Психоиммуномодулирующее действие солей и композиций фенибута на модели экспериментальной депрессии

Кулешевская, Надия Растямовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Психоиммуномодулирующее действие солей и композиций фенибута на модели экспериментальной депрессии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кулешевская, Надия Растямовна Волгоград 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Психоиммуномодулирующее действие солей и композиций фенибута на модели экспериментальной депрессии

005014687

На правах рукописи

КУЛЕШЕВСКАЯ НАДИЯ РАСТЯМОВНА

ПСИХОИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ СОЛЕЙ И КОМПОЗИЦИЙ ФЕНИБУТА НА МОДЕЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ДЕПРЕССИИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 уДр 2072

Волгоград-2012

005014687

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ» и ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ»

Научный руководитель: Член-корреспондент РАМН, Заслуженный работник высшей школы РФ,

доктор медицинских наук, профессор Иван Николаевич Тюренков

Научный консультант: Кандидат медицинских наук, доцент Марина Александровна Самотруева

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Диляра Шагидуллаевна Дубина

Доктор медицинских наук, профессор Ольга Вилоровна Решетько

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко Министерства здравоохранения и социального развития РФ»

Защита состоится «14» февраля 2012 г. в 10.00 ч. на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (Россия, 400131, Волгоградская область, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (Россия, 400131, Волгоградская область, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

Автореферат разослан «_» «_» 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.Р. Бабаева

Актуальность. По данным ВОЗ, депрессия встречается более чем у 120 млн. человек и является четвёртым по тяжести и последствиям заболеванием в мире (Смулевич А.Б., 2007). Среди соматических больных с сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и др., частота развития тревожно-депрессивных состояний составляет 22-33% и превосходит такое распространенное заболевание, как артериальная гипертензия (Соловьева С.Л., 2008; Рачин А.П., 2010). В раде исследований установлено, что как эндогенная, так и психогенная депрессия у людей ассоциирована с изменениями показателей иммунной системы (Blume J. et al., 2010), что нередко сопровождается повышением риска развития инфекционной и онкопатологии.

В настоящее время доказан тот факт, что ключевые патогенетические механизмы депрессии обусловлены функциональным дефицитом серотонинергиче-ской и сложной дисрегуляцией норадренергической систем, которые тесно взаимодействуют с системой гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), являющейся модулятором выработки основных нейромедиаторов в головном мозге (Ашмарин И.П. и др., 1999; Nemeroff Ch.D., 2000). В связи с этим исследователи выделили новую теорию в развитии депрессии - ГАМК-ергическую, которая сопровождается снижением активности соответствующей системы (Калуев A.B., 2002-2006).

Изучение нейроиммунных механизмов патогенеза депрессии, а также разработка новых фармакологических средств (в частности, в группе производных ГАМК), эффективно купирующих состояние депрессии, и одновременно характеризующихся иммуномодулирующей активностью, является одним из основных направлений современной психоиммунофармакологии.

Цель исследования: изучение особенностей психоиммуномодулирующего действия солей и композиций фенибута на модели экспериментальной депрессии.

Задачи исследования:

1. Провести в ряду структурных аналогов ГАМК, являющихся производными фенибута, скрининг веществ с выраженными иммуномодулирующими свойствами.

2. Изучить психомодулирующие эффекты фенибута и его наиболее активных производных при курсовом введении на модели экспериментальной депрессии легкой и средней степени тяжести.

3. Изучить иммуномодулирующую активность фенибута и его наиболее активных производных на модели экспериментальной депрессии легкой и средней степени тяжести.

4. Оценить влияние фенибута и его наиболее активных производных на уровень сывороточных цитокинов ИЛ-1Р и ИЛ-6 при экспериментальной депрессии.

5. Провести нейрохимический анализ иммунотропного действия наиболее активного производного фенибута, оценив его влияние на лимфопролиферативные процессы в иммунокомпетентных органах при применении в условиях блокады основных нейромедиаторных систем.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное изучение иммуномо-дулирующей активности фенибута и его новых производных под лабораторными шифрами РГПУ-29, РГПУ-147, РГПУ-150, РГПУ-151, РГПУ-177, РГПУ-178, РГПУ-179, РГПУ-189 и гаммоксина - на модели экспериментальной иммуноде-прессии. Установлено, что наиболее выраженной иммуномодулирующей активностью обладают фенибут, РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189.

В работе впервые установлены анксиолитические и антидепрессивные свойства новых производных фенибута (РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189), проявляющиеся у крыс-самцов на модели экспериментальной депрессии легкой и средней степени тяжести, вызванной хроническим «социальным» стрессом.

Показано корригирующее влияние фенибута и его новых производных РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 на различные звенья иммуногенеза, а также на активность АОС и процессы ПОЛ в иммунокомпетентных органах на модели экспериментальной депрессии разной степени тяжести, вызванной хроническим «социальным» стрессом.

Проведен анализ возможного механизма психоиммуномодулирующего действия фенибута и его новых производных. Установлено, что в основе психоиммуномодулирующего действия фенибута и его новых производных, лежит способность восстанавливать уровень ИЛ-10 и ИЛ-6. Впервые определен нейрохимический механизм иммунотропного действия нового производного фенибута - соединения РГПУ-147.

Теоретическая и практическая значимость. Тема диссертации является составной частью плана совместной научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» и ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия».

способов фармакологической коррекции депрессивноподобной патологии с учетом изменений процесса развития заболевания в зависимости от глубины депрессивного расстройства и сопутствующих ему нарушений иммунитета. Выявленные психоиммуномодулирующие свойства новых производных фенибута являются основанием для рекомендации данных веществ в качестве основы для создания лекарственных препаратов с антидепрессивными, анксиолитическими и иммуно-тропными свойствами.

Положения, выносимые на защиту.

1. Скрининговое изучение иммуномодулирующих свойств структурных аналогов ГАМК в ряду производных фенибута показало, что РГПУ-29, РГПУ-147, РГПУ-189 и исходное вещество, оказывают наиболее выраженное действие корригирующее действие на гуморальную и клеточную реакции иммуногенеза, а также на пролиферативные процессы в иммунокомпетентных органах.

