Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Пути улучшения результатов лечения больных местно-распространенным и метастатическим раком ободочной кишки

На правах рукописи

ррй ёД

5ЯНВШ

Пути улучшения результатов лечения больных местно-распространённым и метастатическим раком ободочной кишки

14.00.14 - онкология 14.00.27 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт- Петербург 2003

САВИНА Ирина Александровна

Работа выполнена в научно-исследовательском институте онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Моисеенко В. М. доктор медицинских наук, профессор Васильев С. В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор М. Л. Гершанович доктор медицинских наук, профессор Э. Г. Топузов

Ведущее учреждение: Центральный научно-исследовэтельский рентгенорадиологический институт Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится_2004г. в_часов

на заседании Диссертационного совета Д208. 052. 01 НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации по адресу: 197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, 68

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава РФ

Автореферат разослан_2003 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук, академик РАЕН

В. В. Худолей

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы. i

В ряде стран мира рак легкого, молочной железы и ободочной кишки являются причиной более чем 50% всех смертей от злокачественных новообразований. Наиболее высокие показатели заболеваемости и смертности населения от рака ободочной кишки регистрируются в США, Великобритании, Германии, самый высокий темп прироста отмечен в регионах с исходно низким уровнем заболеваемости, например, в Японии (Parkin D.,1999). В России заболеваемость раком ободочной кишки неуклонно возрастает, превысив аналогичные показатели для рака прямой кишки. В 2000г рак ободочной кишки занимал 5-е место, причем у мужчин эта локализация составила 4,9% (пятое место) в^ структуре онкологической заболеваемости, у женщин - 6,6% (третье место) (Чиссов В.И. и Старинский В. В., 2001).

Максимальные уровни заболеваемости отмечены в Санкт-Петербурге и Москве. Показательной является динамика заболеваемости в Санкт-Петербурге. Число первичных больных в городе с 1980 по 2000 гг. увеличилось .в 2,3 раза среди мужчин и в 1,6 раза среди женщин (Мерабишвили В.М., 2002). В 2001г. рак ободочной кишки занял третье место у мужчин (8,1% всех злокачественных новообразований) и второе у женщин (9,5% соответственно).

В динамике распределения вновь выявленных больных по стадиям процесса в Санкт-Петербурге за' последние годы обращает на себя1, внимание тот факт, что у большинства пациентов опухоли выявляются в III и IV стадиях. Так, в 1999г. больные с III стадией составили 56,5%, с IV- 23,9%; в 2000 г. - 54,9% и 20,8% соответственно; в 2001 г. - 52,5% и у 21,7% соответственно (Мерабишвили В. М., 2002). Таким образом, около 75% больных раком ободочной кишки имеют распространенные и метастатические формы при первичном выявлении заболевания. В структуре смертности от злокачественных новообразований ободочная кишка заняла в 2002 г. 3-е ранговое место у лиц обоего пола, причем у мужчин - четвертое (4,6%), а у женщин - третье (8,2%, соответственно)

(Чиссов В.И. с соавт., 2002). Смертность в России на первом году с момента установления диагноза достигла в 1999 г. - 42,1% а в 2Q01 г. -39,4% (Чиссов В.И. с соавт., 2002). В Санкт-Петербурге одногодичная летальность существенно не изменилась в последние годы и составила в 1999 г. - 38,9%, в 2000 г. - 49,8%, а в 2001 г. - 35,7% (Мерабишвили В.М., 2002). Эти данные свидетельствуют о том, что фактически, число больных с IV стадией заболевания может достигать 40% и более. Таким1 образом, не вызывает сомнения актуальность поиска путей улучшения результатов лечения больных с диссеминированным процессом. Эффективные пути решения могут быть найдены как при изучении влияния объема оперативного вмешательства на показатели выживаемости больных (с учетом того, что именно хирургическое лечение является основным при раке данной локализации), так и при анализе эффективности системного лекарственного воздействия до и после операции.

Около половины «радикально» прооперированных пациентов в дальнейшем погибают от прогрессирования заболевания (Cohen А. М. е^ al., 1997). Это означает, что к моменту выявления первичной опухоли у многих больных уже имеются отдаленные микрометастазы, которые невозможно выявить на момент хирургического вмешательства даже с помощью самых современных методов. Из вышеизложенного можно сделать вывод, что для адекватного лечения больных недостаточно только оперативного вмешательства. Необходимо адьювантное системное лекарственное лечение (Моисеенко В.М., 2000). В течение 40 лет единственным эффективным препаратом при раке ободочной кишки оставался 5-фторурацил - производное фторпиримидина. Последняя декада XX века ознаменовалась внедрением новых цитостатиков и элементов биотерапии (вакцины, моноклональные антитела).*' Стандартная комбинация используемая у больных раком ободочной кишки с регионарными метастазами 5-фторурацил+фолиниевая кислота (лейковорин) (режим Mayo) является достаточно токсичным лечением (Haller D.G. et al.,1996). Какое влияние на частоту осложнений профилактического лечения окажет добавление к этой схеме новых, высокоэффективных при этой локализации рака, препаратов? Следует

подчеркнуть, что адьювантная химиотерапия проводится с профилактической целью, при этом она не обладает 100% эффективностью, и выбор лечения проводится эмпирически, так как отсутствуют высокоэффективные методы определения индивидуальной чувствительности к цитостатикам. Нерешенным вопросом остается целесообразность проведения адьювантного лечения в группе больных с местно-распространеными опухолями без регионарных метастазов (T4N0M0). Несмотря на проведение масштабных мультицентровых исследований (IMPACT В2, NSABP С01-04) проблема пока не решена, а адьювантную терапию рекомендуется назначать индивидуально при наличии неблагоприятных признаков (молодой возраст больного/' повышение уровня канцероэмбрионального антигена выше нормы через 4 недели после операции). Насколько токсично лечение этой группы больных при отсутствии доказанной эффективности? Таким образом, в проблеме лечения локализованных форм заболевания остается ряд нерешенных вопросов.

Цель работы заключается в изучении путей улучшения результатов лечения больных раком ободочной кишки.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучение влияния паллиативных операций при метастатическом раке ободочной кишки на показатели общей выживаемости больных. ^

2. Исследование влияния системного химиотерапевтического лечения после паллиативных операций на показатели выживаемости больных диссеминированным раком ободочной кишки.

3. Выявление токсических эффектов адьювантного лечения монокпональными антителами в монорежиме и в комбинации с цитостатиками (5-фторурацил + лейковорин) у больных .раком ободочной кишки с регионарными метастазами.

4. Изучение токсичности новой комбинации иринотекана + 5-фторурацил + лейковорин по сравнению со стандартной комбинацией 5-Фторурацил + лейковорин.

5. Исследование показателей общей выживаемости у пациентов раком'' ободочной кишки стадии T4N0M0.

