Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Пути оптимизации хирургического, комбинированного лечения рака молочной железы и реабилитации больных в послеоперационном периоде

На правах рукописи

Топузов Эльдар Эскендерович

ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ХИРУРГИЧЕСКОГО, КОМБИНИРОВНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ

ПЕРИОДЕ

Специальности: 14.00.27 - хирургия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им.И.И.Мечникова» и ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова.

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН доктор медицинских наук, профессор

Семиглазов Владимир Федорович Лемехов Владимир Григорьевич

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Гершанович Михаил Лазаревич Зубарев Петр Николаевич Лазарев Сергей Михайлович

Ведущее научное учреждение: ГОУ «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова».

Защита диссертации состоится « » 2004 г. в

часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.086.01 ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова» (195067 Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова» (195067 Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47).

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

М.С.Команденко

Перечень условных обозначений и сокращений

РМЖ - рак молочной железы;

ЕССО - Европейская Конференция Онкологических Обществ;

ESSO - Европейское Общество Хирургической Онкологии;

ESMO - Европейское Общество Медицинской Онкологии;

ICACT - Международный Конгресс по Противораковому Лечению;

ASCO - Американское Общество Клинической Онкологии;

CMF - циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил;

TMF - тио-тэф + метотрексат + 5-фторурацил;

FAC - циклофосфан + адриабластин+ 5-фторурацил;

AT - адриабластин + таксол;

NT - навельбин + таксол;

NAC - навельбин + адриабластин + циклофосфан; ФАМ - фиброаденоматоз;

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения; метод-БОС - метод биологической обратной связи; ЭМГ - электромиография;

Н+ - наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы;

N- - отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы;

ЭР - рецепторы эстрогенов;

ПР - рецепторы прогестерона;

EIC - обширный внутрипротоковый компонент;

ЛФК - лечебная физкультура;

Х/Т - химиотерапия;

Л/Т - лучевая терапия.

РОС НАЦИОНАЛЬНА« БИБЛИОТЕКА

Актуальность проблемы

Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) в последние годы вышла на первое место среди других злокачественных опухолей у женщин (Чиссов В.И. и др., 2002, Мерабишвили В.М., 2003). Темпы роста смертности не уступают темпам роста заболеваемости. Поэтому любые аспекты проблемы лечения РМЖ сохраняют актуальность.

До сих пор, у 30 - 40% первичных больных заболевание является местно-распространенным уже к моменту обращения и требует предоперационной терапии для расширения возможностей дальнейшего радикального лечения (Моисеенко В.М. Семиглазов В.Ф., 1997). Локорегионарное воздействие посредством лучевой терапии не оправдало надежд на увеличение продолжительности жизни больных. Положительные данные экспериментальных исследований, а также оптимистические результаты клинического применения первичной химиотерапии местно-распространенного РМЖ (Tubiana M., 1991, 1993), пробудили интерес к изучению возможностей неоадъювантной химиотерапии.

В ряде исследований (Летягин В.П., 1992; Spangenberg J.P., 1986; Singletary E.S., 2000), было показано, что неоадъювантная химиотерапия при местно-распространенном РМЖ приводит к заметному уменьшению первичной опухоли и «переводу» неоперабельных форм в операбельные. Если достоинства первичной химиотерапии при местно-распространенных формах РМЖ не вызывают сомнений, то целесообразность ее использования при раннем операбельном РМЖ, все еще является предметом дискуссий.

Изменилась хирургическая тактика в сторону сужения объема вмешательства и сохранения большей части молочной железы при опухолях небольших размеров (до 2 см) и отсутствии отдаленных метастазов. Это органосохраняющее направление онкохирургии не касалось до последних лет характера и объема хирургического вмешательства на регионарных лимфатических коллекторах метастазирования (подмышечно-подключичной и парастернальной зон) (Семиглазов В.Ф., 2001; Пак Д.Д., 2001).

Полный отказ от подмышечной лимфаденэктомии у больных РМЖ не правомочен. В то же время диссекция лимфоузлов II - Ш уровней в подмышечной области, проводимая для определения их статуса, нередко приводит к тягостным побочным эффектам, таким как повреждение иннервации, потеря чувствительности, лимфостаз, ограничение подвижности верхней конечности. Поэтому существует тенденция к уменьшению объёма диссекции подмышечных лимфоузлов, тем более что у многих больных РМЖ, не имеющих метастазов в подмышечной области данная процедура представляется избыточной.

Профилактика и устранение отека является важной и актуальной проблемой, влияющей на повышение качества жизни женщин.

Остается спорным вопрос об объеме движений верхней конечности в раннем послеоперационном периоде и сроках начала физических упражнений.

В современной литературе мало сведений, касающихся улучшения качества жизни оперированных больных по поводу РМЖ, путем применения различных комплексных реабилитационных мероприятий.

Цель исследования

Улучшить результаты хирургического лечения больных РМЖ, с помощью эффективной предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии и последующей адекватной реабилитации.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность различных режимов предоперационной химиотерапии (частичный или полный регресс первичной опухоли и регионарных метастазов) с помощью различных диагностических методов: клинического (пальпации) и динамической рентгеномаммографии.

2. Определить частоту «снижения» стадии РМЖ (благодаря химиотерапии) и «перевода» опухоли из неоперабельной в операбельную, а также - частоту выполнения органосохраняющих операций у пациенток, которым до лечения планировалась радикальная мастэктомия.

3. Оценить степень патоморфологического регресса опухоли путем сравнения образцов опухолевой ткани, полученной при трепан-биопсии (до лечения) и при окончательном исследовании микроскопических срезов из операционного препарата.

4. Оценить прогностическое и предсказывающее значение признаков, характеризующих биологические особенности опухоли и характер их влияния на непосредственные отдаленные результаты лечения.

5. Разработать и обосновать методику гидротерапии в реабилитации больных РМЖ, перенесших оперативное лечение, с целью улучшения качества их жизни.

Личный вклад автора

Самостоятельно выбрана тема исследования, сформулированы цели и задачи работы, проведен набор адекватных методов исследования, разработан комплекс упражнений для занятий гидротерапией.

Автор владеет всеми методами обследования молочной железы, а также техникой выполнения всего объема оперативных вмешательств, лично обследовал (участие более 80%) и наблюдал больных, анализировал и обобщал весь полученный клинический материал. На основании рандомизированного клинического испытания выявлены прогностические факторы при проведении неоадъювантного лечения. Определены показания к применению неоадъювантной терапии у больных первично-операбельным и местно-распространенным раком молочной железы. Обоснованна

необходимость хирургического этапа как основного в комплексном лечении больных раком молочной железы.

Научная новизна исследования

1. Впервые в Российской Федерации в условиях многолетнего (свыше 15-ти лет) рандомизированного исследования определена роль предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии в повышении эффективности хирургического лечения больных РМЖ.

2. Определены основные факторы, предопределяющие ответ на неоадъювантное лечение, и прогностические факторы отдаленных (через 10 лет) последствий хирургического этапа лечения.

3. Доказана возможность успешного органосохраняющего лечения больных с местно-распространенным РМЖ регрессирующим в ответ на предоперационную комбинированную химиотерапию.

4. Впервые с целью улучшения качества жизни оперированных больных разработана методика гидротерапии для создания оптимального режима её применения в реабилитации больных РМЖ, перенесших оперативное лечение.

Практическая значимость

При комбинированной и комплексной терапии местно-

распространенного рака молочной железы уточнены место и роль хирургического этапа лечения. Определен оптимальный объем хирургического вмешательства при частичном (>50%) и полном клиническом регрессе опухоли после неоадъювантной терапии.

С целью улучшения качества жизни оперированных больных разработана оригинальная методика гидротерапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Обоснована целесообразность проведения предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии у больных местно-распространенным РМЖ для обеспечения эффективности хирургического лечения.

2. Применение предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии позволяет у определенной части больных местно-распространенным РМЖ добиться полного патоморфологического регресса опухоли, что повышает отдаленные результаты выживаемости после проведенного хирургического лечения.

3. При проведении предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии в ряде случаев появляется возможность проведения органосохраняющих операций (секторальной резекции, квадрантэктомии в сочетании с подмышечной диссекцией) вместо планируемых ранее мастэктомий.

4. Выполнение органосохраняющих операций (секторальной резекции, квадрантэктомии в сочетании с подмышечной диссекцией) с последующей лучевой терапией при ранних формах РМЖ (размер опухоли

менее 3 см) по эффективности не уступает мастэктомии, проводимой у этой категории больных.

5. Важным предсказывающим маркером эффективности предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии является уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов - ЭР и прогестеронов - ПР).

6. Обоснована эффективность проведения гидротерапии в комплексе реабилитационных мероприятий у больных перенесших хирургическое лечение по поводу РМЖ.

Апробация диссертации

Результаты работы представлялись на 7-й Международной конференции по адъювантному лечению рака молочной железы (Швейцария, Сан-Галлен, 21 февраля 2001) и 11-й Европейской конференции онкологических обществ (ЕССО-11 Португалия, Лиссабон, октябрь 2001 г), 11 Конгрессе Европейского общества хирургической онкологии (ESSO-2002, Лилль, Франция, 19 апреля 2002), 27 конгрессе Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO-2002, Ницца, Франция 18-22 октября 2002), 15 конгрессе по противораковому лечению (ICACT, Париж, Франция, 9-12 февраля 2004), 40-ой ежегодной конференции Американской Ассоциации Клинической Онкологии (ASCO, Нью-Орлеан, США, 5-8 июня 2004).

Основные результаты работы доложены и обсуждались на заседаниях хирургического отдела НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, кафедры онкологии СПбТМА им. И.И.Мечникова, на обществе онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области. По материалам работы имеются 35 публикаций в центральных научных журналах, (в т.ч. рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов докторских диссертаций), сборниках научных трудов, изданы методические рекомендации, имеются 2 патента на изобретения: патент № 2166197. «Способ комплексной оценки чувствительности опухоли к эндокринотерапии у женщин постменопаузального возраста больных РМЖ»; патент № 2220418 «Способы комплексной оценки чувствительности опухоли при РМЖ к химиотерапии».

Реализаиия результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ, Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института МЗ РФ, Городского онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга, Областного онкологического диспансера Ленинградской области, в учебном процессе кафедр онкологии Медицинской Академии последипломного обучения, Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И-ГШавлова, Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И.Мечникова, Областного онкологического диспансера г. Алматы, Амурской Государственной

Медицинской Академии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и двух приложений. Диссертационная работа изложена на 200 страницах машинописного текста, включает 24 таблицы и 15 рисунков (без учета приложений). Список литературы состоит из 241 источника, из которых 195 иностранных.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы

Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии больных местно-распространенным РМЖ в сочетании с лучевой терапией в сравнении с группой получавших только лучевую терапию в зависимости от клинического и патоморфологического регресса опухоли

В соответствии с задачами работы проведено изучение эффективности неоадъювантной химиотерапии больных местно-распространенным РМЖ в сочетании с лучевой терапией в сравнении с группой получавших только предоперационную лучевую терапию.

Исследование результатов хирургического лечения после неоадъю-вантной терапии больных местно-распространенным РМЖ (в зависимости от клинического, маммографического и патоморфологического регресса опухоли) основывалось на данных о 450 женщинах в возрасте до 55 лет. Из них 304 пациентки были включены в проспективные рандомизированные исследования предоперационной терапии, проводимые в I хирургическом отделении НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова с 1985 - 1991 гг., и 146 пациенток вне рандомизации получили только неоадъювантную химиотерапию с последующим хирургическим лечением.

Цель данного этапа исследования: оценить эффективность неоадъю-вантной терапии с помощью клинического (пальпация), маммографического и патоморфологического определения степени регресса опухоли (1985 - 1991 гг.).

Критерии включения больных:

- морфологически (по данным трепан-биопсии) доказанный рак молочной железы;

- возраст - все пациентки, не ста_рше 55 лет;

- стадия заболевания - TuNj^Mj, T34N0M0 (по классификации Международного противоракового союза 1978 года, категория Т оценивалась клинически, N - морфологически); отсутствие отдаленных метастазов, подтвержденное остеосцинтиграфией, рентгенографией органов грудной клетки, ультразвуковым исследованием печени, органов брюшной полости и малого таза не более чем за 6 (для остеосцинтиграфии) и 4 недели до даты рандомиза-

ции;

- при подозрении на метастазы опухоли в ряде случаев выполнялись компьютерная томография (КТ);

- отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

Период включения больных в испытание: 1985-1991 годы.

Дата окончания наблюдения: 30 декабря 2003 года.

Лечение в сравниваемых группах:

В I группу, получавших химиотерапию в сочетании с лучевой терапией, вошли 173 пациентки. Всем им проводились курсы полихимиотерапии по схемам CMF или TMF.

Больные РМЖ Т^МоТ^оМо

Трепан-биопсия гистологическое исследование

Рандомизация

Предоперационная Предоперационная

химиотерапия СМР-ТШ? в лучевая

сочетании с лучевой терапией терапия

и ' г

Хирургическое Хирургическое

лечение лечение

Рис.1. Дизайн исследования: «Предоперационная химиотерапия CMF-TMF в сочетании с лучевой терапией» против «Предоперационная лучевая терапия» (1985-1991 гг.)

Неоадъювантная химиотерапия по схеме CMF - циклофосфан по 200 мг N 14 ежедневно внутримышечно с 1-го дня курса, 5-фторурацил 600 мг и ме-тотрексат 40 мг внутривенно в 1-й и 8-й дни курса. Всего от 2 до 4-х курсов с интервалом 4-6 недель. Неоадъювантная химиотерапия по схеме TMF - тио-теф по 20 мг через день в течение 14 дней до суммарной дозы 120 мг, 5-фтору-рацил 750 мг и метотрексат 40 мг внутривенно в 1-й и 8-й дни курса. Всего от 2 до 4-х курсов с интервалом 4-6 недель. Одновременно больные подвергались лучевой терапии. Лучевая терапия проводилась на аппарате Рокус (С 060). Пораженная молочная железа облучалась тангенциально ежедневно, очаговая разовая доза составляла 2 Гр., суммарная доза (СОД) - 60 Гр. Зоны лимфооттока

(подмышечные, надключичные, подключичные) - по 2 Гр., СОД - 40 Гр. При локализации опухоли во внутренних или центральных квадрантах - облучалась парастернальная зона, до СОД - 30 Гр.

Через 10-14 дней по окончании курса неоадъювантной химиотерапии, но во время проведения лучевой терапии, больные обследовались, оценивалась степень регресса опухоли и регионарных лимфатических узлов, и решался вопрос о повторном курсе химиотерапии.

Во П (контрольную) группу вошли больные (131 женщина), получавшие только предоперационную лучевую терапию, которая проводилась по той же методике. Курс лучевой терапии занимал 2-2,5 месяца, (см. дизайн исследования на рис. 1).

В группе больных (вне рандомизации), получавших только неоадъю-вантную химиотерапию вошло 146 пациенток. Всем им проводилась полихимиотерапия по схемам CMF или IMF по вышеописанной методике.

Метод рандомизации: рандомизация применялась после стратификации по стадии заболевания. Планировалась приблизительно равная численность сравниваемых групп. Всем больным планировалось выполнение хирургического лечения в различных модификациях, в зависимости от эффекта предоперационной терапии.

Изучение эффективности лечения: В работе изучались непосредственные и отдаленные результаты лечения. Под непосредственным результатом лечения подразумевается величина объективного «ответа» первичной опухоли и регионарных метастазов на консервативную терапию (химиотерапию и/или лучевую терапию). При этом степень «ответа» (регресса) опухоли оценивалась клиническим методом (пальпация), с помощью рентгеномаммографии (до и после окончания лечения), а также при патоморфологическом (микроскопическом) исследовании операционного препарата.

В соответствии с критериями ВОЗ и МПРС выделяются следующие градации реакции опухолевого процесса на проводимую консервативную терапию:

- полный ответ - 100% исчезновения всех проявлений опухолевого процесса (первичной опухоли и регионарных метастазов);

- частичный ответ - уменьшение опухоли на 50% и более;

- стабилизация - уменьшение опухоли менее чем на 50%;

- прогрессирование - увеличение опухоли на 25% и более.

Отдаленные результаты лечения изучались на основании собранной информации (в архиве НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, в канцер-регистре, опрос больных и родственников) о частоте и сроках появления местного рецидива, отдаленных метастазов опухоли, жизненного статуса больных на момент последнего опроса и обследования пациента. Совокупность этой информации позволила определить показатели 10-летней общей и безрецидивной выживаемости больных, получавших различные варианты лечения.

Режим наблюдения: в течение 1-го года - клиническое обследование и рутинные гематологические исследования выполнялись каждые 3 месяца, в

течение 2-го и 3-го года - каждые 4 месяца, в течение 4-го и 5-го года - каждые 6 месяцев и далее ежегодно.

Кроме того, в течение всего периода наблюдения ежегодно выполнялись контрлатеральная маммография, рентгенография органов грудной клетки, ос-теосцинтиграфия и ультразвуковое исследование печени, далее - по показаниям.

При наблюдении за пациентками регистрировались точные даты смерти или клинического диагноза рецидива заболевания, впоследствии подтвержденного инструментальными и лабораторными методами.

Статистические методы: показатели общей и безрецидивной выживаемости в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier. Представлены кривые выживаемости. Сравнительный анализ эффективностей сравниваемых видов неоадъювантной терапии по общей и безрецидивной выживаемости выполнен с помощью log-rank test

Сравнение отдаленных результатов различных видов неоадъювантной хмиотерапии больныхместно-распространенным РМЖ (РАС против CMF)

В исследовании представлен сравнительный анализ эффективности неоадъювантной химиотерапии по схеме FAC против классической схемы CMF (набор больных в 1989 - 1995 гг., оценка отдаленных результатов в 2000-2004 гг.).

Цель данного раздела исследования: Прямое сопоставление ближайших и отдаленных результатов двух схем неоадъювантной химиотерапии при ме-стно-распространенных формах РМЖ. Планировалось также изучение перспектив выполнения органосохраняющего лечения после неоадъювантной химиотерапии. Следующая задача исследования заключалась в оценке ме-стно-регионарного контроля заболевания с помощью неоадъювантной химиотерапии.

Критерии включения больных:

- морфологически доказанный рак молочной железы после гистологического исследования материала трепан-биопсии;

- возраст - пациенты 55 лет и моложе;

- стадия заболевания - T2.3N1.3, T4N0 (по классификации Международного противоракового союза 1998 года, категория Т оценивалась клинически, N - морфологически); отсутствие отдаленных метастазов, подтвержденное ос-теосцинтиграфией, рентгенографией органов грудной клетки, ультразвуковым исследованием печени, органов брюшной полости и малого таза не более чем за 6 (для остеосцинтиграфии) и 4 недели до даты рандомизации;

- отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, препятствующей проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

Период включения больных в испытание: 1989-1995 годы.

