Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Рак молочной железы у женщин молодого возраста

2 В а - -8 0 6 9 2

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

Еа правах рукописи

<Жг. М-

ЧОБАНЯН Наира Симоновна

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН МОЛОДОГО'ВОЗРАСТА

Онкодогия-14. 00.14

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-1992

Работа выполнена в Онкологическом научном центре Рос с к»' кой АМН (директор - академик РАМН, профессор Е Е Трапезнике

Научный консультант - академик Российской АМН, профес: а Е Трапезников

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Л. Е. Денисов Доктор медицинских наук, профессор Б. Е. Пинегин Доктор медицинских наук, профессор Вишневский А. А.

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательс; онкологический институт имени И И. Герцена МЗ России.

Сащита диссертации состоится " 1 У— 199£ г. в " час. на заседании Специализированного совета С Д. 001.17. Онкологического научного центра Российской АМН (Мзск 115478,Каширское шоссе,24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНИ РАМН

/Л ¿ссис

Автореферат разослан " " - 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета.

кандидат медицинских наук Ю. Е. ШИПЕ

. I

•• t f

ВВЕДЕНИЕ

дуальность проблемы

Одним из центральных вопросов современной онкологии оста-проблема рака молочной гкэлезы, занимающего первое место структуре злокачественных новообразований у гаэнщн. Нэсмот-на то, что рак молочной железы чаще встречается в возрасте k-6u лет, в последние годы наблюдается тенденция к возраста-га доли молодых женщин по отношению ко всему ыассиву больных ком молочной железы от 6 до 16% (Blot et al. ,1987). В поня-:е "молодиэ денпины" исследователи включают пациенток как т-xs 30 лет ( Hoyes R. et al. ,1982), 35 дет ( Кэшова-Полевая Б. ,1975; Horn P. et al. ,1988), так и 40 дет (CsplnelU N. al. ,1987) и даже 50 лет ( Fischer a et al, ,1985; Rilke Е. al. ,1991). Такой широкий диапазон возрастав, охватшагаий нятие "молодые" »энсины, приводит и к противоречивым оцени вьитааешсти больных раком молочной железы молодого воз-ста и результатов их лечения.

В больсинстЕе работ, касающихся как отдаленных результатов чения, так и факторов, влияют« на эти результаты, с pas пильный анализ проводится в группах по отнесению к экстру-ьной функции, то есть выделяется пременопаузальнкИ И нэно-узальный рак, либо вообще не утивывается не только возраст, менструальная функция ( Fodor J. et al. ,1987; Vincent ,1986; Zajicek a, 1987). Такой подход растворяет больных лодого возраста в массе пациенток пременопаузалыюго рака, позволяет объективно оценить результаты лечения больных лодого возраста, а такте клинкко-ыорфологические фасторы, иягазие на эти результата Одни авторы считают, что рак мо-чной железы у молодых пациенток не требует особо агрессив-го подхода и може быть лечен обычными методами, пртдзиае1*у-у больных других возрастных групп в зависимости от стадии болезания ( Baratta V. et al., 1987). Другие авторы считает, о у больных молодого возраста необходимо применять, наиболее дикальные методы лечения, и независимо от стадии рака кочкой кг дезы использовать адъюзантнуго химиотерапию, так как этой группе са\ая низкая продолжительность безметастатичес-го периода и выанааеиость (Chevalier В. ,1988), т. it незави-мо от объема проведенного лечения, у молодых пациенток хупэ зультаты лечения по сравнению с большая! других возрастных упп ( Rosen et al. ,1985; Recht A. ,1988). Во всех предсталленных работах, исследователи распологадт t числом наблюдений больных раком молочной згэлезы шлодо-

го возраста, от единичных случаев, рассматриваемых авторе как 1сазуистичесш:е, до максимального ¡соличества в 300 ^ век. Как правило, недостаточное количество наблюдений не пс водяет провести качественный статистический анализ как от; ленных результатов лечения? так а факторов, определяющих г фективность лечения этого контингента больных.

У больных раком молочной язхезы особый интерес пpeдcтaвJ ет изучение аспектов эндокринной рзгуляции системы клеточнс и гуморального иммунитета которая осуществляет контролируй влияние на процессы пролиферации, ди^ференцировки и делеЕ нормальных и опухолевых клеток ( Везескмзку Н. ©I а1. ,19£ Ма11тап et а1. ,1990). В литературе нам не удалось обнару® работ, касающихся вопросов патогенеза рака молочной железы пациенток молодого возраста и эндокринной регуляции висте клеточного и гуморального тя-унитета с применением - соврем ных методов исследования, включая определение имцунологичб кого фенотипа юнонуклеарных клеток периферической крови. I ми не выявлено тага® работ по изучению взаимосвязи мэжду ш нико-дарфологичесюши параметра; :и и иммунологической реакп ностью больных раком молочной железы молодого возраста

Изложенные нерешенные, а порой и противоречивые вопрос касающиеся различных аспектов рака молочной железы у кэш молодого возраста послужили основанием для выполнения даннс исследования.

Цель работы: изучить клинико-морфологические, иацуноло! ческие,гормональные аспекты рака молочной язлезы у болы молодого возраста и выработать рациональную тактику лече! пациентов этой возрастной группы.

Задачи исследования:

1. Провести'сравнительный анализ вьшиваешсти больных 1 лодого и среднего возраста в зависимости от клшшко-юрфо: гических признаков.

2. Провести сравнительный анализ отдаленных рэзудьтаз лечения у больных раком молочной железы молодого н сред!« возраста в зависшсти от стадии заболевания, видов предопэ] ционного лечения, объема оперативного вмешательства, адъюш тной терапии.

3. Определить теологический Окотил шнонуклеарных к; ток периферической крови у больных молодого возраста с прш кением моноклональных антител и провести сравнительный анэ

с аналогичными показателями больных среднего возраста и контрольными группами соответствующих возрастов.

9. Определить гормональный статус больных молодого и среднего возраста и провести сравнительный анализ между возрастными группами больных и контролен.

5. Цювести сравнительный анализ показателей клетфчдоч? и гуморального иммунитета у больных молодого и среднего возраста в зависимости от клинико- морфологических параде

6. Провести сравнительное изучение взаимосвязи гормоно: гипофиза, половых стероидных гормонов, половце сювоиды связывающего глобутана с показателями клеточного. % гуморального иммунитета у больных молодого и среднего возраста, а также в контрольных группах соответствующего возраста.

Результаты работы внедрены в практику отделений опухолей молочной железы, общей онкологии, диагностического отделения НИИ клинической онкологии Онкологического научного центра России.

Научная новизна:

Впервые на большом клиническом материале показано, что цз группы пременопаузального рака необходимо выделять рак до-лочной железы молодого возраста, который характризуется худшей выживаемостью и результатами лечения по сравнению с больными среднего возраста, с которыми пациентки молодого возраста объединены в понятие пременопаузального рака. На основе сравнительного анализа выживаемости больных молодого и среднего возраста выделены признаки,которые определеляют низкую по отношению к средней возрастной группе, выживаемость больных молодого возраста Показано, что выживаемость<молодых пациенток зависит от уровня рецепторов прогестерона в опухоли, раковой инвазии сосудов,врастания опухоли в капсулу лимфатического узла, характера изменений в регионарных лимфатических узлах, лимфоидной инфильтрации опухоли.

Определены оптимальные методы лечения больных молодого возраста на основе сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы молодого и среднего возраста, в зависимости от стадии заболевания, характера предоперационного лечения, объема оперативного вмешательства, адъювантной химио-гормонотерапии. Показано, что адъгаантное и неоадъювантное лечение не улучшает выживаемости больных молодого возраста при ранних стадиях рака молочной железы. У

больных с местно-распростаяевной формой рака молочной хваввъ в предоперационном периоде предпочтительнее проводить либс только лучевое, либо только химиотераревтическое лечение, сире делены рациональные схемы адъювантной химиотерапии, повша-шие выживаемость больных &лодого возраста

Определена иммунологическая реактивность больных тводогс возраста на основе иммунологического фенотипа моновуклеарньп клеток периферической крови и концентрации сывороточных иммуноглобулинов. Показано, что иммунная система шло дых пациенток неадекватно реагирует на распространенность опухолевой процесса- как при начальных, так и при распространены* стадиях рака молочной юглезы, уровеньТ-лимфоцитов либо снижен относительно контроля, либо находится на одинаковом уровне с шш.

Выявлена зависимость уровня показателей клеточного и гуш-ральиого иммунитета больных рздом молочной зев левы- молодой возраста от стадии ааболевания; фазы менструального цикла, уровня рецепторов стероидных гормонов в опухоли; сосудисто! инвазии опухоли; количества пораженных метастазами лимфатических узлов; характера реактивных процессов в регионарны лимфатических узлах; степени лшфоидной инфильтрации опухоли.

На основе определения уровня гормонов гипофиза, стероидны гормонов, а также половые стероиды свяаывашэго глобулина ; больных раком молочной яелеаы молодого и среднего возраста : разных фазах менструального цикла, показано, что в патогенез рака молочной железы пациенток молодого возраста, в отличи от средней возрастной группы, ведущую роль играет гиперандро гения.

Установлена корреляционная связь -между показателями кле точного, гуморального иммунитета и гормонами гипофиза, стеро идными гормонами, половые стероиды связываюзрш глобулином больных раком молочной железы в зависимости от возраста е основе сравнительного анализа гормонального статуса больны молодого и среднего возраста меяду собой, а также с контроль ными группами соответствующих возрастов.

Клинические и лабораторные исследования могут слупить ос нованием для клинической апробации препаратов, направленна на снижение уровня андрогенсв в крови, а также синхронизаци начала лечебных мероприятий с фазой менструального цикла.

Практическая значимость работы;

Проведенная оценка результатов лечения больных раком

лочной жвлезы позволила определять оптимальные методы лечения в зависимости от стадии заболевания и возраста пациенток.

со учетом совокупности факторов, влияниях на выживаемость больных шлогого возраста, определена не только тактика лечебных мероприятий, но и сроки обследования и длительность наблюдения за ними.

Выявленные связи показателей клеточного и гушрзльного иммунитета с морфологическими параметрами, позволяют опосредованно характеризовать иммунологическую реактивность организма и могут слузшть маркерами необходимости кмцунокоррекции.