6. Изучение токсичности адьювантной системной химиоиммунотерапии

у пациентов раком ободочной кишки стадии Т4 NOMO. Научная новизна исследования заключается в том, что впервые по отечественным данным изучены' показатели общей выживаемости ^ больных раком ободочной кишки стадии T4N0M0 после радикального хирургического вмешательства, а также токсические эффекты здьювантного системного лечения больных с этой стадией заболевания. У больных раком ободочной кишки изучена переносимость и токсические эффекты лечения новыми препаратами: моноклональными антителами в монорежиме ' и в комбинации со стандартной химиотерапией (5-Фторурацил + лейковорин), а также иринотеканом в комбинации с 5-фторурацил + лейковорин, в сравнении со стандартным лечением. Изучено влияние объема операции при наличии отдаленных метастазов на показатели выживаемости у больных раком ободочной кишки, а также, влияние системной химиотерапии на показатели выживаемости у пациентов после циторедуктивных операций.

Научно-практическая значимость определяется тем, что полученные результаты позволяют прогнозировать и своевременно купировать осложнения адьювантного лечения больных раком ободочной кишки стадий II и III.. Результаты изучения объема оперативных вмешательств при метастатической стадии заболевания позволяют рекомендовать выполнение циторедуктивных операций (при технической возможности и соответствующем состоянии больного), и проведение в последующем системной химиотерапии.

Положения, выносимые на защиту: ^

1. Больным метастатическим раком ободочной кишки оправданно выполнение циторедуктивных операций в тех случаях, когда операция технически выполнима, а пациент операбелен.

2. Паллиативные резекции ободочной кишки целесообразно дополнять химиотерапевтическим лечением.

3. В связи с высокой частотой прогрессирования заболевания (39,3%) целесообразно проведение крупномасштабных исследований по эффективности адьювантной терапии у больных местно-

распространённым раком ободочной кишки после радикальных операций.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 25 таблицами, 4 рисунками. Указатель литературы содержит 59 названия отечественных и 12^ иностранных авторов. Апробация работы

Материалы работы доложены и обсуждены на совместном заседании отделения биотерапии и трансплантации костного мозга и отделения опухолей желудочно-кишечного тракта НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова (ноябрь, 2003), на курсе клинической онкологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (ноябрь, 2003).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования

В соответствии с поставленными задачами в исследование было включено 241 человек, в том числе: больных со II стадией заболевания -120 , пациентов с III стадией - 33 человека, и с IV стадией - 88. Пациенты получили хирургическое лечение с 1991 по 2002 гг. в НИИ онкологии им. проф. Н. Н.Петрова (126 больных) и городской больнице №9 г. Санкт-Петербурга (115 пациентов).

Для решения первой и второй задач нами было проведено ретроспективное нерандомизированное парное исследование. (Lilienfeld А. М., Lilienfeld D. Е„ 1980). Принцип подобного подхода заключается в том, что для каждого исследуемого пациента подбирается!, контрольный больной, имеющий аналогичные прогностические показатели, кроме исследуемого фактора. Это позволяет в условиях нерандомизированных исследований получить достаточно сопоставимые группы и тем самым объективизировать результат. Таким образом, для решения первой задачи общими характеристиками были: пол, возраст,- локализация первичной опухоли, число и локализация

отдаленных метастазов. Исследуемый фактор - объем оперативного вмешательства.

Пациенту, подвергнувшемуся паллиативному (циторедуктивному) вмешательству, была подобрана в качестве контроля пара - пациент, которому была выполнена симптоматическая операция. При этом больному из контрольной группы соответствовал пациент из основной группы, с аналогичными признаками (пол, возраст, локализация первичной опухоли, число и локализация отдаленных метастазов). Таким образом, обе группы оказались сопоставимы по важнейшим прогностическим показателям. ^

Для решения второй задачи (изучение влияния дополнительного системного лечения после паллиативных операций на выживаемость больных) был избран тот же принцип исследования, что и для первой -подбор исследуемой пары пациенту из контрольной группы. Общими характеристиками были пол, возраст, локализация опухоли в ободочной кишке, число- и локализация отдаленных метастазов, а также объём оперативного вмешательства. Исследуемый фактор - системное лекарственное лечение. Данные о возрасте пациентов во время операции, локализации опухоли в ободочной кишке, распространенности

метастатического поражения и объёме оперативных вмешательств

I

получены из историй болезни. Диагноз во всех случаях был гистологически верифицирован. Отдаленные метастазы были выявлены интраоперационно, или непосредственно в ходе предоперационного обследования. Больных с первично - множественным опухолевым процессом не включали в исследование.

Сведения о проведении химиотерапии получены из амбулаторных карт, историй болезней, а также при осмотрах пациентов. Системная химиотерапия назначалась после операции при удовлетворительном общем состоянии больного в соответствии с критериями ЕСОС-ВОЗ (Переводчикова Н. И., 2000), наличии хотя бы одного измеримого очага поражения. Эффективность лечения оценивалась через каждые два, цикла, при, выявлении прогрессирования заболевания дечение по прежней схеме прекращалось.

До проведения операции никакого противоопухолевого лечения ни одному больному не проводилось. Данные о смерти получены из базы данных Популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга, (руководитель д.м.н., проф. Мерабишвили В. М.), а также при телефонном опросе, или с помощью рассылки почтовых открыток. Для изучения токсичности адьювантного лечения, при включении в схемы терапии новых препаратов у больных раком ободочной кишки с метастазами в регионарных лимфатических узлах, нами были изучены сведения об осложнениях при проведении терапии моноклональными антителами (эдреколомаб) в монорежиме, и в сочетании со стандартной схемой 5-фторурацил+лейковорин; а также при включении в стандартную схему (5-фторурацил+лейковорин) иринотекана (СРТ-11, Кампто). В исследование по токсичности монокпональных антител было включено 18 пациентов, 15 больных принимали участие в£ исследовательском проекте по изучению токсичности СРТ-11.. Необходимыми критериями включения в программы адьювантного лечения было:

морфологическое исследование не менее 8 регионарных лимфатических узлов,

- отсутствие опухолевых клеток в краях резекции кишки, *

- расположение опухоли в брюшной полости (над перитонеальной складкой),

- у пациента должен быть объективный статус 0 или 1 по ЕССЮ-ВОЗ (Переводчикова Н. И., 2000), ^

- лабораторные показатели в пределах нормальных значений Больные с первично - множественным злокачественным поражением не

включались в исследование. Адьювантное лечение начинали не позднее 5 недель после операции. До начала и в процессе химиотерапии всем проводили обследование, которое включало:

- физикальный осмотр 1 раз в два месяца, -

- клинический анализ крови еженедельно,

- определение уровня канцероэмбрионального антигена в крови 1 раз в три месяца в течение первого года после операции и раз в полугодие на 2-3 год после операции;

*

- ультразвуковое исследование брюшной полости раз в три месяца в течение первого года после операции и раз в полугодие на 2 - 3 год после операции;

- фиброколоноскопия и рентгенологическое исследование грудной клетки ежегодно.