Дата окончания наблюдения: 30 декабря 2001 года.

Лечение в сравниваемых группах:

1. Неоадъювантная химиотерапия по схеме CMF - циклофосфан по 200

мг N 14 ежедневно внутримышечно с 1-го дня курса, 5-фторурацил 600 мг и метотрексат 40 мг внутривенно в 1-й и 8-й дни курса. Всего 4 курса каждые 4 недели.

2. Неоадъювантная химиотерапия по схеме РАС - 5-фторурацил по 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, доксорубицин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м2 в 1-й день. Повторение каждые 3 недели до 4-х курсов. . ,,

Метод рандомизации: Применялась рандомизация по методу случайных цифр после стратификации по стадии заболевания. Планировалась приблизительно равная численность сравниваемых групп. Рандомизация по виду неоадъювантной химиотерапии проводилась в I хирургическом отделении НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова. В исследование вошли больные с ме-стно-распространенным РМЖ (45 в группе РАС и 47 в группе СМР). Всем больным была выполнена операция: мастэктомия по Пейти-Дайсону или ор-ганосохраняющая операция (с послеоперационной лучевой терапией) в случаях значительного (на 50% и более) регресса опухоли.

Рис. 2. Дизайн клинических испытаний эффективности неоадъюванной химиотерапии (схема СМР или РАС)

Протоколом исследования была также предусмотрена лучевая терапия на грудную и парастернальную зону при наибольшем размере опухоли более 5

см, а также облучение над- и подключичных зон при обнаружении метастазов в подключичных лимфатических узлах при патоморфологическом исследовании операционного препарата. Все больные после органосохраняющих операций подвергались послеоперационной лучевой терапии (СОД = 50Гр). Дизайн исследования представлен на рисунке 2.

Изучение эффективности лечения, режим наблюдения, статистичские методы обработки: аналогичны вышеописанным методикам.

Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии больных РМЖ с применением таксола и навельбина

Дизайн рандомизированных клинических испытаний неоадъювантной химиотерапии, включающей препараты последнего поколения (таксол, на-вельбин) в сравнении со схемой FAC представлен на рис. 3. Согласно протокола исследования, больные с клинически установленным диагнозом РМЖ считающиеся относительно операбельными, но с высоким риском рецидива заболевания в скрининговом (отборочном) периоде подвергались комплексному обследованию с целью определить могут ли они быть кандидатами для участия в указанном клиническом испытании (при условии их добровольного согласия и подписания соответствующих документов). Всем больным до начала лечения выполнена трепан-биопсия с помощью специальной иглы-пистолета обычно 14 калибра (Bard MAGNUM tissue biopsy needle). Материал трепан-биопсии исследовался для определения гистологического типа опухоли, степени злокачественности по Elston и Ellis, 1991, содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона (гистохимическая методика Me Carly) и определения гена HER-2 neu, (гистохимическая методика). Эти же гистоморфологические признаки, характеризующие важные биологические особенности опухоли, изучались и при исследовании всего препарата после хирургического вмешательства.

Всего в исследование было включено 113 пациенток, получавших различные схеме неоадъювантной полихимиотерапии, которые распределились следующим образом: 1-я группа - доксорубицин + таксол (АТ)(29 больных); 2-я группа - навельбин + таксол (NT)(27 больных); 3-я группа - навельбин + доксорубицин + циклофосфан (NAC)(29 больных); 4-я группа - 5-фторура-цил + доксорубицин + циклофосфан (FAC) (28 больных).

В двух группах пациентов (схема AT и NT), учитывая фармакологические особенности таксола (паклитаксела) лечение начиналось с премедика-ции. Накануне химиотерапии вечером назначались кортикостероиды (пред-низолон 25 мг или дексаметазон 8 мг). За 30 мин до химиотерапии гидрокортизон 250 мг в/венно, противорвотные препараты, антигистаминные средства (супрастин 10 мг в/венно) и циметидин (300 мг в/венно) Основное лечение начиналось с введения доксорубицина 60 мг/м2 с последующим 3-х часовым введением (через 15 мин) таксола 200 мг/м2 в/венно. Такие циклы лечения повторялись каждые три недели до 4 курсов неоадъювантной химиотерапии.

Во 2-й группе (NT) навельбин вводился по 25 мг/м2 1 Й и 8 й дни, так-сол по 200 мг/м2 в 1 й день каждые 3 недели, 4 цикла.

В 3-й группе (NAC) произведена замена 5-фторурацила (схема FAC) на навельбин. В схеме лечения через 30 мин после введения противорвотных средств внутривенно вводились навельбин 30мг/м2, доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2. Циклы химиотерапии повторялись каждые 3 недели, до 4 курсов.

В 4-й группе (FAC) применялась уже известная химиотерапия: 5 фто-рурацил 600 г/ м2 доксорубицин 60 мг/м2+ циклофосфамид 600 мг/м2 внутривенно в 1-й день. Циклы повторялись также каждые 3 недели до четырех курсов. Этот раздел работы выполнен совместно с к.м.н. А.А.Божок и д.м.н А.С.Арзумановым.

Непосредственный эффект лечения оценивался по степени регрессии опухоли, определяемой с помощью клинического исследования (пальпации), рентгеномаммографии и ультрасонографии (критерии UICC-EORTC).

Рис. 3. Дизайн клинических испытаний неоадъювантной химиотерапии (схемы AT, NT, NAC, FAC) у больных РМЖ высокого риска рецидива

Режим наблюдения: Источником информации о судьбе больных, подвергшихся различным методам лечения, послужили амбулаторные карты диспансерного наблюдения, сведения канцер-регистра института онкологии им. Н. Н. Петрова, а также информация, поступающая из ЗАГСов, МВД и письменного опроса пациентов. В течение 1 года проводились клинические и рутинные гематологические исследования каждые 3 месяца; в течение 2-3 года 1 раз в 6 месяцев и далее ежегодно, маммографическое исследование, а

ультразвуковое исследование по возможности 1 раз в 6 месяцев или ежегодно.

Патоморфологическая характеристика рандомизированного испытния.

Весь патоморфологический материал был пересмотрен одним пато-морфологом с учетом специально разработанного протокола регистрации особенностей гистологического строения РМЖ, который включал у каждой больной, включенной в исследование, определение следующих параметров:

1) гистологический тип рака - протоковый, дольковый и особые формы;

2) степень инвазивности опухоли (инвазивный рак с преобладающим интрадуктальным компонентом, рак in sity с начальной инвазией, инвазив-ный с выраженным интрадуктальным компонентом и инвазия жировой клетчатки);

3) размер опухоли;

4) характер роста опухоли (ограниченный узлом, тяжами, рассыпной (скирр)) (EBCTCG, 1988; Fischer В. et al., 1997; Henderson I.C., 1987);

5) интегральная оценка степени злокачественности опухоли по Bloom-Richardson;

6) патологический митоз (количество, разновидность, преимущественный тип);

7) инвазия кровеносных и лимфатических сосудов;

8) вторичные изменения в опухоли, степень выраженности некроза и наличие кальцификатов;

9) мультифокальность и мультицентричность опухоли. Примечание:

1. Размер опухоли оценивался по наибольшему диаметру (патомор-фологом).

2. Классификация опухолей и опухолеподобных поражений была проведена в соответствии с «Гистологической классификацией опухолей молочных желез» ВОЗ (Женева) (Бараш Н.Ю., 1986; Семиглазов В.Ф. и др., 1992). Методика предложена Bloom и Richardson. Согласно ей учитывалась форма инвазивного протокового рака с преобладающим интрадуктальным компонентом (преобладание интрадуктального компонента в 3-4 раза над инва-зивным). Дополнительно выделялась форма с выраженным интрадуктальным компонентом, который зачастую был распространен за пределы основного опухолевого узла и представлен примерно в равной пропорции с инвазивным компонентом (Namer N. et al.).

3. Степень гистологической злокачественности инвазивного протоко-вого рака оценивалась согласно рекомендациям ВОЗ. Распространенность тубулярных структур, подсчет митотических фигур, гиперхроматоз ядер и полиморфизм опухолевых клеток оценивались по 3-х бальной системе и результаты суммировались: I степени злокачественности (низкая степень) соответствовали опухоли с суммарным количеством 3-5 баллов; II степень злока-

чественности - промежуточная (умеренная) степень соответственно 6-7 баллов; III степени злокачественности (высокая) - 8-9 баллов.

4. Поиск инвазии кровеносных и лимфатических сосудов осуществлялся во всех исследованных микропрепаратах, окрашенных гематоксилином-эозином. В качестве обязательного дополнительного дифференциально-диагностического критерия, использовалась окраска целенаправленно отобранных срезов на эластику (по Вейгерту с докраской ядер кармином) (Buyse М.Т., 1989), которая в свою очередь выявляла специфическую структуру сосудистой стенки, подчеркивая в ряде случаев комбинацию (тесное прилежание) артериальной и венозных ветвей (Семиглазов В.Ф., 1983; Buyse M.T., 1989; EBCTCG, 1992; EBCTCG, 1998; Fisher В., 1985; Miller W.R., 1978; PerloffM. et aL, 1986; Peters W.P. et al., 1990; Peto R., 1979; Van Praagh I. et al., 1992; Vessey M.P., 1990). Ввиду отсутствия достоверных критериев отличия в гистологических срезах инвазивных комплексов рака от опухолевых эмбо-лов в лимфатических сосудах в пределах основного опухолевого узла, последние не анализировались (Henderson I.C., 1991; Namer N. et al., 1996; Peto R.etal., 1977).

Сравнение неоадъювантной и адъювантной химиотерапии у первично-операбельных больных РМЖ

В исследование были включены 49 больных, из которых 24 было проведено 4 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме FAC (методику проведения см. выше), а 25 пациенткам проводилось 4 курса адъювантной химиотерапии по аналогичной схеме FAC.

Первоначально всем больным планировалась мастэктомия по Patey.

Значение хирургического этапа в комплексном лечении РМЖ

Отдаленные результаты проспективного рандомизированного клинического испытания органосохраняющего хирургического лечения больных РМЖ

Органосохраняющее лечение типа секторальной резекции с диссекцией подмышечной клетчатки выполняется в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова более 20 лет. Рандомизированные клинические испытания такого лечения начаты в январе 1985 года, в это исследование вошли больные, леченные до января 1997 г. Срок прослеженности - декабрь 2001 года. При этом в исследование вошли больные РМЖ с опухолями не более 3 см в диаметре (по клиническим данным). В первый этап исследования вошло 360 больных после органосохранных операций и 356 пациенток после модифицированной мастэктомии по Пейти-Дайсону.

Цель исследования: изучить отдаленные результаты органосохраняющих операций по сравнению с модифицированной радикальной мастэктомией по Patey-Dyson.

Критерии включения больных:

- морфологически доказанный рак молочной железы, односторонний, невоспалительная форма;

- возраст и менструальный статус без ограничений;

- размер опухоли до 3 см;

- стадия заболевания - (методика оценки идентична описанной в предыдущих разделах);

- отсутствие отдаленных метастазов при клиническом обследовании;

- отсутствие лактации и беременности;

- отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

Период включения больных в испытание: 1985 —1997 гг.

Дата окончания наблюдения: 30 декабря 2001 года.

Лечение в сравниваемых группах:

Органосохраняющее лечение предусматривало: квадрантэктомию, секторальную резекцию с подмышечно-подключичной лимфаденэктомией.

Контрольную группу составили пациентки, которым была выполнена модифицированная радикальная мастэктомия по Ра1еу-Бу8оп.

Факторы стратификации: менструальный статус - больные, моложе 55 лет, а также старше 55 лет, но с длительностью менопаузы менее 5 лет отнесены к группе «репродуктивного» возраста, все остальные вошли в группу «постменопаузального» возраста.

Методрандомизации: применялась внутристратовая блоковая рандомизация. Планировалась равная численность сравниваемых групп.

Критерии оценки эффективности лечения, режим наблюдения и статистические методы: идентичны, описанным в предыдущих разделах.

Всем больным после проведения комплексного дооперационного обследования, включавшего осмотр, пальпацию, маммографию, эхографию и диагностическую пункцию опухоли был поставлен диагноз «рак молочной железы» I и II стадий.

Распределение больных проводилось по возрасту, по стадии, по гистологической структуре.

Значение объема лимфаденэктомии при хирургическом лечении больных РМЖ

Для анализа отдаленных последствий ограниченной подмышечной диссекции в сравнении с полной классической было исследовано 777 пациентов, которые с 1985г. по 1997г. с диагнозом рак молочной железы ТиИо. )М0 получали лечение в 1 хирургическом отделении НИИ онкологии им. профессора Н.Н.Петрова. Всем пациентам была выполнена подмышечно-подключичная лимфаденэктомия в объёме следующих операций:

1. мастэктомия по Пейти

2. органосохраняющая операция молочной железы с подмышечно-подключичной лимфаденэктомией.

Пациенты распределились следующим образом: экономная подмышечная лимфаденэктомия (I и II уровни лимфатических узлов) была выполнена

259 больным, а типичная подмышечная лимфаденэктомия (I, П и Ш уровни лимфатических узлов) 518 женщинам.

Оценивалась 10 летняя безрецидивная выживаемость.

Методика реабилитации больных после хирургических вмешательств по поводу рака молочной железы

С целью эффективности медицинской реабилитации больных РМЖ после завершения лечения были организованы занятия по лечебно-восстановительной физической культуре путем применения метода гидротерапии.

Для проведения занятий использовался лечебно-оздоровительный бассейн 25 м длиной, 5 дорожек, температура воды 29-30° С, очищение воды с помощью солевого фильтра; лечебно-физкультурный зал с мягким ковровым покрытием и тренажерным комплексом.

Реабилитационный курс занятий включал три основных метода: тренировки в спортзале (общая разминка, лечебная физкультура), гидротерапия в бассейне с теплой водой (29° С), а также тренировки с использованием метода БОС.

Метод биологической обратной связи (БОС) с контролем активности тренируемой мышцы (ЭМГ-БОС) позволил учитывать индивидуальные особенности пациента на всех этапах тренировочного процесса, подобрать индивидуальные условия тренировки (работоспособность, утомляемость, степень нарушения двигательной функции), выработать устойчивые навыки управления пораженными мышцами.

Методика БОС осуществлялась с помощью аппарата «Митон-БОС». Двухканальный элетромиографический переносной прибор предназначен для тренировки мышц однонаправленного действия (мышц-синергистов) и мышц с противоположной направленностью действия (мышц-антагонистов) в режимах одновременного или попеременного сокращения.

«Миотон-БОС» с помощью электромиографических датчиков (датчики ЭМГ), установленных на двигательные точки мышц, регистрируют изменения биоэлектрической активности, возникающие при сокращении и расслаблении мышц, а затем обрабатывает, усиливает и преобразует ЭМГ в сигналы визуальной и акустической обратной связи. Обратная связь осуществляется по двум независимым каналам, представленным вертикальными светодиодными шкалами, градуированными в процентах от 0 до 100.

Всего реабилитационный курс прошли 156 женщин в возрасте от 26 до 65 лет. Эти женщины тщательно обследованы, каждой из них индивидуально была подобрана нагрузка на различные группы мышц. Занятия гидротерапией проводились по следующей схеме: 35 мин - разминка в спортивном зале, затем 10 мин - на тренажере, после чего 45 мин - в бассейне, из которых 35 мин - занятия с врачом и 10 мин - свободного плавания. Всем женщинам перед началом курса реабилитации измерялась окружность плеча в его средней трети с обеих сторон и угол отведения верхней конечности. Через 2 мес.

занятий проводились контрольные измерения и сравнение их результатов с исходными данными.

Результаты исследования

Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы

Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии больных местно-распространенным РМЖ в сочетании с лучевой терапией в сравнении с группой получавших только лучевую терапию в зависимости от клинического и патоморфологического регресса опухоли

В соответствии с дизайном проспективного рандомизированного исследования проведено сравнение отдаленных результатов неоадъювантного лечения двух групп больных местно-распространенным РМЖ. К 1-й группе относились больные, подвергшиеся неоадъювантной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией, в дальнейшем им планировалось оперативное лечение - мастэктомия во 2-ю группу вошли пациентки, получавшие одну лучевую терапию с возможным последующим хирургическим пособием (п=229). Срок прослеженности не менее 10 лет. После проведенного неоадъювантного лечения операбельными в 1-й группе были признаны 173 женщины (70,0%), а во 2-й 131 больная (57,2%). Для изучения ответа опухоли на неоадъювантную терапию, использовались метод клинической оценки опухоли и маммографическое исследование.

Таблица 1

Клиническая оценка степени регресса опухоли в зависимости от вида неоадъювантной терапии

Степень регресса опухоли Вид неоадъювантной терапии

Х/т + Л/т Л/т

Полный 82 (47,4%) 42(32,1%)

Частичный 47(27,2%) 39 (29,8%)

Стабилизация 43 (24,8%) 48 (36,6%)

Прогрессировала I (0,6%) 2(1,5%)

Маммография оказалась недостаточно эффективным методом оценки ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию из-за низкой чувствительности интерпретации остаточных очагов патологии в молочной железе. Участки фиброза на месте первичной опухоли при маммографии часто интерпретировались как остаточная опухоль (табл. 2).

Результаты сравнения степени клинического и маммографического регресса в зависимости от комбинированного (химиотерапия + лучевая терапия) или местного лечения как бы однозначно склоняют чашу весов в пользу сочетанного применения двух видов лечения (табл. 1 и 2). У 3 больных, отнесенных к группе с прогрессированием заболевания, размер опухоли позволил

провести оперативное лечение. Абсолютная разница величин полного клинического регресса превышает 15%, но для получения более достоверной информации необходимо обязательно учитывать степень морфологического регресса.

Таблица 2

Маммографическая оценка степени регресса опухоли в зависимости от вида неоадъювантной терапии

При изучении частоты полного патоморфологического регресса опухоли (pCR) среди больных с полным клиническим регрессом (cCR) выяснилось, что только у одной трети из них (28 из 82 больных) действительно не обнаруживаются раковые клетки при микроскопическом исследовании. Это свидетельствует о том, что как клинический метод, так и маммография, являются недостаточно чувствительными методами определения «остаточной» опухоли после предоперационной терапии. Но при этом важно то, что и при клинически полном регрессе показатель 10-летней общей выживаемости достоверно выше, чем при меньших степенях регресса (Рис.4).

У больных с местно-распространенным РМЖ при полном регрессе после неоадъювантной терапии показатели выживаемости (табл. 3; рис. 4) достоверно выше, чем у женщин с частичным регрессом опухоли. Конечно, необходимо учесть, что прогноз заболевания определяется исходной стадией заболевания, а никак не стадией, полученной после неоадъювантной химиотерапии.

