Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Радиационно-биофизические основы сочетанного облучения онкологических больных

На правах рукописи

ЧЕХОНАДСКИЙ Владимир Николаевич

РЛДИАЦИОННО-БИОФИЗИЧЕСКМЕ ОСНОВЫ СОЧЕТАННОГО ОБЛУЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ

БОЛЬНЫХ

14.00.14 - онкология 03.00.0! - радиобиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени 'доктора биологических нэук

МОСКВА, 1999 год

Работа выполнена в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина Российской Академии медицинских наук

Научный консультант: доктор медицинских наук Л.А. Марьина

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор А.Г.Коноплянников доктор медицинских наук, профессор К.П.Лактионов доктор биологических наук, профессор Р.В.Ставицкий

Ведущее учреждение:

Московский научно - исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена МЗ РФ

Защита диссертации состоится " " 1999г. в " ^ "

часов на заседании специализированного совета $.001.17.01 Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина Российской АМН

Адрес: 115487, г. Москва, Каширское шоссе, 24 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ РАМН

уЛ

Автореферат разослан " ' " 1999 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Ю.В.ШИШКИН

РЫ-5-6 . О

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В настоящее время считается общепризнанным, что лучевая терапия показана 70% онкологических больных при паллиативном лечении и более, чем 50% онкологических больных при радикальном (Sauer R., 1986). В России 30% всех онкологических больных проходят только лучевое лечение, а еще 25% - комбинированное (хирургическое и лучевое) лечение. При этом более 8% всех онкологических больных в России получают сочетанную лучевую терапию (Напалков H.H., 1988). Однако успехи лучевой терапии, применительно к больным с новообразованиями различного генеза и локализации, далеко не равнозначны. Одним из основных подходов к повышению эффективности клинической лучевой терапии является изыскание методов и средств увеличения радиотерапевтическо, ., интервала между опухолью и окружающими тканями (Мардынский Ю.С., 1986). Самым доступным способом модификации этого интервала является использование нестандартных схем фракционирования во времени дозы контактного и дистанционного облучения. При выборе величины поглощенной дозы, которую следует подвести при контактном облучении, обычно руководствуются клиническим опытом, данными литературы, некоторыми эмпирическими соображениями и не всегда корректно учитывают индивидуально для каждого больного качество излучения, величину облучаемого объема, мощность дозы, при которой проводят облучение, фракционирование дозы во времени, радиобиологические свойства облучаемых опухолей и нормальных тканей, перерывы в лечении. Хорошо известно, что все эти факторы оказывают существенное влияние на биологический эффект ионизирующего излучения (Жолкивер К.И, 1983, Cohen L., 1983). Дистанционный компонент при сочетанном облучении, как правило, проводят в стандартном режиме фракционирования дозы, что, вероятно, не всегда является наиболее рациональным.

Появление новых источников для контактного облучения онкологических больных требует детальных комплексных подготовительных исследований и проведения на их основе клинических; испытаний с целью выбора разовых и суммарных доз, режима фракционирования как контактного, так и сочетанного с ним дистанционного компонентов облучения, сравнения полученных результатов.

В специальной литературе имеется ряд публикаций, касающихся установления изоэффеетивности оазличных режимов дистанционного и контактного облучения онкологических бол^ ых.

Широко распространенные методы оценки биологического эффекта ионизирующего излучения в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований на основе концепции НСД-ВДФ (Жолкивер К.И., 198" пптнер Т Г., 1982, Фадеева М.А., 1987, Ellis F., 1969, Kirk J.,1971, Orton С., 1973) рассматривают гипотетическую универсальную соединительную ткань и учитывают только некоторые из приведенных выше параметров, влияющих на величину биологического эффекта. Менее распространенные способы,

основанные на линейно-квадратичной модели (Жолкивер К.И., 1986, Barendsen G., 1982), предполагают разделение всех тканей только на два вида: медленно и быстро реагирующие. Модели клеточной кинетики, использующие усредненные параметры для нормальных тканей и опухолей {Иванов В. К., 1986), не позволяют установить изоэффективность различных режимов фракционирования при облучении различных органов и тканей. При использовании в этих моделях результатов радиобиологических экспериментов или параметров, определенных на основе анализа клинических данных (Cohen L., 1983), остается спорной главная гипотеза метода, в соответствии с которой одинаковое количество клеток, выживших после облучения, всегда приводит к одному и тому же клиническому эффекту. Модели, описывающие закономерности радиационного поражения клеток в культуре (Обатуров Г.М., 1989, Ulmer W., 1986), с разной степенью точности совпадают с экспериментальными данными, но, как правило, не применимы для описания действия фракционированного облучения.

В работах, отражающих влияние облучаемого объема, либо рассматривается гипотетическая универсальная соединительная ткань (Жолкивер К.И., 1983), либо приводятся теоретические построения без какой-либо проверки их клинической практикой Клеппер Л.Я., 1993, Lyman J., 1985). Эти же недостатки присутствуют в работах, касающихся влияния качества излучения (Жолкивер К.И., 1986, Иванов В.К., 1986), мощности дозы (Dale R., 1986), радиобиологических свойств облучаемых нормальных тканей (Mah К., 1987), перерывов в лечении (Павлов A.C., 1980, Ellis F.,1985).

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная цель настоящей работы состоит в повышении эффективности лечения онкологических больных методом сочетанной лучевой терапии на основе разработки, теоретического обоснования и проверки в ходе ретроспективного анализа клинического материала методов прогнозирования ожидаемого клинического эффекта.

В качестве критериев оценки эффективности лечения использовали показатели частоты безрецидивных излечений и качества жизни после лучевого лечения.

Достижение поставленной цели было реализовано путем решения следующих задач:

1. Определить рациональную основу сравнительных испытаний новых методов и средств сочетанного облучения.

2. Разработать математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани.

3. Разработать и проверить на основе ретроспективного анализа клинического материала методы прогнозирования и предупреждения ранних и поздних местных лучевых реакций и повреждений со стороны нормальных тканей (легкие, кишечник, почка, мочевой

пузырь, прямая кишка, головной мозг, сердце) при сочетанном облучении гинекологических опухолей, средостения, легких, головного мозга и органов полости рта.

4. Разработать методику вероятностной оценки ожидаемого клинического эффекта.

5. Апробировать полученные разработки а клинике путем ретроспективного анализа клинического материала.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Предложена концепция биологических изозффективных доз, позволяющая оценивать биологическое действие различных режимов и способов облучения онкологических больных в единицах поглощенной дозы стандартного режима облучения.

Разработана методика планирования внутриполостного облучения источниками калифорния-252 высокой активности.

Разработаны методики планирования облучения, позволяющие по заданной вероятности эффекта (локальные излечения или лучевые поврехедения) определить соответствующую поглощенную дозу и, наоборот, по достигнутой дозе облучения определить вероятность эффекта. Методики разработаны для сочетанного облучения легких, головного мозга, кишечника, почек, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработанная методика планирования внутриполостного облучения источниками калифорния-252 высокой активности позволила провести лечение более чем 1200 больных раком тела матки и раком шейки матки, а также 6 больных опухолями головного мозга.

Разработанные математические модели определения биологических изозффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани, легких, кишечника, почки, головного мозга, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки позволяют избежать неоправданного переоблучения нормальных тканей, а также являются научной, рациональной основой сравнительных клинических испытаний новых методов и средств лучевой терапии. На основе разработанных математических моделей вероятностной оценки возникновения ранних и поздних местных лучевых повреждений предложены рекомендации по определению допустимых доз облучения нормальных органов и тканей.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 258 страницах машинописи, состоит из введения, 10 глав, заключения и выводов, содержит 26 таблиц и 12 рисунков. Библиографический указатель включает работы 90 отечественных и 119 зарубежных авторов.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации получено одно авторское свидетельство на изобретение, опубликовано 60 печатных работ, из них 5 на английском языке и 1 на немецком. Результаты работы были обсуждены на 19 различных Всесоюзных, Российских и Международных научных конференциях, съездах и совещаниях.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработанная методика планирования внутриполостного облучения источниками калифорния-252 высокой активности внедрена в клиники НИИ клинической онкологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН и Института онкологии в г.Вильнюсе.

Разработанные математические модели определения биологических изоэффективных доз и прогнозирования лучевых повреждений внедрены в клиническую практику НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Полученные результаты используются при обучении физиков на рабочем месте в отделении лучевой топометрии и клинической дозиметрии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции отдела радиационной онкологии (отделения лучевой топометрии и клинической дозиметрии, радиологического отделения и отделения радиохирургии), отделений опухолей молочных

I

желез, онкогинекологии, торакальной онкологии, опухолей женской репродуктивной системы и отделения госпитальной терапии и' функциональной диагностики НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 15 апреля 1999 г.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ ;

1) Концепция биологических изоэффективных доз.

2) Методика расчета биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани. (I

3) Методика расчета биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении головного мозга, легких, кишечника, почки, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки. '

4) Методика определения основных параметров, необходимых для расчета биологических изоэффективных доз на основе анализа клинического материала.

5) Результаты проверки правильности разработанных методик расчета биологических изоэффективных доз на основе ретроспективного анализа клинического материала.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Различными авторами были получены кривые, выражающие зависимость толерантной дозы от числа сеансов облучения для кожи (для данных площадей поля облучения и качества излучения) и ряда других тканей. Эти кривые равного эффекта получили в научной литературе название изоэффективных (т.е. равной эффективности).

Изоэффективные кривые выглядят в виде прямых линий в логарифмическом масштабе. В 1944 году М^гат^у^ предложил следующее уравнение для их описания :

В = (1)

где О - изоэффективная поглощенная доза; к - константа, зависящая от условий облучения; Т - продолжительность курса облучения, дни; п - тангенс угла наклона кривой в логарифмических координатах.

Уравнение (1) следует признать первой математической моделью клинической радиобиологии.

В 1969 гаду Ф.Эллис предложил формулу, связывающую количество одинаковых фракций облучения и общую продолжительность курса с суммарной дозой:

0 = НСД-М*-2>- 7°-" (2)

где й - суммарная поглощенная доза, Гр; N - количество одинаковых фракций дозы; Т -длительность курса облучения, дни;

НСД (номинальная стандартная доза) - коэффициент пропорциональности, Грэт.

В основе формулы (2) лежат клинические наблюдения и экспериментальные данные, касающиеся ранних лучевых реакций кожи (эритемы, сухого и влажного эпидермита, лучевой язвы).

Позднее было высказано предположение, что формула (2) описывает и лучевые реакции гипотетической "универсальной соединительной ткани", которая обладает одинаковыми радиобиологическими свойствами во всем объеме организма человека и ограничивает возможности лучевой терапии.

В 1971 году Кирк и соавт. на основе уравнения Эллиса получили фактор КРЭ (кумулятивный радиационный эффект);

= ■ №'65 (3)

где (здесь и далее) с1 - доза за фракцию, Гр; Ф - поправочный коэффициент для учета облучаемого объема.

В 1973 году К.Ортон и Ф.Эллис на основе ур""нения Эллиса и понятия частичной толерантности сформулировали и ввели в практику понятие ВДФ (время-доэа-фракционирование):

КРЭ и ВДФ связаны между собой соотношением:

-0,169

ВДФ = N ■ <1У™ -1,205

(4).

простоте расчетов и свойству аддитивности стало весьма популярно среди врачей-радиологов.

После введения ряда поправочных коэффициентов, учитывающих величину поверхности или объема облучаемой ткани, мощность дозы, ОБЭ различных видов излучения, перерывы в лечении, толерантность отдельных органов и тканей, стало возможным более широкое применение модели НСД-ВДФ при всех видах лучевой терапии .

Главная ценность модели НСД-ВДФ - введение в практику единицы оценки биологического эффекта лучевой терапии. Наибольшее распространение к настоящему времени получили единицы ВДФ. К.Ортон и Ф.Зллис предложили их масштаб таким образом, чтобы 100 ед. ВДФ соответствовали толерантности "универсальной соединительной ткани" (УСТ), т.е. толерантность УСТ исчерпана на 100%. Как стало ясно впоследствии, 100 ед.ВДФ соответствуют 5%-ой вероятности возникновения лучевых повреждений в облученной УСТ в течение 5 лет после проведения лучевой терапии.

Нами была получена формула для расчета величины ВИД в рамках модели НСД-ВДФ (т.е.модели "универсальной соединительной ткани") в (и)Гр:

где О - биологическая изозффективная доза, (и)Гр; N - количество одинаковых фракций облучения; с1 - поглощенная доза за фракцию,Гр;

Т - продолжительность курса облучения,дни; (1 - мощность поглощенной дозы, Гр/ч; V -облучаемый объем, куб.см.

Поправку на мощность дозы следует вносить, только при ¿1 < 12 Гр/ч (Жолкивер К.И., 1983). В противном случае, так как ряд авторов не обнаружил клинического проявления зависимости биологического эффекта от мощности дозы при Ы > 12 Гр/ч, при расчетах по формуле (6) следует принимать с! = 12 Гр/ч. Подробнее эффект мощности дозы рассмотрен ниже.

Хотя формула (6) позволяет определить биологический эффект в (и)Гр, она получена на основе тех же соотношений, что и единицы ВДФ, а .значит, пригодна для оценки толерантности только УСТ и ей присущи все недостатки модели НСД-ВДФ.

В ряде работ, было показано, что для конкретных лучевых реакций конкретных органов и тканей уравнение Эллиса (см.формулу 2) неадекватно описывает клинический опыт, а

(6)

конкретно показатели степени при количестве фракций (Ы) и длительности курса лечения (Т), а также числовые значения коэффициента пропорциональности, отличаются от полученных Эллисом.

Если записать уравнение Эллиса в общем виде

!)-!< ■ И'' •'/'" (7)

где Р - коэффициент пропорциональности (Грэт), и провести в общем виде все преобразования, необходимые для получения фактора ВДФ, то можно получить:

/; =/V-,/'с, (8)

где в - коэффициент пропорциональности;

О)

= = —Л—, (10)

I-(/; + </)

Полученный фактор В обладает всеми преимуществами фактора ВДФ, но при этом позволяет вести планирование в расчете на достижение известной лучевой реакции (или лучевого осложнения) для конкретного органа или ткани, для которых известно уравнение Эллиса (уравнение 7) со значениями р и р, отличными от значений для УСТ (уравнение 2).

Можно получить в общем виде и фактор, аналогичный КРЭ, для органов и тканей, обладающих радиобиологическими свойствами, отличными от УСТ:

Я = ./Vй'"''1 (11)

Биологическая изоэффективная доза по аналогии с (6) может быть записана в общем

виде:

l) = N-d'- j^j чГ-Г"-А (12)

где А - коэффициент пропорциональности, кит- определяются в соответствии с (9) и (10); остальные обозначения - аналогичны принятым при записи уравнения (6).

В качестве примера реализации методологии оценки заданной лучевой реакции конкретного органа использовали уразнения типа (7), полученные L.Cohen и М Creditor в результате анализа большого количества опубликованных клинических данных (Cohen L., 1983).

Полученные нами и приведенные в таблице 1 качения поглощенных доз существенно отличаются друг от друга. Учитывая, что модели i.yman и Л.Я.Клеппера не имеют в настоящее время достаточного клинического подтверждения, а параметр фактора объема получен в (Cohen L.) на основе анализа клинического материала, нам представляется

целесообразным при планировании лучевой терапии облучаемый объем органа учитывать по модели L.Cohen и M.Creditor (Cohen L., 1983).

ТАБЛИЦА 1

Поглощенные дозы (Гр), соответствующие 5 % вероятности возникновения лучевых повреждений в течение 5 лет после облучении для ряда органов при облучении всего органа и его части, рассчитанные по различным моделям зависимости биологического эффекта от облучаемого объема органа. (Облучение ежедневное, 5 раз в неделю, 30 равными фракциями дозы).

Орган, Реакция Доза, Гр, при облучении 100% об. Облучаемая часть органа Доза, Гр

L.Cohen J.Lyman Л.Клеппер вид

Головной мозг, энцефалопатия 48 0,334 62 59,4 55,4 62

Легкое, Пневмониты 23 0,33 30 47,3 • 40,2 30

Кишечник, Энтериты 44 0,354 57 48.9 48 57

Для иллюстрации зависимости биологического эффекта от облучаемого объеме приведем описание стандартного режима, когда доза за фракцию составляет 2 Гр. В этои/ случае для головного мозга поглощенная доза, вызывающая 5% лучевых повреждений е течение 5 лет после облучения составит 42 Гр (при облучении 80% объема), для легкого -34,6 Гр (при облучении 15% объема), для кишечника - 46,6 Гр (при облучении 50% объема) для почки - 22,6 Гр (при облучении 25% объема одной почки).

В последние годы для оценки биологического действия радиации в лучевой терапи1 стала активно использоваться линейно-квадратичная модель(ЛКМ), введенная t употребление рядом авторов, но получившая широкое признание после работ K.Chadwick i H.Leenhouts (Chadwick К.,1973), разработавших теорию радиационного поражения клеток пс принципу двунитевых разрывов ДНК-молекул, которая приводит к линейно-квадратичном) уравнению:

E = a-d + ßd2 (13)

Е - радиационный аффект, являющийся суммой летальных поражений (двунитевы; разрывов ДНК), число которых пропорционально величине разовой дозы (d), i

невосстановленных сублетальных повреждений (однонитевых разрывов ДНК), количество которых пропорционально квадрату дозы; аир- коэффициенты пропорциональности. Модель достаточно подробно описана К.И.Жолкивером (Жолкивер К.И., 1986).

G.N.Barendsen (Barendsen G.,1982) получил два коэффициента, облегчающие использование Л КМ в практике: экстраполяционная доза ответа (extrapolated response dose -ERD), представляющая собой гипотетическую дозу, необходимую для достижения заданного биологического эффекта при реализации бесконечно большого количества бесконечно малых фракций облучения, и относительная эффективность единичной fl03bi(relative effectiveness per unit dose - RE), которая зависит от отношения а/р. Для фракционированного обпучения:

КЕ = '+ С4)

где d - доза за фракцию, Гр.

