферативной активности клеток PCNA. генов р53. NM23); в отделе гистопатологии Адденбрукского госпиталя Кембриджского университета, руководитель - проф.. Л. Вильяме (параллельное исследование с помощью методов иммуногистохимии и In situ гибридизации в 57 случаях содержания тироглобулина, кальцитонина , инсулинопо-добного ростового Фактора IGF1, и его рецепторов IGF1R, имму-ногистохимическое выявление экспрессии генов ret, met. р53); в отделе патологии Торонтского университета Канады, руководитель - проф. С. Эйса (иммуногистохимический анализ экспрессии высокомолекулярных цитокератинов HMW-CK в 96 случаях карцином).

Для иммуногистохимического исследования тироглобулина, кальцитонина. ret и met-онкогенов. IGF1R применяли непрямой иммунопероксидазный метод [G.A.Thomas et al., 1994; Н. R.Harach and E.D.Williams. 1995]. Для выявления экспрессии высокомолекулярных цитокератинов ШМ-СК. гена Р53, ядерного антигена пролиферативной активности клеток PCNA, гена NM23 использован иммуногистохимический ABC-метод [W. Yl.Yasul et al.. 1992; T.Shlmlzu et al.. 1993; P.Bertheau et al.. 1994; S.J.Raphael. 1995]. Методом in situ гибридизации с помощью так называемых

"молекулярных зондов" исследованы фрагменты матричной РНК, кодирующей биосинтез соответствующего гормона или белка tG. A. Thomas et al.. 1993; M. N. Takahashl et al.. 1995). Иммуно-гистохимические исследования и In situ гибридизация осуществлялись параллельно на серийных гистологических срезах. Распространенность реакции оценивалась от 0 до 4+: 0 - негативная реакция, 1+ - окрашено до 25% клеток; 2+ - до 50%; 3+ - до 75Х и 4+ - более 7535 окрашенных клеток. Интенсивность реакции оценивалась от 1+ до 3*: 1+ - слабая. 2+ - умеренная и 3+ - интенсивная окраска. При изучении факторов, локализованных в ядре клеток (PCNA. р53). подсчитывали количество иммунопозитив-ных ядер в 500 клетках различных участков опухоли.

Дозиметрические исследования Дозы облучения щитовидной железы радиойодом рассчитаны в Научном центре радиационной медицины АМН Украины (НЦРМ) под руководством проф. И. А. Лихтарева. Определена средневозрастная доза облучения для населенного пункта, в котором заболевший ребенок или подросток проживал во время аварии (И.А.Лихтарев и др.. 1993, 1994; I.A.Llkhtarev. 1994,1995, 1996). Анализ связи между облучением щитовидной железы и частотой развития солидно-фолликулярного варианта папиллярной карциномы проведен совместно с канд.физ.-мат. наук Б.Г.Соболевым (НЦРМ АМН Украины) с использованием статистических методов оценки относительных рисков [К.Rothman, 1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ X ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Распространенность рака щитовидной железы среди детей и подростков Украины после аварии на ЧАЭС

Анализ частоты рака щитовидной железы у детей и подростков, возраст которых в момент операции составлял не более 18 лет, показал, что за 5 лет до аварии в Украине в данной воз-

растной группе зафиксировано 59 случаев, а за период с 1986 ПО 1995 гг. - 418. При этом, если В 1981-1985 гг. тиреоидный рак выявляли в среднем у 12 + 3.4 человек в год. то в последующие пять лет среднее число заболевших возросло до 22+4.6 (р > 0.05). а в течение 1991-1995 гг.- до 61 i 7.8 (р < 0.01).

Темп роста заболеваемости наиболее высок у детей до 15 лет. Так. если за период 1981-1985 гг. зафиксировано 25 случаев рака (в среднем 5.0 + 2.2 в год), .то с 1986 по 1990 гг. их число составило 60 (в среднем - 12 + 3.3 в год. р > о. 05). а в 1991-1995 гг. - 197 (в среднем 39 + 6.2 в год, р < 0.01). Всего за послечерноСыпьский период в Украине выявлено 257 случаев тиреоидного рака у детей. Выраженный рост отмечен с 1990 г. (1990 - 26. 1991 - 22. 1992 - 47. 1993 - 43. 1994 - 41 И 1995 - 44). Заболеваемость на 100 тыс. детского населения в течение 1981-1985 гг. колебалась в пределах 0,04-0,06. в среднем 0.05 + 0.01. В 1986-1990 гг. этот показатель увеличился в 2.2 раза, (0.11 ± 0,01. р < 0.05) И в 1991-1995 гг. - в 7.5 раза (0.36 ± 0.03, р < 0.001 по сравнению со средним дочернобыльским уровнем). Рост заболеваемости произошел в основном за счет 5 северных областей страны - Киевской, Черниговской, Житомирской, Черкасской, Ровенской, и города Киева, где в результате аварии отмечено наиболее сильное загрязнение радиоизотопами йода. В этих 6 регионах средняя заболеваемось в год за период 1990-1995 гг. (период выраженного роста) составляла 1.13+ 0.09, что в 7.5 раза превышает суммарный показатель для остальных 21 регионов: 0.15 + 0.02, р < 0.001. В абсолютных величинах в 1990-1995 гг. в Киевской области зарегистрировано 40, в Черниговской - 27, в Житомирской - 21. в Черкасской -14, в Ровенской - 8 и в городе Киеве - 33 случая рака. В целом в указанных регионах в 1990-1995 гг. зарегистрировано 64. IX от

всех случаев рака щитовидной железы у детей Украины. У детей, эвакуированных из Чернобыльского района, в 1986-1990 гг. обнаружен 1 случай рака щитовидной железы (2.6 + 2.6 на 100 тыс. детей), а в 1991-1995 гг. число таких случаев увеличилось до 11 (в среднем 28.9 + 8.7 на 100 тыс. детей в год, р < 0.05).

У подростков 15-18 лет в 1981-1985 гг. выявлено 34, а в 1986-1995 гг. - 145 случаев рака. Среднее число случаев у этой группы больных до аварии на ЧАЭС составляло 7 + 2.6 в год. в первые пять лет после аварии - 10 + 3.2 (р > 0.05) и в 1991-1995 гг. - 22 + 4.6. случая в год (р < 0.05). Достоверный рост злокачественных опухолей щитовидной железы у подростков регистрируется позднее, чем у детей, только в два последние года и по степени выраженности уступает обнаруженному у детского контингента. Заболеваемость на 100 тыс. подросткового населения на протяжении анализируемого периода превысила средний дочернобыльский уровень (0.33 + 0.06) в 1986-1990 гг. в 1.4 раза (0.47 ± 0.07, р > 0.05) ИВ 1991-1995 ГГ. В 3 раза (0.99 + 0.1. р < 0.01). В 6 наиболее загрязненных регионах этот показатель (2.1 * 0.28) превысил таковой на остальной территории (0.64 + 0.08) за период 1990-1995 гг. также менее значительно, чем у детей: в 3.3 раза, р < 0.01, а процент случаев от общего количества составил 44.7%.

По возрасту во время операции и во время аварии пациенты распределялись неоднозначно. Если характеризовать возрастное распределение в группе 0-18 лет (во времь операции) по периодам 1986-1990 и 1991-1995 гг. обнаруживается, что все дети до 5 лет были прооперированы в 1986-1990, точнее в 1990 г.. в то время как в 1991-1995 гг. такая возрастная группа отсутствовала. Несколько возросла в последние пять лет доля детей, оперированных в возрасте 10-14 лет (с 31.3 + 4.4* ДО 44.4 + 2.855. р

> 0.05). откуда следует, что возраст детей проявляет тенденцию к увеличению по мере отдаления срока после аварии на ЧАЭС.

Характеризуя распределение пациентов по возрасту во время аварии обнаруживается, что в 1986-1990 гг. доля детей 0-4 лет. заболевших впоследствии раком щитовидной железы, составила 13.4 ± 3.2%. 5-9 лет - 23.2 £ 4.ОХ (вместе - 36.6 ± 4.5%). В 1991-1995 гг. доля детей 0-4 лет возросла в 3.1 раза до 41.2 ± 2. В%. р < 0.01. а 5-9 лет - в 1.8 раза до 42.5 + 2.855, р < 0.05. Суммарный показатель превысил предыдущий в 2 раза и достиг 83.0 ± 2. IX. р < 0.001. Таким образом, несмотря на тенденцию к повышению возраста оперируемых и увеличение срока от происшедшей аварии, рост заболеваемости происходит в основном за счет детей, которым в 1986 г. было не более 4 лет. что позволяет выделить этот контингент в группу максимального риска. Учитывал, что щитовидная железа детей 0-4 лет является наиболее чувствительной к воздействию радиоактивного йода [Л.А.Ильин, 1972; Л.А.Ильин, Г.В.Архангельская. 1973; В.И.Дедов и др., 1993; А.Ф. Цыб и др., 1995; мшпат еЬа1., 1995; М.Ва1опоу в1 а1.. 1996; Е.Э. ИИПашз, 1996], полученные данные указывают на радиационную природу возникшей патологии. Подобная закономерность прослеживается и в возрастном распределении детей Беларуси [Е.С11егзиоу ег а1.. 1996: Е.Р.ОетМсМк е1 а1.. 1996]. что дополнительно свидетельствует о едином и недолговечном этиологическом факторе, ставшим причиной резкого роста заболеваемости. Важным дополнением к высказанному является и то. что за прошедшие 10 лет у детей, родившихся после аварии на ЧАЭС, зарегистрировано только 3 случай рака щитовидной железы, которые в данный Регистр и группу для анализа не занесены.

