Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Радикальная простатэктомия: анализ непосредственных результатов и прогнозирование исходов операции при локализованных формах рака предстательной железы

На правах рукописи

— — л П

003054759

БОРОВЕЦ Сергей Юрьевич

РАДИКАЛЬНАЯ ПРОСТАТЭКТОМИЯ: АНАЛИЗ НЕПОСРЕДСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДОВ ОПЕРАЦИИ ПРИ ЛОКАЛИЗОВАННЫХ ФОРМАХ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.40 - урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003054759

Работа выполнена на кафедре урологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор АЛЬ-ШУКРИ Сальман Хасунович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор АЛЕКСАНДРОВ Валерий Павлович

доктор медицинских наук, профессор ПЕТРОВ Сергей Борисович

доктор медицинских наук, профессор КАРЕЛИН Михаил Иванович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова".

Защита состоится "_"_2007 г. в 13 часов 15 минут на

заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.090.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8, зал заседаний Ученого Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО "Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Автореферат разослан "_"_2007г.

Ученый секретарь Совета по защитам докторских и кандидатских диссертаций доктор медицинских наук,

профессор М. О. Мясникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По данным мировой литературы заболеваемость и смертность при раке предстательной железы (РПЖ) занимают видное место среди других онкологических заболеваний, составляя около трети от всех случаев злокачественных новообразований у мужчин (Маринбах Е.Б., 1980; Люлько A.B., 1984; Портной A.C., Гроздовская Ф.Л., 1984; Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2000; Данилова Т.В., 2002; Лопаткин H.A., Мартов А.Г., 2002; Александров В.П., Карелин М.И., 2004; Ravery V. et al., 2000; James A. et al., 2002). К настоящему времени усилиями многих отечественных и зарубежных онкоурологов разработана достаточно надежная тактика в постановке диагноза, техника хирургического лечения и послеоперационного ведения больных РПЖ (Велиев Е.И., Петров С.Б., 2001; Велиев Е.И., 2003; Steele P.A. et al., 1998; Walsh P.C., 1998; Catalona V.W. et al., 1999). Определенные успехи достигнуты и в прогнозировании как непосредственных, так и отдаленных результатов радикальной простатэк-томии (РПЭ) (Ozkan F., 2001; Freedland S.J. et al., 2003; Grossfeld G.D. et al., 2003; Horiguchi A. et al., 2003), в частности, благодаря широкому внедрению методов определения ПСА (Крохотина Л.В., Тарасов В.Н., 1996; Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., 1996; Мазо Е.Б. и соавт. 2002; Walsh P.C., 1999; Doherty А.Р. et al., 2000), мультифокальной биопсии ПЖ (Пушкарь Д.С., 2002; Walsh P.C., 1997; Steele P.A. et al., 1998), интра- и послеоперационного патоморфологического анализа как самой ПЖ (Пушкарь Д.Ю., 2002; Велиев Е.И., Петров С.Б., Лоран О.Б., 2005; Van den Ouden D. et al, 2000) так и регионарных лимфатических узлов, а также наиболее информативным методикам лучевой визуализации биообъектов (Дыкан И.Н., 1985; Даренков А.Ф., Игнашин Н.С., Науменко A.A., 1991; Безруцкий Н.Т. и соавт., 1999; Шпиленя Е.С., Петров С.Б., Протощак В.В. и соавт., 2005). Следует, однако, отметить, что высокая смертность после РПЭ, особенно среди контингента трудоспособных больных, указывает на возможность определенных стратегических просчетов. Создается впечатление, что таковые могут иметь место не столько из-за несовершенства техники операции и качества отдельных диагностических приемов, сколько в обосновании тех этапов в течении РПЖ у каждого конкретного пациента, когда имеющиеся диагностические методы, порознь или в совокупности, не окажутся оптимальными для предсказания конечного исхода РПЭ и/или своевременного назначения адьювантной терапии. Скажем, к неоправданным потерям может привести запоздалое опреде-

»

ление уровня ПСА в послеоперационном периоде или отсутствие гистологической оценки т. наз. «хирургического края» удаленной ткани (Ве-лиев Е.И., Петров С.Б., Лоран О.Б., 2005; Van den Ouden D. et al, 2000), «экстрапростатической экстензии» (Stamey T.A. et al., 1998), степени малигнизации не только по общепринятым критериям, но и по шкале Гли-сона (Partin A.W. et al., 1993; Partin A.W., Walsh P.C., 1994; Chan T.Y. et al., 2000), генетических маркеров предрасположенности к РПЖ (Valdman A. et al., 2003). Наконец, при всей высокой значимости каждой из указанных методик, до сих пор не проводилась их комплексная оценка при исследовании в динамике репрезентативной выборки больных РПЖ в течение значительного промежутка времени. Указанные обстоятельства послужили стимулом к выполнению настоящего исследования, позволив конкретизировать как его общую цель, так и конкретные задачи.

Цель исследования:

на основе комплексного использования передовых диагностических методик повысить эффективность прогнозирования ближайших и отдаленных последствий радикальной простатэктомии по поводу рака предстательной железы.

Задачи исследования:

1) проанализировать современные методы диагностики РПЖ;

2) определить информативность «хирургического края», «экстрапростатической экстензии» и других методических инноваций для прогнозирования исходов РПЭ;

3) определить вероятность исходов РПЭ путем подбора методов, оптимальных для раздельного использования в предоперационном и послеоперационном периодах;

4) на основе совокупности диагностических признаков в предоперационном и послеоперационном периодах разработать математические модели прогнозирования ключевых исходов РПЭ (биохимический и местный рецидив, отдаленное метастазирование, пятилетняя выживаемость);

5) на статистически значимом клиническом материале и на основе комплексного прогнозирования исходов РПЭ разработать систему показаний к адъювантной терапии РПЖ с оценкой ее эффективности;

6) оценить частоту, нозологический спектр и степень осложнений как следствие хирургического вмешательства при РПЖ.

Научная новизна исследования.

В работе впервые в отечественной литературе проанализирована эффективность РПЭ с точки зрения отдаленных результатов хирургического лечения (местное и отдаленное метастазирование, 5-летняя выживаемость) у большого числа больных локализованными формами РПЖ на основе комплексной оценки клинико-лабораторных, морфологических и генетических факторов. С помощью современных методов проанализированы результаты предоперационных клинических и морфологических исследований пациентов локализованными формами РПЖ и их роль в предсказании стадии заболевания. Изучены генетические факторы риска опухолевой прогрессии (активность В1Ю1 гена) при раке предстательной железы после РПЭ. Сопоставлены клинические предоперационные и пато-морфологические послеоперационные результаты, позволяющие определять радикальность выполненного вмешательства и дальнейшую тактику лечения в зависимости от прогнозируемых исходов. Выявлены факторы риска местного рецидивирования опухолевого процесса, представлеюл модели прогнозирования данного осложнения и оценки факторов риска отдаленного метастазирования; создана прогностическая модель предсказания последнего. Изучено непосредственное влияние РПЭ на функциональную активность почек в раннем послеоперационном периоде, что позволяет прогнозировать специфические нарушения парциальных функций почек, обусловленные данным хирургическим вмешательством.

Практическая значимость работы.

Сформулированы научные положения, обосновывающие необходимость комплексного подхода к диагностике и отбору больных РПЖ для РПЭ. Получены данные, отражающие эффективность современных предоперационных морфологических и клинических методов в диагностике локализованных форм РПЖ. Подтверждена необходимость использования информативных клинических предоперационных и патоморфологических послеоперационных результатов, позволяющих прогнозировать радикальность выполненного вмешательства, длительность безрецидивного течения болезни, что помогает определять дальнейшую тактику лечения в зависимости от прогнозируемых исходов. Созданы прогностические модели, позволяющие более точно предсказывать время предполагаемого наступления биохимической прогрессии РПЖ, местного и отдаленного метастазирования, а также 5-летней выживаемости больных после радикальной простатэктомии. Установлено, что достоверность прогнозирования вероятности возникновения местного рецидива рака

простаты с учетом дооперационных, морфологических и послеоперационных факторов достаточно высока и достигает соответственно 91,3%, 84,6% и 80,3%. Создана модель отдаленного метастазирования, позволяющая прогнозировать возникновение данного осложнения у 96,6% больных. В целом комплексная оценка клинико-морфологических факторов позволяет довести точность предсказания пятилетней выживаемости больных после РПЭ до 91,7%.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Локализованные формы РПЖ характеризуются совокупностью устойчивых признаков, обусловленных закономерностями течения патологического процесса.

2. Комплексная оценка предоперационных клинических и морфологических признаков позволяет прогнозировать наличие локализованных форм РПЖ, а также степень распространенности процесса, выделять группы риска пациентов с вероятным экстрапростатическим распространением заболевания и определять целесообразность выполнения радикального хирургического лечения у этих больных.

3. Использование комбинации предоперационных и послеоперационных патоморфологических признаков позволяет прогнозировать время наступления биохимического рецидива.

4. Предсказание вероятности местного рецидивирования после радикальной простатэктомии возможно на дооперационном этапе с учетом комплексного анализа клинико-лабораторных и генетических факторов, что позволяет выделять пациентов с различной вероятностью возникновения данного осложнения.

5. Прогнозирование местного рецидивирования после радикальной простаэктомии возможно с учетом оценки совокупности морфологических факторов.

6. Комплексная оценка морфологических факторов риска позволяет предсказывать вероятность возникновения отдаленных метастазов и прогнозировать пятилетнюю выживаемость больных после радикальной простатэктомии.

Апробация диссертации.

Результаты исследования доложены и обсуждены на симпозиуме Европейской ассоциации датских урологов (Дания, 2002), VI научно-практической конференции с международным участием "Санкт-Петербургские научные чтения" (СПб, 2004), 865-ом и 892-ом заседаниях Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С.П.Федорова (СПб, 2005, 2007), заседаниях Научного совета ГОУ ВПО «СПбГМУ

им. акад. И.П. Павлова» (СПб, 2002,2005), заседаниях проблемной комиссии по нефрологии и урологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (СПб, 2003, 2004, 2005), на Международном франко-российском симпозиуме по онкоурологии (СПб, 2005г.), на международной научно-практической конференции "Урология" и Школе Европейской ассоциации урологов в г. Зальцбург (Австрия, 2006).

Внедрение результатов работы.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность урологической клиники ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» (СПб, ул. Л. Толстого, 6/8), урологического отделения Мариинской больницы гор. Санкт-Петербурга (СПб, Литейный пр. 56), урологического отделения Санкт-Петербургской областной клинической больницы (СПб, пр.

Луначарского, д. 45), урологического отделения Мурманской областной больницы (г. Мурманск, ул. Клиническая, 6).