ERD и RE связаны с общей дозой (TD) соотношением:

F.RD=TD- RE (15)

Два режима будут иэоэффективны по отношению к некоторой ткани, если им соответствует одинаковое значение ERD, то есть режим А изоэффективен режиму В, если: {TD)a-{RF)^{TD)b(RE)3 (16)

Линейно-квадратичная модель позволяет рассчитать изоэффективные режимы фракционированного облучения при переходе от одной схемы фракционирования к другой (при одинаковом объеме облучаемых тканей и длительности курса лечения).

В литературе описан ряд методов определения отношения альфа\бета (Barendsen G., 1982, Cohen L., 1983, Dale R., 1986). Нами предложен еще один, наиболее простой и пригодный для использования при анализе клинического материала.

Метод состоит в следующем: если известно, что при одинаковом объеме облучаемых тканей и длительности курса лечения облучение дозой dt за N1 фракций создает биологические эффекты в этих тканях такие же, как М2 фракций по d2(rp) за фракцию, то используя соотношения (13)-(16), можно получить:

/ =d /Р c!2-N2~drN,

где di и Ni-доза за фракцию (Гр) и количество фракций первого режима, который изоэффективен второму режиму с N2 фракций по йг(Гр) за фракцию.

В 1974 г. M.Goitein предпожип методику расчета величины биологической изоэффективной дозы в единицах ВДФ для нерегулярного облучения, т.е. для случаев, когда интервал между фракциями становится более 1 суток. В соответствии с его формулой ВДФ для одной фракции:

4?Ф = 4/1-в>.Г°-,й- 1,205 (18) где с! - доза за фракцию, Гр; I - интервал между фракциями, дни.

В 1983 г. К.И.Жолкивер и И.Ф.Зевриева предположили, что в формуле (18) вместо можно использовать соотношение: 1/24, где I - интервал между фракциями в часах. Тогда формула принимает вид:

-0,169

-1,205 (19)

где с! - доза за фракцию, Гр; (- интервал между фракциями, час.

Для определения биологического эффекта за курс необходимо сложить полученны величины для всех реализованных фракций.

Величина биологической изозффективной дозы в (и)Гр при однократном облучени для органов и тканей в общем виде имеет вид:

(20)

где 1 - интервал между фракциями, час; кит- определяются в соответствии с формулам (9) и (10).

В таблице 2 приведены обобщенные нами по данным литературы основны параметры линейно - квадратичной модели для некоторых органов, тканей и опухолей

Таблица

Основные параметры линейно - квадратичной модели для некоторых органов,тканей опухолей.____________

Ткань, опухоль а, Гр' Р. Гр"2 ар, Гр Тщ, час ц, чао"'

Головной мозг 0,072 0,017 4,235 0,96 0,72

Легкое 0,133 0,037 3,59 0,96 0,72

Слизистые желудочно-кишечного тракта 0,079 0,010 7,9 0,58 1,2

Почка 0,333 0,010 33,3 0,13 5,28

Кожа (поздние реакции) 0,19 0,052 3,65 0,23 3

Универсальная соединительная ткань 0,217 0,156 0,084 0,0723 0,052 0,028 3 0,23 3

Карцинома поджелудочной железы НХ32 0,45 0,055 8,18 2,02 0,343

Аденокарцинома головки поджелудочной железы НХ58 0,47 0,052 9,04 1.42 0,488

Аденокарцинома молочной железы НХ99 0,44 0,024 18,3 1.7 0,408

Меламнома НХ118 0,33 0,038 8,68 0,417 1,66

Математические модели клинической радиобиологии нестохастических эффектов облучения.

Мы предлагаем называть математическими моделями клинической радиобиологии нестохастических эффектов облучения 1-го рода такие модели, которые устанавливают изозффективность различных режимов облучения, т.е. позволяют учесть влияние основных параметров облучения на величину биологической изоэффективной дозы.

Все математические модели, описанные выше, относятся именно к моделям первого рода. Эти модели развиваются учеными различных стран уже более 50 лет 1944 г.) и имеют достаточно широкое распространение

Во всех собственных расчетах, если это специально не оговорено, мы использовали модифицированные нами формулы Эллиса-Ортона, так как именно они позволяют учесть влияние практически всех параметров облучения на величину биологической изоэффективной дозы. При этом, как правило, проводили расчеты не только для "универсальной соединительной ткани", но и для конкретных органов и для конкретной лучевой реакции в этих органах.

Для определения конкретных показателей степени в уравнениях типа уравнения Эллиса нам необходимо иметь как минимум три изоэффективных режима. Если нам известно, что режим 1 (с числом фракций N1 за Т( дней облучения), режим 2 (с числом фракций Ы2 за Тг дней облучения) и режим 3 (с числом фракций N3 за Т3 дней облучения) изоэффективны. т.е. приводят к одинаковой частоте появления некоторого лучевого эффекта, мы получаем систему из трех уравнений с тремя неизвестными:

■1)2 = А-^:У(Т2У (20) л, = л-0У,Г ('/;)•

которая имеет следующее решение:

{Я,) {N1;

'^аднг

НЯМ':

!п

N.

Полученные таким образом значения показателей степени при числе фракций облучения (N1) и при продолжительности курса облучения (Т) характеризуют конкретный лучевой эффект для конкретного органа и ткани, и позволяют нам получить формулу для расчета величины БИД по этому эффекту. Определенные в результате решения системы уравнений (20) значения х, у, и А, а также связанные с ними значения кит (см.формулы 9 и 10 ) мы называем свободными параметрами математических моделей, а процесс их определения на основе анализа реального клинического материала - настройкой математических моделей на конкретный лучевой эффект конкретного органа или ткани.

БИД для конкретных органов и тканей при дистанционном облучении может быть определена по формулам:

а) за курс равномерного по дозе и по времени фракционированного облучения:

•Г-Л (24)

где (здесь и далее):

0 - величина биологической изоэффективной дозы; N - количество равных по величине поглощенной дозы фракций облучения за курс;

Т - продолжительность курса облучения, дни; С| - доза за фракцию, Гр; А - коэффициент пропорциональности;

V - облучаемый объем, куб. см. для ткани или % от всего объема для органа;

б) для одной фракции при нерегулярном облучении:

й = -А (25)

где:

1 - интервал между фракциями, дни;

в) для одной фракции при мультифракционированном облучении (т.е. при облучении

более, чем одной фракцией в день):

0 = (26)

где:

х - интервал между фракциями, часы; при этом, если N - общее количество фракций за весь курс мультифракционированного облучения; М - количество фракций облучения в день; О -количество пар выходных дней в течение курса, то

~ - количество фракций, проведенных через т часов;

М

О - количество фракций, проведенных через {[24 - т(М-1)]+-48> часов;

Л'-

м

- количество фракций, проведенных через

[24- т(М-1)] часов;

г) после перерыва протяженностью П дней:

/Г = />■/<,

где: й - величина БИД до перерыва;

при Я 2 40 Л/ей

к = г -

при 4(\<)п.< П < 100 <)я.

Г + Я,

где Т - продолжительность курса облучения до перерыва, дни.

Под облучаемым объемом следует понимать объем органа, охватываемый 80 % изодозой при нормировании на максимальную дозу в точке, находящейся в опухоли

Для линейно-квадратичной модели свободным параметром является отношение а-р , а при использовании этой модели для учета эффекта мощности дозы - еще и Т1/2 (подробнее см. ниже).

При обработке клинического материала неминуемо возникает вопрос о том, как связана величинл БИД, рассчитанная с помощью тех или иных моделей 1-го рода, с частотой эффекта в группе больных, облучение которых характеризуется примерно одной и той же величиной БИД. Модели первого рода не дают ответ на поставленный вопрос.

Мате^птическими моделями клинической радиобиологии второго рода мы предлагаем называп \ет, связывающие величину БИД, рассчитанную с помощью моделей первого рода, ; оятностью того или иного эффекта облучения.

Накопленные в настоящее время данные о зависимости частоты локальных излечений, лучевых реакций и повреждений от дозы свидетельствуют о том, что их можно описать Э-образными (сигмоидными) кривыми.

Было проведено сравнение различных аналитических формул, описывающих такие кривые. Было показано, что по ряду параметров для расчета вероятности лучевых реакций и осложнений лучше всего использовать функцию убыли, которая имеет следующий вид:

/. = _!._ 1 + е

Р - вероятность появления эффекта (относительные единицы); Р - величина БИД, определенная с помощью моделей первого рода;

С и В - параметры, характеризующие конкретный эффект для конкретной ткани, которые вычисляются по формулам: если дозе соответствует вероятность Р<, а дозе вероятность Р2, причем Р2 > и Р2 > Р1, то

С = In

-i М-д

Все дальнейшие расчеты проводили с использованием вышеприведенной функци

убыли.

Следует отметить, что модели клинической радиобиологии первого и второго pop могут быть объединены в единую модель, которую целесообразно назват синтезированной. Однако такие модели приводят к весьма громоздким аналитически выражениям, они не позволяют сразу вычленить отдельные части, ответственные : определение величины БИД или вероятности эффекта и существенно затрудняют анат преимуществ и недостатков моделей. Поэтому в нашей работе с целью облегчен! изложения мы проводим разделение моделей на модели первого и второго рода, прекраа понимая при этом, что они существуют и полезны для практики только при совместн< использовании.

Появление лучевого повреждения нормальных тканей носит случайный характер. Ее вероятность появления изучаемого эффекта при облучении конкретного больного дозой составляет некоторую величину (грО), то по причинам чисто случайным в группе из больных, облученных этой дозой, не будет диагностировано ни одного лучевс повреждения нормальных тканей с вероятностью

Поэтому отсутствие лучевых повреждений в группе из N больных, облученных дозой правильно может быть истолкован следующим образом: с доверительной вероятностью I 1 - Ро вероятность эффекта при данном воздействии меньше или равна (не более)

Из последнего выражения следует, что отсутствие лучевых повреждений в груг например, из 100 больных, означает лишь, что с доверительной вероятностью Р, равной < 0,9 или 0,95, вероятность эффекта составляет соответственно не более чем 1.6%, 2.3е 3%.

Это же выражение позволяет провести количественную оценку надежне клинического определения вероятности изучаемых отрицательных эффектов. Из указан» выражения можно получить оценку количества больных в группе:

I'» = 0 ~ чУ

N >

in I'„ =in(l -/>) In (l-ч) ln(l-i/)

где N - количество больных в группе, минимально необходимое для того, чтобы отсутствие в этой группе лучевых повреждений явилось достаточным обоснованием того, что вероятность эффекта при облучении дозой 0 не превышает г| с доверительной вероятностью Р.

Результаты оценок, полученных с использованием последнего выражения, представлены в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2

Количество больных е исследуемой группе без лучевых повреждений, необходимое для клинического обоснования низких вероятностей лучевых повреждений.

Доверительная вероятность Р Количество больных при заданной вероятности

5% 10% 15%

0,7 23 11 7

0,9 45 21 14

0,95 58 28 18

Эффект локального излечения опухоли также носит случайный характер. Поэтому, если вероятность локального излечения больного в результате облучения дозой О составляет некоторую величину V , то по причинам чисто случайным в группе из N больных, облученной этой дозой, будет определено N локальных излечений (100% частота локальных излечений) с вероятностью

/>„ = /

Поэтому 100% частота локальных излечений в группе из N больных, облученных дозой О, правильно может быть истолкована следующим образом: с доверительной вероятностью Р = 1 - Р0 вероятность локального излечения при облучении дозой О больше или равна (не меньше):

УЪР™ ={1-Р)ш

Из последнего выражения следует, что 100% частота локальных излечений в группе, например, из 100 больных, означает лишь то, что с доверительной вероятностью Р, равной 0,90 или 0,95, вероятность локальных излечений V составляет соответственно не менее, чем 97,7 или 95%.

Это же выражение позволяет провести количественную оценку надежности клинического определения вероятности локальных излечений. Из укачанного выражения можно получить оценку количества больных в группе:

1п V !п V

где N - количество больных в группе, минимально необходимое для того, чтобы 100% частота локальных излечений в этой группе явилась достаточным обоснованием того, что вероятность локальных излечений V при облучении дозой О не меньше Р0 с доверительной вероятностью Р.

Результаты оценок, полученных с использованием последнего выражения, представлены в таблице 3.

ТАБЛИЦА 3.

Доверительная вероятность Р Количество больных при заданной вероятности

80% 90% 95%

0,8 7 15 31

0,9 10 22 45

0,95 13 28 58

Мы считаем целесообразным разработку любых новых методик лучевой терапии начинать с построения соответствующих математических моделей клинической радиобиологии, с их помощью определять необходимые режимы облучения, а клинические испытания проводить как исследования, направленные на проверку разработанных моделей.

Нами создана компьютерная программа "РАДИКАЛ", предназначенная для радиобиологического планирования лучевой терапии онкологических больных. Программа позволяет определить биологическую изоэффективную дозу (ВИД) по известным параметрам облучения (дистанционного, внутриполостного, внутритканевого и сочетанного) или определить любой параметр облучения (доза за фракцию, количество фракций, продолжительность курса облучения в днях, мощность дозы и облучаемый объем) при заданной величине изоэффективной дозы и значениях всех других вышеперечисленных параметров облучения.

Кроме расчета величины биологической изоэффективной дозы, программа "РАДИКАЛ" позволяет определить вероятность возникновения определенного эффекта в нормальных органах и тканях (всего для 36 органов и тканей) в зависимости от достигнутой величины БИД, и наоборот, задавшись определенной вероятностью эффекта в нормальных тканях,

определить соответствующую этой вероятности (а, значит, допустимую в данном случае) величину БИД.

Предлагается один из возможных способов количественной оценки лечебного эффекта в клинической онкологии. Излагаемый подход основан на принципе изоэффектизности и позволяет провести количественную оценку лечебного эффекта любого воздействия на злокачественную опухоль при наличии достаточного клинического материала. Имеются в виду хирургические, химиотерапевтические, лучевые, комбинированные и другие методы лечения, находящие применение в современной клинической онкологии. Основным принципом является единая шкала оценки лечебного воздействия, т.е. одна и та же вероятность лечебного эффекта может быть достигнута при использовании различных методов печения. Например, если из опыта лучевой терапии известно, что одна методика лечения приводит к 25% частоте локальных излечений, а другая характеризуется 50% частотой, то этих данных нам достаточно для того, чтобы определить свободные параметры "функции убыли", описывающей Э-образную кривую, и построить математические модели клинической радиобиологии первого рода, связывающие основные параметры этих методик с определенной величиной оценки лечебного эффекта. Далее, если для этой же опухоли известно, что определенный способ радикального хирургического лечения характеризуется 35% частотой локальных' излечений, то пользуясь уже известной Б-образной кривой, можно определить условную "цену" этой хирургической операции в унифицированных единицах лечебного воздействия, а затем с помощью математических моделей связать параметры проведенной операции с этой величиной.

Показана принципиальная возможность использования этих моделей для планирования химиотерапевтического воздействия на опухоль (на примере циклофосфана).

Апробирован предлагаемый подход и для оценки повреждающего действия на нормальные ткани хирургического лечения.

Оценка послеоперационных осложнений по указанному методу применена нами у 97 больных раком молочной железы, которым проведена лучевая терапия и экономные операции. В зависимости от вида лечения больные распределились на две группы:

1. Больные, которым проведена только операция - 70 больных.

Нарушения заживления послеоперационных швов в этой группе отмечалось только у 5 больных, что составляет 7,1 %.

2. Больные, которым проводилась крупнофракционированная (по 5 Гр за фракцию) интенсивная предоперационная лучевая терапия с последующей (в течение первых трех дней после завершения облучения) операцией - всего 27 больных, осложнения были у 5 больных (22,2 %).

Из анализа материала видно, что предоперационное облучение значительно увеличивает вероятность нарушения заживления послеоперационных швов. Мы

предполагаем, что зависимость этой вероятности от биологической дозы лучевой терапии и вклада повреждающего действия хирургической операции имеет форму Б-образной кривой и может быть описана функцией "убыли".

По нашим предварительным оценкам, хирургическая операция на молочной железе в объеме секторальной резекции по своему повреждающему действию на нормальные ткани эквивалентна 20-35 (и)Гр.

Количественная оценка повреждающего действия может зависеть от объема иссеченных тканей, величины кровопотери, от характера хирургического воздействия (иссечение скальпелем, электроножом, лазерная обработка тканей и т.д.).

Количественная оценка лечебного эффекта интересна не столько сама по себе, но, главным образом, потому, что она позволяет оптимизировать последовательность, характер и объем лечебного воздействия в клинической онкологии.

В таблице 4 приведена общая характеристика клинического материала, который мы использовали для определения свободных параметров наших моделей.

ТАБЛИЦА 4

Общая характеристика клинического материала

КаглзВДг с п,>о 11' Т' КОЛИЧЕСТВО больных Способ печения Исслед. эффект Характер ■ исследования

Щ.ДОТМ' К ш 1055 СЛТ с 252С( Поздние ЛР и поврежд. НТ Перепек.

304 СЛТ с "60Со/'э)С5 Ранние и позд. ЛР и поер. НТ Ретросп.

ЯиЕСтт |?В (<ГаГ<1<С' п ЬСА 103 ДЛТ+ХЯ Локальные излечения Ретросл.

ШЬйфозг 6 слтс 252а " Ранние и позд. ЛР Перепек.

аш^аПасти рта 130 СЛТ с модификаторами Поздние ЯП НТ Ретросп.

127 ДЛТ средостения Поздние ЛР сердца Ретросп.

Ш^ШМШ 1 1725 больных

Планирование внутриполостного фракционированного облучения источниками гиСГ высокой активности

Аппарат АНЕТ-ВА заряжен тремя источниками 252СГ Габаритная длина источника - 16 мм, внешний диаметр - 3 мм, длина активной части - 10 мм, диаметр - 1 мм. Номинальные значения количества радиоактивного нуклида 252С( в источниках (на 31 июля 1990 г.): 1 канал (боковой) - 290 мкг; II канал (центральный) - 1075,8 мкг; III канап (боковой) - 302 мкг; что соответствует выходу нейтронов: 8.9 *108; 6.0 * 109; 9.0 * 108 н/с.

