Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Пятогенетические механизмы формирования хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца
Автореферат диссертации по медицине на тему Пятогенетические механизмы формирования хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца
На правах рукописи
ПОДЗЕМЕЛЬНИКОВ Владимир Евгеньевич
Патогенетические механизмы формирования хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертонией и ишемической
болезнью сердца
14.00.06 - кардиология 14.00.16 - патологическая физиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Саратов - 2009
003459059
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский военно-медицинский институт Министерства обороны Российской Федерации
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Киричук Вячеслав Федорович; доктор медицинских наук Ушаков Виталий Юрьевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук Паршина Светлана Серафимовна; доктор медицинских наук, профессор Пучиньян Даниил Миронович
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Защита диссертации состоится «<'/ » ¿/ 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета Д.208.094.03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, Большая Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».
ч
Автореферат разослан « С » /___2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, Кодочигова А.И.
Важность повышения артериального давления (АД) в качестве фактора риска (ФР) ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности показана в ряде эпидемиологических исследований (ЭПОХА-ХСН, АГ, 2004). Среди населения России распространенность артериальной гипертонии (АГ) составляет более 40% (Шальнова С.А. и соавт., 2001).
Повышение артериального давления сопровождается изменениями сосудов артериального русла и приводит к развитию структурной и функциональной перестройки (ремоделирования) сердца и сосудов (Постнов Ю.В., 2000; Гогин Е.Е., 2005; Scheler S. et al., 1990; Struijker Boudier H.AJ. et al., 1995). Это обуславливает развитие ИБС и сердечной недостаточности (СН) в качестве неблагоприятных исходов АГ (Бобров В.А., Поливода С.Н., 2004). Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) является достоверным и независимым фактором риска заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии; развитию ГЛЖ предшествует изменение его геометрической формы, которое также является предиктором возникновения у пацнента хронической сердечной недостаточности (ХСН) и увеличения риска смерти (Devereux R.B., Pickering T.G., 1988.; MaischB., 1996).
Возникновение и становление гипертрофии характеризуются структурной перестройкой всех компонентов миокарда, включая кардиомиоциты, интрамуральные коронарные артерии, интерстиций (Weber К.Т., 1989; Tomanek R.J., 1990; Frohlich E.D., 1999).
Наличие у больного ГЛЖ указывает на необходимость раннего начала эффективной антигипертензивной терапии (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. , 2006). По реакциям гипертрофированного левого желудочка можно судить об адекватности гипотензивной терапии, однако вопрос о прогностической значимости различных вариантов ремоделирования миокарда остается сегодня открытым (Конради А.О., 2003).
Существует множество причин, объясняющих взаимосвязь между АГ, ИБС и СН. Основные акценты ставятся на нарушении сократительной и диастолической функций ЛЖ (Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Гедгафарова С.Ю. и соавт., 2001). При АГ развиваются структурно-функциональные изменения ЛЖ, которые характеризуются развитием гипертрофии, диастолической и систолической дисфункций миокарда с последующим формированием ХСН (Васюк Ю.А. и соавт., 2005). При этом симптомы ХСН чаще обусловлены не снижением систолической функции ЛЖ, а изменением диастолической жесткости миокарда вследствие гипертрофии с нарушением функционального взаимодействия желудочков сердца (Васюк Ю.А. и соавт., 2005).
Частота развития диастолической дисфункции ЛЖ у больных АГ достигает 60% и в значительной степени определяет прогноз заболевания (Залвеян П.А., Буниатян М.С., Ощепкова Е.В., 2002; Вебер В.Р. и соавт., 2005).Эффективный контроль за АГ предусматривает не столько снижение артериального давления как такового, сколько уменьшение риска повреждения органов-мишеней и риска смерти от острых форм ИБС, тесно ассоциированных с высокими цифрами АД (Агеев Ф.Т., Фофанова Т.В., 2004), поэтому контроль за АД - важный, но далеко не единственный фактор, который следует учитывать у пациента с АГ (Кириченко Л.Л. и соавт., 2004).
В этой связи актуальным и своевременным представляется исследование формирования хронической сердечной недостаточности у больных с сочетанием артериальной гипертонии и ИБС.
Цель исследования: изучить клинические особенности и патогенетические взаимосвязи морфо-функциональных и биохимических маркеров формирования хронической сердечной недостаточности у больных ИБС и артериальной гипертонией.
Для реализации этой цели в работе решались следующие задачи:
1. Изучение патогенетической взаимосвязи морфо-функциональных изменений миокарда с суточной вариабельностью АД у больных с АГ и АГ в сочетании с ИБС.
2. Исследование частоты и глубины возникновения коронарной недостаточности с развитием ХСН у больных с АГ и АГ в сочетании с ИБС.
3. Изучение взаимосвязей состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и вазоактивных простаноидов с суточной вариабельностью АД у больных с АГ и АГ в сочетании с ИБС как патогенетических механизмов развития ХСН.
4. Исследование зависимостей состояния липидного обмена и сосудисто-тромбоцитарных звеньев гемостаза, активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и вазоактивных простаноидов, с частотой развития ХСН при АГ в сочетании с ИБС.
Научная новизна
Установлено, что влияние уровня артериального давления на развитие гипертрофии и нарушение диастолического наполнения левого желудочка у больных АГ наиболее выражены при отсутствии снижения АД в ночное время. Основными структурными изменениями миокарда у пациентов с АГ с отсутствием снижения АД в ночное время были асимметричная гипертрофия левого желудочка (преимущественно в области межжелудочковой перегородки) с увеличением массы миокарда и ее индекса при отсутствии дилатации полостей, что сопровождается повышением конечно-диастолического напряжения стенки левого желудочка и создает условия для его диастолической дисфункции.
