Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Рак молочной железы и беременность (особенности клиники, диагностики и лечения, прогноз)

На правах рукописи □□3468821

ПАРОКОННАЯ АНАСТАСИЯ АНАТОЛЬЕВНА

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И БЕРЕМЕННОСТЬ (особенности клиники, диагностики и лечения, прогноз)

14.00.14,-онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2009

003468821

Работа выполнена в Государственном Учреждении

ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Нечушкин Михаил Иванович академик РАМН, профессор Савельева Галина Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор Васильевич член-корреспондент РАМН, профессор Поддубная Ирина Владимиров» доктор медицинских наук Ярыгин Леонид Михайлович

Ведущая организация:

ФГЦ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ СР РФ Защита состоится « /У» 'Щ0М- 2009 года на заседании диссертационного совета (Д.001.017.02) ГУ Российского онкологическо научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширск шоссе,24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российско онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор / ^у1^ Ю.А.Барсуков

шЬ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 2 место по частоте после рака шейки матки среди всех злокачественных новообразований, диагностируемых во время беременности. На 3000 беременностей приходится 1 случай рака молочной железы. 25% случаев заболевания встречается в возрасте до 45 лег в активный репродуктивный период. По отечественной статистике за последние 10 лет заболеваемость РМЖ выросла на 32,5%, при этом с каждым годом растет число женщин, болеющих раком в более молодом возрасте. В то же время растет число женщин, которые планируют беременность после 30-35 лет. Следовательно, можно ожидать, что сближение этих возрастных групп может привести в ближайшие годы к росту заболеваемости РМЖ у беременных и лактирующих женщин.

Трудности диагностики объективного (увеличение объема и изменение консистенции молочных желез, осложнения лактации) и субъективного характера (психологическая «неготовность» к диагнозу злокачественной опухоли и у больной, и у врача) приводят к позднему выявлению опухоли у беременных женщин; лечение начинается при более распространенных стадиях болезни, чем в общей популяции больных.

Набор диагностических мероприятий при подозрении на рак молочной железы на фоне беременности ограничен. Не существует четких рекомендаций в плане своевременной и достоверной диагностики опухолевых образований на фоне беременности. Лечебная тактика также не определена и зависит от ряда факторов: от

желания пациентки сохранить беременность, от сроков беременности, от стадии и распространенности заболевания. В последние годы все более обоснованной становится точка зрения о показаниях к радикальному лечению больных раком молочной железы, без прерывания беременности или до завершения ее. Нет единого мнения при обсуждении вопроса о возможности выполнения в таких случаях органосохраняющих операций, отсутствует единство взглядов на целесообразность проведения и режимы лекарственной терапии, неясны показания к проведению гормональной терапии.

Неоцененными остаются факторы прогноза, определяющие течение болезни у больных данной группы. Изучение таких характеристик, как размеры опухоли, число пораженных регионарных лимфатических узлов, инвазия опухоли в окружающие ткани, экспрессия гена Нег-2/пеи, рецепторный статус, позволит определить новые подходы к индивидуализации лечения. В настоящее время нет единой концепции в осуществлении диагностических и лечебных программ в группе больных РМЖ, связанном с беременностью (РМЖСБ).

До сегодняшнего дня спорным и дискутабельным остается вопрос о необходимости и целесообразности прерывания либо сохранения беременности при выявлении у пациентки рака молочной железы, а также вопрос о возможности последующей беременности после радикального лечения. Нет четкого определения минимально возможного интервала между окончанием лечения рака молочной железы и последующей беременностью.

Различные комбинации противоопухолевого лечения при РМЖ, включающего лучевую терапию, химиотерапию, непосредственно влияют на овариальную функцию пациентки, вызывая снижение запасов ооцитов, овариального резерва. С одной стороны, необходимость контролировать функцию яичников определяется общими задачами лечения гормонозависимых опухолей. С другой -определяется возрастающий интерес больных РМЖ к возможному сохранению и восстановлению репродуктивной функции с последующей беременностью. Однако, в России не разработаны рекомендации по планированию химиотерапии с учетом возможной потери фертильности у больных РМЖ, не обозначены пути восстановления репродукции с применением современных методов вспомогательных репродуктивных технологий, позволяющих иметь беременность после перенесенного лечения. Все вышеизложенное определяет актуальность представленного исследования.

Цель исследования Разработка вариантов диагностики и лечения больных раком молочной железы, связанного с беременностью; разработка методов оценки репродуктивной функции у больных раком молочной железы молодого возраста, определение перспектив ее сохранения и восстановления.

Задачи исследования

1. Определить анамнестические, клинические и

патоморфологические особенности рака молочной железы, связанного с беременностью (РМЖСБ).

2. Изучить молекулярно-биологические и генетические особенности рака РМЖСБ.

3. Выявить особенности диагностики, клинического течения и прогноза заболевания в группе больных РМЖСБ.

4. Провести сравнительный анализ выживаемости в группе больных РМЖСБ и контрольной группе больных РМЖ молодого возраста.

5. Разработать оптимальные варианты комбинированного и комплексного лечения РМЖСБ с учетом стадии заболевания и срока беременности.

6. Оценить степень влияния срока предыдущей беременности на течение и прогноз РМЖ.

7. Показать изменения репродуктивной функции, связанные с лечением РМЖ у молодых женщин и определить перспективные направления и варианты ее сохранения.

8. Оценить риск прогрессирования РМЖ у женщин, имевших беременность после проведенного лечения, с определением «безопасного срока» для последующей беременности.

9. Разработать практические рекомендации, направленные на формирование онкологической настороженности у акушеров-гинекологов и женщин, планирующих беременность.

Научная новизна Впервые на большом клиническом материале определены анамнестические, клинические, патоморфологические, молекулярно-биологические и генетические особенности рака молочной железы, связанного с беременностью. Выявлены особенности диагностики, клинического течения и прогноза заболевания в исследуемой группе.

Проведен сравнительный анализ выживаемости больных РМЖСБ и контрольной группе с учетом стадии заболевания. Оценены степень влияния срока предыдущей беременности на течение и прогноз РМЖ. Показаны изменения репродуктивной функции, связанные с лечением РМЖ у молодых женщин. Определены перспективные направления и варианты сохранения фертильности больных РМЖ. Оценена величина риска прогрессирования РМЖ у женщин, имевших беременность после проведенного лечения, определен минимальный «безопасный срок» для последующей беременности. Разработан диагностический алгоритм проведения дифференциальной диагностики рака и воспалительных процессов в молочной железе во время беременности и лактации. Выработаны практические рекомендации для оценки и сохранения фертильности пациенток с РМЖ репродуктивного возраста, направляемых на химиотерапию и на их основе разработан алгоритм диагностических и лечебных мероприятий.

Практическая значимость

Разработанные практические рекомендации для акушеров-гинекологов при обследовании женщин, планирующих беременность или находящихся в первом триместре беременности и/или участвующих в программе ЭКО, а также предложенный диагностический алгоритм проведения дифференциальной диагностики рака и воспалительных процессов в молочной железе во время лактации позволят выявлять РМЖ на максимально ранних сроках. Рекомендуемая оценка фертильности больных РМЖ перед началом химиотерапии, а также способы ее сохранения в процессе

лечения позволят улучшить качество жизни пациенток репродуктивного возраста.

Внедрение в практику. Публикации

Основные положения и результаты диссертационного исследования внедрены в практику лечения больных РМЖ, диагностированного во время беременности и лактации в НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, а также применяются в учебном процессе на кафедрах: онкологии ММА им. И.М.Сеченова, онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, онкологии ФУВ ММСИ им. Семашко H.A.

Основные положения диссертации представлены на Московском онкологическом обществе (Москва,2002), съезде «Проблемы клинической онкологии» (Душанбе, 2003), съезде онкологов стран СНГ (Минск, 2004), IV Milan Breast Cancer Conference (Италия, 2004), 4-European Breast Cancer Conference (Германия, 2004), IX Всероссийской научно-практической конференции онкологов «Гормонозависимые опухоли» (Санкт-Петербург, 2004), ЕССО (2005), V Milan Breast Cancer Conference (Италия, 2005), 4 съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Баку, 2006), I международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2006), VII Milan Breast Cancer Conference (Италия, 2007), 30th Annual San Antonio Breast Cancer Simposium (США, 2007), 3rd Familia cancer conference (Испания, 2008), 4-ой Российской конференции по фундаментальной онкологии (Москва, 2008), XII Российском Онкологическом конгрессе (Москва, 2008). По теме диссертации опубликовано 52 научные работы в. отечественной и зарубежной печати.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции с участием отделения радиохирургии, хирургических отделений опухолей молочных желез, диагностики опухолей, опухолей женской репродуктивной системы, отделения гинекологии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, кафедры онкологии РГМУ, кафедры онкологии РМАПО, состоявшейся 30 января 2009 года.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 371 странице машинописного текста, содержит 76 таблиц, 122 рисунка и состоит из введения, 8 разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 43 отечественных и 316 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Общая характеристика исследуемого материала В исследование включено 558 больных РМЖ, получавших лечение в ГУ Российском Онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1964 по 2008 год. Средний возраст составил 34,8±5,4 года. Диагноз «рак молочной железы» ставился на основании опроса, физикалыюго, инструментальных методов обследования (УЗИ, ММГ, МРТ), цитологического исследования

пунктата из опухолевого узла, Соге-биопсии (трепан-биопсия) опухоли, срочного и планового гистологических исследований удаленного препарата.