Практические рекомендации, разработанные в диссертации, использованы при подготовке лекции на тему "Рак предстательной железы" на кафедре урологии ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» для врачей-урологов, клинических ординаторов, интернов и аспирантов (СПб, ул. Л. Толстого 6/8). Материалы диссертации нашли отражение в учебном пособии "Урология", подготовленном сотрудниками кафедры урологии ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» под редакцией проф. С.Х.

Аль-Шукри и проф. В.Н. Ткачука (М., 2005).

Публикации.

По материалам диссертации опубликована 21 работа, в том числе 8 - в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 4 патента на изобретения в 2006г. (№ 2274416, № 2275861, № 2275841, № 2284758).

Связь с планом научных исследований.

Диссертация выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» (государственный регистрационный номер 01200212891).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста, иллюстрирована 44 таблицами и 16 рисунками, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 305 источников: 90 — на русском языке и 215 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Совместно с университетской урологической клиникой г. Оденсе (Дания) нами проведено обследование 150 больных локализованными формами рака предстательной железы, которым радикальная позадилобковая простатэктомия была выполнена с 1996 по 2003 гг. Из них 30 больным РПЭ произведена в клинике урологии ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова». Продолжительность операции составила в среднем 180,5±15 мин. (от 65 до 310 мин), а средний объем интраоперационной кровопотери - 1,7±0,1 л.

Средний возраст пациентов составил 61,5±0,4 года и колебался от 49 до 71 года. Средняя продолжительность послеоперационного койко-дня равнялась 6,2±0,2 сут. (от 3 до 18 суток). В послеоперационном периоде продолжительность наблюдения за больными была от 9 до 84 месяцев (53,2+1,5 мес.). Клиническая стадия опухоли простаты Ti была диагностирована у 26 человек (17,3%), Т2 - у 99 (66%) и Т3 - у 25(16,7%) больных. Среди сопутствующих заболеваний органов мочевой системы у 6 (3,7%) больных выявлены солитарные кисты почек, у 13 (8,8%) больных - камни почек и/или мочевого пузыря, дивертикулы мочевого пузыря - у 4 (2,4%) больных. У 21 (14%) больного диагностирована сопутствующая кардиологическая патология, у 5 (3,3%) больных - легочная, у 8 (5,3%) - сахарный диабет I типа.

Предоперационное обследование больных РПЖ включало сбор жалоб больных и анамнестических особенностей (включая международную шкалу суммарной оценки заболеваний ПЖ в баллах - IPSS). Пальцевое ректальное исследование (ПРИ) предстательной железы выполняли не менее чем за две недели до определения уровня ПСА или после выполнения теста. В процессе ПРИ проводили оценку формы, размеров, консистенции, границ и симметричности ПЖ. Особое внимание уделяли выявлению очагов неоднородности в ткани предстательной железы.

Лабораторное исследование крови включало общий и биохимический анализы крови, коагулограмму. Одним из основных диагностических элементов являлось определение уровня сывороточного ПСА с помощью радиоиммунного теста IMX PSA Abbot Laboratories, нижний предел чувствительности которого составлял 0,01 нг/мл. Всем больным выполняли общий анализ мочи и ее посев на бактериальную флору с определением чувствительности к антибактериальным препаратам, подсчитывали естественный суточный диурез.

Для оценки влияния РПЭ на состояние функций почек всем больным было произведено комплексное обследование за 7 дней до и после (на 2-е и 7-е сутки) РПЭ. Анализ функциональной активности почек осуществляли на основании изучения уровня мочевины и креатинина сыворотки крови, клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции воды, определения в крови и моче уровня калия и натрия, кальция, неорганического фосфора, хлора, осмолярности мочи. Методом ангионефросцинтиграфии изучали почечную гемодинамику. Для оценки непосредственного влияния РПЭ на функцию почек из исследования были исключены больные с хронической почечной недостаточностью, а также с активной фазой хронического пиелонефрита на момент выполнения РПЭ. Выделительную функцию почек исследовали по результатам экскреторной урографии и радиоизотопной ренографии, которая выполнялась всем больным за 7 дней до РПЭ, а после нее - не ранее, чем через 7 дней.

Урофлоуметрические, цисто- и профилометрические исследования выполняли на трехканальной уродинамической системе "Dantek-menuet" (Дания) с автоматическим началом записи. При урофлоуметрии определяли объем выпущенной мочи, максимальную и среднюю скорости потока мочи, время достижения максимальной скорости и время мочеиспускания. Уродинамические исследования выполняли до- и через три, шесть и двенадцать месяцев после РПЭ.

Ультразвуковое исследование органов забрюшинной области и малого таза проводили на ультразвуковом аппарате "Toshiba" (Япония), работающем в реальном масштабе времени с частотой 3,5-5 МГц. Оно включало исследование почек, мочевого пузыря, определение объема остаточной мочи. При этом уточняли изменения структуры и функции верхних мочевых путей, наличие признаков хронического пиелонефрита и конкрементов в почках. Определение объема ПЖ выполняли трансректальным датчиком. В процессе исследования изучали форму, размеры и эхострук-туру тканей предстательной железы, определялся ее объем. Рентгенологическое обследование включало в себя обзорную рентгенографию, внутривенную урографшо и нисходящую цистографию по показаниям. Ретроградную цистографию выполняли после операции, сразу после извлечения уретрального катетера для оценки герметичности и тщательности сопоставления шейки мочевого пузыря и уретры.

Основным методом обследования больных с подозрением на РПЖ была трансректальная мультифокальная биопсия ПЖ под ультразвуковым наведением. Ее выполняли для подтверждения или исключения диагноза

РПЖ. Показаниями к выполнению биопсии ПЖ являлись патогномонич-ные изменения при пальцевом ректальном исследовании и/или повышение уровня ПСА выше 4 нг/мл. Определение стадии РПЖ также являлось показанием для выполнения биопсии ПЖ. Прорастание СП или перипроста-тической клетчатки расценивалось как локальнораспространенный опухолевый процесс. Выполнению ТРУЗИ с биопсией предстательной железы и семенных пузырьков предшествовало пальцевое ректальное исследование. Большинству больных проводили секстантную (6-польную)

биопсию. При наличии гипоэхогенных очагов биопсию дополняли прямой прицельной биопсией подозрительных участков. Как правило, требовалось два дополнительных вкола в каждый подозрительный на карциному участок ткани предстательной железы. Оценку степени злокачественности биопсийного материала производили в баллах по шкале Глисона. Интерпретация степеней новообразования по шкале Глисона использованная в работе, следующая:

Степень 1-2. Эти две степени близки к нормальной ткани ПЖ. При 1-й степени имеют место компактные массы желез, а при 2-й степени -более свободно располагающиеся железы, часть из которых проникает в окружающие гладкомышечные элементы (строму).

Степень 3. Наиболее часто встречающаяся степень новообразования, остающегося хорошо дифференцированным. Сохраняются железистые элементы, однако наблюдается существенная опухолевая инфильтрация стромы. Железы разные по форме, размерам.

Степень 4. Наиболее важная степень, так как с ее обнаружением резко ухудшается прогноз на благоприятный исход лечения РПЖ. Практически отсутствуют нормальные (неопухолевые) железы.

Степень 5. Встречается редко, особенно на ранних стадиях РПЖ. Часто называется недифференцированной и характеризуется лишь скоплением черных ядер опухолевых клеток.

После РПЭ выполняли патоморфологическое исследование удаленных тканей. При отсутствии в ПЖ признаков асимметрии, узлов и уплотнений опухолевый процесс расценивали как рТ;5. Образец ткани после РПЭ с признаками ЭЭ опухоли и/или вовлечением СП классифицировали как стадию Т3. При наличии в образце ткани позитивного ХК, но без очевидного экстрапростатического распространения новообразования, определяли стадию Т2.Процесс определяли как органограниченный, если не было ЭЭ. При наличии ЭЭ, но при отсутствии позитивного ХК, т.е. радикально иссеченной опухоли, процесс классифицировали как ограниченный размерами удаленного образца.

и

Степень злокачественности опухоли ПЖ оценивали в баллах по шкале Глисона.

При неблагоприятной морфологической структуре опухоли (степень злокачественности по шкале Глисона более 6 баллов), а также при распространении опухолевой инфильтрации за пределы капсулы ПЖ (клиническая стадия Т3) прибегали к комбинированному лечению - адъювантной гормональной терапии, снижающей риск опухолевой прогрессии, а также эффективной при лечении метастазов РПЖ.

После РПЭ все больные находились под наблюдением и проходили контрольное амбулаторное обследование через 1, 3, 6, 12 месяцев и далее ежегодно. Показанием к дополнительному обследованию являлось возникновение биохимического рецидива - повышения уровня ПСА в плазме крови выше 0,2 нг/мл. Максимальный период наблюдения за больными в послеоперационном периоде составил 5 лет. Каждое обследование, проводимое после РПЭ, включало определение уровня ПСА в плазме крови, ТРУЗИ предстательной железы. При подозрении на появление местного рецидива РПЖ выполняли прицельную биопсию зоны пузырно-уретрального анастомоза. Мочеиспускание оценивали по Международной шкале IPSS, анализировали качество жизни больного.

Статистический анализ материала выполнен на ПЭВМ Pentium-Ill с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statgraphics v.7.0, Statistica for Windows v.5.5 и др.), а также интеллектуальной компьютерной системы "ОМИС-урология".

Результаты исследований и их обсуждение.

Значимость мутаций гена BRG1 при рецидивировании рака простаты после радикальной простатэктомии

Проведен генетический анализ 21 образца злокачественных новообразований простаты, полученных после выполнения радикальной позадилон-ной простатэктомии. Комплекс генетических исследований включал реакцию прямого и обратного секвенирования, оценку электрофоретиче-ской мобильности экзонов, полимеразную цепную реакцию и др. В 9 из 21 (42,8%) образцах новообразований предстательной железы были обнаружены девиации электрофоретической мобильности гена BRG1, которые наблюдались в пяти экзонах. В течение трехлетнего периода наблюдений за пациентами от момента выполнения им радикальной простатэктомии рецидив рака простаты возникал у 7 из 9 (78%) больных при наличии вышеуказанных генетических нарушений. У большинства пациентов в возрасте моложе 60 лет и при степени злокачественности

новообразования по шкале Глисона более 7 в экзоне 9 гена В КС 1 присутствовал генотип ТТ. Так, он был выявлен у 8 из 9 больных в возрасте моложе 60 лет и у 7 из 8 пациентов при наличии степени злокачественно эти новообразования по шкале Глисона выше 7 баллов.