Токсичность лечения оценивали в соответствии со шкалой токсичности Clinical Trial Center National Institute Canada (CTC-NCIC) (Переводчиков^ H. И., 2000). При гематологических осложнениях дозы цитостатиков редуцировали в соответствии с общепринятым алгоритмом. В соответствии с задачей изучения общей выживаемости больных местно-распространенным раком ободочной кишки после радикальных операций было проведено ретроспективное исследование, в которое было включено 100 пациентов. У всех при гистологическом исследовании операционного материала была верифицирована аденокарцинома, и подтверждена стадия заболевания T4N0M0 (опухоль прорастает висцеральную брюшину, или непосредственно

распространяется на соседние органы и структуры, нет регионарных и

I

отдаленных метастазов) (Блинов H.H., 2003). Сведения о том, проводилось или не проводилось пациентам адьювантное лечение получены из амбулаторных карт, а также при осмотрах больных. Сведения о причинах и датах смерти получены из базы данных Популяционного ракового регистра г. Санкт- Петербурга (руководитель д.м.ь., проф. Мерабишвили В. М.).

(

Для изучения токсичности адьювантной химиоиммунотерапии у пациентов местно-распространенным раком ободочной кишки проведено открытое рандомизированное исследование, в которое включено 20 человек. Методом рандомизиции больные были распределены в группу только оперативного лечения, или оперативное лечение + адьювантная£ химиотерапия. Таким образом, 10 пациентам была выполнена только операция, и 10 больных получали адьювантную химиотерапию. Лечение проводили в амбулаторных условиях.

Оценка лечебного эффекта и общее состояние больного определяли по критериям EC0G-B03 (Переводчикова Н. И., 2000):

Показатели общей выживаемости определяли с момента выполнения операции для всех групп больных до смерти пациента, (если больной умер), или до времени последнего контакта с пациентом, (если на время окончания исследования он был жив). Статистический анализ.

При оценке показателей выживаемости использовали метод KaplanMeier, а также таблицы распределения времени жизни (компьютерная статистическая программа Statistica 99 версия 5.0). Достоверность разницы в показателях выживаемости, а также достоверность различий при оценке выраженности осложнений лечения в группах оценивалась с помощью log-rank анализа, а также с помощью критерия Gehan's^ Wilcoxon (Гланц С., 1999; Юнкеров В. И. и Григорьев С. Г,-, 2002); при значении р< 0,05 разница считалась достоверной. При оценке влияния различных факторов на общую выживаемость использовали регрессионная модель Сох'а, где исследуемые факторы являлись независимыми переменными. Влияние исследуемых показателей на общую выживаемость оценивалось с помощью критерия значимости - р. При значении р < 0,05 влияние независимого исследуемого фактора являлось значимым (Статистическая программа Statistica 99 версия 5.0).

Результаты и обсуждение ^

Влияние объема оперативного вмешательства на показатели выживаемости больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами

Основную группу в исследовании составили 26 больных, которым были выполнены циторедуктивные вмешательства (18 женщин и 8 мужчин), в том числе у 5 полные и у 21 неполные. Полные циторедуктивные вмешательства включали удаление первичной опухоли в объеме типовой операции и краевую резекцию печени у 4 пациентов, резекцию правой доли печени у 1 больного. Частичные (неполные) циторедуктивные операции заключались в удалении первичной опухоли у 21 больного. ^

Контрольную группу составили 23 пациента, которым были проведены симптоматические операции (14 женщин и 9 мужчин). Данные

вмешательства включали формирование противоестественного заднего прохода у 15 человек и шунтирующие вмешательства у 8 человек. На рисунке 1 представлены кривые динамики показателей общей выживаемости у больных раком ободочной кишки после симптоматических и циторедуктивных (полных и неполных) операций.

1 группа - симптоматические операции (л=23)

2 группа - циторедуктивные операции (п=26)

f

группа 1 группа 2

t

Рис.1 Общая выживаемость больных метастатическим раком ободочной кишки после операций различного объема

Медиана выживаемости в группе симптоматических вмешательств составила - 4,1 месяца, в группе, циторедуктивных - 12,8 месяцев (log4 rank р <0,05, Gehan's Wilcoxon test<0,05). Углубленный анализ показателей выживаемости больных с учетом степени циторедукции показал увеличение продолжительности жизни, как при полной (п=5), так и при неполной (п=21) циторедуктивной операции по сравнению с группой пациентов (п=23) после симптоматического лечения (рисунок 2).

месяцы

Группа 1 - симптоматические операции (п = 23)

Группа 2 - неполные циторедуктивные операции (п = 21) \

Группа 3 - полные циторедуктивные операции (п = 5)

—о— группа 1 -*— группа 2

16 20 24 28 32 36 40 44 гРУппа 3

месяцы

Рис. 2. Общая выживаемость больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами после симптоматических и циторедуктивных ^ (полных и неполных) операций.

Медиана выживаемости в первой группе (симптоматические операции) составила 4,1 месяца, во второй (только неполные циторедуктивные операции) - 11,5 месяца. В третьей (только полные циторедуктивные операции) - 23,5 месяцев. 4,

В случае выполнения полной циторедукции показатели выживаемости были выше, чем после неполной циторедукции (log-rank р=0,003), а после неполной циторедукции выше, чем после симптоматических вмешательств (log-rank р=0,003). При использовании другого критерия достоверности (критерий Gehan's Wilcoxon) ■ выявлены достоверные различия в локазателях выживаемости этих групп больных (р< 0,05)

Медиана выживаемости изучалась с помощью метода Kaplan-Meier (таблицы выживаемости в процентах). Оказалось, что после полных циторедуктивных операций медиана выживаемости больных была выше, чем после паллиативных резекций ободочной кишки (неполной

v i

циторедукции), а после неполных циторедуктивных выше, чем после симптоматических вмешательств - 23,5 мес., 11,5 мес., и 4,1 мес. соответственно.

Зависимость продолжительности жизни от пола, возраста больных локализации первичной опухоли и распространённости метастатического процесса, а • также от объема операции, изучена с помощью регрессионного анализа с построением модели Сох'а. Анализ показал, что из выбранных нами прогностических факторов выполнение циторедуктивных операций (р=0,01) и распространённость

метастатического процесса (р=0,003) у пациентов раком ободочной

I

кишки с отдаленными метастазами оказывает достоверное влияние на продолжительность их жизни. От пола, возраста, и локализации первичной опухоли этот показатель не зависит (р > 0,05). Таким образом, полученные результаты позволяют сделать следующее заключение:

- циторедуктивные операции показаны больным раком ободочной кишки, так как обеспечивают большую продолжительность жизни по сравнению с симптоматическими. При этом полная циторедукция (там, где это возможно) предпочтительнее частичной, так как сопровождается большей продолжительностью жизни больных.

I

Влияние системной химиотерапии на показатели выживаемости больных метастатическим раком ободочной кишки после паллиативных операций Показатели общей выживаемости в группе исключительно хирургического и комплексного лечения.