Выявлено, что состояние диастолической функции левого желудочка зависит не только от степени гипертрофии, но и особенностей его геометрии, поскольку наибольшие отклонения параметров трансмитрального кровотока отмечались у лиц с эксцентрической гипертрофией левого желудочка, по сравнению с пациентами, имеющими концентрический вариант. Это свидетельствует о том, что не только толщина стенок левого желудочка, но и
размеры его полости существенно влияют на состояние релаксации этой камеры сердца.
Установлено, что у больных АГ с повышенным уровнем АД суточная динамика артериального давления и соответствующие ей изменения коронарной перфузии могут играть существенную роль в появлении эпизодов безболевой ишемии миокарда с депрессией сегмента 8Т и транзиторньш подъемом уровня миоглобина в динамике.
Определены взаимосвязи процессов развития гипертрофии миокарда левого желудочка, частоты и длительности эпизодов безболевой ишемии миокарда, а также глубины ишемического повреждения, свидетельствующие о возможности развития коронарной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией при неизмененных коронарных артериях.
У больных АГ имеется гуморальная дисфункция, проявляющаяся разнонаправленными изменениями прессорных и депрессорных агентов, участвующих в контроле показателей гемодинамики, возрастающая при прогрессировании заболевания, которая зависит от класса гиперлипидемин, что и определяет варианты гемодинамики и выраженности хронической сердечной недостаточности.
Впервые показано, что возрастание активности ренин-ангиотензиновой системы (в первую очередь альдостерона) в динамике обострения ИБС и формирования ХСН у больных АГ положительно связано с антиагрегационной активностью стенки сосудов, и отрицательно с максимальной степенью агрегации тромбоцитов. Представленные данные свидетельствуют о ведущей роли альдостерона в ремоделировании сердца.
Практическая значимость Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и уровня вазоактивных простаноидов в зависимости от степени АГ с суточным ритмом и уровнем АД и взаимосвязи показателей уровня нейро-гуморальных модуляторов с частотой развития ишемии позволяют выявить особенности состояния миокарда у
больных гипертонической болезнью и, прежде всего, формирование ишемических проявлений патологии гипертрофированного левого желудочка.
Частота возникновения ишемии миокарда по данным холтер-мониторирования ЭКГ и вариабельность сердечного ритма у больных с АГбез ИБС могут быть положены в основу прогнозирования формирования гипертонического сердца и выделения вероятных групп неблагоприятного прогноза.
Для адекватной оценки структурно-функциональных изменений миокарда левого желудочка и состояния системы гемостаза у больных артериальной гипертонией предлагается определять не только степень гипертрофии миокарда, но и выделять типы ремоделирования левого желудочка в сочетании с изучением показателей гемостаза после проведения нагрузочных проб.
Использование сочетания пробы чреспищеводной стимуляции предсердий с изучением показателей внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, фибринолитической активности крови и уровня фибриногена показано для выявления лиц с протромботическими нарушениями и латентной коронарной недостаточностью.
Положения, выносимые на защиту
Формирование ХСН у больных АГ находится в определенной взаимосвязи с
морфо-функциональными изменениями миокарда и суточным профилем АД.
Больные артериальной гипертонией в зависимости от типа ремоделирования миокарда левого желудочка характеризуются различной частотой возникновения коронарной недостаточности и развитием сердечной недостаточности.
У больных артериальной гипертонией с безболевой ишемией миокарда без наличия ИБС в условиях развития ХСН установлены взаимосвязи состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, уровней вазоактивных простаноидов, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с суточной вариабельностью АД.
Формирование ХСН у больных АГ и ИБС связано с состоянием липидного
обмена и активностью нейрогуморальных систем и сосудисто-тромбоцитарных звеньев гемостаза.
Внедрение полученных результатов
Результаты исследования внедрены в работу кардиологических отделений Саратовской городской клинической больницы № 8, а также используются в учебном процессе на кафедре-клиники терапии ГОУ ВПО СарВмедИ МО РФ.
Апробация диссертации Основные результаты работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях СарВМедИ (2002, 2003), на заседаниях Саратовского общества кардиологов (Саратов, 2003); на II Российском национальном конгрессе кардиологов, (Москва, 2003); на VI Международном славянском конгрессе по электростимуляци» и клинической электрофизиологии сердца, «Кардиостим — 2004» (С.-Петербург, 2004); Третьем съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2004).
Основные положения диссертации представлены в 10 работах, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и струетура диссертации Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 233 источников (111 отечественных, 122 иностранных). Работа иллюстрирована 18 таблицами, 5 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования
В диссертации обобщены результаты обследования и лечения 165 больных артериальной гипертонией с преимущественным поражением сердца и ИБС(141 мужчина и 24 женщины) в возрасте от 48 до 65 лет (в среднем 56,5±9.5 года) , находившихся на обследовании и лечении в кардиологических отделениях Саратовской городской клинической больницы № 8, 2-й городской больницы
г.Энгельса, клинике-кафедры военно-полевой терапии Военно-медицинского института г. Саратова и кардиологического отделения гарнизонного военного госпиталя, г.Н.-Новгород.
Причиной поступления больных в клинику служило развитие неосложненного гипертонического криза (п=63) или острого коронарного синдрома (п=102). По мере купирования острой формы ИБС в среднем через 2 недели у 102 больных оценивались клинико-биохимические показатели, а функциональный класс и стадия хронической сердечной недостаточности с повторной оценкой клинико-биохимических показателей - через 3 и 6 месяцев (в основе деления на классы ХСН положена ретроспективная оценка его развития через 6 месяцев).
Все больные имели один или несколько ФР развития атеросклероза: возраст старше 40 лет у мужчин; наступление менопаузы у женщин; повышение артериального давления (АД) более 140/80 мм рт.ст.; уровень общего холестерина (ОХс) более 6,19 ммоль/л; уровень триглицеридов (Тг) более 2,3 ммоль/л; уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХсЛПВП) менее 0,9 ммоль/л.