Источники перемещаются по трем независимым каналам с помощью электромеханической тросовой системы из хранилища в эндостаты и обратно, причем в центральном канале источник можно перемещать дискретно в процессе сеанса облучения с шагом 10 мм.

Время пребывания источника в каждой позиции устанавливается на пульте управления аппаратом от 1 с. до 99 мин. 59 с. с дискретностью 1 с. Максимальное число позиций облучения по всем каналам - 20.Между концом зндостата и центром источника, находящегося в ближайшей к этому концу позиции, имеется "мертвое пространство", равное 14 мм, что необходимо учитывать при планировании облучения.

При разработке методов радиобиологического планирования внутриполостного облучения онкологических больных плотноионизирующим излучением источников К7С1 высокой активности основной задачей было обеспечить уровень лучевых реакций со стороны окружающих опухоль нормальных органов и тканей, равный допустимому при облучении источниками б0Со на аппарате АГАТ-В. Только при наличии такого равенства мы можем путем сравнения непосредственных, ближайших и отдаленных результатов лечения опухоли сделать научно обоснованный вывод о преимуществах или недостатках печения излучением источников 252СГ высокой активности.

Для решения поставленной задачи нами была разработана концепция биологических изозффективных доз. В рамках этой концепции для математической модели "универсальной соединительной ткани" (т.е. модели Эллиса-Ортона) для равномерного по величине дозы за фракцию и по интервалу между фракциями курса облучения биологическая изоэффективная доза (ВИД) определяется по полученной нами формуле:

где с)п - доза нейтронов за одну фракцию,Гр; </г- доза гамма-компонента 252С1 за одну

фракцию,Гр; Т - продолжительность курса лечения, дни; N - количество равных по дозе фракций; а - относительная биологическая эффективность нейтронного компонента излучения источников 252СГ высокой активности, определяемая по полученным нами формулам:

а) при мощности дозы смешанного излучения / /> от 0,05 до 4 Гр/ч :

о-- и•(</„■ с>)"7"-

+ 0,386-4™

■Ы (27)

О = 8,95-(0,698)'г""" (28) б) при мощности дозы смешанного излучения /) от 4 до 1,27 - Н)' Гр/ч

О = 2,8 • ((>,202 ■ 1ц /),„, + 0,11 ?) ' (29)

ВИД для ранних реакций слизистой прямой кишки при гамма-облучении:

22

D ~ ^"•297"-08

БИД для ранних реакций мочевого пузыря при гамма-облучении:

Б ~№-22Т° "

Проведенный анализ показал, что при облучении быстрыми нейтронами р=0,04 для всех тканей, т.е. БИД для ранних реакций слизистой прямой кишки при облучении быстрыми нейтронами:

D ~ №-мГ° ог

БИД для ранних реакций мочевого пузыря при облучении быстрыми нейтронами:

£> -

Поздние лучевые реакции мочевого пузыря и прямой кишки характеризуются р=0,39, q=0, т.е. на их появлении решающим образом сказываются величины поглощенной дозы за фракцию, а фактор продолжительности курса облучения нивелируется.

БИД для поздних лучевых реакций мочевого пузыря и прямой кишки при гамма-облучении:

Б ~

БИД для поздних лучевых реакций мочевого пузыря и прямой кишки при облучении быстрыми нейтронами:

D~N0M

Изложенный подход позволяет планировать облучение и оптимизировать курс с учетом ранних и поздних реакций органов и тканей, а также качества излучения.

С 1983 г. в РОНЦ РАМН проводится облучение больных опухолями шейки матки, тела матки, прямой кишки (внутриполосгное) и головного мозга (внутритканевое) на аппарате АНЕТ-ВА с источниками быстрых нейтронов 252Cf ' высокой активности. Облучение проводится фракционированно (кроме головного мозга) 3-8 фракциями 1-2 раза в неделю.

Представлены результаты лечения 1251 больного, которым проводили контактное облучение 252Cf высокой активности, с локализацией опухоли: 830 больных - тело матки; 345 больных - шейка матки; 56 больных - метастазы рака во влагалище; 14 больных - прямая кишка.

Получены следующие отдаленные результаты лечения:

1. Рак тела матки:

а) сочетанная (дистанционная гамма + внутриполостная гамма-нейтронная) терапия -515 больных; облучение проводили по следующей схеме - дистанционная гамма-терапия малого таза, по 2 Гр за фракцию, ежедневно, до 20 Гр; внутриполостная нейтронная -1 раз в неделю; 10 (и)Гр за фракцию; до 40 (и)Гр; дистанционная гамма-терапия зон регионального метастазирования, в обычном режиме до 60 Гр на точку В; 5-летняя выживаемость при II

2Т

стадии - 89,5 %; при III стадии - 86,5 %; 10 летняя выживаемость - при II стадии - 73,2 %; при III стадии - 68,9 %;

6) куративная внутриполостная нейтронная терапия (при наличии у больных тяжелых сопутствующих заболеваний в виде тяжелой формы диабета, ожирения, некомпенсируемых форм гипертонической болезни) - 195 больных; облучали 1 раз в неделю, по 10 (и)Гр за фракцию, только на аппарате АНЕТ-ВА; до 60 (и)Гр на точку А; 5-летняя выживаемость при I стадии - 65,6%, при второй стадии - 57,3%; при этом среди больных с аденокарциномой пережили 3-х летний срок 64,2%, а 5-летний - 55,6%.

2. Рак шейки матки (дистанционная гамма + внутриполостная нейтронная) терапия -345 больных со II и III стадиями заболевания; программа облучения - как и при раке тела матки; 5-летняя выживаемость при II стадии- 76,8%; при III стадии - 70,3%; 10 летняя выживаемость при II стадии - 70,7 %; при III стадии -64,6%.

Частота ранних и поздних лучевых реакций и осложнений не превышала частоту и тяжесть осложнений, приводимых другими авторами при внутриполостной гамма-терапии 60Со на аппаратах АГАТ-В и его аналогах, и для всей группы из 1055 больных, прослеженных более 10 лет, составила: геморрагический цистит - 66 (6,3%); геморрагический ректит - 51 (4,8%); лучевая язва -12 (1,1%); свищ - 5 (0,4%).

В таблице 5 приведены данные о поздних лучевых повреждениях у онкогинекологических больных, проходивших сочетанное облучение.

Проведенные клинические исследования подтвердили правильность предложенных математических моделей и выдвинутой клинической гипотезы.

ТАБЛИЦА 5

Поздние лучевые повреждения (не менее, чем через 3 месяца после печения) у онкогинекологических больных.

Количество пациентов (%)

Осложнения 1055 73 129

(ОНЦ РАМН; АНЕТ-В) (МРНЦ, Обнинск, (В.А.Титова,

АНЕТ-В) АГАТ-В)

Геморрагический цистит 66 (6,3%) 7 (9,6 %) 7,0%

Геморрагический 51 (4,8%) 12 (16,4%) 12,4%

ректит

Лучевая язва 12(1,1%) 5 (6,8%) -

Свищ 5 (0,4%) 2 (2,7%) __

Всего 12,5% 35,6% 19,4%

Учет эффекта мощности дозы

Биологический эффект гамма-излучения Со-60 в значительной степени зависит от мощности дозы, при которой проводится облучение (Adams G.E., 1963, Hail E.J., 1972).

Для учета влияния мощности дозы на биологический эффект в рамках ЛКМ разработаны два алгоритма: P.A.Visser и соавт.[157] и модель репарации сублетальных повреждений, к которым пришли независимо друг от друга H.D.Thames (Thames H D., 1985) и R.G.Dale (Dale R.G.,1985).

P.A.Visser и соавт. получили следующее выражение для расчета изоэффективной поглощенной дозы:

a/ß + 2.PA л 8 a/ß + 2-PB

где De и Рв - соответственно доза и мощность доза режима В (Гр и Гр/ч), a DA и РА - то же самое для режима А.

Модель Теймса-Дейла, основанная на предположении о том, что количество сублетальных повреждений убывает во времени по экспоненциальному закону, позволяет вычислить параметр RE для протрагированного облучения :

где Рд - мощность дозы (Гр/ч); ft - постоянная полувосстановления сублетальных повреждений (час"1), Т - продолжительность облучения (час).

Параметр ц связан с периодом полувосстановления сублетальных повреждений ( 7|/2 )

известным соотношением:

In 2

М = — (32)

''А

Для тканей, характеризующихся "ранним" типом реакций на облучение (ajß=10 Гр), предлагается принять//=1,39 час"1 {Ту- 0,5 часа), а для тканей, характеризующихся

"поздним" типом реакций на облучение, =2,5 Гр и //=0,46 час"1 (7^ = 1,5 часа) [70]. В таблице 6 представлены результаты проведенных расчетов.

Во втором столбце приведены результаты расчетов по полученной нами формуле в рамках концепции НСД-ВДФ.

DB = 7,6 • Р~0'228 (33)

где DB - поглощенная доза при мощности дозы > 12Гр/ч (в данном случае DB=10 Гр/ч), Рв -мощность дозы (Гр/ч).

ТАБЛИЦА 6.

Поглощенные дозы (Го), биологически изоэффективныв 10 Гр при мощности дозы 12

Го/час.

Мощность дозы, Гр/ч Расчет по ВДФ ЛКМ Модель Теймса - Дейла

о-р, Гр 3 3 3 3 7,9 7,9

С. час"1 0,46 0,754 1,39 1.7 1.2 1,2

1 2 3 4 5 6 7 8 , 9

30 8,1 4,3 9,7 9,5 9,15 9,0 9,4 9,8

20 ПГэН 6,3 9,8 9,7 9,4 9,3 9,6 10

12 10,0 10,0 10,0 10,0 ^кхсГ 10,0 10,0 10,44

11 10,2 10,8 10,03 10,1 10,12 10,2 10,1 10,56

10 10,4 11,7 10,1 10,2 10,3 10,4 10,2 10,7

9 10,7 12,9 10,2 10,3 10,53 10,61 10,3 10,8

8 11,0 14,2 10,3 10,4 10,8 10,9 10,5 11,0

Можно сделать вывод о том, что модель Р.А.Мэзег и соавт. неадекватно отражает клиническую практику и потому непригодна для использования в планировании лучевой терапии.

Из анализа данных, представленных в таблице, следует, что при неизменном отношении а/р для достижения равного биологического эффекта к тканям, характеризующимся меньшим значением //, необходимо подвести более низкие поглощенные дозы, то есть, формулируя это положение другими словами, можно сказать, что равные поглощенные дозы протрагированного облучения вызывают больший эффект в тканях, характеризующихся большим периодом полувосстановления сублетальных повреждений. Основываясь на этом положении, можно сформулировать следующий критерий целесообразности протрагированного облучения: контактное облучение с низкой мощностью дозы целесообразно проводить, когда Тю критической нормальной ткани < Тиг опухоли, или (что то же самое) р крит. норм, ткани >¡л опухоли. Здесь, как и ранее, Т„2 -период полувосстановления сублетальных повреждений.

Сравнительное изучение дозных полей для трех гамма -излучающих радионуклидов, используемых в аппаратах АГАТ-В (Со-60), Селектрон (Сз-137) и МикроСелектрон (1г-192) свидетельсвует о том, что как для точечного, так и дпя стандартного набора источников изменение относительных значений поглощенных доз в тканеэквивалентной среде, в интересующем нас диапазоне расстояний от 7 до 30 мм, отличаются не более чем на 3%,

что свидетельствует о том, что различия в результатах лечения на этих аппаратах обусловлены не дозными полями, а другими причинами, и, скорее всего это различия в значениях мощностей доз, при которых проводится облучение.

Проведенное сравнительное изучение математических моделей клинической радиобиологии, учитывающих коррекцию дозы в зависимости от мощности дозы, показало, что модель Теймса-Дейла лучше всего подходит для учета эффекта мощности дозы при внутриполостном фракционированном облучении.

Эффектом мощности дозы в лучевой терапии мы называем снижение повреждающего действия ионизирующего излучения на злокачественную опухоль и окружающие опухоль нормальные ткани, обусловленное репарацией сублетальных повреждений непосредственно во время сеанса облучения.

Проведено сравнение непосредственных, ближайших и отдаленных результатов лечения больных раком шейки матки, проходивших сочетанное облучение, с использованием для внутриполостного облучения источников гамма-излучения различной активности.

Материалом исследования явились результаты клинических наблюдений 304 больных раком шейки матки I, II, III стадии распространенности опухолевого процесса, которым проводилась сочетанная лучевая терапия в отделении радиохирургии Российского Онкологического Научного Центра РАМН.

Клинический материал был разделен на две группы. В первую группу включено 208 больных раком шейки матки I, II, III стадии, которым проведен курс сочетанной лучевой терапии с использованием для внутриполостной гамма-терапии аппарата АГАТ-В высокой мощности дозы (источник юСо). Вторую группу составили 96 больных раком шейки матки I, II, III стадии, которым проведен курс сочетанной лучевой терапии с использованием для внутриполостной лучевой гамма-терапии аппарата "Селектрон" средней мощности дозы (источник 137Cs).

Дистанционное облучение больных обеих групп проводилось в идентичных условиях.

В первой группе внутриполостное облучение осуществлялось на аппарате АГАТ-В с источниками 60Со высокой активности (мощность дозы 20 Гр/час); разовая очаговая доза в т. А -10 Гр, режим облучения 1 раз в неделю, суммарная очаговая доза в т. А - 40 Гр, лечение проводилось за 4 недели 4 фракциями облучения, длительность сеанса облучения составила в среднем 30 минут.

Во второй группе внутриполостное облучение выполнялось на аппарате СЕЛЕКТРОН с применением источников 137Cs средней активности, значение мощности дозы в т. А составило в среднем 2 Гр/час; разовая очаговая доза в т. А составила 12 Гр, режим облучения 1 раз в неделю, суммарная доза в т. А составила 48 Гр; длительность сеанса лечения составляла в среднем 6 часов.

Результаты лечения показали, что ранние лучевые реакции мочевого пузыря наблюдались у 9,1% (19) больных первой группы, во второй - у 8,3% (8). Ранние лучевые реакции прямой кишки наблюдались в первой группе у 11,5% (24) и во второй у 2% (2). (см. табл. 7)

Поздние лучевые реакции мочевого пузыря наблюдались у 15,3% (32) больных первой группы и 6,1% (6) у больных второй группы. Поздние лучевые реакции прямой кишки наблюдались в первой группе - 8,2% (17) и во второй группе - 6,1%(6).(см. табл. 8)

Для учета эффекта мощности дозы использовали модель Теймса-Дейла, свободные параметры которой определяли на основе анализа результатов лечения приведенных выше двух групп больных.

ТАБЛИЦА 7.

Проявление ранних лучевых реакций в двух группах больных.

Группа Больных Число больных Характер лучевого повреждения

Цистит Ректит

1 Группа ($°Со) 208 9,1 % 19 11,5% 24

II Группа (1"С5) 96 8,3 % 8 2% 2

ТАБЛИЦА 8 Проявление поздних лучевых реакций в двух группах больных.

Группа Больных Число больных Характер лучевого повреждения

Цистит Ректит

I Группа (6°Со) 208 15,3 % 32 8,7% 17

II Группа (137Сэ) 96 6,1 % 6 6,1% 6

Изоэффектиеность режимов определялась путям проверки гипотезы о равенстве математических ожиданий двух генеральных совокупностей, дисперсии которых известны.

На основании этих результатов мы определили, что режимы оказались иэоэффективными только по ранним реакциям мочевого пузыря и не изоэффективными по поздним реакциям мочевого пузыря, ранним и поздним реакциям прямой кишки.

Дозы, при которых достигалась изозффективность режимов, были получены путем расчета параметров функции убыли по табличным данным и данным собственного клинического материала.

ВИД, (и)Гр

Рис 1

Зависимость вероятности эффекта от величины ВИД для мочевого пузыря и

прямой кишки

Оказалось, что изозффективность режимов достигается по поздним реакциям мочевого пузыря при значении дозы в точке А на АГАТ-В равной 9,5 Гр, по ранним реакциям прямой кишки при значении дозы в т. А на "Селектроне" равной 16,375 Гр и по поздним реакциям прямой кишки при значении дозы в т. А на АГАТ-В равной 9,37 Гр.

На основании полученных значений, были определены параметры модели Теймса-

Дейла. По ранним реакциям мочевого пузыря (а/„ = 12 Гр; ¡л = 0,46 час"1 ); по поздним

реакциям мочевого пузыря (ур-4 Гр, ц - 0,754 час1), по ранним реакциям прямой кишки

(«/¡^ = 5,5 Гр, /¿= 1,2 час'1), по поздним реакциям прямой кишки = 3 Гр, ц - 0,4 час'1).

На основании результатов обработки клинического материала и по значениям параметров модели Теймса-Дейла, мы попытались определить режимы внутриполостного облучения больных раком шейки матки источниками гамма-излучения 19г1г высокой активности на аппарате "МикроСелектрон-НОЯ", изозффективные режимам облучения на аппаратах АГАТ-В и "Селектрон".

Для расчетов был взят диапазон мощностей доз от 30 Гр/ч до 600 Гр/час. Как и в первом случае мы предположили, что вклад дистанционного облучения составлял 33,8 Гр при режиме облучения 4 фракции 1 раз в неделю.