Всем больным (п=39) в этом исследовании были выполнены паллиативные резекции ободочной кишки (или, так называемые, неполные циторедуктивные операции). Больные получили системную химиотерапию стандартными схемами с включением фторпиримидинов (20 больных). Из 20 пациентов, получавших химиотерапевтическое

лечение, 16 больных получали только фторпиримидины, у 4 была и

I

вторая линия лечения.

Общая выживаемость больных после комплексного и исключительно хирургического лечения представлена на рис.3

Медиана выживаемости в группе только хирургического лечения составила 8,1 мес., в группе комплексного - 14,1 мес. Разница достоверна - (log-rank р<0,05, Gehan's Wilcoxon test р<0,05).

16 20 24 28 месяцы *

■ группа 2

■ группа 1

Рис. 3. Общая выживаемость больных раком ободочной кишки с

отдаленными метастазами после паллиативных резекций ободочной

кишки (неполных циторедуктивных операций), получавших и не

получавших химиотерапевтическое лечение.

Группа 1 - только паллиативная операция (п=19). 4

Группа 2 - паллиативные резекции ободочной кишки+ химиотерапия

(п=20).

Показатели одно - и двухлетней выживаемости оказались следующими: В группе, получавших комплексное лечение (п=20), почти половина^ пациентов прожили более одного года (47,3% - 9 больных) и 10,0% больных (2 человека) прожили более двух лет. В группе пациентов, которым было проведено только оперативное лечение (п=19) только 21,5% (4 человека) прожили более года, а два года не прожил ни один больной.

Следует отметить, что в группе циторедуктивных операций медиана общей выживаемости оказалась меньше (8,1 мес.), чем в аналогичной группе в предыдущей главе (только паллиативные резекции, не учитывая полные циторедуктивные операции (11,5 мес.). Причина этой

разницы состоит в том, что в обеих группах, где проводилась только неполная циторедуктивная операция, были пациенты с различным распространением метастатического процесса. Для подтверждения этого нами был проведен дополнительный анализ, который показал, что в настоящей главе больных с широко распространенным процессом больше, и соответственно пациентов с более благоприятным прогнозом

меньше. Однако даже при этом условии, показатели их выживаемости

í

выше, чем у больных после симптоматических операций. Так как распространенность отдаленных метастазов является самостоятельным прогностическим фактором, причина различий показателей выживаемости заключается в особенностях подбора пар пациентов в соответствии с распространенностью метастатического процесса. Этим мы объясняем различия в медиане выживаемости в группах больных, у которых проводилось аналогичное лечение. Учитывая нерандомизированный характер исследования, мы понимаем, что возможно влияние на показатели выживаемости каких - либо неучтенных нами факторов, поэтому нам представляется наиболее важным не формальные различия медиан выживаемости, а факт!, принципиальной возможности увеличения продолжительности жизни этой категории больных с помощью системной терапии. Влияние на показатели выживаемости возраста, пола, локализации первичной опухоли, числа и количества метастазов, а также эффективности системной химиотерапии изучено с помощью построения регрессионной модели Сох'а. Оказалось, что на * показатели выживаемости больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами оказывают влияние лекарственное лечение (р=0,01), а также распространенность метастатического процесса (р=0,04) и пол пациентов. По данным этого исследования женщины имеют лучший,

V

прогноз, чем мужчины.

Не отмечено значимого влияния возраста (р=0,56) больных и локализации первичной опухоли на показатели выживаемости (р=0,73).

Эффективность лекарственного лечения и токсические эффекты.

В группе больных, получавших одну линию химиотерапии (только фторпиримидины) лечебные эффекты распределились следующим образом: полных регрессов отмечено не было, частичный регресс -зарегистрирован у 2 (10%) больных продолжительностью от 4,3 мес. до 12,2 мес. Медиана продолжительности эффекта - составила 8,2 мес. Стабилизация у 14 (70%) пациентов, продолжительностью от 3,8 до 12,3 мес. (медиана 6,1 мес.) для всех схем лечения, прогрессирование у 4 (20%) пациентов, медиана времени до прогрессирования составила 2,0 месяца.

Осложнениями лечения в этой группе больных I степени были: тошнота,1, рвота у 1 (5%) больного; диарея у 1 (5%); нейтропения у 2 (10%) больных и астения у 3 (15%). Осложнениями II степени были: тошнота, рвота у 3 (15%), диарея у 1 (5%) и лихорадка у 5 (25%). Побочных эффектов химиотерапии III-IV степени в группе больных, получавших только фторпиримидины, отмечено не было. Часть больных (4 из 20) после прогрессирования на фоне терапии I линии фторпиримидинами получали II линию химиотерапии. В том числе три пациента получали иринотекан [двое - по 10мг/м2 длительные инфузии 1 -14 дни, длительность терапии от 1 до 2 циклов; один больной - 250 мг/м2 внутривенно капельно интервал 2 недели - 1% введений препарата (5 циклов)], с лечебным эффектом - стабилизация процесса от 2,6 до 6,9 мес. (медиана продолжительности эффекта 5,1 мес.). Один пациент получал оксалиплатин в монорежиме (130 мг/м2 внутривенно капельно 3 часа интервал 21 день - 2 цикла), зарегистрировано прогрессирование заболевания, время до прогрессирования -1,6 мес. \

Химиотерапия иринотеканом достаточно тяжело переносилась пациентами, и у 2 из 3 больных сопровождалась диареей III - IV степени. Эти осложнения потребовали госпитализации, инфузионной терапии, назначения лоперамида и октреотида. Следует подчеркнуть, что эти больные получали нестандартный режим иринотекана (10 мг/м в виде постоянной внутривенной инфузии в течение 14 дней). Стандартный режим (250 мг/м2 каждые две недели) обычно переносится лучше.

В одном случае инфузия иринотекана была прекращена, в другом в связи с повторным развитием диареи дважды редуцирована доза препарата. Летальных исходов, связанных с токсичностью лечения, не^ было.

Оксалиплатин переносился больными лучше, и единственным проявлением токсичности III степени была рвота.

Остальные токсические эффекты среди больных, получавших вторую линию лечения, были I -II степени: тошнота, рвота у 2 (10%) пациентов, алопеция у 2 (10%) больных, астения I степени у 1 (5%) больного, лихорадка I степени у 1 (5%), холинэргический синдром I ст. у 1 больного (5%), получавшего СРТ-11. Гематологической токсичности отмечено не было ни у одного больного. У одного больного, получавшего оксалиплатин, отмечена периферическая нейропатия I степени. '

При сравнении эффективности I линии химиотерапии со II, обращает на себя внимание меньшая частота объективных эффектов после II линии. Это характерно для всех солидных опухолей. При проведении второй линии лечения не было полных и частичных регрессов (тогда как после одной линии химиотерапии у 2 пациентов зарегистрирован частичный регресс, что' составило 10% по отношению ко всем ' пациентам, получавшим химиотерапию. Однако, отмечено увеличение медианы выживаемости у больных, получавших две линии химиотерапии по сравнению с одной линией (14,2 и 11,2 мес, соответственно), хотя эта разница статистически недостоверна (log-rank р >0,05; Gehan's Wilcoxon, test р>0,05). На рисунке 4 представлены показатели выживаемости пациентов, получавших одну или две линии химиотерапии.