Таким образом, прогнозирование появления рецидивов рака предстательной железы после радикальной простатэктомии может осуществляться с помощью молекулярно-генетического анализа мутаций гена ВР.01 хромосомы 19р 13.

Клиншо-морфологические факторы опухолевой прогрессии рака предстательной железы после радикальной простатзктомии.

С увеличением стадии РПЖ, определенной по результатам патомор-фологического исследования, чаще возникало повышение уровня ПСА (биохимический рецидив) после РПЭ: у 7 из 56 (12,5%) больных со стадией рТ2а, у 6 из 23 (26,1%) больных со стадией рТ2Ь, у 22 из 50 (44%) больных со стадией рТЗа и у 18 йа 21 (85,7%) больных со стадией рТЗЬ (х2=38,6; р<0,0001; г\~0,48; р<0,00001). Эти сведения представлены на рис. 1.

Рис. 1. Частота биохимического рецидива после радикальной простатэктомии в зависимости от стадии рака предстательной железы.

При более высокой стадии опухолевого процесса опухоли чаще иоз-никал и местный рецидив: у 13 из 56 (23,2%) больных со стадией рТ2а, у 12 из 50 (24%) больных - рТЗа и у 11 из 21 (53,8%) больного - рТЗЬ (Х2=36,7; р<0,0001; 14=0,22; р=0,005).

С увеличением стадии РЛЖ возрастала частота возникновения отдаленных метастазов: у 4 из 56 (7,1%) больных со стадией рТ2а, у I из 23 (4,3%) больного - рТ2Ъ, у 1 из 50 (2,0%) больного - рТЗа и у 10 из 21 (47,6%) больных - рТЗЬ (х2=35,7; р<0,0001; г-0,25; р=0,002). Эти сведения приведены на рис. 2.

-5 |

О

ШЬст метастазов 98

рТ2я р!"2Ь рТЗа

Стадия заболевания

рТЗЬ

Рис. 2. Частота отдаленных метастазов в зависимости от стадии рака предстательной железы.

При увеличении степени злокачественности опухоли по шкале Гли со-на при морфологическом исследовании возрастает риск биохимического рецидива. При степени злокачественности, равной 9 баллам, биохимический рецидив возникал у 4 из 9 (44,4%) больных, тогда как при равной 3-м баллам - у 3 из 6 (50%) больных, 4-м - у 4 из 18 (22,2%) больных, 5-ти - у 7 из 46 (15,2%) больных, 6-ти - у 12 из 35 (34,3%) больных, 7-ми - у 3 7 из 25 (68,0%) больных, 8-ми - у 6 из 10 (60%) больных (х2=24,67; р<0,0001; га=0,29; р=0,0003). Эти сведения отражает рис. 3.

Частота встречаемости позитивного хирургического края повышалась с увеличением стадии РПЖ, определенной при патоморфологическом исследовании. Позитивный ХК был выявлен у 11 из 67 (16,4%) больных со стадией рТэ> но лишь у 1 из 83 (1,2%) больного со стадией РТ2 (х2=9,&8; р=0,002; !у=0,28; р=0,0007). При морфологическом исследовании позитивный хирургический край был выявлен у всех 8 больных с поражением опухолью регионарных лимфоузлов, но только у 4 (2,8%) из 142 больных -при отсутствии такового (х2=84,43; р<0,0001; г5=0,80; р=0,0001). У 2 из 3 больных, имеющих метастазы в кости таза или позвоночник,

(г3=0,28; р=0,0005) и у 2 из 5 с метастазами в легкие (гл=0,22; рЮ,007), а также у всех 3 больных с метастазами в печень (г5=0,48; р<0,00001) отмечался позитивный хирургический край. У 12 (41,4%) из 29 умерших после РПЭ больных определялось наличие позитивного хирургического края.

■ С рецидивом ЩБез рецидива

3 4 5 6 7 8 9

Степень злокачественности, баллы

Рис. 3. Частота биохимического рецидива после радикальной про-статэктомии а зависимости от степени злокачественности опухоли (по шкале Глисона).

Прорастание семенных пузырьков по результатам морфологического исследования было выявлено у 22 (14,7%) больных РПЖ. Оказалось, что после выполнения РПЭ у большинства - 19 из 22 (86,4%) больных с поражением опухолью семенных пузырьков в различные сроки после РПЭ возникал биохимический рецидив. У 15 из 29 (51,7%) умерших вследствие опухолевой профессии больных имелось прорастание семенных пузырьков ори морфологическом исследовании.

Проведен статистический анализ выживаемости больных после РПЭ в зависимости от выявленного после операции метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. В ходе патоморфологического исследования было установлено, что метастазы в регионарных лимфатических узлах имели место у 8 (5,3%) пациентов. Было оценено влияние вовлечения в опухолевый процесс ЛУ на быстроту и частоту наступления рецидива после РПЭ в сравнении с группой, включающей органлокализован иые формы РПЖ.

Кумулятивная выживаемость больных была значительно ниже при метастатическом опухолевом поражении лимфатических узлов. При этом следует отметить, что все пациенты с метастазами данной локализации погибали к 39 месяцам с момента операции.

- - Без метастазов ■ ■ • С метастазами

Время после операции, мес.

Рис. 4. Кумулятивная выживаемость больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы и без метастазов.

Следовательно, стадия РПЖ, степень злокачественности новообразования по шкале Глисона, наличие позитивного хирургического края и прорастание опухоли ПЖ в семенные пузырьки и метастазы в регионарные лимфатические узлы являются важнейшими клинико-морфологическими факторами опухолевой прогрессии, определяющими прогноз в отношении исходов РПЭ.

Прогнозирование рецидива ПСА, местного рецидива, отдаленного ме-тастазирования и пятилетней выживаемости после РПЭ у больных РПЖ.

Таблица 1

Предикторы рецидива ПСА после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы___

Название признака t Р

Гемоспермия до операции 2,14 0,041

Прорастание семенных пузырьков при исследовании per rectum до операции 2,92 <0,01

Объем предстательной железы при ТРУЗИ до операции 2,99 <0,001

Число позитивных биопсийных столбиков при мультифокальной биопсии простаты до операции 1,98 <0,05

Стадия РПЖ, рТ 3,83 <0,001

Рецидив ПСА в послеоперационном периоде наблюдался у 53 больных. Помимо общепризнанного предиктора рецидива ПСА, главным из которых является патоморфологическая стадия опухоли, на вероятность развития этого осложнения влияют также и другие факторы, которые формально не учитываются при определении стадии опухолевого процесса. Эти признаки представлены в табл. 1.

Комплексная оценка признаков, приведенных в табл. 1, позволила создать прогностическую модель повышения уровня ПСА после РПЭ, с помощью которой с высокой вероятностью (R2=0,57; F=9,60; р<0,0001) становится возможным еще до выполнения РПЭ оценить вероятность биохимического рецидива. В послеоперационном периоде пациенты, подверженные повышенному риску возникновения рецидива ПСА и последующему метастазированию, должны чаще проходить контрольные обследования. Точность предсказания повышается благодаря учету выявленных нами дополнительных факторов риска биохимического рецидива. Расчет ведется по формуле:

PSArec=31,87-12,43 ><H+7,77xPR+0,19xVP-l,56xTB-4,05xPT (1)

где: PSA rec - время наступления рецидива ПСА после операции (число месяцев после РПЭ),

Н - гемоспермия до операции (0 - отсутствует; 1 - имеется); PR - прорастание семенных пузырьков при исследовании per rectum до операции (0 - отсутствует; 1 - имеется); VP - объем предстательной железы, см3;

ТВ - число позитивных (содержащих раковые клетки) биопсийных столбиков при мультифокальной биопсии простаты до операции (1-10); РТ - патологическая стадия опухоли простаты (1 - рТ1; 2 - рТ2; 3 - рТЗ; 4 -РТ4).

С целью создания прогностической модели местного рецидивирова-ния РПЖ после РПЭ, с использованием дискриминантного анализа, далее были выявлены ведущие факторы дооперационнго периода, влияющие на частоту возникновения данного осложнения. Эти факторы приведены в табл. 2 с указанием F-критерия в порядке уменьшения факторной нагрузки.

Ведущими из них оказались: прорастание капсулы простаты при ультразвуковом исследовании (F=24,18), клиническая стадия опухоли (F= 17,34) и прорастание капсулы простаты при пальцевом исследовании per rectum (F= 17,32).

Таблица 2

Значимость клинико-инструментальных факторов дооперационного периода в отношении риска рецидива опухоли предстательной железы

Клинико-инструментальные факторы F Р

Прорастание капсулы простаты при ТР ультразвуковом исследовании 24,18 <0,0001

Клиническая стадия опухоли 17,34 =0,0002

Прорастание капсулы простаты при пальцевом ректальном исследовании 17,32 =0,0002

Локализация опухоли в центральной зоне простаты при ТР ультразвуковом исследовании 12,17 =0,001

Наличие ближайших родственников с диагнозом рак иной (нежели простата) локализации И,89 <0,001

Наличие ближайших родственников с диагнозом рак простаты 9,96 =0,002

Возраст пациента 8,62 =0,004

С целью прогноза местного (локального) рецидива рака предстательной железы, основанного на анализе дооперационных факторов, нами была предложена следующая математическая модель (формула):

D=-0,046xA+0,45xT+l,78xC+0,65xUl+0,74xU2+0,87xRl+0,05xR (2)

где: D - местный рецидив опухоли (значение дискриминантной функции); А - возраст больных (кол-во лет); Т - клиническая стадия опухоли (1 - Ть 2 - Т2; 3 - Т3); С - прорастание капсулы простаты при пальцевом ректальном исследовании (0 - отсутствует; 1 - имеется);

U1 - локализация опухоли простаты в центральной зоне при TP ультразвуковом исследовании (0 - отсутствует; 1 - имеется); U2 - прорастание капсулы простаты при TP ультразвуковом исследовании (О - отсутствует; 1 - имеется);

R - наличие у больного ближайших родственников, страдающих раком иной, нежели простата, локализации (0 - отсутствуют; 1 - имеются). При значении D<0 прогноз благоприятный (низкий риск локального реци-дивирования). При значении D>0 прогноз неблагоприятный (высокий риск локального рецидивирования). Чувствительность метода равна 61,5%;

специфичность метода - 94,2%; предсказательная ценность положительного результата - 51,0%; предсказательная ценность отрицательного результата - 96,3%. Суммарная точность предсказания равна 91,3%. При использовании данной формулы с высокой точностью предсказания, равной 91,4% (1=0,7; р<0,00001), становится возможным прогнозировать риск возникновения рецидива опухоли еще до выполнения радикальной про-статэктомии.

