Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Пути медикаментозной коррекции иммунологических нарушений у больных сахарным диабетом

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР ЛЕНИНГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ имени С. М. Кирова

На правах рукописи

ШКОНОВА ЛОЛА ВАСИЛЬЕВНА

УДК 616.379.64-092:612.017.1.

ПУТИ ЩИКАЫЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ САХАР1Ш ^¡АБЕТОМ

14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ленинград 1990

Работа выполнена в Гродненском государственном медицинском институте..

Научный руководитель доктор медицинских наук5 профессор В.Г, Тишковский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Я.В. Благосклонная доктор медицинских наук, профессор Б„Н«Софронов

Ведущее учреждение; Минский государственный институт усовершенствования врачей.

Защита диссертации состоится "^/^¿¿^^г. 1990 года в * /3 " часов на заседании специализированного совета в Ленинградском государственном ордена Ленина и ордена Октябрьской Революции институте усовершенствования врачей им. С. М. Кирова (193015, Ленинград, ул. Салтыкова-Щедрина, 41).

Автореферат разослан " /Я 1990 года.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Ученый секретарь специализированного совета д.м.н., профессор

Г. ГАСПАВШ

Актуальность исследования. В настоящее время в большинство стран мира сахарный диабет является одной из лакксйших проблем здравоохранения. У больних сахарным диабетом выявлены нарушения иммунологической и иеспецифичоской резистентности организма и сформкроьапщакся в силу тех или иных причин иммунологическая недостаточность. Об ото:л свидетельствуют ряд исследований» показы-вещное» что у больны, сахарным даабетом имеются нарушения клеточных и гумораяьшос иммунных рэакций ( В.В. Потемкин и соавт., 1986; 2с W. Droll et al. , 1987). При сахарном диабете выявлены изменения а содержании Т- н В-лимфоцитоэ периферической крови, угнетение реакции бласттрансформацки Т-лнчфоцитов на фитогемаг -глютчкииы, нару^еииз глобуяшсантетической функции В-ли!,'фоцито», снимение титра комплемента и активности катионных белков нейтро-филов ( А.А.Афонин ¡1 соавт., K8I; К. С. "eraa et al. , J9B4).

Однако в настоящее вргмя нет единого мнения о характере иммунных нарушений при сахарком диабете а зависимости от кли.чичсс-кого варианта течешя и даоности заболевания, уровня компенсации углеводного обгона и наличия осложнений. Так, ряд исследователей ( A. Galuaso et al.,I964; 1.1, С. Qninicn-Bebrie et al., 1905) сходятся во мнении о том, что наиболее еырашзнные изменения в содержании общих Т-ликфещтов, Т-хеяперов к 'i-супрессоров характерны для больных с вкарвыо выявяенкьи дхабзтсы и в первые 5 лет болезни. В то же время М. itodier et al. , (KS4), исследоваваке с помощью моиоклоналыйк антител субпспуяяции Т-лимфоцитов периферической крови у бояышх сахарны« диабетом в разные периода болезни не выявили различия а содержании ебцих Т-лкмфоцятсзД-зсбл-перов, Т-супрессоров и В-димфоцитоэ в зависимости ох давности заболевания.

Некоторые авторы (Ей. С» Ветиэ et al. , KS5 ; D. Lohmann et &l„, 198?) считают, что снимете Т-хзлшроа и Т-супрессоров наиболее характерно для И2СД. Этому прогиворэчит инение К. HegisUi et al„, (Габб), которые указывай? на ныраквгзшй дефект меточного эь&на иммунитета ке зависимо от тигл диабета.

До настоящего времени остается неясным влияние степени компенсации углеводного обмена на иммунную систему. ¡'.И. Балаболкии и соавт. (1У8с) обнаружили изменение показателей клеточного и гуморального иммунитета только у больных с плохой компенсацией диабета, в то время, ¡сак другие авторы ошсысагат стойкие парусе-

ичя в Г- и 3-скстемах, независимо от компенсации углеводного обмена ( G.C. Дехтярева и соавт., 1%0). Таким образом до нас-трлцего времени данные с состоянии иммунной системы при сахарно.1.: диабете носят разрозненный характер и ко дают полного представления об иммунологическом статусе больных, знание которого необходимо при разработке новых методов лечения ьтого заболе -вания и повышения зффективности протизодиабетической терапии.

В современной отечественной л зарубежной литературе широко обседается вопрос о целесообразности включения б лечебный комплекс больных сахарным диабетом иммунокоррегирующих средств < К. й. iederne.n et al., 1984; М.М. Гвасалия, I9bo; A.C. Ефимов и соавт., I9&7). Однако ьта проблема имеет еще целый ряд недостаточно изученных сторон. В частности не разработаны принципы дифференцированного применения имыуномодуляторов в соот -ъетствии с характером нарушений систем иммунитета и-неспацифя-ческой резистентности организма, не поучены возможности соче -тайного применения препаратов с иммуностимулирующим действием, а также комбинаций иммуностимуляторов и кммунодепрессантов.

Целью настоящего исследования является изучение иммунологических нарушений у больных сахарным диабетом с применением комплекса наиболее информативных методик дая обоснования киаху-нокоррегируищей терапии и повышения эффективности лечения заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние систем иммунитета и неспецифкческой резистентности организма у больных сахарным диабетом с помощью методов первичного иммунологического обследования: определения популяций и суопопуляций Т-лимфоцитов периферической крови, кон -центрацией сывороточных А, М, С! , активности лизоцима сыворотки крови, бета-лизинов, катионных белков и миелопероксидазн кейтрофилов.

2. Выявить возможные особенности нарушений иммунологического статуса у больных с различными клиническими формами и степенью тякеети сахарного диабета.

3. Изучить клиническую аффективность куклеингта натрия, ре— таболида, тактивина, а танке влияние 1>тих препаратов на показа -«ели систем иммунитета и неспецифической резистентности организм

у больных сахарно: диабетом.

4. Разработать рекомендации диф^ерзнцированного назначения препаратов, обладавших иадуномодулируярдам действием и их комбинацией с учетом полученных результатов исслздования.