2. Фенибут и его новые производные - РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 - проявляют анксиолитическое и антидепрессивное действие при экспериментальной депрессии легкой и средней степени тяжести, вызванной хроническим «социальным» стрессом разной продолжительности.

3. Фенибут и его новые производные - РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 - способны устранять развитие иммунного дисбаланса при экспериментальной депрессии легкой и средней степени тяжести, вызванной хроническим «социальным» стрессом разной продолжительности.

4. Фенибут и его новые производные, проявляя психоиммуномодулирующую активность, регулируют интенсивность ПОЛ и активность каталазы, как непосредственно в иммунокомпетентных органах, так в гипоталамической и префронталь-ной областях головного мозга.

5. В основе механизма психоиммуномодулирующего действия фенибута и новых производных является способность восстанавливать уровень ИЛ-Iß и ИЛ-6.

6. Нейрохимический анализ показал, что в основе иммунотропного действия наиболее активного производного фенибута - РГПУ-147 - вероятно, лежит влияние на ГАМКА-бензодиазепиновый ионофорный комплекс, а также на ГАМКБ-рецепторы.

ной конференции "Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины" (Ростов-на-Дону, 2009); VI Российской конференции по нейроиммунопатоло-гии (с международным участием) (Москва, 2010); III общероссийской научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Сочи, 2010); XI Международном конгрессе "Здоровье и образование в XXI век" (Москва, 2010). По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 публикации в рецензируемых ВАК журналах. Получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура работы. Диссертация содержит разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследований, обсуждение, выводы и список литературы. Работа проиллюстрирована 5 схемами, 23 рисунками и 12 таблицами. Список литературы содержит 290 источников, из них 122 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено на 360 мышах линии СВА обоего пола 3-4-х мес. возраста и на 830 крысах-самцах линии Wistar 6-7 мес. возраста, которых содержали в стандартных условиях вивария. Все манипуляции с животными проводили с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях.

На этапе скрининга проводили сравнительное изучение иммуномодулирую-щей активности фенибута и его новых производных - гаммоксина, РГПУ-29, РГПУ-189, РГПУ-147, РГПУ-150, РГПУ-151, РГПУ-177, РГПУ-178 и РГПУ-179 на модели экспериментальной циклофосфамидной иммунодепрессии (ЦФА, 150 мг/кг, внутрибрюшинно, однократно). Фенибут и его новые производные вводили внутрибрюшинно в течение 3-х дней за сутки до ЦФА.

С целью моделирования экспериментальной депрессии легкой и средней степени тяжести применяли метод «сенсорного» контакта (хронического «социального» стресса), предложенный Н.И. Кудрявцевой (1989), путем одновременного формирования агрессивного и субмиссивного типов поведения в результате 10 (N10) и 20 (N20) межсамцовых конфронтации соответственно. Фенибут и его новые производные вводили внутрибрюшинно в течение 10 дней, начиная с последнего дня конфронтации.

Для оценки психоэмоционального состояния изучали поведение животных в тестах ПКЛ, ОП и «Порсолт» (Воронина Т.А.,1982, 2000; Калуев A.B., 2005; Porsolt R.D., 1978). Изучение особенностей иммунореактивности проводили на основании РПГА, РОТ, количественного определения сывороточных JgA, JgM,

JgG, а также посредством латексного теста по оценке фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови (Хаитов P.M., 2005). При постановке РПГА и РГЗТ в качестве антигенного стимула использовали ЭБ. Уровень плазменных цитокинов ИЛ-lß и ИЛ-4 определяли с использованием наборов фирмы «Bender Medsystems». Окислительно-восстановительные процессы в гомогенатах органов иммунной системы и в различных отделах головного мозга оценивали по исходному содержанию МДА, скорости спонтанного и аскорбатзависимого ПОЛ, а также активности каталазы. Интенсивность антиоксидантной защиты всего организма изучали на основании определения активности каталазы и церулоплазмина, а также исходного уровня МДА в сыворотке крови (Гончаренко М.С., 1985; Королюк М.А., 1988; Стальная И.Д., 1977; Тен Э.В., 1981).

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью пакетов программ: Microsoft Office Excel 2007 (Microsoft, США) и BIOSTAT 2008 Professional 5.1.3.1. Достоверность различий в группах сравнения оценивалась при уровне значимости р<0,05 (с указанием индекса группы сравнения).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На этапе скрининга проводили сравнительное изучение иммуномодулирую-щей активности фенибута и его производных - гаммоксина, РГПУ-29, РГПУ-189, РГПУ-147, РГПУ-150, РГПУ-151, РГПУ-177, РГПУ-178 и РГПУ-179 на модели тотальной иммунодепрессии, вызванной ЦФА. Установлено, что все изучаемые аналоги ГАМК уменьшали нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунного ответа, а также пролиферативных процессов в иммунокомпетентных органах (таблица 1). При этом РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 проявляли наиболее выраженный эффект, что объясняет выбор данных соединений для дальнейшего углубленного изучения на модели экспериментальной депрессии.

Одним из главных симптомов большой депрессии является ангедония, под которой понимается отказ от получения удовольствий людьми в результате развития болезни. По аналогии с депрессией у людей, снижение потребления сахарозы животными свидетельствовало о гедоническом дефиците (ангедония), являющемся симптомом указанной патологии. При этом по мере увеличения числа конфронтации от N10 до N20, еще в большей степени изменялось соотношение потребления сахарозы/воды в сторону увеличения последнего. Следует подчеркнуть, что фенибут и новые производные РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 устраняли состояние эмоционального «равнодушия», что проявлялось в восстановлении потребления раствора сахарозы.