Показано, что при сочетанном облучении, когда вклад от дистанционного облучения в стандартном режиме фракционирования составляет 33,8 Гр на точку А, внутрипопостное облучение 4 фракциями 1 раз в неделю разовой дозой 9,8 Гр (при 1) = 600 Гр/ч) или 9,9 Гр ( при /> = 30 Гр/ч) соответствует 9 % вероятности ранних лучевых реакций со стороны мочевого пузыря (параметры модели Теймса-Дейла составляют: = 12 Гр, ¡и = 0,46 час1),

а облучение 4 фракциями 1 раз в неделю разовой дозой 8,1 Гр (при /) = 600 Гр/ч), 8,2 Гр (при /) = 60 Гр/ч) и 8,3 (при /') = 30 Гр/ч) соответствует 7 % вероятности поздних лучевых повреждений мочевого пузыря ( параметры: = 4 Гр, = 0,754 час'1 ). Для прямой кишки

поглощенные дозы аналогичного режима внутриполостного фракционированного облучения составляют 9,4 Гр (при /) = 600 Гр/ч), 9,6 Гр (при 1) = 60 Гр/ч), 9,8 Гр (при /> = 30 Гр/ч) для 12

% вероятности ранних реакций (параметры модели Теймса-Дейла составляют: а/„ = 5,5 Гр,

/ /

]Ц= 1,2 час'1) и 9,1 Гр (при /> = 600 Гр/ч), 9,2 Гр (при /> = 60 Гр/ч), 9,3 Гр (при /> = 30 Гр/ч) для 7 % вероятности поздних лучевых осложнений (параметры: а/р = 3 Гр, // = 0,4 час"1).

Проводя оценку значений свободных параметров, опубликованных другими авторами и полученных на собственном клиническом материале, можно сделать вывод, что наши результаты достаточно хорошо совпадают с оценочными прогнозами других авторов, (см. табп. 9).

Оценки вероятности локальных излечений для больных мелкоклеточным раком

легкого

Представлены результаты сравнительного изучения зависимости эффекта (локальные излечения) для больных мелкоклеточным раком легкого от поглощенной дозы и от величины биологической иэоэффективной дозы (ВИД), рассчитанной по трем различным моделям клинической радиобиологии. Первая модель аналогична известному фактору ВДФ для так называемой "универсальной соединительной ткани" (УСТ), вторая позволяет определить величину ВИД по эффекту лучевых пульмонитов, а третья - величину ВИД по эффекту частоты полных регрессий у больных мелкоклеточным раком легкого с локализованным процессом. Из общего количества 679 больных, проходивших химио-лучевое лечение в отделении радиологии под руководством в.н.с. д.м.н. З.П.Михиной, были отобранны 103 идентично леченных (химиотерапия 3, 4 или 5 препаратами проводилась одновременно с

лучевой терапией, план лучевой терапии был выполнен полностью, хирургическое лечение не проводилось) и прослеженных.

ТАБПИЦА 5

Значения свободных параметров линейно-квадратичной модели.

Орган a/ß, гР М , час1

Мочевой Ранние Реакции - 5-20 | 10 12 - 0,46-1,4 0,92

Пузырь Поздние Осложнения - 1-4 3 3 4 - : 0,46 0.46

Прямая Ранние Реакции 4 5-20 . Ю 5,5 0,46 0,46-1,4 0,92

Кишка Поздние Осложнения ■■ I 1-4 Í 3 §Е 3 0,46 046

Опухоль - 5-20 1 Ч 12 - 0,46-1,4 lilis

■ наши результать[_

I - данные Sanjay S Supe | | -данные Colin G. Orton

ШШШЯ - данные С. Deehan . | | - данные J. Fowler.

Величину ВДФ для УСТ (первая модель) определяли по модифицированной нами известной формуле.

В аналитическом виде полученная нами формула для определения ВИД для лучевых пупьмонитов имеет вид:

■ s

■ 0,3245,

(34)

где: МДТ.Э - аналогичны ранее приведенным обозначениям, а фактор Г зависит от величины дозы за фракцию и определяется по формуле:

Г =-0,0475ха+ 1,0475.

Из общего количества 103 больных случайным образом была отобрана группа из 33 больных (так называемая "обучающая выборка"), в результате анализа которой были получены значения свободных параметров модели (т.е. показатели степени при дозе за фракцию и при усредненном интервале между фракциями), характеризующие величину ВИД по эффекту полных регрессий мелкоклеточного рака легкого с локализованным процессом (третья модель). Значения параметров определяли итерационным методом.

Величину ВИД определяли по каждой из трех анализируемых моделей отдельно для каждого больного из кожго.ч^нои иыоорки (70 больных) с учетом перерывов в лечении, размеров полей облучений, режима фракционирования и других параметров, затем больных объединяли в группы примерно равной численности в зависимости от расчетного значение ВИД и определяли частоту полных регрессий в каждой группе. Показано отсутствие

корреляции между частотой эффекта в группе и суммарной поглощенной дозой, частотой эффекта в группе и величиной фактора ВДФ для УСТ (первая модель), частотой эффекта в группе и величиной ВИД по эффекту лучевых пульмонитов (вторая модель) и надежная коррелляция между частотой полных регрессий и величиной БИД, определенной по третьей модели, свободные параметры которой были определены в результате анализа результатов лечения 33 больных из обучающей выборки (см. рис. 2).

Рис.2

Зависимость частоты локальных излечений для больных мелкоклеточным раком легкого от поглощенной дозы (вверху), от величины БИД по УСТ (в середине) и от величины БИД по эффекту локальных излечений для мелкоклеточного рака легкого (внизу). Контрольная выборка.

Разработанная модель клинической радиобиологии позволяет прогнозировать

вероятность локальных излечений у больных мелкоклеточным раком легкого с

локализованным процессом. Для других случаев необходима специальная настройка модели на конкретном клиническом материале. Полученные результаты позволяют построить оптимизированные схемы лучевого и химио-лучевого лечения больных мелкоклеточным раком легкого.

Планирование внутритканевого облучения опухолей головного мозга

Лучевая терапия является одним из ведущих методов, используемых в комплексном лечении больных со злокачественными опухолями головного мозга. Результаты этого лечения, однако, нельзя считать удовлетворительными Продолжительность жизни и длительность безрецидивного периода после удаления опухоли и облучения составляют по наиболее достоверным и авторитетным источникам 10 месяцев и 5-6 месяцев соответственно. Известна и не вызывает сомнений прямопропорциональная зависимость между этими сроками и величиной очаговой дозы. Вместе с тем, нельзя упускать из виду то обстоятельство, что традиционно применяемые методы дистанционного облучения неизбежно связаны с определенными лучевыми нагрузками на окружающий опухоль неизмененный мозг. Важно также указать на характерную для большинства злокачественных мозговых опухолей радиорезистентность, обусловленную, в основном, присутствием значительной фракции гипоксических клеток. Это, а также довольно низкий критический уровень толерантности мозговой ткани к ионизирующему излучению, как правило, нивелирует так называемый "терапевтический интервал", а подведение к опухоли необходимой лечебной дозы с помощью традиционных методов облучения оказывается сопряженным с высоким риском лучевых повреждений мозга. Таким образом, в наиболее упрощенном виде проблему можно рассматривать в 2 аспектах - в плане оптимизации дозного распределения и в аспекте модификации лучевых эффектов в опухолевой ткани. Альтернативным вариантом решения поставленных задач может быть стереотаксическая брахитерапия с помощью источников из 252Cf.

В нашей стране имеется определенный опыт применения контактных методов лучевой терапии у нейроонкологических больных (Волков A.A., 1983).

Источники из 252Cf низкой активности (15 мкг) использовали для внутритканевого облучения головного мозга в г.Лексинггон (США) (Maruyama J.,1982). По мнению Gutin и Dormandy (1982 г.), радиобиологические данные свидетельствуют в пользу внутритканевого облучения головного мозга источниками с высокой мощностью дозы. Ранее было показано теоретически, что использование источников 252Cf высокой активности предпочтительно по сравнению с источниками с низкой активностью (Чехонадский В.Н., 1985). К такому же теоретическому выводу в отношении внутритканевого облучения головного мозга 252Cf пришли Chin и Maruyama (Chin H.W., 1985).

По имеющимся у нас сведениям (Вткзрин Б.М.,1986, Chin H.W., 1985), сейчас в мире нет аппаратов с источниками :52Cf высокой активности, предназначенных для внутритканевого облучения головного мозга. Поэтому было решено приспособить для этих целей отечественный аппарат АИЕТ-В, предназначенный для внутрипопостного облучения онкологических больных источниками í5JCf высокой активности (Чехонадский В.Н., 1985). Представлены результаты теоретической оценки толерантной дозы для тканей головного мозга при однократном внутритканевом гамма-облучении.

В ряде работ описана методика внутритканевого гамма-облучения головного мозга и приведены клинические результаты (Волков A.A., 1987, Gutin Ph.H., 1982, Hosobuchi J., 1980, Kelly P.H., 1984, Mündiger F., 1984, Rouger A., 1984,Szikla G., 1984). Однако эти работы трудно анализировать. Хорошо известно, что биологический эффект ионизирующего излучения зависит от облучаемого объема и мощности дозы (Turowski К., 1986). Авторы указанных работ приводят, к сожалению, только граничные значения использованных поглощенных доз: от 30 до 120 Гр при мощностях доз от 0,2 до 1 Гр/ч (Gutin Ph.H., 1984), 60 Гр без указания мощности дозы (Kelly P.J., 1984), 34-45 Гр при облучении за несколько минут и 40-45 Гр при облучении за несколько дней (Szikla G., 1984), 35 Гр с мощностью дозы от 0,10 до 0,6 Гр/ч (Rouger А., 1984), от 100 до 120 Гр при мощности дозы от 0,1 до 1 Гр/ч (Hosobuchi J., 1980). Как правило, в этих работах не приведены и величины облучаемых объемов.

Нами для теоретической оценки толерантной дозы для головного мозга при однократном внутритканевом облучении в качестве основы были взяты результаты расчетов по математическим моделям клеточной кинетики (многомишенная модель), опубликованные L.Cohen и M.Creditor (Cohen L., 1983). Дозы однократного дистанционного облучения головного мозга, приводящие к 5 и 50 % случаев лучевой энцефалопатии в сроки до 5 лет после лечения (Дв и Д50) составляют, соответственно, 10 и 16 Гр. Эти результаты получены для облучаемого объема, ограниченного 80% иэодозой при дистанционном облучении по системе постоянного РИП, 475 куб.см. Внутритканевое облучение у нейрохирургических больных целесообразно проводить в тех случаях, когда наибольший размер опухоли не превосходит 5 см (Gutin Ph.H., 1984, Mundiger F., 1984, Szikla G., 1984). В этом случае максимальный облучаемый объем, то есть объем, ограниченный изодозной поверхностью, проходящей через точку дозирования, составит только 65 куб.см, а толерантная доза должна быть увеличена. Нам не удалось обнаружить в литературе каких-либо зависимостей толерантной дозы от облучаемого объема для контактного (внутриполостного или внутритканевого) облучения. Хотя при таком облучении дозное поле существенно отличается от поля, создаваемого при дистанционном облучении, на начальном этапе были использованы формулы зависимости толерантной дозы от облучаемого объема для дистанционного облучения.

В соответствии с (Cohen L., 1983):

D, ■ 4750'34 = Dr ■ 65°'И (35) где D, - толерантная (для 5 % или 50 % случаев энцефалопатии) доза для облучаемого объема 475 куб.см; Dt - аналогичная толерантная (для 5 или 50 %) доза для облучаемого объема 65 куб.см.

J.Lyman (Lyman J., 1985) предложил использовать в формуле (35) показатель степени

0,20.

Другой способ учета облучаемого объема для головного мозга предложен Л.Я.Клеппером (Клеппер Л.Я., 1993):

24,068 24,068

рМТ2

111,9

где Di и Dt - толерантные дозы для облучаемых объемов соответственно V, и VT (\Л и VT указываются в процентах от всего объема головного мозга).

Вопрос учета влияния мощности дозы редкоионизирующего излучения на биологический эффект внутритканевого облучения головного мозга отражен в литературе явно недостаточно. Нами была построена первая подобная математическая модель.

Разработанный нами способ учета эффекта мощности дозы состоит в том, что при внутритканевом облучении головного мозга с мощностью дозы меньше 1 Гр/ч, для получения равного биологического эффекта доза должна быть увеличена по сравнению с дозой при мощности больше 1 Гр/ч.

Полученное граничное значение мощности дозы (1 Гр/ч) согласуется с экспериментальными данными K.Turowski и соавт. (Turowsk К., 1986), которые не обнаружили зависимости биологического эффекта от мйщности дозы при внутритканевом облучении головного мозга собак в диапазоне мощностей доз от 1,8 до 10 Гр/ч.

В таб.10 представлены результаты расчетов толерантных доз для облучаемого объема 65 куб.см, полученные с использованием поправки на объем по формулам (35) и (36). Как видно из этой таблицы, максимальное различие в толерантных дозах, полученных в соответствии с тремя различными способами учета облучаемого объема, составляет 12 % (для D5) и 8 % (для О50), что, на наш взгляд, можно считать достаточно хорошим совпадением.

Описанные способы учета облучаемого объема позволяют получить аналитические формулы для расчета толерантных (D5) доз в зависимости от величины облучаемого объема, так как на практике могут встретиться случаи, когда этот объем будет существенно меньше, чем 65 куб.см. При использовании поправки на объем по L.Cohen и М. Creditor (Cohen L„ 1983):

(,0.1м

»ЛУГУ*

111,9

(36)

35

43,894

A=-pcár <37>

при использовании поправки на объем по J Lyman (Lyman J., 1985):

/Л^- (33)

при использовании поправки на объем по Клепперу (Клеппер Л.Я., 1993):

д.^'-ТГ""'-' и

где V - облучаемый объем (см ), для которого опеделяется толерантная доза D5. Аналогичные формулы получены для определения топерантной дозы D50-

В таб.10 приведены результаты расчетов D5 и D5a по формулам (37)-(39). Из таблицы видно, что результаты расчетов по формулам (37) и (39) совпадают достаточно хорошо (разница не более 5%), в то время как формула (38) дает существенно более низкое значение D5 и О50 (на 18 % для объема 10 куб.см3).

Представленные формулы расчета D5 и Dso не могут удовлетворить лучевого терапевта для всего многообразия случаев практической работы, так как может сложиться ситуация, когда по жизненным показаниям будет признано необходимым провести облучение дозой большей, чем О50. При этом необходимо опредёлить, насколько возрастет вероятность возникновения у данного больного лучевой энцефалопатии. В клинической практике возможна и такая ситуация, когда по каким-либо причинам больному подвели дозу большую, чем D5, но меньшую, чем D50 В этом случае также целесообразно оценить вероятность энцефалопатии.

Математические модели, позволяющие оценить вероятность лучевого повреждения в зависимости от дозы для головного мозга, предложены Л.Я.Клеппером (Клеппер Л.Я., 1993) и J.Lyman (Lyman J., 1985). Однако для внутритканевого облучения они не пригодны. Были получены формулы:

P{D,V)--

D-V1

81,1946

(40)

где P(D,V) - вероятность возникновения лучевой энцефалопатии после внутритканевого облучения объема V (см3) дозой D(rp);

(** (41)

0,229- DK

где р - вероятность (отн.ед.) возникновения лучевой энцефалопатии; t(p) - функция, обратная к интегралу вероятностей; D - доза облучения (Гр). При расчетах следует использовать DSo и D для некоторого известного объема.

Формула (40) получена по методике Л.Я.Клеппера (Клеппер Л.Я., 1993), а формула (41) по аналогии с (Lyman J., 1985) на основе интеграла для нормального распределения.

Проведенные расчеты показали, что для D<D50 результаты расчетов по формулам (40) и (41) практически совпадают между собой, однако при D>D50 различия между этими формулами становятся существенными: вероятность, рассчитанная по формуле (40), нарастает существенно резче. Для практического использования следует рекомендовать формулу (41). Для облегчения конечных расчетов ло формуле (41) мы предлагаем пользоваться таб.11 или формулой:

/> = 1,1965- —-0,697 (42)

^50

где р - вероятность возникновения лучевой энцефалопатии (отн.ед.); Dso - доза, вызывающая 50 % случаев лучевой энцефалопатии (Гр); D - доза облучения (Гр).

Формула (42) получена на основе формулы (41) путем замены функции, обратной интегралу вероятностей линейной зависимостью, а поэтому погрешность определения вероятности по этой формула достигает 16 %. Формула (42) полностью непригодна для случаев р<0,05 и р>0,95, однако она позволяет быстро определить дозу, необходимую для достижения заданного уровня вероятности (0,05<р<0,95) возникновения лучевой энцефалопатии.

Представляется целесообразным оценить объем некротизированных тканей при внутритканевом облучении головного мозга. За основу были взяты экспериментальные данные К. Turowski и соавт. (Turowski К., 1986) которые свидетельствуют о линейной зависимости объема некротизированных тканей от объема тканей головного мозга, облученных дозой большей или равной 40 Гр (V40). Нами была получена формула, выражающая эту зависимость:

Кн =0,045-^ (43)

где Vh - объем некоза (см); V40 - объем тканей головного мозга, облученных дозой > 40 Гр.

Используя уравнение (37) и аналогичное ему уравнение для Dso мы получили формулы, связывающие объем некротизированных тканей в тканях головного мозга с расстоянием от центра источника до точки дозирования (R,cm) при подведении к этой точке дозы Ds (Гр, формула 44) и дозы D50 (Гр, формула 7.12):

F„5 =0,129- Ryn (44) Кял =0,262 -Я193 (45)

Получена также обобщающая формула, связывающая объем некроза (Vh, куб.см) с расстоянием от центра источника до точки дозирования (R,cm) и дозой в этой точке (D, Гр):

V,, = 7,425-10 4 -R3 ■Ü1"' (46)

Подробный анализ экспериментальных данных K.Turowski (Turowski К., 1986), положенных в основу приведенных формул, показал, что эти формулы, как и любые другие,

используемые в биологии и медицине, дают наиболее вероятную величину оцениваемого параметра - в данном случае, обьема некротизированной ткани. Диапазон возможных значений \/н определяется пределами от 0,5Ч/Н до 2Уц , где \/н - результаты расчетов по формулам (43)-(46).