Выявленные корреляционные связи меяду И£<унноЯ и эндокринной системами, характеризующие некоторые аспекты патогенеза рака молочной хклезы у пациенток молодого возраста, а такяз эндокринной регуляции клеточного и гуморального иммунитета, позволят проводить гормонотерапию с учетом выявленных закономерностей. Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Материалы диссертации доломаны на конференции:

Диагностика и лечение злокачественных опухолей в условиях онкологических диспансеров (№г.евск,1989).

Всесо.^ной конференции "Ьйтаболические нарупзния и их коррекция в ОНКОЛОГИИ" (Москва, 1991)

Европейской школе по иммунотерапии злокачественных опухолей (Москва, 1991)

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 392 стр. магпгнопнси. Содержит введение, 9 глав, заключение, выводы и указатель литературы, включающего 25 отечественных а 216 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 119 таблицами и 50 рисунками. Апробация работы

Основные поло/эния и обобщения выполненного исследования доложены на совместной конференции отделений опухолей молочной звлевы, радиохирургического, диагностического, общей онкологии, клинической фармзкологии,лаборатория клинической биохимии и клинической радиотмунологии Онкологического научного центра России и кафедры онкологии Московской медицинской академии им. И. и Сеченова 10 апреля 1892 г.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 1ЮСЛЕД0ВАНИЯ В исследование включены исторга болезни 1232 больных раком

- в -

молочной жвлезы, лечивЕИХся в ОНЦ АМН России с 1975 по 1988 годы Возраст 637 Сольных не превышал 35 лет и, согласно рекомендациям БОЗ, характеризовался как " молодой". Еозраст молодых больных колебался от 18 до 35 лет. Распределение молодых больных раком молочной та левы по возрасту показало, что основной тссив колодах больных включал пациенток возрастного интервала 31-35 лет ( 62,2 %).

Для оценки отдаленных результатов лечения, определения прогностических значимых клинических, морфологических, рентгенологически:: факторов у молодых больных, сформирована контрольная группа больных среднего возраста Выбор контрольной группы больных 36-45- летнего возраста обусловлен пременопау-зальнкм статусом больных. Сравнительный анализ с пациентами, находящимися в менопаузе или постменопаузе, не позволяет оценить в полной ыере все аспекты, связанные с молодыми больными, объединенными с пациентками среднего возраста в групвд прецекопаузальЕых больных.

Изучение иммунного статуса и базальной секреции гормонох проведено у 60 больных ргкоы молочной железы молодого к среднего возраста. Контрольные группы составили 50 здоровых ¡кэк-шин, соответствуют« возрасту обследуемых больных. Иммунологический фенотип лимфоцитов периферической крови определяли I непрямой реакции поверхностной иммунофлюо ре с це нции на проточном цитофлюориметре ГАСБсал с помошью моноклональных антш^ серия ИКО, созданных в лаборатории клинической радиоимыунодо-гии ОЩ АМН России. Определение содержания ишуноглобулююз классов А, М и 5 осуществлялось гзтодом иммунодиффуэии в гел< по манчини. Стероидные и гипофизарные гормоны, половые стероиды сеязывшсшяй глобулин определяли с помощью радиоиынуноло-гических наборов различных фирм. Забор крови у всех больны: проводился до начала лечения, натощак на 5-7, 11-15 и 22-21 дни менструального цикла при 26-30 дневном регулярном цикле.

Для оценки различных признаков, влиявдих на выживаемость наш был составлен кодификатор для больных ракоы молочной г;з лезы, который представлял вопросник, содержащий 146 признаков, каждый из которых имел различное число градаций. Вс< данные были закодированы и внесены в ЭШ для статистическое анализа, который осуществлялся с помощь» ЭШ ЕС-1045 в лабо ратории системно-информационного анализа и медицинской кибер нетики ОНЦ АМН России. Нами были получены основные статисти

зесгае характеристики анализируемых данных и изучено прогнос-гическое значение клинических и морфологических признаков. tast> оценки отдаленных результатов лечения по ¡сритеризо вьсжва-гмости исполъ~овален интервальный ызтод построения таблиц дожития "life table", рекомендованный к применению ВОЗ. Выкива-¡мость больных высчитывалась на 1.05.1991 года. - Для сравнении сривых выхиваемости использовались тесты Wilcoxon (Breslouvr) i Mantel-Cox. Достоверный! считались различия с вероятностью ю менее 95Z, т.е. р< 0,00.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

и их обсуздение

Анализ кривых выживаемости больных молодого возраста, раз-пленных на группы по возрастному интервалу в 5 лет, показал, ./о выживаемость наиболее низкая у пациенток, возраст которых :е превышает 20 лет (медиана 80,8+15,7 «ее), и наиболее висо-ая у пациенток в возрастном интерзале 30-35 лет ( медиана 05,5+26,9 мес.), однако, указанные различия статистически едостоверны, т. е. пациенки не старше 35 лет, обгодкпэпныз в онятие "молодые", представляют собой однородную группу с по-иций выживаемости, и возрастной предел этой группы, сгрзни-енный 35-ю годами, обоснован.

Выживаемость больных молодого возраста хита ЕЫГкзЕеностп ациенток средней возрастной группой,( Р<0,05 по сбоим тес-ам). Особенно выражены эти различия при сроках наблюдения 0-15 лет, составляя соответственно: 50,6+2,7% и 63,8+2,7%; 2,6+5,4% и 62,1+3,1%, Р<0,05,(рис. 1). Результаты еы-тмваенос-и в нашем материале несколько никз, чем в работе, прэдетаз-енной Кулаковой А.М. и соавт. (1837) - характеризуя^"! по;:г-атели выкиваемости 67 больных тюгэ 25 лет (1-3 стадтй): -летнзея -82Х, 10-лэтнгао -77Z, 15-лзтк;~:- 03,8%. 1!ы подтвгр'л-зеи данные Norwegian Radium Hospital,что наиболее плоха"! ади показатели вшодваемости у больных мологэ 34 лэт, лучзали у язнщин 35-40 лет; хотя группа контроля в нгпэм исследовали имеет более вирокий возрастной диапазон, чем в этой ргбо-

Исследование рэцепторного статуса опухоли показало, что эовень рецепторов прогестерона у больных раком молочной гз-;зы молодого возраста был статистически достоверно нткз, чем

больных средней возрастной группы: 33,9+4,6 к 49,7+5,1 даль/иг соответственно. У молодых пациенток чгдз, чем з

ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА

I

со I

<_>

о х= ш <с са

5= 35 со

> 35 ЛЕТ

ч Й1

ВРЕМЯ НАБЛЮДЕНИЯ (ГОДЫ)

средней возрастной группе, опухоли не содер-талн рецепторов прогестерона (37,3% и 25,9% соответственно).

5 31,5% наблюдений у больных молодого возраста опухоли не содержат рецепторов эстрогенов и прогестерона (РЭ-РП-). Значительно реиэ- в 17,4% случаев, опухоль отрицательна по рецепторам эстрогенов и положительна по рецепторам прогестерона (РЭ-РП+). Примерно с одиншсобой частотой обнаруживается у молодых пациенток опухоли полохетельные по рецептора».! эстрогенов и проге /ерона (РЭ+РП+;, а таклв - только пологзггельныэ ir рецепторам прогестерона (РЭ-РП+), которые составляет Z4.SZ и 2£,6% соответственно. У больных среднего возраста, наоборот, превалируют рецепторопололительнке опухоли (РЗ+РП+): 33,7%, и реле встречается опухоли, не содержание рецепторов прогестерона, но положительные по рецепторам эстрогенов (РЭ+РП-): 18,2%. С одинаковой частотой встречаются как рецептороотрица-гельные (РЭ-РП-), так и положительные только по рецепторам прогестерона (РЭ-РП+): 23,2% и 21,9% соответственно.

Наличие или отсутствие рецепторов эстрогенов не сказывает влияния на выживаемость больных как молодого,так и среднего возраста Ьго совпадает с сообщением Lage Agustin и со-звт. (1986), показавши, что наличие зстрогенных рецепторов не влияет не выживаемость больных раком молочной язлеза

При отрицательных по рецепторам прогестерона опухолях, выживаемость больных молодого возраста ниже, чем при положительных опухолях, однако, налимие рецепторов прогестерона в зпухоли у больных молодого возраста оказывает влияние н^ вы-яиваемость больных только при сроках наблюдения 6-7 лет после ¡'становления диагноза, тогда как у больных среднего возраста три положительных по рецепторам прогестерона опухолях вьеява-змость статистически достоверно ehes, чей рецэптороотрпца-гельных опухолях на всех срока:: наблюдения. При пологие лькых ю рецепторам прогестерона опухо-етх, в кагаой возрастной группе существенное влияние ка выживаемость больных оказывает иэовень рецепторов прогестерона в них; вьнзпзаемость больных сем выше, чем выео уровень рецептороз прогестерона У больных молодого возраста такое " пограничное " значение имеет уро-зень 35 ф}.!Оль/!.сг, у больных среднего возраста - 50 фмоль/мг.

Haan результаты свидетельствует о тон, что уровень рецепторов прогестерона в первичной опухоли является более важным 5лагоприятным прогностическим фактором, вдияодш ка вкззязае-

ыость.чеы уровень рецепторов эстрогенов и совпадают с данны Alexleva-Figusch и соавт. (1988). Анализ выживаемости бодьк: с учетом сочетания в опухоли уровня рецепторов эстрогенов прогестерона показал, что у молодых больных более высокие п казатели выживаемости имели место при (РЭ+РП+) опухолях; & лее низкие показатели- при опухолях, (РЭ+РП-) опухолях, одн ко, обнаруженные различия не юле ют статистически достоверно; значения ни на одном из сроков наблюдения, (Р>0,05 по обо: тестам). У больных среднего возраста выживаемость статист: чески значимо выше при положительных рецепторах прогестерон как в сочетании с полоыггельнши рецепторами эстроген (РЭШ1+), так "и с зстрогеноотрицательныыи опухолями (РЭ-РП+ по сравнению с отрицательными по рецепторам прогестерона оп холями (РЭ-РП-).