Таблица 1. Влияние фенибута и его производных на формирование РГЗТ, РПГА, а также массу и клеточность иммунокомпетентных органов в условиях подавления ЦФА-иммунодепрессии

Группы животных (п=8) Масса селезенки, М+т, мг Кол-во спленоцитов в 1 мг селезенки, М+ш, х 10б Масса тимуса, М+т, мг Кол-во ТИМОЦИТОВ в 1 мг тимуса, М+т, х 10' Индекс РГЗТ, М+т, % Титр антител в РПГА, М+ш, lg

Контроль 1 (физ.р-р) 114,8 ±4,8 2,7 ± 0,02 38,5 ± 1,0 3,5 ± 0,2 11,4 ± 1,1 1,03 ± 0,09

Контроль 2 (ЦФА, 150 мг/кг) 64,8 ± 3,5Д 2,0 ± 0,02Д 31,0 ± 1,4Д 2,8 ± 0,2Д 8,3 ± 0,7Д 0,3 ± 0,03Д

Фенибут (25 мг/кг) + ЦФА (150 мг/кг) 123,8 ± 11,6* 3,5 ± 0,04*Д 49,4 ± 2,5*Д 8,0 ± 1,3 *Д 19,7 ± 2,7*Д 1,23 ± 0,12*

Гаммоксин (25 мг/кг) + ЦФА (150 мг/кг) 125,0 ± 10,3* 4,3 ± 0,5'Д 39,4 ± 3,2* 3,4 ± 0,2 11,5 ±0,6* 0,48 ± 0,06*Д

РГПУ-29 (25 мг/кг) + ЦФА (150 мг/кг) 143,8 ± 6,9» 10,6 ± 0,6* 24,8 ± 2,2*Д 9,4 ± 0,5* 10,5 ± 0,8* 1,1 ± 0,1*

РГПУ-147 (73 мг/кг) + ЦФА (150 мг/кг) 118,6 ± 7,4» 5,1 ± 0,7 *Д 49,0 ± 3,0*Д 6,2 ± 1,1*Д 22,0 ± 2,5*Д 1,25 ± 0,1*

РГПУ-150 (49 мг/кг) + ЦФА (150 мг/кг) 110,0 ± 7,7* 3,2 ± 0,6 47,6 ± 3,5*Д 2,7 ± 0,9 31,7 ± 2,4*Д 1,35 ± 0,1*

РГПУ-151 (48 мг/кг) + ЦФА (150 мг/кг) 125,9 ± 7,6* 2,5 ± 0,3 42,6 ± 2,4* 3,7 ± 0,9 26,5 ± 4,4*Д 1,9 ± 0,1*Д

РГПУ-189 (50 мг/кг) + ЦФА (150 мг/кг) 143,0 ± 15,6* 4,5 ± 0,6*Д 57,3 ± 7,1 *Д 3,3 ± 0,5 33,3 ± 4,7*Д 0,97 ± 0,2*

РГПУ-177 (50 мг/кг) + ЦФА (150 мг/кг) 96,3 ± 2,8Д 7,5 ± 0,ЗД 18,9 ± 1,0Д 5,5 ± 0,7Д 7,1 ± 0,7Д 0,7 ± 0,1Д

РГПУ-178 (51 мг/кг) + ЦФА (150 мг/кг) 120,0 ± 6,6* 10,9 ± 0,8* 30,0 ± 2,3* 7,5 ± 0,6* 11,4 ± 0,7* 0,9 ± 0,1*

РГПУ-179 (50 мг/кг) + ЦФА (150 мг/кг) 155,7 ±11,4* 10,2 ± 0,6* 25,0 ± 3,0Д 4,2 ± 0,1Д 20,7 ± 2,3*Д 1,1 ± 0,1*

Примечание: Л и * - р<0,05 - степень достоверности относительно контроля 1 и контроля 2 соответственно ^-критерий Стъюдента с поправкой Бонферрони)

Результаты изучения поведения животных в тесте «Порсолт» после «социального» стрессирования подтверждают формирование устойчивого депрессив-ноподобного состояния: отмечено увеличение времени пассивного плавания, снижение латентации до 1-го «зависания», а после 20-ти конфронтаций также и суммарного времени иммобильности. Все изучаемые вещества проявили способность уменьшать нарушения поведения в тесте «Порсолт». При депрессии N10 наиболее выраженные антидепрессивные свойства у агрессивных животных проявили РГПУ-147 и РГПУ-189, у субмиссивных - РГПУ-189; при депрессии N20 у агрессоров - фенибут и РГПУ-189, у жертв - все вещества оказали практически сопоставимое психомодулирующее действие (таблица 2).

Таблица 2.Влияние фенибута и его производных на поведение животных с депрессией в тесте «Порсолт»

Группы животиых(п = 8) Поведенческие показатели (М ± т) Контроль 1 (физ. раствор) Контроль 2 (депрессия) РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия Фенибут (25 мг/кг) + депрессия

Агрессивный тип поведения(IV10)

Время пассивного плавания, с 58,9 ± 4,6 77,0 ± 5,0Л 64,6 ± 4,8 58,0 ± 5,2* 59,8 ±5,1* 60,8 ± 6,4

Время иммобилизации, с 56,6 ± 3,0 61,8 ± 5,6 58,6 ± 3.8 61,0 ± 4,0 65,6 ± 4.2 62,4 ± 3,9

Латентный период до первой иммобилизации, с 73,9 ± 3,7 62,5 ± 3.8А 72,9 ± 3,0* 65,6 ± 3,4 63.2 ± 4,1 65,6 ± 4,2

Субмиссивный тип поведения№ 10)

Время пассивного плавания, с 58.8 ±5,1 79.5 ± 4,0А 72.0 ± 4.8 77,7 ±3,4 68,3 ± 4.2 70,4 ± 4,0

Время иммобилизации, с 56,6 ± 4,2 57,7 ±3,3 52,1 ± 3.2 51,4 ± 3,5 48,9 ± 2,6* 54,7 ±3.4

Латентный период до первой иммобилизации, с 73,9 ± 4,0 66,8 ± 3.1 68,7 ± 4,2 71,0 ± 3,0 70,1 ± 4,4 66,8 ±3,0