Полученные нами формулы (43)-(46) носят сугубо теоретический характер, должны обязательно пройти клиническую проверку и только после этого могут быть использованы для прогнозирования объема некротизированной ткани при однократном внутритканевом гамма-облучении головного мозга.

Однако эти формулы могут быть использованы для предварительной оценки объема некроза. Например, для облучаемого объема 65 куб. см, который мы определили как максимальный пригодный для внутритканевого гамма-облучения головного мозга, при реализации 0=16,1 Гр наиболее вероятный объем некроза 0,8 куб.см, а возможные пределы его колебаний - от 0,4 до 1,6 куб.см; при реализации 0=25,8 Гр наиболее вероятный объем некроза 1,6 куб.см, а возможные пределы его колебаний - от 0,8 до 3,2 куб.см.

ТАБЛИЦА Ю

Поглощенные дозы (Гр, 05 - верхняя строка; йво - нижняя строка) для головного мозга при однократном внутритканевом гамма-облучении.

Облучаемый объем, Результаты расчетов по формуле ,,-

см3 (37) (38) (39)

25,53 21,6 26,28

10

40,4 34,6 36,0

17,26 15,69 18,09

50

27,46 25,1 26,2

16,1 14,89 16,96

65

25,8 23,8 24,8

14,59 13,7 15,2

100

23,26 21,85 22,7

10 10 10

475

16 16 16

Отбор больных для нейтронного внутритканевого облучения головного мозга осуществляли на основании специального протокола, разработанного с участием сотрудников Института нейрохирургии им. Бурденко Ф.М.Ляссом и А.Г.Меликяном, которым регламентировались все противопоказания к такому облучению, а также комплекс исследований, необходимых в предлучевом и в поспелучевом периодах.

ТАБЛИЦА 11

Вероятность лучевой энцефалопатии (р, %) в зависимости от величины параметра t(p), рассчитанного по формуле (42)

t(p) 1(Р) Р t(P) - р

-2,33 1 -0,25 40 0,84 80

-1,64 5 -0,13 ,45 1,04 85

-1,28 10 0 50 1,28 90

-1,04 15 0,13 55 1,64 95

-0,84 20 0,25 60 2,33 99

-0,67 25 0,39 65 2,58 99,5

-0,52 30 0,52 70 3,09 39,9

-0,39 35 0,67 75

Нейтронное внутритканевое облучение провели 6 больным с верифицированным гистологически на операции или с помощью стереотаксической биопсии злокачественными супратенториальными глиальными опухолями (см. табл.12).

Протокол предполагал ряд ограничений: локализация и распространенность опухоли (объем не более 65 куб.см.}; общее состояние и ближайший прогноз (из протокола исключались больные с сопутствующими сердечно-сосудистыми нарушениями в стадии декомпенсации, а также с общим индексом Карновского ниже 40 - 50 баллов).

Следует указать и на другие факторы (состояние кожи и послеоперационных рубцов, наличие костных дефектов и т.п.), затруднявшие или же вовсе исключавшие возможность данной радиохирургической операции.

Объем опухоли у оперированных больных варьировал между 28 и 65 куб.см. Границами облучаемой мишени считали гиперденситивные границы накопления вещества на КТ. "Минимальная опухолевая доза", т.е. доза на границах опухоли, составляла у наших больных от 16 до 19 (и)Гр. У всех больных запланированная доза была реализована за 1 фракцию. Ни у кого из больных не было отмечено хирургических осложнений, связанных с имплантацией интрастатов и проведенным внутритканевым облучением. Не было инфекции и нагноения в области операционных ран. У 2 больных отмечена ранняя лучевая реакция в виде незначительного преходящего нарастания общемозговых (а в 1 случае - и очаговых) неврологических симптомов. На контрольных компьютерных томограммах при этом в областях, соответствующих максимальным дозам облучения (порядка 60 - 70 (и)Гр), определялись участки повышенной плотности, которые по мере регрессии упомянутых неврологических симптомов становились участками пониженной плотности.

ТАБЛИЦА 12

N8 1абпю-;ения, пол, озраст. годы Гистология Локализация Исходный статус по шкале Карновск-ого Удаление опухопи ДО брахите-рапии Сочетание с телегамма -терапией Исходный статус по шкале Карновс-кого на февраль 1991г. Продолжительность жизни, мес.

М.. 65 Ж . 48 Глиобласто-ма Подкорковые узлы слева 50 - - Умерла 5

Анаплас-тическая астроцитома Теменная доля справа 60 - - Жива, 40 18

Ж. 43 Олигоденд-робластома Лобная допя справа 70 +- + Умерла 7

М, 35 Анаплас-тическая астроцитома Лобно--каппезная справа 90 - + Жив. 90 12

М , 52 Полярная спонгио-бластома Подкорковые узпы слева 60 - - Умер 4

М.. 47 Глиоблас-тома Теменная допя справа 80 + Жив. 80 10

У 2 больных лучевому лечению предшествовало парциальное удаление опухоли. Умерли 3 больных в сроки от 4 до 7 месяцев после проведенного печения. Аутопсия не проводилась, однако кпинико-рентгенологические данные свидетельствовали о продолженном росте опухопи В течение 18 месяцев после лечения были живы 3 пациента, из них 2 находились в удовлетворительном состоянии и работали. Средняя продолжительность жизни -10,8 мес.

Таким образом, был отработан комплекс, включающий в себя компьютерную систему дозиметрического планирования. компьютерную систему радиобиологического планирования, реализующую соответствующие математические модели клинической радиобиологии, адаптацию аппарата АНЕТ-ВА для облучения нейрохирургических больных, а также всю технологию имплантации источников и облучения. Уточнен протокол, регламентирующий отбор больных для этой операции и их обследование и лечение до нее и в поспелучевом периоде. Осуществлена 1-ая фаза клинической апробации метода КГ-

стереотаксического нейтронного внутритканевого облучения опухолей головного мозг источниками Cf-252 высокой активности на аппарате АНЕТ-ВА. Полученные данны позволяют приступить ко второй фазе клинической апробации метода.

Оценки вероятностей поздних лучевых повреждений после сочетанног

облучения злокачественных опухолей органов полости рта

Лучевое лечение больных раком слизистой оболочки органов полости рта, даже ранних стадиях заболевания, является сложной проблемой современной онкорадиолопи' Данные последних 10-15 лет показывают, что пятилетняя продолжительность жизн! больных после сочетанной (дистанционной + контактной) лучеаой терапии колеблется от 6С 90% при I - II стадиях заболевания до 25-40 % при местнораспространенных опухолях.

Кроме того, после окончания лечения у 16-40 % пациентов развиваются разно степени выраженности лучевые повреждения, которые отрицательно сказываются к качестве жизни больных (Матакин Г.Г., 1989). С целью повышения эффективности лучевог лечения в последние годы используют различного рода радиомодификаторы, которые либ селективно защищают нормальные ткани , либо повышают радиочувствительност опухолей (электронакцепторные препараты, гипертермия и др.) (Матакин Г.Г., 1989).

Применение последних требует тщательного учета возможного влияни дополнительно назначаемых факторов на повреждающее действие ионизирующи излучений на нормальные ткани. С целью прогнозирования и возможного последующег предупреждения поздних повреждений При использовании локальной гипертермии метронидазола в комбинации с сочетанной лучевой терапией было проведен исследование по оценке вероятности повреждений нормальных тканей у 130 больны первичным раком слизистой оболочки дна полости рта и языка. Данные этого анализа м сочли необходимым представить в настоящей работе. Больные проходили курс лечения отделении радиохирургии РОНЦ РАМН под руководством д.м.н. проф. Н.С.Андросова д.м.н. Г.Г.Матакина.

Рак языка диагностирован у 56 больных, рак слизистой дна полости рта у 74. Г стадиям больные распределились следующим образом: I стадия опухолевого процесс определена у 26 больных, II ст. - у 72, III ст. - у 32. Морфологически у всех пациентов бь плоскоклеточный ороговевающий или неороговевающий рак (Матакин Г.Г., 1989).

В зависимости от методики лечения больные были рандомизированно разделены у четыре группы. В I группу входят 40 больных, у которых сочетанную лучевую терапи начинали с дистанционного гамма-облучения на аппарате типа "Рокус" в режиме обычно; фракционирования (по 2 Гр, 5 раз в неделю) до суммарной очаговой дозы 38 ± 2 Гр, а зате после 2 - 3 - недельного перерыва проводили внутритканевое облучение. Мощность до;

при контактном облучении составляла от 0,3 до 0,7 Гр/час, опухолевая доза достигала 37± 1 Гр по изоэффекту.

Вторая группа (31 больной) - дистанционное облучение начинали на первом этапе с подведения к опухоли двух фракций по 5 Гр через день (с целью девитапизации опухоли перед внутритканевым введением радиоактивных препаратов). Затем через 24 часа проводили внутритканевую лучевую терапию, опухолевую дозу от которой доводили до 36 Гр по изоэффекту. Через 2-3 недели продолжали дистанционное облучение по 4 Гр 2 раза в неделю до суммарной дозы 20 Гр. Весь курс лечения (71+1 Гр по изоэффекту) продолжался 30-35 дней.

Для 32 больных III группы сочетанное облучение было аналогичным второй группе. Однако у них дистанционную лучевую терапию дополняли локальной СВЧ-гипертермией.Сеансы нагревания опухоли проводили непосредственно перед каждой фракцией дистанционного облучения (кроме 1-ой фракции) в течении 60 мин с температурой в центре опухоли 42,5-43 °С. Для этой цели использовали аппараты типа "Яхта" с частотой колебаний 460 и 915 МГц.

IV группа (27 пациентов) - лечение, аналогичное с III группой, дополняли назначением метронидазола, который вводили per os натощак за 3 часа до дистанционного облучения. Перед первой фракцией доза препарата колебалась от 8 до 10 г, а затем уменьшалась при последующих приемах до 5 - 6 г (полагали, что перегревание опухоли может способствовать увеличению концентрации препарата в опухоли).

Всем больным проводили облучение регионарных лимфатических узлов в обычном режиме по 2 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 45-50 Гр. При наличии клинических признаков метастатического поражения лимфоузлов проводили их хирургическое удаление.

При оценке результатов лучевой терапии основное внимание, исходя из поставленных целей, мы уделяли анализу частоты и выраженности лучевых реакций и повреждений (т.н. "отрицательному эффекту лечения"). Однако необходимо отметить, что 5 лет после лечения прожили в 1-ой группе 81 ±7% больных; во второй - 72+7,8%; в третьей - 86±5,7% и в четвертой - 83 ± 6,7%. Различия в выживаемости больных по группам не достоверны, поэтому можно считать, что по этому фактору сравниваемые группы были изоэффективны (т.е. привели к равному эффекту).

Диагноз лучевых повреждений органов полости рта ставили на основании характерной клинической картины, а также данных рентгенологического и морфологического исследований. Решающее значение при установлении диагноза имело динамическое наблюдение на фоне проводимой интенсивной противовоспалительной терапии.

Среди проанализированных отдаленных последствий лучевого лечения для 130 больных раком языка и дна полости рта лучевые осложнения (лучевые язвы и остеонекрозы) были выявлены у 31 (23,8%). Все осложнения появились в сроки от 5

месяцев до 2 лет и поэтому были отнесены и поздним лучевым повреждениям. Распределение больных по группам в зависимости от сроков возникновения лучевых осложнений отражено в таблице 13.

ТАБЛИЦА 13

Частота и сроки появления лучевых повреждений в зависимости от метода лечения.

Группа больных Число больных Сроки возникновения лучевых повреждений Всего

5-8 мес. 8-12 мес. 12-16 мес. 16-29 мес.

1 40 7 2 2 2 13 (32,5%)

2 31 2 3 0 0 5 (16,1%)

3 32 2 3 1 2 8 (25%)

4 27 1 1 3 0 15 (18,5%)

Всего 130 12 (38,7%) 9 (29%) 6 (19,4%) 4 (12,9%) 31 (100%)

Благодаря рандомизированному способу разделения больных на лечебные группы, эти группы оказались сравнимыми в отношении распределения больных по полу, возрасту, стадиям заболевания, локализации опухоли, характеру и степени тяжести лучевых повреждений. Из табл.13 видно, что лучевые повреждения чаще возникали после проведения традиционного курса сочетанного лучевого лечения ( 32,5 % ) и их частота оказалась практически одинаковой при всех остальных методах облучения (16-25%), однако статистически достоверной разницы получено не было.

Анализ интегральных характеристик результатов печения, которые свидетельствуют о полной изоэффективности сравниваемых методик облучения, не может считаться достаточным в настоящее время, т.к.проведенный нами углубленный анализ показал, что у более чем 40% всех больных в процессе лучевой терапии наблюдались отклонения от первоначально запланированных схем лечения, вызванные различными (объективными и субъективными) причинами: была различной продолжительность перерыва между отдельными эта. *ами лечения, различались дозы от внутритканевого облучения, возникали непредвиденные перерывы в ходе лечения и т.д. В литературе отсутствуют общепринятые рекомендации по учету влияния этих факторов на' биологический эффект облучения,

особенно в отношении неоднократных перерывов различной продолжительности, возможности сложения доз от дистанционного и контактного облучения и вынужденной компенсации одной части сочетанного облучения за счет другой. Наиболее разработанные методики расчета биологических изоэффективных доз нуждаются в проверке на клиническом материале. Поэтому в практическом планировании мы исходили из заданной величины поглощенной дозы, и только влияние мощности дозы при контактном облучении учитывали по методике С.Ог1оп (О|1оп С., 1974), которая нам представляется на сегодняшний день наиболее обоснованной.

Ряд исследователей высказывает предположение о существенной зависимости возникновения осложнений от поглощенной опухолевой дозы. Выбор оптимальной радикальной дозы с условием наименьшего повреждающего эффекта на окружающие нормальные ткани остается и в наши дни актуальной задачей. Использование радиомодификаторов в современных методиках лучевой терапии привело к изменению повреждающего действия ионизирующего излучения на опухолевую ткань, а также, по-видимому, на окружающие здоровые ткани.

В нашей работе мы попытались определить вероятность развития лучевых повреждений в зависимости от изозффективной дозы. Кроме того, представляет интерес вопрос о влиянии СВЧ-гипертермии и метронидазола на данную зависимость. Вероятность лучевых повреждений нами представлена в виде функции от величины изозффективной дозы, рассчитанной в точке, лежащей на границе облучаемого объема (по 85 % изодозе).

Первый этап обработки статистической информации - это проведение расчетов величины биологической изозффективной дозы (ВИД) от сочетанного облучения по математическим формулам, после чего каждому больному соответствовало одно значение ВИД, затем разбивка совокупности полученных данных на группы по величине изозффективной дозы и подсчет числа объектов, т.е. лучевых повреждений в данной группе. Таким образом получали распределение частот объектов, характеризующих совокупность по средней величине дозы в каждой группе.

В соответствии со стандартными методами средняя частота эффекта в группах рассчитывалась следующим образом:

V = т/п,

где: т -количество эффектов (лучевых повреждений); п -количество больных в данной группе.

Вторым этапом идет построение графика зависимости вероятности лучевых осложнений от БИД.

Для расчета вероятностей лучевых осложнений'в нормальных тканях использовали способ описания вероятностей лучевых повреждений, связанный с биологическими изоэффективными дозами функцией, получившей в литературе название "функция убыли".

Этот способ позволяет проследить связь между параметрами целевой функции соответствующими значениями дозы в нормальных тканях. Для определения параметров образной кривой использовали метод, изложенный выше.

На основании формул первого и второго этапа создана специальная компьютерн программа, ориентированная на работу с нашей базой данных, выполняющая все функц по формированию групп по числу больных и изоэффективной дозе, по построению крив зависимости вероятностей лучевых повреждений от ВИД, расчету средних величин до; отклонений в группах по дозе.

Другими словами, все функции, необходимые для построения графика зависимое частот и вероятностей лучевых осложнений, выполняются автоматически с помощ созданной программы для персонального компьютера. Используя базу данных соответствующую программу, мы можем анализировать любую группу больных, kotopi проводились различные методики лучевой терапии, провести оценку вероятно« возникновения лучевых повреждений с учетом облучаемого объема и без него.

На рис.3 представлены зависимости частоты лучевых повреждений от величины Б! для первой (кривая 1), второй (кривая 2), третьей (кривая 3) и четвертой (кривая лечебных групп.

Из совместного анализа кривых 1 и 2 видно, что кривая 1 соответствует более рез| зависимости частоты лучевых повреждений от ВИД, чем кривая 2. Конкретно, г стандартном фракционировании увеличению средней ВИД в группе от 68,5 до 77,6 (и соответствует увеличение частоты лучевыхюсложнений с 32% до 66%, а при динамическ фракционировании (гр.2) - увеличению средней ВИД от 60 до 76,6 (и)Гр соответствует р< частоты лучевых повреждений с 20% до 57%. Различия между кривыми статистиче! значимы (р = 0,00307; критерий Колмогорова-Смирнова .

Анализ показал, что кривая 1 характеризуется градиентом (углом наклона) в 3,7 %/ а кривая 2 - 2,2 %/Гр. Это говорит о том, что при использовании стандартных мето/ фракционирования вероятность возникновения лучевых повреждений гораздо силы зависит от величины ВИД, чем при динамическом фракционировании. Таким образом, г использовании стандартного фракционирования незначительное увеличение ВИД приве; к существенному возрастанию частоты лучевых повреждений. Учитывая вышесказанн понятна необходимость более осторожного планирования как внутритканевого, так дистанционного этапов лучевого лечения, а также обязательного учета основных фактор влияющих на величину ВИД.

I

120' Рис.3

Зависимость вероятности лучевых повреждений от величины БИД при различных методиках сочетанного облучения злокачественных опухолей органов полости рта.

Пояснение в тексте.