Больные с нестабильной стенокардией на основании показателей липидного обмена были разделены на четыре группы: 1-я (12 чел.) - с нормолипидемией; 2-я (37 чел.) - с нарушениями липидного обмена, соответствующему IIa типу гиперлипвдемий по Фридериксону; 3-я (п=34) - с изменениями, характерными для IIb типа ГЛПИ; 4-я (п=19) - с нарушениями, соответствующими IV типу ГЛПИ.
В исследовании применяли следующие диагностические методы: суточное мониторирование АД и ЭКГ, допплер-эхокардиографию.
Допплер-эхокардиографию проводили на аппарате "Logic-400" (USA) из стандартных позиций с помощью датчика 3,5 МГц. Вычисляли средние величины показателей зхокардиограммы из расчета их в 10 последовательных кардиоциклах: конечный систолический и конечный диастолический объемы ЛЖ (КСО, КДО), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ), фракция выброса (ФВ), ударный и сердечный индексы (УИ, СИ), индекс ударной работы ЛЖ (ИУРЛЖ), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда (Vcf) и среднее гемодинамическое АД (АДср). Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) определяли по формуле R.Devereux et al. (1977) и затем индексировали на площадь поверхности тела (ИММПЖ).
Г'ЛЖ диагностировали, если ИММЛЖ превышал у мужчин 125 г/м2 и у женщин 110 г/м2. С учетом величин ИММЛЖ и относительной толщины стенок (ОТС) определяли геометрию ЛЖ: 1) нормальная геометрия - ОТС<0,45 при нормальном ИММЛЖ; 2) концентрическое ремоделирование ЛЖ - ОТОО,45 при нормальном ИММЛЖ; 3) концентрическая ГЛЖ - ОТС>0,45 при увеличенном ИММЛЖ; 4) эксцентрическая ГЛЖ - ОТС<0,45 при увеличенном ИММЛЖ.
Диастолическую функцию ЛЖ оценивали в режиме импульсного допплеровского излучения и по показателям трансмитрального диастолического потока (ТМДГ1). Вычисляли максимальные скорости быстрого и медленного кровенаполнения ЛЖ (VE, VA), их соотношение (Ve/Va), время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИВР) и время замедления потока в фазе быстрого кровенаполнения. По общепринятым критериям диагностировали типы ДДЛЖ.
Суточный профиль АД, эффективность и безопасность антигипертензивной терапии определяли с помощью суточного мониторирования АД (СМАД) на аппарате ВР-3400, Россия. В дневные (7.00-22.00 ч) и ночные часы (22.00-7.00 ч) интервал измерений АД составил 30 мин. По величине суточного индекса определяли тип суточного профиля АД: диппер - СИ 10-20%; овер-диппер -СИ>20%; нон-днппер - СИ<!0%; найт-пикер - устойчивое повышение ночного АД по сравнению с дневным уровнем.
Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ) проводили по общепринятой методике с помощью системы "Holter - Premier - II - DLC 300"(США). Показаниями к ХМ ЭКГ являлись: объективизация заключений о наличии коронарной недостаточности; выявление ишемнческих изменений ST и определение условий их возникновения (во время ангинозного приступа или при отсутствии болей в области сердца), т.е. выяснение болевой и безболевой ишемии миокарда. При болевой и безболевой ишемии миокарда оценивали следующие показатели: средняя и максимальная депрессия сегмента ST; частота и суммарная продолжительность депрессии ST за сутки.
Для определения активности ренина плазмы крови (АРП), концентрации альдостерона плазмы (КАП), уровней тромбоксана и простациклина, ß2 -микроглобулина и миоглобина использовались стандартные коммерческие РИА и ИФА - наборы.
Функциональная активность (активация и агрегация) тромбоцитов (TP) определялась по методу В.А.Габбасова с соавт. (1989) при помощи лазерного
анализатора агрегации «BIOLA- 230 ltd.», сопряженного с IBM-совместимым компьютером. В качестве индуктора агрегации использовался АДФ («Технология-Стандарп.-, Россия) в конечной концентрации 2,5 мкМ. Изучали активационные свойства тромбоцитов (спонтанная агрегация тромбоцитов, %; начальная скорость агрегации, V нач., усл. ед., по данным изменения светопропускания) и собственно агрегационные свойства тромбоцитов (максимальная степень агрегации, А тах, %; максимальное время агрегации, Т тах, сек.; максимальная скорость агрегации, V max, усл. ед.; время достижения максимального радиуса тромбоцитарных агрегатов, %).
Функциональная способность эндотелия сосудистой стенки оценивалась по окклюзионному тесту - манжеточной пробе (МП) • основанному на создании кратковременной (3 мин.) локальной ишемии, вызванной накладыванием манжеты сфигмоманометра на плечо пациента и созданием в ней давления, превышающего систолическое давление на 10 мм рт. ст. (Ойвин И.А., Чекалина СИ., 1964; Балуда В.П., Деянов Д.И., Балуда М.В. с соавт., 1992), Антикоагулянтная активность эндотелия сосудистой стенки (АКАСС, усл. ед.) выражалась индексом, который определялся как частное от деления активности антитромбина-III в плазме крови после наложения манжеты на активность антитромбина-III в плазме крови до наложения манжеты.
Фибринслитическая активность эндотелия сосудистой стенки (ФАСС, усл. ед.) выражалась индексом, который определялся как частное от деления активности активаторов плазминогена в плазме крови после наложения манжеты на активность активаторов плазминогена в плазме крови до наложения манжеты. Активность активаторов плазминогена (ААП, мм2) оценивалась методом М. Lassen (1952).