Научная новизна.Установлено, что у больных еахарнкм диабетом не зависимо от клинического варианта течения, степени тяжести и длительности заболевания, уровня компенсации угле -водного обмена и наличия осложнений имели место в^тр&г.енчые нарушения клеточного (снижение общего количества Т-лпкфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, "полных" розеткообразуй'дих клеток, активных Т-лимфоцитов) и гуморального (уменьшение содержания В-лимфоцитов, концентраций иммуноглобулинов А, 1.1,0') иммунного ответа, а также снижение активности'миедопероксидазы и каткон-них белков иейтрофидов, сывороточного лязоцима и гипзрпродукцкя ^-лизиков.

1 Выявленные нарушения показателей систем иммунитета и неспецифической резистентности организма не устранялись при применении традиционной противодаабетической терапии, что способствовало увеличению длительности пребыЕашя больных в стационаре и удлиняло период наступления компенсации заболевания.

На основании комплексного изучения особенностей количественного и функционального состояния Т- и В-систем иммунитета и неспецифической резистентности организма разработана научно обоснованная методика повышения эффективности противодиабети -ческой терапии с укорочение« периода наступления компенсации заболевания, длительности пребывания больных в стационаре'и повышением количества больных с компенсацией обменных нарушений к окончания курсового лечения, а также с нормализацией показателей систем иммунитета и неспецифической защиты организма.

Практическое значение работы.

На основании изучения особенностей нарушений иммунного ответа у больных ИЗСД тяжелой формы, ИЗСД среднетяхелой фсрьи, ЙНЗСД среднетякелой формы разработаны показания к дифференцированному применения иммунокоррегиру-о^ей терапии в зависимости от клинического варианта течения и степени тяжести заболевания.

Применение ¡пшуномодулирупщих средств в комплексном лечении сахарного диабета позьсляет полностью или частично устра -нить нарушения иглг/нноГ; системы и несг.ецпфическоп резистентное-

ти организма, повысить эффективность противодиабетической терапии и резистентность больных сахарным диабетом к инфекции.

Разработанные схемы лечения больных сахарным диабетом общедоступны и нз вызывают побочных оффектов, что позволяет использовать их как в стационарных, так 55 в амбулаторных условиях.

Основные положения, выносите на. защиту:

1. У больны/ ИЗСД и ШЗСД тяжелой н среднетяяелой формы ьыявленк существенные нарушения меточного (снижение количественного к функционального состояния Т-лш/фоцитов) и гуморального {снижение сбз;его количества 8-ликфоцитов с нарушением их глобулинсинтетической функции) иммунитета, а также факторов не-епецифической защиты организма (снижение активности миелоперок-сидазк и катионгех: белков нейтрофилов, уменьшение концентрации лязоцима сыворотки крови и повышение содержания '¿-лизинов сыворотки крови).

2. Применение традиционной противодиабетической терапии не устраняет выявленные изменения иммунологических показателей у больных сахарным диабетом.

3. Включение в комплексное лечение больных сахарным диабетом нуклеината натрия, ретаболила, тактивина обеспечивает нормализацию или улучшение показателей Т- и В-спстем иммунитета и улучшает состояние неспецифической защиты организм. Наиболее выраженное положительное влияние на изученные показатели характерно дня нуклеината натрия, действие ретаболила и тактивина было более избирательным.

4. У больных сахарным диабетом положительное влияние нуклеината натрия, ретаболила, тактйвина на состояние иммунной системы сопровождается повышением эффективности противодиабетической терапии (сокращением длительности пребывания больных в стационаре, уменьшением временя нормализации уровня гликемии, увели -чешем количества больных с компенсацией заболевания к окончанию курсового лечения).

Реализация результатов исследования.

Разработан способ лечения сахарного диабета, вгслючпэдиП применение иммуноактиЕНых веществ (нуклеината натрия, ретаболила, тактивина) с целью иммунологической коррекции нарушений Т- и В~ систем иммунитета и неспецифической резистентности у больных сахарным диабетом, а также по.вшекия ^^фектимюоти лечения данного

заболевания.

Указанный способ лечения и комплекс наиболее информативных методик для определения иммунологического статуса больных сахарным диабетом внедрены в ряде лечебных учреждений города и области, в том числе: в ьндокринологическом отделении Гродненской центральной районной клинической больницы, областном эндокринологическом диспансере и центральных районных больницах области.

Апробация, работы.

Материалы- диссертации доложены и обсундены: на научно-практических конференциях врачей-эндокринологов г.Гродно (1968, 1989, 1990 гг.); на конференции молодых ученых Гродненского государственного медицинского института (1968); на республиканс: -кой конфзренции молодых ученых и специалистов (1989); на областной научно-практической конференции, посвященной 40-летию об -ласткой клинической больниц?»' (1989 г.).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из .оведения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения'полученных данных, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 211 работ оте -чественньк и 74 - иностранных авторов. Работа иллюстрирована 43 таблица»® и II рисунками.

Материал и методы исследования. Состояние иммуньой системы и неспедафичзассй резистентности организма изучалось у 140 бальных сахарным диабетом, лечившихся в эндокринологическом отделе -нки Гродненской центральной районной клинической больницы в 1987 - 1989 гг., и 25 здоровых доноров- В обследованной группе больных были 81 мугсчика и 59 женщин в зозрасте от 18 до 55 лет. ИЗСД тяжелой формы страдало 72 больных (I группа); ЙЗСД ерздне-■гшелой формы - 31 больной (П группа); ЙНЗСД срзднетяжелой фор-глы - 37 больных (Ш груша). Давность заболевания была различной - от нескольких месяцев до 15 лет и более.