Совместный анализ кривых 2 и 3, характеризующей влияние гипертермии на частоту лучевых повреждений, показывает существенное отличие кривой для группы с гипертермией в сторону возрастания вероятности лучевых осложнений при одинаковых значениях БИД. При включении в схему лечения гипертермии, БИД, соответствующая 30% вероятности возникновения осложнений, должна быть снижена с 65,3 до 57,3 (и)Гр, т.е. фактор изменения дозы при использовании СВЧ гипертермии в описанном режиме составляет около 8 (и)Гр. При плановом подведении 65 (и)Гр ожидаемая частота лучевых повреждений при использовании гипертермии возрастает с 30% до 50%, т.е. фактор изменения вероятности отрицательных последствий лучевой терапии составляет порядка 20%. Приведенные данные свидетельствуют о выраженном повреждающем действии гипертермии в 42-43 °С на окружающие опухоль нормальные ткани.

Кривые 3 и 4 параллельны между собой и характеризуются практически одинаковыми градиентами - 2,6 и 2,5 /Гр соответственно Анализ этих кривых показал, что, если на этапе планирования лучевой терапии задаться 30% - ным уровнем вероятности возникновения лучевых повреждений, то при включении в схему лечения гипертермии доза не должна превышать 57,3 (и)Гр, а при сочетании гипертермии с метронидазолом ее можно увеличить до 68 (и)Гр.

Представленные данные свидетельствуют о том, что при сочетанной лучевой терапии опухолей органов полости рта в отношении реакции окружающих опухоль нормальных тканей гипертермия и метронццазол при совместном использовании являются радиомодификаторами разнонаправленного действия.

Оценки вероятности возникновения поздних лучевых перикардитов

Представлены результаты обследования сердечно-сосудистой системы у 127 больных лимфогранулематозом, подвергавшихся лучевому лечению. Сроки наблюдения составили от 2 до 7 лет. Поздние перикардиты устанавливали на основании использования клинических показателей, данных рентгенографии грудной клетки, электрокардиографии и эхокардиографии. Использовали различные дозы за фракцию (1,5; 2 и 2,5 Гр), размеры полей, суммарные дозы (от 35 до 51 Гр) и продолжительность курса лечения. Была построена математическая модель клинической радиобиологии, позволяющая учесть влияние всех этих факторов на частоту поздних перикардитов. Изучали зависимость частоты поздних перикардитов от суммарной поглощенной дозы, факторов ВДФ для универсальной соединительной ткани и величины биологической иэоэффективной дозы (БИД), определенной в соответствии с разработанной моделью. ВДФ определяли по известной формуле, а БИД для поздних перикардитов по полученной нами формуле:

/ т уо.ои 0 = -0,700,

где: N - количество фракций облучения; с) - поглощенная доза за фракцию, Гр; Т -продолжительность курса облучения, дни.

Свободные параметры модели были определены на основе анализа данного клинического материала. Величину БИД определяли отдельно для каждого больного с учетом перерывов в лечении, затем больных объединяли в группы примерно равной численности в зависимости от расчетного значения БИД и определяли частоту поздних перикардитов в каждой группе. Считали, что зависимость вероятности эффекта от расчетного значения может быть описана Э-образной кривой. Для аналитического описания этой кривой использовали так называемую "функцию убыли". Значения свободных параметров определяли итерационным методом с использованием метода расщепления. Показано отсутствие корреляции между частотой эффекта в группе и суммарной поглощенной дозой, плохая корреляция частоты эффекта с величиной фактора ВДФ для УСТ и существенно лучшая корреляция между частотой поздних перикардитов в группе и средней по группе величиной БИД, определенной по предложенной модели (см. рис.4).

Разработанная модель клинической радиобиологии позволяет прогнозировать вероятность поздних перикардитов у больных, подвергавшихся облучению органов грудной клетки.

50 45 40 35 с 30 с 25 25 20 15 10 5 0

10 20 30 40

Дпогл,Гр

10 20 30 40 50

ВИД (ВДФ)дляуст.(по шк.(и)Гр)

Рис. 4

Зависимость частоты поздних перикардитов у бопьных лимфогранулематозом от поглощенной дозы (вверху), от величины БИД для УСТ (в середине) и от величины БИД для поздних перикардитов.

ВЫВОДЫ:

1. В результате анализа клинических данных больных с различными локализаци злокачественных опухолей показано, что использование математических моде позволяет прогнозировать вероятность как локальных излечений злокачествен опухолей, так и развитие лучевых реакций и повреждений в зависимости от планируе суммарной дозы с учетом облучаемого объема, мощности дозы и временного распределения.

2. Проведение клинических испытаний новых источников, средств и мете облучения злокачественных опухолей должно начинаться с построения соответствую математической модели, учитывающей влияние на конечный результат всех не факторов воздействия.

3. Показана целесообразность и эффективность использования предложенной ^ концепции биологических изоэффективных доз, оценивающей повреждающее дейс различных режимов и способов облучения опухолей в единицах поглощенной ; стандартного режима облучения, для поиска новых методов и средств сочетай облучения.

4. Модифицированная нами модель Теймса-Дейла позволила выявить, что за ранн поздние реакции мочевого пузыря и прямой кишки отвечают разные клоны клеток органов. Определено, что параметры модели Теймса-Дейла составляют для ра лучевых реакций мочевого пузыря: аф = 12 Гр, ц= 0,46 час"'; для поздних луч< осложнений мочевого пузыря: а/р = 4 Гр; ц = 0,754 час"1 ; для ранних лучевых реа прямой кишки: аф = 5,5 Гр, ц = 1,2 час"1 ; для поздних лучевых осложнений прямой ку ар = 3 Гр, ц = 0,4 час"1 .

5. Использование предложенных моделей нестохастических эффектов облучена значениями свободных параметров, определенными в ходе ретроспективного ана клинического материала, свидетельствует о том, что:

- вероятность локальных излечений больных мелкоклеточным раком легко локализованным процессом зависит от величины биологической изоэффективной (ВИД) и изменяется от 50 + 5 % при ВИД = 44 (и)Гр до 80 ± 10 % при ВИД = 68 (и)Гр;

- вероятность лучевых повреждений при различных методиках сочетанного oблy^ злокачественных опухолей органов полости рта при ВИД = 70 (и)Гр составляет 401 5 % использовании в качестве радиомодификатора гипертермии возрастает до 70±10%, ; добавлении метронидазола снижается до 35 ± 10 %;

- вероятность поздних перикардитов при фракционированном облучении средос" у больных лимфогранулематозом изменяется от 10±5% при ВИД = 35 (и)Гр до 35 18 <5 ВИД = 42 (и)Гр.

6. Наиболее вероятный объем некроза головного мозга при его внутриткан

облучении источниками 252Cf высокой активности зависит от величины облучаемого объема и составляет для объема 65 см3 при реализации D = 16,1 Гр 0,8 см3 при возможных пределах его колебания от 0,4 до 1,6 см3, при реализации D = 25,8 Гр составляет 1,6 см3, а возможные пределы его колебаний - от 0,8 до 3,2 см3.

7. Планирование внутрипопостного фракционированного облучения источниками 25!Cf высокой активности позволило дать рекомендации по величинам лечебных доз и разработать новый высокоэффективный метод печения онкогинекологических больных, при котором удалось добиться более, чем 90 % частоты непосредственных полных регрессий опухоли с минимальным числом ранних и поздних лучевых осложнений Так, для всей группы из 1055 больных, прослеженных более 10 пет, эти частоты составили: геморрагический цистит - 66 (6,3%); геморрагический ректит - 51 (4,8%); лучевая язва - 12 (1,1%); свищ-5 (0,4%).

8. Для больных раком тела матки при сочетанном облучении с использованием для внутрипопостного облучения источников 252Cf высокой активности 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 89,5%; при III стадии - 86,5%; 10 летняя выживаемость - при II стадии - 73,2%; при III стадии - 68,9%; при куративной внутрилолостной нейтронной терапии 5-летняя выживаемость составляет при I стадии - 65,6%, при второй стадии - 57,3%; при этом среди больных с аденокарциномой пережили 3-х летний срок 64,2%, а 5-летний -55,6%. Для больных раком шейки матки 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 76,8%; при III стадии - 70,3%; 10 летняя выживаемость при II стадии - 70,7%; при III стадии -64,6%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. А.И.Севастьянов, В.Н.Дрыгин, Г.П.Елисютин, И.А.Карпова, В.Я.Комар, Г.Т.Масляев, В.Н.Чехонадский. "Дозные поля аппарата "АНЕТ-В" с Й2СГ.

"Мед.радиология", 1983, №5, с. 24-29.

2. Ю.С.Рябухин, В.Н.Чехонадский, В.Н.Киселева, Ю.В.Андреева, Л.А.Марьина, С.Ю.Морозова ."Применение мощного источника 252Cf с дистанционным послевведением для внутрилолостной лучевой терапии рака шейки и тела матки" В кн.: XI Всесоюзный съезд рентгенологов и радиологов. Таллин, 1984г., с. 610-612.

3. В.Н.Чехонадский, А.Н.Перегудов. "Оптимизация решения обратной задачи дозиметрического планирования внутриполостного многопозиционного облучения". В кн.: XI Всесоюзный съезд рентгенологов и радиологов. Таллин, 1984г., с. 769-770.

4. В.Н.Чехонадский,, М.Ш.Вайнберг, В.Я.Комар, Г.П.Елисютин, А,И Сорокин. "Радиационная безопасность при работе на терапевтическом аппарате АНЕТ-В с источниками г57С(. "Мед.радиология", 1985, Na3, с. 48-53.

5. В.Н.Чехонадский. Дозиметрическое планирование внутриполостного многопозиционного облучения при раке тела матки. "Мед.радиология", 1985, №4, с. 45-48.

6. В.Н.Дрыгин, В.Н.Чехонадский, И.Ю.Вайнтрауб. Радиационно - гигиенические условия работы на нейтронно-терапевтическом аппарате АНЕТ-В с источником 252Cf. В ст.: Вопросы государственного санитарного надзора в Москворецком районе г. Москвы. Гигиена, санитария, эпидемиология. Тезисы докладов юбилейной научно-практической конференции. М, 1985, с. 108113.

7. О.Н.Спасокукоцкая, В.Н.Кисепева, В.Н.Чехонадский, А.И.Тугеева. Методика предоперационной сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с использованием аппарата АНЕТ-В. "Мед.радиология", 1986, №1, с.40-44.

8. О.Н.Спасокукоцкая, В.Н.Чехонадский, М.А.Шабанов. "Первый опвт предоперационного облучения больных раком шейки матки источниками 2S2Cf высокой активности". В кн.: Ill Всероссийский съезд онкологов Тезисы докладов, 3-5 июня, г. Ростов-на-Дону, 1S8S, с. 321-323.

9. Intracavitary neutron therapy in oncogynecology. O.N.Spasokukotskaya, Yu.S.Rjaboukhin, V.N.Chekhonadsky, L.A.Marjina, B.O.Toloknov, A.I.Lebedev In: 14m International Cancer Congress, Budapest, August 21-27, 1986, Abstract of Lectures, Symposia and Free Communication, vol. 2, p.764.

10. С.Ю.Морозова, О.Н.Спасокукоцкая, В.Н.Чехонадский, К.Меркле, Т.А.Стрельницкая Топометрическая подготовка больных раком шейки матки к внутриполостному облучению на аппарате АНЕТ-В. "Мед.радиология", 1986, №11, с. 18-21.

11. В.Н.Чехонадский, О.Н.Спасокукоцкая, К.Меркле, Т.А.Стрельницкая, С.Ю.Морозова. "Анализ воспроизводимости условий внутриполостного облучения больных раком шейки матки". "Мед.радиология", 1986, Ns11, с. 43-47.

12. И.П.Меленчук, А.Н.Черный, М.И.Нечушкин, Т.А.Стрельницкая, В.Н.Чехонадский. Тесто-аналитический метод стереорентгенограмметрической съемки при внутритканевой лучевой терапии злокачественных опухолей. В кн.: VIII Всесоюзная конференция "Измерения в медицине и их метрологическое обеспечение". Тезисы докладов. Москва, 1986, с. 187.

13. О.Н.Спасокукоцкая, А.И.Лебедев, В.Н.Чехонадский, К.Меркле. Комбинированное лечение больных раком шейки матки с использованием источников калифорния-252 высокой активности для предоперационного внутриполостного облучения. В кн.: IV Всесоюзный съезд онкологов. Тезисы докладов. Ленинград, 1986, с.362-363.

14. А.А.Вайнсон, В.В.Мещерикова, , В.Н.Чехонадский, О.Н.Спасокукоцкая. Биологическое действие смешанного излучения капифорниевых источников высокой активности. "Мед.радиология", 1987, ЫгЗ, 65-69.

15. Г.П.Елисютин, В.Я.Комар, В.Н.Чехонадский, В.Н.Дрыгин, О.Н.Спасокукоцкая. "Аппарат АНЕТ-В с источниками 25íCf для проведения внутриполостной лучевой терапии онкологических больных". "Мед.техника", 1987г., №3, с. 23-28.

16. Ю.С.Рябухин, В.Н.Чехонадский, М А.Сущихина. Концепция изоэффективных доз в лучевой терапии. "Мед.радиология", 1987, №4, с. 3-7.

17. В.Н.Чехонадский. Принципы планирования контактного облучения смешанным излучением 252Ct. В сб.: "Использование излучения "®2Cf для терапии опухолей", Обнинск, НИИМР АМН СССР, 1987, с. 40-44.

18. В.Н.Чехонадский, В.Н.Дрыгин, Н.Н.Цыбышева, Н.В.Артемьева. Радиационная безопасность при терапевтическом использовании источников 2S2Cf высокой активности. В сб.: "Актуальные вопросы

радиационной гигиены". Тезисы докладов Всесоюзной конференции (г.Обнинск, 15-16 октября 1987 года), М„ 1987, с. 50-51.

19. M Ш.Вайнберг, В.Н.Чехонадский. О совершенствовании радиационной безопасности при работе на терапевтических радиационных аппаратах. В сб.:"Актуальные вопросы радиационной гигиены", Тезисы докладов Всесоюзной конференции (г.Обнинск, 15-16 октября 1987 года), М., 1987, с. 157158.

20. В.Н.Дрыгин, Н.В.Артемьева, Г.Г.Матякин, В.Н.Чехонадский. Дозиметрия быстрых нейтронов. В сб.:"Актуальные вопросы радиационной гигиены", Тезисы докладов Всесоюзной конференции (г.Обнинск, 15-16 октября 1987 года), М., 1987, с. 42.

21. V.N.Chekhonadsky, Kh.Merkle Prinzipien der dosimetrishen Planung bei der Kontakttherapie mit hochaktiven Cf-252-Q uellen/. Stranlentherapie und Onkologie 163(1987), №11, p. 742-745.

22. В H Чехонадский. Планирование сочетанного облучения. В сб:"Оптимизация пространственно-временных параметров лучевой терапии", НИИМР, г.Обнинск, 1986, с. 115-119.

23. В.Н Чехонадский, О.Н.Спасокукоцкая. А.П.Борисов. Использование концепции биологических изоэффективных доз для предупре>едения поздних лучевых повре>едений. В сб.:"Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений", Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск, 28-29 июня 1988г., Обнинск, 1988, с. 17-20.

24. В.Н Киселева, В.Ф.Савинова, Л.А.Марьина, В.Н.Чехонадский. Нейтронная терапия рака эндометрия источниками 25!Cf высокой активности. "Вопросы онкологии", 1988, №9,1070-1-74.

25. В H Чехонадский, Н.Н.Цыбышева. Микродозиметрический анализ эффекиа мощности дозы в контактной лучевой терапии. В сб.: Материалы VI Всесоюзного совещания по микродозиметрии, Конев, 14-25 апреля 1989г., тезисы докладов, М, 1989г., с. 163-164.

26. В.Н.Чехонадский, ИВ.Яшкичев. "Планирование контактной лучевой терапии плотноионизирующим излучением калифорния-252". В сб.: Материалы VI Всесоюзного совещания по микродозиметрии, Конев, 14-25 апреля 1989г., тезисы докладов, М, 1989г., с. 161-162.

27. В.Н.Киселева, Л.А.Марьина, О.Н.Спасокукоцкая, С.И.Ткачев, Е.П.Шатрова, Г.М.Ивиева, И.И.Сорокина, С.Ю Морозова, В.Н.Чехонадский, А.И.Тугеева. Результаты внутриполостного облучения онкологических больных на аппарате АНЕТ-В. В сб.: Тезисы докладов симпозиума "Радиационная аппаратура для лучевой терапии", Москва, 23-26 мая, 1989г. Москва. 1989, с. 69.

28. В.Н.Чехонадский, Г.П.Еписютин, В.Я.Комар. Опыт эксплуатации отечестенного аппарата АНЕТ-В с источниками 252Cf высокой активности. В сб.: Тезисы докладов симпозиума "Радиационная аппаратура для лучевой терапии", Москва, 23-26 мая, 1989г. Москва, 1989, с. 78.

29. А.Г.Мепикян, Ф.Г.Школьник, Ф.М.Лясс, В.Н.Чехонадский, О.Н.Спасокукоцкая, Г.П.Елисютин. КТ-стереотактическая нейтронная внутритканевая лучевая терапия опухолей головного мозга. В сб.: Тезисы докладов симпозиума "Радиационная аппаратура для лучевой терапии". Москва, 23-26 мая, 1989г. Москва, 1989, с. 80.

30. В.Н.Чехонадский, ИВ.Яшкичев, Р.Б.Лиховецкая, М.Я.Сущихина, И.А Берман. Комплекс программ дозиметрического и радиобиологического планирования лучевой терапии для персональных компьютеров. В сб.: Тезисы докладов симпозиума "Радиационная аппаратура для лучевой терапии", Москва, 23-26 мая, 1989г. Москва, 1989, с. 103.

31. ВН.Киселева, Л.А.Марьина, В.Н.Чехонадский, Ю.С.Рябухин. Способ сочетанного луче! лечения больных раком тела матки. Заявка на а/с, приоритетная справка № 4293153/14 18.06.87r.