Изучение прокоагулянтного звена системы гемостаза включало определение активированного частичного (парциального) тромбопласшнового времени (АПТВ, сек.), активированного времени рекальцификации плазмы (АВР, сек.), протромбинового времени (ПВ, сек.) с использованием наборов фирмы «Технология-Стандарт» и содержания фибриногена (ФГ, г/л) унифицированным гравиметрическим методом по P.A. Рутберг (1961). Для оценки антикоагулянтного потенциала системы гемостаза исследовали: активность антитромбина-111 (Ат-Ш,%) с помощью универсального набора фирмы «Технология - Стандарт» но принципу U.Abilgaard и соавт. (1970); содержание
эндогенного гепарина (Г, ед/мл) по титру протамипа-сульфата по принцип)' Уоррена и Высоцкого (1965) в модификации Г.В. Коршунова и соавт. (Коршунов Г.В., Киричук В.Ф., Гурьянов А.И„ 1966) и нарушения в системе протеина С. Степень нарушений в системе протеина С оценивали по двум показателям -нормализованному отношению РАПС (НО РАПС, усл. ед.), свидетельствующему
0 резистентности Уа-фактора к активированному протеину С, и нормализованному отношению ПрС (НО ПрС, усл.ед.). являющемуся суммарным показателем нарушений в системе протеина С, включающем резистентность Va фактора к активированному протеину С, а также дефицит или снижение активное (И протеинов С и 8. Использовались наборы "Фактор V-PC-тест" и "Парус-тест" фирмы «Технология-Стандарт». Уменьшение НО (НО ПрС < 0,7 и НО РАПС < 0,8) свидетельствует о нарушениях в системе протеина С.
Фнбринолитическую активность плазмы оценивали по активности ХПа-калликреин-ззвнеимого эуглобулннового фибринолиза (ЭФ, мин.) с использованием набора "Фибринолиз-тесг" фирмы «Технология - Стандарт». Изучались суммарная фибринолитическая активность плазмы крови (СФА, мм2) (Astrup Т., 1952), содержание плазминогена (ПА, мм2) (Astrup Т., Millens S., 1952), антигишминовая активность (АПА, мм2) (Blix S., 1964).
Изучение состояния эндотелия сосудистой стенки больных проводили с помощью функциональной манжеточной пробы, предложенной В.П. Балудой и соавт. (1992). Оценка реологических свойств крови включала тучеше вязкости крови,
1 щцекса агрегат ш эр» прош нов, ш щекса деформируемости эртронщов.
Статистическая обработка
Математическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ "ЕхеГ фирмы "Microsoft" и «Statistica 6.0,473.0». Методы анализа включали вариационную статистику по критериям Фншера-Стьюдента, для сравнительного анализа использовались методики критериев согласия х> корреляционный и множественный регрессионный анализы с выведением коэффициентов корреляции и уравнений множественной регрессии.
Результаты, полученные в ходе исследования, анализировались с применением традиционных методов статистики с использованием корреляционного и дискриминантного видов анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование суточного мониторирования артериального давления позволило разделить больных на две группы: с отчетливыми циркадными вариациями АД (независимо от формы АГ) и с отсутствием физиологического снижения АД во время сна (связанного с выраженной гипертрофией левого желудочка) (табл. 1).
Согласно полученным данным, ИММЛЖ в группе больных АГ с нормальными циркадными колебаниями АД был существенно ниже, чем в группе с отсутствием снижения АД в ночное время (118,8±15,4 и 128,5±19,0 г/м2, р<0,05), то есть развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ связано в значительной степени с вариабельностью АД.
Таблица 1
Параметры ремоделирования ЛЖ в зависимости от среднесуточной
вариабельности АД (М±5)
Показатель АГ
низкая вариабельность АД(п=45) повышенная вариабельность АД (п=18)
КСР 2,55±0,52 3,16±0,56*
ТМЖПд 1,24±0,22 1,37±0,20*
ТЗСд 1,03±0,14 1,14±0,17
КДОИ 38,9±6,4 56,2±14,4*
КСОИ 16,2±3,9 28,6±10,3*
ИММ 108,8±15,4 122,5±19,0*
ФВ 58,6±3,9 51,4±8,1*
йот 0,54±0,11 0,49±0,07
Примечание: * - различия статистически достоверны.
Структурными изменениями миокарда у пациентов с ГБ с отсутствием снижения АД в ночное время были асимметричная гипертрофия ЛЖ (преимущественно в области МЖП) с увеличением массы миокарда и ее индекса при отсутствии дилатации полостей ЛЖ, что сопровождалось повышением конечно-диастолического напряжения стенки ЛЖ и создавало условия для его
диастолической дисфункции. У пациентов с ГБ в сочетании с отчетливыми циркадными вариациями типы дисфункции миокарда ЛЖ были менее выраженными (табл.2).
Больные с АГ и концентрической ГЛЖ отличались от больных с АГ и эксцентрической ГЛЖ более длительным течением АГ, имели в покое большую активацию симпатического звена ВНС и более высокий уровень удельного периферического сопротивления (р<0,05).
Таблица 2
Распределение типов диастолической дисфункции ЛЖ (в %) у больных АГ и АГ
в сочетании с ИБС в зависимости от среднесуточной вариабельности АД
Тип диастолической дисфункции ЛЖ АГ
низкая вариабельность АД (п=45) повышенная вариабельность АД(п=18)
Нормальный 27,0 9,1*
С нарушенной релаксацией 59,5 54,5
Псевдонормальный 13,5 18,2
Рестриктивный - 18,2
Примечание: * р<0,05
У пациентов с АГ с НВАД тип гипертрофии левого желудочка был
эксцентрическим (при незначительном утолщении стенок ЛЖ и увеличении
массы миокарда отсутствовало увеличение его камеры, а ОТС был < 0,45).