Таблица 3

Показатели безрецидивной выживаемости больных местно-распространенным РМЖ в зависимости от степени морфологического регресса опухоли (р > 0,05)

Показатели выживаемости Частичный регресс Полный регресс

Х/т+Л/т (п=142) Л/т (п=120) Х/т+Л/т (п=31) Л/т (п=11)

5-летняя выживаемость 55,2% 51,3% 89,8% 88,9%

10-летняя выживаемость 41,7% 39,8% 83,5% 81,4%

Выживаемость в зависимости от клинического регресса опухоли

90%

80%

£ 70%

о £

5 60%

"к-

ш 50%

40%

\

30%

20%

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 Время, дн.

— полный регресс

— частичный регресс ♦стабилизация

Рис. 4 Показатели 10-летней общей выживаемости больных местно-распространенным РМЖ в зависимости от величины клинического регресса опухоли после неоадъювантного лечения (р < 0.05)

Нами изучены пяти- и десятилетняя выживаемость больных местно-распространенным РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (п=168) после различных видов неоадъювантного лечения в зависимости от степени морфологического регресса опухоли (рис. 5).

Проведенное изучение отдаленных результатов неоадъювантного лечения больных с местно-распространенным РМЖ с морфологическим регрессом опухоли и лимфатических узлов выявило довольно высокий уровень 10-летней выживаемости свыше 90,0%, а 15 лет прожило 86,0% женщин. Эти данные получены в ходе проспективного рандомизированного клинического испытания неоадъювантной терапии. Несомненно, что такие результаты говорят о курабельности столь грозного заболевания.

Следующим этапом исследования явилось изучение выживаемости больных с метастазами в лимфоузлах в зависимости от степени морфологического регресса лимфоузлов без учета морфологического регресса самой опухоли с целью определения наиболее весомого прогностического фактора. По результатам данного анализа (табл. 4) можно сделать заключение, что наиболее весомым прогностическим фактором в отношении выживаемости больных после неоадъювантного лечения является степень морфологического регресса первичной опухоли. Естественно, что у больных с морфологическим регрессом опухоли и регрессом метастатических лимфатических

узлов показатели выживаемости лучше вследствие высокой чувствительности к неоадъювантному лечению.

Выживаемость больных с N+ в зависимости от степени

морфологического регресса опухоли

Рис. 5. Выживаемость больных с метастатическими лимфатическими узлами в зависимости от степени морфологического регресса опухоли после неоадъювантной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией (р<0.05)

Таблица 4

Показатели общей выживаемости больных местно-распространенным РМЖ с метастазами в лимфатические узлы в зависимости от степени их морфологического регресса (р < 0,05)

Представленные данные убедительно доказывают, что проведение системного вида лечения (химиотерапия) в сочетании с местным (лучевая терапия) в целом более эффективнее по сравнению с одной лучевой терапией в неоадъювантном режиме, т.е. у большого количества больных наблюдается полный морфологический регресс опухоли.

Таблица 5

Сравнение клинического и морфологического регресса в зависимости от вида неоадъювантной терапии (р>0,05)

Степень регресса Вид неоадъювантной терапии

Х/т + Л/т Л/т

Клинический Морфологический Клинический Морфологический

Полный 47,4% 18,1% 32,1% 8,3%

Частичный 52,0% 81,9% 66,4% 91,7%

Как уже указывалось, отмечается значительная разница между степенью клинического и морфологического регресса опухоли, и поэтому для применения адекватных видов адъювантного (послеоперационного) лечения необходимо ориентироваться также на данные, полученные после гистологического исследования операционного препарата (табл. 5).

Результаты исследования степени морфологического регресса метастатических лимфатических узлов в зависимости от вида неоадъювантной терапии, представленные в табл. 6, также указывают на эффективность системной терапии (химиотерапии) в сочетании с местно-региональным лечением (лучевой терапии) по сравнению с одной лучевой терапией в достижении регресса метастатических лимфатических узлов.

Таблица 6

Степень морфологического регресса метастатических лимфатических узлов в зависимости от вида неоадъювантной терапии.

Степень Вид неоадъювантной те- Абсолютная

регресса рапии разница степени рег-

Х/т + Л/т Л/т ресса

Регресс л/у 42,8% 28,2% 14,6%

Стабилизация 46,8% 67,9% -21,1%

Прогресс л/у 10,4% 3,8% 6,6%

Учитывая, что в результате рандомизированного клинического испытания неоадъювантного лечения всего 57,2% (131) больных местно-распро-страненным РМЖ после предоперационной лучевой терапии подверглись оперативному лечению, а после комбинированного лечения (химиотерапия + лучевая терапия) 70,0% (173), был проведено детальное изучение данных групп. Среди которых выявлено 46 больных с отечно-инфильтративной формой, остававшихся неоперабельными после проведенной лучевой терапии. Поэтому им было рекомендовано ещё 4 курса неоадъювантной химиотерапии, после которой у 18 больных удалось провести оперативное лечение. Эти пациентки были отнесены к группе с комбинированной неоадъювантной те-

рапией. Именно этим объясняется практически одинаковые показатели выживаемости в сравниваемых группах.

Следующим этапом исследования явился анализ отдаленных результатов лечения больных местно-распространенным РМЖ, получавших только неоадъювантную химиотерапию (вне рандомизации) - 146 больных, с последующим хирургическим лечением в сравнении с двумя рандомизированными группами. Выявлено, что наиболее высокая выживаемость оказалась в группе больных, получавших только неоадъювантную химиотерапию (табл. 7).

Таблица 7

Показатели выживаемости больных местно-распространенным РМЖ в зависимости от вида неоадъювантной терапии

Показатели выживаемости Неоадъювантная ХТ Неоадъювантная ХТ + лучевая терапия Неоадъювантная лучевая терапия

5-летняя выживаемость 72,3% 66,4% 61,1%

10-летняя выживаемость 68,6% 57,8% 48,4%

Сравнение отдаленных результатов различных видов неоадъювантной химиотерапии больных местно-распространенным РМЖ (FAC против CMF)

Анализ лечебного эффекта, применяемых схем предоперационной химиотерапии СМ Б в сравнении со схемой БАС, представлен в данном разделе. Изучение показателей общей и безрецидивной выживаемости показало, что эффективность химиотерапии по схеме БАС выше, чем при проведении цитотоксической терапии СМБ. Причем разница показателей 10-летней выживаемости является статистически достоверной (табл. 8).

Таблица 8

Показатели выживаемости больных местно-распространенным РМЖ в зависимости от вида неоадъювантной химиотерапии

Показатели выживаемости Неоадъювантная ХТ по схеме БАС Неоадъювантная ХТ по схеме СМБ Р

5-летняя выживаемость 75,4% 71,5% р > 0,05

10-летняя выживаемость 63,3% 43,2% р < 0,05

Изучение показателей безрецидивной выживаемости также выявило превосходство схемы БАС над СМБ (рис. 6).

Безрецидивная выживаемость РДСпротив CMF

100% 90% 80%

£ 70% (

| 60% ф ш а

I 50% л о

40% 30% 20%

10%'---------------

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920

Время, дн

Рис. 6. Безрецидивная выживаемость больных местно-распространенным РМЖ в зависимости от вида неоадъювантной химиотерапии

Данное исследование является важным отправным моментом в дальнейшем изучении новых высокоэффективных химиопрепаратов (таксол, на-вельбин), применяемых в предоперационном периоде. В нем представлен специальный анализ эффективности неоадъювантной химиотерапии по схеме FAC против классической схемы CMF. Основной задачей этого раздела исследования было прямое сопоставление ближайших и отдаленных результатов двух схем неоадъювантной химиотерапии при неоперабельных, относительно операбельных и операбельных формах РМЖ. Планировалось также изучение возможностей неоадъювантной химиотерапии в отношении выполнения последующего органосохраняющего лечения. Третья задача исследования заключалась в оценке местно-регионарного контроля заболевания с помощью неоадъювантной химиотерапии.

Основным критерием этой части исследования была оценка общей выживаемости. Продолжительность жизни определялась как время с момента рандомизации до даты последнего обследования. Безрецидивная выживаемость определялась как время с момента рандомизации до даты рецидива болезни (включая отдаленные метастазы, местно-регионарные рецидивы, первичные опухоли других локализаций, возникновение рака противоположной молочной железы). Местно-региональный рецидив определен как рецидив в оперированной молочной железе или в регионарных лимфоузлах на стороне

— РАС

— СМР

операции, включая надключичные. Клинический размер опухоли и статус регионарных лимфоузлов оценивались пальпаторно и рентгеномаммографиче-ски до начала лечения и перед операцией. При клиническом исследовании объективный ответ на лечение (полный или частичный регресс опухоли) наблюдался у 78,3% больных получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме FAC и 62,9% - по схеме CMF (р < 0,05). Стабилизация наблюдалась соответственно у 21,7% и 37% больных (р = 0,09) (табл. 9).

Таблица 9

Степень клинического регресса опухоли в зависимости от вида неоадъювантной химиотерапии (р < 0,05)

Отличия в частоте полных патоморфологических ответов (т.е. отсутствие признаков инвазивного роста при микроскопическом исследовании операционного препарата) не столь значительны. Отсутствие опухолевых клеток при микроскопическом исследовании (pCR) наблюдалось у 15% больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме FAC и у 11% - по схеме CMF (р = 0,5).

Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии больных РМЖ с применением таксола и навельбина.

В работе проведена оценка эффективности "новых" схем неоадъювантной химиотерапии (схемы AT/NT, NAC) в сравнении с традиционной схемой FAC. При клиническом исследовании объективный ответ на лечение (полный или частичный регресс опухоли) наблюдался у 85% больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме AT (доксорубицин+таксол), 85,1% больных, получавших лечение по схеме NT, 86,1% больных, получавших терапию по схеме NAC (навельбин + доксорубицин + циклофосфамид) и 71,4% больных, леченных по схеме FAC (р > 0,05). Достоверные отличия в пользу содержащей таксол и навельбин химиотерапии наблюдаются при оценке частоты полных клинических ответов. При клинической оценке (пальпация) полное рассасывание опухоли наблюдалось у 33,3% больных после неоадъювантной химиотерапии по схеме AT, 29,6 по схеме NT, у 10,3% -по схеме CAN и 10,7% - по схеме FAC. Напомним, что доза навельбина в схеме NAC была редуцирована почти в два раза (30 мг/м2 1 раз в недели), т.к. предполагалось сравнить схемы FAC и NAC (навельбин вместо фторура-цила).

Еще более рельефны различия между различными режимами неоадъю-вантной химиотерапии при изучении частоты полных патоморфологических ответов. Отсутствие опухолевых клеток и инвазивного роста при микроскопическом исследовании операционного препарата (pCR) наблюдалось у

27,6% больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме AT, у 25,9% - по схеме NT, 17,2% - по схеме NAC и 7,1% - по схеме FAC.

Изучение степени патоморфологического регресса опухоли по Miller и Payne подтвердило большую эффективность таксол-содержащей и навель-бин-содержащей неоадъювантной химиотерапии по сравнению с классической схемой FAC. 5-я степень регресса опухоли отмечена у 31,0% больных из группы AT (доксорубицин+таксол), 29,6% из группы NT (навельбин + так-сол), 17,8% - группы NAC (доксорубицин + циклофосфамид) и лишь 10,7% в группе FAC.

Возможность выполнения органосохраняющих операций и вообще проведения органосохраняющего лечения РМЖ причисляется к косвенным оценкам эффективности неоадъювантной химиотерапии. В принципе само сокращение объема хирургического вмешательства от калечащей "радикальной" операции до сохраняющей форму молочной железы сегментарной резекции с подмышечной диссекцией является наиболее важной целью в общей стратегии терапии РМЖ. Органосохраняющее лечение удалось выполнить у 33,3% больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме AT (доксорубицин + таксол), у 29,6% по схеме (навельбин + таксол), 20,6% больных - по схеме NAC (доксорубицин + циклофосфамид) и 14,2% больных, получавших химиотерапию по схеме FAC.

Значение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона, удалось изучить только у больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме AT или NT безотносительно рандомизации. Также изучены данные степени регресса опухоли при клинической (пальпаторной) оценке и операционного препарата в зависимости от уровня рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР). Полный ответ опухоли, на неоадъювантную химиотерапию (схема AT NT), т.е. 100% исчезновение ранее пальпируемой опухоли наблюдался в 7 раз чаще при рецептор-отрицательных опухолях при сравнении с рецептор-положительными опухолями (46,6% против 6,6%, р < 0,01).

Самое главное, что и при микроскопическом исследовании многоступенчатых срезов взятых из места расположения первичной опухоли, а также и других квадрантов молочной железы в 40% случаев не удается выявить каких-либо признаков злокачественной опухоли, т.е. наблюдается полный па-томорфологический регресс (р CR). Для сравнения, в группе больных с рецептор-положительными опухолями (ЭР + и/или ПР+) полный патоморфоло-гический регресс наблюдался в 6,6% случаев, т.е. в 6 раз реже (р < 0,01).

Включение в схемы неоадъювантной химиотерапии препаратов нового поколения (навельбин, таксол) достоверно увеличивает эффективность терапии. Если судить по частоте полных патоморфологических ответов в группе больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме FAC (четыре цикла) полным патоморфологический ответ наблюдался у 7,1% больных; при замене в этой схеме 5- фторурацила на навельбин (схема NAC - четыре цикла) - полный ответ наблюдался уже в 17,2% и, наконец, в группе больных, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме NT (навель-

бин + таксол) или AT (доксорубицин + таксол) - полный патоморфологиче-ский регресс отмечен у 25,9 и 27,6% больных.

Сравнение результатов неоадьювантной и адъювантной химиотерапии у первично-операбельных больныхРМЖ.

Был изучен лечебный эффект неоадьювантной и адъювантной химиотерапии у первично-операбельных больных РМЖ (T1.2N0.1M0) в рамках проспективного рандомизированного клинического испытания. В исследование были включены 49 больных, из которых 24 было проведено 4 курса неоадьювантной химиотерапии по схеме FAC, а 25 пациенткам проводилось 4 курса адъювантной химиотерапии по аналогичной схеме FAC.

Первоначально всем больным планировалась мастэктомия по Patey. В результате проведенной неоадъювантной химиотерапии 9 больным удалось провести органосохраняющую операцию, что сравнимо с данными, описанными в литературе. Были изучены показатели общей (рис. 7) и безрецидивной (рис. 8) выживаемости.

Рис 7. Общая выживаемость первично-операбельных больных РМЖ в зависимости от проведения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии (р>0,5)

Полученные результаты сравнения показателей как общей, так и безрецидивной выживаемости практически не отличались (р > 0,05), что доказывает равное влияние неоадъювантной и адъювантной терапии. Но в результате неоадъювантной (предоперационной) химиотерапии (в отличии от адъ-

ювантной химиотерапии) удается выполнить органосохраняющие операции у 20-30% леченных больных местно-распространенным РМЖ.

1000 1500 2000 Время, дн.

Рис. 8. Безрецидивная выживаемость первично-операбельных больных РМЖ в зависимости от проведения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии (р > 0,5)

Морфологический регресс опухоли в результате проведения неоадъю-вантной химиотерапии является важным прогностическим фактором отдаленных результатов лечения и показателем чувствительности к планируемому адъювантному лечению.

Значениехирургического этапа в комплексном лечении РМЖ

Лечение РМЖ может быть названо радикальным только в том случае, если произведено адекватное хирургическое вмешательство в соответствии индивидуальным особенностям местно-регионарного роста и распространения процесса. По существу, вся история развития хирургического лечения РМЖ отражает поиски оптимальных объемов оперативного вмешательства, которое определялось уровнем знаний и господствующих представлений о заболевании.

Отдаленные результаты органосохраняющего хирургического лечения больных РМЖпо данным проспективного рандомизированного клинического испытания

Органосохраняющее лечение типа секторальной резекции с диссекцией подмышечной клетчатки выполняется в НИИ онкологии им. проф.

ШШетрова более 20 лет. Рандомизированные клинические испытания такого лечения начаты в январе 1985 года, в это исследование вошли больные, леченные до января 1997 г. Срок прослеженности - декабрь 2000 года. При этом в исследование вошли больные РМЖ с опухолями не более 3 см в диаметре (по клиническим данным). В первый этап исследования вошло 360 больных после органосохранных операций и 356 пациенток после модифицированной мастэктомии по Пейти-Дайсону.

Результаты анализа выживаемости больных РМЖ «репродуктивного» возраста в зависимости от вида операций показали, что свыше 84,0% пациенток с размерами опухоли до 3 см живут 10 лет и более, при этом показатели практически одинаковые вне зависимости от объема оперативного вмешательства (табл. 10).

Таблица 10

Общая 10-летняя выживаемость больных РМЖ «репродуктивного» возраста в зависимости от вида операции

Изучение 10-летней общей выживаемости больных РМЖ «репродуктивного» возраста, подвергавшихся различным типам хирургического лечения, в зависимости от стадии заболевания, выявило четкую зависимость показателей выживаемости от статуса подмышечных лимфатических узлов, но при этом объем операции не оказывал какого-либо влияния на выживаемость (табл. 11).

. Таблица 11

Общая 10-летняя выживаемость больных РМЖ «репродуктивного» возраста различных стадий в зависимости от вида операций

Вид операции Вся группа 10-летняя выживаемость при различных стадиях в %

Са ш эки ■ВДМо Т2ЫоМо •ВДЦ, ВДМо

Органосохр. операции + л/т 84,9% 95,6% 84,7% 84,4% 79,8% 79,9%

Мастэктомия по Ра1еу 84,1% 93,1% 86,7% 83,3% 80,9% 76,5%

Анализ отдаленных результатов больных РМЖ «репродуктивного» возраста подтвердил, что показатели 10-летней безрецидивной выживаемо-

ста после органосохраняющих операций и мастэктомии достоверно не отличаются и составляют соответственно 80,0% и 75,1% (р > 0,5) (табл. 12).

Таблица 12

Безрецидивная 10-летняя выживаемость больных РМЖ «репродуктивного» возраста различных стадий в зависимости от вида операций

Вид операции Вся группа 10-летняя выживаемость при различных стадиях в %

Cain situ T.NoMo T2N0M0 T,N,M0 T2N,MO

Органосохр. операции + л/т 80,0% 91,70% 80,70% 75,80% 75,40% 76,50%

Мастэктомия по Patey 75,1% 86,20% 74,80% 72,10% 72,10% 70,30%

Необходимо отметить, что среди больных перенесших модифицированную мастэктомию, местные рецидивы возникли у 6,3% женщин, а после органосохраняющих операций они появились в 5,9% случаев.