1,0

0.9

■A

d o,i

0

u 0,7

я

ш

1 0,6 *

3 0,5 к

Я 0,4 а

f 0,3 к

>. 0,2 Г

i" 0,1 0,0

rpynnal группа 2

(■ 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 месяцы

Рис. 4. Показатели выживаемости больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами, получавшими I или II линии химиотерапии.

Группа 1 - пациенты, получавшие I линию химиотерапии (п=16) (медиана выживаемости 11,2 мес.).

Группа 2 - пациенты, получавшие II линии химиотерапии (п=4) (медиана выживаемости 14,2 мес.) ^

Следует отметить большую токсичность цитостатиков (иринотекан и оксалиплатин), которые используются в настоящее время в качестве стандартной II линии, по сравнению с фторпиримидинами. Использование критерия достоверности Gehan's Wilcoxon при анализе показателей выживаемости групп больных после только хирургического versus (vs) комплексного лечения подтвердило достоверность результатов, полученных при использовании log-rank критерия. Разница в показателях выживаемости достоверна между группами больных получавших и не получавших химиотерапию, а также в группе пациентов, получавших одну линию химиотерапии и не получавших системного лекарственного лечения. Достоверной разницы при^ сравнении пациентов, получавших одну или две линии лечения, выявлено не было. Эти данные полностью совпадают с полученными при использовании метода Kaplan-Meier.

Таким образом, циторедуктивные операции у больных раком ободочной кишки целесообразно дополнять системным лекарственным лечением,

t

так как это позволяет увеличить продолжительность жизни больных в среднем на б месяцев. Различие в показателях выживаемости больных после хирургического и комплексного лечения статистически достоверно.

Отмечено статистически достоверное влияние лекарственного лечения, а также распространенности метастатического процесса н"^ показатели выживаемости больных после циторедукгивных операций по поводу диссеминированного рака ободочной кишки.

Перспективные методы адьювантного лечения у больных раком ободочной кишки с метастазами в регионарных лимфатических узлах. Оценка токсичности применения новых препаратов ^

В данной главе диссертационной работы изучены токсические эффекты адьювантного лечения больных раком ободочной кишки с регионарными метастазами комбинацией 5-фторурацил/лейковорин (режим De Gramont) и 5-фторурацил/лейковорин (режим De Gramont) + иринотекан, а также осложнения адьювантного лечения пациентов с, аналогичной стадией заболевания комбинацией моноклонального ант'итела + 5-фторурацил/лейковорин (режим Mayo), моноклональным антителом в монорежиме и стандартной химиотерапией 5-ФУ/лв (режим Mayo). Подробная характеристика больных описана в пятой главе диссертационной работы. Схемы лечения, редуцирования до^ препаратов описаны во второй главе диссертационной работы. Токсичность оценивалась у всех пациентов. Среди пациентов, получавших лечение моноклональными антителами в монорежиме и в комбинации с химиотерапией, токсические эффекты были следующие: в группе получавших только эдреколомаб, лечение не сопровождалось никакими осложнениями, и не требовалось ни откладывание^терапии, ни уменьшения дозы препарата. Всего было выполнено 30 введений моноклонального антитела.

Токсические эффекты, зарегистрированные при проведениии адьювантного лечения двумя (5-ФУ/лв) или тремя (эдреколомаб+5-ФУ/лв) препаратами, а так же редуцирование доз цитостатиков, или^ отмена введения их в связи с осложнениями представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1.

Токсические эффекты адьювантной терапии

(исследование эдреколомаб 1/5 эдреколомаб + 5-ФУ/лв уз 5-ФУ/лв)*.

Вид токсичности Эдреколомаб+5-ФУ/лв I II III IV 5-ФУ/лв I II , III IV

Нейтропения - - 2 (6,4%) - 1 (3,3%) 1 (3,3%) 3 (9,9%) -

Стоматит 1 (3,2%) 1 (3,2%) 3 (9,6%) 2 (6,6%) 2 (6,6%)

Диарея - 1 (3,2%) 1 (3,2%) - 1 (3,3%) 1 (3,3%), 2 (6,6%) -

Астения - - - - - 1 (3,3%) - -

Лихорадка - - - - 1 (3,3%) - - -

Алопеция - - - - 1 (3,3%) - - -

* Цифрами обозначено количество случаев осложнений, в скобках!

процентное отношение к общему количеству циклов лечения.

Таблица 2.

Отмена введений, отсрочка лечения, редуцирование доз в связи с

осложнениями.

Эдреколомаб+5-ФУ/лв 5-ФУ/лв

Редуцирование доз 5-ФУ 4(12,9%) 7 (23,3%)

Отсрочка лечения 1 (3,2%) 2 (6,6%)

Прерывание лечения - 1 (3,3%)

В группе больных, получавших лечение комбинацией трёх препаратов,^ всего был проведен 31 цикл 5-ФУ/лв (от 1 до 6 циклов) и 26 введений Эдреколомаба (от 2 до 5).

У пациентов, получавших лечение комбинацией 5-фторурацил+лейковорин всего было проведено 30 циклов лечения (6 циклов каждому больному).

Осложнений, . угрожающих жизни и летальных исходов',, вызванных терапией, не было.

Таким образом, из приведенных данных видно, что комбинация эдреколомаба и 5-фторурацил+лейковорин не сопровождалась

увеличением частоты осложнений (29% циклов при трехкомпонентной схеме лечения vs 56,6% при двухкомпонентной), по сравнению со стандартной комбинацией 5-фторурацил+лейковорин. В группе больных, получавших лечение комбинацией иринотекана + 5-фторурацил+лейковорин (режим De Gramont) vs режим De Gramont токсические эффекты оценивались у всех пациентов. Характер и частота осложнений отражены в таблице 3 (стр 23). í

Как вадно из таблицы, терапия тремя препаратами сопровождалась большей частотой осложнений (все циклы - 100%), в то время как стандартная комбинация 5-ФУ+лейковорина была менее токсична (26,6% всех циклов имели осложнения). Различия статистически достоверны (р<0,05).

Кроме того, в 6,8% (5 циклов) потребовалось прекратите, лечёние в связи с токсичностью лечения. Редуцировать дозы цитостатиков при терапии 5-ФУ+ лейковорин потребовалось в 2,5% (2 цикла), а при терапии тремя препаратами в 6,8% (бциклов). Отложить очередное введение препаратов при лечении 5-ФУ+лв потребовалось в 3,8% (3. цикла), при лечении иринотеканом+ режим De Gramont также в 3 циклах (4%). '

При сравнении токсичности лечения у пациентов в обоих исследованиях, следует отметить, что лучше всех переносился эдреколомаб (не было никаких осложнений), наибольшей токсичностью сопровождалась терапия иринотеканом в комбинации с 5-фторурацилом/ле,йковорином. Стандартная терапия 5-ФУ/лв (режимами Mayo и De Gramont) сопровождалась умеренной выраженностью осложнений (токсические эффектыадьювантной терапии иринотеканом+ De Gramont vs De Gramont представлены в таблице 3.