В исследовании представлено 245 (43,9%) пациенток РМЖСБ (средний возраст 33±4,17 года), у которых заболевание диагностировано:

1) на фоне беременности -144 (58,8%) наблюдений;

2) на фоне лактации - 66 (27%);

3) в течение 1-го года после завершения беременности -35 (14,2%)

Контрольную группу составили 268 (48%) больных РМЖ молодого возраста, у которых заболевание не было выявлено ни во время беременности, ни в течение лактации, ни в течение 1-го года после завершения беременности, т.е. без связи заболевания с беременностью. Сравнительный анализ анамнестических, клинических, морфологических данных и показателей выживаемости позволил определить особенности течения и прогноз заболевания в группе беременных и лактирующих больных.

74 (13,3%) больным РМЖСБ проведен молекулярно-генетический анализ. 70 (12,5%) больным РМЖСБ выполнено исследование по выявлению ММТУ-гомологичных последовательностей в ДНК из лимфоцитов, лимфатических узлов и опухолевой ткани. Учитывая обнаруженные мутации гена ВЯСА1 и полиморфных вариантов генов ВКСА2, а также носительство последовательностей, гомологичных гену епу и З'ЬТЯ ММТУ (ММТУ+) определен прогноз заболевания.

Для оценки влияния фактора беременности, срока ее наступления на течение и прогноз РМЖ изучены истории болезни 345 (61,8%) пациенток РМЖ с завершенной беременностью в анамнезе. Ведущим признаком для анализа являлся временной интервал от даты родов до установления диагноза РМЖ: «роды^РМЖ».

Для оценки влияния наступившей («последующей») беременности после лечения по поводу РМЖ («РМЖ^роды») исследовано 45 (8,1%) наблюдений. Контрольную группу составили 90 пациенток (16,1%) РМЖ, сходных по возрасту, стадиям и срокам наблюдения с исследуемой группой, однако не имевших в анамнезе «последующей» беременности.

У 86 (15,4%) больных РМЖ, получивших в составе комбинированного лечения химиотерапию в период с 2001 по 2006 год, оценена репродуктивная функция. Время наблюдения за всеми больными составило в среднем 62,7 месяца. У 12 больных применены методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): криоконсервация эмбрионов (п=5); криоконсервация овариальной ткани (п=1); использование золадекса в качестве протективного агента (п=8).

В исследовании сравнивались качественные и количественные признаки, характерные для изучаемых групп, а основными показателями для оценки прогноза заболевания являлись различные виды выживаемости (метод Каплан-Майер) (пакет программ «БТАТВТЮА 6.0»),

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Анамнестические, клинические, морфологические особенности

РМЖСБ

Основными жалобами беременных и лактирующих больных явились: опухоль в молочной железе - в 97%, увеличение молочной железы в размере в - 54%, гиперемия кожи - в 21%. В 10% отмечалась деформация молочной железы. 95% больных обнаружили опухолевый узел самостоятельно, при этом 20% из них не обращались за врачебной помощью до завершения беременности. В 28% наблюдений отмечены ошибки при проведении диагностических мероприятий. Позднее обращение пациенток за врачебной помощью, а также отсрочка в лечении на один-два триместра, привели к тому, что беременные и лактирующие больные наблюдали опухоль в среднем в 2 раза дольше, чем пациентки из контрольной группы. Установлена умеренная прямая корреляционная связь срока наблюдения опухоли без лечения и стадии заболевании (г=0,27; Р=0,0001).

Такие данные анамнеза, как: вес пациентки при рождении, возраст начала менструальной функции, количество беременностей и родов не отличаются в группе больных РМЖСБ и РМЖ (контрольной). У пациенток РМЖСБ отмечен более высокая частота прерванных беременностей, а среди них число самопроизвольных абортов (до 6 у одной больной), и высокий процент наследуемых в семье наблюдений РМЖ (10,6% в сравнении с 3,7% в контрольной группе).

Сравниваемые группы отличались по размерам опухоли и наличию метастазов в регионарных лимфатических узлах к моменту установления диагноза. Средние размеры опухоли в группе беременных и лактирующих больных в 37% составляли 5 и более сантиметров, по сравнению с 15% в контрольной группе. Опухолевый узел в исследуемой группе занимал 1А объема и весь объем молочной железы в два раза чаще, чем в контрольной (8% и 4%). У 73% имелось метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (59,7% - в контрольной группе). Метастазы в над/подключичные лимфатические узлы обнаружены у беременных и лактирующих больных в 8% (0,7% в контрольной группе). Частота отечно-инфильтративных форм в два раза выше в группе беременных и лактирующих больных, чем в контрольной группе (22,8% против 11,5%). Распространенные стадии (Ш-и) составили 53,2% в группе РМЖСБ и 38,1% - в контрольной. Генерализация процесса отмечена в 7,4% наблюдений из группы РМЖСБ и 1,1 % - в контрольной.

Не обнаружено различий в двух сравниваемых группах по гистологическому варианту, форме роста опухоли, степени злокачественности, и такой патоморфологической характеристике как «прорастание капсулы метастатических лимфатических узлов». Инфильтративный протоковый РМЖ отмечен в 74,3%, мультицентричная форма роста в 9,8%; 2 степень злокачественности в 63,4%; прорастание капсулы метастатических лимфатических узлов в 24%. Для больных с диагностированным раком на фоне беременности й лактации характерны: плохо отграниченный опухолевый узел (58,9%), раковые эмболы в сосудах и

лимфатических щелях (39,3%), инвазия опухоли в дерму (4,7%), против 16,2%, 27,1%, 1,2% соответственно в контрольной группе (Р<0,055).

У беременных и лактирующих пациенток в 56% наблюдений выявляются «рецептороотрицательные» опухоли, преимущественно по рецепторам прогестерона. Процент опухолей с гиперэкспрессией гена Her2-neu не превышает таковой в контрольной группе: 27% и 24,5% соответственно. Различий в частоте гиперэкспрессии гена в зависимости от срока беременности не установлено. В различные сроки беременности и после нее частота наблюдений с гиперэкспрессией гена Her2-neu составляет 24,2 - 32%. Различия между подгруппами (беременность, лактация, 1-й год после завершения беременности) и контрольной группой статистически незначимы (Р=0,739). Медиана индекса пролиферации Ki-67 в группе беременных и лактирующих больных выше в два раза по сравнению с контрольной группой (Р=0,016). Со сроком беременности увеличивается уровень индекса Ki-67. Наибольшие значения наблюдаются в группе беременных больных во II и III триместрах.

Диагностика рака молочной железы на фоне беременности н

лактации

Первичный диагноз, клиническая стадия и степень распространенности процесса у беременных пациенток в 85% основаны на заключении ультразвукового исследования. Метод маммографии позволил установить диагноз «рак молочной железы» у лактирующих больных в 84,7% наблюдений. Верифицировать диагноз на основании цитологического исследования удалось в

92,2%. В 1,6% отмечены «ложноположительные» результаты. При затруднении интерпретации цитологического и УЗ заключений, в 82% диагноз «рак» был верифицирован на основании материала, полученного при Соге-биопсии.

Молскулярно-геиетическне особенности РМЖСБ Установлено, что в группе беременных и лактирующих больных повышена частота носительства мутаций генов ВЯСА1/2. Мутации гена ВВ.СА1 встречались в 17,5%, а полиморфные варианты гена ВЯСА2 - в 40,5%) наблюдений, что значительно выше популяционной частоты при спорадическом РМЖ. В 77% наблюдений у больных с мутацией ВЯСА1 отмечена семейная форма РМЖ. В исследуемой группе выявлено носительство вирусных последовательностей, гомологичных гену елу-ММТУ (ММТУ+) у 60,8% (п=45 из 70) больных, что в 2 раза превышает частоту носительства в группе спорадического рака (39-40%). Отсутствие носительства (ММТУ-) наблюдалось в 1,8 раза меньше: в 33,8% (п=25) случаев. Несмотря на одинаковое количество пациенток с прогрессированием заболевания, в группе больных с ММТУ+ чаще встречаются отдаленные метастазы, возникающие в ближайшие сроки после начала лечения, локализация которых приводит к смерти (печень, легкие, головной мозг).

Особенности клинического течения и прогноза заболевания в группе больных РМЖСБ

При лечении беременных пациенток использовались три варианта:

1. Лечение без прерывания беременности.

2. Лечение откладывалось до естественного родоразрешения.

3. Беременность прерывалась на любом сроке с последующим началом лечения.

У 7% (8 из 114) хирургическое лечение в различных объемах проводилось на фоне существующей беременности. У одной больной беременность завершилась самопроизвольным абортом (т.к. мастэктомия выполнялась в I триместре). У пяти больных беременность завершена в срок, у двух -преждевременными родами (32-34 недели). В одном случае хирургическое вмешательство сопровождалось адъювантной полихимиотерапией (ПХТ) (режим АС), начиная II триместра. Врожденных пороков плода, перинатальной смерти не отмечено ни в одном наблюдении. Все пациентки живы без признаков прогрессирования заболевания.

В 21% (п=30) лечение начиналось позже установки диагноза на один-два триместра, или было отложено до родоразрешения. Из 30 пациенток, с отсрочкой лечения на 3 и более месяцев, 50% имели рецидивы и метастазы. Десять больных из 30, обнаружив опухоль в I триместре, начинали лечение только после срочных родов. За время наблюдения из 10 пациенток 40% имели рецидивы и отдаленные метастазы и умерли в сроки до 10 месяцев от начала лечения.

