Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Пути медикаментозной коррекции нарушений систолической и диастолической функции левого желудочка и метаболических процессов у больных инфарктом миокарда

На правах рукописи

ЕЛТИЩЕВА Вера Владимировна

ПУТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ И ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003159933

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Бурбелло Александра Тимофеевна

Шабров Александр Владимирович

Михайлов Игорь Борисович Лапотников Виктор Александрович

Ведущее учреждение:

ГОУВПО «Военно-медицинская академия им С М Кирова» МОРФ

Защита диссертации состоится _ 2007 г

•// часов на заседании диссертационного совета Д 208.086 01 при

ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр , д 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « > »__Л 2007 г

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

МС Команденко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Сердечно-сосудистая патология в настоящее время является ведущей причиной смертности как в России, так и в странах Европы и США Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, входят в группу повышенного риска, продолжительность жизни у них вдвое меньше, а частота развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти значительно выше, чем у лиц того же возраста без инфаркта (Беленков Ю Н, Мареев В Ю , Агеев Ф Т , 2002, 2003, Capewell S et al, 2000)

После инфаркта изменяется число и размеры кардиомиоцитов как в поврежденных, так и в интактных участках левого желудочка Происходит перестройка интерстициального компонента миокарда, обуславливающая модификацию анатомии сердца - развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка (Никитин Н П и соавт 1999) Эти процессы протяженны во времени и ведут к его дисфункции (Кузнецов Г Э , 2003) Этот патогенетический процесс называется ремоделированием и именно он, а не сократительная дисфункция, лежит в основе возникновения и прогрессирования сердечной недостаточности (Агеев Ф Т, Овчинников А Т , 2003) На начальном этапе ремоделирование сопряжено с увеличением объемов левого желудочка происходит растяжение пораженных участков миокарда для поддержания адекватной насосной функции сердца, что компенсирует отсутствие активного сокращения «выбывших» мышечных участков В сохранившихся участках развивается компенсаторная гипертрофия (Терещенко С Н , 2000) В процессе ремоделирования задействованы два основных фактора, ответственных за заполнение левого желудочка -нарушение активной релаксации кардиомиоцитов и повышение жесткости миокарда (Galdensi М , 2005) Нарушение активной релаксации опережает развитие систолических нарушений, поэтому диастолические расстройства становятся самым ранним проявлением функциональных изменений миокарда в условиях ишемического энергодефицита Нарушения энергетического обмена, пластических процессов, гипоксия, усиление свободнорадикального окисления и синтеза медиаторов воспаления в немалой степени способствуют прогресси-рованию дисфункции миокарда (Tsutamoto Т et al, 2004) Поэтому лекарственные средства (в частности, триметазидин), повышающие содержание АТФ, способствующие сохранению мембранных ионных каналов, уменьшающие микроваскулярное повреждение, могут оказывать защитное действие (Архаров И В, 2002, Zhao, 1999)

Развитие постинфарктной воспалительной реакции приводит к стимуляции факторами воспаления (в частности, провоспалительными цитокинами -интерлейкинами, фактором некроза опухоли а) протеолитических ферментов -металлопротеиназ, расщепляющих молекулы внеклеточного матрикса, что приводит к его дегенерации (Бойцов С А , 2005, Redfield М М , 2004) В результате этих процессов масса миокарда нарастает без увеличения числа мио-кардиальных клеток (Овчинников А Т , 2003) Все больше работ посвящается процессам воспаления и изменения метаболизма при инфаркте миокарда, как важному патогенетическому и прогностическому фактору Эксперименталь-

ными и клиническими исследованиями показано, что омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты оказывают противовоспалительное, гиполипидеми-ческое и противоаритмическое действие и увеличивают продолжительность жизни больных с ишемической болезнью сердца (Бурячковская Л И и соавт 2007) В связи с этим можно предположить, что препараты, содержащие со-3 полиненасыщенные жирные кислоты, могут оказывать положительное действие у больных инфарктом миокарда

Таким образом, поиск новых классов препаратов, стимулирующих энергетические процессы и блокирующих фиброгенез за счет снижения интенсивности воспалительных реакций в ранние сроки инфаркта миокарда, является актуальным и необходимым в плане прогноза и качества жизни пациентов с ИБС

Цель исследования - изучить клиническое течение заболевания и изменение функционального состояния левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, при использовании в ранние сроки препаратов, влияющих на метаболизм и воспаление

Задачи исследования:

1 Изучить влияние сочетанной терапии, включающей триметазидин и препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот, на клиническое течение инфаркта миокарда

2 Изучить влияние сочетанной терапии (стандартная + препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот или триметазидин) на функциональное состояние левого желудочка у больных инфарктом миокарда

3 Оценить влияние со-3 полиненасыщенных жирных кислот и триметазиди-на на некоторые метаболические процессы и воспаление у больных в раннем постинфарктном периоде

4 Разработать рекомендации по применению препаратов, влияющих на метаболизм и воспаление, в комплексной терапии больных инфарктом миокарда

Научная новизна Включение в комплексное лечение больных инфарктом миокарда триметазидина и препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот улучшает клиническую картину и течение заболевания Доказано, что при применении триметазидина происходит уменьшение объемных показателей - конечного систолического объема и конечного диастолического объема и повышение фракции выброса, что свидетельствует об улучшении систолической функции Убедительных данных о влиянии стандартной терапии и терапии, включающей препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот, на эти параметры не выявлено Доказано, что у пациентов, принимавших в дополнение к стандартной терапии препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот, наблюдается уменьшение толщины межжелудочковой перегородки, снижение массы миокарда, нормализация скорости трансмитрального кровотока, снижение скорости реверсивной волны в легочные вены, что приводит к улучшению диастоличе-ской функции левого желудочка Выявлено, что на фоне применения препарата, содержащего со-3 полиненасыщенные жирные кислоты происходит достоверно большее снижение общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и

триглицеридов, в сравнении со стандартной терапией и терапией, включающей триметазидин Доказано влияние препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот на содержание провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли — альфа и интелейкина-6 Убедительного влияния стандартной терапии и терапии включающей триметазидин, на эти показатели в ранние сроки инфаркта миокарда не выявлено

Практическая значимость. Выявлено, что включение в комплексную терапию пациентов с острым инфарктом миокарда препаратов, влияющих на метаболические процессы и воспаление, улучшает клиническое течение заболевания, повышает сократительную функцию миокарда, снижает выраженность диастолической дисфункции, что способствует профилактике прогрес-сирования и повышения функционального класса уже имеющейся хронической сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда Присоединение триметазидина к стандартной терапии в ранние сроки инфаркта миокарда приводит к повышению сократительной способности левого желудочка Включение в комплексную терапию инфаркта в ранние сроки препаратов оо-З полиненасыщенных жирных кислот ведет к достоверно более выраженной нормализации липидного спектра крови и уменьшению процессов воспаления Триметазидин предпочтительно использовать в дополнение к стандартной терапии у пациентов, имеющих сниженную сократительную способность сердечной мышцы в остром периоде инфаркта миокарда Препарат со-З полиненасыщенных жирных кислот рекомендуется пациентам с диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка в сочетании с дислипидемией

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Выявлено, что применение триметазидина и препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот в комплексной терапии пациентов с инфарктом миокарда привело к улучшению клинической картины - достоверному уменьшению одышки, сердцебиения, слабости в более ранние сроки, чем у пациентов со стандартной терапией

2 При назначении триметазидина в ранние сроки в составе комплексной терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда уменьшаются объемные показатели левого желудочка и повышается фракция выброса, что приводит к снижению функционального класса сердечной недостаточности раньше, чем в группе пациентов со стандартной терапией и терапией, включающей препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот

3 При назначении в ранние сроки в составе комплексной терапии препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот снижается ригидность миокарда левого желудочка и нормализуется его диастолическая функция раньше, чем в группе пациентов, принимавших стандартную терапию и терапию, включающую триметазидин

4 Показано, что триметазидин не влияет на липидный обмен и воспаление в ранние сроки инфаркта миокарда, тогда как препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот в дополнение к стандартной терапии достоверно больше

снижает содержание общего холестерина и триглицеридов, оказывает положительное влияние на уровень провоспалительных цитокинов - снижает фактор некроза опухоли а и нормализует интерлейкин-6