í

Таблица 3.

Токсические эффекты адьювантнойтерапии при лечении комбинацией СРТ-11+5-ФУ/лв и 5-ФУ/лв*

Вид токсичности Иринотекан+5-ФУ/ла (74 введения) I II III IV 5-ФУ/лв (78 введений) I II III IV

Нейтропения - 5(6,75%) Г2(4%) 1 - - 1(1,28%) 1 (1,28%) 1 (1,28%)

Стоматит 1 (1,35%) 2(2,7%) 1 (1,35%) - 2(2,5%) - - -

Диарея 6(8,1%) 5 (6,75%) 4(5,4%) - 2(2,5%) 1 (1,28%) -

Астения 3 (4%) 5 (6,75% 2 (2,7%) - 2(2,5%) - - -

Алопеция. 5 (6,75% - - - 2(2,5%) - - -

Анорексия 2 (2,5%) 3 (4%) - - - - - -

Тошнота 10 (13,5%) 11 (14,8%) 1 (1,35%) - 5(6,4%) - - -

Рвота 2 (2,5%) 10(13,5%) 2(2,5%) - - - -

Флебит 3 (4%) - - - 4(5,1%) - - -

Печеночная токсичность - 1(1,35%) 3 (4%) - - - - -

Кардио-васкулярная 1 (1,35%) 1(1,35%) - - - - - -

Конъюнктивит Носовое кровотечение 3 (4%) 4 (5,1%) -

Холинергический синдром "10 (13,5%)

♦Цифрами обозначено количество случаев осложнений, в скобках процентное отношение к общему, количеству циклов

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать ряд заключений: применение моноклональных антител в монорежиме переносится без осложнений. Включение этого препарата в стандартную схему адьювантного лечения больных раком ободочной кишки с регионарными метастазами не увеличивает токсичность лечения. Включение иринотекана в комбинацию 5-фторурацил + лейковорин увеличивает токсичность адьювантной терапии. Целесообразность адьювантного лечения у пациентов раком ободочной кишки II стадии. Ретроспективный анализ. Токсичность адьювантной химиоиммунотерапии " (

Для изучения общей пятилетней выживаемости больных местно-распространенным раком ободочной кишки без метастазов в регионарные лимфоузлы (стадии Т4Ы0М0) были изучены отдаленные результаты хирургического лечения у 100 пациентов указанной стадией

I

опухоли. Характеристики пациентов, включенных в ретроспективную часть исследования, приведены в шестой главе дисертационйой работы. В этой группе больных адьювантная терапия проведена у 6 (100%) . Один получал 5-ФУ+интерферон-альфа в течение 11 месяцев, пятеро 5-ФУ+левамизол в течение 11 месяцев. Из этих пациентов один умер через 3,8 года после операции от причин, не связанных .с основным заболеванием, не имея признаков рецидива. Пятеро пациентов живы без прогрессирования болезни. Из 94 (100%) больных, не получавших адьювантное лечение, 37 (39,3%) умерли от прогрессирования рака ободочной кишки и один (1,2%) больной умер через три года после операции от другой причины. Два пациента, умерших в течение пяти лет^ после операции от причин не связанных со злокачественным новообразованием, были исключены из окончательного анализа. Таким образом, в группе больных, чьи показатели выживаемости оценивались ретроспективно, из 94 больных (100%) только 56 (59,5%) прожили без признаков рецидива заболевания 5 лет (таблица 4).

Таблица 4.

Показатели общей выживаемости и причины смерти больных раком _ободочной кишки стадии Т41М0М0._

Количество пациентов, % Только операция (п=94) (100%) Адьювантное лечение (п=6) (100%)

Живы без признаков прогрессирования болезни 56 (59,5%) 5

Умерло от прогрессирования основного заболевания 37 (39,3%)

Умерло от других причин 1 (1,2%) 1

Время наблюдения От 27,5 до 78 мес. в среднем 60/5 мес..

Среди умерших от рака в течение первого года после операции погибло 27% (10 из 37), во второй год - 40,5% (15 из 37), в третий - 27% (10 из 37), в интервал от 3 до 5 лет после операции умерло 3 больных (5,5%). Очевидно, что на основании данного анализа нельзя делать вывод целесообразности адьювантного лечения всем больным местно-распространённым опухолям ободочной кишки Т4МОМО. Обращает, однако, на себя внимание тот факт, что не менее 1/3 больных погибает в ближайшие годы от прогрессирования опухоли. При чем из 6 больных, которые получали адьювантную химиотерапию, ни один не умер от прогрессирования заболевания. '

На этом основании можно сделать вывод о целесообразности адьювантного системного лечения, по крайней мере, для части больных. Для подтверждения этого вывода и последующих рекомендаций для практического здравоохранения необходимо проведение^ крупномасштабных рандомизированных клинических исследований. Другой задачей исследования было изучение токсичности адьювантной химиотерапии у больных местно-распространенным раком ободочной кишки после радикального оперативного лечения. Для решения этого вопроса нами было проведено открытое рандомизированное

исследование, в которое было включено 20 больных. Характеристики

I

пациентов также приведены в шестой главе диссертационной работы. Результаты лечения были следующие: в группе ■ пациентов, рандомизированных на исключительно хирургическое лечение отмечен рецидив заболевания в ободочной кишке через 3 года после оперативного лечения у одного больного, у второго пациента выявлены метастазы в печени и надпочечнике через 2 года после оперативного лечения. Таким образом, у 2 (20%) из 10 наблюдаемых пациентов отмечено прогрессирование заболевания.

Схемы адьювантного лечения больных приведены во второй главе диссертационной работы. Из 10 пациентов, двое получали 5-ФУ+интерферон-альфа в течение 6 месяцев, четверо в течение года.; Четверо больных получали 5-ФУ+ левамизол (из них трое в течение 6 месяцев и один в течение года). Ни у одного больного прогрессирования заболевания за истекшее время не зарегистрировано (среднее время наблюдения за больными - 3 года). Токсические эффекты лечения в этой группе больных были следующие: токсичности IV степени отмечено не было, токсических смертей не было. Единственным проявлением токсичности III степени была астения у одного больного, потребовавшая редуцирования дозы 5-ФУ.