Преимущественно, в 79,2% (п=114) наблюдений лечение начиналось непосредственно в том триместре, в котором был поставлен диагноз. При этом беременность прекращалась на любом сроке и лечение рака молочной железы в дальнейшем не отличалось от такового у небеременных женщин. Комбинированное или комплексное лечение в этой группе включало в 65%

предоперационную и адъювантную ПХТ. Применялись лекарственные схемы, включающие адриамицин, или режим СМР, которые имели одинаковую эффективность. При использовании предоперационной ПХТ в 78% клинически отмечена положительная динамика. Ш-я и 1У-я степень лекарственного патоморфоза выявлена в 47% наблюдений. В результате предоперационной ПХТ в 96% удалось выполнить оперативное лечение у первично-неоперабельной группы больных, из них органосохраняющие операции - у 14% (9 из 66).

Вид применяемого хирургического вмешательства (радикальная мастэктомия/органосохраняющая операция) не влиял на течение и прогноз РМЖСБ: показатель общей 5-летней выживаемости в группе органосохраняющего лечения при I и II стадиях составил 89,2±7,4% и 84,3±5,4% соответственно, 5-летней безрецидивной выживаемости 70±11,3% и 72,3±6,6% (Р=0,762).

Применение адъювантной ПХТ не влияло на прогноз заболевания при начальных стадиях (Р=0,319; Р=0,647). При ПВ и III-их стадиях адыовантная ПХТ позволила достичь 64±4,8% 5-летней и 54,6±5,3% 10-летней общей выживаемости. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 55,3±4,9%, а 10-летняя - 47±5,3%.

Факторы, влияющие па прогноз заболевания в группе больных РМЖСБ 1. В результате исследования установлено, что, наличие метастазов в аксиллярные лимфатические узлы в группе больных РМЖСБ снижает показатели общей выживаемости.

2. При увеличении размеров опухоли ухудшается прогноз заболевания, увеличивается число умерших больных и имевших рецидивы и метастазы. В группе РМЖСБ определяется умеренная статистически значимая полоэ/сительная корреляция: при увеличении размеров опухоли увеличивается частота обнаружения метастазов в регионарных лимфатических узлах (г=0,36; Р=0,001).

3. Больные из группы РМЖСБ и контрольной группы имеют одинаковый прогноз при 2 и 3 степени злокачественности.

4. Отмечено достоверное снижение безрецидивной выживаемости, начиная с первых месяцев наблюдения при рецептороотрицательных опухолях. Для прогноза риска прогрессирования существенным оказался отрицательный статус рецепторов по обоим видам: и прогестерону и эстрогенам. Заметна тенденция к «стабилизации» показателей безрецидивной выживаемости на уровне 81,2±8,7% спустя 2 года от начала лечения в группе больных, принимавших тамоксифен. Безрецидивная выживаемость в группе больных, не имевших гормональную терапию, продолжает прогрессивно уменьшаться (рис.1).

со о £ 2 60% --

2 3 0%

Ш ш

0 12 24 36

96

120

• гормонотерапия(п=41)

без гормонотерапии(п=159)

Рис.1. Безрецидивная выживаемость больных с гормональным лечением и без него (Р=0,054)

5. Наличие гиперэкспрессии гена Нег-2/пеи в группе больных РМЖСБ является более значимым фактором плохого прогноза, чем в контрольной группе и влияет на безрецидивную выживаемость, снижая ее.

6. Отмечается тенденция к улучшению прогноза с увеличением временного промежутка между беременностью и заболеванием раком. Самый высокий риск смерти в первые 3 года от начала лечения отмечен в подгруппе больных РМЖ, диагностированном на фоне беременности. Количество рецидивов и метастазов у этих больных достоверно выше, чем в подгруппе с лактацией или 1-го года после беременности, и безрецидивный период - значительно короче. Больные с диагностированным РМЖ в течение 1 года после завершенной беременности, имели наилучшие показатели выживаемости по сравнению с беременными и лактирующми пациентками.

7. Срок беременности, в котором начато лечение, влияет на прогноз: общая и безрецидивная выживаемость достоверно ниже в группах больных раком, диагностированным во II и III триместрах (табл.1).

Таблица 1

Общая и безрецидивная выживаемость в исследуемых группах больных в

зависимости от срока беременности

Триместр беременности (п-число наблюдений) Общая выживаемость (%) Безрецидивная выживаемость (%)

3-летняя 5-летняя 10-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

I триместр (52) 81±5,7 76±6,3 73±6,7 71 ±6,6 68±7 64±7,5

II триместр (14) 51±14,4 44,2± 11,5 44,2± 11,5 44,2±14 44,2±14 44,2±14

III триместр (38) 71,2±7 55,4±10,7 49,2± 11,1 56,7±10 37,8±11 31,5± 11

Р=0,028 Р=0,070

С увеличением срока беременности растет частота «скрытых» неблагоприятных патоморфологических признаков, влияющих на прогноз заболевания: «плохо» отграниченный опухолевый узел, распространение раковых клеток по протокам и лимфатическим щелям.

7. Срок прерывания беременности влияет на прогноз. Наилучшие показатели выживаемости отмечены либо при ранних сроках прерывания беременности (аборт до 12 недель), либо при завершении беременности в срок. При завершении беременности во II триместре и в первой половине III триместра выявлены низкие показатели общей (рис.2) и безрецидивной выживаемости.

юо% 80% 60% 40% 20% о%

» 12 недель —■ - -12- 27 нед.

—- 12- 37 нед. - • - - 37- 40 нед.

Рис.2.Влияние срока завершения беременности на прогноз заболевания (общая выживаемость)

Сравнительный анализ выживаемости в группе больных РМЖСБ и контрольной группе

При сравнении показателей выживаемости в двух группах без учета стадии, 5-летняя безрецидивная выживаемость статистически значимо не различается: 62±3,8% и 67,4±3,3% (Р=0,260) (рис.3). Тем не менее, при одинаковой частоте локальных рецидивов и отдаленных метастазов в группах, локализация метастазов и скорость

их появления достоверно чаще приводят беременных и лактирующих больных к смерти. Отдаленные метастазы в основной группе возникали в 1,7 раза быстрее, чем в контрольной. Метастазы в печень встречались у беременных и лактирующих больных в 19%, а в контрольной группе в 10%, что соответственно влияло на снижение общей выживаемости. 5-летняя общая выживаемость в группе больных РМЖСБ достоверно ниже 5-летней общей выживаемости в контрольной группе: 70,6±3,6% и 84,3±2,6% соответственно (рис.4).

о рецидивы и метастазы + нет

100%

§ £ 80% г о ю О

60%

3"

| 40% 8 з

из °° 20% 0%

0 43 96 144 192 240 283 336 384 432 24 72 120 168 216 264 312 360 408

Время наблюдения (мес) Рис.3. Безрецидивная выживаемость в двух исследуемых группах

100%

0 90% -а

»и сэ

1 80%

о: 70%

1ТЗ

3"

О 60% 50%

О 4В 96 144 192 240 288 336 384 432 480 24 72 120 168 216 264 312 360 408 456

Время наблюдения (мес) Рис.4. Общая выживаемость в двух исследуемых группах

V

контрольная группа

РМЖСБ | 1 1 (

о умерли * живы

Однако, при стратификации исследуемого материала по стадиям не получено достоверных различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости в двух сравниваемых группах (табл.2).

Таблица 2

Пятилетняя выживаемость при стратификации по стадиям

Стадия Общая выживаемость Безрецидивная выживаемость

РМЖСБ Контрольная группа РМЖСБ Контрольная группа

Пэ, I, НА 93,4±3,7% 91,1±3,2% 76,4±6,8% 73±4,8%

ИВ 75±8,9% 83,1±5,8% 60,5±9,8% 75,3±6,5%

ША 74±7,1% 76±7,1% 66,7±7,8% 56±7,6%

ШВ 65,1±9,5% 70±11,7% 60,3±9,3% 55±7,5%

ШС 36±8,7% 72,3±5,8% 31,8±8,4% 55,5±13,4%

IV 45,4±13,2%

Обращает на себя внимание худший прогноз при ШС стадии РМЖСБ по сравнению с аналогичной стадией из контрольной группы (Р=0,01; Р=0,044). У больных с ШС стадией отмечаются низкие показатели 3-х, 5-ти и 10-ти летней выживаемости, появление метастазов (преимущественно в печень) в ближайшие 3 года от начала лечения, которые приводят к скорой смерти больных. При этом 5-ти летняя общая выживаемость при ШС стадии и выживаемость больных РМЖСБ с IV стадией статистически значимо не различаются. Медиана времени выживания при IV стадии также равна медиане времени выживания при ШС стадии: 23 и 24 месяца.