Соотношение полов (Ж:И) в 1986-1990 гг. составил у детей во время операции 1.4:1. у подростков 2.3:1; в 1991-1995 гг. -

у детей 1.7:1 и у подростков - 3.2:1. У детей до 10 лет, независимо от периода исследования, соотношение полов Ж: M было практически одинаковым 1.1:1. что указывает на равноценный риск развития карциномы щитовидной железы у детей младших возрастных групп. В старших возрастных группах доля оперированных девочек в последние годы несколько увеличивается, однако остается ниже соответствующих показателей, приведенных в литературе [M.Schlumberger et al.. 1987; H.P.La Quaglla et al., 1988; B.A. Lamberg et al.. 1989; J.K.Harness et al.. 1992; C.R.Molr. R. L.Telander. 1994; H.R.Harach. E.D.Williams. 1995].

Анализ соотношения полов этих же пациентов на момент аварии показал, что среди детей, облученных в возрасте 0-4 лет и оперированных уже в 1990 г. число мальчиков в 1.5 раза превышало число девочек, то есть реализация эффекта (если принять за точку отсчета 1986 г. ), с развитием тиреоидных карцином с минимальным латентным периодом более четко, проявилась у мальчиков. По мере увеличения времени после аварии и удлинения латентного периода развития опухоли, эта тенденция исчезает и число впоследствии заболевших девочек преобладает во всех возрастных группах.

Таким образом, после аварии на Чернобыльской АЭС в Украине отмечен отчетливый рост частоты рака щитовидной железы у детей и подростков. У детей достоверный рост заболеваемости наблюдается с 1990 г., а у подростков - с 1994 г. Отсюда следует, что латентный период развития опухолей составил 4-9 лет.

Генез изученных случаев рака щитовидной железы у детей Украины. по всей вероятности, радиационный, так как 64.1% наблюдений за период выраженного подъема заболеваемости (1990-1995 гг. ) зафиксировано в 6 из 27 регионов Украины, которые наиболее пострадали в результате аварии на ЧАЭС. При этом число

дополнительных случаев рака на 100 тыс. детей по сравнению со спонтанным уровнем значительно выше в регионах, где доза облучения щитовидной железы превышала 60 сГр [В. БоЬоШ е1 а1.. 1996]. В пользу этого свидетельствует и существенное нарастание среди заболевших числа детей, которым во время аварии было не более 4 лет, и щитовидная железа которых наиболее чувствительна к радиационному воздействию.

Морфологическая характеристика злокачественных опухолей у детей н подростков Украины

Изученные карциномы щитовидной железы верифицированы согласно Классификации ВОЗ [С.НесИпяег еЪ а1.. 1988). Структура тиреоидного рака у детей и подростков представлена в таблице 1.

Таблица 1. Соотношение различных форм тиреоидной карциномы у детей и подростков Украины после аварии на ЧАЭС

Форма Дети Подростки Всего

карциномы число ЖИ+т) число Х(М+ш) число Я(М+т )

Папиллярная 159 93. 5+1. 9«*«35 92.1+4.3*»< >194 93.2+1. 7***

Фолликулярная 5 3.0+1.3 1 2.6+2.5 6 2. 9+1. 1

Медуллярная 6 3.5+1.4 - 6 2.9+1. 1

Анапластическая - 2 5.3+3.6 2 1.0+1. 1

Всего 170 38 208

«»« - р < 0.001 по сравнению с остальными формами рака.

Из приведенных данных очевидно, что за редким исключением рак щитовидной келезы как у детей, так и у подростков Украины

после аварии на Чернобыльской АЭС представлен папиллярной карциномой. Опухоли практически всегда были больше 1 см в диаметре Только в 4 случаях в течение анализируемого периода выявлены микрокарциномы (в среднем 0.7-0.8 см). Подробный гистологический анализ с оценкой формы тиреоидных карцином, особенностей злокачественного роста, инвазивных свойств проведен в 178 случаях папиллярной карциномы (148 детей и 30 подростков). Выделены опухоли типичного папиллярного строения (папиллярный вариант), фолликулярного строения (фолликулярный вариант), солидного строения (солидный вариант), гетерогенного строения с равноценными участками солидного, фолликулярного роста и незначительными папиллярными локусами (смешанный вариант), даф-Фузно-склероэирующий вариант и микрокарцинома (табл. 2).

Таблица 2. Соотношение морфологических вариантов папиллярной карциномы у детей и подростков

Морфологический Дети Подростки Всего

вариант число X число X число X

случаев М + ш случаев И + т случаев М ± ш

папиллярный 12 8.1+2.2 6 20.0+7.3 18 10.1+2.3

фолликулярный 60 40.5+4.0«» 8 26.7+8.1 68 38.2+3.6«*

солидный 45 30.4+3.8** 8 26. 7+8.1 53 29.8+3.4**

смешанный 1-6 10.8+2.5 8 26. 7+8.1 24 13.5+2.6

диффузно- И 7.5+2.2 - - 11 6.2+1.8

склерозирующий

микрокарцинома 4 г. 7+1.з - - 4 2.2+1.1

Всего: 148 30 178

** - р < 0.01 по сравнению с папиллярным вариантом.

Типичный папиллярный вариант встречается у детей редко и характеризуется наличием многочисленных папилл, которые образуют специфичные древовидные разветвления, в их центральной части расположен фиброваскулярный стебель. Отличительной особенностью папиллярной карциномы является наличие резко просветленных ядер, имеющих вид "часового стекла" (H.D. Бомаш, 1981; О.К.Хмельницкий. 1987; S.R.Klnl, 1989; V.Llvolsl, 1990; D.Murray. 1991; H.R.Harach,. E.D.Williams. 1994; У. Mlzukaml et al.. 1995; J.Rosal, 1996]. Кроме того ядра клеток папиллярной карциномы характеризуются наличием бороздок, цитоплаз-катических включений, признаками наслаивания друг на друга. При типичной папиллярной карциноме как у детей, так и у подростков отсутствовала кровеносная инвазия, у подростков не обнаружены также признаки прорастания опухоли за пределы капсулы железы, а у детей они выявлены в 41.6 ¿ 14.256 случаев.

Преобладал у детей фолликулярный вариант папиллярной карциномы. Типичные папиллы в этом случае единичны или отсутствуют. Однако ядра отчетливо просветлены и в них выявляются ци-топлазматические включения. Признаки распространения опухоли как внутри железы, так и за ее пределы выражены при фолликулярном варианте существенно отчетливее у детей (60.0 ¿ 6.3% и 66.7 + 6. IX соответственно), и регистрируются в 4.8. 5.3 раза чаще, чем у подростков, р < 0.05. Подобную тенденцию можно проследить и в отношении инвазивных свойств: опухолевые клетки обнаруживаются у детей в лимфатических сосудах в 1.6 (80.0 ± 7.3Х). а в кровеносных - в 1.5 (36.7 + 6.2%) раза чаще, чем у подростков. Следует указать, что при данном варианте практически всегда выявлялись участки солидной структуры, особенно в зонах инфильтративного роста опухоли.

В случае солидного варианта превалировали опухоли альвео-

лярно-солидного строения, иногда с небольшими фолликулярными участками. Структура ядер клеток, наличие в них цитоплазмати-ческих включений и бороздок, в также присутствие псаммомных телец свидетельствуют о принадлежности данных карцином к папиллярным. При сравнении показателей у детей и подростков достоверные различия, как и при фолликулярном варианте, регистрируются в отношении экстратироидного распространения опухоли. (77.8 ± 6. 25! - у детей, р < 0.01).

Обращает внимание, что у детей доля солидного и фолликулярного вариантов папиллярной карциномы достоверно выше, чем типичного папиллярного (табл. 2). При этом показатели инфиль-тративного роста за пределы капсулы железы, инвазии опухолевых клеток в лимфатические и кровеносные сосуды при этих вариантах сходны. В ряде случаев опухоли имели смешанное строение, когда было невозможно установить превалирование солидного или фолликулярного типа роста. Отсюда следует, что папиллярные карциномы солидно-фолликулярного строения являются наиболее типичными для анализируемой серии послечернобыльских раков и могут быть объединены в единый вариант. Такой солидно-фолликулярный вариант прослеживается в 121 наблюдении у детей (81.8 £ 3.2%) и в 24 - у подростков (80.1 + 7.335). При этом, как и два вышеописанных. он характеризуется более выраженными инфильтративными свойствами у детей (табл. 3).