Личный вклад автора. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало планирование и проведение исследований по всем разделам диссертации, формулирование целей и задач, определение объема и методов исследования, подбор, перевод и анализ литературы по теме диссертационной работы Самостоятельно проведено первичное клиническое обследование 61 пациента с инфарктом миокарда, проведены сбор анамнеза, физикальное и клиническое обследование с оценкой интегрального показателя индекса клиники, осуществлено динамическое наблюдение за больными с повторным комплексным обследованием на 15 сутки, через 3 месяца и 6 месяцев Лично автором выполнялись следующие методики электрокардиография, оценка данных эхокар-диографического исследования с доплеровским анализом, данных липидного спектра крови и маркеров воспаления, а также статистическая обработка всех полученных данных Результаты опубликованы в виде статей и тезисов в материалах научных конференций, конгрессов и съездов

Реализация и апробация работы. Результаты исследований и основные положения работы доложены и обсуждены на ежегодных итоговых научных конференциях молодых ученых СПбГМА им И И Мечникова (2003, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология наука и практика» (СПб , 2007), на Юбилейной научно-практической конференции «Современные возможности профилактики, диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы», посвященной 40-летию основания отделения кардиологии НУЗ Дорожной клинической больницы ОАО «Российские железные дороги» (СПб , 2005)

Основные положения и практические рекомендации диссертации внедрены и используются в работе кардиологических и терапевтического отделения Санкт-Петербургской городской многопрофильной больницы № 2, отделения по лечению больных инфарктом миокарда и отделения интенсивной кардиологии и реанимации клинической больницы Петра Великого, а так же в лекциях и на занятиях со студентами, интернами и клиническими ординаторами на кафедрах факультетской и госпитальной терапии с курсом клинической фармакологии и семейной медицины СПбГМА им И И Мечникова

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в ведущем издании, рекомендованном ВАК Разработаны рекомендации для практических врачей по включению препаратов, влияющих на метаболизм и воспаление, в схемы лечения больных острым инфарктом миокарда

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение собственных результатов, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации Работа содержит 22 таблицы и 15 рисунков В работе использовано 234 источника литературы

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование был включен 61 пациент Работа выполнена в клинике кардиологии ГОУВПО СПбГМА им И И Мечникова Все пациенты перенесли впервые возникший острый инфаркт миокарда (ИМ) передней локализации с элевацией сегмента ST, с успешно проведенным системным тромболизисом тканевым активатором плазминогена «Альтеплаза» Критериями эффективности тромболитической терапии (ТЛТ) считались купирование болевого синдрома, нормализация сегмента ST, реперфузионные нарушения ритма

Критериями включения пациентов в исследование были

1 Впервые возникший острый ИМ с элевацией сегмента ST передней локализации с успешно проведенной системной ТЛТ

2 Возраст больных до 70 лет

3 Согласие пациента

Критериями исключения пациентов из исследования были

1 Наличие другого серьезного заболевания, которое в течение предстоящего полугода могло оказать выраженное влияние на риск смерти и качество жизни пациента

2 Явления хронической сердечной недостаточности (ХСН) выше II функционального класса (ФК) (оценка класса ХСН проводилась на 5-7 сутки от начала заболевания на основании 6-минутного теста с ходьбой) и/или развитие ранней постинфарктной стенокардии

3 Наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на метаболические процессы (сахарный диабет, тиреотоксикоз), заболевания пищеварительной системы и др

4 Артериальная гипертензия с уровнем артериального давления (АД) ~ выше 180/100 мм рт ст

5 Постоянная форма фибрилляции и трепетания предсердий

6 Гемодинамически значимые пороки сердца

7 Появление побочных действий препаратов, требующих их отмены

8 Отказ больного от исследования

Диагноз ИМ был подтвержден клиническими, инструментальными (ЭКГ, ЭХОКГ) и лабораторными данными (креатинфосфокиназа и ее МВ-фракция (КФК-МВ), тропонины, миоглобин) При ЭХОКГ-исследовании были выявлены зоны гипокинезии Достоверным биохимическим критерием ИМ считалось увеличение КФК MB в 2 и более раз (N - 25 ед ), миоглобина в 2-2,5 раза (N -30 ед), тропонина Т до 2 и более раз Возраст больных составил от 30 до 70 лет (в среднем 47,5 ± 24,7 лет)

Характеристика исследуемых препаратов

Триметазидин (ТМЗ) (Предуктал 35 MB «Servier», Франция) назначался в дозе 70 мг в сутки (по 1 таб 2 раза в день)

В качестве препарата, содержащего со-3 полиненасыщенные жирные кислоты (со-3 ПНЖК), использовался отечественный препарат Полиен (ЗАО «Мед-Кап», г Мурманск) Содержание со-3 ПНЖК составляет 25-30% в 1 г

препарата Особенностью является наличие нативных (не подвергавшихся технологической обработке) со-3 ПНЖК Препарат зарегистрирован в МЗ РФ № 001367 Р 643 10 2000 В 1997 году фармакологический государственный комитет МЗ РФ утвердил СПбГМА им И И Мечникова в качестве клинической базы для испытаний препарата Полиен Форма выпуска - капсулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержащие 1 г рыбьего жира, обогащенного ПНЖК Препарат назначался больным с первых суток инфаркта миокарда в суточной дозе - 3 г (750-900 мг ПНЖК) по 1 капсуле 3 раза в день после еды

Методы и сроки обследования больных

В зависимости от препаратов, дополняющих стандартную терапию, все пациенты были разделены на 3 группы I группа (21 пациент) - контрольная, получающая только стандартную терапию, II группа (20 пациентов) - в дополнение к стандартной терапии принимали ТМЗ, III группа (20 пациентов) - в дополнение к стандартной терапии получали препарат, содержащий (0-3 ПНЖК Все группы пациентов были сопоставимы по возрасту и полу (табл 1)

Таблица 1

Характеристика обследованных больных

Группы больных Количество больных Возраст Мужчины Женщины

абс % абс %

1 группа 21 54,0 ± 6,7 17 81 4 19

2 группа 20 55,5 ± 7,2 16 80 4 20

3 группа 20 55,0 ±7,3 15 75 5 25

В стандартную терапию были включены антикоагулянты, иАПФ, р-блокаторы, дезагреганты (аспирин и плавике), нитраты, статины в дозе 20 мг/сут

- ТМЗ назначали в дозе 70 мг/сут

- со-3 ПНЖК (Полиен) по 3 г/сут (750-900 мг в пересчете на со-3 ПНЖК)

- Все препараты назначались в первые 24 часа от начала ИМ

- Длительность применения не менее 6 месяцев

Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 6 месяцев от начала терапии Исследования выполнялись в сроки 1-е сутки, 15-е сутки, Змее, 6 мес У всех больных оценивались клиническая картина, биохимические данные, функциональные параметры миокарда левого желудочка (ЛЖ) Клиническую картину у исследуемых пациентов оценивали по интегральному показателю «индекс клиники» (ИК), разработанному в СПбГМА им И И Мечникова на кафедре внутренних болезней № 1

Для оценки клинической картины острого периода ИМ и его динамики на фоне терапии, ИК был нами переработан и несколько изменен с учетом возможных симптомов Оценка клинической картины обследованных пациентов с по-

мощью данного индекса, на наш взгляд, очень важна, так как позволяет составить отчетливое представление о субъективной составляющей клинической картины ИМ и его динамики на фоне терапии

В связи с тем, что болевой синдром полностью купировался после проведения TJIT, при расчете ИК мы включали симптомы сердцебиение, слабость, одышка, чувство страха

С целью оценки функционального класса сердечной недостаточности всем пациентам выполнялся тест с 6-минутной ходьбой через 21 день и на 6 месяц терапии

Всем пациентам выполнялись контрольные ЭКГ-исследования, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД) ЭКГ-исследование проводили на аппарате «CustoMed» (№ СС95Н 0734, год выпуска 1993, производитель Германия) Оценивали характер сердечного ритма и наличие признаков ишемических изменений, и их локализацию Анализ показателей АД проводили по результатам суточного мониторирования АД на 15 сутки и через 6 месяцев

Биохимические исследования - анализ крови КФК — MB, тропонин Т - в первые сутки, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкин-6 (ИЛ-6) - в первые и 15 сутки Липидограмма выполнялась в сроки 1 сутки, 15 сутки, 3 месяца, 6 месяцев Липидный спектр крови оценивали по уровню общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) в плазме крови Исследования производились в центральной лаборатории СПбГМА стандартным набором реактивов на аппарате «Konehab 20»

ЭХОКГ с допплерографией выполняли по стандартному протоколу, принятому Американской Эхокардиографической Ассоциацией, а также компьютерную обработку эхокардиографического изображения на аппарате «Sonos -2000 HP» (№ 3728А03527, 1997г, производитель США), с использованием датчика с переменной частотой 2,0/3,5 Мгц При проведении исследования оценивали уровень структурных изменений ЛЖ и установление степени процессов его ремоделирования на основании данных об объемах ЛЖ (в систолу и диастолу) конечный систолический (КСО) и конечный диастолический (КДО) объемы рассчитывали с помощью однопланового метода Ellipsoid (площадь -длина) по алгоритму Симпсона Систолическую функцию ЛЖ оценивали по фракции выброса (ФВ)

Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по скорости трансмитрального кровотока, состояние псевдонормализации было исключено контролем реверсивного потока в легочных венах Также, проводился анализ толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и массы миокарда (ММ)

Все данные результатов ЭХОКГ были занесены в разработанную нами стандартизованную форму

Оценку воспалительной реакции проводили по уровню содержания ФНО-а и ИЛ-6 в плазме крови Уровень содержания цитокинов определяли с помощью набора реагентов «Рго-Соп ФНО-а» и «Pro Con IL-6», произведенного

ООО «Протеиновый контур» (Россия) Забор крови осуществляли в 1-е сутки ОИМ и на 15-е сутки

Методы статистической обработки данных

При статистической обработке данных использовали методы описательной, параметрической и непараметрической статистики, включающие в себя вычисление среднего значения, ошибки средней, среднеквадратичного отклонения, коэффициента Стьюдента, проведение однофакторного дисперсионного анализа для парных и непарных выборок, критерия Манна-Уитни, корреляционного анализа и анализа временных рядов

Статистическую обработку материала, построение графиков и таблиц проводили с использованием пакетов компьютерных программ Excel MS ХР и Statistica 6 0 Критический уровень достоверности (Р) нулевой статистической гипотезы (отсутствие значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамику систолической и диастолической функции ЛЖ на фоне препаратов, влияющих на метаболизм и воспаление, дополнявших стандартную терапию, оценивали у пациентов с впервые возникшим передним ИМ с успешно проведенной ТЛТ.

В момент поступления пациентов на отделение нами были оценены модифицируемые факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний Ввиду того, что исследуемые показатели у пациентов всех трех групп были равнозначны, анализ факторов риска проведен нами в общей группе больных (без выделения групп в зависимости от получаемой терапии) Среди них преобладали дислипидемия, гипертриглицеридемия(90%), курение(75%) и артериальная гипертензия(80%) Избыточная масса тела была у 60%

Клиническое течение ИМ у больных оценивали по интегральному показателю ИК, в определение которого были включены такие симптомы как боль за грудиной, сердцебиение, одышка, чувство страха, слабость У здоровых лиц ИК согласно условиям его определения был принят за нулевой До начала терапии, в момент поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии пациенты всех групп были сравнимы по тяжести клинических проявлений и среднее значение ИК соответствовало 61,1 баллу (из них 35 баллов было за счет болей за грудиной) Нами было установлено, что проведение ТЛТ значительно снижало ИК и к концу первых суток болевой синдром был равен нулю во всех группах, что свидетельствовало о высокой эффективности предпринятого тромболизиса у наших пациентов

На сегодняшний день ХСН относится к характерным признакам поражения сердца у больных ИМ Обращает на себя внимание тот факт, что среди больных острым ИМ преобладали пациенты I и II ФК ХСН, что согласуется с данными литературы (Беленков Ю В , 2003) По нашим наблюдениям следует,

что на начальных этапах ХСН (I и II ФК) клиническая картина в основном проявляется одышкой, сердцебиением, слабостью, симптомы различаются степенью их проявлений при физической нагрузке (ФН) Они значительно снижают переносимость ФН и существенно ухудшают психоэмоциональное состояние больных В связи с этим, для анализа значения ИК и были взяты такие ведущие симптомы как сердцебиение, одышка, слабость, чувство страха или тревоги (последний симптом обусловлен как проявлениями адренергиче-ской реакции на фоне ишемии миокарда, так и снижением физической активности больного) Клиническую картину оценивали в первые сутки, на 15 сутки, на 3 месяц и 6 месяц терапии по ИК

По нашим данным, ИК снижался во всех трех группах пациентов, однако, у больных, которым к основной терапии были добавлены ТМЗ или препарат со-3 ПНЖК, изменения были достоверно более выраженными, особенно в группе, получавшей препарат со-3 ПНЖК уже к 15 суткам после ИМ у пациентов данной группы происходило значительное улучшение самочувствия -ИК снижался на 50%, за счет уменьшения сердцебиения и чувства страха, а к 3 месяцу - на 73% и сохранялся на этом же уровне до 6 месяца наблюдения Во 2 группе, где пациенты в дополнение к основной терапии получали ТМЗ, улучшение клинической картины происходило за счет уменьшения таких симптомов как слабость и одышка к 3 и 6 месяцу, в отличие от первой группы, и только к 6 месяцу ИК достигал показателей 3 группы (табл 2)

Таблица 2

Динамика индекса клиники на фоне терапии (в баллах)

Группа Показатель 1 сутки 15 сутки 3 мес 6 мес

1 группа М±т 23,5 ±8,5 15,6±7,4* 14,3± 7,9* 10,6± 6,8*

Д% -34 -39 -55

2 группа М±т 24 ±7,9 13,2± 6,3*# 8,7 ± 6,2Ч 7,2 ± 6,5*#

Д% -45 -63 -70

3 группа М±т 23 ± 8,2 11,5 ± 7,5*# 6,2 ± 5,3 *# 6,2 ± 5,1#

Д% - 50 -73 -73

* - достоверно в сравнении с исходными данными внутри группы, р<0,05,

# - достоверно в сравнении с 1 (контрольной) группой, р<0,05, Д% - степень изменения от исходной величины,

1 группа - пациенты, получавшие стандартную терапию, 2 группа - пациенты, в дополнение к стандартной терапии получавшие ТМЗ, 3 группа — пациенты, в дополнение к стандартной терапии получавшие препарат ю-3 ПНЖК

Мы сравнили степень выраженности ХСН у пациентов на фоне терапии к концу сроков госпитализации (21 день) и в конце периода наблюдения (на 6 месяц) Оценку функционального класса проводили с помощью 6-минутного

теста с ходьбой По результатам теста с 6-минутной ходьбой к 6 месяцу отмечалось повышение ФК ХСН на 10% в группе пациентов, которые в дополнение к стандартной терапии получали ТМЗ, у пациентов, получавших только стандартную терапию, в среднем на 3,9%, а в группе пациентов, получавших в дополнение к стандартной терапии препарат <а-3 ПНЖК, на 5 % (табл 3) Полученные нами данные соотносятся с данным ИК, так как улучшение клинической картины у пациентов 3 группы происходило за счет большего снижения сердцебиения, чувства страха, что соответствует проявлениям адренергиче-ской реакции ТМЗ же уменьшал такие симптомы как слабость и одышку, что в первую очередь соответствует признакам II ФК ХСН по NYHA, что не противоречит данным литературы (Шляхто Е В , 2005) Тем не менее, в 3 группе тенденция к снижению ФК была более выраженной, чем в контрольной Таким образом, можно предполагать, что при более длительном наблюдении в этой группе мы получили бы лучшие результаты

По данным Е В Шляхто (2005), William С Stanley (2002), M Pirn (2005), эффективность ТМЗ связана с изменением морфофункционального состояния ишемизированных кардиомиоцитов (КМЦ) с одной стороны - оказания протекторного действия на КМЦ, с другой — активизируя анаэробный гликолиз, он способствует поддержанию синтеза АТФ на уровне, обеспечивающем нормальное сокращение миофибрилл и оптимизацию процесса использования миокардом кислорода

Таблица 3

Соотношение пациентов с различными функциональными классами ХСН (по N¥1^) на фоне терапии (%)

Группы больных ФК п % п % Д%

21 день 6 месяц

1 группа I 4 19,9 5 23,8 +3,9

II 17 80,1 16 76,2

2 группа I 4 20,0 6 30,0 +10

II 16 80,0 14 70,0

3 группа I 5 25,0 6 30,0 +5

II 15 75,0 14 70,0

Изменения частоты сердечных сокращений, ЭКГ в указанные сроки были равнозначны во всех группах больных На фоне терапии отмечалась нормализация этих параметров, отмечалась нормализация процессов реполяриза-ции ЭКГ и в сроки 3 и 6 месяцев суммарные колебания БТ не превышали 1 мм у пациентов всех трех групп, независимо от вида терапии, что позволя-

ет предположить незначительное влияние исследуемых препаратов на основные гемодинамические параметры

Изменение АД анализировали по показателям суточного мониторирования на 15 сутки и после 6-месячной лекарственной терапии Для получения более точного представления о динамике показателей АД у больных было рассчитано его изменение в динамике по отношению к исходному

Результаты исследования показали, что несмотря на достоверное снижение АД у пациентов всех групп к 6 месяцу, достоверных различий между итоговым уровнем АД в исследуемых группах пациентов не выявлено Это свидетельствует о том, что антигипертензивный эффект достигается за счет лекарственных средств, входящих в стандартную схему терапии, а изучаемые препараты не оказывали существенного влияния на показатели АД в указанные сроки