Влияние срока предыдущей бсрсмеиностн на течение и прогноз РМЖ

Проведен анализ 345 историй больных РМЖ в возрасте от 18 до 47 лет (средний возраст 35±5,52; 95% ДИ 34,5-35,6), имевших роды в

анамнезе. Медиана наблюдения составила 41,5 мес. За время наблюдения умерла 71 пациентка (20,6%), живы- 274 (79,4%). Метастазы и рецидивы наблюдались у 114 (33,0%) больных. Установлено, что чем больше интервал от предыдущих родов до установки диагноза, тем лучше прогноз. Пятилетняя общая выживаемость прогрессивно увеличивается по мере увеличения временного интервала «родыОрак» (табл.3)

Таблица 3

Общая и безрецидивная выживаемость в группе больных РМЖ с

родами в зависимости от временного интервала «роды^рак» (%)

Временной интервал «роды^рак» (Ы-число наблюдений) Общая выживаемость Безрецидивная выживаемость

3- летняя 5- летняя 10- летняя 3- летняя 5- летняя 10- летняя

0-1 года (73) 81,0±5,4 67,7±7,1 62,1±8,4 69,6±6,3 60,6±7,3 51,3±8,6

1,1 -2 года (22) 100 69,8±14,8 52,3±18,7 77,1±10 64,2±14,5 42,8±20,0

2,1 -3 года (21) 87,8±8,0 62,7±13,8 33,4±17,2 58,0±11 41,3±13,2 30,9±13,3

3,1 -4 года (24) 85,3±7,9 78,7±9,6 78,7±9,6 71,4±10 60,5±11,4 59,5±11,4

4,1 -5 лет (18) 88,2±7,8 88,2±7,8 88,2±7,8 75,1±10 67,6±12,1 5б,3±14,4

5- Шлет (34) 92,3±5,2 87,1±7,0 82,0±8,2 78,7±7,7 74,3±8,4 63,7±12,2

10 лет и выше (58) 97,8±2,1 95,4±3,1 92,0±4,5 88,6±4,3 79,2±5,9 79,2±5,9

N=250 Р=0,001 Р=0,001

Величина риска прогрессировапня РМЖ у женщин, имевших беременность после проведенного лечения

Изучено 45 историй болезни пациенток в возрасте от 21 до 41 года (средний возраст 32,6±4,8 года; 95%ДИ 31,2-34), имевших беременность после лечения РМЖ. Проведено сравнение

исследуемой группы, с контрольной, состоящей из 90 пациенток, сходных по возрасту, стадиям и срокам наблюдения, однако не имевших в анамнезе последующей беременности. Не отмечены статистически значимые различия в показателях безрецидивной и общей выживаемости. 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных, имевших последующую беременность - 68±8,0%, а не имевших ее - 72±5,1%. Общая выживаемость в двух сравниваемых группах составила 81±6,6% и 89±3,7% соответственно (рис.5, 6).

о рецидивы и метастазы + нет

;------------ Р=0,439

о

<1> яз

3

100%

30%

ш

I 60% I 50%

из

40%

<ъ •-П

68%

72% контрольная группа

группа с последующей беременностью

-I2 12 36 60 34 10S 132 156 180 204 223 252 276 300 324 О 24 43 72 96 120 144 163 192 216 240 264 283 312

Время наблюдения (мес)

Рис.5.Безрецидивная выживаемость в двух сравниваемых группах

о умерли + живы

100?

S 90°

й 80%

" 70%

•л

ю 60%

50%

Р=0,232

89%

81% '''»V' 'Ц

V

контрольная группа

групш! с'Последующей Современностью

-12 12 36 60 34 10S 132 156 ISO 204 223 252 276 300 324 0 24 43 72 96 120 144 168 192 216 240 264 283 312 336

Время наблюдения

Рис.6.Общая выживаемость в двух сравниваемых группах

Общая и безрецидивная выживаемость достоверно выше в группе больных, имевших беременность с интервалом не менее 2 лет от окончания лечения. В группе больных, имевших беременность «до 2 лет» после лечения РМЖ, рецидивы и метастазы отмечены у 42,8% пациенток, умерло 39,3% больных. В группе больных, забеременевших после 2-х лет, метастазы и рецидивы наблюдались у 17,7%, из них умерло 5,9%.

Анализ корреляционной зависимости срока наступления последующей беременности и срока жизни показал умеренную прямую положительную корреляционную связь: чем позже от даты начала лечения наступает последующая беременность, тем дольше живут больные: г=0,43, Р=0,019. Минимальным безопасным интервалом для наступления последующей беременности является 2 года.

Установлено также, что в группе забеременевших больных частота развития рака в контролатеральной молочной железе составила 20% в сравнении с 4,4% в контрольной группе (Р=0,004).

Изменения репродуктивной функции, связанные с лечением РМЖ у молодых женщин

Оценить риск развития аменореи у больных РМЖ, получавших в составе комбинированного лечения химиотерапию (РАС, АС) удалось на примере 86 наблюдений за пациентками в возрасте от 21 до 44 лет (средний возраст 33±5,52 лет, 95% ДИ 32,5-35,6) в период с 2001 по 2006 год. Рассмотрены две возрастные группы больных: возраст «до» и «равным» 35 годам: 65,1% (п=56) и «старше» 35 лет: 35% (п=30). В возрасте пациенток <35 годам через 2 года от начала

химиотерапии менструальная функция восстановилась или сохранялась у 86% больных (п=48), а аменорея наблюдалась у 14,3%. В «старшей» возрастной группе от 35 лет менструальный цикл сохранялся или восстанавливался к 2 годам у 40% больных (п=12), т.е. аменорея в этой группе составлла 60%.

20 больным РМЖ в возрасте от 24 до 38 лет (средний возраст 29,2±7,2 года) наряду со стандартными диагностическими исследованиями, проведено определение овариального резерва с помощью оценки уровня гормонов: ФСГ, ЛГ, эстрадиола на 2-3 день менструального цикла, что позволило сделать предварительный вывод о перспективах сохранения фертильности в этой группе перед началом лечения. Критериями, позволяющими предварительно оценить фолликулярный резерв как «недостаточный/низкий» определены следующие концентрации сывороточных гормонов: ФСГ>10-15 мЕД/л; ЛГ<3 мЕД/л; Эстрадиол>60-80 пг/мл. Установлено, что медиана уровеня ФСГ в исследуемой группе составила 8,2 мЕД/л (в среднем П,9±7,4 мЕД/л от 3 до 24 мЕД/л), что несколько превышает средненормативные показатели. Медиана значений уровня ЛГ составила 5 мЕД/л (в среднем 5,3±2,3 мЕД/л от 2 до 10 мЕД/л). Медиана значений базального уровня эстрадиола составила 28,5 пг/мл (в среднем 28,3±9,0 пг/мл от 12 до 50 пг/мл). У 8 (40%) больных базальный уровень ФСГ превышал 12 мЕД/л. У 40% овариальный резерв оценен как «недостаточный/низкий». 60% больных предложены различные варианты вспомогательных репродуктивных технологий для сохранения фертильности. Проведенное цитогенетическое исследование у 19 больных РМЖ в

возрасте от 32 до 41 года, перенесших полихимиотерапию, позволило определить наличие хромосомных изменений у 74%. Частота хромосомных аберраций в группе в среднем составила 11% (от 4 до 32%) при норме 4%.

Разработка перспективных направлении сохранения репродуктивной функции больных РМЖ В диссертационной работе изучены перспективы применения современных вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у больных РМЖ. Пяти пациенткам в возрасте до 35 лет проведена криоконсервация эмбриона. Забор яйцеклетки и криоконсервации эмбрионов проводились в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ НЦ АГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий. Материал хранится до настоящего времени в криобанке при температуре —196С°. Адъювантная химиотерапия у пациенток была начата в запланированные сроки.

В одном случае выполнена двухсторонняя овариоэктомия с криоконсервацией овариальной ткани. С помощью окрашивания метиленовым-синим проведена оценка жизнеспособности криоконсервированных фолликулов. После размораживания и 2-х недельного культивирования фолликулов жизнеспособность сохранили 40-50% клеток, т.е. более 1/3 фолликулов пригодны для оплодотворения после прохождения стадии созревания in vivo или in vitro, что открывает перспективы использования генетически родного материала, полученного подобным способом, для гетеротопической или аутотопической аутотрансплантации.

У 8 пациенток из группы после предварительной оценки овариального резерва в качестве протективного агента для сохранения фертильности был использован золадекс (п/к введение 3,6 мг). Введение золадекса за 14 дней до начала химиотерапии сохранило репродуктивную функцию у 83,4% больных.

Рак молочной железы и программа экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) Проведено изучение 11 случаев РМЖ у женщин репродуктивного возраста (средний возраст 39,4±3,8 лет) находившихся на лечении в ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН в период с 1995 по 2008 гг., имевших от 1 до 9 (у одной больной) циклов ЭКО в анамнезе, преимущественно с использованием индукции суперовуляции. В среднем пациентки наблюдали опухоль без лечения 2,8 месяцев (от 1 недели до 27 месяцев). Не установлена корреляционная зависимость таких признаков как, «длительность лечения от бесплодия», «количество циклов ЭКО» с признаками: стадия РМЖ, размеры опухоли, наличие метастазов в лимфатических узлах на момент обращения. В 45,5% исследуемых случаев диагностировались местнораспространенные и генерализованная формы рака, что с большой вероятностью может свидетельствовать о существовании опухоли на момент начала проведения очередного цикла ЭКО. В 18,2% отмечены случаи семейного РМЖ, а в 60% наблюдений - наличие мутации гена BRCA1.

29

ВЫВОДЫ

1. Выживаемость больных РМЖ, связанного с беременностью (РМЖСБ) определяется стадией заболевания на момент диагностики. Факт беременности или лактации не определяет прогноз.