Агрессивный тип поведения20)

Время пассивного плавания, с 39,5 ± 3,6 66,3 ± б,2А 50,1 ± 5.8 47,3 ± 5,2« 43,8 ± 5,8* 40.5 ± 5,8*

Время иммобилизации, с 45,1 ± 4.2 72.2 ± 3.6А 63.2 ± 3.8 62.3 + 4.6 58.2 ± 5.8* 52.3 ± 4.2*

Латентный период до первой иммобилизации, с 70,3 ±4,7 54,1 ± З.ЗА 70,4 ± 4.2* 69,5 ± 3,4* 71,2 ±4,1* 70,7± 4,2*

Субмиссивный тип поведенияШ 20)

Время пассивного плавания, с 39,5 ± 5,3 69,3 ± 4,8Л 50.6 ± 4.8* 53,5 ± 4,4* 56.2 ± 4,8* 55,3 ± 4,9*

Время иммобилизации, с 45,1 ± 4,9 65,0 ± 4,6А 39.0 ± 5.2* 43,1 ± 5,5* 39,2 ± 4,6* 40,0 ± 4.4*

Латентный период до первой иммобилизации, с 70,4 ± 4,3 47,2 ± 4,1 А 63,3 ± 4,2* 71,0 ± 4,0* 69,1 ± 3,4* 64,8 ± 4.0*

Примечание: Д и * - р<0,05 достоверность различий по сравнению с контролем 1 и с контролем 2 соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

Изучение поведения животных, подверженных «социальному» стрессирова-нию, в тесте ОП показало, что конфронтации в течение 10-ти и 20-ти дней и у агрессоров и у жертв приводили к развитию устойчивого тревожно-депрессивного состояния, что сопровождалось снижением горизонтальной и вертикальной двигательной активности, а также угнетением исследовательского поведения. На фоне введения изучаемых аналогов ГАМК наблюдалось восстановление всех параметров психоэмоционального состояния. У агрессивных и субмиссивных животных, подверженных 10-ти конфронтациям, фенибут, РГПУ-29, РГПУ-147 и

РГПУ-189 практически восстановили активность животных до исходного уровня. После 20-ти конфронтации нарушения локомоторной активности и исследовательского поведения у агрессоров устраняли фенибут и РГПУ-189; при субмиссии наиболее выраженные свойства проявили фенибут и соединения РГПУ-147 и РГПУ-189 (таблица 3).

Таблица 3.Влияние фенибуга и его производных на поведение животных с депрессией в тесте ОП

Группы животных(п = 8) Поведенческие показатели (М ± ш) Контроль 1 (физ. раствор) Контроль 2 (депрессия) РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия Фенибут (25 мг/кг) + депрессия

Агрессивный тип поведения 10)

Горизонтальная ДА 35,1 ± 5.6 30,1 ± 7,1 41,5 ± 4.2* 41,8 ± 3,6* 38,6 ±3.8' 37,8 ± 3,9*

Вертикальная ДА 9,6 ± 1,6 7.6 ± 1,6А 11,0 ±2,1* 10,0 ± 2,3 11,6 ±1.6* 10,3 ± 1.9•

Исследование "норок" 7,1 ± 1.5 6.2 ± 1,2 8,8 ± 1,6* 9,5±1.4* 7,6 ± 1,1 8.1 ± 1,7*

Переходы через центр 2,1 ±0,3 1,8 ± 0.4 3,5 ± 0,4 2,7 ±0,3* 2.3 ± 0,5 3,3 ± 0.4

Кратковременный груминг 0.6 ± 0,1 1.0 ± 0,2 0.5 ±0,1 0.5 ±0.1 0,33 ± 0,05 0,62 ± 0.2

Субмиссивний тип поведения 101

Горизонтальная ДА 35,1 ± 2.6 32,3 ±3.1 44,8 ± 2,5* 53.0 ± 3,2* 50,3 ±2,1* 36.8 ± 2.4

Вертикальная ДА 9,6 ± 1,3 7.1 ± 1.2& 8,8 ± 1.5 9,0 ± 1,5 9,3 ±1,8 9,8 ± 1,6

Исследование "норок" 7,1 ±2,1 3,5 ± 0,5А 4,6 ± 0,9 4,8 ± 0,9 5,3 ±0,6 5,7 ±0.7

Переходы через центр 2,1 ± 0,3 1,5 ±0,1 4.1 ± 0,3 3,6 ± 0.2 2,3 ±0,1 2.7 ±0,1

Кратковременный груминг 0,6 ±0,1 0,8 ±0,1 0,6 ± 0,1 0.3 ± 0.05 0,3 ±0,1 0,25 ± 0.07

Агрессивный тип поведения (№ 20)

Горизонтальная ДА 30,1 ± 4,6 16,6 ± 3,1 & 20,8 ± 3,2 19.3 ± 3.8 28,1 ±3,2* 26,5 ± 3,1*

Вертикальная ДА 6,1 ± 1,2 3,3 ± 1,6\ 4.1 ± 1.1 3.5 ± 2.3 4,9 ± 1,1 5,9 ± 1.2

Исследование "норок" 9,2 ± 2,3 3,4 ± 0,8А 5.3 ± 0,4* 4.9 ± 0,9 8,6 ±2,1* 7.1 ± 1.2*

Переходы через центр 2,4 ± 0,2 1,6 ± О.ЗА 1,8 ± 0,2 2.9 ± 0.2* 2,5 ±0,3* 2.3 ± 0,2

Кратковременный груминг 2,1 ± 0,7 0.62 ± 0,08 А 1,0 ± 0.2 1.1 ± 0,2 1,4 ±0,1* 0,87 ±0,1

Субмиссивний тип поведения 20)

Горизонтальная ДА 30.1 ± 1.6 12,4 ± 2.1 А 24.8 ± 2,3* 22,5 ± 3.1* 30.5 ±1,1* 23,0 ± 1.6*