У всех больны* при поступлении а стационар и на протягении стационарного лочекйя оценивались: урогень гликемии натощак» уровень гликзг*;-:!•. в течение суток, содержание сахара з иаче, осуществлял ся контроль за биохимическими показателями и массой тела. гкряцу о ..-та при поступлении з стационар и после курса ии-

'мунокоррегирувщей терапии проводились специальные иммунологические исследования: определение обидах Т-лимфоцитов (Е-РСК), теофиллинуетойчивых Т~лимфоцитоз (Ту-РОК), теофиллинчувстви -тельных Т-лиыфоцитоь (Тч-РОК) и В-лимфоцитое (М-РОК) - по методу И.Д. Понякиной и соавт. (1983), "активных" Т~лимфоцитов (Еа-РОК) и ауторозеткообразумщих Т-лимЬоцптов (ауто-PüK) - по методу Д.К. Новикова и В.Н. Новиковой (1979), "высокоафинных" (Ва-РОК) и "низкоафинных" (На-РОК) Т-лтфэцитов - по методу it. н. West et al. (1977). При подсчете E-РОК роэеткообразую -щие лимфоциты разделяли на "полные" и "неполные". Полными считали те Т-лимфоциты» которые присоединяли к себе 5 и более эритроцитов, "неполные" - 3-4 эритроцита (Р.В. Петров и соавт., 19'/6); определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов А, U,С - по методу G. Kancini et ai( 1965).активности лизошма сыворотки крови - по методу В.Г. Дорофейчука (1968), активности э-лизкноа сыворотки крови - ио методу О.Б. Бухарина и соавт. (1972), активности перокспдазы нейтрофилов крови - по методу W. Loel (1929) (дит, по З.А. Бутенко и соавт., 1974), активности катионных белков нейтрофилов'- по методу М.Г. Шубича (1974)« Цитохимический индекс миелопероксидазы (ЦИШ1) и катионных белков (ЦЛНБ) определяли по формуле G. Aataldi, L. Verga (1958). Кроме тоге оценивалось качество традиционной противодкабетичес--кой терапии (время нормализации уровня гликемии, длительность пребывания больных в стационаре, количество больных с компенсацией углеводного обмена к окончанию курсового лечения, наличие и степень выраженности осложнений).

Тяжесть течения диабета оценивалась следующими критериями: среднетяжелое течение - компенсация сахарного диабета достигается приемом дероральних сахароснижающих препаратов или кису -лига в дозе не более 60 Ер/сутки; тсяжзлое течение - доза вво -димого инсулина более 6Q Ед/сутки, лабильность течения, инсу -линорезистентноеть.

В качестве основных критериев компенсации сахарного диа • бета использовали: уровень гликемии натощак - 5,55 шаль/л; уровень глимешш в течении суток на выше 7,7 миаль/л; аглояезу-рня.

Под субкомленсацисй сахарного диабета погйшали: уровень

гликемии натощак -6,6 ¡/.моль/л; уровень гликемии в течении суток Б,8 ммоль/л; наличие глюкозы в моче до 0,5,5.

115 больным сахарим диабетом назначался курс иммукомо-дулирующей терапии. Из них нуклеинат натрия - 37 больным (ИЗСД тяжелой формы - 15; ИЗСД среднетякелой формы - 12: ИНЗСД среднетяжелой формы - 10 человек); ретаболил - 62 больным (ИХД тяжелой формы - 32; ИЗСД среднетзжелой форма - 13; ИНЗСД среднетяжелой форш - 17); тактивин - 16 больным ИЗСД тяжелой формы. 25 больных сахарным диабетом не получал:* ьммуномодуля-торов в комплексном лечении, а находились ка традиционной про-тиводкабетической терапии.

Результаты исследования и их обсуждение.

Проведенное юишико-лабораторное обследование показало,чтс у всех больных, находившихся под нашил; наблюдением, при поступлении в стационар углеводный обмен был декомпенсирован, уровень глюкозы в крови значительно превышал допустимые границы нормы (табл. I).

Таблица I.

Показатели гликемического профиля у болы.ых сахарным диабетом при поступлении в стационар.

Группы обследованных I ИЗСД i тяжелой ] формы { ИЗСД ; средней , тяяеети J ИНЗСД ; средней 1 тяжести

М + Hi- М т L К + , 11

Показатели Уровень глюкозы в крови В ммоль/л.

Ь.ОО 17,71 + 2,06 9,71 + I ,9 Ü.86 + 1,3

12.00 15,4 ¿2,2 11,4 + 2, ,1 9,71 + 1,8

IG. 00 16,71 + 2,1 12,4 + I, ,7 11,3 + 1,3

20,00 13,91 + 2,03 Ю, I, ,4 9,71 + 1,5

24,00 12,61 ^ 1,7 10,71+ I, ,Л ( * 8,53 + 1,5

»¿.00 10,'Л г 2,04 6,53 z I, ,6 7,41 + 1,4

Кроме того, определялся сахар в моче от до 2%, а у 13 больных ИЗСД тяжелеп: формы оигочалось наяичие ацетона в моче.

Изучение иммунологического статуса у больных сахарны1,! диабетом выявило ряд изменен;!;1 в Т-еистеме к;слуштета. Согласно

результатам наших исследований абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-еупрессоров и функцио -нально активных Т-лимфоцитов (полные Е-РОК и Еа-РОК) было достоверно снккено. Уменьшение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций не зависело от типа диабета и степени тяжести заболевания (табл. 2). Кроме того, нами не выявлено зависимости снижения содержания Т-дккфоцктов и юс субпопулкций от возраста к кола больных, длительности заболевания, наличия и степени выраженности осложнений. Указанное согласуется с данными других авторов ( м. Rodler et al„ , 1984; О .С. Дехтярева и соавт., 1968).

При изучении В-системы иммунитета у всех обследованных пациентов было выявлено достоверное снижение процентного и абсолютного содержания В-лимфоцитов (М-РОК) периферической крови» Снижение количества В-лимфоцлтов сопровождалось кару -шением их гяобуликсинтетической функции. Так, у больных ЙЗСД тяжелой формы достоверно низким, в сравнении со здоровыми, было содержание иммуноглобулинов М (0,50+0,01; Р- 0,002; здоровые 2,14+0,4) ¡%С (5,67+0,33; Рс 0,001; здоровые 9,96+0,49), у больных ИЗСД средкетяжелой формы были снижены показатели иммуноглобулинов А (1,88+0,13; Р'0,001; здоровые 2,29+0,15), Ы (0,46+0,01; ?<> 0,001;здоровые 2,14+0,41), С (5,25+0.71;Р< 0,001; здоровые 9,56+0,49) у больных ИНЗСД среднетяжелой формы более чем в нор?/э, оказался уровень иммуноглобулина А (1,06+ 0,2?; Р0,01; здоровые 2,14+0,41). Уменьшение продукции В-лиу-фоцитами иммуноглобулинов вероятно связано с изменениями ре-гуляторншс функций Т-систеыы иммунитета и кзруашкием Т- и В-клетсчной кооперации (Р.Б, Петров и соавт., 2975).