При сравнении приведенного варианта с типичными папиллярным чаще обнаруживаются признаки внутрижелезистого распространения опухоли, ее прорастания за пределы железы, инвазии опухолевых клеток в лимфатические и кровеносные сосуды. Однако, вероятно в силу небольшого числа случаев типичной папиллярной карциномы, достоверный характер носят только различия в экс-тратиреоидном распространении опухоли и лимфатической инвазии.

Таблица 3. Основные морфологические характеристики солидно-фолликулярного варианта папиллярной карциномы

Солидно - фолликулярный вариант

Морфологический Лети Подростки Всего

показатель число X число * число %

случаев М + га случаев Н + и случаев М + m

Наличие капсулы 4 Отсутствие капе. 117 Инфильтрация капсулы яелезы 29 Экстратироидное распространение 84 Интратироидноэ распространение 77 Лимфатическая инвазия Кровеносная инвазия Склероз Псаммомные тельца Лимфоидная инфильтрация Тироидит

3.3+1.6 2 8.3+5.8 8 4.1+1.6

96.7+1.6 22 91.7+5.6 139 95.9+1.6

24,0+3.9 9 37.5+9.9 38 26.2+3.7

69.4+4.2«* 4 16.7+7,6 68 60.7+4.1«*

63.6+4.4* в 25.0+8.8 83 57.2+4.1«

97 80.2+3.6» 11 45.8+9.9 108 74.5+3.6«

42

105

34.7+4.3 5 20.8+8.3 47 32.4+3.9 86.7+3.1 20 83.3+7.6 125 86.2+2.9

86 71.0+4.1 17 70.8+9.3 103 71.0+3.8

39 7

32.2+4.2 3 12.5+6.8 42 29.0+3.8 5.8+2.1 2 8.3+5.6 9 6.2+2.0

• - р < 0.05: »« - р < 0.01 при сравнении с аналогичными показателями у подростков.

При диффузно-склерозирующем варианте, который отмечен только у детей, обнаруживаются признаки диффузного распространения очагов опухоли по железе без наличия локализованного образования. Опухолевые локусы дифференцируются в виде островков в относительно неизмененной тироидной ткани, в склерозиро-ванной строме, в лимфатических сосудах. Во всех случаях имеют место сопутствующий тироидит, многочисленные псаммомные тельца.

Микрокарциномы имели в двух случаях типичное папиллярное строение, а в двух - преимущественно фолликулярное.

Метастатическое поражение шейных лимфатических узлов морфологически зарегистрировано у детей в 65.5 + 3.9% случаев, а у подростков в 1.8 раза реже: 36.7 * 8.8Ж; р < 0.05. Наиболее часто метастазы обнаруживаются у детей при солидно-фолликулярном варианте папиллярной карциномы: 71.9 + 4.1%, в то время как при папиллярном варианте они выявлены в 50 ± 14.4Х наблюдений. р > 0.05. Метастазы папиллярной карциномы в лимфатические узлы имеют чаще смешанное строение, с наличием папиллярных и фолликулярных зон. При солидно-фолликулярном варианте в 54.О + 5.3% случаев метастазы содержат обширные солидные участки, иногда полностью замещающие ткань лимфатического узла.

Фолликулярные карциномы обнаружены в 5 случаях у детей и в 1 - у подростка (табл. 1). Они представляли солитарные инкапсулированные узлы (2.5-3.5 см в диаметре) преимущественно микрофолликулярного строения с участками солидного роста. Ядра, в отличие от папиллярных карцином, плотные, без выраженной изрезанное™ контуров. Капсула узлов, как правило, утолщена, с признаками врастания в нее опухолевых клеток. Основанием для установления диагноза послужили обнаруженные признаки инвазии клеток опухоли в кровеносные сосуды капсулы. Рост частоты фолликулярных карцином после Чернобыльской аварии пока не отмечен

ни в наших исследованиях, ни у детей Беларуси [Y.Nlklforov et al., 1995] или России [V.Pollakov. 1996]. Однако в последующие годы, как полагают некоторые авторы, он не исключен (Y. Nlklforov et al. .1995; E.D. Williams, 1996; E. Cheratvoy. 1996].

Медуллярные карциномы выявлены только у детей. В 5 случаях они представляли неинкапсулированныа опухоли с признаками внутрижелезистого распространения и инвазии опухолевых клеток в лимфатические и кровеносные сосуды. В 1 случае опухоль была инкапсулирована, с признаками инфильтративного роста за пределы капсулы узла. Гистологически доминировали альвеолярно-со-лидные участки, состоящие из округлых или веретеновидных клеток с плотными ядрами. Для окончательной постановки диагноза был применен иммуногистохимический метод с использованием антител к кальцитонину. Во всех случаях реакция была положительная. Интенсивно позитивная реакция на кальцитоник прослеживалась также при применении метода In situ гибридизации.

Анапластический рак обнаружен у 2 подростков 18 лет и характеризовался полиморфным строением: веретено-, крупно- и мелкоклеточным, на фоне интенсивной инвазии клеток опухолей в многочисленные кровеносные сосуды капсулы и опухоли.

Сравнение описанной морфологической картины с таковой в дочернобыльский период чрезвычайно затруднительно, так как мы располагаем только 2 (22.2+13.6%) фолликулярными и 7 (77.8 + 13.8*) папиллярными карциномами (1 ребенка. 6 подростков). В 4 случаях папиллярной карциномы отмечен типичный вариант (57.1 + 18.7Х), в 2 - фолликулярный (28.6 + 17.0*) и в 1 - солидный (14.3 + 13.2Х). Признаки интратиреоидного и зкстратиреоидного распространения опухоли выявлены в 1 случав. Метастазы в лимфатические узлы шеи наблюдались у 2 больных (28.6 + 17.ОХ).

Таким образом, карциномы щитовидной железы, удаленные у

детей и подростков после аварии на ЧАЭС, в преобладающем большинстве случаев представлены папиллярными формами, в основном солидно-фолликулярного строения. Такие опухоли проявляли высокие инвазивные свойства, обнаруживая признаки внутрижелезисто-го распространения, инфильтрации капсулы органа и прилежащих мягких тканей, инвазии опухолевых клеток в лимфатические и кровеносные сосуды. У детей описанные показатели выражены отчетливее, свидетельствуя о более агрессивном характере биологического поведения, что подтверждалось высокой частотой ме-тастазирования в лимфоузлы шеи и появлением у 20Х детей отдаленных метастазов в легкие IN. Tronko вt.. al.. 1994. 1996].

Электронномнкроскопичесжая характеристика злокачественных опухолей детей н подростков Украины

Характерной особенностью типичного варианта папиллярной карциномы, как и в световом микроскопе, является наличие па-пилл. Опухолевые клетки базальной частью контактируют с основным веществом базальной мембраны, а апикальной - обращены в межпапиллярное электроннолрозрачиое пространство. Размеры клеток, их высота, насыщенность цитоплазмы органеллами варьируют не только у разных больных, но и в пределах одного случая. Преобладают хорошо дифференцированные тироциты с многочисленными цитоплазматическими органеллами. В базальной и апикальной частях клеток можно наблюдать значительное количество секреторных гранул, причем нередко в комплексе с лизосомоподобннми структурами. Подобные комплексы являются морфологическим проявлением биосинтеза тироидных гормонов на - этапах расщепления молекул тироглобулина с последующим образованием трийодтирони-на и тироксина (В.М.Гордиенко, В.Г.Козырицкий. 1978; D.Murray. 1991]. В этой связи остается неясным, где при подобной струк-

турной организации и отсутствием коллоида накапливается тирог-лобулин. Не исключено, что в участках папиллярного роста биосинтез тироидных гормонов осуществляется без стадий первичного выведения тироглобулина из клеток и его повторного захвата. Встречаются и уплотненные низкоактивные тироциты с неравномерно расширенными канальцами зернистой эндоплазматической сети и пикноморфные гибнущие клетки в состоянии десквамации.

Ядра опухолевых клеток преимущественно с выраженной изре-занностью контуров нуклеолеммы, невысоким содержанием гетерох-роматина и характерными для данной формы рака "включениями" цитоплазмы в нуклеоплазиу. Подобные "включения" по нашему мнению и по данным других исследователей [J. V. Johannessen et al.. 1978, 1983; D.Murray, 1991]. не являются истинными внутриядерными включениями, а лишь отражают глубокие и сложные цитоплаз-матические инвагинации. Вместе с тем. такой тип изменений ядра служит важным диагностическим критерием папиллярного рака для цитологов и патоморфологов при световой микроскопии.