Частота летальных исходов от сопутствующих заболеваний в группе больных РМЖ «постменопаузального» возраста должна обязательно учитываться при анализе эффективности какого-либо лечения, поскольку у пациенток пожилого возраста (старше 65 лет) смертность от заболеваний сердечнососудистой системы может превалировать над онкопатологией (органосохра-няющие операции с учетом смертности от других заболеваний составил 81,7%, без учета причин смерти - 85,6%; мастэктомии - 80,8% и 84,9% соответственно).

При выполнении органосохраняющих операций прогностическое значение приобретает так называемый обширный внутрипротоковый компонент (extensive intraductal component - EIC). Это подтверждается тем, что из 360 больных при ретроспективном исследовании этот показатель был положительным у 112 больных и у 26 из них (23,3%) возникли рецидивы (табл. 13).

Таблица 13

Частота местных рецидивов в зависимости от наличия обширного внутри-протокового компонента опухоли ^ГС)

EIC - характеристика опухоли Число больных Наличие местных рецидивов опухоли

Число больных %

EIC (+) 112 26 23,2%

EIC(-) 248 5 2,0%

Всего 360 31 8,6%

Наличие множественных очагов внутрипртокового роста увеличивает вероятность возникновения местных рецидивов, особенно у пациентов не подвергавшихся лучевой терапии. Следует отметить, что мультицентрич-

ность, мультифокальность и наличие Е1С особенно характерны для женщин молодого возраста (моложе 40 лет),что заметно повышает риск местного рецидива заболевания.

При выполнении органосохраняющего лечения имеет немалое значение характер роста первичной опухоли: монофокальный (солидный) или мульти-фокальный и мультицентричный рост. В исследовании это подтверждается тем, что у 96 из 360 (26,6%) больных после органосохраняющих операций при ретроспективном анализе операционного материала был обнаружен мультифокальный рост опухоли. Местный рецидив возник у 18 больных из 96, что составило 18,8%. При наличии мультифокального и особенно муль-тицентричного роста опухоли резко возрастает вероятность местного реци-дивирования по сравнению со всей группой больных, которым были выполнены органосохраняющие операции.

После того как были изучены отдаленные результаты органосохра-няющих операций, в работе были проанализированы послеоперационные осложнения. Отек верхней конечности был отмечен у 8,2%, нарушение функций плечевого сустава у 4,9% пациенток после органосохраняющих операций, эти же показатели после модифицированной мастэктомии соответственно зафиксированы на уровне 36,8% и 28,1% случаев (р < 0,05).

При отборе больных для органосохраняющих операций был рассмотрен ряд показателей, характеризующих агрессивность опухоли и реакцию организма больной на онкологический процесс. Кроме того, в работе использовались данные клинического, рентгенологического и ультразвукового исследования молочных желез, а так же патоморфологического исследования операционного материала. Уже при маммографии четко определяется мульти-центричность опухоли по характерным очагам обызвествления в различных квадрантах молочной железы.

В предоперационном периоде необходимо использование эффективных методов клинической диагностики - тщательной пальпации регионарных зон, аксилографии, диагностической пункции лимфоузлов для исключения поражения последних метастазами.

На основании проведенного исследования можно выделить следующие показания, по которым следует осуществлять отбор кандидатов для органо-сохраняющих операций:

- размер опухоли не более 3 см.;

- отсутствие обширного внутрипротокового компонента;

- по возможности моноцентричный характер опухолевого роста;

- отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах;

- благоприятное соотношение размера молочной железы и опухоли для получения хорошего косметического результата;

- желание больной сохранить молочную железу

Всесторонний анализ результатов органосохраняющих операций у больных с ранними стадиями РМЖ показал;

- при условии тщательного соблюдения критериев отбора пациентов органосохраняющая операция может быть операцией выбора у данного контингента пациентов

- ранние хирургические осложнения после таких вмешательств встречаются реже, чем после мастэктомии

- вследствие благоприятного долгосрочного прогноза и создания хорошего косметического эффекта органосохраняющая операция является эффективной мерой полноценной социально-трудовой реабилитации больных с ранними стадиями РМЖ.

Значение объема лимфаденэктомии при хирургическом лечении больных

Важной проблемой является выбор адекватного лечения регионарных зон метастазирования. Становится более очевидным, что стандартная под-мышечно-подключичная диссекция всех трех уровней является для большинства больных РМЖ избыточной процедурой, вызывающей серьезные осложнения: отек верхней конечности, тугоподвижность плечевого сустава, нарушение чувствительности, гиперэстезию и ряд функциональных нарушений конечности.

Проведенный в НИИ онкологии им.Н.Н. Петрова анализ отдаленных последствий ограниченной подмышечной диссекции в сравнении с полной классической не выявил достоверных отличий 10-летней общей и безрецидивной выживаемости.

Всего прослежено 777 пациентов с 1985г. по 1997г. с диагнозом рак молочной железы ^^N0-^0 получавших лечение на 1 хирургическом отделении НИИ онкологии им. профессора Н.Н.Петрова. Всем пациентам была выполнена подмышечно-подключичная лимфаденэктомия в объёме следующих операций:

- мастэктомия по Пейти

- органосохраняющая операция молочной железы с подмышечно-под-ключичной лимфаденэктомией

Из 777 больных РМЖ 671 пациентка отнесены к группе первично операбельных, а 102 женщины к группе с местно-распространенным опухолевым процессом. Все больные с местно-распространенным РМЖ в неоадъю-вантном режиме получали различные виды лечения. При анализе отдаленных результатов лечения выявлено, что 10 лет прожило 80,8% больных с первично операбельным РМЖ и 56,8% с местно-регионарным распространением опухолевого процесса. Несмотря на то, что отмечался клинический регресс после неоадъювантной терапии, прогноз заболевания определяется как исходной стадией заболевания, так и степенью регресса после предоперационного лечения.

Пациентки распределились следующим образом: экономная лимфаде-нэктомия (в среднем 10 лимфатических узлов) была выполнена 259 больным,

РМЖ

а типичная лимфаденэктомия (в среднем 18 лимфатических узлов) 518 женщинам.

Среди всех больных РМЖ рецидив заболевания за 10 лет наблюдения выявлен у 14,7% больных с ограниченной подмышечной диссекцией и у 12,5% - с полной диссекцией. (р > 0,05). Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости также не отличались в указанных группах: 85,3% и 87,5% соответственно (р > 0.05).

Изучение информативности биопсии сигнальных лимфатических узлов, начатое в НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова в 2001 г, показало, что среди анализированных 80 больных РМЖ частота ложноотрицательных заключений не превышает 5% (в 4 из первых 80 исследований). По мере нарастания опыта выполнения таких исследований число ложноотрицательных заключений уменьшается. Чувствительность метода равняется 95%.

Таким образом, современное органосохраняющее лечение, как в отношении ткани самой молочной железы, так и в отношении подмышечно-под-ключичной клетчатки, является безопасной альтернативой калечащим "радикальным" хирургическим вмешательствам при условии тщательного отбора кандидатов для выполнения такого лечения.

На основании результатов данного исследования доказана главенствующая роль хирургического этапа в комплексном лечении как первично операбельных так и при местно-распространенных формах РМЖ. При этом хирургическое вмешательство целесообразно выполнять у значительной части больных после предварительной комбинированной химиотерапии.

Реабилитация больных после хирургических вмешательств по поводу рака молочной железы

После оперативного или комбинированного лечения у женщин нередко развиваются рубцовые контрактуры, нарушается крово- и лимфообращение, со временем развиваются вегетативно-сосудистые нарушения и нервно-психические расстройства. Основным осложнением является нарушение лимфооттока из верхней конечности на стороне операции, которое проявляется в виде лимфатического отека верхней конечности. Условием для снижения трудоспособности, являются ограничение подвижности (контрактура) в плечевом суставе на стороне операции, болевой синдром, расстройство кожной чувствительности по корешковому типу, вторичный плексит, деформирующий артроз плечевого сустава.

Лечебная гимнастика, применяемая в ранние сроки, способствует профилактике возникновения контрактур в плечевом суставе, атрофии мышц. До настоящего времени больные, перенесшие мастэктомию, получают стандартные рекомендации по лечебной физкультуре для разработки верхней конечности. Однако, проводимые до настоящего времени лечебная физкультура «на суше» не дает желаемого эффекта. В связи с чем, нами разработан комплекс реабилитационных мероприятий, осуществляемых в «воде».

Всего реабилитационный курс прошли 156 женщин в возрасте от 26 до 65 лет. Все эти женщины тщательно обследованы, каждой из них индивидуально была подобрана нагрузка на различные группы мышц. Занятия гидротерапией проводились по следующей схеме: 35 мин - разминка в спортивном зале, затем 10 мин - на тренажере, после чего 45 мин - в бассейне, из которых 35 мин - занятия с врачом и 10 мин - свободного плавания. Всем женщинам перед началом курса реабилитации измерялась окружность плеча в его средней трети с обеих сторон и угол отведения верхней конечности. Через 2 мес. занятий проводились контрольные измерения и сравнение их результатов с исходными данными.

Из 156 больных 86 (55,1%) начали ранний курс реабилитации - через 45 недель после снятия швов. Ни у одной из них не отмечалось отечности верхней конечности. Неполное отведение руки отмечалось практически у всех больных. По окончании 2-х месячного курса реабилитации у всех 86 женщин функция верхней конечности была восстановлена в полном объеме. Отечность ни у кого из них не отмечалась.

У 35 больных срок от момента операции до начала реабилитационного курса был от 6 месяцев до 3-х лет (I группа); 35 женщин начали реабилитационный курс через 3 года после операции (II группа), причем у 62 (88,6%) из них - с резким нарушением функции отведения верхней конечности.

У всех 70 женщин отмечался отек верхних конечностей разной степени, в 1-й группе больных с отеком более 3 см было 3, что составило 9 %; в то время как во 2-й группе из 35 женщин с отеком более 3 см было 7 человек, что составило 20%. После реабилитационного курса отеки уменьшились: более чем на 1см - 43 больных (61,4%); на 2см - 15 больных (21,5 %); более чем на 3 см -12 больных (17,1 %). Таким образом, среди лиц 1-й группы эффективность гидротерапии была выше.

Также измерялся угол отведения верхней конечности. Из 62 женщин с нарушением функции верхней конечности после реабилитационного курса угол отведения руки увеличился на 10 градусов - у 29 человек (46,7%); на 20 градусов - у 14 человек (22,6 %); более чем на 30 градусов - у 19 человек (30,7 %), у одной из которых угол отведения увеличился на 90 градусов.

Помимо этого, у всех больных была отмечена положительная динамика в психоэмоциональной сфере, что способствовало ускорению социальной и трудовой адаптации.

Из 156 женщин - 16 во время занятий гидротерапией одновременно проходили курс полихимиотерапии по различным схемам. Они пропускали занятия только в дни введения химиопрепаратов. 12 женщин отмечали, что полихимиотерапия переносится легче, 4 женщины в период проведения полихимиотерапии не могли посещать занятия.

К вышеупомянутым методам лечения решено было подключить метод Биологической Обратной Связи (БОС) - миотренажер для восстановления функций руки.

Метод БОС с контролем активности тренируемой мышцы имеет строго функциональную направленность, т. е. тренируется изолированно конкретная мышца, осуществляется непосредственный и постоянный контроль полноты и правильности выполнения упражнений, нагрузки точно дозируются, с учетом индивидуальных особенностей пациента. Это позволяет учитывать индивидуальные особенности пациента на всех этапах тренировочного процесса, подбирать индивидуальные условия тренировки (работоспособность, утомляемость, степень нарушения двигательной функции), выработать устойчивые навыки управления пораженными мышцами.

При помощи высокотехнологического оборудования БОС было протестировано 33 женщины - рабочая группа; контрольную группу составили 17 больных, которые получали только ЛФК в зале и в воде без метода БОС. На миотренажере протестировали работу трех групп мышц, ответственных за движения в плечевом суставе с обеих сторон. Это передние и средние пучки дельтовидной мышцы, большая грудная мышца, большая круглая мышца.

У 18 (54,5%)женщин из рабочей группы отек руки со стороны операции уменьшился на 1-3 см, а в контрольной группе - у 9 женщин, что составило 53% (рис. 9).

Рис. 9. Сравнительная оценка изменения отека руки в контрольной и рабочей группах

В результате теста при помощи миотренажера БОС выявлялась наиболее отстающая группа мышц, с которой в последующем и велась работа в течение 10 сеансов.

Подключение миотренажера БОС к программе реабилитации при помощи гидротерапии не уменьшает степени отечности верхней конечности, но объективно улучшает функциональную активность в плечевом суставе.

В рабочей группе не было ни одной пациентки у которой не отмечался эффект после занятий гидротерапией, в то время как в контрольной группе таких было 2 (12%). Оказалось, что у 22 (66,8%) больных из рабочей группы отмечалось улучшение движения руки более чем в 3 раза, а в контрольной группе таких больных не было (Рис. 10).

Рис. 10. Сравнительная оценка изменения объема движения руки в контрольной и рабочей группах

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что гидротерапия является эффективным методом реабилитации больных после операции по поводу рака молочной железы. Занятия гидротерапией позволяют добиться увеличения объема движений и мышечной активности на стороне операции, уменьшения отечности, болезненности верхних конечностей и плечевого пояса, а также являются способом профилактики остеохондроза, который нередко развивается после операции.

Крайне важно отметить, что ранние сроки начала гидротерапии повышают эффективность реабилитационных мероприятий и улучшают качество жизни больных не только за счет функциональной компенсации, но и вследствие улучшения их психоэмоционального состояния.

ВЫВОДЫ

1. Проведение предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии повышает эффективность хирургического лечения местно-распространенных форм рака молочной железы, обеспечивая возможность выполнения радикальной мастэктомии у 70% больных с опухолями, считавшихся неоперабельными.

2. Добавление к неоадъювантной химиотерапии (схема CMF, TMF, FAC) лучевой терапии усиливает местный лечебный эффект. Клинический полный регресс опухоли наблюдался у 47,4% больных.

3. Достижение полного патоморфологического регресса опухоли с помощью предоперационной химиотерапии является наиболее значимым прогностическим фактором. Десятилетняя выживаемость больных после хирургического вмешательства на молочной железе при достижении полного регресса опухоли с помощью химиотерапии превышает 80%.

4. Применение в предоперационной химиотерапии современных противоопухолевых препаратов (таксол, навельбин) увеличивает вероятность полного клинического и патоморфологического регресса. Отсутствие опухолевых клеток при микроскопическом исследовании операционного препарата наблюдалось у 27,6% больных, получавших химиотерапию по схеме AT (ад-риабластин + таксол) и 17,2% больных по схеме CAN (циклофосфамид + ад-риабластин + навельбин).

5. Доказано, что возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения опухолей молочной железы увеличивается после проведения неоадъювантной химиотерапии. Больным с диагнозом рак молочной железы, которым до начала лечения планировалось выполнение радикальной мастэктомии, в 34,4% случаев удалось выполнить органосохраняющее лечение после предоперационной химиотерапии по схеме AT и в 20,6% - по схеме CAN.

6. Выполнение органосохраняющего лечения (секторальная резекция, квадрантэктомия с подмышечной диссекцией с последующей лучевой терапией) у больных раком молочной железы ранних стадий Т1.2(< 3 CM)N0M0 не уступает по эффективности, так называемой, радикальной мастэктомии по Пейти. Показатели 10-летпей безрецидивной выживаемости 80,9% и 75,0%, соответственно (р > 0,5).

7. Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов - ЭР и прогестерона - ПР) является важным предсказывающим маркером эффективности предоперационной химиотерапии. Полный патоморфологи-ческий регресс опухоли (pCR) в ответ на неоадъювантную химиотерапию наблюдался у 40% больных с ЭР/ПР-отрицательными опухолями и лишь у 6,6% больных с ЭР-положительными и /или ПР-положительными опухолями.

8. Комплексные мероприятия с использованием гидротерапии являются эффективным методом реабилитации оперированных больных по поводу рака молочной железы, значительно улучшая качество их жизни.

Практические рекомендации

1. Хирургическое лечение больных РМЖ с высоким риском рецидива заболевания следует предварять проведением неоадъювантной химиотерапии, приводящий в 70-80% случаев «к понижению» стадии заболевания. При недостаточной эффективности одной схемы химиотерапии следует переходить на другую схему, назначая иногда лучевую терапию с целью повышения локального эффекта и последующего более абластичного выполнения хирургического вмешательства.

2. Достижение с помощью предоперационной химиотерапии полного патоморфологического регресса опухоли является важнейшим прогностическим фактором дальнейшего благоприятного исхода заболевания и высокой 10-15-летней выживаемости больных РМЖ.

3. В качестве биологических маркеров, свидетельствующих о чувствительности опухоли к предоперационной химиотерапии, следует использовать определение рецепторов стероидных гормонов и ее гистологическую степень злокачественности.

4. Выполнение органосохраняющего лечения возможно не только благодаря усовершенствованию диагностики и выявлению ранних стадий РМЖ, но также и после проведения высокоэффективной комбинированной неоадъювантной химиотерапии, особенно включающей современные противоопухолевые препараты (таксаны и винкоалколоиды).

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Топузов Э.Э. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, Э.Э. Топузов, Я.Л. Бавли, О.Ф. Чепик // Современные методы диагностики и лечения злокачественных опухолей молочной железы и желудочно-кишечного тракта: Сб. научн. тр. - Рига, 1990. - С. 17-18.

2. Топузов Э.Э. Профилактика отдаленного метастазирования рака молочной железы с помощью химио- и гормонотерапии / В.Ф. Семиглазов, Я.Л. Бавли, О.А. Иванова, В.М. Моисеенко, О.М. Голубева, Э.Э. Топузов, К.Ш. Нургазиев // Метастазирование злокачественных опухолей. Новые подходы: Мат. П Всесоюз. симпозиума. - Киев, 1991. - С. 103-104.

3. Топузов Э.Э. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы / В.Ф Семиглазов, О.М. Голубева, Я.Л. Бавли, О.А. Иванова, Э.Э. Топузов // Вопросы онкологии. -1992. - Vol.38, №10. - С. 1187-1194.

4. Топузов Э.Э Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, Э.Э. Топузов, Я.Л. Бавли, О.А. Иванова, И.К. Селезнев, О.М. Голубева, А.А. Орлов, О.Ф. Чепик // Вопросы онкологии. - 1992. - Vol.38, №8. - С. 936-942.

5. Топузов Э.Э. Эффективность неоадъювантной химиотерапии в лечении рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, Э.Э. Топузов, В.Г Лемехов // Резервы здоровья человека и эффективность лечения: Тез. докл. научн. конф.-СПб., 1998.-С. 149.