При изучении показателей гуморального и>.'.;.<ущ:тета ншля били уст"чотеио, что содеретние В-лимфоцигов периферической крови и концентрации иммуноглобулинов А, .У, £ но иг.-,ели существенной паписи^остк от пола, возраста большое, давности заоодева -1.1«? и были достоверно низкими при ьсох изучаем; ьаркантах те-ч«&вя сахарного диабета. Изучение характера изпевсниР показа -acjroii ^специфической. резистентности организма показало, что у soex обследованных достоверно более ккзкоЗ, чек у здоровых, бьма ;;о сывороточного яюоцика, что объясняется сьи-

к:и;ие... л-х г-4: са«г етическс i" ^учкц*»* . .'¡сь-мко л изо-

Таблица 2.

Состояние клеточного иммунитета у больных сахарным диабетом в зависимости от типа и степени тяжести заболевания при поступлении э стационар.

! Показатели ] Здоровые 1 ! ИЗСД , тякело j формы ! изсд { инзсд I среднетяке-, ореднетяже-|лоГ; формы ¡лой форш

М + ,»2 М + 1>1 и ± ,П и +

Е-РОК проц. 63,7+0,91 30,3+2,6 31,9+2,8 37,7+0,71

аб.Ю9/л 1,05+0,12 0,44+0,02 0,47+0,11 0,50+0,12

<0,001 <0,001 <0,001

Р2 .0,05 <0,05 <0,02

Ту-РСК проц. 33,9+1,08 .20,3+1,4 15,6+0,7 21,4+1,17

аб.109/л 0,53+0,05 0,30+0,02 0,23+0,08 0,41+0,02

Р1 V 0,002 <0,001 <0,001

Р2 <0,01 ¿0,05 <0,05

Тч-РОК проц. 29,2+1,49 аб.109/л 0,47+0,06 17,0+1,3 0,15^0,01 27,3+1,7 0,40+0,05 18,1+1,88 0,34+0,04

Р1 <0,002 г 0,05 <0,05

Р2 <0,05 <0,05 <0,05

Полные проц. 37,1+0,91 9,92+1,01 10,7+1,02 10,2+0,7

Е-Р0К аб.Ю9/л 0,62+0,06 0Л4+0,03 0,16+0,06 0,18+0,01

р. <0,002 <0,002 <0,002

Р2 ¿0,001 <■0,001 <0,001

Ёз-РОК проц. 27,-3+1,5 20,0+0,84 15,6+0,92 16,3+1,1

абЛ09/л 0,45*0,04 0,29+0,05 0,23+0,02 0,49+0,03

Р1 <0,001 <0,002 <0,01

<0,05 <0,001 <0,002

¡1рз-шечаняе: Р^, Р? ~ достоверность различия со здоровыми.

^{м-екнсегвчзакоЯ , изруаеямой оказалась и бактерицидная актив-кость гр&мулоцв-гсз кров», о чем свидетельствуем уменьшая»« в .тих югетгах д-пгечопе^окевдагы » хатчояшх ¿елкоэ. При йсв;г язу-

чаемых вариантах сахарного диабета превышала норму активность ¿-лизинов сыворотки крсзи.

' Таким образом, у больных ИЗСД и ИНЗСД тяжелой и среднетя-яелой форьш имеется выракешый дефект клеточного и гуморального иммунитета и нарушения з система неспецифической за[циты организма.

Результаты наших исследований показали, что применение традиционной антидиабетической терапии не оказало существенного влияния на состояние иммунной системы и неспецифической резистентности организма при всех изучаемых вариантах течения сахарного диабета. Исходно сшкениые (по сравнению со здоровыми) показатели клеточного и гуморального иммунитета, а также неспецкфической защиты организма не изменились, что обусловило более позднее наступление компенсации углеводного обмена (ИЗСД тяжелой формы - 12,64+0,22; ИЗСД средней тяжести - 10,13+0,27; ИНЗСД средней тяжести - 9,56+1,3) и способствовало увеличению времени пребывания больных в стационаре (ИЗСД тяжелой формы -22,31+0,3; ИЗСД средней тякести - 20,5+0,35; ШЗСД средней тяжести - 19,4+1,8). Кроме того, нам не удалось снизить дозу са-харосшхгаищих препаратов к окотеаниа лечения.

3 связи с ьтим ыы прибегли к ишунокорркгирующей терагши нуклеинатом натрия, ретаболилом и тактивином. В настоящее время имеется значктельььй опыт применения данных препаратов с целью иммунологической коррекции при различных заболеваниях.

Нуклеянат натрия назначался по 0,8 г ежедневно утром натощак в течение 3-х дней с последующим трехдневным перерывом, на курс лечения 3 таких цикла (суммарная доза 7,2 г).

По.нашим данным, изучение влияния нуклеината натрия на систему иммунитета и неепецифпчеекой резистентности у больных сахарным диабетом ( табл. 3) свидетельствует о том, что нуклеинат натрия достоверно увеличивает количество общих Т-лимфоцитов, Т-хелпероз и Т-супрсесоров. Одновременно наблюдается актива^я Т-клеток (количество "полных" Е-Р0К достигло нормы), а также увеличение содержания М-Р0К и усиление синтеза иммуноглобулинов М и С-

Стимулирующее влияние нуклеината па фагоцитирующие клезки проявлялось увеличением у больных сахариим активности

к&тионнек белкос к ?.-келопероксидазк неКгре'+аюя, козцсстрэдш

Таблица 3.