Напротив, у больных с ГГВАД морфометрические параметры миокарда ЛЖ
соответствовали критериям концентрического типа гипертрофии левого
желудочка (при утолщении стенок ЛЖ наблюдалась тенденция к увеличению его
камеры, а ОТС была < 0,45).
Определенные нарушения показателей трансмитрального кровотока
установлены у лиц с АГ, при этом у пациентов с АГ и ПВАД была отмечена
отчетливая тенденция к формированию классического типа диастолической
14
дисфункции ЛЖ. В нашей работе установлено, что состояние ДФЛЖ зависит не только от степени ГЛЖ, но и от особенностей геометрии ЛЖ. Эти данные свидетельствуют о том, что не только толщина стенок ЛЖ, но и размеры его полости существенно влияют на состояние релаксации этой камеры сердца (табл.3).
Таблица 3
Показатели диастолической функции ЛЖ (М±5)
Показатель низкая вариабельность АД (п=45) повышенная вариабельность АД (п=18)
Ve, м/с 0,82±0,3 0,78±0,12
Va, м/с 0,55±0,22 0,61±0,18
Ve/Va, ед. 1,49±0,51 1,24±0,42*
MMVe, м/с 0,55±0,18 0,49±0,2
MMVa, м/с 0,4±0,2 0,42±0,19
Тгпах, с 0,079±0,05 0,095±0,07*
Т„с 0,079±0,05 0,0824:0,05
Т2,с 0,41±0,1 0,49±0,12
ВИВР, с 0,144±0,06* 0,182±0,06
ЕТ, с 0,54±0,11 0,58±0,12
Примечание: * р<0,05
Вариабельность АД наряду с изменениями гемодинамики и АГ может определенным образом влиять на выраженность гипертрофии ЛЖ и ее тип. При проведении корреляционного анализа (по Спирмену) была отмечены средней степени прямая корреляция гипертрофии с В АД (г=0,41 р<0,05) и выраженная г=0,75 с уровнем АД.
Для изучения и оценки целостности клеточных мембран кардиомиоцитов при нарушении метаболических процессов на микроциркуляторном уровне был
предложен метод определения миоглобина в диапазоне 80-120 нг/мл, позволяющий исследовать морфо-функциональное состояние миокарда и ишемическое повреждение гипертрофированного миокарда у больных артериальной гипертензией и ИБС.
При анализе данных мониторирования выяснено, что у 54% больных с повышенным уровнем АД частота эпизодов безболевой депрессии сегмента БТ составляла в среднем по группе 5,7±0,9 в сутки, а их продолжительность -12,5±3,7 мин. Напротив, в группе больных без указанного повышения АД при холтер-мониторировании безболевая депрессия БТ выявлялась у 35% пациентов, частота и продолжительность этих эпизодов были достоверно меньшими (2,45±0,4 и 4,1±1,0 мин., соответственно, р<0,02). Суточная динамика артериального давления и соответствующие ей изменения коронарной перфузии могут играть существенную роль в появлении эпизодов безболевой ишемии миокарда с депрессией сегмента БТ и транзиторным динамическим подъемом уровня Мг.
У пациентов с зарегистрированной как болевой, так и безболевой депрессией сегмента 8Т во время выполнения теста ЧПСП и последующим холтер-мониторированием ЭКГ, обнаружено статистически значимое повышение уровня сывороточного Мг (р<0,01) как по сравнению с референтной нормой (до 80 нг/мл), так и с показателями больных без выявляемых эпизодов ишемии миокарда.
Выявляемые повреждения целостности мембран кардиомиоцитов по данным Мг-теста у больных с АГ при отсутствии типичной стенокардии напряжения служат подтверждением мнения ряда авторов о том, что при ГЛЖ и поражении мелких коронарных сосудов при АГ (синдром X) может развиваться выраженная ишемия миокарда вследствие уменьшения коронарного резерва гипертрофированного миокарда. При этом ишемия миокарда может длительно существовать без явных клинических проявлений (табл.4).
Таблица 4
Динамика уровня миоглобина у больных ГБ после ЧПСП или подъема САД в зависимости от ИММЛЖ (М±5)
Группы больных (по ИММЛЖ) Динамика уровня миоглобина(нг/мл) после ЧПСП или подъема САД
исх. 6 ч. 12 ч. 24 ч.
1-я группа (<80 г/м) п=34 50,2±5,6 63,9±4,4 57,2±6,8 51,1±3,5
2-я группа (80-100 г/м) п=36 56,2±4,3 79,2± 11,8* 74,9±11,6* 57,8±13,9
3-я группа (>100 г/м) п=53 62,7±3,3 99,7±10,8** 94,2±13,5* 67,9±8,6
Примечание: * р<0,05; ** р<0,01
При годичном проспективном наблюдении за больными было установлено, что в группе пациентов с повышением уровня Мг частота развития инфаркта составила 4%; изменение характера болевого синдрома, учащение частоты и продолжительности приступов стенокардии отмечены у 31 % больных. Напротив, в группе пациентов без динамики Мг в процессе наблюдения не было диагностировано ни одного случая развития ИМ, а характер болевого синдрома оставался в рамках кардиалгии. Частота и длительность ишемии миокарда у больных эссенциальной АГ с неизмененными коронарными артериями коррелируют со степенью гипертрофии миокарда левого желудочка (гЧ),55).
При исследовании формирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ИБС и артериальной гипертонией в качестве исходной точки формирования ХСН выбрано начало дестабилизации течения ИБС на фоне артериальной гипертонии не закончившееся острым инфарктом миокарда. Больные с нестабильной стенокардией и АГ на основании показателей липидного обмена были разделены на четыре группы: 1-я (12 чел.) - с нормолипидемней; 2-я (37 чел.) - с нарушениями липидного обмена, соответствующего На типу
гиперлипидеиий по Фрвдериксону; 3-я (n=34) - с изменениями, характерными для IIb типа ГЛП: 4-я (п~19) - с нарушениями, соответствующими IV типу ГЛП.