При фолликулярном варианте папиллярной карциномы признаки фолликулярной организации и морфологические эквиваленты высокой дифференцировки эпителия сохранены. Цитоплазма насыщена элементами зернистой эндоплазматической сети, митохондриями, апикальными секреторными гранулами. При данном варианте опухоли, вероятно, сохраняются традиционные механизмы биосинтеза гормонов, о чем свидетельствует наличие плотного коллоида, многочисленные микроворсинки на апикальной поверхности клеток, предназначенные для его захвата. Вместе с тем. ядра • клеток, как и при типичном варианте, резко изменены по Форме и содержат многочисленные "цитоплазматические включения".

Солидный вариант существенно отличается по ультраструктуре от вышеописанных. Во всех наблюдениях солидные зоны представ-

лены низкодифференцированными клетками. В них прежде всего обращает внимание уменьшение размеров, изменение формы, снижение содержания органелл. Так в цитоплазме нередко можно наблюдать лишь отдельные канальцы зернистой эндоплазматической сети, скопления зерен гликогена, единичные митохондрии и крупные вакуоли, что в совокупности характерно для ранних этапов эмбриогенеза щитовидной железы (В. Б.Васько, 1992]. Очевидно, что «способность к биосинтезу тироидных гормонов в клетках солидных зон существенно снижена. Ядра с невысоким содержанием хроматина весьма причудливы по форме. В них, как и при других вариантах. определяются "цитоплазматические включения". Часто такие включения представлены везикулярными структурами, в центре которых сосредоточено осмиофильное хлопьевидное содержимое, отделенное от наружной мембраны неравномерным по ширине элект-роннопрозрачным ободком. Подобные образования известны из литературы как И-тельца ID.W.Henderson, 1986]. На поверхности таких телец определяются рибосомы, указывая на их происхождение из преформированных везикул зернистой эндоплазматической сети. Присутствие И-телец свидетельствует о выраженной злокачественности опухоли [D.W.Henderson, 1986].

Заслуживает внимания присутствие в солидных участках некоторых карцином парафолликулярных С-клеток, которые содержат характерные секреторные гранулы и иногда располагаются небольшими группами. Наличие С-клеток в опухолевом очаге или вблизи него, по-видимому, отражает паракринное взаимодействие нейро-эндокринных элементов с трансформированными тироцитами.не свидетельствуя о развитии гистогенетически гетерогенной опухоли.

При диффузно-склерозирующем варианте скопления клеток опухоли чаще контактируют с компонентами склерозированной стромы, локусами лимфоидной и плаэмоцитарной инфильтрации, но уль-

траструктура самих опухолевых клеток сходна с бышеописакной.

Ультраструктура сосудов сходна при различных вариантах опухоли. Эндотелий - с признаками выраженного набухания цитоплазмы. отчетливым снижением микропиноцитозной активности, набухшими митохондриями. Базальные мемраны резко утолщены, с немногочисленными фибриллярными структурами. Подобные изменения компонентов сосудистой стенки отмечаются и во внеопухоле-вой ткани и. по всей вероятности, являются последствием Чернобыльской аварии, так как они аналогичны описаным при радиационном воздействии на щитовидную железу [V.LIVolsl, 1990; J.Rosal et al. 1992; T.D. Zadorozhnaya, 1995,1996].

Метастазы опухолей в лимфатические узлы выглядят в виде характерных папиллярных, фолликулярных структур или в виде солидных скоплений клеток с преформированными ядрами, сходными по структуре с описанными в основном очаге.

Фолликулярные карциномы при электронномикроскопическом исследовании выглядят относительно однотипно. Опухолевые клетки. окружающие просвет фолликула, с гипертрофированными орга-неллами. большим количеством микроворсинок на апикальной поверхности. что свидетельствует о их высокой функциональной активности. Ядра существенно отличаются от описанных при папиллярной карциноме. Они округлые, с умеренным содержанием гете-рохроматина, никогда не обнаруживают "внутриядерных цитоплаз-матических включений". Следует согласиться с мнением ряда исследователей об отсутствии ультраструктурных отличий между фолликулярными карциномами и аденомами (J.V. Jofiannessen -et al., 1978, 1983; D.Murray. 1991].

Медуллярные карциномы электронномикроскопически представлены С-клетками с характерными секреторными осмиофильными гранулами, содержание которых существенно варьирует как у разных

больных, так и в пределах одного случая. Их количество в цитоплазме обусловлено как процессами биосинтеза кальцитонина. так и скоростью секреции в кровеносное русло. Помимо характерных секреторных гранул кальцитонина, в ряде клеток обнаруживаются более крупные равномерно осмиофильные гранулы соматоста-тина содержание которого при медуллярном раке повышено [V. L1-Volsl. 1990; D.Murray, 1991]. В целом ультраструктура изученных карцином сходна с описанной в литературе [V. LIVolsl, 1990; D. V rray, 1991; J. Rosal et al.. 1992].

Таким образом, субмикроскопический анализ опухолей щитовид-ней железы обнаружил выраженную гетерогенность клеток при различных вариантах папиллярной карциномы. Ультраструктурные исследования позволили установить степень дифференцировки, секреторной активности, функциональной специализации клеток, выявили существенные изменения в микрососудах, что в совокупности дополнительно раскрывает биологическое поведение опухолей.

Иммуногисгохимическая характеристика папиллярных карцином детей и подростков Украины

Проведенные исследования показали, что в непораженной опухолью ткани щитовидной железы отмечается негативная реакция на все изучение факторы, за исключением тироглобулина. который накапливается в клетках фолликулярного эпителия, и кальцитонина, выявляющегося в С-клетках. В опухолевых клетках тироглобу-лин распределяется крайне неравномерно при различных вариантах папиллярной карциномы. Так. при типичном варианте он обнаруживается в большей части клеток как иммуногистохимическн. так и при использовании метода In situ гибридизации. При солидно-фолликулярном варианте иммуногистохимическн он выявляется приблизительно в половине клеток фолликулярных зон и экспрес-

сируется в большинстве опухолевых клеток при 1п зпи гибридизации, что свидетельствует о его интенсивном биосинтезе в фолликулярных участках опухоли. В солидных зонах тироглобулин определяется крайне очагово как методом иммуногистохимии. так и 1п зИи гибридизации. Интенсивность реакции колебалась от низкой (1+) до умеренной и интенсивной (2+; 3+). В случаях диф-фузно-склерозирующего варианта интенсивность реакции на тироглобулин зависела от гистологического строения распространяющихся по железе опухолевых очагов. В метастазах опухоли в лимфатические узлы картина была аналогичной. Клетки папиллярных и фолликулярных зон интенсивно экспрессировали тироглобулин, а в солидных участках он выявлялся очагово. Полученные данные указывают на существенное снижение биосинтеза и накопления тирог-лобулина в клетках солидных зон. Этот факт следует учитывать при послеоперационном диагностическом радиойодном скенирова-нии, так как в метастазах солидного строения чувствительность опухолевых клеток к радиоизотопу может быть снижена.

Кальцитонин-содеряащие клетки в опухоли выявляли лишь в в.7 + 2.8% случаев в участках солидного строения. С-клетки во внеопухолевой ткани (при солидно-фолликулярном или диффуз-но-склерозирующем вариантах) отмечены в 43.3 + 4.9% наблюдений. Роль С-клеток в онкогенезе фолликулярного эпителия пока не установлена. Известны лишь единичные, работы, указывающие на гиперплазию С-клеток в прилежащей к опухоли тиреоидной ткани и. А1Ьогез-Баауес1газ е1 а1.. 19881. Не исключено, что они как нейрозндокринные элементы могут являться одним из паракринных Факторов стимуляции пролиферативных процессов.

89.3 ± 5.8% изученных иммуногистохимически папиллярных карцином были слабо позитивны (интенсивность реакции 1+, очагово 2+) к ЮПИ и 75.0 ± 8.1% таких опухолей экспрессировали

IGFi. выявляемый с помощью In situ гибридизации. Интенсивность реакции также в основном 1+. очагово 2+. В большей части случаев реакция носила широко распространенный характер, охватывая свыше 50Х клеток. Эти данные в целом совпадают с результатами, полученными при изучении папиллярных карцином взрослых пациентов [М.N.Takahashl et al., 1995J. Интересно отметить, что при фолликулярном варианте папиллярной карциномы наблюдалась гетерогенная реакция на IGF1R и IGF1 в зависимости от учетка опухоли: в микрофолликулярных - имела место более интенсивная реакция (2+/3+) по сравнению с макрофолликулярными участками (1+). В солидных зонах позитивная реакция на IGF1R и IGF1 ограничивалась оценкой 1+, чаще в местах инфильтративного роста. Таким образом, в папиллярных карциномах детей, как и у взрослых (М. N. Takahashi et al., 1995), осуществляется биосинтез инсулиноподобкого фактора роста, а также имеет место позитивная реакция к его рецепторам. Полученные данные свидетельствуют. что 1GF1 в большей степени участвует в развитии фолликулярного варианта папиллярной карциномы.