Динамика иммунологических показателей у больных сахарным диабетом под влиянием лечебного комплекса, включающего нуклеинат натрия.

! Показатели { Здоровые И 3 С Д тяжелой формы ! И 3 С Д ! среднетяжелой формы ! И Н 3 С Д средкетякелой формы

! ( до ! после лечения ! лечения до ! после ! лечения ! лечения ! до ! после лечения ! лечения

Г I г 3 ! 4 5 ! 6 ! 7 ! 6

прСЦ. 63,7+0,91 32,7+1,69 50,4+1,69 34,06+1,22 48,25+1,65 36,4+1,7 52,7+2,2

ас.10у/л 1,05+0,12 0,52+0,14 0,60+0,13 ■0,47+0,09 0,07+0,10 0,52+0,11 0,95+0,12 '

Р ' 0,001 Р < 0,05 Р <-0,001 Р <0,05 Р -0,001 с Р <-0,05 ,

V-РОл проц. 33,9+1,08 16,26+1,23 24,3+1,64 17,63+1,14 25,25+1,5 16,0+1,1 22,4+1,6

аб.ю'^/л 0,53К>,С5 0,26+0,01 0,38^0,02 0,24+0,02 0,33+0,01 0,25+0,02 0,40+0,03

Р < 0,01 Р ^ 0,05 Р^0,01 Р <0,05 Р<-0,05

Тч--РСл проц. 29,2+1,43 15,6%!,¿6 25,4+1,37 16,25^1,37 23,0+1,09 18,42+3,05 30,3+2,81

абЛОу/д 0,47+0,06 0,25+0,01 0,39+0,03 0,22+0,09 0,33+0,08 0,26+0,01 0,54+0,05

Р< 0,001 • Р < 0,05 Р <0,01 Р <0,01 Р 0,02 Р ¿0,05

"Полные" проц. 37,1+0,91 10,1+0,92 35,6+0,13 10,31+0,93 32,7+0,67 11,0+0,7 37,1+0,5

аб. 10""/л 0,62+0,06 0,16+0,01 0,59+0,06 0,14+0,с8 0,46+0,02 0,15+0,01 0,67+0,0ь

Р< 0,001 ?<- 0,001 Р <0,001 Р <-0е0л1 Р < 0,001 Р <.0,001

Продолжение таблицы 3,

I ! 2 ! 3 ! 4 ! 5 i 6 ! 7 ! Ь

Еа-РОК проц. 27,3+1,5 абЛ09/л 0,45+0,04 15,73+0,81 20,45+0,63 0,24+0,02 0,33+0,Ох ~¿<o,ooi - Р ¿ 0,05 16,€¿0,75 21,16+0,38 0,21+0,02 0.29+0,02 ~ К 0,001 - Р <. 0,05 16,4+0,27 0,24+0,02 17,5+0,30 0,31+0,Со

М-РОК проц. 13,5+0,63 абЛ09/л 0,22+0,027 7,46+0,55 9,53+0,43 0,11+0,02 олзТо.о! ~Р<0,01 7,16+0,09 9,5+0,37 0,06+0,001 0,13+0,01 Р< 0,02 9,I+0,r'9 11,8+0,72 0,13+0,01 0,21+0,02 Р~0,05;Р< 0,001

^мдутаглобу-лин А г/л 2,29+0,15 2,16+0,31 2,49+0,19 1,88+0,15 2,51+0,12 ~ Pc 0,05 - 2,13+0,15 2,37+0,15

ЯммуНОГДОбу-лии M г/л 2,14+0,41 0,74+0,02 1,48+0,015 "¿<0,01 ~ 0,74+0,00 1,60+0,11 ~ К u.ooi - 1,2+0,31 1,37+0,27

И?*муноглобу-лин С( г/л 9,90+0,49 5,93+0,36 9,74+0,41 "Р< 0,001 ~ 5,93+0,21 0,47+0,12 -?¿c,oi ~ 8,47+0,31 9,74+0,22

Лизоцим мг/л 9,5+0,75 5,59+0,41 8,74+0,45 - Р< 0.00Í " 5,95+0,37 8,58+0,48 "F <0,001 " 8,41+0,54 0,77+1,09

,32,0+2,22 43,4+3,39 29,46+1,71 ~ Ко,01 . - 44,45+3,8 29,0+1,9 "Р< 0,001 - 43,6+2,6 42,9+2,5

Lr>'í'.!n сд, 2,44+0,04 1,75+0,13 2,25+0,08 - Р <.0,01 ~ 1,63-4), 08 2,19+0,08 "Ko.ooi - 1,07+0,15 1,77+0,17

Lijó (В од. 2,41+0,01 1,32+0,04 1,94+0,09 - К o.ooí " 1,25+0,08 1,9+0,08 - £<o,ooí - 1,46+0,076 1,58+0,09

íip',tV'34?,HM'V. Р - достоверность различия до и после лечения.

сывороточного лизоцима и нормализацией исходно повышенного содержания ^-лизинов.

Положительная динамика иммунологических факторов способствовала улучшению клинических показателей и повышошпо эффективности противодиабетической терапии с укорочением периода, компенсации (ИЗСД тяжелой формы - 3,17; традиционная терапия » 12,64 дня; ИЗСД средней тяжести - 6,81; традиционная терага'я -10,13 дня; ИНЗСД - 5,72; традиционная терапия - 9,56), умэнь -шением времени пребывания больных г стационаре (ИЗСД тяжелей формы - 16,8; традиционная терапия - 22,3 дня; ИЗСД средней тяжести 15,98; традитдионная терапия - 20,5 дня; ИНЗСД средней тяжести - 15,7; традиционная терапия 19,4), увеличением количества больных с компенсацией сахарного диабета к окончанию курсового лечения (ИЗСД тяжелой формы - 60,ОЙ; традиционная терапия -30,7',о; ИЗСД средней тяжести - 66,65; традиционная терапия -33,3'%; ИНЗСД - 90%; "градационная терапия - 54,6%) и уменьшением дозы вводимого инсулина на 4-6 ИД.