Вертикальная ДА 6.1 ± 0,4 2.3 ± 0.5А 5,3 ± 0,8* 4.6 ± 0.5* 6,1 ± 0,7* 4.9 ± 0,4*

Исследование "норок" 9,2 ±1.1 3,9 ± 0,5А 5,8 ±0.2 7,3 ±0.8* 8.6 ± 0.4* 7,4 ± 0,5*

Переходы через центр 2,4 ± 0,3 1,3 ± 0,1А 1,6 ± 0.2 2.4 ± 0,2* 2.3 ± 0.2* 2.0 ±0.1*

Кратковременный груминг 2.1 ± 0,2 0,3 ± 0,01 0,9 ±0,1 1,0 ± 0,05 1.5 ± 0.3 1.4 ± 0.2

Примечание: Д и * - р<0,05 достоверность различий по сравнению с контролем 1 и с контролем 2 соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллнса, критерий Дана для множественных сравнений);

Результаты тестирования животных с агрессивным и субмиссивным типами поведения в ПКЛ показали, что при N10 и N20 наблюдалось достоверное снижение времени нахождения в открытых рукавах теста, количества стоек, исследовательских «свешиваний» и «выглядываний» из закрытых рукавов (р2<0,05), что свидетельствует о формировании у животных повышенной ситуативной тревожности. По мере увеличения стрессирующего воздействия до 20-ти агонистических взаимодействий у животных снижение двигательно-исследовательского поведения и повышение общего уровня тревожности было выражено в большей степени. Все изучаемые вещества с разной степенью эффективности устраняли поведенческий дефицит у животных с депрессией; наиболее выраженной активностью обладали вещества РГПУ-147 и РГПУ-189 (таблица 4).

Таблица 4. Влияние фенибута и его производных на поведение животных с депрессией в тесте ПКП

Группы животных (п " 8) Поведенческие показатели (М±ш) Контроль 1 (физ. раствор) Контроль 2 (депрессия) РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия Фенибут (25 мг/кг) + депрессия

Агрессивный тип поведения(14 10)

Время в светлом отсеке, с 24,6 ± 3.6 10.3 ± 2.1 А 17.5 ± 2.8 38.8 ±3.3' 40,6 ± 3,6* 29.0 ± 3.4*

Количество стоек 7.8 ± 1,0 5,6 ± 1,6А 7.5 ± 1.1 8.3 ± 1,3* 7,8 ± 1,2 9,4 ± 1,4*

Переходы из рукавов в рукава 0.6 ± 0,03 0,1 ± 0,08 Д 1,0 ± 0,04* 1.3 ± 0.4* 1.6 ±0,1* 0,75 ± 0,2

«Свешивания» с ОР 2,1 ±0,4 0.6 ± 0.1А 3,2 ± 0.8* 4,5 ± 0,5* 3,3 ±0,3* 3,6 ± 0,4*

«Выглядывания» из ЗР 2,1 ± 0,54 0.5 ± 0.1А 2.2 ± 0.4* 3,5 ± 0,5* 3,4 ±0,4* 4,6 ± 0,4*

Субмиссивный тип поведения (IV 10)

Время в светлом отсеке, с 24,6 ± 2.6 9.8 ± 2,1 А 19.3 ± 2.8* 33,1 ± 3,6* 40,0 ± 4.1* 25,7 ±3.6*

Количество стоек 7,9 ± 0.9 5.0 ± 0.5А 6.0 ± 0,2 6,3 ± 0,5* 8.3 ± 0.7* 7.3 ± 0,4*

Переходы из рукавов в рукава 0,62 ± 0,1 0.1 ± 0.05А 1.6 ±0.2* 1.1 ± 0.08* 2.5 ± 0,4* 0,8 ±0.1*

«Свешивания» с ОР 2,1 ± 0,3 0.3 ± 0.1А 1.3 ± 0,2 1.7 ±0,2* 2,2 ± 0,2* 1.6 ±0.1*

«Выглядывания» из ЗР 2,1 ± 0,3 1.0 ±0, 1А 4,0 ± 0,1* 2.2 ±0,1* 3,2 ±0.3* 2.5 ± 0.2*

Агрессивный тип поведения (\ 20)

Время в светлом отсеке, с 17.5 ±2.6 5.8 ± 2.03А 13,4 ± 1,8 32,5 ± 3,2* 33,1 ±3.1* 27,5 ± 3.4

Количество стоек 9.0 ± 1,0 4.3 ± 0.6А 5,1 ± 0.8 5.0 ± 1,0 5,5 ± 1,2 6,1 ± 0,9

Переходы из рукавов в рукава 0,9 ± 0,07 0,1 ± 0.08А 1,0 ± 0,04* 0.5 ±0.4 1.3 ± 0.1* 0.4 ± 0.2

«Свешивания» с ОР 1,3 ± 0,4 0.3 ± 0.1 А 1.0 ±0.1 1.3 ± 0,2 0.8 ±0.3 1.4 ±0.1

«Выглядывания» из ЗР 2.6 ± 0.54 0.4 ± 0.1 2.3 ± 0.4 3.0 ± 0,2 2.2 ±0,4 2,7 ±0.2

Субмиссивный тип поведения 20)

Время в светлом отсеке, с 17.5 ± 2.1 4,3 ± 2.0А 17.3 ± 3.8* 26.0 ± 3.4* 28,1 ± 4,2* 21.7 ±3.9*

Количество стоек 9.0 ± 1.0 4.5 ± 0.3А 5.5 ± 0.2 5.4 ± 0.5 5,0 ± 0.3 5.2 ± 0.4

Переходы из рукавов в рукава 0,8 ± 0,07 0.6 ± 0.1 0.8 ± 0.2 1.0 ± 0,08 1.1 ± 0,4 0.8 ± 0.09

«Свешивания» с ОР 1,2 ± 0.4 0,2 ± 0.1 А 0,8 ± 0,2 1,0 ± 0,2* 1.2 ± 0,2* 1.3 ±0.1*