Систолическую функцию миокарда ЛЖ оценивали по показателям КДО и КСО, на основании которых рассчитывали ФВ При анализе данных, у пациентов всех трех групп в первые сутки было выявлено умеренное увеличение КДО и КСО, что являлось результатом компенсаторной реакции в ответ на острый некроз участка миокарда и было направлено на поддержание, прежде всего, ударного объема и сохранения минутного объема кровотока Тем не менее, частым следствием данного процесса становилось снижение эффективности сократительной способности миокарда, о чем наглядно свидетельствует снижение ФВ

По нашим данным, имело место увеличение КДО в первые сутки ИМ с недостоверным различием у пациентов всех трех групп В дальнейшем, на фоне лечения к 15 суткам отмечалось достоверное (р<0,05) уменьшение КДО в группе, где пациенты в дополнение к основной терапии получали ТМЗ (в среднем — 10% в сравнении с исходными данными), тогда как в 1 и 3 группах КДО увеличивалось (на 8% и 7% соответственно) К 3 месяцу у всех пациентов отмечалось уменьшение КДО в сравнении с исходными показателями, но оно было более выражено в группе пациентов, получавших ТМЗ К 6 месяцу в этой группе КДО уменьшилось на 18%, тогда как у пациентов 1 и 3 групп - на 8% и 5% соответственно в сравнении с исходными данными

Аналогичная картина была получена нами в отношении КСО По нашим данным, в первые сутки у пациентов всех трех групп имелось значительное увеличение КСО На фоне лечения в группе, получавшей стандартную терапию, и в группе с добавлением ш-3 ПНЖК наблюдалась тенденция к некоторому увеличению КСО ЛЖ к 15 суткам с последующим достоверным (р<0,05) уменьшением к 3 и 6 месяцу При статистической обработке данных значимых различий между 1 и 3 группой по этому показателю получено не было, тогда как во второй группе отмечалось достоверное (р<0,05) снижение этого показателя уже на 15 сутки и к 6 месяц КСО достигло минимального значения (- 31% от исходного уровня) (табл 4)

Динамика КСО (мл) на фоне терапии

Группа Показатель 1 сутки 15 сутки 3 мес 6 мес

1 группа М±т 61,1 ±2,51 66,6 ±2,57* 54,2± 1,96* 47,95± 3,05*

Д% 8 - 11 -23

2 группа М±т 65,2 ±2,18 60,8±2,63*# 51,7 ± 2,08*# 45,2 ±2,65*#

Д% -8 -18 -31

3 группа М±т 63,5 ±2,31 65,9±2,27 57,4 ± 2,67* 50,3 ±2,35*

Д% 3 - 10 -21

* -достоверно в сравнении с исходными данными внутри группы, р<0,05,

# - достоверно в сравнении с 1 (контрольной) группой, р<0,05, Д% - степень изменения от исходной величины

Таким образом, наиболее значимая нормализация объемных показателей наблюдалась при терапии, включавшей ТМЗ

У пациентов всех трех групп ФВ была несколько снижена в первые сутки ИМ На фоне лечения отмечалось увеличение ФВ, однако, наибольших значений ее уровень достигал в группе пациентов, получавших в дополнение к основной терапии ТМЗ Так, у пациентов этой группы уже к 15 суткам имелось повышение ФВ на 5,8%, в двух других группах значимого повышения ФВ в эти сроки не наблюдалось Только к 3 месяцу имелось достоверное (р<0,05) ее увеличение на 13% у пациентов 3 группы К 6 месяцу у всех пациентов ФВ нормализовалась, но в группе больных, которые в дополнение к стандартной терапии получали ТМЗ, она достигала наибольших значений Это свидетельствует о выраженном влиянии ТМЗ на систолическую функцию миокарда ЛЖ (табл 5)

Таблица 5

Изменения ФВ на фоне терапии (%)

Группа Показатель 1 сутки 15 сутки 3 мес 6 мес

I группа М±т 55,34± 6,48 54,25 ±5,43 58,45 ±5,54* 60,1±5,68 *

Д% -1,9 5,6 8,6

II группа М±т 56,20± 6,58 58,40±6,51 62,65 ±4,46 *# 64,70±5,25 *#

Д% 5,8 13,5 17,2

III группа М±т 55,25± 7,02 55,80 ± 5,23 58,20 ±5,12 * 61,0±6,72 *

Д% 0,9 5,3 10,1

* - достоверно в сравнении с исходными данными р<0,05,

# - достоверно в сравнении с 1 (контрольной) группой, р<0,05, Д% - степень изменения от исходной величины

Параметры, характеризующие диастолическую дисфункцию, имеют важное значение для оценки степени ремоделирования ЛЖ, особенно при сохраненной систолической функции, и являются одними из прогностически важных факторов развития ХСН у пациентов, перенесших ИМ По нашим данным, в 1-е сутки ИМ у всех обследованных пациентов имелась в той или иной степени диастолическая дисфункция

Для более полной ее оценки в нашей работе мы использовали анализ соотношения ранней и поздней скоростей трансмитрального кровотока с учетом скорости реверсивной волны в легочные вены (СРВЛВ) Все пациенты были разделены на группы по типу диастолической дисфункции с выделением ригидного, псевдонормального и рестриктивного (прогностически самого неблагоприятного) типов Данный анализ проведен нами в общей группе больных (без выделения групп в зависимости от получаемой терапии) Диастолическая дисфункция имелась у всех пациентов, включенных в исследование Ригидный тип был у 35 пациентов (57,3%), псевдонормальный - у 21 пациента (34,4%), рестриктивный - у 5 (8,1%)

В функционально более тяжелых группах больных, которые исходно имели псевдонормальный и рестриктивный типы, к 6 месяцу произошли положительные сдвиги У них удалось добиться улучшения состояния диастолической функции количество больных в группе с рестриктивным типом снизилось до 1 человека (1,6%), а в группе больных с псевдонормальным типом дисфункции удалось добиться снижения до 18 пациентов Надо отметить, что полной нормализации скорости реверсивной волны к 6 месяцу наблюдения не произошло, однако, значительно увеличилось количество больных, имеющих ригидный тип, что свидетельствует об улучшении диастолической функции ЛЖ и снижении функционального класса ХСН

С целью оценки диастолической функции ЛЖ у больных ИМ с проведенной ТЛТ и выраженности диастолической дисфункции анализировали данные соотношения скоростей трансмитрального кровотока и СРВЛВ

Достоверное увеличение скорости трансмитрального кровотока отмечалось только к 6 месяцу наблюдения во всех трех группах Наибольший процент прироста отмечается в группе пациентов, получавших оэ-3 ПНЖК Но средняя величина E/A не учитывает тип диастолической дисфункции В связи с этим она не отражает истинную статистическую динамику, так как направленность улучшения каждого значения (в сторону увеличения или уменьшения) - индивидуальна она зависит от исходной величины Для рестриктивного типа диастолической дисфункции улучшением является снижение скорости трансмитрального кровотока (приближение значения E/A к 1), тогда как для ригидного типа - напротив, нормализацией является увеличение E/A

Исходя из этого, мы ориентировались на параметр, который напрямую отражает изменения диастолической дисфункции - СРВЛВ

При анализе СРВ JIB к 15 суткам не было получено достоверных различий во всех трех группах пациентов К 3 месяцу более выраженная тенденция к нормализации (снижению) этого параметра имелась в группе пациентов, получавших со-3 ПНЖК, и к 6 месяцу CPBJIB у пациентов этой группы снизилась на 30% от исходного У больных 1 и 2 групп CPBJIB снижалась не так значительно (на 17% и 19% соответственно) и оставалась повышенной к 6 месяцу (табл 6)

Таблица 6

Изменения СРВ (см/сек) на фоне терапии

Группа больных Показатель 1 сутки 15 сутки 3 мес 6 мес

1 гр М±ш 25,97 ± 1,22 25,84 ±1,25 24,25± 1,32* 21,55± 1,44*

Д% -0,4 -7 -17

2 гр М±т 24,92±1,46 24,77±1,50 22,95 ± 1,72* 20,11 ±1,71*

Д% -0,3 -8 -19

3 гр М±т 25,94 ± 1,57 25,91±1,47 22,03±1,34*# 18,05±1,65*#

Д% -0,1 -15 -30

* -достоверно в сравнении с исходными данными внутри групп, р<0,05,

# — достоверно в сравнении с 1 (контрольной) группой, р<0,05, Д% - степень изменения от исходной величины

Учитывая то, что ригидность миокарда ЛЖ является не только причиной, но и одной из составляющих диастолической дисфункции, нами были изучены показатели ТМЖП и ММ