Полученные результаты позволяют сделать следующие заключения: у пациентов раком ободочной кишки стадии T4N0M0 отмечен высокий уровень частоты прогрессирования заболевания (39,3%) после радикальных операций, общая пятилетняя выживаемость составила только 59,5%, что ниже данных, имеющихся в большинстве литературных источников. Проведение адьювантной терапии пациентам раком ободочной кишки стадии T4N0M0 с включением 5-фторурацила и левамизола/интерферона-альфа не сопровождается выраженными токсическими эффектами и может привести к увеличению выживаемости.

t

Выводы

1. Циторедуктивные операции показаны больным раком ободочной

I

кишки с отдаленными метастазами, так как обеспечивают большую продолжительность жизни по сравнению с симптоматическими оперативными вмешательствами (медиана общей выживаемости 12,8 мес. и 4,1 мес. соответственно, р< 0,05). При этом предпочтительнее полная клиническая циторедукция (там, где это возможно), которая сопровождается большей продолжительностью жизни пациентов (медиана общей выживаемости 23,5 месяца по сравнению с частичной 11,5 мес. р< 0,03)

2. Проведение химиотерапевтического лечения после циторедуктивных операций позволяет увеличить продолжительность жизни больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами в среднем на 6 месяцев (медиана общей выживаемости 14,1 мес. в группе комплексного лечения и 8,1 мес. в группе исключительно хирургического; р< 0,05)

3. Объём оперативного вмешательства (р=0,01), проведение

противоопухолевой химиотерапии (р=0,01) и распространенность

;

опухолевого процесса (р<0,05), являются важнейшими независимыми прогностическим факторами, определяющими продолжительность жизни больных раком ободочной кишки с отдалёнными метастазами.

4. Пассивная иммунотерапия мышиными моноклональными антителами (эдрекопомаб) в монорежиме или в комбинации с химиотерапией хорошо переносится больными и является перспективным методом адьювантного лечения больных раком ободочной кишки с метастазами в регионарных лимфоузлах (Т1-4 МО).

5. Учитывая оригинальный механизм действия и синергизм с фторпиримидинами включение в схемы адьювантной химиотерапии иринотекана весьма перспективно, однако сопровождается увеличение^ частоты побочных токсических реакций по сравнению со стандартными схемами химиотерапии (с 26,6% до 100%, р<0,05)

6. Высокая частота прогрессирования заболевания (39,3%) после оперативного лечения рака ободочной кишки Т4Ь10М0 позволяет считать целесообразным проведение рандомизированных исследований с целью оценки эффективности адьювантного лечения этой категории больных.

^ Форма внедрения (практические рекомендации).

1. Больным раком ободочной кишки с отдаленными метастазам^ рекомендовано выполнение циторедуктивных операций (при резектабельности опухоли и операбельности пациента).

2. После выполнения подобных операций рекомендовано проведение системной химиотерапии (схемы лечения на основе фторпиримидинов).

Список работ, опубликованных по теме диссертации. ';

1. Савина И. А.. Васильев С. В., Симонов Н. Н., Моисеенко В. М. Оценка1, влияния циторедуктивных операций на выживаемость больных метастатическим раком ободочной кишки //в сб.: Материалы IX Всероссийской конференции онкологов «Гормонозависимые опухоли». -СПб.- 2002.-С. 428-431. ^

2. Савина И. А.. Моисеенко В. М., Симонов Н. Н., Васильев С. В. Показатели выживаемости больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами после операций различного объема. // Вопр. Онкологии. -2003. -Т.49, №3. - С. 340 - 346.

3. Моисеенко В. М., Орлова Р. В., Болдуева И. А., Михайдиченко Т. Д., Савина И. А. Антимоник Н. Ю. Применение Интерлейкина -2 в лечении онкологических больных / Пособие для врачей. - СПб., (НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова МЗ РФ). - 2002.

Автор выражает глубокую признательность за постоянное внимание и поддержку на всем протяжении выполнения работы научным руководителям:

руководителю отделения биотерапии и трансплантации костного мозга доктору медицинских наук, профессору Моисеенко В. М., доктору медицинских наук, профессору кафедры хирургических болезней стоматологического факультета СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, Васильеву С. В. Руководителю Популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга профессору д.м.н. Мерабишвили В. М. за предоставление необходимых сведений при обработке первичных данных.

Автор сердечно благодарит к.м.н. доцента кафедры онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипомного образования Мельникова О. Р., а так же сотрудников отделения биотерапии и трансплантации костного мозга Орлову Р. В., Проценко С. А., Михайличенко Т. Д., Ермакову Н. А., Семенову А И.

Актуальность темы.

В подавляющем большинстве стран в последние десятилетия выявляется четкая тенденция к увеличению частоты опухолей ободочной кишки. В ряде стран Запада рак легкого, молочной железы и ободочной кишки являются причиной более чем 50% всех смертей от злокачественных новообразований. Наиболее высокие уровни заболеваемости и смертности населения от рака ободочной кишки регистрируются в США, Великобритании, Германии, самый высокий темп прироста отмечен в регионах с исходно низким уровнем заболеваемости, например в Японии (Parkin D.,1999). В России заболеваемость раком ободочной кишки неуклонно возрастает, превысив аналогичные показатели для рака прямой кишки. В 2000г рак ободочной кишки занимал 5-е место, причем у мужчин эта локализация составила 4,9% (пятое место) в структуре онкологической заболеваемости, у женщин -6,6% (третье место) (Чиссов В.И. и Старинский В. В., 2001). В 2002 г. в структуре смертности от злокачественных новообразований ободочная кишка заняла 3-е ранговое место у лиц обоего пола, причем у мужчин -четвертое (4,6%), а у женщин - третье (8,2%, соответственно) (Чиссов В.И. с соавт., 2002).

Максимальные уровни заболеваемости отмечены в Санкт-Петербурге и Москве. Показательной является динамика заболеваемости в Санкт-Петербурге. Число первичных больных в городе с 1980 по 2000 гг. увеличилось в 2,3 раза среди мужчин и в 1,6 раза среди женщин (Мерабишвили В.М., 2002). В 2001г. рак ободочной кишки занял третье место у мужчин (8,1% всех злокачественных новообразований) и второе у женщин (9,5% соответственно).

В динамике распределения вновь выявленных больных по стадиям процесса в Санкт-Петербурге за последние годы обращает на себя внимание тот факт, что у большинства пациентов выявлены опухоли в III и IV стадиях. Так, в 1999г. больных с III стадией выявлено 56,5%, с IV- 23,9%. В 2000г. - 54,9% и 20,8% соответственно. В 2001 г. у 52,5% обнаружены опухоли ободочной кишки в III стадии, и у 21,7% пациентов IV стадия заболевания (Мерабишвили В. М., 2002). Таким образом, около 75% больных раком ободочной кишки имеют распространенные и метастатические формы при первичном выявлении заболевания.