2. При одинаковых стадиях заболевания (1-ШВ) в исследуемой и контрольной группах больных показатели безрецидивной и общей выживаемости равны. При ШС стадии РМЖСБ отмечается более низкий показатель 5-ти летней общей выживаемости 35,6±8,7% и 78,2±5,8%, и безрецидивной выживаемости- 31,8±8,4% и 55,5±13,4% по сравнению с контрольной группой.

3. Клинико-морфологическими особенностями РМЖСБ являются: большие размеры опухоли (более 5 см) на момент диагностики рака; повышенная частота метастазирования в аксиллярные и надключичные лимфатические узлы (более 10-ти); высокая частота отечно-инфильтративной формы рака; высокая частота «плохо отграниченных опухолевых узлов»; наличие раковых эмболов в сосудах и лимфатических щелях; инвазия опухоли в дерму; рецептороотрицательный статус опухоли; повышенный индекс пролиферации Кл-67. В 60,6% к моменту лечения диагностируются местнораспространенная и генерализованная формы рака.

4. В группе беременных и лактирующих больных РМЖ отмечена повышенная частота случаев семейного рака, носительства мутаций гена В11СА1, полиморфизма гена ВЯСА2 (в 2 раза по сравнению с контрольной группой), носительства последовательностей, гомологичных гену епу и З'ГЛИ ММТУ (в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой).

5. Гистологический тип опухоли (инфильтративно-протоковый рак), степень злокачественности, мультицентричность опухоли, опухоли с гиперэкспрессией гена Her-2/neu не различаются по частоте в исследуемой и контрольной группах.

6. Наиболее информативным инструментальным методом диагностики на любом сроке беременности является ультразвуковое исследование, позволяющее выявить рак в 84,6%. Пункция опухоли с цитологическим исследованием дает возможность верифицировать диагноз в 92,2% наблюдений. Использование метода «Соге»-биопсии дает возможность определить факторы прогноза заболевания (рецепторный статус, степень злокачественности, индекс пролиферации Ki-67, экспрессию гена Her2-neu) в 81,8% наблюдений.

7. Наилучшие показатели выживаемости отмечены либо при ранних сроках прерывания беременности (аборт до 12 недель), либо после завершения беременности в срок (37-40 недель).

8. При выявлении РМЖ в I триместре при любой стадии заболевания показано прерывание беременности, учитывая тератогенность диагностических и лечебных мероприятий. Во II и начале III триместра возможно пролонгирование беременности до 3233 недели при условии немедленного начала лечения. В конце III триместра лечение может быть отложено до раннего родоразрешения (32-33 недель).

9. У больных первично-неоперабельным РМЖСБ проведение предоперационной полихимиотерапии позволяет в половине наблюдений добиться III и IV степени лечебного патоморфоза и

выполнить хирургический этап в 96% наблюдений, у 13,6% -органосохраняющие операции.

10. При I и II стадиях РМЖСБ вид хирургического вмешательства (органосохраняющая операция / радикальная мастэктомия) не влияет на прогноз заболевания.

11. Адыовантная полихимиотерапия не влияет на прогноз заболевания при 1-ПА стадиях РМЖСБ, а при ПВ-Ш-их стадиях позволяет достичь безрецидивной 5-летней 55,3±4,9% и 10-летней 47±5,3% выживаемости. Пятилетняя общая выживаемость составляет 64±4,8%, 10-летняя- 54,6±5,3%.

12. Проведение гормонального лечения у больных РМЖСБ с рецептороположительными опухолями (РЭ+ и/или РП+) позволяет стабилизировать показатели безрецидивной выживаемости спустя 2 года от начала лечения на уровне 81,2±8,7%. Безрецидивная выживаемость в группе больных без гормональной терапии продолжает прогрессивно уменьшаться.

13. Факторами, влияющими на прогноз РМЖСБ, являются: продолжительность срока наблюдения опухоли без лечения, размеры опухоли, наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах, гиперэкспрессия гена Нег-2/пеи, отрицательный статус опухоли по обоим видам (РЭ, РП) рецепторов опухоли.

14. Уменьшение временного интервала от предшествующей беременности, завершившейся родами, до момента диагностики и лечения РМЖ, ухудшает прогноз, т.к. увеличивается частота опухолей с размерами более 2 см, с 4-мя и более метастазами в аксиллярные лимфатические узлы, с отрицательным рецепторным

статусом. Значимым для прогноза является интервал «роды-рак», равный 3 годам.

15. Наступление беременности после завершения лечения по поводу РМЖ в целом не влияет на прогноз заболевания. Показатели выживаемости выше в группе больных, имевших беременность после 2-х лет от окончания лечения.

16. Риск развития лекарственной аменореи увеличивается с возрастом больных. Менструальная функция не нарушена или полностью восстановлена после проведения химиотерапии у 85,7% больных в возрасте до и равном 35 годам, и у 40% больных старше 35 лет. Исходно низкий до начала химиотерапии показатель овариапьного резерва больной увеличивает риск аменореи.

17. Методы вспомогательных репродуктивных технологий, используемые у больных РМЖ, позволяют сохранить генетический материал для последующей беременности. Применение золадекса за 14 дней до начала 1-го курса химиотерапии сохраняет фертильность у 83,4% пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

> При планировании беременности, участии женщины в программе ЭКО, при постановке беременных на учет в I триместре, особенно в случаях с семейной историей рака, необходимо включение в число обязательных диагностических мероприятий обследование молочных желез. В программу обследования женщин до 35 лет, планирующих беременность и находящихся в первом триместре беременности, участвующих в программе ЭКО

необходимо помимо осмотра и пальпации включить ультразвуковое исследование молочных желез. У женщин после 35 лет -рекомендовать проведение маммографии.

> При подозрении на воспалительный процесс в молочной железе, необходимо исключить наличие онкологической патологии.

> Обследование пациенток на фоне беременности должно быть комплексным. Рекомендован ультразвуковой контроль, цитологическое исследование пунктата из опухоли. Метод магнитно-резонансной томографии молочных желез не следует проводить в I триместре беременности. Для уточнения стадии заболевания у беременных больных исключаются методы радиоизотопной диагностики.

> В лечении РМЖ, выявленного на фоне беременности, необходимо использовать принцип «мультидисциплипарпого подхода» с привлечением хирурга-онколога, химиотерапевта, акушера-гинеколога, медицинского генетика. При выявлении РМЖ в I триместре прерывание беременности показано при любой стадии заболевания, учитывая тератогенность диагностических и лечебных мероприятий. Во II и начале III триместра возможно пролонгирование беременности до 32-33 недель при условии немедленного начала лечения. В конце III триместра лечение может быть отложено до раннего родоразрешения (32-33 недели). В случаях генерализации процесса беременность прерывается на любом сроке с немедленным началом лечения.

> В случае, когда больная считает приоритетом здоровье плода, лечение может быть отложено до раннего родоразрешения (32-33 недели).

> Выполнение хирургического вмешательства при РМЖ у беременных пациенток рекомендовано, начиная со II триместра.

> Применение полихимиотерапии у беременных больных РМЖ возможно, начиная со II триместра беременности.

> Профилактика возникновения РМЖ во время беременности состоит в выработке программ формирования здорового образа жизни, устранении факторов риска развития рака. Основные профилактические меры должны быть направлены на выявление болезни на максимально ранних сроках. Помимо повышения информированности женщин репродуктивного возраста о возможной злокачественной патологии молочных желез на фоне беременности, необходимо внедрять методы самообследования у женщин, планирующих беременность. Женщины, имевшие завершенную беременность после окончания послеродового отпуска, нуждаются в проведении скриннингового исследования молочных желез (УЗИ).

> При планировании химиотерапии пациентка репродуктивного возраста должна быть информирована о возможной потере фертильности (возраст после 30 лет, лечение бесплодия и участие в программе ЭКО в анамнезе, сопутствующая гинекологическая патология). Лабораторные методы оценки овариального резерва (уровень гормонов ФСГ, ЛГ, эстрадиола в сыворотке крови), позволяют определить перспективы сохранения фертильности перед началом химиотерапии и оценить состояние репродуктивной

функции у больных РМЖ, планирующих беременность после окончания лечения.

> Последующая беременность возможна не ранее 2 лет от окончания лечения по поводу РМЖ при начальных стадиях, а при распространенных - не ранее 5 лет. При этом необходимо контрольное обследование больной для исключения прогрессирования основного заболевания.

У На основании анализа и прогноза заболевания междисциплинарная группа, состоящая из клинического генетика, онколога-хирурга, химиотерапевта, акушера-гинеколога, определяет сроки возможного зачатия ребенка. Консультация онкогенетика проводится с целью исследования ДНК для выявления носительства мутаций генов ВКСА1/2 и цитогенетического исследования для выявления возможных хромосомных нарушений у пациенток, перенесших химиотерапию. Выявленные хромосомные нарушения требуют назначения преконцепционной и постконцепционной профилактики для снижения риска рождения ребенка с врожденной патологией.

^ В случае наступления беременности и родов противопоказании к лактации после перенесенного лечения по поводу РМЖ нет (исключение составляют выполненные реконструктивные пластические операции).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Местнораспространеиный рак молочной железы - возможности оргоносохранного лечения / Е.Б. Кампова-Полевая, A.A. Пароконная // «Рак молочной железы». - Ташкент, 2002. - С. 109.

2.Диагностика рака молочной железы на фоне беременности и лактации / A.A. Пароконная, М.И. Нечушкин, Л.Д. Школьник, А.И. Марченко // В сборнике Научных трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летию клинической больницы Центрсоюза Российской Федерации «Современные технологии в клинической больнице».- Москва, 2002. - С. 39-43.