6. Топузов Э.Э. Пособие для женщин, перенесших операцию на молочной железе / В.Ф. Семиглазов, В.Г. Иванов, Э.Э. Топузов, А.А. Божок-СПб., 1997.-24 с.

7. Топузов Э.Э. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, Э.Э. Топузов, Я.Л. Бавли, В.М. Моисеенко, ОА. Иванова, И.К. Селезнев, А.А. Орлов, Н.Ю. Бараш, О.М. Голубева, О.Ф. Чепик // Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы: Мат. Всесоюз. симпозиума. - СПб., 1993. - С. 103-104.

8. Топузов Э.Э. Антрациклины в сравнении со схемой CMF в адъю-вантном режиме у больных раком молочной железы Ш стадии / В.Ф. Семиглазов, А.А. Божок, В.Г. Иванов, А.А. Орлов, О.А. Иванова, Н.Ю. Бараш, Э.Э. Топузов, И.К. Селезнев, Н.Ш. Мигманова, Р.Т. Попова, А.С. Арзуманов,

К.Ш. Нургазиев, А.Е. Есенкулов // Маммология - Алматы, 2000. - №2. - С.11-20.

9. Топузов Э.Э. Рекомендуемые стандарты системной терапии рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, А.А. Божок, В.Г. Иванов, А.А. Орлов, О.А Иванова, Н.Ю. Бараш, ИХ Селезнев, Н.Ш. Мигманова, Р.Т. Попова, Э.Э. Топузов, К.Ш. Нургазиев, АЕ Есенкулов // Маммология - Алматы, 2000. - № 2. - С. 21-33.

10. Топузов Э.Э. Выбор вида системного лечения распространенного рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, А.С. Арзуманов, АА Божок, К.Ш. Нургазиев, Э.Э. Топузов, А.А Орлов, ОА Иванова, Н.Ю. Бараш, И.К. Селезнев, Н.Ш. Мигманова, Р.Т. Попова, В.Г. Иванов, АЕ. Есенкулов // Маммология -Алматы, 2000. - №2. - С.3-10.

11. Топузов Э.Э. Перспективы применения «пробной» гормонотерапии у больных раком молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.Г. Иванов, Э.Э. Топузов, JIM. Берштейн, Е.В. Цырлина // Высокие технологии в онкологии: Мат. V Всерос. Съезда онкологов. - Казань, 2000. - С. 97-98.

12. Топузов Э.Э. Клиническое испытание эффективности адъювантной монотерапии антрациклинами при раке молочной железы / В.Ф. Семиглазов, АА Божок, В.Г. Иванов, НЮ. Бараш, ОА. Иванова, Э.Э. Топузов, АА Орлов // Высокие технологии в онкологии: Мат. V Всерос. Съезда онкологов. - Казань, 2000.-С. 340-341.

13. Топузов Э.Э. Значение неоадъювантной химиотерапии при раке молочной железы / В.Ф. Семиглазов, Э.Э. Топузов, В.Г. Иванов, В.Г. Лемехов, Р.М. Палтуев, АА. Божок // Высокие технологии в онкологии: Мат. V Всерос. съезда онкологов. - Казань, 2000. - С. 341-342.

14. Топузов Э.Э. Лучевая терапия в лечении первичного рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, АС. Арзуманов, А А Божок, Э.Э. Топузов, А А Орлов, ОА Иванова, Н.Ю. Бараш, И.К. Селезнев, Н.Ш. Мигманова, Р.Т. Попова, К.Ш. Нургазиев, В.Г. Иванов, А.Е. Есенкулов // Маммология - Алматы, 2000. -№2.-С.ЗФ43.

15. Топузов Э.Э. Комбинированная неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, Э.Э. Топузов, P.M. Палтуев, АА. Божок, АА. Клетцель, А.С. Арзуманов, К.Ш. Нургазиев, О.А. Иванова, С.Г. Петровский // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2003. - №4. - С. 105110.

16. Топузов Э.Э. Прогностическое значение объема подмышечной диссекции у больных раком молочной железы / В.Ф. Семиглазов, П.В. Криворотько, В.В. Семиглазов, С.Г. Петровский, В.Г. Иванов, Э.Э. Топузов, АА Божок // Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы: Мат. науч.-практ. конф. онкологов России. - СПб., 2003.-С. 176-177.

17. Топузов Э.Э. Клинические испытания неоадъювантной эндокринотерапии больных раком молочной железы / В.Ф. Семиглазов, Е.К.

Жильцова, В.В. Семиглазов, В.Г. Иванов, ГА. Дашян, А.А. Клетцель, А.А. Божок, А.А. Орлов, К.Ш. Нургазиев, П.В. Криворотько, Э.Э. Топузов, Е.В. Цырлина, JLM. Берштейн // Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы: Мат. науч.-практ. конф. онкологов России. - СПб., 2003.-С. 178-180.

18. Топузов Э.Э. Новые взгляды на неоадьювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина) / В.Ф. Семиглазов, А.С. Арзуманов, А.А. Божок, Р.М. Палтуев, В.В. Семиглазов, Э.Э. Топузов, А.А. Клетцель, К.Ш. Нургазиев, О.А. Иванова, С.Г. Петровский // Современная онкология. - 2003. -Т.5, №3.-С. 102-107.

19. Топузов Э.Э. Адъювантная системная терапия рака молочной железы: Метод, рекомендации / В.Ф Семиглазов, В.В. Семиглазов, Э.Э. Топузов, А. А. Божок, Р.М. Палтуев. - СПб., 2004. -14 с.

20. Топузов Э.Э. Сравнительное рандомизированное исследование эффективности 4 и 6 курсов неоадьювантной химиотерапии 5-Фторура-цил+Доксорубомицин+Циклофосфан (FAC) при раке молочной железы / А.А. Божок, Э.Э. Топузов, P.M. Палтуев // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: Мат. 1 междунар. конф. - СПб., 2004. - С. 100-101.

21. Топузов Э.Э. Влияет ли объем подмышечной диссекции на отдаленные результаты лечения рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, П.В. Криворотько, В.В. Семиглазов, В.Г. Иванов, P.M. Палтуев, А.А. Клетцель,

A.А. Божок, Э.Э. Топузов // Ш съезд онкологов СНГ: Мат. Щ съезда -Минск, 2004.-С. 72-73.

22. Топузов Э.Э. Сравнительное рандомизированное исследование эффективности 4 и 6 курсов неоадъювантной химиотерапии 5-фторурацил + доксорубицин + циклофосфан (FAC) при раке молочной железы / А.А. Божок, P.M. Палтуев, Э.Э. Топузов, О.А Мельникова // Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака: Мат. Научно-практ. Конференции - Псков, 2004. - С. 16-18.

23. Топузов Э.Э. Роль неоадъювантной химиотерапии и эндокринотерапии в органосохраняющем лечении рака молочной железы /

B.Ф. Семиглазов, Е.К. Жильцова, В.В. Семиглазов, В.Г. Иванов, Г.А. Дашян, А.А. Клетцель, А.А. Божок, Э.Э. Топузов, Р.М. Палтуев, Л.М. Берштейн // Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака: Мат. Научно-практ. Конференции -Псков, 2004. - С. 77-78.

24. Топузов Э.Э. Гидротерапия как метод реабилитации больных перенесших операцию по поводу рака молочной железы // Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака: Мат. Научно-практ. Конференции - Псков, 2004. - С. 80-82.

25. Топузов Э.Э. Пат. 2166197. Способ комплексной оценки чувствительности опухоли к эндокринотерапии у женщин постменопаузального возраста больных РМЖ / В.Ф. Семиглазов, В.Г. Иванов, Л,М. Берштейн, Е.В. Цырлина, В.Б. Гамаюнова, Э.Э. Топузов. - №2000102162; Пост. 26.01.00; Приоритет 26.01.00.

26. Топузов Э.Э. Пат. 2220418 Способы комплексной оценки чувствительности опухоли при РМЖ к химиотерапии / В.Ф. Семиглазов, АН. Упоров, В.Г. Иванов, Э.Э. Топузов, К.Ш. Нургазиев, А.А. Божок, В.В. Семиглазов, Р.М. Палтуев. - №2001117352; Пост. 27.06.01; Приоритет 27.06.01.

27. Topuzov E.E. Neoadjuvant chemotherapy of stage ША breast cancer. Recent advances in chemotherapy / V.F. Semiglazov, Ya.L. Bavli, E.E.Topuzov,

0.M. Golubeva // Proceedings ofthe 18-th International Congress ofChemother-apy. - Stockholm, 1993. - P. 967-968.

28. Topuzov E.E. Neoadjuvant consetative treatment of breast cancer T3NO-1MO / V.F. Semiglazov, V.M. Moiseyenko, A.A. Orlov, E.E.Topuzov // 2nd European Congress ofthe Senologic International Society (SIS) with the participation ofthe European Society ofmastology (EUSOMA): Abstract Book. - Vienna, 1994. - P. 52.

29. Topuzov E.E. Primary (Neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage lib-Ilia breast cancer / V.F. Semiglazov, Ya.L Bavli, E.E.Topuzov, V.M. Moiseyenko // Annals of Oncology. -

1994.-Vol.5.-P. 591-595.

30. Topuzov E.E. Primary (Neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage lib-Ilia breast cancer / V.F. Semiglazov, E.E.Topuzov, O.M. Golubeva // 1-st Baltic Congress ofoncology and radiology: Abstract Book. - Tallinn, 1994. - P. A48.

31. Topuzov E.E. Neoadjuvant chemotherapy in Stage Ilb-Illa breast cancer / V.F. Semiglazov, V.M. Moiseyenko, O.M. Golubeva, E.E.Topuzov // Fifth International Congress of Anti-Cancer Chemotherapy: Abstract Book. - Paris,

1995.-P. 768.

32. Topuzov E.E. Adjuvant therapy ofbreast cancer / V.F. Semiglazov, A.S. Arzumanov, AA. Bozok, V.G. Ivanov, О.А. Ivanova, N.Yu. Barash, E.E.Topuzov,

1.K.Seleznev, N.Sh. Migmanova, R.T.Popova, K.S. Nurgaliev // Surgery r 2001. - №5. -P. 25.

33. Topuzov E.E. The predictive value of clinical and biological markers for pathological complete response (pCR) after neoadjuvant chemotherapy (doxorubicin and paclitaxel) in patient in locally advanced breast cancer / V.F. Semiglazov, V.V. Semiglazov, V.G. Ivanov, A.A. Bozok, G.A Zilcova, R.M. Paltuev, E.E.Topuzov, GA. Dashian, A.A. Kletzel, L.H. Berstein // Annals of Oncology. - 2003. - Vol.13, Suppl.5. - P. 63.

34. Topuzov E.E. Neoadjuvant hormonal therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer T2N1-2, T3N0-1, T4N0M1 / V.F. Semiglazov, V.V. Semiglazov, V.V. Ivanov, G.A. Zilcova, G.A. Dashian, Kletzel, A.A. Bozok, E.E.Topuzov, R.M. Paltuev, LH. Berstein // 15th International Congress on anti-cancer treatment. -Paris: ICACT, 2004. - P. 188.

35. Topuzov E.E. Preoperative hormonal therapy vs chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients / V.F. Semiglazov, V.V. Semiglazov, V.G. Ivanov, G.A. Zilcova, G.A. Dashian, A.A. Kletzel, A.A. Bozok,

E.E.Topuzov, R.M. Paltuev, L.H. Berstein // E.J.C. - 2004. - Vol.2, №36. - P. 71.

36. Topuzov E.E. Prognostic significance ofthe number of axillary lymph nodes removed in patients with breast cancer T1-3N0, T1-2N1M0 / V.F Semigla-zov, V.G. Ivanov, R.M. Paltuev, A.A. Kletzel, A.A. Bozok, E.E.Topuzov // Eur. J. Surg. Oncol - 2004. - VoL30. - P. 137-138.

37. Topuzov E.E. Sinology in Russland - Phase II study of preoperative hormonal therapy vs chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients / V.F. Semiglazov, V.V. Semiglazov, V.G. Ivanov, G.A. Zilcova, G.A. Dashian, A.A. Kletzel, A.A. Bozok, E.E.Topuzov, R.M. Paltuev, L.H. Berstein // First German-Russian congress of gynecology and obstetrics: Abstract. - Berlin, 2004. - P. 10.

Отпечатано ПБОЮЛ Долгов СП. пр. Металлистов, 62 Печать ризо, бумага офсетная, тираж 120экз. заказ № ¿в. о! И о?

Актуальность темы. Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) в последние годы вышла на первое место среди других злокачественных опухолей у женщин (Чиссов В.И. и др., 2002, Мерабишвили В.М., 2003). Темпы роста смертности не уступают темпам роста заболеваемости. Поэтому любые аспекты проблемы лечения РМЖ сохраняют актуальность .

До сих пор, у 30 - 40% первичных больных заболевание является местно-распространенным уже к моменту обращения и требует предоперационной терапии для расширения возможностей дальнейшего радикального лечения. JIo-корегионарное воздействие посредством предоперационной лучевой терапии не оправдало надежд на увеличение продолжительности жизни больных. Положительные данные экспериментальных исследований, а также оптимистические результаты клинического применения первичной химиотерапии местно-распространенного РМЖ (Tubiana М., 1991, 1993), пробудили интерес к изучению возможностей не-оадъювантной химиотерапии.

В ряде исследований (Летягин В.П., 1992; Spangenberg J.Р., 1986; Singletary E.S., 2000), было показано, что неоадъювантная химиотерапия при местно-распространенном РМЖ приводит к заметному уменьшению первичной опухоли и «переводу» неоперабельных форм в операбельные. Если достоинства первичной химиотерапии при местно-распространенных формах РМЖ не вызывают сомнений, то целесообразность ее использования при раннем операбельном РМЖ, все еще является предметом дискуссий.

Изменилась хирургическая тактика в сторону сужения объема вмешательства и сохранения большей части молочной железы при опухолях небольших размеров (до 2 см) и отсутствии отдаленных метастазов. Однако, это органосо-храняющее направление онкохирургии не касалось до последних лет характера и объема хирургического вмешательства на регионарных лимфатических коллекторах мета-стазирования (подмышечно-подключичной и парастернальной зон) (Семиглазов В.Ф., 2001; Пак Д.Д., 2001).

Полный отказ от подмышечной лимфаденэктомии у больных РМЖ не правомочен. В то же время диссекция лимфоузлов II - III уровней в подмышечной области, проводимая для определения их статуса, нередко приводит к тягостным побочным эффектам, таким как повреждение иннервации, потеря чувствительности, лимфостаз, ограничение подвижности верхней конечности. Поэтому существует тенденция к уменьшению объёма диссекции подмышечных лимфоузлов, тем более что у многих больных РМЖ, не имеющих метастазов в подмышечной области данная процедура представляется избыточной.

Профилактика и устранение отека является важной и актуальной проблемой, влияющей на повышение качества жизни женщин.

Остается спорным вопрос об объеме движений верхней конечности в раннем послеоперационном периоде и сроках начала физических упражнений.

В современной литературе мало сведений, касающихся улучшения качества жизни оперированных больных по поводу РМЖ, путем применения различных комплексных реабилитационных мероприятий.

Цель исследования. Улучшить результаты хирургического лечения больных РМЖ, с помощью эффективной предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии и последующей адекватной реабилитации.

Задачи исследования.

1. Изучить эффективность различных режимов предоперационной химиотерапии (частичный или полный регресс первичной опухоли и регионарных метастазов) с помощью различных диагностических методов: клинического (пальпации) и динамической рентгеномаммографии.

2. Определить частоту «снижения» стадии РМЖ (благодаря химиотерапии) и «перевода» опухоли из неоперабельной в операбельную, а также - частоту выполнения органосохраняющих операций у пациентов, которым до лечения планировалась радикальная мастэктомия.

3. Оценить степень патоморфологического регресса опухоли путем сравнения образцов опухолевой ткани, полученной при трепан-биопсии (до лечения) и при окончательном исследовании микроскопических срезов из операционного препарата.

4. оценить прогностическое и предсказывающее значение признаков, характеризующих биологические особенности опухоли и характер их влияния на непосредственные отдаленные результаты лечения.

5. Разработать и обосновать методику гидротерапии в реабилитации больных РМЖ, перенесших оперативное лечение , с целью улучшения качества их жизни.

Личный вклад автора. Самостоятельно выбрана тема исследования, сформулированы цели и задачи работы, проведен набор адекватных методов исследования, разработан комплекс упражнений для занятий гидротерапией.

Автор владеет всеми методами обследования молочной железы, а также техникой выполнения всего объема- оперативных вмешательств, лично обследовал (участие более 8 0%) и наблюдал больных, анализировал и обобщал весь полученный клинический материал. На основании рандомизированного клинического испытания выявлены прогностические факторы при проведении неоадъювантного лечения. Определены показания к применению неоадъювантной терапии у больных первично-операбельным и местно-распространенным раком молочной железы. Обоснованна необходимость хирургического этапа как основного в комплексном лечении больных раком молочной железы.

Научная новизна исследования.

1. Впервые в Российской Федерации в условиях многолетнего (свыше 15-ти лет) рандомизированного исследования определена роль предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии в повышении эффективности хирургического лечения больных РМЖ.

2. Определены основные факторы, предопределяющие ответ на неоадъювантное лечение, и прогностические факторы отдаленных (через 10 лет) последствий хирургического этапа лечения.

3. Доказана возможность успешного органосохраняю-щего лечения больных с местно-распространенным РМЖ (Т3 4Ni2M0) , регрессирующим в ответ на предоперационную комбинированную химиотерапию.

4. Впервые с целью улучшения качества жизни оперированных больных разработана методика гидротерапии для создания оптимального режима её применения в реабилитации больных РМЖ, перенесших оперативное лечение.

Практическая значимость. При комбинированной и комплексной терапии местно-распространенного рака молочной железы уточнены место и роль хирургического этапа лечения. Определен оптимальный объем хирургического вмешательства при частичном (>50%) и полном клиническом регрессе опухоли после неоадъювантной терапии.

С целью улучшения качества жизни оперированных больных разработана оригинальная методика гидротерапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Обоснована целесообразность проведения предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии у больных ме-стно-распространенным РМЖ для обеспечения эффективности хирургического лечения.

2. Применение предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии позволяет у определенной части больных местно-распространенным РМЖ добиться полного патоморфоло-гического регресса опухоли, что повышает отдаленные результаты выживаемости после проведенного хирургического лечения.

3. При проведении предоперационной (неоадъювант-ной) химиотерапии в ряде случаев появляется возможность проведения органосохраняющих операций (секторальной резекции , квадрантэктомии в сочетании с подмышечной дис-секцией) вместо планируемых ранее мастэктомий.