По полученным данным, имело место утолщение МЖП в первые сутки, что наиболее вероятно, обусловлено имевшей место артериальной гипертензи-ей у пациентов еще до включения в исследование К 15 суткам по данным обследования достоверных различий ни в одной из групп получено не было К 3 месяцу ТМЖП снижалась у пациентов всех трех групп, но более выражено в 3 группе, где в дополнение к основной терапии назначали со-3 ПНЖК К 6 месяцу ТМЖП у пациентов 3 группы уменьшилась на 25% по сравнению с исходными данными, тогда как у пациентов 1 и 2 групп на 14% и 17% соответственно (р<0,05, табл 7)

При определении ММ выявлено ее увеличение в первые сутки обследования у всех трех групп больных, что может быть обусловлено длительно имеющейся у пациентов мягкой или умеренной артериальной гипертензией до момента включение в исследование К 15 суткам достоверных различий ММ получено не было

Изменения ТМЖП (мм) на фоне терапии

Группа Показатель I сутки 3 мес 6 мес

1 группа М±т 12,9 ±0,85 12,0± 1,01* 11,1± 0,82*

Д% -6,9 -13,9

2 группа М±т 12,7±0,78 11,9 ±0,92* 10,5 ±0,76*

Д% -6,2 -17,3

3 группа М±т 12,8 ±0,96 10,9 ± 0,98*# 9,5 ± 0,89*#

Д% -14,8 -25,7

* -достоверно в сравнении с исходными данными внутри групп, р<0,05,

# - достоверно в сравнении с контрольной группой, р<0,05, Д% - степень изменения от исходной величины

К 3 месяцу в группе пациентов, получавших стандартную терапию, не произошло достоверно значимого снижения ММ, и только к 6 месяцу видна тенденция к ее нормализации (- 9,1% в сравнении с исходными данными) Тогда как в двух других группах имелось достоверное снижение массы к 3 (-12,6% во 2 группе и -19,0% в 3 группе) и 6 месяцу (-17,5% во 2 группе и -25,4% в 3 группе) При этом в 3 группе пациентов, получавших в дополнение к стандартной терапии со-З ПНЖК, темп снижения более выражен и к 6 месяцу ММ была близка к верхней границе нормы (183,1±43,5, р<0,05)

Таким образом, терапия, включающая ТМЗ и, особенно, со-З ПНЖК, способствовала достоверному уменьшению гипертрофии ЛЖ и ММ в большей степени, чем стандартная терапия

Полученные данные могут быть объяснены следующим образом ИМ является повреждением, сопровождающимся асептическим воспалением В настоящее время известны данные о способности КМЦ в состоянии ишемии продуцировать провоспалительные цитокины, такие как ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1 (Бойцов С А , 2005, Zile М R, Brutsaert D L, 2002), стимулирующие не только фиброз интерстициальной ткани, но и активацию металлопротеиназ Матриксные металлопротеиназы растворяют коллагеновые сшивки между соседними пучками кардиомиоцитов, что приводит к нарушению архитектоники миокарда (Hojo Y et all, 2001) Известно, что воспалительные процессы тесно связаны с метаболизмом арахидоновой кислоты (АК) Образующиеся в результате биологически активные вещества - эйкозаноиды играют важную роль в болевой реакции, свертывающей системе крови, температурной реакции и др (Бурбелло А Т , 2005) Метаболизм со-З ПНЖК осуществляется через пути для АК, но в результате их метаболизма образуются эйкозаноиды с измененной биологической активностью (Maroon J С , Bost J W , 2006) Вероятно, этот процесс играет немаловажную роль в формировании фиброзной ткани и снижении степени гипертрофии миокарда в группе пациентов с ш-З ПНЖК

Таким образом, по нашим данным, присоединение ТМЗ и со-3 ПНЖК к стандартной терапии улучшает диастолическую функцию миокарда ЛЖ к 3 и 6 месяцу Этот эффект более выражен в группе с <в-3 ПНЖК, вероятно, за счет большего влияния на воспалительные процессы

При оценке изменений показателей липидного спектра до и после терапии ТМЗ и со-3 ПНЖК было выявлено, что исходно у 90% больных имелись нарушения соотношения ЛПНП и ЛПВП, повышение уровня общего холестерина и гипертриглицеридемия

На фоне терапии содержание холестерина значительно снижалось во всех группах наблюдения Вероятно, это обусловлено не только назначением ста-тинов в дозе 20 мг с первых суток заболевания, но и вынужденным соблюдением гиполипидемической диеты Однако, по нашим данным, наиболее выраженное снижение общего холестерина отмечалось при терапии, включающей препарат, содержащий со-3 ПНЖК (3 группа), уровень холестерина снижался практически в два раза интенсивнее, чем в 1 группе со стандартной терапией (к 6 месяцу в 3 группе - на 33%, составляя 3,85 ±0,51 при р<0,05, в 1 группе -на 17%) У пациентов 2 группы, получавших в дополнение к стандартной терапии ТМЗ, также отмечалось снижение уровня холестерина, но достоверных различий с 1 группой получено не было

Влияние лекарственных препаратов на дислипидемию, имевшуюся исходно у большинства пациентов, мы оценивали по изменению концентрации ЛПНП и ЛПВП Было выявлено повышение уровня ЛПНП у пациентов всех трех групп, однако, терапия, включающая омега-3 ПНЖК, приводила к достоверно более значимому снижению ЛПНП к 3 и 6 месяцу (-28% и -31%) (табл 8)

Таблица 8

Содержание ЛПНП на фоне терапии (ммоль/л)

Группа Показатель 1 сутки 15 сутки 3 мес 6 мес

1 группа М±т 4,4± 0,20 4,09±0,18 * 3,5± 0,21 * 3,4± 0,19

Д% -7,3 -20,2 -23,1

2 группа М±т 4,3± 0,21 3,9± 0,19 * 3,1± 0,17 *# 3,2± 0,18

Д% -9,1 -26,8 -25,4

3 группа М±т 4,5± 0,18 4,05± 0,12* 3,2± 0,19 *# 3,1±0,20 Ч

Д% -10,1 -28,5 -31,3

* -достоверно в сравнении с исходными данными, р<0,05,

# - достоверно в сравнении с 1 (контрольной) группой, р<0,05, Д% - степень изменения от исходной величины

Уровень ЛПВП повышался у пациентов всех групп, но больше всего в 3 группе к 3 и 6 месяцу (29% и 47% от исходного уровня) (табл 9)

Содержание уровня ЛПВП на фоне терапии (ммоль/л)

Группа Показатель 1 сутки 15 сутки 3 мес 6 мес

1 группа М±т 1,06±0,11 1,14± 0,10* 1,32± 0,14* 1,39± 0,10*

Д% 7,6 24,5 31,4

2 группа М±т 0,98±0,10 1,06±0,13 * 1,21±0,12 * 1,25±0,11 *

Д% 8,5 23,1 28,4

3 группа М±т 1,01±0,12 1,12±0,11 Ч 1,42±0,13 Ч 1,49±0,12 Ч

Д% 10,7 29,1 47,2

* -достоверно в сравнении с исходными данными, р<0,05,

# - достоверно в сравнении с 1 (контрольной) группой, р<0,05, Д% — степень изменения от исходной величины

По результатам нашего исследования терапия, включающая со-3 ПНЖК, в большей степени способствовала коррекции дислипидемии за счет боле выраженного снижения ЛПНП и повышения уровня ЛПВП по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию, включая статины, и группой, в дополнение к стандартной терапии получавшей ТМЗ

По данным литературы, уровень ТГ сыворотки крови считается наиболее значимым в процессе атерогенеза и риске развития сердечно-сосудистых катастроф При оценке влияния изучаемых препаратов на уровень ТГ сыворотки крови нами было установлено, что во всех трех группах на фоне терапии статинами имело место снижение уровня ТГ уже к 15 дню наблюдения В группе пациентов, получавших в дополнение к стандартной терапии, включающей статины, со-3 ПНЖК, снижение ТГ было достоверно более значимым (на 20% от исходного уровня, р<0,05) и к 6 месяцу содержание ТГ достигало наименьшего значения (-34% от исходного уровня, р<0,05) (табл 10)