Таким образом, применение нуклеината натрия в комплексном лечении явного сахарного диабета устраняет дефицит иммунной системы и систеш неспецифической защиты организма и улучшает эффективность противодиабетической терапии.

Значительное влияние на системы иммунитета и неспецифичзс-кой резистентности, по нашим данным, оказывает ретаболшь

Ретаболил вводили внутримышечно по 1,0 Ш1 Ь/у раствора I раз в о дней (на курс лечения 2 цикла).

Проведенные нами исследования показали, что у больных с ИЗСД и ИНЗСД тяжелой и среднетяжелой формы кммукокерригируж^й нЬфект ретаболила состоял (таб. 4) и узеличэнии исходно сниженных процентных и абсолютных величин общих Т~лиыфоцитив, Т-хед -персв, Т-супрессоров и функционально активны* 'Г-лимфодатов.

Полученные нам? данные подтверждав? мнеике Е.А. Напитано -га (19с4) о том, что анаболические стероиды в условиях нпцуннс-го дефицита способствует нормализации клеточной мммунологичес -коГ; сйактивкости. Они увеличиваот число Т-лтфоцнтоз и певшая1? способкссть последних отвечать на специфическую стигдуляцию,

сдкг.и»!в ретабедгл» на гукораяьг.оэ звено кгмунитега. при са-хармеч дке.'ете нео^-ог-нт.чнкм. Т-я:% у больных ИЗСД тяхедоН V. срс^неаг^лс^ фст'Г.ъ: регоелил оклгал ;нг'-ленное псзит;п:"оз

Таблица 4.

Динамика иммунологических показателей у больных сахарным диабетом под влиянием лечебного комплекса, включающего ретаболил.

! » Показатели? Здоровые | И 3 с д [' тяжело;"; формы { И 3 с д 1среднетяжелой формы И 3 С Д среднетяжелой формы

1 ----------------- | г ' „ ? А° 1 лечения ! После > лечения ( До ! После лечения ! лечения До ! После лечения ? лечения

I ! 1 з ! 4 ! 5 ! 6 7 ! 8

Е-РОК проц. 63,?+0,*1 32,1+2,30 40,3+1,90 35,7+2,02 47,61+2,34 33,53+2,62 46,1+2,4

аб.Ю9/л 1,05+0,12 0,45+0,08 0,69+0,12 0,53+0,17 0,71+0,13 0,43+0,09 0,58+0,10

Р г\ г ■ 0,05 0,02 Р . 0,05 ■ Р ¿0,05 Р - 0,01 Р 0,05

'Гу-РОл проц. 33,9+1,06 15,6+0,78 24,1+0,65 16,07+1,26 20,64+1,27 20,46+1,28 23,67+1,26

.» т „ с!-1 « / 0,53+0,05 0,22+0,06 0,41+0,02 0,001 0,001 0,24+0,04 0,31+0,04 Р <0,05 ~ Р с 0,05 0,26+0,01 0,30+0,03

Тч-Рил проц. 2^,2+1,49 16,5+1,20 20,5+1,42 19,69+1,62 26,76+1,98 13,33+1,65 24,16+1,56

ао'. 10"/л 0,15+0,06 0,23+0,02 0,34+0,05 0,29+0,03 0,40+0,02 0,17+0,02 0,31+0,03

Р С Р 0,001 Р о 0,02 Р 4 0,01 Р< 0,001 Р с0,001

"1,ол1!ые"проц.37,1+0,91 11,6+1,09 30,2+0,67 11,4+1,03 32,5+1,2 11,3+0,41 32,6+0,71

аб.10*/л0,62+0,06 0,16+0,04 0,51+0,02 0,17+0,035 0,48+0,02 0,14+0,02 ■ 0,42+0,05

Р ■ Р 0,001 0,001 Р< 0,001 Р.: 0,001 Р< 0,001 р..0,001

Продолжение таблицы 4.

I ! 2 ! 3 ! 4 ! ! 5 ! 0 ! 7 ! 8

¿а-РОК гУроц. 0'! "3.7 Ч А, 1 , ./+ 1 , О 17,4+0,62 22,0+0,80 14,64+0,68 19,53+0,75 16,26+1,07 19,27+1,29

аб.10"/л 0,45+0,04 0,24+0,03 0.37+0,01 ~ £ ,0,0б1 ~ Р < 0,05 0,22+0,03 0,29+0,02 ~ £ 0,05 -?< 0,05 0,01+0,01 "" Р. 0 0,25+0,02 ,001

М-РОК проц, 13,5+0,83 8,68+0,65 10,1+0,55 7,53+0,56 0,53+0,5 0,26+0,70 10,41+0,57

аб.10у/л 0,22+0,027 0,12+0,01 0,15+0,01 "К 0,05; Р^, 0,05 0,11+0,02 0,14+0,01 ~ Р ' 0,05 - 0,12+0,02 0,13+0,01

Иммуноглобулин Л , г/л 2,29+0,15 2,58+0,19 2,73+0,19 1,13+0,04 2,59+0,2 ~Р< 0,001 - 2,50+0,23 2,41+0,16

Иммуногл обули н М г/л 2,14+0,41 0,56+0.03 1,94+0,25 ~ Р < 0,02 ~ 0,74+0,01 1.68+0,03 "Р-с 0,001 " 1,39+0,39 1,35+0,24

Иммуноглобулин ¿1 г/л 9,96+0,49 5,07+0,9 9^7+0,65 ~ Р ¿0,00 " 5,77+0,21 10,77+0,61 9,36+0,65 -? ¿0,001 ~ ~ 9,63+0,49

Лязоцкм .да/л 9,5+0,75 5,01+0,54 8.13+0,59 6,56+0,69 7,95+0,40 6,45+0,7 8,66+0,4 — Р г 0,05 ~

^-лизины проц.32,0+2»22 41,41+4,13 32,08+1,77 42,7+2,3 30,5+1,82 ~Р -с 0,02 ~ ~Р-0,01 " 43,3+1,5 27,2+2,16 ~Р<0,01 -

ЦИШ ед. 2,44+0,04 1,9+0,12 1,62+0,12 1,55+0,07 2,29+0,06 2,83+0,08 2,15+0,08 " Р< 0,05 ~

ЦИКВ ед. 2,41+0,04 1,51+0,25 1,98+0,14 ~ £<0,05 * 1,27+0,07 1,85+0,08 ~Р< 0,001 ~ 2,25+0,08 2,57+0,08 - Ко,02 ~

Примечание: Р - достоверность различия до к после лечения.