Прогнозировать наступление локального рецидива возможно также на основании комплексного анализа морфологических факторов риска данного осложнения (табл. 3). Наиболее значимыми морфологическими факторами (наибольший коэффициент факторной нагрузки, Б) оказались: позитивный хирургический край (Р=54,20), прорастание опухолью семенных пузырьков (Р=31,56) и поражение опухолью регионарных лимфатических узлов (Р=21,14).

Таблица 3

Значимость различных морфологических факторов в отношении риска развития локального рецидива опухоли предстательной железы_

Клинико-лабораторные факторы Р Р

Позитивный хирургический край (по результатам морфологического исследования) 54,20 <0,0001

Прорастание опухолью семенных пузырьков (по результатам морфологического исследования) 31,56 <0,0001

Число позитивных биопсийных столбиков при мультифокальной биопсии простаты 22,53 <0,0001

Метастазирование в регионарные лимфоузлы (по результатам морфологического исследования) 21,14 <0,0001

Степень дифференцировки опухоли при мультифокальной биопсии простаты 20,68 <0,0001

Степень злокачественности опухоли по шкале Глисона (по данным мультифокальной биопсии простаты) 16,02 <0,001

Степень злокачественности опухоли ПЖ по шкапе Глисона (по результатам морфологического исследования) 8,79 <0,005

Стадия РПЖ (рТ) 8,35 <0,005

Анализ суммарной информативности морфологических факторов риска локального рецидива опухоли предстательной железы был положен в

основу создания математической модели (формулы), которая позволяет прогнозировать его появление (Х=0,67; р<0,000001):

LR=0,27xKGI^O,15xPT+4,34xMARG+l,15xMORFl-2,27xMORF2 (3)

где: LR-локальный рецидив опухоли предстательной железы; KLGL - степень дифференцировки опухоли предстательной железы по шкале Глисона (по результатам мультифокальной биопсии простаты), (1 -10 баллов);

РТ - патоморфологическая стадия опухоли предстательной железы рТ (1-3);

MARG - позитивный хирургический край (0 - отсутствует; 1 - имеется); MORF1 - прорастание семенных пузырьков опухолью (0 - отсутствует; 1 - имеется);

MORF2 — поражение регионарных лимфатических узлов (0—отсутствует; 1 - имеется).

При значении LR<1,30, прогноз хороший (низкий риск локального ре-цидивирования). При значении LR>1,30, прогноз плохой (высокий риск локального рецидивирования). Чувствительность метода равна 61,5%; специфичность метода - 86,8%; предсказательная ценность положительного результата - 30,8%; предсказательная ценность отрицательного результата - 95,9%. Суммарная точность предсказания составляет 84,6%. Таким образом, при использовании формулы с высокой точностью предсказания, равной 84,6%, становится возможным прогнозировать риск наступления локального рецидива новообразования после выполнения больному радикальной простатэктомии.

В разные сроки динамического наблюдения после радикальной простатэктомии отдаленные метастазы были выявлены у 15 (10%) больных, в том числе в позвоночник - у трех, в кости таза - у четырех, в легкие - у пяти и в печень - у трех пациентов. Ими был обусловлен летальный исход, который у большинства больных наступал в течение года после выполненной операции. По результатам проведенного нами дис-криминантного анализа ведущими (существенно влияющими на частоту появления отдаленных метастазов) оказались клинические и морфологические факторы: прорастание опухолью семенных пузырьков по данным трансректальной (TP) ультрасонографии и степень дифференцировки опухоли при мультифокальной биопсии простаты, а также экстракапсулярное распространение новообразования при морфологическом исследовании операционного материала. Эти сведения отражены в табл. 4, в которой приведены значения значения коэффициентов факторной нагрузки для каждого из факторов риска метастазирования.

Таблица 4

Клинические и морфологические предикторы отдаленного метастази-рования у больных раком предстательной железы после радикальной про-

статэктомии

Предикторы отдаленного метастазирования F Р

Гемоспермия до операции 9,95 =0,0023

Прорастание опухолью семенных пузырьков при пальцевом исследовании per rectum 20,94 <0,0001

Прорастание опухолью семенных пузырьков по данным TP ультрасонографии 46,08 <0,0001

Расположение опухоли в основании простаты 19,17 =0,0001

Степень дифференцировки новообразования при мультифокальной биопсии простаты 26,51 <0,0001

Экстракапсулярное распространение новообразования при морфологическом исследовании 21,84 <0,0001

Выведена формула (дискриминантная функция), с помощью которой возможно прогнозировать возникновение отдаленных метастазов после радикальной простатэктомии:

D=l,87xH+0,94xPR+l,39xUSl+l,02xUS2-0,46xD+l,89xM (4)

где: D - отдаленные метастазы (дискриминантная функция); Н - наличие гемоспермии до операции (0 - отсутствует; 1 - имеется); PR - прорастание опухолью семенных пузырьков при пальцевом

исследовании per rectum (0 - отсутствует; 1 - имеется); US1 - прорастание семенных пузырьков при TP ультразвуковом

исследовании (0 - отсутствует; 1 - имеется); US2 - опухоль расположена в основании простаты при TP ультразвуковом исследовании (0 - нет; 1 - да);

D - степень дифференцировки новообразования по результатам мульти-фокальной биопсии (1 - низкодифференцированная; 2 - среднедиф-ференцированная; 3 - высокодифференированная опухоль); М - позитивный хирургический край при морфологическом исследовании (0 - отсутствует; 1 - имеется).

При значении D, меньшем или равном 1,55, прогноз благоприятный (низкий риск метастазирования); при значении D, большем 1,55, прогноз неблагоприятный (высокий риск метастазирования). Чувствительность метода - 91,7%; специфичность метода - 99,2%; предсказательная ценность

положительного результата - 91,7%; предсказательная ценность отрицательного результата - 97%; суммарная точность предсказания - 96,6% (>.=0,54; р<0,000001). При использовании данной формулы с высокой точностью предсказания, равной 96,6% возможно прогнозирование отдаленного метастазирования после радикальной простатэктомии.

Анализ выявил факторы, оказывающие существенное влияние на пятилетнюю выживаемость больных после радикальной простатэктомии. Наиболее значимыми из них оказались морфологические факторы. Они представлены в табл. 5 в порядке уменьшения значения факторной нагрузки (по результатам дискриминантного анализа).

Таблица 5

Морфологические факторы, влияющие на пятилетнюю выживаемость больных после радикальной простатэктомии___

Морфологические факторы Р Р

Позитивный хирургический край 44,85 <0,00001

Метастазы в подвздошных лимфатических узлах 18,69 <0,0001

Степень дифференцировки новообразования при мультифокальной биопсии простаты 14,47 <0,0005

Степень злокачественности по шкале Глисона 5,21 <0,02

Прорастание новообразования простаты в семенные пузырьки 4,94 <0,027

Стадия новообразования, рТ 4,04 <0,04

Как видим, наибольшее влияние на выживаемость больных в послеоперационном периоде оказывают позитивный хирургический край и ме-тастазирование опухоли в подвздошные лимфатические узлы. С учетом выявленных факторов нами разработана математическая модель прогнозирования пятилетней выживаемости больных после радикальной простатэктомии с вероятностью 91,7%, представленная в виде следующей формулы (дискриминантной функции):

Б=-0,72хВ+0,08хТ-Ю,08x0+8,0х8+0,47хУ+0,47хЬ (5)

где: Б - пятилетняя выживаемость после радикальной простатэктомии (дискриминантная функция);

В - степень дифференцировки новообразования при мультифокальной биопсии простаты (1 - низкодифференцированная; 2 - среднедифферен-цированная; 3 - высокодифференцированная опухоль); Т - стадия новообразования (1 - рТ2а, 2 - рТ2Ь, 3 - рТЗа, 4 - рТЗЬ);

в - степень злокачественности по шкале Глисона по результатам морфологического исследования (1-10);

Б - позитивный хирургический край при морфологическом исследовании (0 - отсутствует; 1 - имеется);

V - прорастание опухолью простаты в семенные пузырьки по результатам морфологического исследования (0 - не прорастает; 1 - прорастает); Ь - метастазы в регионарных лимфатических узлах (0 - отсутствуют; 1 - имеются).

При значении Б, меньшем или равном 0,25, прогноз благоприятный (ожидаемая продолжительность жизни больного после операции более пяти лет); при значении О большем 0,25 прогноз неблагоприятный (ожидаемая продолжительность жизни менее пяти лет). Чувствительность метода 71,4%, специфичность - 93%, предсказательная ценность положительного результата - 38,5%, предсказательная ценность отрицательного результата - 98,1%, суммарная точность предсказания - 91,7% (Я.=0,64; р<0,00001).

Используя созданную нами математическую модель, становится возможным с высокой вероятностью (91,7%) прогнозировать пятилетнюю выживаемость больных после радикальной простатэктомии.

Анализ летальности после радикальной простатэктомии

простатэктомии.

После радикальной простатэктомии в разные сроки после РПЭ умерло 29 (19,3%) больных. Причиной смерти у всех больных явилась опухолевая прогрессия с появлением местного рецидива РПЖ и отдаленных метастазов. Максимальный период наблюдения за больными после выполнения им РПЭ составил пять лет. На рис. 5 представлены сведения о кумулятивной летальности больных после радикальной простатэктомии.

В течение первого года после РПЭ умерло 3 больных, второго - 11 больных, третьего - 10 больных, четвертого - 5 больных, в течение пятого года после операции не умер ни один больной. Иными словами 7 больных умерли в течение первых 15,7 месяцев, И больных - в течение первых 24,5 месяцев и уже 22 больных - к 34 месяцу. Послеоперационная летальность составила 19,3%. Средний возраст умерших после РПЭ составил 59,7±1,1 лет (от 51 до 69 лет).

Были выявлены факторы риска летального исхода после РПЭ. Оказалось, что наличие у больного родственников, страдающих онкологическими болезнями (рак простаты или рак иной локализации), является значимым фактором риска смерти после РПЭ. Умерли 5 из 12 больных (41,7%), у которых ближайшие родственники болели раком предстательной железы (г8=0,17; р=0,03). Умерли 3 из 4 (75%) больных, имевших родственников, страдавших раком непростатической локализации, что также увеличивает риск смертельного исхода после радикальной простатэктомии 0*5=0,23; р=0,004).

Умер 1 из 26 (3,8%) больной с первой клинической стадией РПЖ, 15 из 99 (15,2%) - со второй и 13 из 25 (52,0%) - с третьей стадией. Следовательно, с увеличением клинической стадии отмечается достоверное повышение частоты встречаемости смерти (х2=22,2; р<0,0001; г8=0,35; р=0,00002).