В России летальность на первом году с момента установления диагноза достигла в 1999г. - 42,1% а в 2001г. - 39,4% (Чиссов В.И. с соавт., 2002). В Санкт-Петербурге одногодичная летальность существенно не изменяется в последние годы и составляет в 1999г. - 38.9%, в 2000г. - 49,8%, а в 2001г. -35,7% (Мерабишвили В.М., 2002). Эти данные свидетельствуют о том, что фактически, число больных с IV стадией заболевания может достигать 40% и более. Таким образом, не вызывает сомнения актуальность поисков решения проблемы лечения больных с диссеминированным процессом. Эффективные пути решения могут быть найдены как при изучении влияния объема оперативного вмешательства на показатели выживаемости больных (с учетом того, что именно хирургическое лечение является основным при раке данной локализации), так и при анализе эффективности системного лекарственного воздействия до и после операции.

Около половины «радикально» прооперированных пациентов в дальнейшем погибают от прогрессирования заболевания (Моисеенко В.М., 2000). Это означает, что к моменту выявления первичной опухоли у многих больных уже имеются отдаленные метастазы, которые невозможно выявить на момент хирургического вмешательства даже с помощью самых современных методов. Из вышеизложенного можно сделать вывод, что для адекватного лечения больных недостаточно только оперативного вмешательства. Необходимо адьювантное системное лекарственное лечение (Моисеенко В.М., 2000). В течение 40 лет единственным эффективным препаратом при раке ободочной кишки оставался 5-фторурацил (5-ФУ) - производное фторпиримидина. Девяностые годы ознаменовались внедрением новых цитостатиков и элементов биотерапии (вакцины, монокпональные антитела). Стандартная комбинация 5-фторурацил+фолиниевая кислота (Лейковорин, Лв) (режим Mayo) является достаточно токсичным лечением (Haller D.G. et al., 1996). Как повлияет на частоту осложнений профилактического лечения добавление к этой схеме новых, высокоэффективных при этой локализации рака, препаратов? Не потребуется ли интенсивное лечение для купирования таких осложнений? Следует подчеркнуть, что адьювантная химиотерапия проводится с профилактической целью, при этом не обладает 100% эффективностью, и отсутствуют высокоэффективные методы определения индивидуальной чувствительности к цитостатикам. Нерешенным вопросом остается целесообразность проведения адьювантного лечения в группе больных с местно-распространеными опухолями без регионарных метастазов (T4N0M0). Несмотря на проведение масштабных мультицентровых исследований (IMPACT В2, NSABP С01-04) проблема пока не решена, а адьювантную терапию рекомендуется назначать индивидуально (молодой возраст больного, низкая дифференцировка опухоли, повышение уровня канцероэмбрионального антигена выше нормы через 4 недели после операции). Насколько токсично лечение этой группы больных при отсутствии доказанной эффективности?

Таким образом, в проблеме лечения рака ободочной кишки, как локализованных, так и диссеминированных форм остается ряд нерешенных вопросов. Цель работы.

Заключается в изучении путей улучшения результатов лечения больных местно-распространённым и метастатическим раком ободочной кишки. Задачи исследования.

1. Изучить влияние паллиативных операций при метастатическом раке ободочной кишки на показатели общей выживаемости больных.

2. Изучить влияние химиотерапевтического лечения после паллиативных операций на показатели выживаемости больных диссеминированным раком ободочной кишки.

3. Изучить токсические эффекты адьювантного лечения моноклональными антителами в монорежиме и в комбинации с цитостатиками (5-Фторурацил+лейковорин) у больных раком ободочной кишки с регионарными метастазами.

4. Изучить токсичность новой комбинации иринотекана + 5-фторурацил + лейковорин по сравнению со стандартной комбинацией 5-Фторурацил + лейковорин.

5. Изучить показатели общей выживаемости у больных раком ободочной кишки стадии T4N0M0.

6. Изучить токсичность адьювантной химиоиммунотерапии у больных раком ободочной кишки стадии Т4 NOMO.

Научная новизна исследования заключается в том, что впервые по отечественным данным изучены показатели общей выживаемости у больных раком ободочной кишки стадии T4N0M0 после радикального хирургического вмешательства, а также токсические эффекты адьювантного химиотерапевтического лечения больных этой стадией заболевания. У больных раком ободочной кишки изучены токсические эффекты лечения новыми препаратами: моноклональным антителом в монорежиме и в комбинации со стандартной химиотерапией (5-ФУ+лейковорин), а также иринотеканом в комбинации с 5-ФУ+лейковорин, в сравнении со стандартным лечением. Изучено влияние объема операции при наличии отдаленных метастазов на показатели выживаемости у больных раком ободочной кишки, а также влияние химиотерапии на показатели выживаемости больных после циторедуктивных операций.

Научно-практическая значимость заключается в том, что полученные результаты позволяют прогнозировать и своевременно купировать осложнения адьювантного лечения больных раком ободочной кишки стадий II и III. Результаты изучения объема оперативных вмешательств при метастатической стадии заболевания позволяют рекомендовать выполнение циторедуктивных операций (при технической возможности и соответствующем состоянии больного), и проведение в последующем химиотерапии.

104 Выводы

1. Циторедуктивные операции показаны больным раком ободочной кишки с отдаленными метастазами, так как обеспечивают большую продолжительность жизни по сравнению с симптоматическими вмешательствами (медиана общей выживаемости 12,8 мес. и 4,1 мес. соответственно, р< 0,05). При этом предпочтительнее полная циторедукция (там, где это возможно), которая сопровождается большей продолжительностью жизни больных (медиана общей выживаемости 23,5 мес. по сравнению с частичной 11,5 мес., р< 0,03)

2. Проведение химиотерапевтического лечения после циторедуктивных операций позволяет увеличить продолжительность жизни больных (медиана общей выживаемости 14,1 мес. и 8,1 мес. соответственно, р< 0,05) раком ободочной кишки с отдаленными метастазами

3. Объём оперативного вмешательства (р<0,05), проведение противоопухолевой химиотерапии (р=0,011) наряду с распространенностью опухолевого процесса (р<0,05), являются важнейшими независимыми прогностическими факторами, определяющими продолжительность жизни больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами

4. Пассивная иммунотерапия мышиным моноклональным антителом эдреколомабом в монорежиме или в комбинации с химиотерапией хорошо переносится больными и является перспективным методом адьювантного лечения больных раком ободочной кишки с метастазами в регионарных лимфоузлах (Т1-4 Ы+ МО)

5. Учитывая оригинальный механизм действия и синергизм с фторпиримидинами включение в схемы адьювантной химиотерапии иринотекана весьма перспективно, однако сопровождается увеличением частоты побочных токсических реакций по сравнению со стандартными схемами химиотерапии (с 26,6% до 100%, р<0,05)

6. Высокая частота прогрессирования заболевания (39,3%) после оперативного лечения по поводу рака ободочной кишки Т41Ч0М0 позволяет считать целесообразным проведение рандомизированных исследований с целью оценки эффективности адьювантного лечения у этой категории больных.

Форма внедрения (Практические рекомендации).

1. Больным раком ободочной кишки с отдаленнными метастазами рекомендовано выполнение циторедуктивных операций (при резектабельности опухоли и операбельности пациента).

2. После выполнения подобных операций рекомендовано проведение химиотерапии (схемами на основе фторпиримидинов).