Больные молодого и среднего возраста, имеющие 1-2' метает тических лимфоузла, в процентном отношении находятся на оди новом уровне. По мере увеличения количества метастазов в ли фатических узлах, возрастает процент молодых больных по сра нению с болышш среднего возраста. Особенно, это проявляет с уровня пяти и более пораженных метастазами лимфоузлов, п котором больные молодого возраста составляют 18,6%, а белы; среднего^ 11,2%.. Так, в 1,8 раз чаще больные молодого возра та имеют пять, либо 8 и более метастатических узлов, ч больные средней возрастной группы. Анализ вьвжзаемости бол них молодого н среднего возраста в зависимости от количест пораженных метастазами лимфатических узлов показал,. что вье; ваемость молодых больных при порахгнии метастазаш одного трех лимфатических узлов статистически достоверно ниже, чем пациенток среднего возраста, (Р<0,05 по тесту Vi Icos (BreslovO. Наиболее критический для молодых пацшнток в сра ненш с больными среднего возраста, при обнаружении ыетаст зов в 3-х лимфатических узлах, является 5-летний срок _набл дения Выетвазшсть молодых пациенток не отличается от вьиив емости больных среднего возраста при любом другом количест пораженных метастаза!,sí лимфатических узлов.

Анализ кривых выживаемости больных раком молочной хеле молодого возраста, в зависимости от наличия или отсутств врастания опухоли в капсулу лимфатического узла, выявил ст тистически достоверное снижение выживаемости при наличии да ного признака, (Р<0,05 по сбоам тестам). У пациенток среда

зозраствой группы выживаемость больных при врастании опухоли з капсулу лимфатического узда шиэ, чем при отсутствии даяно-гоэ признака, однако, наблюдаемые Различия не пмзот статистически достоверного значения, (Р>0,05 по обоим тестам).

Изучение характера процессов, происходящих в лимфатических рзлах, является вакным параметром оценки реакции организма на эпухоль, т.к. по данный некоторых исследователей, отражает >/.э гтнув иммунологическую реактивность орггк'гэмз. Особенно это касается гисткоцитарной реакции в синусах регионарных лимфатических уз доз ( ( Hoon D. et al. ,1937; Horny Н. and Horst h. ,1984; Steele R. ,1986 ).В ка™!Л исследовании изменения .в лимфзтических узлах, ке пораненных метастазами, характернао-вались гиперплазией лимфоиднсй ткани, скнус-гистисинтозс«, а хаю© фиброзом," гиалинозом и липо1,атозсм. Диализ выживаемости больных раком молочной л?лези в зависимости от процессов в регионарных лимфатических узлах, проводился в следуяпдах группах: 1) изменения в лимфатических уздах-характеризовалась гиперплазией лимфоидиой ткани ( фэлликулярной-В-завясимой и па-ракортикальной- Т-завкскиой зон); 2) сннуе-гистношссзои; 3) синус-гисх'исцитозом и гиперплазией лж^шдной ткани;-4) прочими процессами: липоматозом, фиброзом, пкдагог™, !.с.ксо-матезом. Сравнительной гпалаз ккекзокя реехтквнкх изменений • в лимфатических узлах больных юлодого и сродного зсзрезта «г жду собой показал, что у что у молодых пациенток несколько реме, чем в средней возрастной группе, наблюдались гиперплазия лпшфоидной ткани (16,7% и 20,«), с;шус-гксткагк?оз (7,8% и 13,2%), а таккз сочетания сккус-гпстноцктсза и гиперплазии линфоидной ткани ( 9,52 а 5,б£). Вгтагэг.гость больных как молодого, так и среднего возраста в зависимости от характера изменений в лимфатических узлах, снижается при наличии з них липоматоза, фиброза, миксомзтоза. У Сольных ;,глодсго возраста на всех сроках наблюдения наиболее высокие показатели зыгяза-емости имели место при гиперплазии лкм-фоидной т.-^л::; у пациенток среднего возраста к 5-летнему сроку набсодения-при сочетании синус-гистдацитоза с гиперплазией лтафэидвой ткзяи, к 10- летнему сроку-при гиперплазии линфоидной ткани. Нэзависиш от характера изменений, у молодых пациенток по сравнения с больными среднего возраста, показатели вытазаекости кита, однако статистически значимее сниизкне обнаружено только з 10-летней выживаемости молодых больных при синус- г истиощгго-

зе. Этот результат подтверждает мнение, что наличие активнь клеточных реакций регионарных лимфатических узлах сочетаете с благоприятным прогнозом: выживаемость пациенток молодог возраста при наличии указанных выше местных иммунологически реакций, не имеет статистически значимого снижения по сравне нию с больными среднего возраста.

Одним из критериев, опосредованно характеризующих систем местного [меточного иммунитета, является степень выраженност лимфоидной инфильтрации опухоли (Полевая Е. R, Ермилова В.I и др. ,1986; Niescher S. et al. , 1986) .которая большинстве авторов расматривается как благоприятный прогностический фая тор,имеющий большую информативность»чем размеры опухоли (Pag D. et al., 1990). Другими авторами отрицается защитная рол лимфоидной инфильтрации опухоли, фи анализе выживаемости зависимости от лимфоидне" инфильтрации опухоли, а также сте пени ее выраженности, нами не подучено различий в кривых выл мваемости больных внутри каждой из возрастных групп, (Р>0,С по обоим тестам). Шесте с тем, у пациенток молодого возраст показатели выживаемости несколько выше при отсутствии лимфо идной инфильтрации, тогда как у Рольных среднего возраста он находятся на одинаковом уровне, независимо от степени выра женкости лимфоидной инфильтрации. Результаты нашего исследо вания подтверждают шение тех авторов, которые считают,чт лимфоидная инфильтрация опухоли не оказывает сушэственног влияния на выживаемость больных раком молочной железы.

К важным признакам, не зависящим от остальных морфологи ческих параметров, относится инвазия опухолью лимфатических кровеносных сосудов ( Lee A. et а1. ,1990), которая по мнени Morales Henrique (1987), чаде ассоциируется с молодым возрас том пациенток. Анализ кривых выживаемости в зависимости с наличия или отсутствия раковых комплексов в просвете сосудов оасполояенных вблизи опухоли, показал, что при обнаружен» сакс-вой инвазии сосудов, выживаемость больных раком молочне жьлезы как молодого, так к среднего возраста, нижэ, чем пр отсутствии данного признака; (Р<0,05 по обоим тестам), т. е раковая инвазия сосудов статистически значимо снижает выжива емость больных как молодого, так и среднего возраста по срав нению с Сольники соответствующей возрастной группы, у которь отсутствует этот признак.

Таким образом, анализ вьвкиваеюсти больных раком молочне железы в зависимости от клинико-морфологических признаке*

- IS -

показал, что независимо от наличии или отсутствия некоторых из них (димфоидной инфильтрации опухоли, раковой гагаазии сосудов) сохраняется статистически достоверное стгеенене вьеш-ваемости мололых по сравнению с пациентками среднего возраста, т.е. возрастные различия оказывают более суцестзенкое влияние на выживаемость, чем указанные признаки. При анализе других . признаков ( активные клеточные процессы в регионарных лимфатических узлах) различия между выживаемостью больных молодого и среднего возраста нивелируются, что является косвен ным отражением иммунологической реактивности организуя пациенток молодогс возраста.

Оценка иммунного статуса больных злокачественными опухолями после обнаружения специфических поверхностных антигенов и рецепторов, экспрессируемых различными популяциями и субпопуляциями лимфоцитов, значительно усовершенствовалась благодаря применению моноклональных антител . В работе использовались 6 Т-клеточных маркера: CD3, CD4, CD5, CD7, СПЗ, CDlc; 3-агсгива-ционных маркера- CD38.CD30 и RFB-1. Уровень В-лимфоцитов определяли следующими четырьмя маркера>,ш: CD22,CD37,HLA-Dr, ш-цепь иммуноглобулинов Igi.i. Линией неограниченные маркеры CD18 и CBllb характеризовали миело-моноцитарнке клетк:.

Сведения о состоянии клеточного иммунитета у больных раком молочной железы противоречивы. Одни авторы считают, что у большинства больных раком молочной ¡голезы имеет место нарушение всех звеньев иммунитета, незчвисимо от стадии опухолевого процесса; нередко на фоне значительного сшшэнкя одного показателя наблюдается нормальное состояние остальных; другие авторы отмечают, что уровень и функции Т - лимфоцитов крови в момент установления диагноза не изменены по сравнению с контролем. Повышение обпего уровня Т-лимфоцитов отмечено у больных с распространенными стадиями рака молочной железы ( Hosoda S. and Eukushlra Н. ,1984; Akiroto М. et al. ,1986). С учетом субпопуляций Т-лимфоцитов, некоторыми автора/и получено статистически достоверное снижение уровня Т-хелперов/индукторов у больных раком молочной железы относительно контроля; а при распространенных стадиях заболевания- повышение Т-супрессо-ров/киллеров (Кадагидзе 3. Г, 1984; Кгмпова-Полевая Е. Б. ,1989; Petrini В. et al. ,1984).