Анализ антиагрегационкой активности стенки сосудов у 102 больных нестабильной стенокардией и АГ показал статистически достоверное снижение (р<0.001) ее, что косвенно свидетельствовало об уменьшении синтеза и секреции эндотелиальными клетками таких дезагрегантов и вазодилатагоров, как оксид азота и простациклин. Одновременно у больных со IIa, IIb и IV типами ГЛП отмечается достоверно более низкий (р<0.05) уровень антиагрегационной активности по сравнению с группой больных с кормолипидемией. На 14-й день лечения показатели АААСС повышаются, достигая в группе больных с нормолипидемией показателей контроля, оставаясь более низкими во всех других группах. Однако при всех типах гиперлипндемии это повышение существенно недостоверно. Вместе с тем при IIb и IV типах ГЛП эта активность оставалась существенно более низкой, что доказывает нарушение этого звена гемостаза у больных с ИБС и гистерлилидсмией. Стабилизация клинической картины совпадала по времени с процессами восстановления антиагрегационной активности эидотелиоцитов сосудов и, по-видимому, с целостностью поверхности над поврежденной атсросклеротической бляшкой (табл.5).
Согласно полученным нами данным, у больных АГ с ХСН II ФК (п=37) были существенно выше AP1I (2,36±0,23 против ¡,2±0,П нг/мл*ч, р<0,01), а также уровень Ан1 (4,9±0,2. против 2,5±0,3 нг/мл, р<0,01), в то время как концентрация А в плазме крови была достоверно ниже, чем у пациентов АГ с ХСН I ФК (п=30) (Ю3,5±33,1 против 232,4±29,5 пг/мл, р<0,001). При исследовании уровня 6-keto-PGi| г_ получена обратная картина - более высокий уровень лростациклина зафиксирован у больных с ХСН I ФК (74,8±7,6 против 29,5±3,6 пг/мл, р<0,05).
Выявлены статистически достоверные корреляционные связи между ФК ХСН и АРП (г- 0,45, р<0,025), ФК ХСН и Aul (г=0,55, р<0,003), ФК ХСН и А (г=0,35, р<0,05), ФК ХСН и уровнем 6-keto-PGIla (г= -0,32, р<0,03).
Антиагрегационная активность стенки сосудов (в усл.ед.) и максимальная степень агрегации тромбоцитов (%) у больных нестабильной стенокардией и АГ с нормо- и различными типами гиперлипопротеидемий (М± 8)
Показатели Сроки исследования 1-я группа(п=12) 2-я группа(п=37) 3-я группа(п=34) 4-я группа(п=19) Контроль(п=20)
Антиагрегационная Исходная 0,96±0,11 Р!<0,001 0,78±0,18 р,<0,001 0,88±0,19 р,<0,001 0,88±0,17 р,<0,001 1,30 ±0,17
активность стенки сосудов (усл.ед.) 14 день 1,06±0,09 р,<0.05 0,85±0,19 р,<0,001 0,95±0,24 Р1<0,001 0,96±0,16 Р1<0,01
р2<0,01 р2 >0,05 р2 >0,05 Рг >0,05
34,70 41,79 39,97 38,38
Исходная ±11,55 ±10,37 ±11,30 ±9,24
Максимальная Р1Н/Д р,<0,001 Р! <0,001 р,<0,01 30,83 ±5,22
степень агрегации тромбоцитов (%) 14 день 32,95 ±8,00 р, >0,05 44,85 ±8,78 р,<0,001 43,44 ±10,04 р,<0,001 39,94 ±10,31 р,<0,01
р2 >0,05 р2 >0,05 р2 >0,05 р2 >0,05
Таким образом, выявленные взаимосвязи у больных АГ II стадии с ХСН свидетельствуют о наличии различной степени выраженности нейрогуморальной дисфункции у данных пациентов, существование которой способствует повышению жесткости миокарда и снижению податливости сосудистой стенки -главных патогенетических звеньев АГ, что и является субстратом для развития и прогрессирования ХСН на фоне АГ.
У больных нестабильной стенокардией и сопутствующей АГ следует отметить повышение активности ренина плазмы, достоверное у больных с II а и II Ь типами гипсрлипидемий, что свидетельствует о преимущественно почечных механизмах этого феномена: развитии ишемии почек и выбросе ренина клетками ЮГ-аппарата вследствие снижения пропульсивной способности миокарда в остром периоде нестабильной стенокардии.
По мере стабилизации течения нестабильной стенокардии с формированием ХСН концентрация альдостерона в плазме была достоверно повышена по сравнению с группой контроля. Во всех группах пациентов также прослеживалась тенденция к снижению его уровня на 90-й и 180-й день; при этом по мере утяжеления функционального класса ХСН наблюдается менее выраженное уменьшение концентрации альдостерона в крови по сравнению с контролем (табл.6).
При этом различия простаноидов в данных группах больных по сравнению с практически здоровыми лицами имели достоверную значимость и на 90-е, и на 180-е сутки лечения. Это согласуется с частотой наблюдения атерогенных типов гипсрлипидемий при этих классах ХСН.
Установлено наличие независимой положительной связи между уровнями простациклнна и антиагрегационной активностью стенки сосудов(112=0,25; р=0,004), альдостерона и тромбоксана (11М),32; р=0,001), альдостерона и простацнклина(К2Ю,24; р-0,008), альдостерона и антиагрегационной активностью стенки сосудов([12-~-0,21; р=0,004)с момента обострения ИБС. При этом связь между активностью ренина плазмы и концентрацией альдостерона была фактически прямой (Я2=0,71).