С увеличением патоморфологической стадии рака предстательной железы повышался риск смерти больных в послеоперационном периоде Из 83 больных со второй стадией болезни умерло 9 из 79 (11,4%) больных, тогда как из 67 с третьей стадией - 20 из 71 (28,1%) больных (х2=8,59; р=0,004; г5=0,24; р=0,003). На частоту смертельного исхода оказывали влияние степень злокачественности биопсийного материала по шкале Глисона. Умер только 1 из 29 (3,4%) больных, у которых степень злокачественности по шкале Глисона составила 2 балла, умерли 3 из 29 (10,3%) больных - при степени злокачественности 5 баллов, 8 из 29 (27,6%) больных - при степени 6 баллов, 8 из 29 (27,6%) больных - при 7 баллов и 5 из 29 (17,2%) - при 9 баллов (х2=47,85; р<0,0001; г8=0,31; р=0,0002).

Смертельный исход был констатирован у 17 из 138 (12,3 %) больных без поражения опухолью хирургического края, тогда как при наличии такового (12 больных) - у всех (100%) больных (х2=48,96; р<0,0001; rs=0,6; р<0,00001).

При прорастании опухолью семенных пузырьков вероятность смерти в послеоперационном периоде возрастает (rs=0,51; р<0,00001). Умерло 15 из 22 (68,2%) больных, у которых отмечалось вовлечение в опухолевый процесс семенных пузырьков.

Повышение уровня ПСА после РПЭ диагностировано у 53 (35,3%) больных, что составило 96,6% от числа умерших больных. Только у 25(20,7%) больных появление биохимического рецидива не сопровождалось смертью в течение периода наблюдения. Таким образом, возникновение биохимического рецидива увеличивает риск смерти после РПЭ (Х2=58,9; р<0,0001; rs=0,62; р=0,0002). Все 8 больных, имевших метастазы в регионарные лимфоузлы, умерли в разные сроки после операции, что свидетельствует о крайне неблагоприятном прогностическом значении данного фактора в плане увеличения риска смерти (%2=30,01; р<0,0001; rs=0,48; р<0,0001). Метастазы в кости таза и позвоночник возникали у 7 (4,7%) больных, причем 6 (85,7%) из них умерли, что составило 20,7% от общего числа смертей. Наличие костных метастазов увеличивает риск смерти (х2= 16,52; р<0,00001; rs=0,37; р=0,00001). Все 5 (3,3%) больных с метастазами в легкие умерли в разные сроки после РПЭ. На долю больных, умерших в связи с метастазами в легкие, приходится 17,2% от общего числа умерших больных. Метастазирование в легкие повышает вероятность смерти (х2=16,56; р=0,0001; rs=0,38; р<0,0001). Метастазы в печень после РПЭ были диагностированы у 3(2%) больных, что составило 10,3% от общего числа смертельных исходов. Все они умерли в разные сроки после РПЭ. Это значит, что метастазирование в печень повышает риск смерти (х2=8,0; р=0,005; rs=0,29; р=0,0004).

Таким образом, возникновение ближайших или отдаленных метастазов, которые диагностированы у 16 из 150 (10,7%) больных, приводило к смерти у 16 из 29 (55,2%) больных (от общего числа умерших) и, несомненно, увеличивает риск смерти (х2=69,05; р=0,00001; rs=0,71; р<0,0001).

Для определения факторов риска, влияющих на послеоперационную летальность у больных РПЖ, больные были разделены на 2 группы: 1 - умершие после операции и 2 - не умершие за период послеоперационного наблюдения.

Отмечены различия в этих группах по следующим признакам:

1) уровень ПСА за 3 месяца до операции: 18,9±3,0 нг/мл и 15,6±4,1 нг/мл (1=2,3; р=0,022);

2) степень злокачественности по шкале Глисона, определенная после выполнения трансректальной биопсии простаты перед операцией 6,4±0,36 балла и 5,3±0,1 балла (1=3,68; р<0,0001);

3) длительность дизурии в послеоперационном периоде 7,4±1,3 мес. и 4,8±0,38 мес. (1=2,65; р=0,009);

4) ПСА после операции через 3 месяца: 4,1 ±1,7 нг/мл и 0,25±0,06 нг/мл (1=4,79; р<0,0001);

5) ПСА через 6 месяцев: 11,9±4,1 нг/мл и 0,39±0,08 нг/мл (1=5,93; р<0,0001);

6) ПСА через 12 месяцев: 12,2±3,7 нг/мл и 0,75±0,20 нг/мл (1=7,91; р<0,0001);

7) ПСА через 24 месяца: 25,8±8,0 нг/мл и 0,76±0,16 нг/мл (1=11,62; р<0,0001);

8) ПСА через 36 месяцев: 12,7±0,1 нг/мл и 0,91±0,18 нг/мл (1=8,59; р<0,0001);

9) частота поражения опухолью биопсийных столбиков после трансректальной биопсии простаты 58,0±3,6% и 38,2±2,0% (1=4,57; р<0,0001);

10) степень злокачественности по шкале Глисона по результатам морфологического исследования: 6,б±0,3 баллов и 5,63±0,13 баллов (1=3,14; р=0,002).

Таким образом, у умерших больных (1 группа) в сравнении со 2-й группой больных отмечалась большая степень злокачественности новообразования по шкале Глисона, продолжительность дизурии в послеоперационном периоде, частота поражения опухолью биопсийных столбиков при мультифокальной биопсии простаты, степень злокачественности по шкале Глисона по результатам морфологического исследования, уровень ПСА за 3 месяца до операции, а также после нее через 3, 6, 12, 24 и 36 месяцев.

Анализ выживаемости больных после радикальной простатэктомии Была проведена оценка выживаемости больных РПЖ после РПЭ. Среднее время наблюдения за больными в послеоперационном периоде составило 53,2±32,8 мес. Традиционно оцениваются периоды одного, трех и пятилетней выживаемости больных после онкологических операций. Однако с целью более детальной оценки факторов риска смерти больных РПЖ и более точного предсказания выживаемости после РПЭ была произведена ее оценка через каждые 6 месяцев наблюдения за больными.

При этом оценивали как ожидаемый, так и наблюдаемый кумулятивный процент летальности. При анализе полученных результатов, характеризующихся кривой распределения Колмогорова-Смирнова, было выяснено, что до 3-летнего временного интервала наблюдения за больными распределение является нормальным (р<0,001). Однако, начиная с более позднего периода наблюдения, у каждого из наблюдаемых нами больных проявляются индивидуальные особенности опухолевого рецидивирова-ния. В течение 6 ближайших месяцев не умер ни один больной. В период с 7 до 12 мес. после операции умерли 3 больных, с 13 до 18 мес. — 6 больных, с 19 по 24 мес. - 5 больных, с 25 по 30 мес. - 6 больных, с 31 по 36 мес. - 4 больных, с 37 по 42 мес. - 3 больных, с 43 по 48 мес. - 2 больных, с 49 по 54 мес. -не умер никто. При этом наблюдаемый кумулятивный процент смертности составил 2%, 6%, 9,3%, 13,3%, 21,3%, 23,3%, 48,7%, а ожидаемый - соответственно 0,3%, 1,0%, 2,6%, 5,4%, 10,3%, 17,8% и 27,9%.

Произведена оценка кумулятивной выживаемости на момент смерти для каждого пациента с учетом суммарного влияния всех факторов, оказывающих влияние на нее (по методу Каплана-Майера). При этом "пошаговая" разбивка по временным интервалам наблюдения за больными составляла 2 месяца. На момент достижения 12-месячного срока наблюдения кумулятивная выживаемость составила 90±0,06%, 14-месячного - 86±0,6%, 16-месячного -76±0,1%, 18-месячного-69±0,1%, 20-месячного-66±0,1%, 22-месячного - 58±0,1%, 24-месячного - 55±0,1%, 26-месячного - 48±0,1%, 28-месячная - 37±0,1%, 30-месячная - 34±0,1%, 32-месячная - 31±0,1%, 34-месячная - 24±0,1 %, 36-месячная - 21±0,1%, 37-месячная - 13±0Д%, 38-месячная - 1(Ш)1%, 48-месячная - 3±0,03%. Таким образом, учитывая максимальное время наблюдения, 7 больных (25% от общего числа летальных исходов) умирали в сроки до 16 мес., 14 (50%) больных - до 25 мес. и 22 (75%) больных - в сроки до 34 мес. после РПЭ.

Результаты адъювантной терапии и качество жизни после РПЭ у больных РПЖ

В послеоперационном периоде адъювантная гормонотерапия назначалась 47 из 150 (31,3%) больным. Применяли инъекции Goserelin (Zoladex), 3,6 мг., продленного действия, произведенного фирмой Astrazeneca UK Ltd. Препарат вводили с помощью шприца-аппликатора в переднюю брюшную стенку, каждые 28 дней. Показаниями к назначению адъювантной терапии были следующие результаты послеоперационного патоморфологического исследования: позитивный хирургический край (у 9 из 12

больных), прорастание опухолью семенных пузырьков (у 14 из 16

больных), метастазы в регионарных лимфатических узлах (у 6 из 8 больных).

Назначение адьювантной терапии после РПЭ позволяет добиться пятилетней выживаемости по крайней мере у 50% больных (х2=25,88; р<0,0001; г5=0,43; р<0,00001). Пятилетняя выживаемость наблюдаемых нами больных после РПЭ, включая пациентов, которым проводилась адъ-ювантная терапия, составила 80,6%.

У большинства больных нарушения акта мочеиспускания преобладали в течение первых трех месяцев после РПЭ и уменьшались через год после операции. Через 3 месяца после РПЭ полностью удерживали мочу 40 (26,7%) больных. Недержание мочи наблюдалось у 110 (73,3%) больных, из них недержание легкой степени было отмечено у 72 (48%) больных, недержание средней степени - у 33 (22%) больных, у 5 (3,3%) больных - тяжелой степени. Одним из осложнений хирургического вмешательства, повлекшим существенное ухудшение качества жизни больных, явилось интраоперационное повреждение наружного сфинктера уретры. Данный вид осложнений наблюдался у 5 (3,3%) больных, которым в последующем потребовалась имплантация искусственного сфинктера. Через 6 месяцев после РПЭ число больных с удержанием мочи увеличилось до 109 (72,7%), число больных с недержанием мочи легкой и средней степени составило соответственно 36 (24 %) и 5 (3,3 %). Через год после выполнения РПЭ 142 (94,7%) больных полностью удерживали мочу, и лишь у 12 (8%) больных отмечалось недержание мочи легкой степени.