Таблица 10

Изменение концентрации триглицеридов (ммоль/л) на фоне лечения

Группа Показатель 1-е сутки 15-е сутки 3 месяца 6 месяцев

I группа М±т 2,31±0,24 2,05±0,31 1,98±0,16* 1,88±0,19*

Д % 11 14 18

2 группа М±т 1,98±0,22 1,78±0,32 1,75±0,17* 1,63±0,21*

Д% 10 11 18

3 группа М±т 2,16±0,31 1,72±0,24*# 1,54±0,12*# 1,42±0,24*#

Д% 20 29 34

* - достоверно в сравнении с исходными данными внутри групп, р<0,05

# - достоверно в сравнении с 1 (контрольной) группой, р<0,05, Д% - степень изменения от исходной величины

Снижение уровня ТГ на фоне приема ©-3 ПНЖК вероятно обусловлено способностью последних подавлять синтез в гепатоцитах липопротеидов очень низкой плотности, с одновременным увеличением их экскреции с желчью По данным литературы, применение оэ-З ПНЖК снижало риск коронарной смерти на 45% (ОШ-РМУЕ^КЖ)

Достоверного влияния ТМЗ на уровень общего холестерина, ЛПНП, ТГ в сравнении с контрольной группой не отмечалось

При ИМ происходит гибель КМЦ, что приводит к развитию асептического воспаления в очаге некроза Возникающие в результате ТЛТ реперфузионные осложнения усугубляют ситуацию Этот процесс приводит к стимуляции выброса в кровь большого количества медиаторов воспаления (гамма-интерферон, ФНО-а, интерлейкины 1, 2, 6, 8), из них наиболее доступными для лабораторного анализа являются ФНО-а и ИЛ-6 Поэтому о наличии и выраженности воспалительной реакции у больных с впервые возникшим передним ИМ после проведенной ТЛТ исходно и на фоне комплексного лечения мы судили по изменению концентрации данных цитокинов

По данным литературы, уровень ФНО-а в сыворотке крови здоровых людей, как правило, не превышает 50 пкг/мл, это значение и было принято за норму Изменения концентрации ФНО-а на фоне лекарственной терапии мы анализировали в исследуемых группах в 1 сутки и на 15 сутки от начала заболевания При оценке содержания ФНО-а выявлено значительное повышение его уровня в 1 сутки во всех трех группах, что свидетельствует о выраженности воспалительной реакции у данной категории пациентов К 15 суткам не было достигнуто нормализации этого показателя, тем не менее, выявлена тенденция к снижению его уровня более чем на 20% (табл 11) Большее влияние на концентрацию цитокина в указанные сроки оказывала терапия, включающая со-З ПНЖК, отмечалось снижение его уровня на 37% (до 122,28±25,17, р<0,05) Полученные нами данные подтверждают данные литературы о противовоспалительном эффекте со-З ПНЖК

Таблица 11

Изменения уровня ФНО-а на фоне терапии (пкг/мл)

Группа пациентов 1 сутки 15 сутки Д%

1 группа 201,23 ±24,53 157,29 ±25,17* -22

2 группа 182,2 ±22,34 145,56 ±23,8 * -20

3 группа 195,6 ±25,17 122,28 ± 28,46 *# -37

* - достоверно в сравнении с исходными данными внутри групп, р<0,05,

# - достоверно в сравнении с 1 (контрольной) группой, р<0,05, Д% - степень изменения от исходной величины

О наличии воспалительной реакции мы также судили по изменению концентрации ИЛ-6 в 1 и 15 сутки ИМ По нашим данным, у пациентов с ИМ, которым проведена системная ТЛТ, отмечалось повышение уровня ИЛ-6, кото-

рое обусловлено, по всей видимости, ишемическим реперфузионным повреждением миокарда А АЬЬа1е, в в Вюп<11-2осса1, А ВакЬ (2002) показали, что прогрессирующая потеря КМЦ происходит путем некроза и апоптоза вследствие вторичного их повреждения на фоне реперфузии Частично это обусловлено экспрессией на поверхности клетки специфических рецепторов, обладающих повышенным сродством к циркулирующим провоспалительным цитоки-нам, в частности, ФНО-а и ИЛ-6, уровень которых повышается при развитии воспалительной реакции

Результаты наблюдения показали, что в первые сутки у больных с впервые возникшим передним ИМ и проведенной ТЛТ уровень ИЛ-6 был значительно повышен и у пациентов всех трех групп составлял в среднем 99,7 ± 16,8 пкг/мл (при норме не > 5 пкг/мл) К 15 суткам отмечалось нарастание концентрации ИЛ-6 Однако у пациентов, получавших со-3 ПНЖК, его увеличение было лишь на 19%, тогда как у пациентов 1 и 2 группы концентрация ИЛ-6 возросла на 70 и 50% соответственно Таким образом, можно говорить о супрессивном влиянии со-3 ПНЖК на процессы воспаления, что подтверждается литературными данными (ИвановаМИ, 2007)

При проведении корреляционного анализа в общей группе из 61 пациента выявлена положительная взаимосвязь умеренной силы КДО с ТМЖП на 3 и 6 месяцах исследования (г=0,46 и г=0,45 при р<0,05 во всех случаях)

Выявлена сильная положительная корреляционная зависимость между ТМЖП и СРВЛВ (г=0,75, р<0,05) в первые сутки В последующем четкой корреляционной связи не выявлено Утрата ее между этими параметрами может быть объяснена тем, что к 3 месяцу наблюдения происходила нормализация ТМЖП во всех трех группах, в то время как СРВЛВ приближалась к нормальным значениям только в 3 группе и только к 6 месяцу выявлялась достоверная положительная связь умеренной силы между ТМЖП и отношением трансмитрального кровотока в первые сутки (г=0,62, р<0,05)

При последующих наблюдениях четкой зависимости между этими показателями не выявлено

Также, была выявлена достоверная прямая связь умеренной силы ТМЖП с уровнем ТГ (г=0,47 при р< 0,05) в первые сутки и положительная умеренная связь с ФНО-а в первые сутки (г=0,49 при р<0,05 во всех случаях) В дальнейшем связь утрачивалась, что может быть обусловлено нормализацией уровня ТГ Эти данные еще раз подтверждают связь ТГ с процессами воспаления и вызываемыми ими нарушениями структуры миокарда

Параметры СРВЛВ имеют сильную прямую корреляционную зависимость со степенью диастолической дисфункции, определяемой по скорости трансмитрального кровотока (г=0,89, р<0,05) в 1 и 15 сутки К 3 месяцу сила взаимосвязи несколько снижается, но остается достоверной (г=0,54) К 6 месяцу взаимосвязь утрачивается

Нами были получены данные корреляционного анализа маркеров воспаления, по результатам которого была выявлена выраженная положительная

взаимосвязь уровня ФНО-а с ТГ (г= 0,8, р<0,05), что подтверждает активное участие ТГ в процессе воспаления

Выявлена слабая корреляционная зависимость между уровнем ФНО-а и степенью диастолической дисфункции ЛЖ, определяемой по уровню трансмитраль-нош кровотока (г=0,48, р=0,03), и слабая положительная связь с уровнем СРВЛВ в первые сутки (г=0,49, при р<0,05) Также, выявлена слабая положительная корреляционная связь между уровнем ФНО-а и 1Ь-6 в первые сутки Это свидетельствует о том, что у пациентов с впервые возникшим передним ИМ и проведенной ТЛТ провоспапительные цитокины ФНО-а и ИЛ-6 принимают активное участие в развитии воспалительной реакции и диастолической дисфункции миокарда ЛЖ

ВЫВОДЫ

1 Применение триметазидина и препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот в комплексной терапии пациентов с инфарктом миокарда ведет к улучшению клинической картины к 15 суткам приводит к достоверному уменьшению одышки, сердцебиения, слабости, особенно на фоне приема препарата оо-З полиненасыщенных жирных кислот

2 Применение триметазидина в ранние сроки заболевания в составе комплексной терапии у больных, перенесших инфаркт миокарда, к 6 месяцу наблюдения приводило к достоверному уменьшению конечного диастолического и конечного систолического объемов, повышению фракции выброса и снижению функционального класса сердечной недостаточности Применение препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот не оказывало достоверного влияния на параметры систолической функции миокарда

3 Включение в ранние сроки заболевания в комплексную терапию у больных, перенесших инфаркт миокарда препарата ш-3 полиненасыщенных жирных кислот к 6 месяцу наблюдения приводило к достоверному улучшению диастолической функции, обусловленному уменьшением жесткости миокарда, нормализацией трансмитрального кровотока и снижением скорости реверсивной волны в легочные вены Применение триметазидина в дополнение к стандартной терапии не оказывало достоверного влияния на эти параметры

4 Триметазидин не оказывал значимого влияния на липидный спектр за 6 месяцев наблюдения, тогда как препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот в составе комплексной терапии в ранние сроки инфаркта миокарда достоверно уменьшал содержание общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов

5 Триметазидин в составе комплексной терапии у больных инфарктом миокарда не оказывал значимого влияния на процессы воспаления за период наблюдения, тогда как препарат ш-3 полиненасыщенных жирных кислот в составе комплексной терапии достоверно снижал уровень фактора некроза опухоли альфа и оказывал супрессивное влияние на уровень интерлейкина-6

6 Пациентам со сниженной фракцией выброса предпочтительно применение триметазидина Пациентам с преобладанием диастолической дисфункции

и с нарушением липидного обмена рекомендуется использовать препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Применение триметазидина в дополнение к стандартной терапии в ранние сроки инфаркта миокарда ведет к улучшению систолической функции левого желудочка и может быть рекомендовано пациентам со сниженной фракцией выброса

2 Назначение препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот в дополнение к стандартной терапии в ранние сроки инфаркта миокарда улучшает диастолическую функцию, нормализует липидный спектр и уменьшает воспалительную реакцию, в связи с чем он может быть рекомендован пациентам в постинфарктном периоде, особенно с диастолической дисфункцией и дисли-пидемией

3 С целью улучшения течения постинфарктного периода, профилактики развития и прогрессирования систолической и диастолической дисфункции у пациентов с инфарктом миокарда, показано применение препаратов, влияющих на метаболические процессы и процессы воспаления

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Елтищева В В Влияние комплексной терапии, включающей Полиен, на течение ИБС, осложненной сердечной недостаточностью / В В Елтищева, Е Н Андреева // Вестник СПбГМА им И И Мечникова - СПб , 2003 - № 1 (приложение) -С 66-67

2 Елтищева В В Метаболические эффекты ингибитора АПФ периндопри-ла у больных с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда / И В Архаров, В В Елтищева, А В Яцкевич // Современные возможности профилактики, диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы тез юбилейной научн -практ конф , посвященной 40-летию основания отделения кардиологии НУЗ Дорожной клинической больницы ОАО «Российские железные дороги» - СПб , 2005 — С 9

3 Елтищева В В Роль препаратов метаболического ряда в предупреждении сердечной недостаточности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда / В В Елтищева, А В Яцкевич // Современные возможности профилактики, диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы тез юбилейной научн -практ конф , посвященной 40-летию основания отделения кардиологии НУЗ Дорожной клинической больницы ОАО «Российские железные дороги» -СПб, 2005 - С 22

4 Елтищева В В Оценка уровня фактора некроза опухоли альфа у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда/ В В Елтищева // Человек и его здоровье материалы научн -практ конф сотрудников и студентов СПБГМА им

ИИ Мечникова, посвященной 60-летию Победы в Великой Отечественной войне - СПб , 2005 - С 86

5 Елтищева В В Проблема метаболической цитопротекции в остром периоде ОИМ / АС Руссин, И.В Архаров, А В Бельков, В В Елтищева, Н Г Марова // Человек и его здоровье материалы научн -практ конф сотрудников и студентов СПБГМА им И И Мечникова, посвященной 60-летию Победы в Великой Отечественной войне - СПб , 2005 - С 232

6 Елтищева В В Значение дисфункции эндотелия в развитии острого коронарного синдрома / А В Яцкевич, В В Елтищева // Современные возможности профилактики, диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы тез юбилейной научн -практ конф , посвященной 40-летию основания отделения кардиологии НУЗ Дорожной клинической больницы ОАО «Российские железные дороги» — СПб , 2005 — С 39

7 Елтищева В В Влияние ингибитора периндоприла на метаболизм свободных жирных кислот у больных, перенесших инфаркт миокарда / В В Елтищева, И В Архаров, С А Болдуева // Вестник СПбГМА им Мечникова -СПб , 2007 (приложение) -№2 - С 58

8 Елтищева В В Перфузионно-метаболические эффекты комбинированной терапии периндоприлом и цитопротектором триметазидином у больных, перенесших острый инфаркт миокарда / В В Елтищева, И В Архаров, С А Болдуева // Вестник СПбГМА им Мечникова - СПб , 2007 - №2 (приложение) -С 59

Список сокращений

АД

артериальное давление

ПНЖК

полиненасыщенные жирные кислоты

скорость реверсивной волны в легочные вены триглицериды

толщина межжелудочковой перегородки

триметазидин тромболитическая терапия фракция выброса функциональный класс физическая нагрузка фактор некроза опухоли хроническая сердечная недостаточность

частота сердечных сокращений эхокардиография

АК

арахидоновая кислота

СРВЛВ

ИК ИЛ

индекс клиники интерлейкин

ТГ

ТМЖП

ИМ инфаркт миокарда

КДО конечный диастолический объем

КМЦ кардиомиоциты

КСО конечный систолический объем

КФК креатинфосфокиназа

ЛЖ левый желудочек

ЛПВП липопротеиды высокой плотно-

ТМЗ

ТЛТ

ФВ

ФК

ФН

ФИО

хсн

сти

ЛПНП липопротеиды низкой плотности ММ масса миокарда

ЧСС ЭХОКГ

ЛР №020365

Подписано в печать 17 09 07 г Заказ № Ю98 Формат бумаги 60x84 Тираж 100 экз уел п л 1

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл , д 3

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистая патология в настоящее время является ведущей причиной смертности как в России, так и в странах Европы и США. Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда входят в группу повышенного риска, продолжительность жизни у них вдвое меньше, а частота развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти значительно выше, чем у лиц того же возраста без инфаркта миокарда. (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2002, 2003; СарешеП Б. & а1., 2000).

После ИМ изменяется число и размеры кардиомиоцитов, как в поврежденных, так и в интактных участках ЛЖ. Происходит перестройка интерсти-циального компонента миокарда, обуславливающая модификацию анатомии сердца - развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка. (Никитин Н.П., Алявин А.Л., Голоскова В.Ю., 1999). Эти процессы протяженны во времени и ведут к его дисфункции (Кузнецов Г.Э., 2003). Этот патогенетический процесс называется ремоделированием и именно он, а не сократительная дисфункция, лежит в основе возникновения и прогрессирования сердечной недостаточности (Агеев Ф.Т., Овчинников А.Т., 2003). На начальном этапе ремоделирование сопряжено с увеличением объемов левого желудочка: происходит растяжение пораженных участков миокарда для поддержания адекватной насосной функции сердца, что компенсирует отсутствие активного сокращения «выбывших» мышечных участков. В сохранившихся участках развивается компенсаторная гипертрофия (Терещенко С.Н., 2000). В процессе ремоделирования задействованы два основных фактора, ответственных за заполнение ЛЖ - нарушение активной, релаксации кардиомиоцитов и повышение жесткости миокарда (ОаИепз! М., 2005). Нарушение активной релаксации опережает развитие систолических нарушений, поэтому диастоличе-ские расстройства становятся самым ранним проявлением дисфункции миокарда в условиях ишемического энергодефицита.

Нарушения энергетического обмена, пластических процессов, гипоксия, усиление свободнорадикального окисления и синтеза медиаторов воспаления в немалой степени способствуют прогрессированию дисфункции миокарда (Tsutamoto T.et al., 2004). Поэтому лекарственные средства, (в частности, триметазидин) повышающие содержание АТФ, способствующие сохранению мембранных ионных каналов, уменьшающие микроваскулярное повреждение могут оказывать защитное действие (Архаров И.В., 2002; Zhao, 1999).

Развитие постинфарктной воспалительной реакции приводит к стимуляции факторами воспаления (в частности, провоспалительными цитокинами - интерлейкинами, фактором некроза опухоли а) протеолитических ферментов - металлопротеиназ, расщепляющих молекулы внеклеточного матрикса, что приводит к его дегенерации и деструктуризации (Бойцов С.А., 2005; Red-field М.М., 2004). В результате этих процессов масса миокарда нарастает без увеличения числа миокардиальных клеток (Овчинников А.Т., 2003). Все больше работ посвящается процессам воспаления и изменения метаболизма при инфаркте миокарда, как важному патогенетическому и прогностическому фактору. Экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что ю-3 полиненасыщенные жирные кислоты оказывают противовоспалительное, гиполипидемическое и противоаритмическое действие и увеличивают продолжительность жизни больных с ИБС. (Бурячковская Л.И. и соавт. 2007). В связи с этим можно предположить, что препараты ю-3 полиненасыщенных жирных кислот могут оказывать положительное действие у больных инфарктом миокарда.

Таким образом, использование новых препаратов, стимулирующих энергетические процессы и блокирующих фибронеогенез за счет снижения интенсивности воспалительных реакций в ранние сроки инфаркта миокарда, является актуальным и необходимым в плане прогноза и качества жизни пациентов с ишемической болезнью сердца.

Цель исследования - изучить клиническое течение заболевания и изменение функционального состояния левого желудочка у пациентов перенесших инфаркт миокарда, при использовании в ранние сроки препаратов, влияющих на метаболизм и воспаление.