В нашем исследовании экспрессия CD4-антигена ( Т-хелпе-ры/индукторы) не отличалась у молодых больных раком молочной

железы относительно контроля, тогда как у пациенток среднег возраста имелось статистически значимое снижение уровн CD4-положительных клеток по сравнению со своей контрольно; группой. Снижение уровня Т-супрессоров/килдеров(антиген CD8) ; больных молодого возраста Во сравнению с контролем, ве имее статистически достоверного значения. У больных среднего воз раста экспрессия CD8 антигена находится примерно на одивако вом уровне с контролем. Снижение иммунорегуляторного соотнове ния было более выражено у лиц среднего возраста по сравнен» с контролем (1.56 против 2,06). чем у больных молодого воз раста по сравнению со сво^й контрольной группой (1.26 и 1,4 соответственно). Уровни Т-клеток, содержащих антигены CD3 CD5 у больных раком молочной железы молодого возраста был снижены, a CD8 (Т-супрееооры/киллеры)- повьшен по сравнению< больными среднего возраста,(рис.2). Сопоставляя нави резуль таты с данными литературы видно, что снижение уровня Т-хелпе ров/индукторов относительно контроля, описанное в представ ленных выше работах, характерно только для пациенток средвег возраста. Такие противоречивые сведения о показателях систем клеточного иммунитета связаны,.прежде всего, с определение субпопуляций лимфоцитов с помощью несовершенных и ныне уста ревших методик. Кроме того, в исследованиях не учитывало возраст больных и состоят» их менструальной функции, а еле довательно, и аспекты эндокринной регуляции системы иммуните та

Относительно уровня В-клеток, одни авторы считают, что он либо повышены, либо не изменены по отношению к контролю. В на тем исследовании показатели Б-клеточного иммунитета у больны молодого возраста по сравнению с контролем были снижены, тог да как у больных среднего возраста наблюдалось 4-кратное уве личение уровня экспрессии HLA-Dr антигена по сравнению с своей контрольной группой. Обнаружена также тенденция к сниже нию экспрессии всех В-клеточных миаркеров у молодых больны раком молочной железы по сравнению с пациентками среднег возраста Экспрессия активациоиных маркеров и линией неогра ниченных антигенов у молодых больных статистически достоверн выше, чем в контроле. Имеет место и тенденция к повышен» уровня активационных маркеров и линией неограниченных антиге нов у больных молодого возраста по сравнению с больными сред ней возрастной группы, (рис.3,4).

ЭКСПРЕССИЯ Т-КЖГОЧНЫХ МАРКЕРОВ

С08(1К0-31>

х анико-вб)

С07(1к0-в7)

т К: Шз <»35

1 • : ?

& <»35

{¿¿С & Ш/А >35

ь

К; >35

1-1-Г

О 400 ВОО ¡200

200 600 1005 ИОО

ЙВСОЛСТНОЕ число

ЭКСПРЕССИЯ Т-КЛЕГОЧНЫХ МАРКЕРОВ

С01С<ИК0-4«

* С05(И1С0-в0) а с г

ПЗЗ(ЖО-ЭС)

59

100

1&7

88? 200.3

11152

ШШЬш

> ... ¡8« 2

ШПВЗ.2

„ , ............... •.....* .........................11И9

ш 'ЖШЖ

1733.'»

Ц§1193.1

1 1 1 1 1 1

200

400

600

еоо

1000

£200

АБСОЛЮТНОЕ ЧИСЛО

ИОО

К: <»35

■шш

Б; <»35 Б: >35

Рис.-2

ЭКСПРЕССИЯ В-КЖШЧНЫХ МАРКЕРОВ

ШНИИКО-О

С037<ЮС0ЧУ

Ï

724

200

J 966

958.3 955.3

i

г

400 800

«00 1000 абсолютное значок

к: <«35

1200

»-lire 1ÇT1

аи2(ико-Э1)

не

105. в

шттттЩш^

—г 80

j 170.8

мсо/ютное знйченис

К! <•»

I 'vi

Ci <-Э5

v/шт

h >эг ЕШЗ

120 ISO 200

100 МО 180

Рис.3

ЭКСПРЕССИЯ АШВМЩОШШХ МАРКЕРОВ

ВГв-КЖО-М»

со-зкжо-гг»

К! <«35

Б: <»35

U¿t Et (¿¿¿¿й >35

____i

Ks >Э£

Т I I 1 Í I I 200 400 603 еоо

зоо 500 m

АБСОЛЮТНОЕ ЧИСЛО

ЭКСПРЕССИЯ МИЕПО-МОНОЦИГАРНЫХ МАРЕ-РОВ

^тшштшь»

СШМГГМ)

К: >3S

Т-1-1-Î-i---Г

400 600 120t 1Î0S

200 £00 [ООО 1«00 1800

(ШЛВГНЗЕ чжлс

Рис.4

о

Как известно, одним из звеньев противоопухолевого к.мут-тета, является выработка трансформированными до плазматических клеток В-лимфоцитами антител, относящихся к иммуноглобулинам различных классов. В этом разделе работы нами определено содержание иммуноглобулинов 1?А,в сыворотке крови больных раком молочной железы у лиц молодого возраста и сравнительный анализ их с уровнем иммуноглобулинов в контрольной группе и у больных раком молочной железы среднего возраста: уровень у молодых больных раком молочной железы имеет тенденцию к снижению по сравнению с больными среднего возраста и контролем,тогда как у сольных среднего возраста достоверное повышение 1г<3 относительно контрольной группы своего возраста; 1еА - тенденцию к снижению у больных обеих Еозраст-' ных групп относительно контроля, но у больных молодого воз-' раста содержание 1кА выю,чем у лиц среднего возраста; концентрация 1еМ больных молодого возраста статистически достоверно выше уровня иммуноглобулинов больных среднего возраста и практически не изменен по сравнению с молодыми здоровыми женщинами. У больных среднего возраста отмечается тенденция к снижению 1?Ы относительно контрольной группы своего возраста, (рис. 5).

Содержание ]?А,1гМ в сыворотке крови больных раком молочной железы, по данным некоторых авторов, не изменено ( Фе-дин К1В. и соавт. ,1980; УапеЬо Н.е1 а1. ,1978) У больных раком молочной железы, некоторыми исследователями получено повышение концентрации только 1&А относительно контроля и тенденция к увеличению 1й<3 и 1еМ (Кампова-Болевая Е. Е , 1989). Сопоставление наших результатов с данными литературы показывает, что повышение относительно контроля, уровня иммуноглобулинов имеет место только у пациенток среднего возраста, в то время как у молодых больных концентрация 1г(3» 1дА снижена по сравнению с контролем, 1еМ - находится на одинаковом с контрольно{ группой уровне.

Следующим этапом работы было изучение иммунологической реактивности больных раком молочной железы в зависимости о: клиника-морфологических параметров. Гак, изучение Т-клеточно! популяции лимфоцитов у больных раком молочной железы в зависимости от стадии заболевания ( классификация ШСС 1*87 г.] показало, что у больных молодого возраста экспрессия Т-кле точных маркеров находится примерно на одинаковом уровне, »

КОНЦЕНТРАЦИЯ СЫВОРОТОЧНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ С УЧЕТОМ ВОЗРАСТА

I

СП

ж

из

а «к

1

о

д

!С(1НЦЕНТРл1!ИЯ (,1Е)

зависимо от стадии рака молочной железы, и мало чем отличается от соответствующих показателей в контрольной группе. Уровень Т-хелперов/индукторов (антиген С04) у больных раком молочной железы молодого возраста при 1,2Б и ЗА стадиях заболевания был близок к уровню контроля, при ЗБ стадии заболевания-снижен относительно контроля.

Интерес представляет тот факт, что у больных.среднего возраста при ЗБ стадии заболевания уровень всех Т-клеточных маркеров был значительно выше, чем у больных с остальными, менее распространенными стадиями рака молочной железы, а также выше уровня контрольной группа У больных же молодого возраста с 36 стадией рака молочной иелегы экспрессия Т-клеточных маркеров либо мало отличалась от уровня субпопуляций Т-лимфоцитов у больных с остальными стадиям заболевания и контролем, либо была снижена,а анализ абсолютного ччсла Т-супрессоров/килле-ров обнаружил 3- кратное их уменьшение у больных раком молочной железы молодого возраста как относительно контроля, так и больных среднего возраста.

Эти результаты позволяют предположить, что у больных среднего возраста иммунная система характеризуется большей "гиб-костькГтак как, в отличие от молодых, более адекватно реагирует на опухолевый процесс, (таблица 1 ).

Таблица 1.

Показатели клеточного ( Т-популяция) иммунитета у больных молодого возраста в зависимости от стадии заболевания

!Т-КЛЕТОЧНЫЕ . КОНТРОЛЬ ' МОЛОЖЕ 35 ЛЕТ СТАДИИ РАКА ЮЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1 МАРКЕРЫ I IIA ПБ IIIA ШБ

CD3 62,9+2,7 1199+89 65,4+6,9* 969+114 44,0+8,9* 796+305 54,9+9,6 725+215 58,9+4,1 887+139 57,7+4,7 913+141

CD4. 37,7+1,8* 719+50 39,5+9,3 578+84 25,6+4,2* 390+130 33,6+7,1 458+145 30,2+7,9 375+135 28,7+5,7 345+109

; CDS 26,5+2,2 820+297 28,1+4,5 435+143 23,1+5,2 432+185 31,7+4,1 392+59 28,9+9,3 367+148 24,1+7,8 266+100

i CD4/CD8 1,4+0,8 1,4+2,0 1,1+0,8 1,0+1,7 1,0+0,7 1,2+0,7j

* Р<0,05

Обнаружена зависимость уровней Т- и В-клеточной популяции лимфоцитов от фазы менструального цикла. Так, максимальный уровень показателей, характеризующих Т и В-клеточный иммунитет у больных раком молочной железы молодого возраста, наблю-

дается только в овуляторной фаве менструального цикла, а минимальный - в фолликулярной фазе (В-клеточные маркеры), в фолликулярной и лютеиновой фазах менструального цикла (Т-кле-точные маркеры". У больных раком молочной железы среднего возраста , в отличие от молодых, максимальные уровни экспрессии Т- и В-клеточных маркеров выявлялись как в овуляторной, так и люгеиновой фазах менструального цикла. Минимальные уровни Т- и В-лимфоцитов у больных среднего возраста определялись во всех фазах менструальни о цикла, т.е. выявить какую -либо закономерность в минимальной экспрессии Т- и В-клеточных маркеров в зависимости от фазы менструального цикла не удалось, (таблица 2).

Таблица 2.