3. «Рак молочной железы, связанный с беременностью» / A.A. Пароконная, М.И. Нечушкин, В.П. Летягин, С.М. Портной, Е.Б. Кампова-Полевая, И.В. Высоцкая, A.A. Мещеряков //Вестник Московского онкологического общества, 28 марта 2002 г. - №3, -С.6-8.

4.Рак молочной железы, ассоциированный с беременностью / A.A. Пароконная, М.И. Нечушкин, Е.Б. Кампова-Полевая, С.М. Портной // Тезисы докладов съезда «Проблемы клинической онкологии». -Душанбе, 2003.-С. 72-73.

5.Сохранные операции на молочной железе - оценка косметических результатов и качества жизни больных / A.A. Пароконная, М.И.Нечушкин, Т.И.Грушина, Е.Б.Кампова-Полевая // Тезисы докладов съезда «Проблемы клинической онкологии». - Душанбе, 2003.-С. 43-44.

6.Функциональные результаты восстановительного лечения больных раком молочной железы / Т.И.Грушина, А.О.Войнаревич, Е.Б.Полевая, А.А.Парокоииая, Н.В.Тимофеева //Тезисы докладов съезда «Проблемы клинической онкологии». - Душанбе, 2003. - С. 62-65.

7.Последовательности, гомологичные гену env вируса рака опухолей молочных желез мышей (MMTV) как фактор риска рака молочных желез человека / И.Н.Крюкова, А.А.Лушникова, Т.Ф.Маливанова, П.Б.Мазов, А.А.Парокоииая, Е.Б.Полевая, Л.Н.Любченко // Материалы съезда стран СНГ. - Минск, 2004. вып. 1- С. 281.

8.Беременность и рак молочной железы / А.А.Парокоииая, М.И.Нечушкин // Материалы съезда стран СНГ. - Минск, 2004. вып. 1 -С. 67

9.Обнаружение env MMTV - гомологичных последовательностей у беременных женщин, больных раком молочной железы / А.А.Лушникова, А.А.Парокоииая, И.Н.Крюкова, Е.Б.Полевая, Л.Н.Любченко // Русский журнал СПИД, ВИЧ и родственные проблемы. - 2004. - №5. - С.34.

10. The env MMTV - homologous sequences detection in breast cancer woman during pregnancy and lactation / A.Lushnikova, A.Parokonnaya, E.Polevaya, I.Kryukova // 6 Milan Breast Cancer Conf., July 2004. - P. 5960.

11. High frequency of the env MMTV - homologous sequences detection in breast cancer patients / A.Lushnikova, A.Parokonnaya, E.Polevaya, I.Kryukova // Clinical Cancer Res., Dec. 2004. -P.234.

12. Problems of breast cancer diagnosis during pregnancy and lactation / A.Parokonnaya, M.Nechushkin, E.Polevaya, A.Petrovsky // 4-European Breast Cancer Conf., Hamburg, Mar. 2004. - Abstr. 455.

13. Problems of breast cancer diagnosis during pregnancy and lactation / A.Parokonnaya, M.Nechushkin, E.Polevaya, A.Petrovsky // European Journal of cancer. - Suppl. - Vol. 2. -№3. - P. 187.

14. Рак молочной железы и беременность / А.А.Пароконная, Е.Б.Кампова-Полевая // Опухоли молочной железы / Под ред. В.П. Летягина. - М., 2004. - С. 253-264.

15. Беременность и рак молочной железы / А.А.Пароконная // Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции онкологов- «Гормонозависимые опухоли», Санкт-Петербург, 3 октября 2004 года.

16. The envMMTV-homologous sequences in familial breast cancer patients and their relatives / A.Lushnikova, I.Kryukova, A.Parokonnaya, E.Polevaya, L.Lyubchenko // Milan Breast Cancer Conference, June 2005. -P. 26.

17. Обнаружение env-MMTV-гомологичных последовательностей у беременных и кормящих женщин с опухолями молочных желез / А.А.Лушникова, И.Н.Крюкова, А.А.Пароконная, Е.Б.Полевая // Молекулярная медицина, 2005. - С. 38-41.

18. MMTV-related sequences in male breast cancer and gynecomastia patients / A.Lushnikova, A.Parokonnaya, I.Kryukova, E.Polevaya // 13 ECCO, Oct-Nov 2005. - P. 365.

19. MMTV-homologous sequences in breast cancer patients with lymphomas / I.Kryukova, A.Lushnikova, A.Parokonnaya, E.Polevaya, T. Bukina // 9-th Int. Conf. on malignant lymphoma, June 2005. - P. 236.

20.

21. Рак молочной железы и беременность. Диагностика, лечение, прогноз / A.A.Пароконная, М.И.Нечушкин, Е.Б.Кампова-Полевая // Маммология, 2005.-№1.- С. 8-14.

22. Листовидная опухоль и гигантская фиброаденома молочной железы на фоне беременности / А.А.Парокопняя, М.И.Нечушкин, И.К.Воротников, В.Д.Ермилова // Маммология, 2005. - №1. - С. 58-59.

23. Обнаружение env MMTV-гомологичных последовательностей у беременных и кормящих женщин с опухолями молочных желез / А.А.Лушникова, И.Н.Крюкова, A.A.Пароконная, Е.Б.Полевая // Молекулярная медицина, 2006. - №1. - С. 48-52.

24. MMTV-родственный ретровирус как фактор риска рака молочной железы / А.А.Лушникова, И.Н.Крюкова, A.A.Пароконная, Л.Н.Любченко, Е.Б.Полевая // 4 съезд онкологов и радиологов СНГ, 28 сентября - 1 октября 2006, Баку. - Вып. 2, - С. 182-183.

25. Рак молочной железы и беременность (кратко о проблеме) / Пароконная A.A., Нечушкин М.И., Кампова-Полевая Е.Б. // Вместе против рака, 2006. - №5. - С. 31-32.

26. Рак молочной железы и беременность, современное состояние вопроса / А.А.Пароконная, М.И.Нечушкин, С.М.Портной, Е.Б.Кампова-Полевая // Клиническая маммология / Под ред. Е.Б. Камповой-Полевой, С.С. Чистякова. - М., 2006. - С. 230-246.

27. Рак молочной железы у беременных и кормящих женщин, инфицированных MMTV / А.А.Парокониая, А.А.Лушникова, Л.Н.Любченко, В.Д.Ермилова, Е.Б. Кампова-Полевая, М.И.Нечушкин // Материалы X Российского Онкологического конгресса, 21-23 ноября 2006 г, Москва. - С. 176-177.

28. Рак молочной железы и беременность / А.А.Парокониая, Г.М.Савельева, М.И.Нечушкин // Материалы Первого международного конгресса по репродуктивной медицине, Москва, 11 июня 2006 года. - С.51-52.

29. MMTV-опосредованная трансформация эпителиальных клеток человека / И.Н.Крюкова, А.А.Лушникова, А.А.Парокониая, Е.Б.Полевая // Русск. журн. СПИД, рак и обществ. Здоровье. - 2006. -№ 2. - С.23-24.

30. MMTV-related sequences expression in the patients with the breast phyllodes tumors / A.Lushnikova, A.Parokonnaya, E.Peredereeva, E.Smirnova, L.Lyubchenko, E.Polevaya // Breast Cancer and Treatment, Dec. 2007.-P. 148-149.

31. Clinical and genetics analysis of breast and ovarian cancer patients from Russian population / L.Lyubchenko, A.Lushnikova, N.Pospekhova, A.Parokonnaya, R.Garkavtzeva // Breast Cancer and Treatment, Dec. 2007.-P. 123-124.

32. Клинические аспекты рака молочной железы у беременных и лактирующих пациенток, инфицированных MMTW А.А.Парокониая, А.А.Лушникова, Е.Г.Смирнова, Е.В.Передереева, В.Д.Ермилова // Тезисы 16-ой Международной конференции «СПИД, рак и общественное здоровье», 2007. - С. 123.

33. Внутритканевая лучевая терапия рака молочной железы в составе органосохраняющего лечения ранних стадий рака молочной железы / В.А.Уйманов, М.И.Нечушкин, И.А.Гладилина, А.А.Пароконная // Вестн. Рос. Онкол. Науч. Центра РАМН, 2007. - Vol. 18. - № 4. - С. 19-28.

34. Molecula genetics analysis of the breast cancer patients during pregnancy and lactation / A.Parokonnaya, A.Lushnikova, L.Lyubchenko, I.Kryukova // VII Milan Breast Cancer Conference, 2007. - Abstr. 20323.

35. MMTV involves into breast cancer progression during pregnancy and lactation / A.A.Lushnikova, L.N.Lyubchenko, A.A.Parokonnaya, E.G.Peredeeva // Of the Third European Congress of Virology, Nurnberg, Germany, 1-5 Sep. 2007,-Abstr. 01232.

36. Беременность и рак молочной железы / А.А.Пароконная // Акушерство. Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяпа, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.-С. 921-930.

37. Prognostic factors for BRCA-associated familia breast cancer from Russian population / L.Lyubchenko, N.Pospekhova, S.Portnoy, A.Lushnikova, A.Parokonnaya, A.Karpukhin, R.Garkavtzeva // 30th Annual San Antonio Breast Cancer Sumposium, USA, 2007, poster.