4. Выполнение органосохраняющих операций (секторальной резекции, квадрантэктомии в сочетании с подмышечной диссекцией) с последующей лучевой терапией при ранних формах рака молочной железы (размер опухоли менее 3 см) по эффективности не уступает мастэктомии, проводимой у этой категории больных.

5. Важным предсказывающим маркером эффективности предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии является уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов-ЭР и прогестеронов-ПР).

6. Обоснована эффективность проведения гидротерапии в комплексе реабилитационных мероприятий у больных перенесших хирургическое лечение по поводу рака молочной железы.

Апробация диссертации. Результаты работы представлялись на 7-й Международной конференции по адъювантному лечению рака молочной железы (Швейцария, Сан-Галлен, 21 февраля 2001) и 11-й Европейской конференции онкологических обществ (ЕССО-11 Португалия, Лиссабон, октябрь 2001г), 11 Конгрессе Европейского общества хирургической онкологии (ESSO-2002, Лилль, Франция, 19 апреля 2002), 27 конгрессе Европейского Общества Медицинской

Онкологии (ESMO-2 002, Ницца, Франция 18-22 октября 2002), 15 конгрессе по противораковому лечению (ICACT, Париж, Франция, 9-12 февраля 2004), 40-ой ежегодной конференции Американской Ассоциации Клинической Онкологии (ASCO, Нью-Орлеан, США, 5-8 июня 2 004).

Основные результаты работы доложены и обсуждались на заседаниях хирургического отдела НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова, кафедры онкологии СПбГМА им.И.И.Мечникова, на обществе онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области. По материалам работы имеются 35 публикаций в центральных научных журналах, (в т.ч. рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов докторских диссертаций), сборниках научных трудов, изданы методические рекомендации, имеются 2 патента на изобретения: патент № 2166197 «Способ комплексной оценки чувствительности опухоли к эндокриноте-рапии у женщин постменопаузального возраста больных РМЖ»; патент № 2220418 «Способы комплексной оценки чувствительности опухоли при РМЖ к химиотерапии».

Реализация результатов работы. Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ, Центрального научно-исследовательского рентгенора-диологического института МЗ РФ, Городского онкологического диспансера г.Санкт-Петербурга, Областного онкологического диспансера Ленинградской области, в учебном процессе кафедр онкологии Медицинской Академии последипломного обучения, Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова,

Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Акаде етлтл тлъ m ТА ТА Morrywvrio а ттагтпигчтш г»иь*п ттптттдтю тг г*\ т» г~\ тттдл» — их * АШ • • «X • f 4 АЛ ■*—» Mi ft U W k' -*■ M О. AA w^p W VVIWAO J>A -L О X W ^ w пансера г.Алматы, Амурской Государственной Медицинской Академии. nfWcn» м (^mrwrvrmma ттт*(-"/-чэг\таттмм ПмГ'Г'еттатп/ГС! рплчпотдт мо w --J ---г Ж д. ч^ -». ^ -Ч. -Ь. J ^ * ---' '-■ -Ь. • X -Ь. J-I, -V X /1 WVJ -Ь- w Jf х л. Jf А--1 введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и двух приложений. Диссертационная работа излсржена на 200 страницах машинописного текста, включает 24 таблицы и 15 рисунков (без учета приложений) . Список литературы состоит из 241 источника, из которых 195 иностранных.

Г Л А В A I

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО И

КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Прогресс в лечении рака молочной железы (РМЖ), выразившийся в сокращении смертности от этого опасного заболевания в ряде стран, достигнут в результате нескольких причин. К наиболее существенным из них можно отнести успех маммографического скрининга при выявлении ранних (излечимых) стадий заболевания и внедрение современного эффективного послеоперационного (адъювант-ного) системного лечения, химио- и гормонотерапии (Се-миглазов В.Ф. и др., 2001.).

Однако, у 30-40% первично зарегистрированных женщин заболевание диагностируется в фазе местно-регионар-ного распространения или уже при наличии отдалённых метастазов, что отрицательно сказывается на результатах лечения (Летягин В.П.,1990, Моисеенко В.М. Семиглазов В.Ф., 1997).

Для борьбы с этим тяжелым заболеванием широко используются практически все известные виды специального лечения — от хирургического, являющегося основным, до мегавольтного облучения, высокоэффективных химиопрепа-ратов, гормоно- и иммунотерапии. Вместе с тем, при наличии столь обширного арсенала методов лечения РМЖ, показатель пятилетней выживаемости даже при местно-рас-пространенной форме относительно не высок и составляет 30 - 61% (Баженова А.П., 1985; Демидов В.П. и др.,

1991; Летягин В.П., 1992; Семиглазов В.Ф. и др., 1992; Чиссов В.И. и др., 2003).

Рак молочной железы характеризуется чрезвычайной вариабельностью клинического течения, от весьма агрессивного до относительно доброкачественного, что объясняется высокой гетерогенностью заболевания. Последняя проявляется гистологическим полиморфизмом, наличием или отсутствием гормональной зависимости, различием в темпах роста опухоли и метастазов, что определяет особенности «естественной истории» данной патологии (Моисе-енко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А., 1997).

Наиболее простая модель роста и развития РМЖ предложенная J.Schwartz (1961) позволяет сделать очень в ажные выв оды: предклиническая фаза напоминает подводную часть «айсберга», занимая 3/4 «естественной истории развития» опухоли. В сущности, каким бы «ранним» с клинической точки зрения ни был РМЖ, в биологическом отношении, он может оказаться далеко не таким, поскольку существует уже в течение длительного времени, достаточного для развития отдаленных метастазов; продолжительность «естественной истории» РМЖ у каждой больной определяется скоростью ее роста. Естественно, что опухоли с высокой скоростью роста имеют короткую историю.

По данным B.Fisher et al. (19 93) около 30% больных ко времени выявления первичной опухоли имеют клинически определяемые отдаленные метастазы. Из оставшихся 70%, около половины могут быть излечены успешно только локальными методами. Остальные больные (30-35%) имеют уже оккультные микрометастазы, которые в дальнейшем манифестируют клинически. Таким образом, более 60% больных имеют либо клинически определяемые, либо скрытые микрометастазы уже к моменту выявления. Эти данные позволяют считать недостаточным локальное лечение (операция, лучевая терапия) практически при всех клинических стадиях и обязательное привлечение адъювантной системной терапии.

Применение только местно-регионарного лечения (хирургического, пред- и послеоперационного лучевого) не всегда может полностью предотвратить возникновение отдаленных метастазов. Именно эти соображения легли в обоснование адъювантной системной терапии, как метода воздействия на возможные отдаленные оккультные метастазы.

К настоящему времени представление B.Fisher о системном характере РМЖ несколько трансформировано на основании анализа результатов рандомизированных клинических испытаний, в том числе и возглавляемых самим автором идеи. Оценка показателей 10-летней выживаемости, в так называемых контрольных группах больных РМЖ, подвергавшихся одному местному органосохраняющему лечению, показала, что вероятность возникновения отдаленных метастазов у этой группы больных не превышает 25% при опухолях около 2 см в диаметре (TiNoMo) и достигает 5 -10% при опухолях менее 1 см в диаметре (Чагунава O.JI., 1991, Семиглазов В.Ф. и др., 1992, Tabar L., 1998).

Адъювантная (послеоперационная) химиотерапия применяется при РМЖ уже более четверти столетия. Именно она внесла наибольший вклад в улучшение отдаленных результатов лечения, в частности - увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных (Sledge G., 1999). Многочисленные публикации по оценке результатов адъю-вантной химиотерапии РМЖ нередко противоречивы (Buzdar А., 1995, Piccart M.J., 1996, Goldhirch A. et al. 1998, Swain S., 1998, Hortobagyi G., Sledge G., 1999).

В настоящее время считается общепризнаным, что наиболее достоверно и объективно состояние и пределы химиотерапии отражает мета-анализ (или макро-анализ) всех проводимых в мире рандомизированных клинических испытаний, результаты которых представляются в виде Общего обзора Оксфордского университета 1 раз в 5 лет. По этим результатам и данным крупных многоцентровых исследований, проводимых в рамках EORTC, NSABP затем формируются 3-х летние стандарты адъювантного лечения в Сан-Галлене (Швейцария), рекомендуемые для развитых стран. В наши дни мы ориентируемся на стандарты, предложенные в 2001 году. Институт онкологии им.проф.Н.Н.Петрова принимает участие в мета-анализе Оксфордского университета в течение 19 лет (с 1985 г.), регулярно представляя данные почти на 1000 больных РМЖ, участвующих в различных клинических рандомизированных испытаниях адъювантного лечения РМЖ.

Общий анализ (мета-анализ) основных испытаний, проведенный научной группой экспертов в Оксфордском университете при участии ученых НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова, позволил дать объективно оценить степень эффективности дополнительного к операции системного лечения. Хотя регулярные обзоры Оксфорда начались в 1985 году, тем не менее, даже в обзоре за

2000 год рассматривается, в основном, адъювантная химиотерапия, основанная на вариантах известной схемы CMF (Bonadonna, 1990). При тщательном биостатистическом анализе данных десятков тысяч больных РМЖ достоверно показано сокращение рецидивов заболевания на 23,8% и смертности - на 15% благодаря химиотерапии. Относительное сокращение тех же показателей оказалось особенно заметным у пациентов моложе 50 лет (на 34% и 27% соответственно), и заметно ниже в постменопаузе (8%). Абсолютные отличия оказались еще меньше, и снижаются с 10% до 2%.

До сих пор значительная часть больных к моменту начала лечения имеет местно-распространенные формы опухоли, требующие предоперационной терапии для обеспечения возможности дальнейшего радикального лечения. Почти у половины больных к моменту обнаружения РМЖ имеется метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (Моисеенко В.М. и др., 1997; Семиглазов В. Ф., 1998, 2001; Возный Э.К., 1999). К сожалению, не все исследователи одинаково трактуют само понятие "местно-распространенный рак" молочной железы. Так, некоторые к нему относят инфильтративно-отечную, язвенно-инфильтра-тивную и воспалительные формы, а также все узловые формы при наличии метастазов в надключичных лимфатических узлах (Грицман Я. Ю. , 1977, Демидов В. П., 1989). Часть авторов относят к местно-распространенному РМЖ Ш стадию и инфильтративно-отечные формы (Соколова И.Г., 1983). Иные исследователи полагают, что только опухоли Ti2N0-i относятся к локальным формам рака, а все остальные должны рассматриваться как местно-распространенный

РМЖ (Семиглазов В.Ф., 1998; Арзуманов А.С., 2002; Пал-туев P.M., 2003).

В нашей стране при лечении местно-распространен-ного РМЖ традиционно применяется предоперационная лучевая терапия в режиме классического фракционирования или, в последнее время, с использованием средних и крупных фракций (Баженова А.П. и др., 1985; Павлов А.С. и др., 1988). Она снижает частоту рецидивов и, кроме того способствует уменьшению массы опухоли и регионарных метастазов, что позволяет выполнять операцию в более благоприятных с точки зрения абластики условиях (Павлов А.С. и др., 1987; Даценко B.C., 1990).

Существенным недостатком данного подхода является увеличение продолжительности лечения, что усугубляет риск диссеминации опухоли, а также отсутствие общего антибластомного действия на возможно уже существующие скрытые отдаленные микрометастазы. Клинические и морфологические исследования показали, что при проведении предоперационной лучевой терапии страдает не только опухоль, но и окружающие нормальные ткани. У ряда больных подобные местные повреждения отодвигают сроки операции, что может служить также развитию отдаленных метастазов из оставшихся жизнеспособных клеток опухоли (Алиев Д.А., 1987; Трапезников Н.Н. с соавт., 1989; Возный Э.К. с соав., 1999; Zajicek J., 1974; Fisher В., 1983; Brook R., 1983; Ragar J., 1985; Welch J., 1986).

За последние 10-15 лет ни в одном зарубежном центре, в отличие от СНГ (Канаев С.В. с соавт., 1998), предоперационная лучевая терапия при операбельных или потенциально операбельных формах РМЖ не применяется.

Неоадъювантная химиотерапия представляет собой следующий логический шаг в лечении РМЖ

В литературе мы встретили различные названия предоперационной химиотерапии. Нередко ее называлэт начальная химиотерапия (индуцированная) (Hortabogy G. и др., 1985; Шомова М.В., 2000), первичная химиотерапия (Rouses J., 1986 и др.), протоадъювантная химиотерапия (Rainer Н., 1987), неоадъювантная химиотерапия (Воз-ный Э.К., 1988). Термин "неоадъювантная терапия" подразумевает проведение системной терапии перед началом локального лечения (операции или лучевой терапии по радикальной программе) . По сути своей он объединяет два различных подхода. Первый, при котором системная терапия проводится у операбельных больных, которым после ее окончания планируется хирургическое лечение. Цель такой предоперационной химиотерапии является уменьшение величины опухоли и создание более благоприятных условий для органосохраняющей операции, а также системное воздействие направленное не только на первичный очаг, но и возможные микрометастазы. Второй подход - это проведение системной терапии у заведомо или условно неоперабельных больных с целью достижения регрессии опухоли и создание условий для локального лечения. При этом возможность и характер локального воздействия будет определяться эффектом неоадъювантной химиотерапии. Такая химиотерапия носит название индукционной.

Таким образом, под термином "неоадъювантная химиотерапия" объединены предоперационная и индукционная XT, которые проводятся различным группам больных и преследуют различные цели (Тюляндин С.А., 2000).

В ряде исследований сочетание лучевой и химиотерапии показало возможность улучшения результатов лечения РМЖ. Основным фактором, препятствующим излечению опухоли при таком сочетании, являются токсические осложнения. Как показано в эксперименте, применение обоих методов с интервалом между ними уменьшает риск осложнений без существенного снижения эффективности. В этих исследованиях подчеркивается, что облучение опухоли приводит к временному снижению числа клеток, однако, в последующем их число может быстро восстанавливаться. Поэтому, воздействие химиопрепаратами в период ускоренного воспроизводства клеток может быть весьма эффективным (Looney W, 1988). В клиническом исследовании, проведенном во Франции, выявлено, что сочетание химио- и лучевой терапии при раке молочной железы позволяет получить полнута ремиссию у 79% больных и достичь 4-летней выживаемости у 22%, в то время как без использования не-оадъювантыых методов лечения этот показатель не превышает 5-10% (Tubiana М., 1987).

Н.К.Муратходжаев с соавт. (1990) клинический эффект неоадъювантного химиолучевого лечения больных РМЖ III стадии отметили у 96% пациенток, при полной регрессии опухоли у 22%, частичной — у 74% больных.

A.Nicolato (1990) при местно-распространенном РМЖ выполнял интраартериальную регионарную полихимиотерапию в сочетании с интенсивной лучевой терапией, при этом клинический эффект был получен у 92,2% больных. При ретроспективном анализе 3-х и 5-летняя выживаемость составила 69 и 59% соответственно. Автор отмечает большую продолжительность жизни и меньшую частоту рецидивирования заболевания у пациенток с выраженным местным ответом на лечение.

V.Shanta и S.Krishnamurthi (1991) больным с ме-стно-распространенным РМЖ проводили предоперационную лучевую терапию в комбинации с лекарственным лечением. 5-ти и 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 60,6% и 44,1% соответственно. В то время как в группе пациентов, получавших только лучевую терапию, эти показатели были равны 47,5 и 35,9% (р < 0,005).

Огнерубов Н.А., Летягин В.П. с соавт. (1996) сообщают о проведении 209 больным неоадъювантной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией при местно-распро-странённом РМЖ: эффективность химиолучевого лечения отмечена у 95,2% (199) больных, причем полная регрессия опухоли наблюдалась в 21,8% (45) случаев, а на долю частичной регрессии приходится 73,7% (154) наблюдений. Стабилизация опухолевого процесса выявлена только у 10 пациенток ' (4,8%). Прогрессирования опухоли не отмечалось. За время наблюдения, на протяжении 117 месяцев (9 лет 9 мес.), выявлено, что общая трех- и пятилетняя выживаемость составила соответственно 76 и 69,3%. Показатели продолжительности жизни после 7 лет наблюдения были стабильными и составили 56,5%.

В то же время, встречается мнение некоторых авторов о том, что предоперационная лучевая терапия не способствует улучшению результатов лечения местно-распро-страненного РМЖ (Carreras R, 198 6).

Анализ результатов нескольких неконтролируемых исследований ясно показал, что первичная химиотерапия, как индукционное лечение, значительно увеличивает безрецидивный период и общую выживаемость у больных ме-стно-распространённым РМЖ (Horiobagyi GN et al. , 1995) в сравнении с лучевой терапией(De Lena М et al., 1978).

К важнейшим критериям изучения эффективности не-оадъювантной терапии относится микроскопическая оценка степени и характера патоморфоза опухоли. Вариация классификаций в установлении полного патоморфологического ответа опухоли (р CR) затрудняет объективное сравнение приводимых в литературе данных. В последнее время все чаще применяется классификация Miller и Payne (1999,2001), разработанная с учетом показателей общей выживаемости в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли определяющимся по степени клеточных потерь. В классификации выделяется пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию.

1-я степень. Малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток, но без уменьшения их числа.

2-я степень. Незначительное (менее 30%) уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность остается высокой.

3-я степень. Умеренное сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90% клеточных потерь.

4-я степень. Выраженное (явное) исчезновение инвазивных клеток. Определяются лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток.

5-я степень. Нет определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли .

В данной классификации полный патоморфологический ответ (pCR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза.

Наиболее широко используются химиотерапевтические схемы, обычно содержащие антрациклины, которые позволяют достигать высокой степени регресса опухоли, хотя сообщения о степени полных ремиссий крайне противоречивы (Valagussa Р, 1983, Hortobagyi GN, 1988, Perloff М, 1988, Calais G, 1993). Местное лечение в основном представлено радикальной мастэктомией и лучевой терапией на грудную стенку. В подгруппе больных, где опухоль ограниченных размеров, без признаков отека или гиперемии, может применяться органосохраняющее лечение, хотя данный вариант терапии ещё не является традиционным (Singletary SE, 1992; Touboul Е et al, 1996; Merajver SD et al, 1997). Стандартным подходом в лечении местно-распространенного РМЖ является последовательное назначение системного и местного лечения с целью увеличения безрецидивного периода и общей выживаемости. Однако, прогноз остаётся неблагоприятным приблизительно у 2/3 больных в течение 5 лет (Valagussa Р, 1983, Hortobagyi GN, 1988).