Направление изменений экспрессии Т-кгеточных маркеров у больных раком молочной жалезы и контроля в зависимости от фазы менструального цикла

МАРКЕРЫ ФАЗА НЕШТРУАЛЬВО-ГО ЦИКЛА ВОЗРАСТНЫЕ ГРУППЫ БОЛЬНЫХ

ЮЛОЕЕ 35 ЛЕТ СТАРШЕ 35 ЛЕТ

КОНТРОЛЬ БОЛЬНЫЕ БОЛЬНЫЕ КОНТРОЛЬ

НАПРАВЛЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЯ МАРКЕРОВ МАХ ШН МАХ шм МАХ МШ МАХ М1Ы

СОЗ СБ4 СШ СИс СШ СЛ7 ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ + + + + + + + + + + + + + +

СЮ С04 С08 СМс СШ С07 ОВУЛЯТОРНАЯ + + + + + + + + + + + + +

СЛЗ СВ4 СБ8 СИ с С05 7,07 ЛЮТЕИНОВАЯ + + +" + + + + ' + + + + + + + + + + + + +

иду- наивысший, максимальный уровень экспрессии И1м- наименьший, минимальный уровень экспрессии

& некоторых работах получена зависимость уровня естествен-

ных киллеров периферической крови с размерами первичной опухоли и статусом регионарных лимфатических узлов ( Levy S. et al.,1987). В нашем исследовании не выявлено корреляционно! зависимости между экспрессией клеточных маркеров и концентрацией сывороточных иммуноглобулинов от размеров опухоли как j больных раком молочной железы молодого, так и среднего возраста.

Изучение абсолютного числа клеток Т-лимфоцитов в зависимости от количества пораженных метастазами лимфоузлов у больных раком молочной железы молодого возраста показало, чтс уровни экспрессии Т-клеточных маркеров при интактных лимфоузлах у больных раком молочной железы молодого и среднего возраста не отличаются друг от друга. При поражении метастазами 2-х лимфоузлов имеет место статистически достоверное снижение Т-хедперов/идукторов ( CD4 антиген), а при поражении 4-х лим-срзувлов-снижение зрелых Т-клеток (CD3 антиген) у молодых больных по сравнению с больными среднего возраста

Концентрация IgG и IgA не зависела от количества пораженных метастазами лимфоузлов как у больных молодого, так и ооеднего возраста Концентрация■1?М при интактных лимфоузлах была статистически значимо выше у молодых больных по сравнению с больными среднего возраста При поражении метастазами двух лимфатических узлов у больных раком молочной железы молодого возраста наблюдалось статистически достоверное снижение концентрации IgM по сравнению с больными среднего возраста

Нами выявлена также связь экспрессии иммунологических маркеров периферической крови с характером реактивных процессов з регионарных лимфатических узлах. У больных молодого возраста при сочетании синус-гистиоцитоза и гиперплазии лимфоидной ткани показатели клеточного иммунитета статистически значимо повышены по сравнению с больными среднего возраста, тогда как показатели гуморального иммунитета при наличии аналогичных изменений в лимфатических узлах, статистически значимо снижена Уровни клеток, характеризующих Т-клеточную популяцию лим-аюцитов, у молодых больных были повышены по сравнению с пациентками среднего возраста только при выраженном синУс-гистио-иитозе. П»и отсутствии синус-гистиощггоза у молодых больных оонаружено снижение экспрессии миело-моноцитарных маркеров и линиеи неограниченных антигенов по сравнению с больными сред-

него возраста Уровень В-клеток, естественных киллеров и цн-тотоксичееких лимфоцитов у больных обеих возрастных групп не зави!Йшо от степени выраженности синус-гистиоцитоза были одинаковы.

Изучение направления изменений экспрессии исследуемых маркеров позволило установить, что у больных обеих возрастных групп уровень большинства Т-клеточных и некоторых В-клеточных маркеров имел максимальные значения при отсутствии фолликулярной гиперплазии и минимальные -при слабой степении ее выраженности. Экспрессия же активационных маркеров у больных молодого возрас а была максимальной при слабой степени фолликулярной гиперплазии в регионарных лимфатических узлах, тогда как у больных среднего возраста - при ее отсутствиии. йоги-мадьный уровень активационных маркеров в крови определялся у молодых больных при отсутствии фолликулярной гиперплазии, тогда как у больных среднего возраста - при слабой степени ее выраяенности,т. е. проявлялась " обратная" закономерность в направлении изменений уровня экспрессии активационных маркеров в' зависимости от степени выраженности фолликулярной гиперплазии у больных раком молочной железы молодого и среднего возраста Обнаружено такие, что у больных молодого возраста фолликулярная гиперплазия и гиперплазия паракортикальной зоны регионарных лимфатических узлов имеет при различных степенях их выраяенности одинаковые уровни показателей клеточного иммунитета в периферической крови.

Изучение иммунологической реактивности больных раком молочной мэлезы в зависимости от опухолевой инвазии сосудов показало, что у шло дых пациенток при наличии или отсутствии раковых комплексов в просвете сосудов, расположенных вблизи опухоли, различий в показателях клеточного иммунитета не выявлено, тогда как у больных среднего возраста при наличии раковых эмболов в просвете сосудов, имело место повьсение уров-1.л Т и В-лимфоцитов, а также естественных киллеров и цитоток-сических клеток по сравнению с наблюдениями, в которых отсутствовали раковые змболы. Сравнительный анализ показателей клеточного иммунитета у больных раком молочной железы молодого и среднего возраста между собой обнаружил снижение уровня субпопуляций лимфоцитов у больных молодого возраста при наличии раковых эмболов в просвете сосудов, особенно Т-хелпе-ров/индукторов.

Одним из критериев, опосредованно характеризующих систему местного клеточного иммунитета, является степень выраяеыости димфоидной инфильтрации опухоли. Несмотря на болыюе число пуоликаций, посвяшенных изучению иммуноморфологических изменений у больных раком молочной железы, в литературе отсутствуют данные, касающиеся изучения взаимосвязи экспрессии иммунологических маркеров в периферической крови со степенью выраженности лимфоидной инфильтрации у молодых больных молодого возраста и сравнительного анализа его с пациентками среднего возраста. В связи с особенностями нейро-эндокринной регуляции иммунной системы в разные возрастные периоды женшин премено-паузального возраста, возможны различия в показателях иммунной и эндокринной систем организма, а следовательно и в особенностях лимфоплазмоцитарной инфильтрации первичной ог.ухоли.' Последнее и обусловило проведение нами данного исследования. Как отмечалось выше,результаты некоторых авторов крайне противоречивы относительно связи степени выраженности димфоидной инфильтрации опухоли с течением заболевания и прогнозом жизни у больных раком молочной железы. По данным настоящего исследования у больных молодого возраста, в отличие от среднего, обнаружены максимальные уровни всех изученных нами иммунологических маркеров при отсутствии лимфоидной инфильтрации опухоли и минимальные их значения - при выраженной ее степени. Анализ выживаемости больных молодого ьозраста, представленный выше, показал, что наиболее высокие показатели выживаемости имеют место при отсутствии лимфоидной инфильтрации опухоли по сравнению с остальными степенями её выраженности, (таблица 3).

Этот факт позволяет нам придти к мнению, что отсутствие лимфоидной инфильтрации у пациенток молодого возраста сопровождаемое максимальными значениями показателей клеточного иммунитета в крови, является благоприятным фактором и диктует необходимость тщательного определения морфологами степени выраженности димфоидной инфильтрации опухоли на удаленных во время операции препаратах.

Некоторыми исследователями установлено, что уровень рецепторов стероидных гормонов в клетках первичной опухоли, оказывают влияние на уровень и активность лимфоцитов ( Cohen J. et ai. .¿983; Gulmo A. et al. ,1985). В частности,получена обратная корреляционная зависимость между концентрацией рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли и функциональной актив-костью лимфоцитов, что авторы связьаиг со способностью эстро-

генов подавлять функцию Т- клеток. Изучение,иммунологического фенотипа лимфоцитов периферической крови в зависимости от у$Ьвня рецепторов стероидных гормгнов в опухоли показало, что у больных молодого возраста выявлена тенденция к снижению зрелых Т-клеток и Т-хелперов/индукгоров при рецептороположи-тельных опухолях (РЭ+РП+). Экспрессия остальных иммунологи-

Таблица 3.

Направление изменений зкспресии иммунологических маркеров в периферической крови больных молодого возраста в зависимости от степени выраженности лимфоидно.. инфильтрации опухоли

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ СТЕПЕНЬ ВЫРАЖЕННОСТИ

СЛАБАЯ ВЫРАЖЕННАЯ УМЕРЕННАЯ ОТСУТСТВУЕТ

НАПРАВЛЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЯ МАРКЕРОВ MAX MIN MAX MIN MAX MIN

Т-КЛЕТОЧНЫЕ СЮ CD4 CD8 CDlc CD5 CD7 • + + + + + + + + + +

В-КЛЕТОЧНЫЕ CD22 ни и-цепь IgM CD37 + + + + + + + +

АКТИВАШОННЫЕ CD38 RFB CD30 + + + + + +

ЛИНИЕЙ НЕОГРАНИЧЕННЫЕ lib CD18 + + + +

ческих маркеров не зависит от рецепторного статуса опухоли, за исключением статистически значимого снижения уровня СЕ)-30-положительшх клеток при наличии рецепторов эстрогенов и отсутствии рецепторов прогестерона ( РЭ+РП-) по сравнению с эстроген отрицательными и прогестерон положитель^-ными

(РЭ-РП+) опухолями. У больных среднего возраста при отсутствии рецепторов эстрогенов и наличии рецепторов прогестерона в опухоли (РЭ-РП+) имеет место статистически достоверное снижение зрелых Т-клеток, Т-хелперов/индукторов и общего числа Т-лимфоцитов, а также естественных киллеров и цитотоксических клеток по сравнению с рецептороотрицательвдми опухолями (РЭ-РП-), (таблица 4).

Таблица 4.

Иммунологический фенотип лимфоцитов периферической крови у больных раком молочной железы молодого возраста в зависимости от рецепторного статуса опухоли

| ишунолэ-| гические ! ыаркеры I рецепторныи статус опухоли

рэ+рп+ рэ+рп- рэ-рп+ рэ-р1ь

! т-клеточные i cd3 ! cd4 cd8 : gdi с : cd5 i cd 7 43,5+10,2 21,5+5,1 21,4+10,1 59,7+5,1 30,8+8,3 17,6+4,3 70,4+15,3 60,9т-|3,б 60,2+6,0 36,4+5,3 31,0+5,7 21,5+9,2 55,2+5,4 69,7+6,3 55,3+4,2 26,4+3,7 25,4+4,6 15,8+9,5 55,6+7,2 63,8+6,0

! в- клеточные | cd22 1 hla-dr ! m-цепь IgM i cd37 - 5,2+0,6 18,8+5,3 9,4+3,1 55,6+18,2 5,7+1,6 15,5+6,7 6,2+2,9 53,г+9,2 7,9+1,1 29,7+7,2 11,7+2,7 50,7+3,6

|активакионные ! cd30 rfb-1 cd3s - 5,2+0,4* 30,7+10,7 38,3+6,8 10,1+2,4* 35,9+10,3 38,2+5,3 6,4+1,3 47,5+10,4 39,8+10,5

iлинией неог- • ; раниченные cdllb i GDI 8 - 24,6+4,9 72,0+12,2 16,2+6,1 80,8+7,1 33,8+8,1 60,3+12,4

Примечение: в таблице представлены относительные величины исследуемых маркеров; *Р<0,05.