В 82.9 + 3.5Я наблюдений отмечена положительная реакция на PCNA. причем в 32% количество иммунопозитивных ядер было в пределах 20К, а в 15% - достигало 40-60% и выше. Положительная реакция имела место в различных по строению участках опухоли: в папиллярных, фолликулярных, солидных, при инвазии опухолевых клеток в лимфатические и кровеносные сосуды, в метастазах в лимфоузлы, но самая интенсивная реакция отмечалась в солидных зонах и в местах инфильтративного роста опухоли, маркируя таким образом участки наиболее высокой пролиферативной активности. Полученные данные отличаются от имеющихся в литературе, согласно которым доля позитивных ядер к антителам PCNA при папиллярной карциноме не превышала 5% [T.Shlmlzu et al.. 1993].

Экспрессия HMW-CK наблюдалась при папиллярном варианте в 96.3 £ 4.6%, при солидно-фолликулярном в 78. 1 ¿4.9% и при диффузно-склерозирующем в 100% случаев. При папиллярном варианте распространенность реакции колебалась на уровне 1+/2+, а интенсивность окраски на уровне 2+/3+. При солидно-фолликулярном - реакция носила очаговый характер, охватывая не более 25% клеток, которые, как правило, располагались в зонах многофокусного или экстратиреоидного роста. При диффузно-склерозирую-щем варианте экспрессия HMW-CK обнаруживалась более чем в 75% опухолевых клеток. Интенсивность реакции была очень высока, на уровне 3+. Приведенные данные указывают на существенную роль высокомолекулярных цитокератинов в распространении клеток опухоли в железе и за ее пределы. Однако мы не можем подтвердить данные [S.J.Raphael et al. 1995). что HMW-CK являются надежным маркером папиллярного рака, во всяком случае у детей.

При исследовании экспрессии онкогенов наиболее выраженная реакция отмечена при выявлении ret-онкогвна. который обнаруживался в 80.7 + 5.2% случаев, окрашивая в среднем до 50% опухолевых клеток. Интенсивность реакции в большинстве клеток была достаточно высокой (2+/3+). При солидно-фолликулярном варианте наиболее выраженная реакция отмечена в .клетках, инфильтрирующих капсулу железы, а также в участках многофокусного роста.

Несмотря на широкое иммуногистохимическое выявление ret-онкогена. молекулярно-биологические исследования части анализируемых опухолей обнаружили его активацию только в 33% случаев. Эти показатели в среднем на 20% уступали аналогичным у детей и взрослых Великобритании [Е.D.Williams et al.. 1996, Е. D. Will lams, N.D. Tronko, 1996] и отличались от приведенных ранее данных о выраженной активации ret-онкогена в тиреоидных карциномах детей после Чернобыльской аварии [Т.I to et al..

1994: кГива22о1а ег а1.. 1995]. Причины таких расхождений на сегодняшний день не выяснены. Одной из них может быть различная активация ге1-онкогека в зависимости от пола ребенка. [Е.О.»*1Шал13."Н.ОЛгопко, 1996]. Поэтому неодинаковое половое соотношение в изученных сериях могло привести к различным результатам. В дальнейшем для установления корреляции между им-муногистохимическими и молекулярно-биологическими данными следует провести анализ равноценных групп, с учетом пола детей.

Ме^онкоген обнаруживался в 68.4 ± 6.2% случаев, окрашивая в-основном менее 50% клеток, независимо от варианта опухоли. Интенсивность реакции низкая (1+). Продукт реакции диффузно распределялся в цитоплазме. Лишь в некоторых препаратах можно было наблюдать мембранное окрашивание. В зонах инфильтративно-го и многофокусного роста реакция усиливалась до умеренно интенсивной. но всегда оставалась слабее, чем на ге1-онкоген.

Ген р5Э в мутированной форме имеет существенное значение при переходе дифференцированного рака щитовидной «елезы в анапластический [Т.Ио ег а1. 1992, 1993; .1.А.Га81п е1 а1.. 1993]. Немутированный ген р53 представляет собой коротко живущий протеин, вследствие чего его не удается выявить иммуногис-тохимически в ядрах клеток фолликулярного эпителия. Мутации приводят к возрастанию его стабильности и возможности обнаружения при реакции с соответствующими антителами и.А.Еедш е1 &1.. 1993; Б. Р.Оо»ге11, Р.А.НаП. 1994]. Таким образом, есть все основания полагать, что выявленный нами иммуногистохими-чески ген р53 представляет собой мутированную форму. В наших исследованиях ген р53 выявлялся в 59.4 + 4.6% случаев у больных в возрасте не старше 18 лег. При этом в опухолях детей он обнаруживался в 64.5 ± 4.9% (практически исключительно в со-

лидных участках), в то время как у подростков только в 19.0 + 8.5% наблюдений (р < 0.01 по сравнению с детьми). В большинстве случаев количество иммунопозитивных ядер было незначительным, в среднем 5-10%, но в 35% - обнаруживалось до 20% и более окрашенных ядер. Учитывая, что иимунопозитивные ядра локализовались в клетках солидных зон, которые по данным электронной микроскопии проявляют черты низкой дифференцировки, можно полагать. что полученные результаты подтверждают признаки снижения дифференцировки опухолей (или их участков) у детей Украины после аварии на ЧАЭС. Однако для окончательного заключения о роли гена р53 в развитии карцином солидно-фолликулярного строения целесообразны дополнительные молекулярно-биологические исследования, причем прицельно солидных зон опухолей. Пока на небольшом материале украинских раков таких мутаций в наиболее чувствительных 5,6,7 и 8 экзонах гена р53 не выявлено (E.D.Williams et al., 1996, E.D.Williams, N.D.Tronko. 1996]. Это не ставит под сомнение иммуногистохимические результаты, а свидетельствует о необходимости полной адекватности материала при исследовании его разными методами, тем более, что в отдельных работах единичные мутации гена р53 при папиллярной карциноме были обнаружены (M.Zou et al.» 1994].

В плане возможного неблагоприятного прогноза следует рассматривать и полученные данные относительно гена nm23. Первоначально этот ген был обнаружен в меланоме и его присутствие сочеталось с низкой частотой метастазирования и более благоприятным течением заболевания (откуда и название этого гена: поп-metastatlc gene) [P.S.Steeg et al., 1988]. Однако позднее была показана его экспрессия при выраженной прогрессии разных видов опухолей, в частности, при нейробластоме у детей [N.Hallat et al.. 1991], карциноме легких (M.Haut et al., 1992] и карциноме

щитовидной железы [Р.ВеПеаи е1 а1., 1994]. В наших исследованиях ген НН23 обнаруживался в 78.6+3.8* опухолей детей и подростков, при этом у детей он обнаруживался в 81.3 + 4.0%, а у подростков в 66.7 + 10.3%. Особо интенсивная реакция (3+/4+) отмечена при солидно-фолликулярном варианте в зонах инфилътра-тивного, многофокусного роста и метастазах опухоли в лимфоузлы.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об участии изученных ростовых факторов и онкогенов в канцерогенезе щитовидной железы у детей. Их локализация и интенсивность реакции к соответствующим антителам или м-РНК подтверждает высокую пролиферативную активность и широкие инвазивные свойства изученных папиллярных карцином, особенно в зонах солидного строения при солидно-фолликулярном варианте опухоли. Проведенная работа создает предпосылки для будущих исследований. Так. в настоящий момент совершенно очевидно, что специфические маркеры. вызывающие карциному щитовидной железы радиационного ге-неза. пока не обнаружены. В этом плане необходимы дальнейшие углубленные мол'екулярно-биологические исследования, возможно о созданием и использованием культур клеток выделенного нами солидно-фолликулярного варианта папиллярного рака, как предполагаемого подтипа радиационно индуцированных опухолей.