У 25 (17%) больных было отмечено ослабление струи мочи в сроки от 3 месяцев до 21 месяца (в среднем - через 5,9±1,1 мес.) после радикальной простатэктомии, связанное с возникновением стриктуры пузырно-уретрального анастомоза. Данный вид осложнений чаще встречался у пациентов более молодого возраста: у 6 из 16 (37,5%) больных в возрасте от 49 до 54 лет, у 6 из 25 (24%) больных в возрасте от 55 до 59 лет, у 10 из 64 (15,6%) больных - от 60 до 64 лет и только у 3 из 45 (6,7%) больных - от 65 до 71 года (г5=0,24; р=0,003). Бужирование уретры оказалось эффективным в послеоперационном периоде у 14 больных, тогда как внутренняя оптическая уретротомия по поводу развившейся стриктуры пузырно-уретрального анастомоза потребовалась 11 больным. Данный вид хирургического вмешательства чаще производился пациентам более молодого возраста: 5 из 16 (31,3%) больным в возрасте от 49 до 54 лет, 2 из 25 (8%) больным - от 55 до 59 лет, и только 2 из 64 (3,1%) больным в возрасте от 60 до 64 лет и 2 из 45 (4,4%) больным - от 65 до 71 года (%2= 15,70; р=0,002; г5=0,20; р=0,01).

Потенция до операции имела место у 120 (80%) больных. Из числа этих больных половая функция в послеоперационном периоде (в сроки от 3 до 12 месяцев, в среднем 6,0±1,3 мес.) восстановилась у 11 (9,2%) больных: у 6 из 26 (23 %) больных со стадией опухоли Т] и только у 5 из 99 (5%) - Т2. Таким образом, с увеличением клинической стадии РПЖ наблюдалось уменьшение частоты восстановления потенции у больных после РПЭ (х2=8,53; р=0,014; rs=0,21; р=0,008). Средний возраст этих больных составил 58,4 ± 7,7 года. Из 11 больных, у которых было отмечено восстановление потенции, способность к совершению самостоятельного полового акта сохранялась лишь у 2 больных, тогда как 5 больным потребовалось интракавернозное введение вазоактивных инъекционных препаратов и 4 больных использовали блокаторы 5-фосфодиэстеразы. Частота возникновения эректильной дисфункции после РПЭ непосредственно зависит от особенностей ее хирургической техники. Интраоперационного сохранения сосудисто-нервных пучков не проводилось, если частота позитивных биопсийных столбиков оказывалась более 50%, а также в случаях двухстороннего опухолевого поражения предстательной железы и подозрении на расположение новообразования в ее верхушке, когда велика вероятность экстрапростатического распространения РПЖ. В случае доопе-рационного обнаружения новообразования только в одной доле ПЖ выполнялось сохранение сосудисто-нервного пучка с противоположной стороны.

Через год после РПЭ результаты проведенного опроса в отношении оценки качества жизни оказалось следующими: 56 (37,3%) больных считали, что качество их жизни после РПЭ улучшилось, 39 (26 %) - ухудшилось, 28 (18,7%) - не изменилось и 27 (18%) затруднились ответить. Индекс качества жизни составил 1 - 2 балла - у 73 (48,7 %) больных, 3-4 балла - у 66 (44 %) больных и 5 - 6 баллов - у 11 (7,3 %) больных.

Выполнение РПЭ у большинства больных объективно приводит к ухудшению качества жизни в послеоперационном периоде. Наиболее часто встречающимися осложнениями, возникающими в послеоперационном периоде, являются недержание мочи и эректильная дисфункция/импотенция, а также стриктура пузырно-уретрального анастомоза, что определяет необходимость последующего длительного наблюдения за такими больными и подбор индивидуальной тактики лечения. При этом субъективное ухудшение качества жизни после РПЭ отмечали 26% прооперированных больных, и только 7,3 % больных оценили качество своей жизни как неудовлетворительное.

ВЫВОДЫ:

1. Прогнозирование исходов радикальной простатэктомии следует проводить не только до операции, но и в послеоперационном периоде.

2. Оптимальными методами дооперационного прогнозирования исходов радикальной простатэктомии по степени убывания значимости являются оценка степени злокачественности раковых клеток по данным мультифокальной биопсии, анализ динамики ПСА, результаты ТР ультразвукового исследования; наименьшей диагностической и прогностической ценностью обладает пальцевое трансректальное исследование.

3. В послеоперационном периоде у больных раком предстательной железы наибольшую прогностическую значимость имеют данные морфологического анализа операционного края и близкие по информативной ценности результаты патоморфологического исследования капсулы предстательной железы, а также оценка фактора метастазирования в подвздошные лимфатические узлы. В более отдаленном после операции периоде существенное значение приобретает динамика ПСА (наличие или отсутствие биохимического рецидива). В отдельных случаях дополнительную диагностическую и прогностическую ценность определяют по показателям вовлеченности семенных пузырьков в опухолевый процесс.

4. Общее заключение об исходе хирургического вмешательства по поводу локального рака предстательной железы следует из комплексного анализа пред- и послеоперационных диагностических процедур. Для достоверной оценки вероятности того или иного альтернативного исхода рекомендуется использовать индивидуальный набор прогностических признаков.

5. На высокую вероятность локального рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии указывает позитивный хирургический край, прорастание опухолью семенных пузырьков и прорастание опухолью капсулы предстательной железы, появление ПСА в концентрации 0,2 нг/мл и выше на любом сроке после операции. Прогнозирование появления рецидивов рака предстательной железы после радикальной простатэктомии может осуществляться с помощью молекулярно-генетического анализа мутаций гена В1Ю1 хромосомы 19р13.

6. Угрозу метастазирования рака предстательной железы после радикальной простатэктомии следует считать наиболее вероятной прежде всего при наличии раковых клеток в регионарных лимфатических узлах, низкую дифференцировку раковых клеток, а также высокий темп нарастания уровня ПСА в течение 3-х месяцев до- и особенно после операции.

7. Наличие совокупности признаков, свидетельствующих о наиболее неблагоприятном исходе операции, сопряжено с низкой вероятностью выживаемости больных в течение 5-ти и более лет даже несмотря на последующую адъювантную терапию.

8. Отсутствие у больных до- и послеоперационных признаков неблагоприятного исхода, включая показатели ПСА ниже 0,2 нг/мл в течение 5 лет, является достоверным признаком полного излечения больного от рака предстательной железы.

9. Своевременное выявление повышенной концентрации ПСА при отсутствии других неблагоприятных клинических проявлений и проведение интенсивного адъювантного лечения позволяет рассчитывать на конечный благоприятный исход у 80,6% больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предоперационного предсказания патоморфологической стадии РПЖ и выявления экстрапростатической экстензии целесообразно использовать совокупность таких прогностических показателей, как уровень ПСА в плазме крови, степень злокачественности новообразования (сумму баллов по шкале Глисона, выявленную при трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы), а также долю пораженных опухолью биопсийных столбиков.

2. Доля поражения биопсийных столбиков является самостоятельным прогностическим фактором в определении стадии рака предстательной железы, а вовлечение более 50% столбиков с высокой вероятностью указывает на прорастание опухолью семенных пузырьков.

3. Прогнозирование появления рецидивов рака предстательной железы после радикальной простатэктомии целесообразно осуществлять с помощью молекулярно-генетического анализа мутаций гена В1Ш1 хромосомы 19р13.

4. С целью уточнения принадлежности больных раком предстательной железы к группе высокого риска рецидива ПСА в послеоперационном периоде необходимо учитывать: объем предстательной железы, число позитивных биопсийных столбиков, патоморфологическую стадию РПЖ.

5. Прогнозирование местного рецидива у больных РПЖ после РПЭ должно осуществляться с учетом следующих морфологических факторов: степень дифференцировки опухоли предстательной железы по Глисону, патоморфологическая стадия опухоли предстательной железы, состояние хирургического края, прорастание опухолью семенных пузырьков, метастазирование в регионарные лимфатические узлы.

6. Определение прогноза после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы в отношении пятилетней выживаемости целесообразно осуществлять с учетом следующих факторов: степень дифференцировки новообразования при трансректальной биопсии простаты, клиническая стадия новообразования, степень злокачественности опухоли по шкале Глисона, наличие позитивного хирургического края по данным патоморфологического исследования, прорастание опухоли простаты в семенные пузырьки, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Боровец С.Ю. Влияние радикальной простатэктомии на функциональную активность почек у больных раком предстательной железы. // Нефрология, 2004. - Т. 8, №3. - С. 74 - 78.

2. Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю., Питерсен Кнуд. "Состояние парциальных функций почек до и после радикальной позадилонной простатэктомии" // Нефрология, 2004. - Т. 8, № 2. - С. 93.

3. Боровец С.Ю., Козлов В.В.. Морфологические факторы риска местного рецидива опухоли после радикальной простатэктомии. // Нефрология, 2004. - Т. 8, №4. - С. 89 - 91.

4. Боровец С.Ю. Дооперационные факторы риска рецидива после радикальной простатэктомии. // Ученые записки Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, 2004. - Т. XI, № 4. - С. 35 - 37.

5. Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю. Прогнозирование 5-летней выживаемости больных после радикальной простатэктомии. // Урология, 2005. - № 6. - С. 11 - 12.

6. Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю. Клинико-морфологические предикторы отдаленного метастазирования после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы. // Нефрология, 2005.-Т. 9,№2.-С. 108-111.

7. Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю. Прогнозирование отдаленного метастазирования после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы. // Ученые записки Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, 2005. - Т. XII, № 3. - С. 55 - 58.

8. Боровец С.Ю. Прогностическая значимость динамики ПСА в плазме крови перед выполнением радикальной простатэктомии. // Нефрология, 2007. - Т. 11, № 1. - С.87 - 90.

9. Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю., Козлов В.В. Способ прогнозирования локального рецидива опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии. Патент на изобретение № 2274416, Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 апреля 2006г.

10. Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю., Козлов В.В. Способ прогнозирования локального рецидива опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии. Патент на изобретение № 2275861, Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 мая 2006г.

11. Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю., Козлов В.В. Способ прогнозирования локального рецидива опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии. Патент на изобретение № 2275841, Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 мая 2006г.

12. Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю., Козлов В.В. Способ прогнозирования отдаленного метастазирования после радикальной простатэктомии. Патент на изобретение № 2284758, Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 октября 2006г.

13. Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю., Горбачев А.Г., Генкин A.A., Кротов К.Ю. Диагностика новообразований предстательной железы с помощью компьютерной системы "ОМИС" // Пленум правления Российского общества урологов: Материалы. - М., 1999. - С. 38 - 39.

14. Боровец С.Ю., Генкин A.A. Разработка базы данных и базы знаний с помощью интеллектуальной компьютерной системы ОМИС - новое перспективное направление в диагностике урологических болезней // Всероссийский молодежный научный форум "Интеллектуальный потенциал России - в XXI век": Материалы. - СПб., 1999. - С. 16.