Динамика активности показателей ренин-ангиотензиновой системы у больных с ХСН в процессе лечения (М±о)
Показатели Сроки ХСН Контроль
исследования IФК II ФК III ФК IV ФК
Активность исходная 2,12±0,25 2,37±0,27 2,62±0,41 3,12±0,41 1,92±0,25
ренина плазмы Pi н/д Pi<0,05 р.<0,01 р, <0,001
(нг/мл*ч) 90-й день 1,97±0,20 1,99±0,5 2,23±0,5 3,23±0,23
Pi н/д Pi н/д р, <0,05 р,<0,001
P2 н/д р2<0,05 р2 <0,05 Р2 н/д
180-й день 1,8б±0,34 1,89±0,44 2,04±0,41 3,11±0,32
Pi н/д PiH/д PiH/д р,<0,001
р2<0,05 р2<0,05 р2<0,01 р2 н/д
Концентрация исходная 135,1±28,4 153,4±25,6 178,5+35,9 212,1 ±30,9 95,11±15,10
альдостерона р,<0,05 Р!<0,05 Р1<0,001 р,<0,001
плазмы (пг/мл) 90-й день 130,4±19,9 148,7±25,9 162,5±43,9 194,1 ±23,4
PiH/д р,<0,01 Pi<0,01 р,<0,001
р2 н/д р2<0,05 р2<0,05 р2<0,01
180-йдень 132,0±24,8 142,1±26,6 150,1±27,6 180,1 ±24,1
р(н/д Pi<0,05 р,<0,05 Pi<0,01
Рг н/д р2<0,01 р2<0,01 р2<0,001 -
Примечание: pi - с контролем; р2 - с исходными показателями
Проведенный анализ формирования хронической сердечной недостаточности у больных ИБС и артериальной гипертонией в зависимости от состояния липидного обмена, сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, уровня вазоактивных простаноидов и взаимосвязи их с уровнем ренинангиотензиновой системы (РАС) показал, что, сочетание атерогенной гиперлипидемии и АГ сопряжено с большей выраженностью факторов риска, связанных с атеросклерозом, а именно, с более высокими уровнями ХС, а также апопротеина В и отношения ano B/AI, по сравнению с больными АГ, имеющими нормальные показатели липидного обмена. Формирование хронической сердечной недостаточности у больных ИБС и артериальной гипертонией в зависимости от состояния липидного обмена связано со следующими факторами: изменения в ренин-ангиотензиновой системе, изменения в симпатической нервной системе, потеря способности к вазодилятации сосудов, обусловленной также изменениями в системе простаноидов.
Полученные данные позволяют полагать, что при сочетании АГ с обострением ИБС активность РАС опосредует взаимосвязи и взаимоусугубление таких факторов, как уровень АД, выраженность и атерогенный характер гиперлипидемии, склонность к гиперкоагуляции, а внимание врачей должно быть привлечено к случаям сочетания различных форм АГ и ИБС как к состояниям с очень высоким риском развития хронической сердечной недостаточности.
Нарушения гомеостаза, включающие атерогенные сдвиги липидного обмена и развивающиеся параллельно изменению свёртывающих свойств крови в сторону гиперкоагулянтности, неизбежно влияют не только на реологические свойства крови, но и на агрегационные составляющие гемостаза (уровень простаноидов, агрегационные свойства тромбоцитов и антиагрегационную составляющую сосудистой стенки). Простациклин вызывает релаксацию сосудов и препятствует активации тромбоцитов. Участие просгациклина в вазодилатации в норме, видимо, минимально; основной эффект его связан с ингибированием агрегации тромбоцитов.
Таким образом, отмечается тесная взаимосвязь формирования ХСН с
22
коронарным резервом миокарда при ИСК. Выявлено, что при отсутствии многососудистых поражений коронарных артерий в периоде стабилизации ИСК отмечается положительная динамика сократительной функции ЛЖ; многососудистые поражения коронарных артерий чаще сочетаются с необратимыми поражениями сократительной функции.
ВЫВОДЫ
1. Морфо-функциональные изменения миокарда при АГ зависят от выраженности ГЛЖ и изменений геометрии камер сердца, характер которых прямо коррелирует с вариабельностью артериального давления и профилем АД. Основными структурными изменениями миокарда у пациентов с ГБ с отсутствием снижения АД в ночное время были асимметричная гипертрофия ЛЖ с увеличением массы миокарда и ее индекса при отсутствии дилатации полостей ЛЖ, что сопровождается повышением конечно-диастолического напряжения стенки ЛЖ и создает условия для его диастолической дисфункции.
2. Частота возникновения коронарной недостаточности находится в зависимости от типа ремоделирования миокарда левого желудочка и сочетается с развитием и прогрессированием сердечной недостаточности у больных с АГ без ИБС и АГ в сочетании с ИБС. У больных с повышенным уровнем АД без выраженного коронаросклероза нарушения коронарной перфузии могут играть существенную роль в появлении эпизодов безболевой ишемии миокарда с депрессией сегмента БТ и транзиторным подъемом уровня Мг.
3. Возрастание показателей рснин-ангиотензиновой системы (в первую очередь альдостерона) в динамике обострения ИБС и формирования ХСН у больных АГ было положительно связано с антиагрегационной активностью стенки сосудов и отрицательно - с максимальной степенью агрегации тромбоцитов, что свидетельствует о компенсаторно-адаптивных механизмах в развитии ХСН.
При АГ обнаружена гуморальная дисфункция, проявляющаяся
разнонаправленными изменениями прессорных и депрессорных агентов,
участвующих в контроле показателей гемодинамики. Гуморальная дисфункция
23
возрастает при прогрессировании заболевания, что и определяет варианты гемодинамики, зависящие от состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, уровня вазоактивных простаноидов, связанных с суточным ритмом и уровнем АД в условиях развития ХСН.