Сравнительный анализ карцином щитовидной железы детей Украины и Великобритании

Сравнительные исследования карцином детей Украины и Великобритании проведены в рамках совместного Международного проекта с Европейским Сообществом ЕСР-8 ЕШ 16538 ЕН [Е. 0.1(1111-атз, Н.О.ТгопКо. 1996]. При сравнении данных Регистров Украины за 1990-1994 гг. и Великобритании за 1963-1992 гг. обнаруживается. что в Украине за 5 лет оперировано 179 детей в возрасте

до 15 лет (в среднем 36 в год), а в Великобритании за 30 лет -154 (в среднем 5 в год). Отсюда следует, что в Украине после Чернобыльской аварии в год оперируется в среднем в 7 раз больше детей, чем в Великобритании. Прослеживаются существенные различия и в возрасте оперированных пациентов. В Великобритании наблюдается постепенное увеличение числа детей с карциномой. начиная с 6-ти летнего возраста с максимумом в возрасте 14 лет IE.D.Williams et al., 1996]. В противоположность этому, в Украине резкое увеличение числа случаев регистрируется уже у детей 8-9 летнего возраста. Соотношение полов (Ж:И) в Великобритании в целом по серии составляет 2.3:1 (при папиллярном раке 4.1:1), а в Украине 1.5:1 (1.4:1), что указывает на значительный сдвиг в половом индексе детей Украины в сторону увеличения числа мальчиков с ракой щитовидной железы.

При морфологическом анализе двух исследуемых групп опухолей установлено, что папиллярные карциномы составляют у детей Великобритании только 68*. а у детей Украины - 96% (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительный анализ различных типов карцином У детей Великобритании и Украины

Морфологический диагноз Великобритания Украина

Папиллярная карцинома 51 {68.015.«) 104(96.2+1.9%)«*

Фолликулярная карцинома 8 (10.7+3.6%) 2 (1.9+1.3%)

Медуллярная карцинома 12 (16.0+4.2%) 2 (1.9+1« 3%)*

Другие 4 (5. 3+2. 5%) 0

Общее число случаев 75 108

* - р < 0.05; «* - р < 0.01 в сравнении с Великобританией.

Отличия обнаруживаются и при сравнении соотношений основных подтипов папиллярной карциномы (табл. 5).

Таблица 5. Сравнительный анализ различных вариантов папиллярной карциномы у детей Великобритании и Украины

Вариант папиллярной Великобритания Украина

карциномы 1963-1992 1990-1994

Типичный папиллярный 21 (41.2+6.9%) 7 (6.7+2.5%)**

Солидно-фолликулярный 18 (35.3+6.7%) 80 (76.9+4. IX)"

Диффузно-склерозирующий 5 (9,8+4.2%) 9 (8.7+2.8%)

Другие 7 (13.7+4.8%) 8 (7.7+2. 6%)

Всего 51 104

**-р<0.01в сравнении с Великобританией.

Так типичный вариант папиллярного рака в Великобритании обнаруживается в 6.1 раза чаще (р < 0.01), а солидно-фолликулярный, напротив, в 2.2 раза реже (р < 0.01). чем в Украине. Заслуживает внимания, что карциномы солидно-фолликулярного варианта обнаруживались у детей Великобритании , преимущественно в младшей возрастной группе: до ю лет они встречались в 66.7 + 12.2%, а в возрасте 10-14 лет - только в 22.2 ± 6.9%, (р < 0.05 по сравнению с младшей возрастной группой). В украинской серии подобная закономерность отсутствовала и частота их обнаружения составляла 80.4 ±5.5% - у детей до 10 лет и 73.6 ± 6.1% - в возрасте 10-14 лет (р < 0.01 по сравнению с аналогичной возрастной группой британской серии).

Кроив того, у детей Великобритании младшей возрастной

группы указанный вариант обнаруживался в 2.2 раза чаще у девочек. чем у мальчиков, а в группе 10-14 лет вообще выявлялся только у девочек. В целом этот вариант опухоли оказался характерным для 30 + 14.5% британских мальчиков и 36.6 + 7.5% британских девочек с папиллярным раком. У детей Украины в возрасте до 10 лет солидно-фолликулярный вариант папиллярной карциномы выявлялся в одинаковой степени у мальчиков и у девочек, а у более старших детей соотношение полов Ж:М составляло 1.8:1, что также существенно отличалось от аналогичных показателей британской серии. В целом, указанный вариант опухоли встречался у 81.4 + 5.9% украинских мальчиков и 73.8 1 5.6% украинских девочек с папиллярной карциномой, то есть в 2.7 и в 2.0 раза соответственно чаще <р < 0.05), чем у британских детей. Таким образом, в отличие от британской серии, солидно-фолликулярный вариант в украинской серии является преобладающим подтипом папиллярной карциномы независимо от пола и возраста ребенка. Конечно же конкретные случаи солидно-фолликулярного варианта были во многом сходны в двух сериях, но различная их частота является серьезным аргументом в пользу морфологических особенностей детских тиреоидных карцином в Украине. Важно, с нашей точки зрения, отметить, что в украинской серии в 6 раз чаще наблюдалось позитивное окрашивание отдельных ядер клеток солидных зон на ген р53 (38.6 + 6.4% и 6.4 + 3.5% случаев соответственно, р < 0.05), что дополнительно свидетельствует о наличии более выраженных признаков низкой дифференцировки в солидных участках карцином детей Украины.

Взаимосвязь между развитием солидно-фолликулярного варианта папиллярного рака у детей и Чернобыльской аварией прослеживается и при сравнении Британской серии с карциномами детей Беларуси, среди которых также преобладает солидно-фолликуляр-

ный подтип папиллярной карциномы на фоне признаков агрессивного течения опухолевого процесса [А.В. Фурманчук и др. 1992; А.V.тгтапсПик е1 а!.. 1392; Е.Д.Черствой и др.. 1993; 1993а; Е.о.СЬегзиюу. А.Н.НеГ0Уп1а, 1994; У.11ШГогоу. б-Й-Сперр, 1994; Е. 0. СЬега^оу вЬ а1.. 1996; Е.Р.ОетШсШк е1 а1.. 19961.

Таким образом, проведенное сравнение карцином щитовидной железы у детей Украины и Великобритании не только установило 'возрастание частоты тиреоидного рака у детей Украины в послеа-варийные годы, но и выявило существенные возрастные, половые особенности, изменение соотношений морфологических подтипов опухолей. Полученные данные дополнительно подтверждают правомерность выделения солидно-фолликулярного варианта как отдельного подтипа папиллярной карциномы, наиболее специфичного для послечернобыльских тиреоидных раков у детей.

Анализ связи между облучением китовидной железы в результате аварии на ЧАЭС и частотой развития солидно-фолликулярного варианта папиллярной карциномы у детей Украины

Лля установления возможной связи между облучением щитовидной железы и развитием солидно-фолликулярного варианта папиллярной карциномы мы проанализировали изученные морфологически случаи у детей до 15 лет. которые были оперированы в течение 1990-1995 гг., то есть со времени достоверного роста заболеваемости в Украине. Проведенное исследование выявило последовательное нарастание частоты указанного варианта по мере увеличения дозы облучения щитовидной железы (табл. 6). Так у детей из непострадавших вследствие аварии регионов, указанный вариант опухоли выявляется в 51.1 + 7.63С наблюдений. При проживании на территориях, где средняя доза облучения щитовидной железы колебалась от 0.05 до 0.2 Гр, этот вариант обнаруживается

Таблнца Д. Связь между облучением щитовидной железы и морфологической формой рака у детей, оперированных в возрасте до 15 лет в течение 1990-1995 гг. с учетом уровня облучения

Гистологическая Количество случаев в дозовых зонах

характеристика -

опухоли <0.05 Гр 0.05- Гр 0.2- Гр 1.0- Гр

Солидно-фолликулярный 22 39 38 21

вариант папиллярной

карциномы

Другие формы 21 17 7 3

Всего 43 56 45 24

Относительный риск

для каждого уровня облучения 2.19 5.18 6.68

В 69.6 + 6. 1% (р > 0.05). ОТ 0.2 ДО 1.0 - В 84.4 + 5.4% (р < 0.05) и от 1.0 Гр и выше - в 87.5 ± 6.7Х случаев (р < 0.05 по сравнению, с дозовой зоной < 0.05 Гр). Оценка относительных рисков также показала, что увеличение дозы облучения щитовидной железы детей в пределах обозначенных дозовых зон повышает относительный риск развития папиллярной карциномы щитовидной железы описанного строения соответственно в 2.2, 5.2 и 6.7 раза. Суммарный относительный риск развития указанного варианта карциномы при дозе облучения щитовидной железы свыше 0.05 Гр составил 3.67 (размах колебаний для 95% доверительного интервала: 2. 09 - 6.46).

Таким образом, следует заключить, что проведенный анализ подтвердил целесообразность выделения у детей солидно-фолликулярного варианта папиллярной карциномы в качестве особого под-

типа папиллярного рака, связанного с предшествующим облучением в результате Чернобыльской аварии. Более того, установлено нарастание относительного риска развития опухолей данного морфологического строения по мере увеличения дозы облучения щитовидной железы, что доказывает радиационную природу описанных опухолей и позволяет думать о наличии прямой зависимости между дозой облучения и последующим эффектом в виде развития карцином описанного строения. Однако для окончательных выводов в этом направлении необходимы долгосрочные исследования с проведением сравнительного анализа в различных возрастных группах.