15. Боровец С.Ю. Морфологические факторы риска локального рецидива опухоли после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы //VI научно-практическая конференция с международным участием: Материалы. - СПб., 2004. - С. 141.

16. Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю. Значимость мутаций гена BRG1 при рецидивировании рака предстательной железы после радикальной простатэктомии // Пленум правления Российского общества урологов: Материалы. - М., 2005. - С. 444.

17. Боровец С.Ю. Новый способ прогнозирования рецидивов рака предстательной железы после радикальной простатэктомии с помощью морфологических предикторов // Пленум правления Российского общества урологов: Материалы. - М., 2005. - С. 452.

18. Боровец С.Ю., Аль-Шукри С.Х., Козлов В.В. "Прогнозирование пятилетней выживаемости больных после радикальной простатэктомии" // 3-я Международная конференция "Малоинвазивные методы диагностики и лечения в современной урологии": Материалы. - СПб., 2006. -С. 73 - 75.

19. Al-Shukri S.H., Valdman A., Borovets S. "Impact of genetic factors on prostate cancer progression in patients treated by radical prostatiatec-tomy"// International Fr.-Russian symposium of oncourology: Abstracts. -St. Petersburg, 2005. - P. 2.

20. Al-Shukri S.H., Borovets S. "Prognosis of outcomes after radical prostatectomy" // International Fr.-Russian symposium of oncourology: Abstracts. - St. Petersburg, 2005. - P. 3.

21. Borovets S. "Prediction of tumor progression after radical prostatectomy" // Salzburg Weill Cornell Seminar in Urology: Abstracts. - Salzburg, 2006. -P. 18.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛУ лимфатические узлы

пж предстательная железа

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ПСА - простатический специфический антиген

РПЖ - рак предстательной железы

РПЭ - радикальная простатэктомия

СП семенные пузырьки

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

хк хирургический край

ээ экстрапростатическая экстензия

Б критерий Фишера

р, вероятность ошибки принятия нулевой гипотезы

коэффициент множественной детерминации

г5 ранговый коэффициент корреляции Спирмена

1 критерий Стьюдента

парный коэффициент Стьюдента

и критерий Вилкоксона-Манна-Уитни

х2 - критерий Пирсона

Лицензия ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 22.01.07 Усл. печ. л. 2,1 Формат 60x841/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 07/07 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6-8 Издательство СПбГМУ

РПЖ характеризуется многообразием клинических вариантой течения заболевания (Аль-Шукрн С-Х-, Ткачук ВН. 2000). Если у некоторой части больных РПЖ быстро прогрессирует н отяичоется ранним появлением регионарных и отдаленных мсгастяюи (ScMken J.A., 1997), то л SoJiuiiHitcrue спуиев, особе юл ни рйИПкк стадиях, болезнь протекает скрыто, без явных клинических проявлений, вследствие чего ока не диагностируете* о течение многих лет. В целом, увеличение аыяьлясмостн РПЖ как в России, так и в других странах, связано с оптимизацией его диагностики за счет внедрения современных методов в клиническую пратису, К таким методам относят определение пре>сг»ткчсскоги специфического антигена (ПСА) в плазме крмн, пыгвднкние траисрск* талиюй мультифркааыюП биопсии ПЖ под ультразвуковым контролем (Steele Р.А. и соки., 199&).

На выбор оптимальной тактики лечения у больных раком простаты оказывают влияние многие факторы, среди которых важное значение играет возраст пациентов (Велисв Е.И, Петров СЛ. 2001)' В России средняя продолжительность жизни мужчин в насюящсе время составляет около 60 лет. Поэтому прибегать х выполнению радикальных хирургических метало» лечения РПЖ целесообразнее и тот момент, когда тгот критический рубеж сик не достигнут (Велнсв Е.И,, Петров С Б,, 2001; Пушкарь ДС., 2002; Walsh Р.С, 1997).

В результате оптим1г»цнн хирургической техники в ге»киие последки* 10-15 пет радикальна* ироствгштомия (РПЭ) стала наиболее предпочтительным методом хирургического лечения больных локализованными формами РПЖ (Walsh Р.С , 1998). Распространение РПЭ получила вследствие того, что она позволяет не только удалить июкачсс] венное новообразование н продлить жизнь, но и сохранить приемлемое д» больного качество жизни. РПЭ является одним из методоп иыбора о сравнении с другими возможными варишгтамн лечения локализованных форм РПЖ, причем методом, обеспечивающим максимальную длительность беэрецнзивиой выживаемости пациентов (Catalonia V.W. и соавт,, 1999)- К тому же нслия не учитывать, что другие известные в настоящее время методы лечения, являясь паллиативными, сопряжены с высоким риском различных осложнений (Walsh Р.С,. 1997).

Точная диагностика стадии РПЖ н получение информации о вовлечении в опухолевый процесс близлежащих органов и тканей определяет не только показания к выполнению радикального хирургического иметиательства, но в конечном итоге и прогноз отдаленных результатов лечения При этом многие авторы сч1гписгг клиническую стадию заболевания основным критерием при решении вопроса о возможности выполнения РПЭ (Stnmey Т.Д. и сопят,. 199S), Не обнаруженная своевременно эжстрапростагнческш экстензия (ЭЭ) может привести к неполному ее иссечению, появлению оонтпнеш хирургического края (ХК), что повышает риск рсцкдивирОМиия и ухудшает прогноз заболевания

За последние годы частота локализованных форм РПЖ возросла и составил! 60-80% от общего тлела вновь выявленных случаев (Данилова ТВ., 2002; Debniyne Р.М, BceriBge ИР, 2000). В ттой ситуации важнейшими прогностическими факторами становятся данные морфологического исследования, в частности, выявление вовлеченности в опухолевый процесс ХК. Это обстоятельство может определять как исход РПЭ, тик и необходимость. проведения «намшвй терапии Успех хирургического лечения больных определяется тщательным отборам пациентов дан РПЭ, у которых вероятность зкстрапросгашческого роста опухоли и, следовательно, позитивного хк, низка. Он включает определение уровня ПСА, числа позитивных блопсийных столбиков, суммы баллов по шкале Глисошц оценку результатов пальцевого ре сильного нсслсловлння и выявление перннеаралыюй инвазии (ПНИ). Однако -только хирургические методы лечения РПЖ позволяют установить верный пмомврфологический диагноз и бояее точно тдогадороваП. исход заболевания. а выявление позитивного ХК ассоциируется с неблагоприятным клиническим прогнозом а встречается у 46% больных (Van den Cretan D. н соавт. 2000)

Не вызывает сомнении, что точное определена стадии опухолевого процесса у больных РПЖ лежит в основе повышения эффективности хирургического лечения этих больных и улучшения результатов РПЭ-Однако изолированная оценка стадии РПЖ. ложе с учетом степени 1до*ачести«тостн новообразования, ие всегда позволяет точно протезировать исход хирургического лечения и вероятность развития осложнений в послеоперационном периоде. Очевидно, на течение патологического опухолевого процесса оказывают влияние множество дополнительных. неучтенных факторов (в том числе генетических, клинически*, лабораторных и инструментальных), вследствие чего не п рслета ал »е tea (юзможиыч с высокой верошноегьк» предсказывать возникновение рецидива и опухолевой профессии РПЖ, прогнозировать выживаемость болшмх после РПЭ, В литературе приводится лишь опенка отдельных факторов риска возникновения опухолевой прогрессни у больных РПЖ после выполнения им РТТЭ (Frecdland S.J. и схвдт, 2003; Gtossfcld G.D. к еоавт, 2003; Horjgucht Д. и соалт, 2003). Определены отдельные факторы, обладающие самостоятельной прогностической значимостью в отношении «сходов РПЭ, Так, в рдботе Велнева Е-И., Петрова С Б., Лорана О,Б. (2005) приведены данные о том, что позитивный хирургический крой является независимым фактором риска местного рсциднвировяния опухолевого процесса. Однако в ряде случаев возможна ■[«мерная интерпретация пигтоморфолот'иескнх данных, что влияет на точность такого рода Прогнозов, Для повышения эффективности ЦрЩИйНИ исходов РГГЭ нами созданы прогностические модели, содержащие комплексную опенку клинических, лабораторных и морфологических данных

С целью выявления пациентов. лад которых оптимальным методом ЛСЧС1ПИ является РПЭ, нами предпринята попытка испольювать предоперационные результаты клинического исследования в предсказании степени риска местного распространения опухадоюго процесса. Кроме того, на основании полученных послеоперационных патоморфологическнх данных огаваяось возможным врщвпрвю вероятность наступления биохимическою репиднва РПЖ, отдаленного метастазнрования и пятилетней выживаемости больных Вышеизложенное позволяет сформулировать цель исследования

Цель исследовании нп основе комплексного использования передовых диагностических методик повысить эффективное гь прогнозирования ближайших н отдаленных последствий радикальной простапктомии по поводу рака предстательной железы.

Залачн исследила и НЯ:

1) проанализировать современные методы диагностики РПЖ.

2) определить информативность «хирургического края», «экстрапростатинсской экстензии» н других методических инноваций для прогнозирования исходов РПЭ;

3) определить вероятность неходов РПЭ путем подбора методов, оптимальных для раздельного использования в предоперационном н послеоперационном периодах;

4) из основе совокупности диагностических признаков а предоперационном и послеоперационном периодах разработать математические модели прогнозирования ключевых исходов РПЭ (биохимический и местный рецидив, отдаленное мегастазнроаание, пятилетня выживаемость),

5) на статистически значимом клиническом материале и на основе комплексного прогнозирования исходов РПЭ разрабощть систему показаний к одыовалтиой терапии РПЖ с оценкой ее эффективности;

6) Оценить частоту, нозологический спектр и степень осложнений как следствие хирургического вмешательстве при РПЖ.

Научная мошниц исследовании,

В работе впервые а отечественной лзггературс проанализирована эффективность РПЭ с точки зрения отдаленных результатов хирургического лечения (местное и отдаленное ыстастазнрование, 5-лстия* выживаемость) у большого числа больных локализованными формами РПЖ на ociroee комплексной оценки кпнинко-ллборвторных., морфологических и генетических факторов С помощью современных методов проанализированы результаты предоперационных клинических н морфологических исследований пациентов локализованными формами РПЖ и их роль в предсказании стадии заболевания. Изучены генетические факторы риска опухолевой прогрессии (активность BRGI гена) при раке предстательной железы оослс РПЭ. Сопоставлены клинические предоперационные и цаточорфаяогнческне послеоперационные результаты, позволяющие определять рйлихальиоетъ выполненного вмешательства и дальнейшую тактику в зависимости от прогнозируемых неходов. Выявлены факторы риска местного рецндивировання опухолевого процесс». представлены модели для прогнозирования длиною осложнения н опенки факторов риска отдаленного метлстазироваНня, создана прогностическая модель предсказания последнего, Изучено непосредственное влияние РПЭ на функциональную активность почек в раннем послеоперационном периоде, что позволяет прогнозировать спсцифшкскне нарушения парциальных функций 1№чек. обусловленные данным хирургическим вмешательством.