32. Л.А.Марьина, В.Н.Киселева, В.Н.Чехонадский, О.Н.Спасокукоцкая, Е.П.Шатрова, Г.М.Ивл< И.И.Сорокина, С.Ю.Морозова. Использование аппарата АНЕТ-В с источниками калифорния высокой активности для лечения онкогинекологических больных. В сб.: Тезисы V Республиканс научной конференции онкологов Киргизии, Фрунзе, Х-89г., с. 121-122.

33. В.Н.Чехонадский, Э.Ю.Януленис, В.Б.Аткочюс. Сочетанная гамма-нейтронная луче терапияопухолей шейки и тела матци. В сб.: "Актуальные вопросы клинической и теоретичес онкологии" Материалы 7-ой конференции онкологов Литовской ССР, Латвийской ССР. Эстонс ССР, 28-30 марта 1990г., Паланга, часть I, Вильнюс, 1990, с. 136-138.

34. В.Н.Чехонадский. Математические модели биологических эффектов в сочетанной луче, терапии. Тезисы доклада: XII Всесоюзный съезд рентгенологов и радиологов "Мед.радиолоп 1990, №8, с. 29.

35. Л.А.Марьина, В.Н.Чехонадский. Результаты внутриполостной нейтронной тера онкогинекологических больных источниками калифорния-252 высокой активности. Тезисы дклз В сб.:"\/11| съезд онкологов УССР", Донецк, 26-28 сентября, 1990г. Киев, 1990, с. 212-213

36. Ф.Г.Школьник, А.Г.Меликян, Ф.М.Лясс, С.М.Бородкин, В.Н.Чехонадский, О.Н.Спасокукоц» Г.П.Елисютин. Компьютерная система дозиметрического планирования внутритканев многопозиционного стереотаксического облучения при нейтронной терапии опухолей головн

мозга. "Мед.радиология", 1991, №4, с. 44 37. Г.В.Голдобенко, В.А.Костылев

Щ8.

В.Н.Чехонадский, Е.Б.Золотухина,И.В.Яшки1 О.Н.Спасокукоцкая, А.В.Воронцова.'Использование персональных ЭВМ для управления контроля результатов лучевой терапии онкологических больных". В сб.:"Гарантия качес лучевой терапии", Обнинск, 1991 г,стр. 12-14.

38. Г.В.Годдобенко, В.А.Костылев, В.Н.Чехонадский, Е.Б.Золотухина, М.Н.Пету; О.Н.Спасокукоцкая, Л.А.Марьина, А.В.Воронцова. Оценки вероятности локальногоизлечени лучевых реакций и повреждений нормальных органов и тканей при планировании луче терапии. В сб.:"Гарантия качества лучевойтерапии", Обнинск, 1991, с. 69-73.

39. Л.А.Марьина, В.Н.Чехонадский. Радиобиологическое планироване внутриполостн фракционированного облученя источниками калифорния-252 высокой активности. Тез доклада в сб. "Стандартизация методов лучевой терапии"; Тезисы Всесоюзной науч конефренции, Ленинград, ноябрь, 1991г. Ленинград, 1991, с. 6-7.

40. А.Г.Меликян, Ф.Г.Школьник, Ф.М.Лясс, р.Н.Чехонадский, О.Н.Спасокукоцкая, Г.П.Елисютин. стереотактическая нейтронная брахитерапия опухолей головного мозга. В сб.: Ill Международ симпозиум "Функциональная нейрохирургия"; 28-30 мая 1990г., Тбилиси. Тбилиси, 1990, с. ' 198.

41. Л.А.Марьина, В.Н.Чехонадский, О.Н.Спасокукоцкая, В.Н.Киселева. Результаты использова аппарата АНЕТ-В с источниками калифорния-252 высокой активности для сочетанного га», нейтронного облучения онкогинокологичнских больных. Тезисы доклада в сб.: Тезисы докладе съезда онкологов БССР, 11-12декабря 1991г. Минск, 1991, с. 327-329.

5 л

'.. L.A.Marjina , V.N.Chekhonadsky, I.V.Yashkicliev "Californium-252 HDR brachylherapy in the treatment of gynaecological cancer". In. Activity, vol 4, 1990, pp. 102-104.

I. А.Г.Меликян, Ф.М.Лясс, Ф.Г.Шюльник, В.Н.Чехоиадский, Г.П.Елисютин и др. КТ-стереотактическая нейтронная брахитерапия опухолей головного мозга калифорниевыми источниками на аппарате "АНЕТ-В". "Вопросы нейрохирургии", 1992, №2-3, с 15-21.

I. В.А.Костылев, В.Н.Чехоиадский. "Математические модели клинической радиобиологии". В сб.: Микродозиметрия, Сборник трудов VII Совещания стран СНГ по микродозитетрии, Суздаль. 15-20 ноября, 1992. М.. 1993, с. 99.

>. ВН. Чехонадский, Р.Б Лихоаецкая. "Математические модели эффекта мощности дозы п лучевой тервпии". Тезисы докада конференции "Медицинская физика - 93". М, 1993, с. 83-84.

5. Г.В.Голдобенко, Г.Г.Матякин, Н.С Андросов, В.Н.Чехоиадский и др. "Отдаленные результаты нетрадиционной лучевой терапии боьных раком слизистой оболочки полострта". Вестник ОНЦ, 1993, №3, с. 37-42.

' В H Чехонадский. Математические модели клинической радиобиологии и статистические методы в планировании лучевой терапии и анализе клинического материала. Мед. радиология "Медицинская физика - 95", 1995, №2, с. 15.

I. В Н.Чехонадский. Прогнозирование результатов лучевой терапии онкологических больных с использованием методов теории вероятностей и математических моделей клинической радиобиологии. Тезисы доклада на 7 Всероссийском конгрессе рентгенологов и радиологов Вестник рентгенологии и радиологии, 1996, №4, с. 187-188.

i. В.Н.Чехоиадский. Прогнозирование непосредственных, ближайших и отдаленных результатов лучевой терапии онкологических больных с использованием статистических методов теории вероятностей и математических моделей клинической радиобиологии. В сб.."Медицинская физика - 97. Новые технологии в радиационной онкологии", Обнинск, сент. 1997, с. 5-6.

'. L.A.Marjina, V.N.Kiseleva, M I.Nechushkin, V.N.Chekhonadsky, G.P.Elisyutin "The results of treatment of patients WIGh endometrial cancer and carcinoma cervix using californium-252 HDR" In: "Californium-252 Isotope for 21-th Çentury radiotherapy. Ed by J.G Wierzbicki - NATO ASI Series. 3. High Technology. - 1997 - vol.29 - p. 115-130.

O.N.Denisenko.V.N.Ivanov, V.AKozlov, V.O.Sidorchenkov, A.A.Omarov, I.M.Chernichenko, V.N.Chekhonadsky "Dosimetry and treatment planning in high dose californium-252 brachytherapy" In "Californium-252 Isotope for 21-th Century radiotherapy. Ed.by J.G.Wierzbicki - MATO ASI Series. 3. High Technology. -1997 -vol,29-p.221-231.

В.Н.Иванов, Н.С.Будников, Ю.С.Мардынский/ Л.А.Марьина, В.Н.Чехоиадский, T.B Попова. "Физические и фундаментапьные медицинские свойства нейтронной терапии". В сб "Биомедприбор-98", Тезисы докладов, Москва, ЗАО ВНИИМП-ВИТА, 5-8 октября 1998г, с. 173174.

В H Иванов, Л А Марьина, ЛАКрикунова, Ю.С.Мардынский, В.Н.Чехонадский, Т В Попова "Нейтронная брахитерапия с Cf-252, использующая дистанционный афтерпоадинг. дозиметрическое сравнение протоколов печения гинекологических опухолей". В сб. "Биомедприбор-98", Тезисы докладов, Москва, ЗАО ВНИИМП-ВИТА, 5-8 октября 1998г , с. 175176.

54. В.Н.Чехонадский, Л.А.Марьина. Использование математических моделей клиничес радиобиологии для планирования контактного облучения онкологических больных быстр! нейтронами радионуклиида 252СГ в\ сб. "Биомедприбор-98", Тезисы докладов, Москва, : ВНИИМП-ВИТА, 5-8 октября 1093г., с. 176-178.

55. Л.А.Марьина, О.А.Кравец, В.Н.Чехонадский. Использование радиотерапевтической аппарату{ условиях современного лечения опухолей гениталий. В сб. "Биомедприбор-98". Тезисы докла, Москва, ЗАО ВНИИМП-ВИТА, 5-8 октября 1998г., с. 178-180.

56. Л.А.Марьина, В.Н.Чехонадский. Результаты использования аппаратов АНЕТ-В и АНЕТ-Е источниками 152С1 высокой активности для контактного облучения онкологических больных. Е "Биомедприбор-98", Тезисы докладов, Москва, ЗАО ВНИИМП-ВИТА, 5-8 октября 1998г.. с. 181.

57. В.Н.Чехонадский, Л.А.Марьина, А.О.Русанов. Информационно-программное обеспеч( обработки клинических результатов в онкологии. В сб. "Биомедприбор-98", Тезисы докла Москва, ЗАО ВНИИМП-ВИТА, 5-8 октября 1998г., с. 223-225.

58. В.Н.Чехонадский, Л.А.Марьина, В.А.Титова, В.Н.Киселева. Эффект мощности дозы планировании внутриполостного облучения. Вопросы онкологии, 1998, том 44, №5, с. 551-555.

59. Л.А.Марьина, В.Н.Чехонадский. Контактная нейтронная терапия с использованием источн 252С1 высокой активности на аппарате АНЕТ-ВА. В сб.:"Применение нейтронов в онколо Томск, 1998, с. 62-63.

60. В.Н.Чехонадский, Л.А.Марьина Радиобиологическое планирование контактного облуч онкологических больных быстрыми нейтронами радионуклида 252СГ. В сб.:"Применение нейтр в онкологии", Томск, 1998, с. ЗС-38

I

Участок множительной техники ОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН

Подл, к печати 15 ОС. 33г Заказ 59

Тираж 100 эк;

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В настоящее время считается общепризнанным, что лучевая терапия показана 70% онкологических больных при паллиативном лечении и более, чем 50% онкологических больных при радикальном [186]. В России 30% всех онкологических больных проходят только лучевое лечение, а еще 25% - комбинированное (хирургическое и лучевое) лечение. При этом более 8% всех онкологических больных в России получают сочетанную лучевую терапию [55]. Однако успехи лучевой терапии, применительно к больным с новообразованиями различного генеза и локализации, далеко не равнозначны. Одним из основных подходов к повышению эффективности клинической лучевой терапии является изыскание методов и средств увеличения радиотерапевтического интервала между опухолью и окружающими тканями[11,51]. Самым доступным способом модификации этого интервала является использование нестандартных схем фракционирования во времени дозы контактного и дистанционного облучения [62]. При выборе величины поглощенной дозы, которую следует подвести при контактном облучении, обычно руководствуются клиническим опытом, данными литературы, некоторыми эмпирическими соображениями и не всегда корректно учитывают индивидуально для каждого больного качество излучения, величину облучаемого объема, мощность дозы, при которой проводят облучение, фракционирование дозы во времени, радиобиологические свойства облучаемых опухолей и нормальных тканей, перерывы в лечении. Хорошо известно, что все эти факторы оказывают существенное влияние на биологический эффект ионизирующего излучения [20,83,109]. Дистанционный компонент при сочетанном облучении, как правило, проводят в стандартном режиме фракционирования дозы, что, вероятно, не всегда является наиболее рациональным.

Появление новых источников для контактного облучения онкологических больных требует детальных комплексных подготовительных исследований и проведения на их основе клинических испытаний с целью выбора разовых и суммарных доз, режима фракционирования как контактного, так и сочетанного с ним дистанционного компонентов облучения, сравнения полученных результатов. Все это предопределило создание Всесоюзной программы "Разработка и клинические испытания закрытых терапевтических радионуклидных источников излучения для контактной лучевой терапии"

1986-1990г.г. ("Контактная лучевая терапия"). В рамках этой программы и выполнялась часть данного диссертационного исследования.

В специальной литературе имеется ряд публикаций, касающихся установления изоэффективности различных режимов дистанционного и контактного облучения онкологических больных.

Широко распространенные методы оценки биологического эффекта ионизирующего излучения в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований на основе концепции НСД-ВДФ [20,65,81,120,159,168] рассматривают гипотетическую универсальную соединительную ткань и учитывают только некоторые из приведенных выше параметров, влияющих на величину биологического эффекта. Менее распространенные способы, основанные на линейно-квадратичной модели [21,43,97], предполагают разделение всех тканей только на два вида: медленно и быстро реагирующие. Модели клеточной кинетики, использующие усредненные параметры для нормальных тканей и опухолей [24], не позволяют установить изоэффективность различных режимов фракционирования при облучении различных органов и тканей. При использовании в этих моделях результатов радиобиологических экспериментов или параметров, определенных на основе анализа клинических данных [109], остается спорной главная гипотеза метода, в соответствии с которой одинаковое количество клеток, выживших после облучения, всегда приводит к одному и тому же клиническому эффекту. Модели, описывающие закономерности радиационного поражения клеток в культуре [57,200], с разной степенью точности совпадают с экспериментальными данными, но, как правило, не применимы для описания действия фракционированного облучения.

В работах, отражающих влияние облучаемого объема, либо рассматривается гипотетическая универсальная соединительная ткань [20,60], либо приводятся теоретические построения без какой-либо проверки их клинической практикой [28,155]. Эти же недостатки присутствуют в работах, касающихся влияния качества излучения [21,24], мощности дозы [42,115], радиобиологических свойств облучаемых нормальных тканей [158], перерывов в лечении [59,122].

С целью преодоления всех этих недостатков в планировании облучения и разработки для клинической практики научных принципов сравнения результатов использования новых средств и методов лучевой терапии с результатами, достигнутыми при использовании традиционных методов, нами в 1987 году была предложена концепция биологических изоэффективных доз.

В ходе проведенных исследований были разработаны и впервые прошли проверку на основе ретроспективного анализа клинического материала: 1) методики определения основных параметров, необходимых для расчета биологических изоэффективных доз для нормальных органов и тканей; 2) математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении легких, кишечника, почки, головного мозга, органов полости рта, сердца, тела и шейки матки; 3) математические модели вероятностной оценки возникновения ранних и поздних местных лучевых повреждений.

Впервые получили последовательное изложение влияние облучаемого объема, качества излучения, мощности дозы, радиобиологических свойств облучаемых тканей и перерывов в лечении на эффекты сочетанного облучения реальных органов и тканей у онкологических больных.

Впервые разработаны методы планирования сочетанного облучения, исходя из заданной вероятности ожидаемого клинического эффекта.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Повысить эффективность лечения онкологических больных методом сочетанной лучевой терапии на основе разработки, теоретического обоснования и проверки в ходе ретроспективного анализа клинического материала методов прогнозирования ожидаемого клинического эффекта.

В качестве критериев оценки эффективности лечения использовали показатели частоты безрецидивных излечений и качества жизни после лучевого лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить рациональную основу сравнительных испытаний новых методов и средств сочетанного облучения.

2. Разработать математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани.

3. Разработать и проверить на основе ретроспективного анализа клинического материала методы прогнозирования и предупреждения ранних и поздних местных лучевых реакций и повреждений со стороны нормальных тканей (легкие, кишечник, почка, мочевой пузырь, прямая кишка, головной мозг, сердце) при сочетанном облучении гинекологических опухолей, средостения, легких, головного мозга и органов полости рта.

4. Разработать методику вероятностной оценки ожидаемого клинического эффекта.

5. Апробировать полученные разработки в клинике путем ретроспективного анализа клинического материала.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые предложена концепция биологических изоэффективных доз, позволяющая оценивать биологическое действие различных режимов и способов облучения онкологических больных в единицах поглощенной дозы стандартного режима облучения.

Впервые разработанная методика планирования внутриполостного облучения источниками калифорния-252 высокой активности внедрена в клиники (РОНЦ РАМН и Институт онкологии в г.Вильнюсе) и получила полное клиническое подтверждение в ходе лечения более, чем 1200 больных раком тела матки и раком шейки матки; а также 6 больных опухолями головного мозга. Получено авторское свидетельство на метод лечения больных опухолями тела матки.

Впервые разработаны и внедрены в клинику методики планирования облучения, позволяющие по заданной вероятности эффекта (локальные излечения или лучевые повреждения) определить соответствующую поглощенную дозу и, наоборот, по достигнутой дозе облучения определить вероятность эффекта. Методики разработаны и внедрены для сочетанного облучения легких, головного мозга, кишечника, почек, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объект исследования - непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты лечения и оценки ранних и поздних местных лучевых повреждений и реакций у онкологических больных, проходивших лучевое лечение в РОНЦ имени Н.Н.Блохина РАМН.

Разработаны и прошли проверку в ходе выполняемой работы на основе ретроспективного анализа клинического материала: 1) методики определения основных параметров, необходимых для расчета биологических изоэффективних доз для нормальных органов и тканей; 2) математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении легких, кишечника, почки, головного мозга, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки; 3) математические модели вероятностной оценки возникновения ранних и поздних местных лучевых повреждений.

Для проверки методик расчета был использован клинический материал по облучению легких (103 больных), головного мозга (6 больных), шейки матки, тела матки (1055 больных), органов полости рта (130 больных), средостения у больных лимфогранулематозом (127 больных). Всего в основу ретроспективного анализа клинического материала были положены результаты лечения в РОНЦ РАМН 1415 онкологических больных и 6 больных, проходивших лечение в институте нейрохирургии имени Бурденко.

Обработку клинических результатов проводили с помощью принятых в медицине способов статистического анализа.

НАУЧНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Определены подходы к проведению сравнительных клинических испытаний новых методов и средств сочетанного облучения онкологических больных. Разработаны и проверены на основе ретроспективного анализа клинического материала методики определения основных параметров, необходимых для расчета биологических изоэффективных доз для нормальных органов и тканей; математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани, легких, кишечника, почки, головного мозга, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки; математические модели вероятностной оценки возникновения ранних и поздних местных лучевых повреждений.