«Выглядывания» из ЗР 2.7 ±0.5 0.6 ±0,1 1,1 ± 0.2 0,8 ± 0,25 1,6 ± 0.2 1.1 ± 0.2

На сегодняшний день установлено, что в основе нарушений психонейроимму-номодуляции при депрессивных расстройствах лежит дисбаланс иммунной системы. Развитие депрессии сопровождается снижением чувствительности ГАМК-ергических структур иммунной системы, что коррелирует с тяжестью психопатологической симптоматики. Сказанное выше делает актуальным изучение имму-номодулирующей активности производных ГАМК. Нами было установлено, что на стадии формирования депрессии (N10) и у агрессоров и у жертв происходило повышение индекса РГЗТ. Длительные межсамцовые конфронтации (N20), напротив, вызывали подавление клеточно-опосредованной РГЗТ, особенно, у суб-миссивных животных. У животных с депрессией легкой и средней степени тяжести отмечалось также снижение ТА в РПГА; при этом, увеличение числа межсам-цовых конфронтации приводило к более выраженным изменениям. Фенибут и его производные у агрессоров после 10-ти конфронтации устраняли явления гиперреактивности клеточного звена иммунитета, тогда как у жертв наблюдалась лишь тенденция к снижению показателей. После 20-конфронтаций изучаемые вещества

также восстанавливали клеточную реакцию иммунного ответа, повышая ИР ГЗТ у агрессоров и у жертв (рисунок 1).

Введение изучаемых аналогов ГАМК у крыс с агрессивным и субмиссив-ным типами поведения после 10-ти конфронтаций способствовало стимуляции антителообразования, что проявлялось увеличением ТА в РПГА не только по сравнению с контролем 2, но и по сравнению с контролем 1. После 20-ти конфронтаций фенибут и его производные РГПУ-147 и РГПУ-189 проявили в отношении гуморального звена иммунокорригирующие свойства (рисунок 1).

Агрессивный тип поведения

ир гзт, %

Фенибут (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) + деприжия Контроль 2 (депрессия) Контроль 1 (физ. раствор)

0 2 4 Титр антител в РПГА, ^ Фенибут (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия Контроль 2 (депрессия) Контроль 1 (физ. раствор)

^ -И ' 1

Кштшмштшц М

1-*-!-

(- -1

Субмиссивный тип поведения

ир гзт,%

Фенибут (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия Контроль 2 (депрессия) Контроль 1 (физ. раствор)

Н" м м

шшяг^тшяъ-1И

^шт^шш, **

шшжшн \

Н10 конфронтаций

0 12 3 □ 20 конфронтации

О 2 Титр антител в РПГА, фенибут (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия Контроль 2 (депрессия) Контроль 1 (физ. раствор)

шшшшшшши НЗ* 12,И | 2,8

.................. ^

.я?- ; -/ ша. т: УЛ-ЪИ М

Штттт 1

............<

а 10 конфронтации

1 2 3 □20 конфронтаций

Рисунок 1. Влияние фенибута и его производных на формирование РГЗТ и РПГА при депрессии легкой и средней степени тяжести

Примечание: Д и х - р<0,05 по сравнению с контролем 1 и 2 соответственно (коэффициент Стьюдента с поправкой Бонферро-ни); о - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

Установлено также, что «социальный» стресс приводит к разнонаправленным изменениям уровня различных типов иммуноглобулинов. Так, независимо от типа поведения после 10-ти дневных конфронтаций наблюдалось повышение 1§А и 1§М и снижение ГеО; после 20-ти конфронтаций отмечалось снижение ^М. Применение фенибута и его производных после 10-ти конфронтаций сопровождалось восстановлением уровня ^А и при этом все показатели как у агрессоров, так и у жертв достигали фоновых значений у животных группы интактного контроля. Важно отметить, что и у агрессоров и у жертв

РГПУ-147 проявил выраженные стимулирующие свойства в отношении ^М. При депрессии, сформированной в результате 20-ти дневных конфликтах, под влиянием РГПУ-29 и РГПУ-189 в обеих группах уровень ^А достигал показателей животных, не подвергшихся «социальному» стрессу. Восстановление уровня у агрессоров и жертв на фоне 20-ти дневных конфронтации наблюдалось под влиянием фенибута и РГПУ-147. Уровень ^М у животных-агрессоров восстанавливался под влиянием РГПУ-29. У субмиссивных животных эффективными являлись РГПУ-147, РГПУ-189 и фенибут (рисунок 2).

Агрессивный тип поведения

Иммуноглобулин А, г/л

Фенибут (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РПТУ-29 (25 мг/кг) + депрессия Контроль 2 (депрессия) Контроль 1 (физ. раствор)

Субмиссивный тип поведения

Иммуноглобулин А, г/л

Иммуноглобулин в, г/л

Иммуноглобулин О, г/л

Фенибут (25 мг/кг) + депрессия Фенибут (25 мг/кг) + депрессия

РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия 1 ! 1 1 РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия

РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия 1 ! | |

РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия | | ^

' ' : . Цч

Контроль 2 (депрессия) Контроль 2 (депрессия)

Нн^

Контроль 1 (физ. раствор) Контроль 1 (физ. раствор) | | 1

-1-1.