Пракшчнкай значимость работы.

Сформулированы научные положения,, обосновывающие необходимость комплексного подхода к диагностике и отбору больных РПЖ для РПЭ, Подучены донные, отражающие эффективность современных предоперационных морфологических и клинических методов в диагностике локализованных форы РПЖ. Подтверждена необходимость использования информативны* клинических предоперационных и патоморфологическнх послеоперационных результатов, позволяющих прогнозировать радикальность выполненного вмешательства, длительность безрецндивиого течения болезни, что помогает определять дальнейшую тактику лечен «К в зависимости от прогнозируемых исходов. Созданы прогностические «одели» позволяющие более точно предсхазывать врем* предполагаемого поступления биохимической прогрессии Р[[Ж, местного и отдаленного метастазировання, а тикже 5-лстнсй выживаемости больных после радикальной простятэкто.мии. Установлено, что достоверность прогно:шрованн* вероятности возиикиодення местного рецнднна рака простаты с учетам дскчгерплиоииы*, морфологических и послеоперационных факторов достаточно высока и достигает соответственно 91,3%. 84,6% н 80,3% Сознана модель ПраднхММш отдаленного метастазироавння. позволяющая прогнозировать возникновение данного осложнения у 96,6% больных. В целом комплексная оценка к.зиник&'Морфологическнх фазсторо» позволяет донести точность предсказания пятилетней выживаемости больны* постое РЯЭ до 91.7%

Основные положении, выносимые ни защиту,

1. Локализованные формы РПЖ характеризуются совокупностью устойчивых признаков, обусловленных закономерностями течения патологического процесса.

2. Комплексная оценка предоперационных клинических и морфологических признаков позволяет прогнозировать наличке локализованных форм РПЖГ а также степень распространенности процесса, выделять группы риска пациентов с вероятным зкстрапростатическим распространением заболевания и определять целесообразность выполнения радикального хирургического Лечения у тли больных,

3. Использование комбинации предоперационных н послеоперационных патоморфологичесхнх признаков понюляет прогнозировать время наступления биохимического реиндим.

4 Предсказание вероятности местного рсцилншгроваиия после радикальной 1 (ростаг) ггоу и к возможно на дооперапионном этапе с учетом комплексного анализа кпнмикншборвтортых к генетических факторен, что поиюляет выделять пациентов с рашгчной вероятностью возникновения данного осложнения,

5. Прогнозирование местного рецндивирониния после радикальной простаэлтомии возможно с учетом оценхи совоку пности мерфологичеехкх факторов.

6 Комплексная оценка морфологических факторов риска позволяет предсказывать вероятность возникновения отдаленных метастазов и прогнозировать пятилетнюю выживаемосп. больных после радикальной проствгэктомни,

Апробяина работы.

Результаты исследования доложены it обсуждены нв симпозиуме Европейской ассоциации датских урологои (Дания, 2002), VI научно* практической конференции с международным участием "Санкт-Петербургские Научные чтения" (Санкт-Петербург. 20(H), 865-он и 892-ом заседаниях Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С П Федорова (Санкт-Петербург, 2005. 2007), заседаниях Научного совет ГОУ ВПО "СПбГМУ им, акал, ИЛ. Платова™ (Санкт-Петербург, 2002, 2Q05. 2007), заседаниях проблемной комиссии по нефрологии и урологии СПбГМУ им, аид. И Л. Павлова (Санкт-Петербург. 2003. 2004. 2005). на Международном франко-российском симпозиуме по онкоурологии (Санкт-Петербург. 2005), на Международной научно-практической конференции "Урология" и Школе Европсйсхой ассоциации урологов в г Зальцбург (Австрия. 2006).

Внедрение результатов работы.

Результаты работы внедрены в практическую деятельности урологическое клиники СПбГМУ им. анад ИЛ. Павлова (Санкт-Петербург, уд. Л. Толстого. 17), урологического отделения Марнниской больницы гор, С.-Петербурга (Санкт-Петербург, Литейный пр. 56). урологического отдаленна Санкт-Петербургской областной клинической больницы (Санкт-Петербург, itp. Луначарского, д. 45), урологического отделения Мурманской областной больницы (г Мурманск, уд. Клиническая. 6),

Практические рекомендации, разработанные • диссертации, использованы при подготовке летни ни тему "Ра* предстательной железы" на кафедре урологии СШГМУ нм. акад И.П. Павлова для врачей-урологов. клинических ординаторов, интернов н аспирантов. Материалы диссертации нашли отражение я учебном пособии "Урмичк", подготовленном коллективам сотрудников кафедры урологии СПбГМУ им. акад. И П Павлова под редакцией проф. С X, Аль-Шукрн it проф. В.Н. Тичука (М. 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликованы работа, в том числе В - в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ. подучены 4 патента на изобретения в 2006г. (№ 2274416, Ле 227586], Л2275в41 н №2284758).

Сея it. с планом научные исследований. Диссертация выполнена по птну НИР ГОУ ВГЮ "СПбГМУ им. лкад. Hit. Ппилово" (государственный регистрационный номер 01200212891).

Объем и структур» работы. Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста, иллюстрирована 44 таблицами и 16 рисунками, состоит in введено*. 7 глав, заключения, выводов» практических рекомендаций и списка литературы, включающего 305 источников; 90 - на русском языке и 215 - но иностранных ты к ах

20 Глина 1

ВЫВОДЫ t

1. Прогнозирование исходов радикальной простатэктомин следует проводить не только до операции, но к в послеоперационном периоде.

2. Оптимальными методами пооперационного прогнозировании исходов радикальной проспггжтомнн но степени убывания значимости к ил я дате* оценка степени злокачественности раковых клеток но данным мультифокальной биопсии, анализ динамики ПСА, результаты трансректального ультразвукового исследования; наименьшей диагностической и прогностической ценностью обладает пальцевое транерекгальное исследование.

3. В послеоперационном периоде у больных раком предстательной железы наибольшую прогностическую значимость имеют данные морфологического анализа операционного края и близкие по информативной ценности результаты оато м орфологического исследования капсулы предстательной железы, а также оценка фактора метастазировання в подвздошные лимфатические узлы. В более отдаленном после операции периоде существенное значение приобретает динамика ПСА (наличие иди отсутствие биохнмюгеското рецидива). В отдельных случаях дополнительную диагностическую н прогностическую ценность определяв^ по показателям вовлеченное™ сеченных пузырьков в опухолевый процесс.

4. Общее заключение об исходе хирургического вмешательства но поводу локального рока предстательной железы следует нз комплексного анализа пред- н послеоперационных диагностических процедур. Для достовериоА оценки вероятности того или иного альтернативного исхода рекомендуется использовать индивидуальный набор прогностических признаков.

5. На высокую вероятность легального рецидива рака предстательной железы После радикальной простатзхтомии указывает позитивный хирургический край. прорастание опухолью семейных nynqftWi и прорастание опухолью капсулы предстательной железы, поколение ПСА в концентрации 0.2 иг/мл и выше но любом сроке после операции, Прогнозирование появления рецидивов рока предстательной железы после радикальной простатзктомни может осуществляться с помощью молекулярночснстического анализа мутаций пена BRGI хромосомы 19pt3.

6. Угрозу метастазнрования рака предстательной железы после радикальной иростагзктомии следует считать наиболее вероятной прежде всего при наличии раковых клеток в регионарных лимфатических узлах, низкую днфференцировку раковых клеток, а также высокий темп нарастания урони ПСА в течение 3-х месяцев до- и особенно после операции.

7. Наличие совокупности признаков, свидетельствующих о наиболее неблагоприятном исходе операции, сопряжено с низкой вероятностью выживаемости больных в течение 5-ти и более лет даже несмотря на последующую адьювантиую терапию,

8. Отсутствие у больных до- и послеоперационных признаков неблагоприятного нехода, включая показатели ПСА ниже 0,2 нь'мл в течение 5 лет, является достоверным признаком полного излечения больного от рака предстательной железы ,

9. Своевременное выявление повышенной концентрации ПСА при отсутствии других неблагоприятных клинических проявлений и проведение интенсивного одьювантного лечения позволяет рассчитывать на конечный благоприятный исход у 80,6% больных раком предстательной железы после радикальной нростатжтомии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЯ t. Для предоперационного предсказания плго м орфо л отчее кой столпи РПЖ н выявления зкстралрос та п сч с с ко R экстензин иелесообразлю использовать совокупность таких прогностических показателей, как уроки ПСА в плазме крови, степень злокачественности мшбрюшп (сумму1 баллов по шкале Глнеона, выявленную при трансрсктальной мультифокальиой биопсии лртккгашп! железы), а также долю пораженных опухолью биопенйиых столбиков.

2. Доля поражения бнопсийных столбиков является самостоятельным прогностическим фактором я определении стадии рака предстательной железы, а вовлечение более столбиков с высокой вероятностью укатывает на прорастание опухояью семенных пузырьков

3. Прогиознронание появления рецидивов рака предстательной железы после радикальной проиихпнш целесообразно осуществлять с помощью молекулярно-генетичсского анализа мутаций гена BRG1 хромосомы 19р13

4. С целью уточнения принадлежности больных рахом предстательной железы к группе высокого риска рецидива ПСА в послеоперационном периоде необходимо учитывать: обьем предстательной железы, число позитивных бнопсийных столбиков, пятоморфологическу» стадию РПЖ

5. Прогнозирование местного рецидива у больных РПЖ после РПЭ должно осуществляться с учетом следующих морфа л отческих факторов: степень л1тфферснцнровки опухолн предстательной железы по Глнсоиу, потоморфолошчсская стадия опухолн предстательной железы, состояние хирургического края, прорастание опухолью семенных пузырьков, мстастазнрованнс в регионарные лимфатические узлы.

6. Определение прогноза после радикальной простатэктомнн у больных раком предстательной железы в отношении пятилетней выживаемости целесообразно осуществлять с учетом следующих факторов: степень дифференцнровки ноиообраювания при траисректальноП биопсин простоты. клиническая стадия новообразовании, степень злокачественности онколи ire шкале Глисона, наличие позитивного хирургического края до данним патоморфологнческого исследования, прорастание опухоли простаты в семенные пузырьки, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.