Нами не выявлено зависимости между уровнем рецепторов эстрогенов в опухоли и показателями клеточного и гуморального иммунитета у молодых пациниенток, тогда как у больных среднего возраста обнаружена обратная связь экспрессии Т- В- клеточных и активационных маркеров с уровнем РЭ в опухоли Шесте с тем, у молодых больных обнаружена обратная корреляционная связь между уровнем прогестерона в опухоли и В-клетками и прямая-с уровнем цитотоксических лимфоцитов и естественных

киллеров в крови, тогда как у пациенток среднего возраста никакой связи уровня прогестерона в опухоли с показателями клеточного и гуморального иммунитета не получено.

Сложным и неоднозначным является оценка роли того или иного гормона в развитии рака молочной железы, как с позиций возрастных особенностей, так и менструальной функции. Определение отдельных эндокринологических параметров у больных раком молочной, железы и сравнение их с показателями в контрольной группе, не позволяют исследователям прийти к определении! заключениям. Даже гиперэстрогения и ожирение, как устоялось в литературе, главные звенья патогенеза рака молочной железы, варьируют от случая к случаю. Считается, что в патогенезе рака молочной железы у женщин репродуктивного периода, ведущая роль принадлежит повьшению секреции яичниками эстрадиола, а в постменопаузе - обменным нарушениям (ожирение, сахарный диабет) и гиперэстрогении надлочечникового генеза. С точки зрения Дильмана К Ы. (1983), рак молочной железы имеет неколько патогенетических аспектов, связанных со степенью гипоталами-ческой активности коррелирующей с возрастом, а значит и менструальной функцией больных. Так, рак молочной железы у молодых пациенток ( моложе 35 лет)- эстрогеннезависимый, у больных в возрастном пике 50 лет - эстрогензависимый.

Как известно, до настоящего времени не подтверждено увеличение в крови женщин, больных раком молочной железы общего уровня эстрадиола. Наштопс! и соавт. (1980) предложили новую концепцию, а именно, что уровень не связанного с белком эстрадиола может значительно увеличиваться, даже если уровень общего эстрадиола находится в пределах нормы. Поэтому интерес представляет не только определение базальной секреции половых стероидных гормонов, в частности, тестостерона и общего эстрадиола -17В, но и половые стероиды связывающего глобулина (ГОСГ).

Нами определена базальная секреция стероидных горюнов и гормонов гипофиза и проведен сравнительный их анализ у пациентов молодого и среднего возраста, а тага® контроля, в соответствующих фазах менструального цикла. Нэ выявлено различий в уровне базальной секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулируиззго гормона (ССГ), пролактина и АКТГ у больных раком молочной железы молодого и среднего возраста между собой в соответствующих фазах менструального цикла. В

фолликулярной и лютеиновой фазах менструального цикла у больных молодого возраста обнаружено статистически значимое повышение базальной секреции ЛГ относительно контроля; в фолликулярной фазе цикла - повышение уровня нродактина во сравнению с контролем, в то же время °в лютеиновой фазе цикла уровень пролактина у молодых больных в крови был ниж?, чем у гендая контрольной группа В лютеиновой фазе менструального цикла выявлено повышение секреции (АКТГ) относительно контроля. У больных среднего возраста обнаружено повышение уровня АКТГ по сравнению с контролем в фолликулярной фаге менструального цикла, (таблица 5).

Сравнительное изучение стероидных гормонов в крови в зависимости от фазы менструального цикла показало, что базальная секреция кортизола и зетрадиола 17-В (Е) у больных молодого возраста не отличалась от уровня этих гормонов у больных среднего возраста и контроля. Концентрация прогестерона и тестостерона (Те) в крови в фолликулярной фазе менструального цикла у больных молодого возраста статистически значимо вше по сравнению с контролем и пациентками среднего возраста. В лютеиновой фазе цикла у больных молодого возраста повышен уровень тестостерона только относительно контроля. У больных среднего возраста, в отличие от молодых, в фолликулярной и овуляторной фазах менструального цикла снижена концентрация Те по сравнению с контролем. Концентрация 1ЮСГ в крови молодых больных не зависела от фазы менструального цикла и была выше, чем в контроле, тогда как у больных среднего возраста уровень ГОСГ не отличался от контрольного, (таблица 6).

Полученные нами данные относительно половых стероидных гормонов, в частности общего зетрадиола и его свободной фракции, и ПССГ подтверждают данные литературы, что рак молочной железы у пациенток молодого возраста зстрогеннезависимьй. Обнаруженная в нашем исследовании гиперандрогения у пациенток молодого возраста согласуется с теорией Qratt aróla и соавт. (1974) "об увеличении содержания яичниковых андрогенов у больных раком молочной железы".

Как известно, иммунологические реакции в организме тесно связаны с функционированием разных систем и в первую очередь нейроэндокринной (Петров Р.В., 1980), изменение которого оказывают модулирующее влияние на иммунный ответ. Однако, если к настоящему времени накопилось большое количество данных о

влиянии цитокинов на иммунную систему, то взаимосвязь показателей клеточного иммунитета с эндокринологическим статусом, в о

Таблица 5.

Багальная секреция гипофизарных гормонов у больных раком молочной яелеэы и в контроле в зависимости от фаз менструального цикла.

ггаюфизарше горюш возрастные группы

моложе 35 лет старше 35 лет

фазы менструального цикла контроль вольные вольные контроль

лг фолликулярная овуляторная люгеиювая 6,2+0,8* 8,0+3,4 6,6+0,8* 13,7+4, 2* 14,5+6,3 12,8+2,7 8,1+1,6 13,4+2,5 15,7+3,5 16,1+8,3 15,3+4,7 20,4+6,3

фсг фолликулярная овуляторная люгеиювая 5,8+0,5 4,6+0,8 3,4+0,5 6,5+0,2 5,4+1,0 5,9+3,2 7,6+1,1 6,4+1,5 6,7+1,4 12,6+3,4 3,8+0,6 6,5+1,8

актг фолликулярная овуляторная люгелновая 20,1+5,6 27,0+9,0 19,8+5,5* 32,1+11,8 18,0+6,5 41,6+8,1* 57,2+8,1* 32,5+12,8 52,7+7,1 23,5+3,4* 30,6+10,4 49,5+10,6

про лак тин фолликулярная овуляторная лютешювая 7,3+1,6* 13,1+2,0 15,5+2,1* 17,8+5,2* 13,8+5,1 8,8+1,2 9,9+2,3 7,6+1,1 8,8+1,4 1,5+1,2 11,4+4,6 20,3+10,3

*Р<0,05

Таблица 6.

Базальная секреция стероидных гормонов у больных раком молочной железы и в контроле в зависимости от фаз менструального цикла

стероидные гормоны возрастные группы

моложе 35 лет старше 35 лет

фазы менструального цикла контроль больные больные контроль

эстра-диол фолликулярная овуляторная люгеиювая 68,2+10,1 102,9+36,9 100,8+8,0 80,8+18,6 176,1+30,7 132,2+28,7 93,8+18,8 143,1+30,1 134,9+54,3 78,1+25,8 138,5+21,3 62,3+11,0

тестостерон фолликулярная овуляторная люгеиювая 0,37+0,06* 0,32+0,14 0,28+0,03* 0,77+0,13* 0,79+0,25 0,65+0,11 0,31+0,08* 0,23+0,08* 0,5650,15 0,81+0,23* 0,65+0,15* 0,87+0,28

прогестерон фолликулярная овуляторная люгеиювая 2,2+1,2* 4,8+2,1 10,3+2,4 12,7+3,9* 5,2+2,7 16,5+3,5 2,5+1,6 4,8+1,8 13,1+3,8 9,8+0,3 9,2+4,2 9,2+4,0

*Р<0,05

частности с. половыми стероидными горюнами, остается малоизученной. Особое значение такие исследования имеют у больных раком молочной железы, рост и развитие которого сопровождается нарушением метаболизма половых стероидных гормонов.что диктует необходимость изучения механизмов эндокринной регуляции системы клеточного иммунитета, которая осуществляет контролирующее влияние на процессы пролиферации, дифференцировки и деления опухолевых клеток. Немногочисленные работы по изучению роли влияния половых стероидных гормонов на систему клеточного и гуморального иммунитета очень противоречивы и выполнены в основном на экспериментальных моделях. Клинические работы посвявены опенке чувствительности Т- и В-клеток иммунной системы к гипофизарным и глюкокортикоидным ¿ормонам в норке и при заболеваниях кроветворной системы (острые и хронические лимфолейкозы) ("ото et al. ,1980; Mailman et al. ,1990). Проводилась попытка проведения корреляционной связи между уровнем общей концентрации половых стероидов в крови и показателями клеточного иммунитета при некоторых злокачественных новообразованиях (Patersor. et al. ,1989; Scanbia and Panici 1988; Webster et al. ,1979).

Нами проведено сравнительное изучение взаимосвязи гормоноЕ гипофиза с показателями клеточного и гуморального иммунитете у больных раком молочной железы молодого и среднего возраста, а также в контрольных группах соответствушэго возраста. Корреляционный анализ между исследуемыми гормонами гипофиза i показателями клеточного, гуморального иммунитета показал, чтс не обнаружено связи между концентрацией ЛГ и показателям! клеточного, гуморального иммунитета у больных раком молочно! железы молодого возраста. Базальная секреция ФСГ находилась ] поямой связи с уровнем экспрессии активационных маркеров (антигены CD30, CD38) только у больных молодого возраста. Конце нтоация пролактина имела отрицательную связь с В-клеточньи маркером (м-цепь lgM) и уровнем экспрессии миело-моноцитраны: маркеров (антиген CDllb) у молодых больных, тогда как у больных среднего возраста - только с уровнем врелых Т-клеток (антиген CD3). Независимо от возраста больных раком молочной железы не обнаружено корреляционной связи иммунологических показателей с базальной секрецией АКТГ, га исключением прямо) связи с уровнем экспрессии CDllb-положительных клеток у паци енток среднего возраста, (Рис. 6 ).