38. Her-2/neu protein, estrogen and progesterone receptors in breast cancers, associated with pregnancy and lactation / A.Parokonnaya, V.Ermilova, M.Nechhyshkin, G.Chemeris, E.Polevaja // 30th Annual San Antonio Breast Cancer Sumposium, USA, 2007. - Abstr. 442.

39. Prognostic factors for BRCA-associated familia breast cancer from Russian population / L.Lyubchenko, N.Pospekhova, S.Portnoy,

A.Lushnikova, A.Parokonnaya, A.Karpukhin, R.Garkavtzeva // Breast Cancer Research and Treatment, 2007. - Vol. 106 (SI). - P. 62.

40. Effect of subeguent pregnancy on overal survival after pregnancy accosiated breasr cancer / A.Parokonnaya, M.Nechushkin, L.Lyubchenko, A.Lushnikova, E.Polevaja, V.Uimanov // 19th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). 2008. -PB 8. -184-185.

41. Clinical-genetic characteristics of pregnancy associated breast cancer in Russian patients / L.Lyubchenko, N.Pospekhova, A.Parokonnaya, A.Loginova, A.Lushnikova, A.Karpukhin, R.Garkavtzeva // 3rd Familia cancer conference, 5-6 June 2008, Madrid. - Abstr. 21. - P. 96.

42. Прогноз и течение рака молочной железы на фоне беременности и лактации: вирусно-генетические особенности / А.А.Пароконная, А.А.Лушникова, Л.Н.Любченко, Е.Б.Полевая, Н.И.Поспехова // Сибирский Онкол. Журн, 2008. - №2 (26). -С. 15-20.

43. Неэпителиальная опухоль молочной железы на фоне существующей беременности. Клинико-генетические особенности / Пароконная А.А, Нечушкин М.И., Воротников И.К., Лушникова А.А, Любченко Л.Н., Поспехова Н.И., Ермилова В.Д. // Вестник РОНЦ, 2008. - Т. 19. -№1. - С.71-75.

44. Клинико-генетический скрининг при опухолях женской репродуктивной системы / Л.Н.Любченко, Н.И.Поспехова, А.А. Лушникова, А.А.Парокониая, А.В.Карпухин, Р.В.Гарькавцева // Вопросы онкологии. Тезисы докладов 4-ой Российской конференции по фундаментальной онкологии, 2008. - №2. - Т. 54. - С. 17.

45. Двусторонняя радикальная мастэктомия у беременной с гигантомастией и миастенией / Н.В.Орджоникидзе, М.А.Твердикова,

A.А.Парокоиная, В.Л.Тютюнник // Проблемы репродукции (специальный выпуск). Тезисы съезда «Технологии XXI века в гинекологии» / Под ред. Г.Т. Сухих, Л.В. Адамян. -М., 2008. — С. 211212.

46. Макромастия и миастения на фоне беременности. Клиническое наблюдение / А.А.Пароконная, М.И.Нечушкин, Е.С.Горобец,

B.П.Козаченко, Л.Н.Любченко, В.А.Тютюнник, М.А.Твердикова // Проблемы репродукции. -2008. -№6. -Т.Н. - С.91-95.

47. Программа экстракорпорального оплодотворения и рак молочной железы / А.А.Парокоиная, М.И.Нечушкин, Е.Б.Кампова-Полевая, Л.Н.Любченко // Опухоли женской репродуктивной системы. -2008. -№4 - С.52-56.

48. Рак молочной железы и беременность / А.А.Парокоиная Г.М. Савельева, М.И.Нечушкин, Л.Н.Любченко, А.А.Лушникова, Е.Б.Кампова-Полевая, С.М.Портной // Материалы XII Российского Онкологического конгресса, 18-20 ноября 2008 г, - Москва, - С. 53-54.

49. Инфицирование клеток эмбриональных почек человека вирусом рака молочных желез мышей (ММТУ) / А.А.Лушникова, И.Н.Крюкова, Л.Н.Любченко, А.А.Парокоиная // Доклады Академии Наук. -2009. -Т.424. -№1. -С.130-134.

50. Беременность у больных, перенесших рак молочной железы / А.А.Парокоиная, М.И.Нечушкин, Л.Н.Любченко, Е.Б.Кампова-Полевая // Опухоли женской репродуктивной системы. -2009. - №2-

C.71-75.

51. Рак молочной железы и/или яичников в составе наследственного онкологического синдрома / Л.Н.Любченко, Н.И.Поспехова,

А.А.Пароконная, А.А.Лушникова // Опухоли женской репродуктивной системы. -2009. - №2,- С. 12-17. 52. ММТУ-гомологичные последовательности и их экспрессия у больных раком молочной железы в сочетании с лимфомами / И.Н.Крюкова, А.А.Лушникова, Л.Н.Любченко, А.А.Пароконная // Молекулярная медицина, 2009. - № 2. - С. 8-15.

Подписано в печатьоэ. 04.09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_Тираж 100 экз. Заказ № зоз_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Ежегодно в мире выявляют более 1 млн. новых случаев рака молочной железы, прогнозируя рост числа заболевших к 2010 году до 1,5 млн. В России рак молочной железы (РМЖ) занимает 1 место по частоте среди всех злокачественных новообразований у женщин: 19,8%. Смертность от РМЖ продолжает занимать первое место в структуре женской смертности от онкологических заболеваний и составляет 17,1%, при этом продолжая неуклонно расти [8]. Несмотря на показатели последних 5 лет, указывающих на стабилизацию заболеваемости РМЖ в возрастной группе от 20 до 49 лет (51:100.000), начиная с 2000 года, отмечена мировая тенденция к росту заболеваемости РМЖ в группе молодых женщин, в возрасте до 35 лет, т.е. рак «молодеет» [143,161]. В то же время отмечается тенденция к увеличению рождаемости среди женщин старше 30 лет. Следовательно, с каждым годом будет увеличивается число женщин, у которых РМЖ будет диагностирован во время беременности или лактации. На сегодняшний день частота заболевания РМЖ составляет 1 случай на 3000 беременных женщин. Заболевают преимущественно женщины в возрасте от 32 до 38 лет [196,201,232,246].

Трудности диагностики объективного (увеличение объема и изменение консистенции молочных желез, частота осложнений при лактации) и субъективного характера (психологическая «неготовность» к диагнозу злокачественной опухоли у больной и у врача) приводят к позднему выявлению опухоли у беременных женщин, лечение начинается при более распространенных стадиях болезни, чем в общей популяции больных.

Набор диагностических меропрятий при подозрении на рак молочной железы на фоне беременности ограничен. В связи с опасностью лучевого воздействия на плод исключаются радионуклиидные методы. А гиперплазия ткани молочной железы, ее гиперваскуляризация, измененная консистенция снижают информативность рентгенологического метода маммографии до 25%. Таким образом, диагностика, определение стадии и окончательная верификация "диагноза основаньг на ультр аз в у к о во м исследовании, изучении цитологического и биопсийного материала [282]. Гиперпластические изменения ткани молочной железы на фоне беременности и лактации потенциально могут приводить к ложноположительной или ложноотрицательной цитологической диагностике РМЖ [241]. Традиционно используемые биохимические и иммуногистохимические методы исследования рецепторного статуса опухоли в данной группе больных нередко дают отрицательный результат, что требует поиска более «тонких» методов для оценки истинного состояния рецепторного статуса. В настоящий момент не существует четких рекомендаций в плане своевременной и достоверной диагностики опухолевых образований на фоне беременности.

Лечебная тактика также не определена и зависит от ряда факторов: от желания пациентки сохранить беременность, от сроков гестации, от стадии и распространенности заболевания. Зачастую различное сочетание этих вариантов у одной больной заставляет рассматривать каждый клинический слечай индивидуально. Тем не менее, определение последовательности диагностических и лечебных мероприятий с учетом всех сопутствующих факторов представляется чрезвычайно актуальным. В прошлом, в немногочисленных клинических наблюдениях за данной группой больных, некоторые авторы выделяли их в число «неоперабельных» независимо от распространенности заболевания к моменту диагностики. Однако в последние годы все более обоснованной становится точка зрения о целесообразности радикального лечения. Нет единого мнения при обсуждении вопроса о возможности выполнения в таких случаях органосохраняющих операций, отсутствует единство взглядов на целесообразность проведения и режимы лучевой и лекарственной терапии в плане комбинированного и комплексного лечения, неясны показания к проведению гормональной терапии и способы последней. Неоцененными остаются факторы прогноза, определяющие течение болезни у больных данной группы. Ряд исследователей утверждает, что даже в рамках одинаковых стадий РМЖ беременность отягощает прогноз [68,342], —-другие—же --считают,--—что —худший--— прогноз—обусловлен лишь большей .— распространенностью болезни на момент диагностики [217,278,334]. Изучение таких факторов как: размеры опухоли, число пораженных регионарных лимфатических узлов, инвазия опухоли в окружающие ткани, экспрессия гена Her-2/neu, рецепторный статус, в соотношении с прогнозом заболевания позволит определить новые подходы к индивидуализации лечения. Таким образом, обобщая приведенные данные, можно констатировать, что в настоящее время нет единой концепции в осуществлении диагностических, лечебных программ в группе больных РМЖ, связанным с беременностью.

Случаи диагностики РМЖ на фоне беременности у пациенток, участвовавших в программе экстракорпорального оплодотворения, требуют i пристального изучения. Подобные наблюдения говорят об отсутствии «онкологической настороженности» у акушеров-гинекологов, которые наблюдают (порою годами) женщин и проводят очередной цикл экстракорпорального оплодотворения при уже существующем раке.