0 2 4 Иммуноглобулин М, г/л Фенибут (25 мг/кг) + депрессия РГТГУ-189(50 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия Контроль 2 (депрессия) Контроль 1 (физ. раствор)

0 2 4 Иммуноглобулин М, г/л Фенибут (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия Контроль 2 (депрессия) Контроль 1 (физ. раствор)

1«

Н 1 1

£=3

1 /

1 1

- -ч

■ 10 конфронтаций

0,2 0,4 0,6 0,8 □20 конфронтаций

В10 конфронтаций

0,2 0,4 0,6 0,8 1 □ 20 конфронтаций

Рисунок 2. Влияние фенибута и его производных на уровень иммуноглобулинов при депрессии легкой и средней степени тяжести

Конфронтации в течение 10-ти и 20-ти дней вызывали снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), при этом более выраженные изменения наблюдались по мере увеличения количества «социальных» конфликтов. Оценка влияния фенибута и его производных на уровень ЦИК при депрессии легкой степени тяжести (N10) показала, что у крыс, получавших фенибут и РГПУ-29, показатель достигал значений контроля 1. Соединения РГПУ-147 и РГПУ-189 также увеличивали уровень ЦИК по сравнению с контролем 2, но при этом, показатели оставались ниже значений в 1-ой контрольной группе. После 20-ти конфронтации к повышению уровня ЦИК приводило лишь соединение РГПУ-147, тогда как остальные соединения практически не изменяли количественные параметры ЦИК у депрессированных животных, подверженных 20-ти дневным кон-фронтациям (рисунок 3).

Агрессивный тип поведения Субмиссивный тип поведения

Уровень ЦИК, опт. пл. Уровень ЦИК, опт. пл.

Фсниб>т (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 иг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия Контроль 2 (депрессия) Контроль 1 (физ. раствор)

0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3

Ш 0 конфронтации 020 конфронтации о 10 конфронтации П20 конфронтации

Рисунок 3. Влияние фенибута и его производных на уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови при депрессии легкой и средней степени тяжести

Примечание: Д и х - р<0,05 по сравнению с контролем I и 2 соответственно (коэффициент Стьюдента с поправкой Бонферро-ни); о - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

Установлено, что у животных с экспериментальной депрессией легкой степени тяжести (N10) изменения неспецифической иммунореактивности имеют разнонаправленный характер: индекс фагоцитоза (ФИ) снижался и у агрессоров и у жертв; тогда как фагоцитарное число (ФЧ) - повышалось. Необходимо подчеркнуть, что количество активных фагоцитов у агрессивных животных снижалось, в то время как у субмиссивных, наоборот, повышалось. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что на фоне 10-ти дневных конфронтации при снижении количества клеток, участвующих в неспецифической защите организма, наблюдается компенсаторное увеличение напряженности фагоцитоза. Анализ изменений фагоцитоза при депрессии N20 показал, что у жертв и агрессоров возрастали ФИ и ФЧ. Под влиянием РГПУ-147 у агрессоров и у жертв после 10-ти днев-

Феиибуг (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия Контроль 2 (депрессия) Контроль 1 (физ. раствор)

Н° ! »н о;

ных конфронтации наблюдалось восстановление фагоцитоза, что проявлялось в увеличении ФИ. Фенибут и РГПУ-189 восстанавливали ФИ лишь у агрессоров, подверженных 10-ти дневным конфронтациям, тогда как в остальных группах - изменения отсутствовали. Восстановление ФИ под влиянием РГПУ-29 наблюдалось лишь у агрессоров при депрессии N 20 (рисунок 4). Что касается интенсивности фагоцитоза, то у агрессивных животных при депрессии легкой степени тяжести отмечено, что восстановление ФЧ происходило под влиянием фенибута и РГПУ-29, в то время как введение РГПУ-147 и РГПУ-189 при указанном типе патологии приводило к еще большему повышению ФЧ. Следует отметить, что у субмиссивных животных при N10 все изучаемые вещества способствовали восстановлению ФЧ, снижая данный показатель до исходных значений. На стадии выраженной депрессии (N20) у агрессивных животных корригирующее действие проявили лишь фенибут, РПГУ-29 и РГПУ-147, достоверно снизив ФЧ; у субмиссивных крыс значимых изменений ФЧ отмечено не было (рисунок 4).

Агрессивный тип поведения

Индекс фагоцитоза, %

Фенибут (25 мг/кг) + депрессия РПТУ-189 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия Контроль2 (депрессия) Контроль 1 (физ. раствор)

ч г=з

•1-!-1-Г

В >

" - -

Субмиссивный тип поведения

Индекс фагоцитоза, %

20 40 60 80 100

Фагоцитарное число Фенибут (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрсссия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) +

Контроль 2 (депрессия) Контроль 1 (физ расгаор)

■ 10 конфронтации

Фагоцитарное число Фенибут (25 мг/кг) + депрессия РГПУ-189 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-147 (50 мг/кг) + депрессия РГПУ-29 (25 мг/кг) + депрессия Контроль 2 (депрессия) Контроль 1 (физ. раствор)

1 2 3 4 5 6 7 □ 20 конфронтации

■ 10 конфронтации

1 2 3 4 5 6 О 20 конфронтаций

Рисунок 4. Влияние фенибута и его производных на фагоцитарную активность нейтрофилов при депрессии легкой и средней степени тяжести

Примечание: й и * ■ р<0,05 по сравнению с контролем 1 и 2 соответственно (коэффициент Стьюдента с поправкой Бонферро-ни); о - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (ранговый однофакторный анализ Крускапа-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

Учитывая тесную взаимосвязь между состоянием иммунной системы и окси-дантным статусом организма один из этапов исследования мы посвятили изучению уровня ПОЛ и активности катал азы в иммунокомпетентных органах (тимусе и селезенке), а также в отделах ГМ (ПФК и ГТ), наиболее подверженных изменениям при депрессии (Арушанян Э.Б., 2011; Магаева C.B. и др., 2005; Nongpiur А. et al., 2011; Priftis K.N. et al., 2009). Оценка изменений ПОЛ и активности АОС в органах иммунной системы показала, что при депрессии легкой степени тяжести и у жертв и у агрессоров происходило повышение активности каталазы в селезенке на 40-60% соответственно (р,<0,05). В тимусе при вышеуказанном типе депрессии происходило, наоборот, снижение активности каталазы у агрессоров и жертв на 40-60% соответственно (pi<0,05). При депрессии средней степени тяжести наблюдались противоположные изменения: в селезёнке - происходило снижение активности каталазы на 40-60% (р,<0,05); в тимусе - повышение на 40-65% (pi<0,05). В селезенке также было выявлено незначительное повышение активности ПОЛ (pi>0,05). Что касается ПОЛ в тимусе отмечено, что на фоне 10-ти дневных конфронтации происходит повышение показателя более чем на 20% (pi<0,05), тогда как при 20-ти дневном «социальном» воздействии - повышение показателей не носило достоверный характер (pi>0,05).