Таким образом, полученные нами данные подтверждает наличи

I

схемл кожэдиомоЙ -пши между иммунной и эми-риннои системш у больных рлаом молочной железы моложе 35;,вт

стшье 35лет.

| тестостерон^-з{1за]

I

■ л ев« сов

—^еаа-э |

¡прогестерон [ СР5

[тестостерон

"Г

сьгг созг

[ПРОЛДКТИК | . Ц) сага

3

[грогеетегок |

( ЭСТРАДНО*

1 1 1 1 со? У ей* | СП5'

1 1чГы>и

и -5) 1ЦМ

1 П?ОМЛТИК

ЕЕр^^он I |тестостеоо» Г

{Н СР4 "1 ■--Я саза I

и

сви I >| си» )

1КОРТИЗОЛ I

Чт——-1

'-Чтям I

{?.ортнзо>

штениомц

—С84

Ф»»ц цикяь

ев)»

■Ц

СП по

Фвм^ляция

□г

1»«ТГ Ь

. ! ?! СП»

I; .

-СЬ«,'- !

8ЯНС»ДИ ФАЗЫ ЦИКЛА

1 согз

1 (н-цмЫцМ

ни-»*

-^срщ |

О

" а ги

корреляционной связи медщг иммунной и эндокринной системами у больных раком молочной железы, которая в зависимости от возраста имеет различный характер, что возможно, и обуславливает статистически значимые различия выживаемости больных молодого и среднего возраста с

Следующим аспектом работы была оценка эффективности раз -личных методов лечения путем сравнительного анализа показателей выживаемости больных как в зависимости от объема проведенного лечения, так и возраста пациенток.

У пациенток молодого возраста с ранними стадиями (1,ПА) рака молочной железы проведение предоперационного лечения, £ также адъювантной терапии не улучшает их выживаемости, (Р>0,05 по обоим тестам).

У больных со IJB стадией рака молочной железы анализ выживаемости выполнен в следующих группах, в которых больным проводились: 1) операция и адъювантное лечение; 2) предоперационное лечение, операция и адъювантное лечение. Выживаемост] молодых больных, в отличие от пациенток средней воарастно! группы, статистически значимо нюв при проведении предоперационного лечения (медиана 54,0+6,0).чем при его отсутстви (медиана 128,7+22,9); эти различия проявляются, в оснсвном после 5-летнего срока наблюдения,(Р<0,05 по тесту Mante (Сох).

У пациенток с Ш стадией рака молочной железы выполнен следующих группах, в которых больным проводились: 1) операци и адъювантное лечение; 2) предоперационное лечение, операци и адъювантное лечение; 3) толью. консервативное лечение. Исс ледование показало,что выживаемость■больных как молодого, та и среднего возраста, получавших только консервативное лечени f медиана 20,4+2,3), по сравнению с остальными методами ( ме дианы 90,1+30,8 и 56,9+9,9 мес. ). снижена (Р<0,05 по o6oï тестам). Сравнительная оценка отдаленных результатов лечен* внутри каждой из возрастных групп, не выявила различий в ы живаемости больных при проведении им предоперационного лече ния. по сравнению с пациентками, лечение которых начиналось операции (Р>0,05 по обоим тестам).

Анализ влияния характера предоперационного лечения на bi живаемость больных при местно- распространенном раке молочн< железы проводился в следующих группах: 1) не было предопер; ционного лечения; 2) проведена только химиотерапия; 3)толы

лучевая терапия; 4) предоперационное химио-лучевое лечение. У пациенток молодого возвышэ' выживаемость в группе больных, получавших только химиотерапевтическое лечение (медиана 157,1+23,4), н-> примерно одинакова с больными, которым проводилась лучевая терапия (медиана 155,3+18,3). Выживаемость больных молодого возраста, лечение которых начиналось с операции (медиана 50,5+13,7), а таккэ тех, тому проводилась предоперационная химко-лучевая терапия (медиана 54,3+9,1) одина-гаэва Следовательно, на основе показателей выживаемости, южно прийти к заключению, что больным молодого возраста с Ш стадией заболевания предпочтительнее в предоперационном периоде проводить либо только химиотерапию, либо толысо лучевую терапию, (рис. 7). В средней возрастной группе выживаемость бсльных, получавших предоперационную химиотерапию высэ, по сравнению с остальными методами лечения, (в этих группах показатели выживаемости находятся на одинаковом уровне (Р<0,05 по обоим тестам).

Сравнительный анализ выживаемости в зависимости от схем предоперационной химиотерапии у больннх с местно-распроста-ренным ракоы молочной железы выполнен в группах, в которых применялись следующие схемы предоперационной химиотерапии: 1) схемы с тио-тэфом; 2) CMF; 3)Cb!FVP; 4) VCAF; 5) YA.M, CAF; 6) CMFA, CMFAV; 7) схеш с фарморубицином, (рис. 8). В некоторых группах возможно оценить только 5-летнга выживаемость больных: CMF, CMFAV, а такие схеш с фарморубицином; 8-летнио ( VCAF, VAM, CAF); 10-летнюю и более (CMFVP и схеш с тио-тэфом). У больных молодого возраста кет какой-либо схеш, инев-щей преимущества над остальными. Вызе, чем при прочих схемах, выживаемость молодых больных, получавших химиотерапию тко-тэ-фом (медиана 51,2+12,3) и CMFVP (медиана 52,3+8,5). У больных среднего возраста выше выживаемость при применении тно-тзфа а схеш VCAF. Одинаковый уровень показателей выживаемости больных молодого и среднего возраста наблюдался в группе больных, которым проводилась химиотерапия по схеме Cl!F. Это позволяет рассматривать схему CMF, как рациональную, в предоперационной химиотерапии пациенток молодого возраста

Анализ выживаемости в зависимости от вида предоперационной гормонотерапии проводился в следующих группах: 1) большгз лечились андрогеначм; 2) андрогенами и кортикостеровдаии; 3) кортккостероидами; 4) антиэстрогенами. У пациенток как шло-

ВЫЖИВАЕМОСТЬ МОЛОДЫХ БОЛЬНЫХ С Ш СТАДИЕЙ С УЧЕТОМ ВИДА ПР/О ЛЕЧЕНИЯ

120

о 100

и о 80

с

и с 60

в

X X «

3

ш га е 0

БЕЗ ПР/О -О-

хт

ВТ

М " ХТ*ЙТ

ВРЕПЯ НАЫЮШШ <Г0Ш

ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ (ЭДЩЕГО ВОЗРАСТА С Ш СТ. С ЗАЧЕТОМ ВЙДА ПР/О ЛЕЧЕНИЯ

и о с и

К в

—в—

БЕЗ ПР/О

ХТ

лт

— (—

хт*лт

ВРОЙ ЫКЛШВДЯ (ГООЫ)

рдс.7

тшттшь кояодых вольных с учетом

СХЕМЫ ПРЕД0ПЕРАЩШ1Ш0Й ШЖОТНШШИ

120

A :oo

1-

u o eo

u с £H

o

56 «

3

O го 0 0

i-1-i-~r

i

Егспя кгпэссга <rt£«>

БЫЖИВЖШСПЬ БОЛЬНЫХ СРЩЩЕГО ВОЗРАСТА С УЧЕТОМ СХЕМЫ ПР/О ШаИОЯЕРАПШ

120

л IOS

к

и

о S3

с

u с 60

а

ю

-i

о 20

0

? гсз-тг?

-a ¡ вт

-¡ ¡ Г' r

5 .í>

3 3 £3

!й5ЛЗДОт <rt3£t!J

UCfif

j

1"И ¡

Pao. 8

дого, так и среднего возраста, обнаружена зависимость выживаемости больных от вида предоперационной гормонотерапии, (Р<0,05 по обоим тестам). У пациенток молодого возраста выживаемость выше при применении кортикостероидов (медиана 55,7+15,4) и антиэстрогенс» (52,1+20,2), чем андрогенов (медиана 22,5+4,5) или андрогенов с кортикостеровдами (медиана 13,8+9,4). У больных среднего возраста выживаемость выше при лечении кортикостеровдами, чем андрогенаыи, или антиэстрогенами.

Влияние объема оперативного вмешательства на вьодваемость больных с ранними стадиями рака молочной железы выполнялось в группах больных, которым выполнена 1) радикальная ыастэкто-мия; 2) органосохраняюцие операции. Не выявлено различий в показателях выживаемое: I (Р>0,05 по обоим тестам) и частоте' локальных рецидивов опухоли у больных как молодого, так и среднего возраста, в зависимости от объема оперативного вмешательства. Так, всего локальных рецидивов после сохранных операций на молочной железе, обнаружено у 10 молодых и 8 пациенток среднего возраста; после радикальных мастзктомий -у 36 молодых и 35 больных средней возрастной группы.

Для оценки эффективности адъювантной химиотерапии, проведен анализ выживаемости больных в каждой возрастной группе, а также мевду ними, в зависимости от следующих схем химиотерапии: 1) схемы с тио-тзфом; 2) тио-тэф в больших дозах; 3) тио-тэф в обычных дозах; 4) СМР; 5) СРР; 6) СЬРУР; 7) УСАТ; 8) УАМ; 9) СМГ А, СКГАУ, (таблица 7 ).