Беременность, завершенная родами, рассматривается многими авторами, как N важная превентивная мера в отношении развития опухолей молочной железы. Представляет научный интерес изучение связи срока * предыдущей беременности у пациентки и соответствующее влияние на прогноз заболевания. Рядом исследователей отмечается повышение относительного риска развития РМЖ и ухудшение прогноза заболевания с уменьшением временного интервала до предыдущей беременности и родов.

Вопрос о возможности беременности после лечения по поводу рака молочной железы до сих пор не решен. В настоящий момент в литературе практически полностью отсутствуют сведения о повышении риска рецидива и прогрессирования РМЖ, связанного с возможной последующей беременностью. Нет четкого определения минимально «безопасного» интервала между окончанием лечения РМЖ и последующей беременностью.

По предварительным данным, полученным на основании анализа случаев беременности после перенесенного рака, при начальных стадиях заболевания и --отсутствии ^неблагоприятных—факторов-прогноза,-пациентка может иметь- — беременность уже спустя 2 года после лечения. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Различные комбинации противоопухолевого лечения при РМЖ, включающего лучевую терапию, химиотерапию, непосредственно влияют на овариальную функцию пациентки, вызывая снижение запасов ооцитов, овариального резерва. С одной стороны, необходимость контролировать функцию яичников определяется общими задачами лечения гормонозависимых опухолей. С другой стороны, определяется возрастающий интерес со стороны онкологических пациенток к возможному сохранению и восстановлению репродуктивной функции с последующей беременностью.

Изучению проблемы репродукции у онкологических больных посвящен целый ряд международных конференций под общим названием «Cancer and pregnancy» (Рак и беременность), прошедших в странах Европы и в Америке. В 2006 году официально объявлено об открытии двух специализированных центров по изучению репродуктивных возможностей у онкологических больных (Валенсия-Испания, Лион-Франция). В России, однако, вопросам сохранения репродукции уделяется, на наш взгляд, недостаточное внимание. Нет рекомендаций по планированию химиотерапии с учетом возможной потери фертильности больных РМЖ, не обозначены пути восстановления репродукции с применением современных методов вспомогательных репродуктивных технологий. В озможность сохранения репродуктивной функции, применение новых репродуктивных технологий, позволяющих иметь беременность после перенесенного лечения по поводу рака, проведение проспективных исследований преимплантационной генетической диагностики у онкологических больных,- являются чрезвычайно актуальными на сегодняшний день.

Таким образом, тема «рака молочной железы и беременности» представляет собой совокупность целого ряда нерешенных проблем и вопросов, разъяснить и ответить на которые мы постарались в своей работе.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка вариантов диагностики и лечения больных раком молочной железы, связанного с беременностью; разработка методов оценки, определение перспектив сохранения и восстановления репродуктивной функции у больных раком молочной железы молодого возраста.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить анамнестические, клинические, патоморфологические, особенности рака молочной железы, связанного с беременностью (РМЖСБ).

2. Изучить молекулярно-биологические и генетические особенности рака РМЖСБ.

3. Выявить особенности диагностики, клинического течения и прогноза заболевания в группе больных РМЖСБ.

4. Провести сравнительный анализ выживаемости в группе больных РМЖСБ и контрольной группе больных РМЖ молодого возраста.

5. Разработать оптимальные варианты комбинированного и комплексного лечения РМЖСБ с учетом стадии заболевания и срока гестации.

6. Оценить степень влияния срока предыдущей беременности на течение и прогноз РМЖ.

7. Показать изменения репродуктивной функции, связанные с лечением РМЖ у молодых женщин и определить перспективные направления и варианты ее сохранения.

8. Дать оценку степени риска развития РМЖ у женщин, участвующих в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

9. Оценить риск прогрессирования РМЖ у женщин, имевших беременность после проведенного лечения, с определением «безопасного срока» для последующей беременности.

10. Разработать практические рекомендации, направленные на формирование онкологической настороженности у акушеров-гинекологов, врачей—-------репродуктологов-и-женщингпланирующих беременность.-. • - —

319 ВЫВОДЫ

1. Выживаемость больных РМЖ, связанного с беременностью (РМЖСБ) определяется стадией заболевания на момент диагностики. Факт беременности или лактации не определяет прогноз.

2. При одинаковых стадиях заболевания (I-IIIB) в исследуемой и контрольной группах больных показатели безрецидивной и общей выживаемости равны. При IIIC стадии РМЖСБ отмечается более низкий показатель 5-ти летней общей выживаемости 35,6±8,7% и 78,2±5,8%, и безрецидивной выживаемости- 31,8±8,4% и 55,5±13,4% по сравнению с контрольной группой.

3. Клинико-морфологическими особенностями РМЖСБ являются: большие размеры опухоли (более 5 см) на момент диагностики рака; повышенная частота метастазирования в аксиллярные и надключичные лимфатические узлы (более 10-ти); высокая частота отечно-инфильтративной формы рака; высокая частота «плохо отграниченных опухолевых узлов»; наличие раковых эмболов в сосудах и лимфатических щелях; инвазия опухоли в дерму; рецептороотрицательный статус опухоли; повышенный индекс пролиферации Ki-67. В 60,6% к моменту лечения диагностируются местнораспространенная и генерализованная формы рака.

4. В группе беременных и лактирующих больных РМЖ отмечена повышенная частота случаев семейного рака, носительства мутаций гена BRCA1, полиморфизма гена BRCA2 (в 2 раза по сравнению с контрольной группой), носительства последовательностей, гомологичных гену env и 3'LTR MMTV (в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой).

5. Гистологический тип опухоли (инфильтративно-протоковый рак), степень злокачественности, мультицентричность опухоли, опухоли с гиперэкспрессией гена Her-2/neu не различаются по частоте в исследуемой и контрольной группах.

6. Наиболее информативным инструментальным методом диагностики на любом сроке беременности является ультразвуковое исследование, позволяющее выявить рак в 84,6%. Пункция опухоли с цитологическим исследованием дает возможность верифицировать диагноз в 92,2% наблюдений. Использование метода «Соге»-биопсии дает возможность определить факторы прогноза заболевания (рецепторный статус, степепь злокачественности, индекс пролиферации Ki-67, экспрессию гена Her2-neu) в 81,8%) наблюдений.

7. Наилучшие показатели выживаемости выявлены либо при ранних сроках прерывания беременности (аборт до 12 недель), либо после завершения беременности в срок (37-40 недель).

8. При выявлении РМЖ в I триместре при любой стадии заболевания показано прерывание беременности, учитывая тератогенность диагностических и лечебных мероприятий. Во II и начале III триместра возможно пролонгирование беременности до 32-33 недель при условии немедленного начала лечения. В конце III триместра лечение может быть отложено до раннего родоразрешения (32-33 недель).

9. У больных с первично-неоперабельным РМЖСБ проведение предоперационной полихимиотерапии позволяет в половине наблюдений добиться III и IV степени лечебного патоморфоза и выполнить хирургическое лечение в 96% наблюдений, из них у 13,6%-органосохраняющие операции.

10. При I и II стадиях РМЖСБ выбор вида хирургического вмешательства (органосохраняющая операция/ радикальная мастэктомия) не влияет на прогноз заболевания.

11. Послеоперационная полихимиотерапия при I-IIA стадиях РМЖСБ не влияет на прогноз заболевания, а при ПВ-Ш-их стадиях позволяет достичь безрецидивной 5-летней 55,3±4,9% и 10-летней 47±5,3% выживаемости. Пятилетняя общая выживаемость составляет 64±4,8%, 10-летняя- 54,6±5,3%.

12. Гормональное лечение больных РМЖСБ с рецептороположительными опухолями (РЭ+ и/или РП+) позволяют стабилизировать показатели безрецидивной выживаемости спустя 2 года от начала лечения на уровне 81,2±8,7%. Безрецидивная выживаемость в группе больных без гормональной терапии продолжает прогрессивно уменьшаться.

13. Факторами, влияющими на прогноз РМЖСБ являются: продолжительность срока наблюдения опухоли без лечения, размеры опухоли, наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах, гиперэкспрессия гена Her-2/neu, отрицательный статус опухоли по обоим видам (РЭ, РП) рецепторов опухоли.

14. Уменьшение временного интервала от предшествующей беременности, завершившейся родами, до момента диагностики РМЖ, ухудшает прогноз: увеличивается частота опухолей с размерами более 2 см, с 4-мя и более метастазами в аксиллярных лимфатических узлах, с рецептороотрицательным статусом. Значимым для прогноза является интервал «роды-рак», равный 3 годам.

15. Наступление беременности после завершения лечения по поводу РМЖ в целом не влияет на прогноз заболевания. Показатели выживаемости выше в группе больных, имевших беременность после 2-х лет от окончания лечения.

16. Риск развития лекарственной аменореи увеличивается с возрастом больных при низких исходных показателях овариального резерва. Менструальная функция не нарушена или полностью восстановлена после проведения полихимиотерапии у 85,7% больных в возрасте до 35 лет, и у 40% больных старше 35 лет.

17. Методы вспомогательных репродуктивных технологий, используемые у больных РМЖ, позволяют сохранить генетический материал для последующей беременности. Применение золадекса за 7-14 дней до начала 1-го курса полихимиотерапии сохраняет фертильность у 83,4% пациенток.