глияние. Под действием зтого препарата увеличилось исходно сниженное содержание М-РОК, возрос уровень иммуноглобулинов А,Ы,С,'. . У больных ИЗСД среднет-якелой формы уровень иммуноглобулинов нормализовался, а у больных ИЗСД тяжелой формы показатели нормы достигли концентрации иммуноглобулинов М и ( '. В то же врегля у больных ИНЗСД среднетяжелой формы ретаболил не оказал существенного влияния (исходно низкие показатели М-РОК имели тенденцию к увеличению). Положительное воздействие ретаболила на'В-систему иммунитета при сахарном диабете, очевидно, можно объяснить возрастанием под его влиянием количества Т-лимфоцитов супрессороз, стимулирующих функцию Б-клеток. Такого же мнения придерживается Е.А, Каштанов (2976, 1982).

По нашим наблюдениям, ретаболил оказал стимулирующее воз -действие на внутриклеточный метаболизм, что объясняет активацию фагоцитарной системы у больных сахарным диабетом при всех пзу ~ чаьшх клинические вариантах течения'заболевания. Под влиянием ретаболила увеличилось содержание лизощша.сыворотки крови, повысилась активность пероксидаэы и натионных белков, достоверно снизилась концентрация укпизинов.

Использование ретаболила в лечении сахарного .диабета позволило уменьшить показатель среднего койко-дня до 18,0 при ИЗСД тякелой формы к 17¡,0 дней при ИЗСД средней тяжести и ИНЗСД,умею вагть продолжительность периода, необходимого для компенсации при ИЗСД тяаелой формы 8,24, ИЗСД средней тяжести до 7,5 дня; ШЗСД - 6,95 дня, увеличить количество больных с компенсацией к окоичаниэ курсового лечения ИЗСД тяжелой формы - 53,1%; ИЗСД средней «шести 76,9$; ИНЗСД - 88,2%.

Следовательно, использование ретаболила при сахарном диабе те способствует улучшений показателей клеточного я гуморального ишукитета, нескецифической резистентности организма и повылает качество ярогиводиабетической терапии.

Для выяснения иммунологической активности таитнвииа таи:! проведено комплексное обследование 16 больных, ИЗСД тякелой фор« Тантивин назначали ежедневно по 40 жг/иР на ночь в гечььп 5 дней с посяедуюз^м двукратный ££здение:,< с интервале:* в 7 дкс:~ Установлено г 'что у отей категории больна; тйкт::гкн обдадим зиракешвш кмцуносткмулйружик действием. Под аклжлеу данного препарата возросли относительные и абсолютны щгаи &3а>;х Т-лкыфоцктак (56,7+1,03; 0,70+0,12), 1->:слгеро& (5-1,<+1,С.ч5-;0,г.ч

0,09), Т-супрессоров (22,1+1,27; 0,30+0,03), "полных" Е-РСК (36,9+0,71; 0,50+0,03). При :,.том следует отметить тот факт, что содержание Т-хелпоров значительно превысило нормальную величину (54,2+1,03). Представленные данные позволяют считать, что иммуностимулирующее действие тактивина у больных ИЗСД тяжелой формы состоит ь устранении количественного дефицита 1-лимфоцнтов, их хелперных и супрзссорных субпопуляцип. Ото подтверждается работами ряда авторов (В.Я. Арион, 1983; Г'ер-гет и соавт., 1966), изучавших действие тактивина при других заболеваниях. Учитывая то обстоятельство, что под атиянием тактивина увеличивается количество Т-хелперов, Т-супрессоров и функционально активных Т-лимфоцитов, логично было ожидать увеличения под воздействием тактивина концентраций иммуноглобулинов сыворотки (Е.А. Сакадо и соазт., 1968). Действительно, такого рода эффект нами бия получен и заключался в увеличении уровня иммуноглобулинов М и С • При ,угом уровень иммуноглобулина достиг показателя нормы. Кромз того под влиянием тактивина возросло процентное и абсолютное содержание В-лим£оцитов.

Влияние тактивина на неспецифическую резистентность проявлялось увеличением после лечения у больных ИЗСД тяжелой формы активности катионных белков нейтрофилов (1,69+0,07) и нормализацией уровня /ьлизкноз (30,4+1,52).

Стимулирующее воздействие тактивина на состояние икмуно -гомеостаза приводит к улучшен;® клинических показателей, сни -кал средний койко-день до 18,6 дня; время компенсации до 6,39 дня;~увеличивая количество больных с компенсацией до 75^.

Таким образом, результаты наших исследований показали,что у больных сахарный диабетом имеются глубокие нарушения клеточного и гуморального ишунитета, а также факторов неспецифической резистентности организма, что утяжеляет течение заболева -ппя, увеличивает время, необходимое для компенсации углеводного обмена и сроки пребывания больных в стационаре.

Применение традиционной противоди&бетической терапии не приводит к улучшении иммунологических показателей, что неблагоприятно сказывается на этническом течении заболевания. Применение иммуномодуляторов в комплексном лечении больных сахарнш диабетом способствует пепкэекию . фектиэности традиционной терапии с укорочекгем периода • ¡вступления компенсации углеводно-

го обмена, сокращением сроков пребывания больных в стационаре, снижением дозы сахароснижаккцих препаратов, повышением резис -тевтности больных сахарны* диабетом к инфекции, что имеет важное социальное значение.

ВЫВОДЫ.

I. У больных сахарным диабетом не зависимо от типа и тя -кести течения заболевания в период декомпенсации выявлены нарушения клеточного и гуморального иммунитета, и факторов неспецифической резистентности организма:

а) снижение общего количества Т-лимфоцитов, их хелперной и су-прессорной субпопуляций, а также уменьшение функциональной ак- • тивности Т-клеток;

б) уменьшение содержания В-лимфоцитов с нарушением их глобулин-синтетической функции;

в) угнетение лиэоцим-синтегической функции нейтрофилов, бактерицидной активности гранулоцитов крови и активация■сывороточных й-лизинов.