У пациенток молодого возраста не выявлено преимуществ какой -либо схемы химиотерапии над остальными при сравнительном анализе выживаемости внутри своей возрастной группы, (Р> 0, Об по обоим тестам). Вместе с тем, обнаружена тенденция к повышению вьешваемости молодых пациенток при проведении адъювантной химиотерапии по схеме СРР. У больных среднего возраста,в отличие от молодых, обнаружено статистически значимое повышение выживаемости при применении химиотерапии по схеме СКРУР. Сравнительный анализ выживаемости между двумя возрастными группами позволил определить схемы химиотерапии, которые могут быть рекомендованы для проведения адъювантного лечения. Схехш лечения, при которых выживаемость молодых больных приближалась к выживаемости пациенток среднего возраста, либо превышала ее, на наш взгляд нивелируют ту сниженную по отно-

сепию к средней возрастной группа, вшяваеиэсть походах пациенток, имэгаую место при анализе всех ранее исследуеиых прга-накеа. С учетом этого, молодым пациенткам шгут быть рекошн-дованы в качестве адъювантной химиотерапии слэдуиц-'.э схемы лечения: СМГ, СМГА, С?.?АУ, УСАТ.

Таблица 7.

Показатели выживаемости больных молодого возраста в зависимости от схем адъгазнтной химиотерапии

СХЕШ ХИМИОТЕРАПИИ ПОКАЗАТЕЛИ ЕЬШВАБМОСТИ ЮЛОЩК БОЛЬНЫХ

5-ЛЕТНЯЯ 10-ЛЕТНЯЯ 15-ЛЕТНЯЯ

TCF,Tk,F,TF 60,7+13,7 52,0+14,3 52,0+14,3

ТИО-ТЭФ чбольшие дозы) 66,6+11,1 48,8+12,0 29,3+16,7

ТИО-ТЭВ (обычные дозы) 53,2+7,8 33,6+8,2 -

CMF 69,6+11,1 48,8+12,0 29,3+16,7

CFP 75,4+10,2 63,4+11,9 63,4+11,9

CMFVP 59,6+11,1 45,1+12,3 4.5,1+12,3 •

VCAF 44,9+20,1 44,9+20,1л -

VAM 47,3+10,1 38,7+11,3~ -

ChFA.CMFAV 49,1+16,1 49,1+16,1* -

Примечание:" 0-летняя , а 7-летняя зшзгваешсть.

Анализ выживаемости больных молодого Еозргста в зависимости от вида адъязантной горшнотергшш проводился з слэдукщгх группах: 1) лечение андрогенаа; 2) гядрогенагз! и ::орт::косте-роидами; 3) кортикосте роида'гл\ 4) а'лтастрогека'ш; а больных среднего возраста - в елэдугазн группах: 1) лечение аядрогс-на'.и; 2) кортнкостероидами; 3) ант: is ст ро г е ка>.с!. У пацкэнток молодого возраста обнаружены статистически значимые различия выживаемости з зависимости от вида адъхзвантной гормонотерапии, (Р<0,05 по гесту Mantel (Сох). Выживаемость больных зьез при лечении антизстрогекзья (пэдиача не определена в интервале 108 мес.); при лечении кортикостероидая вшяпзаемоеть пациенток несколько мша, чем при терапга». антизстрогенаки ( медиана 89,2+18,5), но статистически значит екпэ, чем лечешш андрогенами ( медиана 51,1+18,4) или андрогеиамм с ¡хрг/кос-тероидами (i©диана 51,9+9,6). У больных среднего возраста, в

отличие от молодых, не выявлено статистически значимых различий кривых выживаемости в зависимости от вида адъювантной гормонотерапии, (Р>0,05 по обоим тестам). Вьииваемость выше у пациенток, получавших антизстрогены, и ниже при лечении анд-рсгенами. °

Отдаленные метастазы обнаруживаются у пациенток мстодого возраста в статистически значимо более короткий период (22,1+1,2 мес.), чем у больных среднего возраста (26,9+1,4 мес. , Р<0,05)

У больных обеих возрастных групп пепвый очаг метастатического поражения локализуется чаде всего в костях. Сравнительный анализ локализации первичного метастатического очага у больных молодого и среднего возраста между собой показал, что. лимфатические узлы, як лики, кости чаше поражаются у молодых пациенток, чем у больных срегнего возраста. С одинаковой частотой у больных обеих возрастных групп, первичный очаг метастатического поражения обнаруживается в плевре, головном мозге, печени. Наши данные совпадают с исследованием Бе 1а МэгЛе 5. и соавт. (1988), изучивших I лияние возраста на метастази-рование рака молочной железы.

Таким образом, представленные нами данные, раскрывает новые аспекты патогенеза рака молочной железы пациенток молодого возраста и могут быть использованы в клинической практике при разработке тактики лечения этого контингента больных.

ВЫВОДЫ

©1. Рак молочной железы у пациенток молодого возраста выделяется из гр>лпы пременопаузального рака в особую форму, характеризующуюся низкой выживаемостью (медиана 125,7+73,1 мэс.) по сравнению с больная! среднего возраста ( медиана не определяется'в интервале 192 месяцев).

2. Проведение предоперационного лечения молодым больным с 1.ПА.ПБ стадиями рака молочной железы, не повышает их Еызмва-емости. У пациенток молодого возраста с Ш стадией заболевания гчживаемость выше при проведении им в предоперационном периоде либо только химиотерапевтического (медиана 157,1+23,4 мае.), либо только лучевого лечения ( медиана 159,4+15,2 мес.) по сравнению с больными, которым проводилось хлш!о-лучевое лечение (медиана 50,5+13,7 мэс).

3. У больных молодого возраста отмечается снижение экспрессии Т- и В- клеточных маркеров относительно средней возрастной группы. Независимо от стадии рака молочной яелезы у больных молодого возраста, экспрессия Т-кдеточных маркеров либо находится на одинаковом уровне с контролем, либо сличена (особенно при Ш стадии заболевания), тогда как в средней возрастной группе уровень Т-клеточной популяции лимфоцитов был выше, чем в контрольной группе,особенно при распространенных стадиях заболевания.

4. У больных молодого возраста обнаружена зависимость экспрессии иммунолоп 'ских маркеров от фазы менструального цикла, у пациенток среднего возраста обнаружить зависимо. .. экспрессии изучаемых маркеров от фазы менструального цикла не удалось.

5. Выявлена связь экспрессии Т-клеточных маркеров от количества поражнньк метастазаш! лшФатических узлов. Г'\и ш-

таитных лимфоузлах, экспрессия Т-клэточвьн маркеров одинакова у больных шлодого к среднего возраста фа поражении 2-х лимфатических узлов, сбкарух^но сникэше Т-хелперов /индукторов (антиген С04), а при пораизнш 4-х лимфатических узлов сникзнаэ зрелых Т-клэток (антиген СЮ) у больных молодого возраста по сравкенздо со средней возрастной группой.

6. У больных молодого возраста не обнаружено влияния опухолевой инвазии сосудов, расположению: вблизи опухоли на показатели клеточного икыунитета, тогда как у пациенток среднего возраста при наличии раковья э!.:болов в просвете сосудов, • обиарузззно позьзенкг экспресс™ Т- и В-клеточных -маркеров, естественны: киллеров, гстотоксических лимфоцитов по сравнении с нЕбходзнкззсз, в когорт отсутствовала раковая инвазия сосудов.

7. обнаружена связь иезщу уровнем экспрессии иммунологических картеров в периферической крсвы и степенью вьзрахеннос-ти лшлфоидной инфильтрации опухоли (у больных молодого возраста каксимадьньй уровень экспрессии иммунологических маркеров -обнаружен при отсутствии лкьфоидной ипфильтращш опухоли): рецеяторньы статусом опухоли ( у молодых больных выявлено сиикэнке уровня цитстоксяческих лимфоцитов и. естественных киллеров при (РЭ+РП-) опухолях по сравнения с (РЭ-РП+) опухолями) .

8. Обнаружена прямая связь меаду уровней рецепторов прогестерона в опухоли и цитотоксичесгес-с! лимфоцитами и естест-вэнныма киллера:,® и обратная с В-лныфоциташ;тогда как у па-шенток среднего возраста выявлена обратная связь экспресст Т-В-теточных л актизационных маркеров только с уровнем рецепторов эстрогенов в опухоли. & выявлено иорреляционно{

связи между экспрессией иммунологических мар]серов, концентрацией сывороточных шллукоглобулинов и уровней рецепторов эстрогенов в опухоли у больных молодого возраста

9. У больных молодого возраста в отличие от средней возрастной группы, обнаружена пшерандрогешш, проявляющаяся, особенно, в фолликулярной фазе менструального цикла.

10. Выявлен различный характер эндокринной регуляции показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных молодого и среднего возраста.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ 00 ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Двусторонний рак молочных желез у молодых яеншин. -Тезисы докладов конференции "Диагностика и лечение злокачественных опухолай в условиях онкологических диспансеров", Ижевск, 1989, с. 52-53, (соавт. ЕЕЛетягин).

2. Рак молочной аалезы в молодом возрасте. - Советская медицина, 1991 ,N. 4,е..79-81. (соавт.Е П.Лзтягин).

3. Секреция и транспорт специфическими белками крови эстрадно ла- 17- В у ютдпдусс женщин, больных раком молочной железы. -Материалы кенференци" "Метаболические нарушения и их коррекция в онкологии ", Иосква,1991,с. 8-9.

4. Содержание сывороточных иммуноглобулинов у лиц молодого возраста, больных ракш молочной авлвзы. - Вестник ВОНЦ. 1991, N.3,с.35-36. (соаат.- ЕЕЛетягин, Е.ЕСавельева, А.М.Украинец 3. Г. Кадагидзе).

5. Иммунологический фенотип лимфоцитов у лиц молодого возраста, больных раком молочной железы. -Вестник ВОНЦ, 1991, N. 4, с. 16-19. (соавт. ЕЕЛетягин, ЕЕ Савельева, Т. Е Забботина, А. Ю. Барышников 3. Г. Кадагидзе)

6. Рак молочной железы у женщин молодого возраста. - Сборник научных трудов "Злокачественные новообразования у лиц молодого возраста", Н. 1991, с. 32-41.

7. Половые стероидные гормоны и показатели клеточного, гуморального иммунитета у больных раком молочной железы молодого возраста. - Вестник ВОНЦ, 1992, N. 1, с.23-29. (соавт. R Е. Куш

в

линский, Л С. Вассалык, 3. Е Кузьмина, Е Е Савельева, А. (й Барышнико

S. Г. Кадагидзе).

8. Hormons and immunologic system of young patients with breast cancer-7th International Congress of Senology (Breast Diseases) (abstracts). - Athens, Greece, 1992,p.324.