Задачи исследования

1. Изучить влияние сочетанной терапии, включающей триметазидин и препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот на клиническое течение инфаркта миокарда.

2. Изучить влияние сочетанной терапии (стандартная + препарат ю-3 полиненасыщенных жирных кислот или триметазидин) на функциональное состояние левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда.

3. Оценить влияние ю-3 полиненасыщенных жирных кислот и триме-тазидина на некоторые метаболические процессы и воспаление у больных в раннем постинфарктном периоде.

4. Разработать рекомендации по применению препаратов, влияющих на метаболизм и воспаление в комплексной терапии больных острым инфарктом миокарда.

Научная новизна. Включение в комплексное лечение больных инфарктом миокарда триметазидина и препарата ю-3 полиненасыщенных жирных кислот улучшает клиническую картину и течение заболевания. Доказано, что при применении триметазидина происходит уменьшение объемных показателей - конечного систолического объема и конечного диастолическо-го объема и повышение фракции выброса, что свидетельствует об улучшении систолической функции. Убедительных данных о влиянии стандартной терапии и терапии, включающей препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот, на эти параметры не выявлено. Доказано, что у пациентов, принимавших в дополнение к стандартной терапии препарат ю-3 полиненасыщенных жирных кислот, наблюдается уменьшение толщины межжелудочковой перегородки, снижение массы миокарда, нормализация скорости трансмитрального кровотока, снижение скорости реверсивной волны в легочные вены, что приводит к улучшению диастолической функции левого желудочка. Выявлено, что на фоне применения препарата, содержащего ю-3 полиненасыщенные жирные кислоты происходит достоверно большее снижение общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, в сравнении со стандартной терапией и терапией, включающей триметазидин. Доказано влияние препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот на содержание провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли — альфа и инте-лейкина-6. Убедительного влияния стандартной терапии и терапии включающей триметазидин, на эти показатели в ранние сроки инфаркта миокарда не выявлено.

Практическая значимость. Выявлено, что включение в комплексную терапию пациентов с острым инфарктом миокарда препаратов, влияющих на метаболические процессы и воспаление, улучшает клиническое течение заболевания, повышает сократительную функцию миокарда, снижает выраженность диастолической дисфункции, что способствует профилактике прогрессирования и повышения функционального класса уже имеющейся ХСН у больных ИМ. Присоединение триметазидина к стандартной терапии в ранние сроки ИМ приводит к повышению сократительной способности миокарда. Включение в комплексную терапию ИМ в ранние сроки препаратов со-3 ПНЖК ведет к нормализации липидного спектра крови и уменьшению процессов воспаления. Назначение триметазидина в дополнение к стандартной терапии предпочтительно пациентам, имеющим сниженную сократительную способность сердечной мышцы в остром периоде инфаркта миокарда. Препарат со-3 ПНЖК рекомендуется пациентам с диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ, с нарушением соотношения ЛПНП и ЛПВП и гипертриглицеридемией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявлено, что применение триметазидина и препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот в комплексной терапии пациентов с инфарктом миокарда привело к улучшению клинической картины - достоверному уменьшению одышки, сердцебиения, слабости в более ранние сроки, чем у пациентов со стандартной терапией.

2. При назначении триметазидина в ранние сроки в составе комплексной терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда уменьшаются объемные показатели левого желудочка и повышается фракция выброса, что приводит к снижению функционального класса сердечной недостаточности раньше, чем в группе пациентов со стандартной терапией и терапией, включающей препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот.

3. При назначении в ранние сроки в составе комплексной терапии препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот снижается ригидность миокарда левого желудочка и нормализуется его диастолическая функция раньше, чем в группе пациентов, принимавших стандартную терапию и терапию, включающую триметазидин.

4. Показано, что триметазидин не влияет на липидный обмен и воспаление в ранние сроки инфаркта миокарда, тогда как препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот в дополнение к стандартной терапии достоверно больше снижает содержание общего холестерина и триглицеридов, оказывает положительное влияние на уровень провоспалительных цитокинов — снижает фактор некроза опухоли а и нормализует интерлейкин-6.

Личный вклад автора. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало планирование и проведение исследований по всем разделам диссертации, формулирование целей и задач, определение объема и методов исследования, подбор, перевод и анализ литературы по теме диссертационной работы. Самостоятельно проведено первичное клиническое обследование 61 пациента с инфарктом миокарда; проведены сбор анамнеза, физикальное и клиническое обследование с оценкой интегрального показателя «индекс клиники» осуществлено динамическое наблюдение за больными с повторным комплексным обследованием на 15 сутки, через 3 месяца и 6 месяцев. Лично автором выполнялись следующие методики: электрокардиография, оценка данных эхокардиографического исследования с доплеров-ским анализом, данных липидного спектра крови и маркеров воспаления, а также статистическая обработка всех полученных данных. Результаты опубликованы в виде статей и тезисов в материалах научных конференций, съездов и конгрессов.

Реализация и апробация работы. Результаты исследований и основные положения работы доложены и обсуждены на ежегодных итоговых научных конференциях молодых ученых СПбГМА им. И.И.Мечникова (2003, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), на Юбилейной научно-практической конференции «Современные возможности профилактики, диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы», посвященной 40-летию основания отделения кардиологии НУЗ Дорожной клинической больницы ОАО «Российские железные дороги» (СПб, 2005).

Основные положения и практические рекомендации диссертации внедрены и используются в работе кардиологических и терапевтического отделения Санкт-Петербургской городской многопрофильной больницы №2, отделения по лечению больных инфарктом миокарда и отделения интенсивной кардиологии и реанимации клинической больницы Петра Великого, а так же в лекциях и на занятиях со студентами, интернами и клиническими ординаторами на кафедрах факультетской и госпитальной терапии с курсом клинической фармакологии и семейной медицины СПбГМА им. И.И. Мечникова.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в ведущем издании, рекомендованном ВАК. Разработаны рекомендации для практических врачей по включению препаратов, влияющих на метаболизм и воспаление, в схемы лечения больных острым инфарктом миокарда.

ВЫВОДЫ

1. Применение триметазидина и препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот в комплексной терапии пациентов с инфарктом миокарда ведет к улучшению клинической картины: к 15 суткам приводит к достоверному уменьшению одышки, слабости, сердцебиения, особенно на фоне приема препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот.

2. Применение триметазидина в ранние сроки заболевания в составе комплексной терапии у больных, перенесших инфаркт миокарда, к 6 месяцу наблюдения приводило к достоверному уменьшению конечного диастоличе-ского и конечного систолического объемов, повышению фракции выброса и снижению функционального класса сердечной недостаточности. Применение препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот не оказывало достоверного влияния на параметры систолической функции миокарда.

3. Включение в ранние сроки заболевания в комплексную терапию у больных, перенесших инфаркт миокарда препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот к 6 месяцу наблюдения приводило к достоверному улучшению диастолической функции, обусловленному уменьшением жесткости миокарда, нормализацией трансмитрального кровотока и снижением скорости реверсивной волны в легочные вены. Применение триметазидина в дополнение к стандартной терапии не оказывало достоверного влияния на эти параметры.

4. Триметазидин не оказывал значимого влияния на липидный спектр за 6 месяцев наблюдения, тогда как препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот в составе комплексной терапии в ранние сроки инфаркта миокарда достоверно уменьшал содержание общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

5. Триметазидин в составе комплексной терапии у больных инфарктом миокарда не оказывал значимого влияния на процессы воспаления за период наблюдения, тогда как препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот в составе комплексной терапии достоверно снижал уровень фактора некроза опухоли альфа и оказывал супрессивное влияние на уровень интерлейкина-6.

6. Пациентам со сниженной фракцией выброса предпочтительно применение триметазидина. Пациентам с преобладанием диастолической дисфункции и с нарушением липидного обмена рекомендуется использовать препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение триметазидина в дополнение к стандартной терапии в ранние сроки инфаркта миокарда ведет к улучшению систолической функции левого желудочка и может быть рекомендовано пациентам со сниженной фракцией выброса.

2. Назначение препарата ю-3 полиненасыщенных жирных кислот в дополнение к стандартной терапии в ранние сроки инфаркта миокарда улучшает диастолическую функцию, нормализует липидный спектр и уменьшает воспалительную реакцию, в связи с чем он может быть рекомендован пациентам в постинфарктном периоде, особенно с диастолической дисфункцией и дислипидемией.

3. С целью улучшения течения постинфарктного периода, профилактики развития и прогрессирования систолической и диастолической дисфункции у пациентов с инфарктом миокарда, показано применение препаратов, влияющих на метаболические процессы и процессы воспаления.