^ 2. Выявленные изменения иммунологических показателей у больных ИЗСД и ИНЗСД тяжелой и среднетяжелой формы не устраняются при использовании традиционной антидиабетической терапии, что неблагоприятно сказывается на показателях клинической ьф -фективностл лечения данного заболевания.

3. Включение в комплексное лечение больных сахарным диабетом нуклемната натрия, ретаболила, тактивина способствует устранению иммунного дефицита:

а) нуклеинат натрия обладает иммуномодулирую;цим действием у больных ИЗСД и К113СД тяжелой и среднетяжелой формы при исходно сниженных показателях Т-лимфоцитов с хеллерными и супрессоркыми свойствами, а такке в случае исходно низких концентраций иммуноглобулинов "и при недостаточности функции нейтрофильных гранулоцитов;

б) иммуномодудируэдее действие ретаболила наиболее выражено при ИЗСД и ИЗСД, осложненном кетоацидозом, сотфопоедашип'.ся снике -нием количества и функциональной активности Т-лпм'сцитоз, при нарукешш глобулинсинтетической функции З-лшфоцитов я повреждении е системе неспецифической защиты организма;

в) тактизину присуще иммуностимулирующее действие, проявляю -щееся при ИЗСД тяжелой формы, протекающем на фоне выраженного дефекта хелперного звена Т-лимфоцптов и уменьшении концентрация сывороточных иммуноглобулинов классов И и ¿¡.

4. Применение иммуномодулятороз в комплексном лечении сахарного диабета повышает эффективность традиционной противодиа-бетическои тергпии с укорочением периода наступления компенсации углеводного обмена, снижением сроков пребывания больных в стационаре и увеличением количества больных с компенсацией заболевания к моменту окончания курсового лечения.

5. включение нуклеиката натрия, ретаболила к тактивина в лечебный комплекс больных сахарным диабетом повышает резистентность пациентов к инфекции и способствует улучшению результатов лечения сахарного диабета в сочетании с воспалительными заболеваниями .

6. разработанные схемы иммунокорригируюцей терапии просты п исполнении, общедоступны и не вызывают побочных явлений, что обусловливает возможность их применения как в стационарных,так и а амбулаторных условиях.

Практические рекомендации.

1. В комплексном лечении сахарного диабета рекомендуется использовать иммуномодулнторы: нуклеинат натрия, ретаболил,так-тиеин для повышения оффективносги противодиабетической терапии и улучшения иммунологических и клинических показателей {времени компенсации углеводного обмена, длительности пребывания больных в стационаре, количества больных с компенсацией заболевания к окончанию курсового лечения), что дает большой экономический

; ффект государству.

2. Учитывая особенности иммуномодулирующего действия нуклеиката натрия, данный препарат целесообразно применять в лечении больных ИЗСД и ИНЗСД тяжелой и среднетяясело.1 формы при исходно сниженных количествах Т-яимфоцнтов с хелг.ернкми и супрес-еорными свойствами, при недостаточном количестве функционатьно активных Т-клеток, а также в случае исходно низких концентраций иммуноглобулинов и при недостаточности функции нейтрофильных гранулоцитов.

3. Назначение ретаболила в комплексном лечении сахарного диабета наиболее показано лицам, страдающим ИЗСД, сопровождаю-

:;:;uefc сшяздшем количества к функциональной активности Т-лим-сы.итов, Т-хелперов, Т-супрессоров, а также при нарушении гло-сулинсинтеткческой функции В-лимфоцитов и повреждением в системе неспецифической защити организма.

4. Применение талтивина с целью иммуностимулнции наиболее показано оольныи ИЗСД тяжелой формы в тех случаях, когда имеется выраженный дефект хелперного звена Т-линфоцктоп и уменьшений концентрации с.лвороточных иммуноглобулинов классов М и(,'.

5. У больных сахарным диабетом с сопутствующими воспали -тельными заболеваниями целесообразно назначение иммуномодуля -торов для повышения резистентности к инфекции.

6. Лечение больн« сахарным диабетом предложенными схемами иммуг.смодулмруюцей тераши возможно проводить как в стационар -них, так и в амбулаторных условиях, поскольку они не вызывают побочных оф^ектов.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации.

1. Иммунные нарушения при сахарном диабете и возможность их коррекции ретаболилом: Тезисы 3-го Всесоюзного съезда ондо -кринологов. - Ташкент, 1989. - С. 2Ь9 (соают. В.Г. ТишковскиП, А.П. Мартинчик).

2. Нарушения неспецифической резистентности организма при сахарном диабете и возможность их коррекции нугслеинатом натрия // Медико-биологические аспекты повреждения и компенсации.Проблемы алкоголизма и здоровый образ жизни: Тез. докл. - Гродно, 1969. - С. 94 (соавт. Д.И. Рудницкая).

3. Нарушения клеточного иммунитета у больных сахарным диабетом и возможность их коррекции нуклеинатом натрия // Медико-биологические аспекты повреждения и компенсации. Проблемы алкоголизма и здоровый образ жизни: Тез.докл. - Гродно, 1989. -

С. Ь9. (соавт. H.H. Ковалевская).

4. Нарушения неспецифической резистентности организма у больных сахарным д..абетом и возможность их коррекции ретаболилом // Материалы 5-й Гродненской областной конференции молодых ученых и специалистов "йолодежь в ускорении научно-технического прогресса": Тез. докл'. - Гродно, КОД. - С. 100.

5. Характеристика показателей центральной гемодинамики у больных сахарньи.! диабетом //Организационно-г.етодпческие к медицинские проблемы в охране здоровья населения: Тез.докл„науч.-практ.конф.,посв. 40-летиэ обл.клик.б-цы. - Гродно,1959.- С.03 (соавт. В.Г-Тишковский, А.Б.Гладкевич, Г.М. Авер).