Среди схем неоадъювынтной химиотерапии, содержащих антрациклины, наиболее часто используют сочетания FAC, AC, MVAC, CMFAV, САР. Процент полной морфологической регрессии при использовании данных комбинации составляет 10-16 %. (Шомова М.В., 2000).

Палтуев P.M. (2002) сравнил схемы FAC и CMF, и пришёл к следующим выводам, что частота полных пато-морфологических ответов (т.е. отсутствие опухолевых клеток при микроскопическом исследовании операционного препарата) оказалась не столь значительной (у 15% и 11% соответственно, Р=0.6). Не было выявлено достоверных отличий показателей 10-летней выживаемости при сравнительном изучении эффективности неоадъювантной химиотерапии по схеме FAC и CMF несмотря на заметные абсолютные различия (79% и 69% соответственно, Р=0.5); наиболее значимым прогностическим фактором, определяющим характер дальнейшего течения заболевания и судьбу больных, оказался полный патоморфологический регресс опухоли. 92% больных переживает 5 лет от начала лечения, а 8 0% -10 лет в тех случаях, когда неоадъювантная химиотерапия по любой схеме (FAC или CMF) привела к полному патоморфологическому регрессу первичной опухоли. При отсутствии столь выраженного патоморфоза пятилетняя выживаемость составила 70%, а 10-летняя лишь 22% (Р=0.008) .

М. Zambetti (1999) сообщает, что с февраля 1991 по июль 1994 88 больным страдающим местно-распространенным раком молочной железы было проведено лечение в Национальном Институте Рака (Милан) с применением неоадью-вантно 3-х циклов доксорубицина (75мг/м2) или эпируби-цина (120 мг/м2) с последующим оперативным лечением, и проведением адъювантно 6 циклов CMF, лучевой терапии ± Тамоксифен. После проведения неоадъювантной химиотерапии антрациклиновыми препаратами в монорежиме был получен высокий уровень объективных ответов (70%). Но достаточно низкий уровень морфологически подтверждённых полных ремиссий (2%) . Частота ответов не имела связи с уровнем рецепторов к эстрогенам и прогестеронам в опухоли, стадией заболевания. У 28 больных (32%) стало возможным выполнение органосохраняющей операции. Медиана наблюдения составила 52 месяца, безрецидивный период и общая выживаемость составили соответственно 52% и 62% соответственно. Мультифакторный анализ показал, что у больных с ограниченным вовлечением лимфоузлов прогноз значительно благоприятнее. Применение данной методики введения химиопрепаратов не настолько удачен, что бы значительно улучшить длительность результатов у группы неблагоприятных больных и представляется необходимым создание более эффективных лекарственных режимов и более передовой терапевтической стратегии. В отличие от других сообщений (Billgren А, 1994; Makris А, 1998; Ellis РА, 1998) ни один из клинических и биологических факторов, включая статус эстрогеновых рецепторов, не был достоверен в этом исследовании, для возможного прогнозирования выраженности объективного ответа при применении первичной химиотерапии. Так же, анализ соотношения между оценкой отдельных показателей заболевания, в момент постановки диагноза и после первичной химиотерапии, показал что, возможно, у 71 % больных РМЖ системная химиотерапия не может вызвать фенотипические изменения опухолевой популяции клеток. Возможно, это объясняется различной гетерогенной чувствительностью к лечению, внутри самой опухоли (Bloom HJG, 1957, Kaplan EL, 1958, Bonadonna G, 1995, Merajver SD, 1997, Norton L, 1997).

Выживаемость зависит от регресса (клинического и морфологического) опухоли на неоадъювантную химиотерапию. У больных с полным исчезновением первичной опухоли, после неоадъювантной химиотерапии выживаемостью была выше (Scholl SM, 1995; Fisher В, 1995; Scholl SM, 1998; Eltahir A, 1998). Однако, немногие сообщали о таких результатах (Bonadonna G, 1990; Gazet JC, 1996; Chollet P, 1997; Fisher B, 1998).

В настоящее время известно, что при РМЖ может развиваться резистентность к химиотерапии назначенной на начальном этапе лечения (Ravdin P.M., 1995, 1997; Nielsen D, 1996; Kaye SB, 1997; Track BJ, 1997). Также известно, что антрациклин-содержащая химиотерапия имеет достаточно высокую активность при РМЖ (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1998, 1992, 1998) и, следовательно, используется в первую очередь (Booster DJ, 1992). Однако, как описано выше, большинство больных достигают частичного ответа на лечение. Доцетаксел показывает значительную активность в моно режиме у больных с метастатическим РМЖ, включая больных с антрациклин резистентными формами (Ravdin P.M., 1995; Valero V, 1995; demons M, 1997; Nabholtz JM, 1998; Piccart MJ, 1999; Ten Bokkel Huinink WN, 1999; von Minckwitz G, 1999; Marcus E, 1999). Сообщается, что высокая доза паклитаксела приводит к 25 % полных морфологических ответов при РМЖ (Sikov WM, 1999). Соответственно высокий уровень ответов был достигнут при применении неоадьювантно доцетаксела в монорежиме последовательно (Гершанович M.JI., 2001, 2002, Wynendaele W. , 1999; Laurence V., 1999; Teston L, 2000) или одновременно (Miller K.D., 1999; Tubiana-Hulin M., 2000; Lara F, 2000; Limentani S.A., 2000; Valero V, 2000; Raab GH,

2 000) с антрациклин содержащими препаратами (Philip Р.А., 2000; Steger G.G., 2000; Hurley J, 2000).

Достоинство первичной химиотерапии при местно-рас-пространенном РМЖ не вызывает сомнений, однако целесообразность ее использования при раннем операбельном, все еще является предметом дискуссий.

В связи с этим Объединенная Группа по изучению РМЖ при Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC-BCCG) в 1991 году начала рандомизированное исследование E0RTC 10902, посвященное изучению эффективности первичной химиотерапии при раннем РМЖ.

Основной задачей этого исследования было прямое сопоставление отдаленных результатов пред- и послеоперационной химиотерапии в одном и том же режиме при раннем РМЖ. Планировалось также изучить возможности первичной химиотерапии в отношении органосохранного лечения. Третья задача исследования - оценить местно-регио-нальный контроль первичной химиотерапии, особенно после органосохранных операций.

С апреля 1991 по май 1999 в исследование EORTC 10902 было включено 698 пациенток, в исследовании участвовали 17 институтов в 14 странах, в том числе НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ. Пациентки страдали РМЖ Tic4b, No-i, М0. Диагноз РМЖ подтверждался с помощью трепан-биопсии или тонкоигольной аспирационной биопсии. При стадии Tic единственным методом диагноза была трепан-биопсия .

Всем пациенткам планировалось выполнение операции и проведение до или послеоперационной химиотерапии. Хирургическое лечение подразумевало выполнение мастэктомии или органосохранной операции (широкой эксцизии или квадрантэктомии в сочетании с аксиллярной диссекцией и адъювантной лучевой терапией).

Предоперационная химиотерапия подразумевала проведение 4 курсов по схеме FEC (5-фторурацил 600 мг/м2, л ^ эпирубицин 60 мг/м . , циклофосфан 600 мг/м - внутривенно, каждые 3 недели). Операция выполнялась через 4 недели после последнего курса химиотерапии. В группе пациенток, получавших послеоперационную химиотерапию, первый курс проводился в течение первых 3 6 часов после операции, что рекомендовано более ранними исследованиями (Clahsen Р.,1996; Elkhuizen Р.,2000; Семиглазов В.Ф., 2002).

Из 698 рандомизированных больных 350 получали предоперационную химиотерапию, 348 - послеоперационную (1-й курс лечения в течение 36 часов после операции).

4 65 больным была выполнена модифицированная радикальная мастэктомия и 199 больным органосохранные операции. Не были оперированы 20 пациенток из группы предоперационной терапии и 14 пациенток из второй группы. При аксиллярной диссекции удалялось минимум 6 лимфоузлов для морфологического исследования, а у 77% больных было исследовано 10 и более лимфоузлов. Осложнения в послеоперационном периоде 1-2 степени наблюдались у 16 больных из группы неоадъювантной терапии и у 25 больных из группы адъювантного лечения, осложнения 3-4 степени - лишь у двух больных из контрольной группы. С учетом данных предшествовавших исследований, использовалось профилактическое введение антикоагулянтов в группе предоперационного системного лечения (Claksen Р.,1994). В обеих группах не наблюдались серьезные тромбоэмболиче-ские осложнения в послеоперационном периоде.

Из 698 рандомизированных больных 242 имели рецидив, из них 134 умерли. Не обнаружено статистически достоверного различия в показателях общей и безрецидивной выживаемости в обеих группах. Общая выживаемость после 4 лет наблюдения составила 82% в группе предоперационной химиотерапии и 84% в контрольной группе.

Безрецидивная выживаемость составила соответственно 65% и 70%. У 69 больных зарегистрирован местно-региональный рецидив. Время до его появления существенно не отличалось в сравниваемых группах. У 67 ме-стно-регионарный рецидив был первым проявлением рецидива болезни (Семиглазов В.Ф., 2001).

В течение последних 25 лет было проведено несколько исследований, сопоставляющих эффективность пред- и послеоперационной химиотерапии при РМЖ. Сравнивать результаты этих исследований затруднительно, из-за различий в дизайне и применяемых режимов химиотерапии. Но во всех этих исследованиях, за исключением E0RTC, не обнаружено положительного влияния первичной химиотерапии на общую и безрецидивную выживаемость. В двух исследованиях, проведенных Mauriac L. и Scholl S., первое время сообщалось об увеличении этих показателей в группе первичной химиотерапии (Mauriac L.,1991,1999; Scholl S., 1991, 1994, 1995; Broet P.,1999), однако после более продолжительного периода наблюдения этот эффект нивелировался. Кроме того, в исследовании Mauriac L. частота местно-региональных рецидивов была выше в группе первичной химиотерапии.

Из исследований, упомянутых выше, NSABP В-18 исследование (Fisher В.,1997,1998) имело дизайн, схожий с исследованием EORTC 10902. Fisher В. исследовал эффективность 4 курсов режима АС в группе 1523 пациенток, страдающих РМЖ. В отличие от E0RTC исследования, первый курс адъювантной терапии не проводился в раннем послеоперационном периоде. Показатель общей, безрецидивной выживаемости, а также частота местно-региональных рецидивов существенно не отличались в группах пред- и послеоперационной химиотерапии. Исследователи обнаружили также большую частоту местных рецидивов в группе больных, у которых выполнение органо-сохранной операции стало возможным в результате достигнутого регресса, по сравнению с группой, в которой этот объем операции был возможен изначально. В исследовании E0RTC обнаружены худшие показатели общей выживаемости, но не увеличение частоты местных рецидивов, в названной группе.

Тем не менее, эти результаты демонстрируют потенциальную опасность уменьшения стадии заболевания в результате первичной химиотерапии. Даже при значительном уменьшении клинических размеров опухоли в результате лечения, нет уверенности, что морфологически это действительно так. Некоторые авторы отмечают уменьшение плотности опухолевой ткани в результате первичной химиотерапии, но не уменьшение ее размеров (Moscovic Т., 1993; Helvie М.,1996; Vinnicombe S., 1996). В исследовании E0RTC были пересмотрены маммограммы 83 пациенток до и после лечения, данные их коррелировали с морфологическими результатами. Таким образом, широкое использование органо-сохранных операций после первичной химиотерапии может привести к высокому уровню ложноот-ридательных заключений о чистоте краев резекции.

В исследовании NSABP-B18 показатель клинического регресса опухоли после первичной терапии составил 79%, в 35% случаев определялся полный клинический регресс. Однако морфологически полный регресс был установлен лишь в 9% случаев, и именно в этой группе пациентов показатели общей, безрецидивной выживаемости, частоты местнорегио— нарных рецидивов были значительно лучше по сравнению с группой пациентов, у которой морфологически определялись остаточные признаки опухолевого роста. Это совпадает с результатами исследования EORTC и др. исследований (Scholl S.,1995; Kuerer Н.,1999).

В исследовании EORTC частота регресса опухоли в ответ на химиотерапию была ниже, чем описанная в литературе (Hortobagyi G., 1983; Cocconi G., 1990; Bon-adonna G., 1990; Mauriac L., 1991, 1999; Scholl S., 1991, 1994, 1995, Belembaogo E., 1992; Semiglazov V., 1994; Powles Т., 1995; Gardin G., 1995; Fisher В., 1997, 1998; Broet P., 1999; Kuerer H., 1999; von Minckwitz G., 1999). Согласно литературным данным после 4-6 курсов первичной химиотерапии частота клинического регресса опухоли составляет 65-90%. Полный клинический регресс наблюдается в 10-30% случаев. Морфологический полный регресс, однако, значительно ниже и слабо коррелирует с клиническим. В исследовании EORTC клинический регресс наблюдался всего в 49% случаев, а полный регресс - всего в 7% случаев. Такое расхождение с литературными данными трудно объяснить. Большинство пациентов получили адъювантное лечение в полном объеме, что свидетельствует о хорошей переносимости режима. Нет данных о большей эффективности более высоких доз эп^рубицина (Bonadonna G. , 1990, 1998; Belembaogo Е., 1992; Biganzoli L.,-1997). Несколько исследований проведено с целью установить причину столь большого различия в показателях клинического и морфологического полного регресса (Moscovic Е.,1993; Helvie М.,1996; Vinnicombe S.,1996). В них сравнивалась клиническая оценка с рентгенологической и ультразвуковой. В этих исследованиях выявлена гипердиагностика полного регресса опухоли с помощью одного метода пальпации. В большинстве проводимых исследований степень регресса опухоли оценивается на основании пальпации, что рекомендовано UICC. В исследовании E0RTC 10902 регресс оценивался на основании двух методов - клинического и рентгенологического. К сожалению, авторы не могут продемонстрировать различия в данных пальпации и маммографии из-за недостаточно точной регистрации данных. Однако, по мнению авторов, более предпочтительно использовать данные маммографии для оценки степени регресса.

На настоящий момент достаточно ясным представляется тот факт, что при раннем РМЖ проведение первичной химиотерапии не улучшает общую выживаемость вопреки экспериментальным предпосылкам.

Результаты исследований, изучавших влияние объема операции на качество жизни, не продемонстрировали существенных преимуществ органо-сохранного лечения РМЖ (Моуег А.,1997; Poulsen В.,1997; Hwig L.,1997; Whelan Т.,2000), за исключением психологических аспектов. Принимая во внимание, что пред- и послеоперационная химиотерапия имеют примерно одинаковое значение в отношении исхода заболевания, выбор лечебной тактики должен учитывать социальные аспекты.

Результаты лечения РМЖ, а соответственно общей и безрецидивной выживаемости оставляют желать лучшего. Даже при выполненном, казалось бы радикальном лечении, в дальнейшем развиваются отдаленные метастазы, частота возникновения которых колеблется по разным данным от 10 до 50 %, при средней продолжительности жизни после первого рецидива 18-36 месяцев (Семиглазов В.Ф. с соавт., 1998).

Лечение РМЖ может быть названо радикальным только в том случае, если произведено адекватное хирургическое вмешательство в соответствии индивидуальным особенностям местно-регионарного роста и распространения процесса. По существу, вся история развития хирургического лечения РМЖ отражает поиски оптимальных объемов оперативного вмешательства, которое определялось уровнем знаний и господствующих представлений о заболевании.

В 18 95г. всемирно известный хирург Вильям Холстед (1852-1923 г.г.), работавший в госпитале им. Джонса Гопкинса, опубликовал методологию радикальной мастэкто-мии> предусматривающую удаление в одном блоке молочной железы, большой грудной мышцы, подмышечно—подключично— подлопаточной клетчатки (Halsted W.S.* 1895)

На протяжении 70 лет операция Холстеда считалась стандартом хирургического лечения РМЖ. Начиная с 1958 г. начинаются разработки новых концепций - в частности модифицированных радикальных операций по Пейти и Дай-сону с сохранением большой грудной мышцы (Patey DH, Dyson WH., 1948).

В эти же годы ряд исследователей за рубежом,в основном, J. Urban (Urban JA., 1952) и в СССР С.А.Холдин и JI.Ю.Дымарский (Холдин С.А., Дымарский Л.Ю., 1975) начинают тщательную разработку сверхрадикальных операций при РМЖ, получивших в СССР название подмышечно-грудин-ной мастэктомии по Урбану-Холдину. Проведенное позже международное рандомизированное исследование во главе с Veronesi (Veronesi U. 1988) не подтвердило достоверного улучшения общей выживаемости среди больных, подвергшихся расширенным операциям в сравнении с классической мастэктомией по Холстеду. После всестороннего анализа результатов этих клинических испытаний возобладала тенденция к разработке сохранных и сберегательных операций .

В немалой мере изменение хирургической тактики в сторону сужения вмешательства и сохранения большей части молочной железы связано с более широким восприятием онкологами биологической системной модели РМЖ Б.Фишера и, соответственно, с отказом от механистической "центробежной" модели В.Холстеда и его предшественников о поэтапном распространении РМЖ (Fisher В., 1985). Это органосохраняющее направление онкохирургии не касалось до последних лет характера и объема хирургического вмешательства на регионарных лимфатических коллекторах метастазирования (подмышечно-подключичной и парастернальной зон) (Семиглазов В.Ф., 2001).

У больных РМЖ выживаемость в основном определяется размером опухоли, поражением лимфатических узлов и количеством вовлеченных подмышечных узлов, если таковые встречаются (Moore MP. et al. , 1997; Winer ЕР. et al. ,

2001). Прогностические факторы необходимы для выбора соответствующей тактики лечения, они помогают определить подгруппы больных нуждающихся в более агрессивном лечении или больных, чей прогноз расценивается как благоприятный и проведение адъювантной терапии данной подгруппе не приведет к улучшению результатов лечения (Clark GM., 1994). Существуют формы медленнорастущих опухолей, для которых характерно позднее вовлечение подмышечных лимфатических узлов, а так же более агрессивные формы с ранним метастазированием в подмышечную область (Koscielny S. et al. , 1989).

Информация о морфологическом статусе подмышечных л/у является самым важным прогностическим фактором для определения адъювантной химиотерапии у больных с первичным (РМЖ) (Cady В., 1997; Grabau OA. et al., 1998 Blichert-Toft M. , 2000). Кроме того, диссекция подмышечных лимфатических узлов обеспечивает не только ста-дирование заболевания, но так же обеспечивает безопасность больной в отношении возможного возникновения рецидива заболевания (O'Dwyer PJ., 1991).