Проведенные в диссертационной работе исследования в целом оригинальны, имеющиеся аналоги в литературе отражают лишь отдельные частные вопросы. Конечным результатом, определяющим значимость диссертации, является внедрение разработанных методик в клинику, подтвержденное актом о внедрении, и полученное авторское свидетельство об изобретении.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Разработанные математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани, легких, кишечника, почки, головного мозга, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки позволяют избежать неоправданного переоблучения нормальных тканей, а также являются научной, рациональной основой сравнительных клинических испытаний новых методов и средств лучевой терапии. На основе разработанных математических моделей вероятностной оценки возникновения ранних и поздних местных лучевых повреждений предложены рекомендации по определению допустимых доз облучения нормальных органов и тканей.

Полученные результаты имеют теоретическое и практическое значение. Разработанные математические модели определения биологических изоэффективных доз и прогнозирования лучевых повреждений внедрены в клиническую практику.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции отдела радиационной онкологии (отделения лучевой топометрии и клинической дозиметрии, радиологического и отделения радиохирургии), отделений опухолей молочных желез, онкогинекологии, торакальной онкологии, опухолей женской репродуктивной системы и отделения госпитальной терапии и функциональной диагностики НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 15 апреля 1999 г.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ По теме диссертации получено одно авторское свидетельство на изобретение, опубликовано 60 печатных работ, из них 5 на английском языке и 1 на немецком. Результаты работы были обсуждены на 19 различных Всесоюзных, Российских и Международных научных конференциях, съездах и совещаниях.

На защиту выносятся:

1) Концепция биологических изоэффективных доз.

2) Методика расчета биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани.

3) Методика расчета биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении головного мозга, легких, кишечника, почки, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки.

4) Методика определения основных параметров, необходимых для расчета биологических изоэффективных доз на основе анализа клинического материала.

5) Результаты проверки правильности разработанных методик расчета биологических изоэффективных доз на основе ретроспективного анализа клинического материала.

Автор выражает большую благодарность за предоставленную возможность принять участие в обработке клинического материала своему научному консультатнту вед.н.с., д.м.н. Л.А.Марьиной, вед.н.с., д.м.н. З.П.Михиной, д.м.н. Г.Г.Матякину, ст.н.с., к.м.н. О.И.Чебан, к.м.н. С.В.Друце, (РОНЦ РАМН) и д.м.н. А.Г.Меликяну (Институт нейрохирургии им.Бурденко). Моя особая благодарность- безвременно ушедшему от нас д.м.н, проф. Николаю Сергеевичу Андросову.

Выражаю благодарность работавшим со мной коллегам за предоставленную возможность использовать в диссертации результаты, полученные с их участием.

Благодарю всех своих товарищей по работе, оказывавших мне постоянное внимание и поддержку, за их советы и критические замечания.

ВЫВОДЫ:

1. В результате анализа клинических данных больных с различными локализациями злокачественных опухолей показано, что использование математических моделей позволяет прогнозировать вероятность как локальных излечений злокачественных опухолей, так и развитие лучевых реакций и повреждений в зависимости от планируемой суммарной дозы с учетом облучаемого объема, мощности дозы и временного ее распределения.

2. Проведение клинических испытаний новых источников, средств и методов облучения злокачественных опухолей должно начинаться с построения соответствующей математической модели, учитывающей влияние на конечный результат всех новых факторов воздействия.

3. Показана целесообразность и эффективность использования предложенной нами концепции биологических изоэффективных доз, оценивающей повреждающее действие различных режимов и способов облучения опухолей в единицах поглощенной дозы стандартного режима облучения, для поиска новых методов и средств сочетанного облучения.

4. Модифицированная нами модель Теймса-Дейла позволила выявить, что за ранние и поздние реакции мочевого пузыря и прямой кишки отвечают разные клоны клеток этих органов. Определено, что параметры модели Теймса-Дейла составляют для ранних лучевых реакций мочевого пузыря: аф = 12 Гр, ц= 0,46 час"1; для поздних лучевых осложнений мочевого пузыря: оф = 4 Гр, ц = 0,754 час"1 ; для ранних лучевых реакций прямой кишки: сф = 5,5 Гр, ц = 1,2 час"1 ; для поздних лучевых осложнений прямой кишки: аф = 3 Гр, ц = 0,4 час"1 .

5. Использование предложенных моделей нестохастических эффектов (или детерминированных эффектов) облучения со значениями свободных параметров, определенными в ходе ретроспективного анализа клинического материала, свидетельствует о том, что:

- вероятность локальных излечений больных мелкоклеточным раком легкого с локализованным процессом зависит от величины биологической изоэффективной дозы (БИД) и изменяется от 50+5% при БИД = 44 (и)Гр до 80+10% при БИД = 68 (и)Гр;

- вероятность лучевых повреждений при различных методиках сочетанного облучения злокачественных опухолей органов полости рта при БИД = 70 (и)Гр составляет 40±5%, при использовании в качестве радиомодификатора гипертермии возрастает до 70+10%, а при добавлении метронидазола снижается до 35±10%;

- вероятность поздних перикардитов при фракционированном облучении средостения у больных лимфогранулематозом изменяется от 10+5% при БИД = 35 (и)Гр до 35+8% при БИД = 42 (и)Гр.

6. Наиболее вероятный объем некроза головного мозга при его внутритканевом облучении источниками 252СТ высокой активности зависит от величины облучаемого объема и составляет для объема 65 см3 при реализации О = 16,1 Гр 0,8 см3 при возможных пределах его колебания от 0,4 до 1,6 см3, при реализации Р = 25,8 Гр составляет 1,6 см3, а возможные пределы его колебаний - от 0,8 до 3,2 см3.

7. Планирование внутриполостного фракционированного облучения источниками 252С1 высокой активности позволило дать рекомендации по величинам лечебных доз и разработать новый высокоэффективный метод лечения онкогинекологических больных, при котором удалось добиться более, чем 90 % частоты непосредственных полных регрессий опухоли с минимальным числом ранних и поздних лучевых осложнений. Так, для всей группы из 1055 больных, прослеженных более 10 лет, эти частоты составили: геморрагический цистит - 66 (6,3%); геморрагический ректит - 51 (4,8%); лучевая язва -12 (1,1%); свищ - 5 (0,4%).

8. Для больных раком тела матки при сочетанном облучении с использованием для внутриполостного облучения источников 252С1

- 241 высокой активности 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 89,5%; при III стадии - 86,5%; 10 летняя выживаемость - при II стадии -73,2%; при III стадии - 68,9%; при куративной внутриполостной нейтронной терапии 5-летняя выживаемость составляет при I стадии -65,6%, при второй стадии - 57,3%; при этом среди больных с аденокарциномой пережили 3-х летний срок 64,2%, а 5-летний - 55,6%. Для больных раком шейки матки 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 76,8%; при III стадии - 70,3%; 10 летняя выживаемость при II стадии - 70,7%; при III стадии - 64,6%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время считается общепризнанным, что лучевая терапия показана 70% онкологических больных при паллиативном лечении и более, чем 50% онкологических больных при радикальном [186]. В России 30% всех онкологических больных проходят только лучевое лечение, а еще 25% - комбинированное (хирургическое и лучевое) лечение. При этом более 8% всех онкологических больных в России получают сочетанную лучевую терапию [55]. Однако успехи лучевой терапии, применительно к больным с новообразованиями различного генеза и локализации, далеко не равнозначны. Одним из основных подходов к повышению эффективности клинической лучевой терапии является изыскание методов и средств увеличения радиотерапевтического интервала между опухолью и окружающими тканями [51,82]. Самым доступным способом модификации этого интервала является использование нестандартных схем фракционирования во времени дозы контактного и дистанционного облучения. При выборе величины поглощенной дозы, которую следует подвести при контактном облучении, обычно руководствуются клиническим опытом, данными литературы, некоторыми эмпирическими соображениями и не всегда корректно учитывают индивидуально для каждого больного качество излучения, величину облучаемого объема, мощность дозы, при которой проводят облучение, фракционирование дозы во времени, радиобиологические свойства облучаемых опухолей и нормальных тканей, перерывы в лечении. Хорошо известно, что все эти факторы оказывают существенное влияние на биологический эффект ионизирующего излучения [20,109]. Дистанционный компонент при сочетанном облучении, как правило, проводят в стандартном режиме фракционирования дозы, что, вероятно, не всегда является наиболее рациональным.

Появление новых источников для контактного облучения онкологических больных требует детальных комплексных подготовительных исследований и проведения на их основе клинических испытаний с целью выбора разовых и суммарных доз, режима фракционирования как контактного, так и сочетанного с ним дистанционного облучения, сравнения полученных результатов.

В специальной литературе имеется ряд публикаций, касающихся установления изоэффективности различных режимов дистанционного и контактного облучения онкологических больных.

Широко распространенные способы оценки биологического эффекта ионизирующего излучения в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований на основе концепции НСД-ВДФ [20,65,81,120,150,168] рассматривают гипотетическую универсальную соединительную ткань и учитывают только некоторые из приведенных выше параметров, влияющих на величину биологического эффекта. Менее распространенные способы, основанные на линейноквадратичной модели [21,97], предполагают разделение всех тканей только на два вида: медленно и быстро реагирующие. Модели клеточной кинетики на основе усредненных параметров для нормальных тканей и опухолей [24,36] не позволяют установить изоэффективность различных режимов фракционирования при облучении различных органов и тканей. При использовании в этих моделях результатов радиобиологических экспериментов или параметров, определенных на основе анализа клинических данных [109], остается спорной главная гипотеза метода, в соответствии с которой одинаковое количество клеток, выживших после облучения, всегда приводит к одному и тому же клиническому эффекту. Модели, описывающие закономерности радиационного поражения клеток в культуре [57,167,200] с разной степенью точности совпадают с экспериментальными данными, но, как правило, не применимы для описания действия фракционированного облучения.

В работах, отражающих влияние облучаемого объема, либо рассматривается гипотетическая универсальная соединительная ткань [20], либо приводятся теоретические построения без какой-либо проверки их клинической практикой [28,79,155]. Эти же недостатки присутствуют в работах, касающихся влияния качества излучения [21,24], мощности дозы [115], радиобиологических свойств облучаемых нормальных тканей [158], перерывов влечении [59,122].

С целью преодоления всех этих недостатков в планировании облучения и разработки для клинической практики научных принципов сравнения результатов использования новых средств и методов лучевой терапии с результатами, достигнутыми при использовании традиционных методов, нами в 1987 году была предложена концепция биологических изоэффективных доз.

Целью проведенных исследований явилось повышение эффективности лечения онкологических больных методом сочетанной лучевой терапии на основе разработки, теоретического обоснования и проверки в ходе ретроспективного анализа клинического материала методов прогнозирования ожидаемого клинического эффекта.

В качестве критериев оценки эффективности лечения использовали показатели частоты безрецидивных излечений и качества жизни после лучевого лечения.

Для достижения указанной цели нами были решены следующие задачи:

1. Определены подходы к проведению сравнительных испытаний новых методов и средств сочетанного облучения.

2. Разработаны математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении универсальной соединительной ткани.

3. Разработаны и проверены на основе ретроспективного анализа клинического материала методы прогнозирования и предупреждения ранних и поздних местных лучевых реакций и повреждений со стороны нормальных тканей (легкие, кишечник, почка, мочевой пузырь, прямая кишка,головной мозг, органы полости рта, сердце) при сочетанном облучении гинекологических опухолей, средостения, легких, головного мозга и органов полости рта.

4. Разработана методика вероятностной оценки ожидаемого клинического эффекта.

5. Апробированы полученные разработки в клинической практике на основе ретроспективного анализа клинического материала.

В ходе проведенных исследований впервые прошли проверку на основе ретроспективного анализа клинического материала: 1) методики определения основных параметров, необходимых для расчета биологических изоэффективных доз для нормальных органов и тканей; 2) математические модели определения биологических изоэффективных доз при сочетанном облучении легких, кишечника, почки, головного мозга, органов полости рта, сердца, тела и шейки матки; 3) математические модели вероятностной оценки возникновения ранних и поздних местных лучевых повреждений.

Впервые количественно оценено влияние облучаемого объема, качества излучения, мощности дозы, радиобиологических свойств облучаемых тканей и перерывов в лечении на эффекты сочетанного облучения реальных органов и тканей у онкологических больных.

Впервые разработаны методы планирования сочетанного облучения, исходя из заданной вероятности ожидаемого клинического эффекта.

Впервые предложена концепция биологических изоэффективных доз, позволяющая оценивать биологическое действие различных режимов и способов облучения в единицах поглощенной дозы стандартного режима облучения.

Разработанная методика планирования внутриполостного облучения источниками калифорния-252 высокой активности внедрена в клиники (РОНЦ РАМН и Институт онкологии в г.Вильнюсе) и получила полное клиническое подтверждение в ходе лечения более, чем 1200 больных раком тела матки и раком шейки матки; а также 6 больных опухолями головного мозга. Получено авторское свидетельство на метод лечения больных опухолями тела матки.

Разработаны и внедрены методики планирования облучения, позволяющие по заданной вероятности эффекта (локальные излечения или лучевые повреждения) определить допустимую поглощенную дозу облучения и, наоборот, по достигнутой дозе облучения определить вероятность эффекта. Методики разработаны и внедрены для сочетанного облучения легких, головного мозга, кишечника, почек, средостения, органов полости рта, тела матки и шейки матки.

Для проверки методик расчета был использован клинический материал по облучению легких (103 больных), головного мозга (6 больных), шейки матки, тела матки (1055 больных), органов полости рта (130 больных), средостения у больных лимфогранулематозом (127 больных). Всего в основу ретроспективного анализа клинического материала были положены результаты лечения в ОНЦ РАМН 1415 онкологических больных и 6 больных, проходивших лечение в Институте нейрохирургии имени Бурденко.

Концепция биологических изоэффективных доз, позволяющая оценивать биологическое действие различных режимов и способов облучения онкологических больных в единицах поглощенной дозы стандартного режима облучения, может использоваться в качестве научной основы для сравнения новых методов и средств самостоятельного или сочетанного облучения.

Математические модели клинической радиобиологии (или -математические модели нестохастических эффектов облучения), разработанные в рамках концепции биологических изоэффективных доз, позволили разрабатывать методики: 1) прогнозирования и предупреждения ранних и поздних местных лучевых реакций и повреждений со стороны нормальных тканей (легкие, кишечник, почка, мочевой пузырь, прямая кишка,головной мозг, органы полости рта, сердце) при сочетанном облучении гинекологических опухолей, средостения, легких, головного мозга и органов полости рта; 2) определения вероятности лучевых реакций и осложнений со стороны 48 здоровых органов и тканей взрослого человека и 7 органов и тканей детей; 3) прогнозирования вероятности локальных излечений; 4) планирования контактного нейтронного облучения источниками 252а высокой активности для больных с онкогинекологическими опухолями и опухолями головного мозга.

Модель Теймса-Дейла, разработанная авторами в рамках линейно-квадратичной модели и предназначенная для использования в случае протрагированного облучения, лучше всего подходит для учета эффекта мощности дозы при внутри полостном фракционированном гамма-облучении. Использование этой модели для ретроспективного анализа результатов сочетанного облучения больных раком шейки матки свидетельствует о том, что за ранние и поздние реакции мочевого пузыря и прямой кишки отвечают разные клоны клеток этих органов. Параметры модели Теймса-Дейла для них составляют: для ранних лучевых реакций мочевого пузыря - аф = 12 Гр, ц = 0,46 час"1; для поздних лучевых осложнений мочевого пузыря - а/р = 4 Гр, ц =0,754час~1; для ранних лучевых реакций прямой кишки - ос/р = 5,5 Гр, ц = 1,2 час"1; для поздних лучевых осложнений прямой кишки - аф = 3 Гр, ц =0,4 час"1.

Использование математических моделей клинической радиобиологии со значениями свободных параметров, определенными в ходе ретроспективного анализа клинического материала, позволяет с высокой точностью прогнозировать:

-237- вероятность локальных излечений больных мелкоклеточным раком легкого с локализованным процессом (показано на 103 больных);

- вероятность лучевых повреждений при различных методиках сочетанного облучения злокачественных опухолей органов полости рта (включая метронидазол и гипертермию в качестве радиомодификаторов; показано на 130 больных);

- вероятность поздних перикардитов при фракционированном облучении средостения у больных лимфогранулематозом (показано на 127 больных).

Разработанные методики прогнозирования вероятности и объема некроза головного мозга при его внутритканевом облучении источниками 252Cf высокой активности позволили успешно провести такое лечение 6 больным глиальными опухолями головного мозга.

Разработанные методики планирования внутриполостного фракционированного облучения источниками 252Cf высокой активности больных раком шейки матки и раком тела матки позволили разработать новый высокоэффективный метод лечения онкогинекологических больных. Для больных раком тела матки при сочетанном облучении 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 89,5%; при III стадии -86,5%; 10 летняя выживаемость - при II стадии - 73,2%; при III стадии -68,9%; при куративной внутриполостной нейтронной терапии 5-летняя выживаемость составляет при I стадии - 65,6%, при второй стадии

-23857,3%; при этом среди больных с аденокарциномой пережили 3-х летний срок 64,2%, а 5-летний - 55,6%.

Для больных раком шейки матки 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 76,8%; при III стадии - 70,3%; 10 летняя выживаемость при II стадии - 70,7%; при III стадии - 64,6%.

Частота ранних и поздних лучевых реакций и осложнений не превышала частоту и тяжесть осложнений, приводимых другими авторами при внутриполостной гамма-терапии 60Со на аппаратах ДИАТЕЗ и его аналогах, и для всей группы из 1055 больных, прослеженных более 10 лет, составила: геморрагический цистит - 66 (6,3%); геморрагический ректит - 51 (4,8%); лучевая язва - 12 (1,1%); свищ - 5 (0,4%).

-239