4. Сочетание атерогенной гиперлипидемии и АГ сопряжено с большей выраженностью факторов риска, связанных с атеросклерозом, а именно, с более высокими уровнями ХС, а также апопротеина В и отношения ano B/AI, по сравнению с больными АГ, имеющими нормальные показатели липидного обмена. Формирование хронической сердечной недостаточности у больных ИБС и артериальной гипертонией в зависимости от состояния липидного обмена связано со следующими факторами - изменениями в ренин-ангиотензиновой системе, изменениями в симпатической нервной системе, потерей способности к вазодилятации сосудов, обусловленной изменениями в системе простаноидов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Исследование влияния состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и уровня вазоактивных простаноидов в зависимости от уровня и суточного ритма АД в условиях покоя и при выполнении функциональных нагрузочных проб позволяет выявить взаимосвязь показателей уровня нейро-гуморальных модуляторов с частотой развития ишемии в зависимости от степени АГ. Это позволит выявить особенности состояния миокарда у больных гипертонической болезнью и прежде всего формирование ишемических проявлений патологии гипертрофированного левого желудочка.
Частота возникновения ишемии миокарда, по данным холтер-мониторирования ЭКГ, и вариабельность сердечного ритма у больных с АГ и повышенной массой тела могут быть положены в основу прогнозирования формирования гипертонического сердца и выделения вероятных группы неблагоприятного прогноза.
Доступные для госпитального звена методики определения основных показателей гемодинамики и СМАД позволяют оценить развитие
ремоделирования сердца и его обратимость.
24
Для адекватной оценки структурных изменений миокарда левого желудочка н состояния системы гемостаза у больных артериальной гипертонией предлагается определять не только степень гипертрофии миокарда, но и выделять типы ремоделирования левого желудочка с изучением показателей гемостаза после проведения чреспищеводной стимуляции предсердий.
Следует использовать сочетание пробы с чреспищеводной стимуляцией предсердий с изучением показателей внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, фибринолитической активности крови, уровня фибриногена для выявления лиц с протромботическими нарушениями и латентной коронарной недостаточностью. СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Подземельников, В. Е. Клинико-патогенетические и прогностические аспекты прогрессирующей стенокардии /Е.В. Подземельников, В.Е. Подземельников// Актуальные проблемы кардиологии: Сб. науч.работ. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2000. - С.120-123.
2. Подземельников, В. Е. Влияние уровня артериального давления на развитие гипертрофии и диастолическое наполнения левого желудочка при эссенциальной артериальной гипертензии /С.Я. Бебешко, В.Е. Подземельников// Кардиоваскулярная терапия и профилактика: Материалы И Российского национального конгресса кардиологов. Приложение к журналу. - М., 2003. - Т.2. - С.254-255.
3. Подземельников, В. Е. Способ оценки функционального состояния миоцитов при нарушении метаболических процессов на микроциркуляторном уровне при остром коронарном синдроме и стабильной стенокардии /С.Я. Бебешко, В.Е. Подземельников// Кардиоваскулярная терапия и профилактика: Материалы II Российского национального конгресса кардиологов. Приложение к журналу. - М., 2003. -Т.2. -С.255.
4. Подземельников, В.Е. Динамика артериального давления и уровень
миоглобина сыворотки крови у больных гипертонической болезнью с эпизодами
"немой" ишемии миокарда /В.Е. Подземельников, С.Я. Бебешко//
Кардиоваскулярная терапия и профилактика: Материалы II Российского
25
национального конгресса кардиологов. Приложение к журналу. - М., 2003. - Т.2. -С.2 9.
5. Подземельников, В.Е. Нарушения ритма сердца и эпизоды безболевой ишемии у больных гипертонической болезнью II стадии и гипертрофией миокарда /В.Е. Подземельников, СЛ. Бебешко// Кардиостим-2004: Материалы VI Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца.- СПб., 2004. - С.46-47.
6. Подземельников, В. Е. Вариабельность артериального давления и оценка морфофункционального состояния миокарда у больных артериальной гипертонией и ожирением /A.B. Бизенков, С.С. Бебешко, В.Е. Подземельников// Материалы Третьего съезда кардиологов Южного федерального округа.Ростов-на-Дону, 2004. - С.29.
7. Подземельников, В. Е. Физическая работоспособность и состояние гемодинамики у лиц с повышенным питанием /A.B. Бизенков, В.Ф. Киричук, В.Е Подземельников// Фундаментальные исследования. - 2004. - №1. - С.39-41.
8. Подземельников, В.Е. Взаимосвязь нейрогуморальной активности, вариабельности артериального давления, гипертрофии и ишемии миокарда у больных артериальной гипертонией / В.Е. Подземельников // Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики в кардиологии: Сб. науч. тр. -Саратов: Изд-во «Слово», 2005. - С.135-136.
9. Подземельников, В.Е. Связь вариабельности артериального давления, гипертрофия левого желудочка и немой ишемии миокарда у больных артериальной гипертонией / В.Е. Подземельников // Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики в кардиологии: Сб. науч. тр. - Саратов: Изд-во «Слово», 2005. - С.136-138.
10. Подземельников, В. Е. Патогенетические аспекты формирования хронической сердечной недостаточности у больных с обострением ИБС на фоне артериальной гипертонии /В.Ф. Киричук, Е.В. Подземельников, В.Е. Подземельников// Сердечная недостаточность. - 2008. -№1. - С.33-38.
Подписано в печать 30.12.2008 г. Объем - 1 печ. л. Тираж 100. Заказ № 001
Отпечатано в типографии «Техно-Декор» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Московская, 160. Тел.: (845-2) 26-38-48.