ВЫВОДЫ

1. После Чернобыльской катастрофы в Украине, начиная с 1990 г., наблюдается достоверное увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у детей до 15 лет по сравнению с 1981-1985 гг.: В в 2.2 раза в .1986-1990 гг. и в 7.5 раза в 1991-1995 гг. Достоверный рост заболеваемости у подростков регистрируется позднее, чем у детей (только с 1994 г.) и по степени выраженности уступает обнаруженному у детского контингента: в 1.4 раза в 1986-1990 гг. и в 3 раза в 1991-1995 гг.

2. Генез дополнительных случаев рака щитовидной железы, по всей вероятности, радиационный, гак как более 60% тиреоидных карцином у детей и 45Х - у подростков зафиксировано в 6 из 27 регионов Украины, наиболее пострадавших в результате аварии на ЧАЭС. В пользу указанного предположения свидетельствует и резкий рост заболеваемости в 1991-1995 гг. среди детей, эвакуированных из ЗО-км зоны (в И раз по сравнению с 1986-1990 гг.).

3. Средний возраст детей и подростков с раком щитовидной железы (на момент операции) повышается по мере отдаления срока после Чернобыльской катастрофы: с 12.6 лет в 1990-1991 гг. до

13.4 лет. в 1994-1995 гг. Увеличивается в течение указанного периода и минимальный возраст оперированных детей с 4 лет в 1990 г. до 9 лет в 1995 г.

4. Распределение пациентов по возрасту во время аварии указывает, что число заболевших раком щитовидной железы наиболее существенно возрастает за счет детей, которым в 1986 году было не более 4 лет. Эта группа увеличилась в последние пять лет по сравнению с 1986-1990 гг. в 3.1 раза, что дает основание выделить облученный возрастной контингент до 5 лет в качестве группы максимального риска.

5. Рак щитовидной железы у детей и подростков Украины в преобладающем большинстве случаев (93.255) представлен папиллярной карциномой, в основном солидно-фолликулярного строения. Такие опухоли проявляют высокие инвазивные свойства, обнаруживая признаки внутрижелезистого распространения, инфильтрации капсулы органа и прилежащих мягких тканей, инвазии опухолевых клеток в лимфатические и кровеносные сосуды, широкого метаста-зирования в регионарные лимфоузлы. У детей перечисленные признаки выражены отчетливей, чем у подростков.

6.' Электронномикроскопический анализ карцином щитовидной железы детей и подростков раскрывает выраженную гетерогенность опухолевых клеток по степени дифференцировки. секреторной активности. функциональной специализации, выявляет существенные изменения в микрососудах опухоли, позволяет проследить начальные этапы метастазирования, что в совокупности дополнительно раскрывает биологическое поведение опухолей.

7. Папиллярные карциномы солидно-фолликулярного строения характеризуются гетерогенной реакцией к мРНК и антителам ти-роглобулина при проведении In situ гибридизации и икмуногистохимических исследований, с существенным ее снижением, а также

крайней очаговостью в солидных участках опухоли и метастазов. Этот факт следует учитывать при проведении послеоперационных диагностических исследований с радиоактивным йодом, так как при наличии метастатических очагов солидного строения чувствительность опухолевых клеток к радиоизотопу может быть снижена.

8. Выявленная выраженная экспрессия ядерного антигена про-лиферативной активности (PCNA). особенно в зонах инФильтратив-ного и инвазивного роста, указывает на его участив в злокачественной трансформации клеток при раке щитовидной железы у детей и подростков.

9. Отмеченная интенсивно позитивная реакция с антителами к высокомолекулярным цитокератинам (HMW-CK), преимущественно в участках многофокусного роста опухолей солидно-фолликулярного строения, а также при диФФузно-склерозирующем варианте папиллярной карциномы, свидетельствует о значительной роли белков цитоскелета в процессах распространения опухолевых клеток.

10. Обнаруженная с помощью иммуногистохимических методов экспрессия различных онкогенов (ret. met, р53, NM23) как в самих опухолях (особенно в зонах инФильтратиЕНОГо и многофокусного роста), так и в метастатически пораженных лимфоузлах, указывает на то. что эти онкогены причастны к развитию папиллярных карцином щитовидной железы у детей Украины и. по всей вероятности, содействуют их высокой пролиферативной активности и агрессивному характеру биологического поведения.

11. Проведенный сравнительный анализ карцином щитовидной железы детей Украины и Великобритании, выявил не только увеличение частоты заболеваемости в Украине, но и существенные возрастные. половые отличия, изменение соотношений морфологических форм опухолей, что позволило выделить солидно-фолликулярный вариант папиллярной карциномы как особый ее подтип, харак-

терный для детей Украины после аварии на Чернобыльской АЭС.

12. Установленное нарастание относительного риска развития солидно-фолликулярного варианта папиллярной карциномы у детей Украины по мере увеличения дозы облучения щитовидной железы, полученной вследствие аварии на ЧАЭС. указывает на радиационную природу таких опухолей и предполагает возможность прямой зависимости между дозой облучения щитовидной железы у детей и последующим эффектом в виде развития тиреоидных карцином указанного строения.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Коллективная монография:

1. The Chernobyl Accident. Thyroid Abnormalities In children. Congenital Abnormalities and other radiation related Information. The First Ten Years/ Ed. N. Takelchl. Y.Satow, R.H.Masterson.- Hiroshima: Sakamoto Sogo Printing Co.. Ltd..-1996.- Ch. "Thyroid abnormalltes In children.- 271 p. (Co-авт. : Н.Д.Тронько, В.Г.Козырицкий, В.Ясуи и др. ).

Научные отчеты в виде монографий:

2. Molecular, cellular, biological characterization of childhood thyroid cancer/ Ed.E. D.Will lams and N.D.Tronko, Final report.- ECSC-EC-EAEC. Brüssels-Luxemburg.- 1996.- 105 p. (Соавт. : Д.Вильяме, Д.Томас, Г.Вильяме и др. ).

3. Медицинские последствия Чернобыльской аварии. Результаты пилотных проектов АЙФЕКА и соответственных национальных программ. Научный отчет/ Ред. Г. Н. Сушкевич, А.Ф. Цыб.- ВОЗ. Женева,- 1996.- 559 с. (Соавт. Н.Д.Тронько, Е.В. Эпштейн, В. А. Олейник и др. ).

Статьи:

4. Морфофункциональная характеристика злокачественных опухолей щитовидной железы детей различных районов Украины, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС // Архив

пат.- 1993,- N 5.- С.55-60. (Соавт.: Ю. Н.Зурнаджи. Н.Д. Тронь-ко, С. И. Рыбаков и др.).

5. Субмикроскопическое строение злокачественных опухолей щитовидной железы у детей и подростков // Сб. Эндокринология, Вып. 23,- Киев: Здоровье, 1993.- С. 12-15.

6. Pathomorphologlc Characteristics of Malignant Thyroid Tumors in Children// Treatment of Thyroid Cancer In Childhood, J.Robblns editor.- National Institutes of Health: Bethesda, Maryland, 1994,- P. 51-59.

7. Стан щитовидно! залози у д1тей Укра1ни п1сля аварП на ЧАЕС// Рад1ац1йна безпека в Укра1н1.- 1994, N 1.- С. 19-25 (Соавг.: В.А.Олейник. Е.В.Эпштейн, Н.Д.Тронько).

8. Распространенность и патоморфологическая характеристика индуцированных радиацией новообразований щитовидной железы у детей и подростков (обзор)// Клиническая хирургия.- 1994.- N 12,- С. 56-60 (Соавт.: Т.П.Безверхая).

9. Thyroid gland In children after Chernobyl accident (yersterday and today)// Nagasaki Symposium on Chernobyl: Update and Future. Sh. Nagatakl editor.- Excerpta Medlca. Intern. Congress Series 1074,- Amsterdam: Elsevier, 1994.- P. 31-46. (Соавт.: Н.Д.Тронько, Е.В.Эпштейн. В.А.Олейник и др.).

10. Priorities In scientific research of thyroid pathology In children of Ukraine affected by the Chernobyl accident// Nagasaki Symposium on Chernobyl: Update and Future. Sh. Nagatakl editor.- Excerpta Medlca. Intern. Congress Series 1074.-Amsterdam: Elsevier, 1994,- P. 217-226 (Соавт.: Н.Д.Тронько. В. А. Олейник. Е. В. Эпштейн и др.).

11. Current Results and Future Studies In 1994: Cherno-bll-related Thyroid Cancer In Chlldren//Nagasakl Symposium on Chernobyl: Update and Future, Sh. Nagatakl editor.- Excerpta Medlca. Intern. Congress Series 1074,- Amsterdam: Elsevier. 1994.- P. 183-190 (Соавт.: Н.Такейчи. Я.Сатов. К.Дохи и др.).