В раннее опубликованных работах утверждается, что удаление не менее 10 лимфатических узлов является адекватным объёмом хирургического вмешательства (Axelsson С. et al., 1992; Sosa J. et al., 1998). Исследователи из Дании оценили эффективность подмышечной лимфаденэк-томии, выполненной в различном объёме, в группе из 7145 пациентов, занесённых в список «low-risk» протоколов (Axelsson С. et al. , 1992) . Все пациенты имели непоражённые лимфатические узлы и не получали адъювантную системную терапию. Они обнаружили высоко значимую корреляцию между количеством удалённых лимфоузлов в подмышечной области и безрецидивным периодом^ общим безрецидивным периодом и общей выживаемостью при среднем сроке наблюдения 7 6 месяцев. При исследовании не менее 10 лимфоузлов, имело место улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Высказывается мнение, что точность стадирования возрастает с увеличением количества удаляемых лимфатических узлов (Atkins Н. et al., 1972; Fisher В. et al., 1985; Hayward J. et al. , 1987; Moffat FL Jr. et al., 1992; Cabanes PA. et al., 1992).

По данным ряда авторов число выполненных типичных подмышечных лимфоаденэктомий (ПЛАЭ) в США уменьшается, что может быть связанно с уменьшением количества случаев поздней диагностики. Du X. с соавторами исследовали выживаемость, эпидемиологию, и отдалённые результаты лечения данной категории больных, и определили, что существует увеличение числа женщин, у которых не выполнялась ПЛАЭ в течение десятилетия с 83 по 93 г (Du X. et al., 1999) . Они выявили, что у 19,3 % женщин не выполнялась ни ПЛАЭ и не проводилась лучевая терапия после органосохраняющей операции молочной железы. Bland К. с соавторами провели ретроспективный анализ Национального ракового регистра и показали, что женщины, имеющие I стадию заболевания, которым не была выявлена ПЛАЭ имели худшую относительную 10 летнюю выживаемость (Bland К. et al. , 1999).

Учитывая выше сказанное, полный отказ от ПЛАЭ у больных РМЖ не правомочен. В то же время диссекция лимфоузлов II - III уровней в подмышечной области, проводимая для определения статуса лимфоузлов, приводит к тяжёлым побочным эффектам, таким как повреждение иннервации, потеря чувствительности, лимфостаз, ограничение подвижности верхней конечности. Поэтому существует тенденция к уменьшению объёма диссекции подмышечных лимфоузлов, тем более что у многих больных РМЖ не имеющих метастазов в подмышечной области данная процедура представляется избыточной. По этой причине, ограниченная диссекция подмышечных лимфоузлов - сберегающая хирургическая методика используется в противовес типичной подмышечной лимфаденэктомии.

В последнее время диссекция сигнального лимфатического узла считается новым минимальным инвазивным методом при операции в подмышечной области при операбельном раке молочной железы (Krag DN. et al. , 1993; Goldhirsh A. et al., 1994; Guiliano AE. et al. , 1995; Yren RF. et al., 1995; Giuliano AE., 1996; Albertini JJ. et al., 1996; Veronesi U. et al. , 1997; Veronesi U. et al. , 1999) . Данная процедура требует выполнения лимфосцин-тиографии подмышечной области, и многие авторы рекомендуют проводить инъекцию Vital Blue Dye. Эта методика является трудно выполнимой с технической точки зрения по сравнению с ограниченной ПЛАЭ и не может выполняться в центрах, не имеющих отделения ядерной диагностики или оборудования для проведения гамма-пробы. Центры, которые используют данную методику для определения сигнальных лимфатических узлов, имеют небольшое количество больных (около 10 %) , у которых не определяются «горячие точки» в подмышечной области, а также у некоторых из них лимфатические узлы не прокрашиваются. В данной ситуации больным желательно произвести подмышечную дис-секцию. Исследования показали, что достоверность ограниченной ПЛАЭ, которая сопровождается рутинным морфологическим исследованием (Forrest АРМ. et al., 1995; Chetty U. et al. , 2000, Ahlenger J. et al., 2002) также верна, как биопсия сигнального лимфатического узла (Krag DN. et al. , 1993; Goldhirsh A. et al. , 1994; Guiliano AE. et al. , 1995; Yren RF. et al. , 1995; Giuliano AE., 1996; Albertini JJ. et al., 1996; Veronesi U. et al., 1997; Veronesi U. et al., 1999).

Важность статуса подмышечных лимфоузлов, как прогностического фактора не вызывает сомнений, но полезность этой информации должна быть уравновешенна с нежелательными последствиями ПЛАЭ. Такие побочные эффекты как отёк, боль, онемение, слабость, нарушение подвижности в плечевом суставе являются побочными эффектами после выполнения аксилярной диссекции (Семиглазов В.Ф., 1987; Трапезников Н.Н., 1998; Pollard R. et al., 1976; Brismar В. et al., 1983; Iven D. et al., 1992; Lin P.P. et al., 1993;). Объём аксилярной диссекции - хорошо известный фактор риска развития осложнений связанных с верхними конечностями (Kissin MW. et al., 1986; Larsson D. et al., 1986; Delouche G. et al., 1987; Dewar JA. et al., 1987; Christensen SB. et al. , 1989; Siegel BM. et al., 1990; Liljegren G. et al., 1997) и пропорционален тяжести послеоперационных осложнений. И, хотя большинство осложнений являются непродолжительными, у некоторых больных наблюдается стойкое ограничение подвижности верхней конечности, лимфостаз, или, реже плексопатия. Эти осложнения имеют важный как физический, так и психологический аспект, так как отрицательно влияют на уже выздоравливающую больную.

Вторичный лимфоотек после лечения РМЖ остается общей проблемой для больных данной категории. К способствующим факторам относятся: подмышечная лимфодиссекция, облучение молочной железы и подмышечной области, патологический статус лимфоузлов, ожирение и стадия опухоли. Расчеты частоты лимфоотека различные, но в Великобритании крупномасштабное исследование показало, что 28% женщин с РМЖ, которые получили лечение и все еще живы, страдали лимфоотеком. Сходные данные получены и в других последних исследованиях, где процент составлял 25,5% и 24%. Новые данные также указывают на то, что больные имеют около 50% вероятности развития лимфоотека в течение 20 лет после лечения. Многие способы лечения лимфоотека эффективны, но никакой из них не обеспечивает долговременное уменьшение или устранение отека руки. Упражнение верхней конечности редко упоминалось при реабилитации выживших больных, и было противопоказано в клинической практике (особенно это относилось к женщинам, у которых развивался лимфоотек после лечения РМЖ). Эта рекомендация не была обоснована в литературе.

Harris и Niesen-Vertommen (2000) исследовали 20 женщин с РМЖ, которые участвовали в программе упражнений верхней части тела, сопровождающейся повторной тренировкой и состязанием по гребле. Измерения окружности руки проводились в начале тренировочной программы, в начале и в конце сезона состязаний. Ни у одной из женщин не отмечалось клинически значимой разницы в окружности руки.

В исследовании McKenzie DC (2003) 14 больных РМЖ с односторонним лимфоотеком верхней конечности были рандомизированы на выполняющих упражнение (п=7) и на контрольную группу (п=7). Тренирующаяся группа провела программу восьминедельных упражнений, включающих упражнения на повышение сопротивляемости руки и аэробику с помощью реабилитационного эргометра-тренажера Monark для руки. Лимфоотек оценивался из расчета окружности руки и его объема (количество вытесненной жидкости). Больные во время исследования оценивались 5 раз. Medical Outcomes Trust Short-Form 36 Survey (анкета по качеству жизни) использовалась для вычисления качества жизни до и после исследования (вмешательства). После проведенной программы упражнений не было зафиксировано отличий в окружности или объеме руки. Три показателя качества в тренирующейся группе женщин выявили тенденцию к улучшению: физическая функция (р = 0,05), общее состояние здоровья (р = 0, 048) и жизнеспособность (р = 0, 023) . Психическое здоровье улучшилось у всех больных, хотя незначительно (р = 0,019). Объем руки, измеренный с помощью объема вытесненной жидкости, коррелирован с рассчитанным объемом руки (г = 0,973, р < 0,001), не смотря на то, что методы измерений в обеих группах значительно отличались (р < 0,001).

Bendz I. и Fagevik Olsen М. (2002) сообщают о рандомизированном проспективном исследовании, которое проводилось у 230 женщин, перенесших хирургическое лечение по поводу рака молочной железы с целью сравнения эффекта физических упражнений, назначаемых на раннем этапе лечения (группа А) и в отдаленный период (группа В) . В предоперационный период пациентки группы А были проинструктированы и получили программу физических упражнений, которую они должны были выполнять под контролем физиотерапевта, а пациентам группы В были выданы письменные рекомендации, в соответствии с которыми они должны были активно пользоваться рукой, но избегать тяжелой физической нагрузки на эту руку. Через две недели после хирургического вмешательства пациенткам обеих групп были назначены одинаковые программы физических упражнений. Степень подвижности плечевого сустава, сила сжатия кисти руки и мышечный объем плеча определялись в предоперационный период, а затем через 1 месяц, через 6 месяцев и через 2 года после операции. Через два года после оперативного вмешательства у 13,8% пациенток наблюдался лимфатический отек, но значительных отличий между пациентками обеих групп не было. Сила сжатия кисти была несколько снижена в послеоперационном периоде у пациенток обеих групп. В послеоперационный период все движения у пациенток обеих групп были ограниченны через 2 недели и через месяц после операции, а степень подъема и отведения плечевого сустава была снижена через 2 года после операции. Восстановление степени подвижности руки происходило значительно быстрее у пациенток, которым упражнения назначались на раннем этапе.

В исследовании Box R.C. (2002) с соавторами изучались изменения в степени подвижности плечевого сустава после хирургического вмешательства по поводу первичного операбельного рака молочной железы с целью определения эффективности избирательного физиотерапевтического лечения. 65 женщин были произвольно разделены на две группы: лечебная группа (ЛГ) и контрольная группа (КГ). Оценки выполнялись в предоперационный период, на 5 день после операции и через 1, 3, б, 12 и 24 месяца после операции. Пациенткам КГ были выданы брошюры с инструкциями по физическим упражнениям, а пациентки ЛГ курировались по специальной физиотерапевтической программе Physiotherapy Management Care Plan (PMCP). Анализ полученных результатов показал, что у пациенток ЛГ восстановление степени отведения до предоперационного уровня произошло быстрее, чем у пациенток КГ. Через 3 месяца после операции у пациенток ЛГ степень отведения была на 14 градусов больше, чем у пациенток из КГ, а через 24 месяца - на 7 градусов. Результаты исследований, проведенные через 1 месяц, показали, что функциональное восстановление было более значительным у пациенток ЛГ со значительным объемом операции на руке или подвергшимся щадящей операции. Однако, прогнозировать степень восстановления в период свыше 2 лет с момента операции на основании индивидуальных результатов, полученных через 1 месяц после операции не представилось возможным. Восстановление степени отведения или диапазона сгибания не было связано ни с объемом операции на руке, ни с характером перенесенной операции. Программа РМСР, проводимая на раннем этапе послеоперационного периода, эффективна с точки зрения ускорения восстановления движений в плечевом суставе в течение первых 2 лет после хирургического лечения рака молочной железы.

В статье Williams A.F. (2002) с соавторами описывается рандомизированное контролируемое перекрестное исследование эффекта мануального дренирования лимфы (МДЛ) у 31 женщины с лимфатическим отеком, связанным с раком молочной железы. МДЛ является разновидностью массажа, назначаемого в сочетании с уходом за кожей, поддерживающей терапией и физическими упражнениями при лимфатическом отеке. Модифицированный вариант МДЛ, называемый простым дренированием лимфы (ПДЛ), часто рекомендуется пациенткам как средство, позволяющее самостоятельно облегчать свое состояние. Представленное исследование изучает и оценивает эффективность МДЛ и ПДЛ на основании результатов итоговых измерений. Полученные данные показали, что МДЛ позволяет значительно сократить избыточный объем руки и снизить болезненность кожи в плечевом отделе руки. В результате применения МДЛ также улучшалось качество жизни с точки зрения эмоциональной функции, одышки, нарушений сна и нарушений чувствительности, таких как чувство боли или тяжести. Результаты исследований позволяют высказываться в пользу применения МДЛ женщинами, страдающими лимфатическим отеком в связи с раком молочной железы.

Остается спорным вопрос о количестве нагрузок на верхнюю конечность со стороны оперативного вмешательства и сроках начала физических упражнений.

В работе Harris S.I. (2000) изучалось отрицательное влияние физических упражнений на развитие лимфатического отека, связанного с раком молочной железы. Женщинам, у которых были удалены подмышечные лимфатические узлы в связи с РМЖ, подвержены риску развития лимфатического отека верхней конечности; физиотерапевты, хи

Г>тт-ПТ(Г TjC тт-г-чт г tit л о лпст ттл а тттл/1^ гп^т— * лс^ тттлтутл mn ^ тттугт тмпиил пр тг Т-Г— jf «.U^^JFl^VfJi W ХЧ V»/1УА ^ XT дуют таким пациенткам избегать активных регулярных и чрезмерных физических нагрузок на верхнюю часть туловища, полагая, что это может привести к развитию лимфатического отека. В данном исследовании на материале историй болезни 20 женщин, у которых были удалены подмышечные лимфатические узлы и которые принимали участие в спортивных лодочных состязаниях, занимаясь тем самым очень активной физической разработкой верхней части туловища. Авторы пытаются опровергнуть бытующее мнение путем проведения систематических измерений объема руки по трем точкам в определенные временные периоды. Было отмечено увеличение объема одной и той же верхней конечности чуть более, чем на > 1,0 см. Только у двух женщин были отмечены изменения на 1,5 см. Кроме того, ни у одной из женщин не было отмечено клинически значимых изменений в измерениях, выполняемых на обеих верхних конечностях через полгода.

Chen S.C. (1999) сообщает об исследовании, в котором проводилось изучение сроков начала физических упражнений после операции. В период с 1994 по 1995 гг. 344 пациентки, последовательно включенные в эксперимент, были произвольно разделены на три группы: 116 пациенток из "ранней группы" (1 группа), выполняли комплекс физических упражнений по развитию верхней конечности, включая такие, как "маятник", "шведская стенка", "ворот", начиная с третьего послеоперационного дня; 115 пациенток, включенных в "отдаленную группу" (2 группа), выполняли тот же самый комплекс упражнений, начиная с шестого послеоперационного дня; 113 пациенток, включенных во вторую "отдаленную группу" (3 группа), выполняли тот же самый комплекс упражнений, но после снятия всех дренажных трубок. У пациенток всех трех групп не было никаких значительных отличий по возрасту, весу, методам оперативного вмешательства и характеру патологии. Объем дренируемой жидкости у пациенток 3-ей группы был значительно меньше, чем у пациенток 1-ой и 2-ой групп (соответственно, 485 мл, 568 мл, 559 мл; р = 0.032) . Однако у пациенток всех трех групп не отмечалось никаких различий ни по объему жидкости, отходящей из дренажа, ус^ тановленного в грудной стенке, ни в количестве аспирации серомы. Дренажные трубки были удалены, в среднем, на седьмой послеоперационный день у пациенток 1 группы и на девятый послеоперационный день у пациенток 3 группы (р = 0,124) . Хотя диапазон движений (ДД) в плечевом суставе у пациенток 3 группы был несколько ограниченным в течение первого месяца после операции, на третьем месяце он восстановился, и через 6 месяцев после операции не было обнаружено никаких различий. Физические упражнения для развития верхней конечности могут быть назначены после снятия дренажей, устанавливаемых в области подмышечной впадины. Более позднее начало выполнения физических упражнений не влияет на восстановление функции плечевого сустава через 6 месяцев после модифицированной радикальной мастэктомии.

144 женщины, с диагнозом РМЖ, были включены в многоцентровое рандомизированное перспективное исследование с целью установления роли отдаленного назначения физических упражнений на дренаж, установленный в операционной ране, и на функцию плечевого сустава после удаления подмышечного лимфатического узла, сообщает Jansen R.F. с соавторами. Пациенткам из первой группы (п = 78) активные физические упражнения были назначены на первый день после операции. Пациентки из 2 группы (п = 66) начали выполнять физические упражнения на восьмой послеоперационный день после иммобилизации руки. У пациенток из 2 группы объем жидкости, дренируемой из операционной раны, был на 14мл меньше, чем у пациенток из 1 группы (600 +/- 436 мл против 701 +/- 398 мл) . Однако, такое различие не является существенным. Не было установлено различий между группами и при проведении сравнительного анализа данных по объему дренируемой из операционной раны жидкости, по количеству и объему аспирации серомы, по количеству осложнений и по функции плечевого сустава, полученных через 6 месяцев после хирургического вмешательства.

Лимфоотек может считаться актуальной проблемой, влияющей на качество жизни женщин. Затруднения физической деятельности на работе и дома, измененное отображение тела, низкая самооценка, проблемы с одеждой и потеря интереса к социальной деятельности — все это является результатом лимфоотека.

Таким образом, по данным литературы нет единого мнения о прогностических критериях при проведении не-оадъювантной химиотерапии. Нет достоверных сведений, насколько неоадъювантная химиотерапия предпочтительна в сравнении с другими видами комбинированного лечения. Имеются разноречивые мнения о месте и объеме хирургического этапа в комплексном лечении местно-распространенного РМЖ. В современной литературе мало сведений, направленных на улучшение качества жизни оперированных больных по поводу РМЖ, путем применения различных комплексных реабилитационных мероприятий.

Результаты исследования степени морфологического регресса метастатических лимфатических узлов в зависимости от вида неоадъювантной терапии, представленные в таблице 3.6, также указывают на эффективность системной терапии (химиотерапии) в сочетании с местно-региональ-ным лечением (лучевой терапии) по сравнению с одной лучевой терапией в достижении регресса метастатических лимфатических узлов.

Учитывая, что в результате рандомизированного клинического испытания неоадъювантного лечения всего 57,2% (131) больных местно-распространенным РМЖ после предоперационной лучевой терапии подверглись оперативному лечению, а после комбинированного лечения (химиотерапия + лучевая терапия) 70,0% (173),было проведено детальное изучение данных групп, которое выявило 4 6 больных с отечно-инфильтративной формой, остававшихся неоперабельными после проведенной лучевой терапии. Поэтому им было рекомендовано ещё 4 курса неоадъювантной химиотерапии, после которой у 18 больных удалось провести oneративное лечение. Эти пациентки были отнесены к группе с комбинированной неоадъювантной терапией. Именно этим объясняется практически одинаковые показатели выживаемости в сравниваемых группах.

Следующим этапом исследования явился анализ отдаI ленных результатов лечения больных местно-распростра-ненным РМЖ, получавших только неоадъювантную химиотерапию (вне рандомизации) - 14 6 больных с последующим хирургическим лечением в сравнении с двумя рандомизированными группами.

Выявлено, что наиболее высокая выживаемость оказалась в группе больных, получавших только неоадъювантную химиотерапию (табл.3.7).