12. Thyroid cancer In the Ukraine// Nature.- 1995.- V.375.

- P. 365 (Соавт.: И. А. Лихтарев. Б.Г.Соболев. И.А.Кайро и др.).

13. Childhood thyroid cancer after Chernobyl// Journal of Endocrinology." 1995.- V. 144, Suppl.- P. 25 (Соавт.: M.H. Бра-гарник, Н.Д.Тронько, Р.Харач и др.).

14. Thyroid cancer In children and adolescents In Ukraine (Analysis of the situation In 1994)// In: Nagatakl Sh., Yamas-hlta Sh.(ed). Nagasaki Symposium: Radiation and Human Health: Excerpta Medlca, Intern. Congress Series 1103: Elsevier, North-Holland. 1996,- P.3-14 (Соавт.: Н.Д.Тронько. E.В.Эпш-тейн. В.А. Олейник и др.).

15. Thyroid cancer In children and adolescents In Ukraine after the Chernobyl accident (1986-1995)// The radiological consequences of the Chernobyl accident (1st International conference, Minsk. Belarus: 18-22.03.1996).- ECSC-EC-EAEC, Brussels-Luxemburg.- 1996.- P. 683-690 (Соавт.: Н.Д. Тронько, E. В. Большова, И.В.Комиссаренко и др.).

16. Interaction of pathology and molecular characterisation of thyroid cancers// The radiological consequences of the Chernobyl accident (1st International conference. Minsk, Belarus: 18-22.03.1996).- ECSC-EC-EAEC. Brussels-Luxemburg.- 1996.

- P. 699-714 (Соавт.: Д.Вильяме. E.Черствой, Б.Эглофф и др.).

17. Radiation risk assessment of the thyroid cancer In Ukrainian children exposed due to Chernobyl// The radiological consequences of the Chernobyl accident (1st International conference, Minsk.Belarus: 18-22.03.1996).- ECSC-EC-EAEC, Brussels-Luxemburg.- 1996.- P. 741-748 (Соавт.: Б.Г.Соболев. И.А.Лихтарев, И.А.Кайро и др.).

18. The pathology of thyroid cancer In Ukraine post Chernobyl// The radiological consequences of the Chernobyl accident (1st International conference, Minsk. Belarus: 18-22.03.1996).- ECSC-EC-EAEC, Brussels-Luxemburg.- 1996.- P. 785-790 (Соавт.: M. H. Брагарник, Н.Д. Тронько. P. Харач и др.).

19. The molecular biological characteristics of childhood thyroid carcinoma// The radiological consequences of the Chernobyl accident (1st International conference. Minsk.Belarus: 18-22.03.1996).- ECSC-EC-EAEC. Brussels-Luxemburg.- 1996,- P. 795-798 (Соавт.: E.Черствой. А.Неровня. Л.Воскобойник и др.).

20. Comparative light- and electronmlcroscoplc characteristics of thyroid carcinoma In children and adolescents in Ukraine following the Chernobyl accident// The radiological consequences of the Chernobyl accident (1st International conference. Minsk,Belarus: 18-22.03.1996).- ECSC-EC-EAEC. Brussels-Luxemburg.- 1996.- P. 803-806 (Соавт.: В.Г.Козырицкий. Н.Д. Тронько, Г.В.Петрова. И.Л.Аветесян).

21. Analysis of the results on the use of frozen sections and smears - Imprints in express diagnosis of tumoral processes in children and adolescents In Ukraine after the Chernobyl accident// The radiological consequences of the Chernobyl accident (1st International conference. Minsk, Belarus: 18-22.03.1996).- ECSC-EC-EAEC. Brussels-Luxemburg.- 1996.- P. 799-802 (Соавт.: В.Г.Козырицкий, Л.Г.Воскобойник, М.Н.Брагар-ник и др.).

22. Analysis of clinical and morphological peculiarities of thyroid carcinoma in children of the Ukraine After the Chernobyl Accident// Thyroid pathology and molecular biology In Chernobyl: Nagasaki Chernobyl mlnlsymposlum' 96 (Nagasaki. February 20. 1996).- Nagasaki.- 1996.- P.5-28 (Соавт.: Н.Д. Тронько).

23. Статистика и морфологическая характеристика рака щитовидной железы у детей и подростков Украины после аварии на Чернобыльской АЗС // Ендокринолог1я. - 1996. - Т. 1, N. 1. -С.49-63.

24. Досв1д Х1рург1чного л1кування злоякЮних новоутворень щитовидно! залози у д1тей та п1дл1тк1в // ЕндокринолоПя.-1996. Т. 1, N. 1. - С.41-48 (Соавт.: И. В.Комиссаренко. С.И.Рыбаков, А.Е.Коваленко и др.).

Препринты:

25. Заболеваемость и клинико-морфологическая характеристика рака щитовидной железы детей и подростков в Украине после Чернобыльской аварии // Доклад на экспертном совещании ВОЗ по раку щитовидной железы (Украина. Киев. 18-21.10.1993).- Женева, 1993,- 17 с. (Соавт.: Н.Д.Гронько. Е.В.Болыюва, В.И.Кравченко, и др.).

Методические рекомендации:

26. Особливост1 д1агностики та л1кування раку щитовидно! залози п1сля аварП на Чорнобильськ1й АЕС (Методичн1 рекомендации - Ки!в,- 1994.- 12 с. (Соавт.: В.А.Олейник, Е.В.Эпш-тейн. С.И.Рыбаков и др.).

Кроме того, по материалам диссертации опубликовано в 1991 - 1996 гг. 15 тезисов докладов на международных (4) и республиканских (11) конференциях, симпозиумах, съездах.

АН0ТАЦ1Я

Богданова Т.I. Рак щитовидно! залози у д1тей 1 п1дл1тк1в Укради та його морфолог1чна характеристика п1сля аварП на Чор-нобильськ1й АЕС.

ДисертаЩя на здобуття наукового ступеня доктора б1олог1чних наук за спец1альн1стю 14.01.14 - ендокринолог1я б1олог1чна; 1нститут ендокринологП та обм1ну речовин 1м. В. П.Ком1саренка АМН Укра1ни, Ки1в, 1996.

Захищасться 40 наукових роб1т, як1 м1стять дан1 про динам1ку тирео!дного раку у д1тей та П1дл1тк1в Укра1ни п1сля аварП на ЧАЕС, його морфолог1чн1 (св1тлом1кроскоп1чн1, електрон-ном1кроскоп1чн1, 1муног1стох1м1чн1) характеристики. Встановле-но в1рог1дний зр1ст захворюваност1 у д1тей, починаючи з 1990 року, особливо в реПонах. що наЯб1лыя постраждали п1сля аварП. Вид1лено най01льш специф1чний для п1слячорнобильських рак1в д1тей 1 п1дл1тк1в сол1дно-фол1кулярний п1дтип пап1лярно! карциноми. який характеризуеться широкими 1нвазивними власти-востями. виразною 1мунопозитивноо реакц1ею до р1зних онкоген1в

та фактор!в росту, що обумовлюс агресивну б1олог1чну повед1нку таких пухлин з високою частотою рег1оиарних та в1ддалених ме-тастаз1в. ЗаФ1ксовано нарощування в1дносного ризику розвитку вказаного вар1анту пап1лярно! карциноми у д1тей Укра1ни в за-лекност1 в1д отримано! дози опроШнення щитовидно! залози внасл1док аварП на ЧАЕС. що п1дгверджуе рад1ац1йну природу вивчених пухлин.

ANNOTATION

Bogdanova Т. I. Thyroid cancer In children and adolescents In Ukraine and Its morphological characteristics following the Chornobyl accident.

Dissertation for the degree of Doctor of Biological Science; speciality 14.01.14 - biological endocrinology; V.P.Komlssa-renko Institute of Endocrinology and Metabolism of the Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kylv. 1996.

Forty scientific papers containing the data on dynamics of thyroid cancer in children and adolescents in Ukraine following the Chernobyl accident. Its morphological (light and electromlcroscoplc. lmmunohlstochemlcal) characteristics are defended. A significant Increase In the thyroid cancer Incidence In children has been observed since 1990, particularly in the most contaminated areas. A solld-folllcular variant of papillary carcinoma was Identified as the most specific for post-Chernobyl cancers In children and adolescents. These tumours are characterised by highly Invasive properties, pronounced Immunoposltlve reaction to various oncogenes and growth factors which cause their aggressive biological behavior, with high incidence of regional and distant metastases. An increase In relative risk of the development of this variant of papillary carcinoma in children has been revealed, this depending upon the thyroid radiation dose during the Chernobyl accident, which proves the radiation genesis of the tumours studied.

Ключевые слова: рак щитовидной «елезы. дети, подростки, авария на ЧАЭС, регистр, морфология, ультраструктура, иммуногиотохи-мия. солидно-фолликулярный вариант папиллярной карциномы.