Фенибут и его аналоги РГПУ-29, РПГУ-147 и РПГУ-189 при депрессии легкой степени тяжести оказывали сопоставимое корригирующее действие на активность каталазы в селезёнке; при депрессии средней степени тяжести наиболее активными оказались фенибут и РГПУ-147 (р2<0,05). На фоне введения всех соединений при депрессии легкой степени тяжести повышалась активность каталазы тимуса (р2<0,05). При депрессии N20 фенибут и его новые производные оказали корригирующее действие на активность каталазы тимуса.

Наиболее выраженное снижение уровня МДА в селезенке при депрессии легкой степени тяжести в обеих группах происходило после введения РГПУ-189. Остальные изучаемые соединения статистически достоверно уровень ПОЛ в селезенке при депрессии легкой степени тяжести не изменяли. Максимальное снижение процессов пероксидации липидов в тимусе после 10-ти конфронтации отмечалось при введении РГПУ-147. Остальные изучаемые соединения способствовали менее выраженному снижению уровня МДА в тимусе. У крыс после 20-ти межсамцовых конфронтации все соединения проявляли корригирующие свойства. Наибольшую активность у агрессивных животных проявило соединение РГПУ-29, у субмиссивных - РГПУ-189.

Изменение ПОЛ и активности АОС в разных областях ГМ у животных с депрессией носило разнонаправленный характер. Агрессия и субмиссия, сформированная в результате «социальных» конфронтаций, приводила к повышению активности каталазы и усилению процессов пероксидации в ПФК (р<0,05), тогда как в ГТ - наряду с интенсификацией ПОЛ наблюдалось снижение активности каталазы (р<0,05). Фенибут, РГПУ-29 и РГПУ-189 у агрессивных животных оказывали корригирующее действие на активность каталазы в ПФК: наблюдалось снижение показателей в 1,5-2 раза по отношению к группе животных с депрессией (р<0,05). Под влиянием всех веществ и у агрессивных и у субмиссивных животных наблюдалось снижение интенсивности ПОЛ в ПФК практически до значений интактных особей (р<0,05). Наиболее выраженные позитивные изменения отмечались при введении РГПУ-189. Все изучаемые соединения у агрессивных животных приводили также к усилению АОЗ в ГТ, что сопровождалось нарастанием активности каталазы (р<0,05); при этом наиболее выраженное увеличение показателя вызывало РГПУ-147 (р<0,05), но, несмотря на активацию системы каталазы под влиянием РГПУ-147, исходное содержание МДА сохранялось на высоком уровне (как и у животных с депрессией). Лишь РГПУ-29 уменьшал повреждающее действие «социального» стресса на ГТ: под его влиянием происходило подавление процессов липидной пероксидации на фоне увеличения активности каталазы. Остальные вещества не оказали влияния на интенсивность ПОЛ и активность каталазы в ГТ. Изменение интенсивности ПОЛ и АОЗ в ПФК и ГТ у животных с депрессией под влиянием изучаемых аналогов ГАМК свидетельствует о возможном участии данных отделов ГМ в реализации их психоиммуномодули-рующего действия.

Важную роль в регуляции нейроиммунных взаимодействий при формировании ряда патофизиологических процессах, в том числе и при депрессии, играют ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, фактор некроза опухолей и др. Для изучения возможного механизма действия аналогов ГАМК на процессы психоиммуномодуляции при депрессии мы оценили особенности изменения уровня сывороточных ИЛ-1Р и ИЛ-6. Установлено, что у агрессоров происходило незначительное снижение уровня ИЛ-1р на 8%, у жертв - показатель уменьшился на 40%. Необходимо подчеркнуть, что у агрессоров и жертв уровень ИЛ-6 достоверно повышался в 2,5-3,5 раза по сравнению с контролем 1. Введение вещества РГПУ-189 сопровождалось восстановлением уровня ИЛ-1Р, остальные соединения у агрессивных животных практически не изменяли количественные параметры данного цитокина. У суб-

миссивных животных все изучаемые соединения восстанавливали уровень ИЛ-1(3, снижая показатели до параметров контрольной группы. Все изучаемые аналоги ГАМК вызывали достоверное снижение уровня ИЛ-6 у животных с депрессией; наиболее выраженную активность у агрессивных животных проявили фенибут и РГПУ-147, у субмиссивных - РГПУ-29 и РГПУ-189 (рисунок 5).

Агрессивный тип поведения Субмиссивный тип поведения

Уровень ИЛ, пкг/мл Уровень ИЛ, пкг/мл

вт-6 ПИЛ-1(5 0ИЛ-6 ОШЫр

Рисунок 5. Влияние фенибута и его производных на уровень интерлейкинов при экспериментальной депрессии

Для проведения нейрохимического анализа иммунотропных свойств наиболее активного производного фенибута РГПУ-147 применяли следующие антагонисты нейромедиаторных рецепторов: пикротоксин (блокатор хлорных каналов ГАМКа бензодиазепинового комплекса), факлофен (антагонист ГАМКВ рецепторов), бикукуллин (селективный антагонист ГАМКа рецепторов), галоперидол (антагонист центральных П2-рецепторов), дизоциллин (антагонист ЫМБА-рецепторов) флюмазенил (антагонист бензодиазепинового сайта ГАМКд-бензодиазепиновых рецепторов), ципрогептадин (антагонист 5-НТ2а-серотониновых и Нггистаминовых). Снижение иммуностимулирующей активности аналога фенибута РГПУ-147 в отношении лимфопролиферативных процессов в селезенке на фоне применения пикротоксина, факлофена, бикукуллина и флю-мазенила объясняет возможное взаимодействие с ГАМКА-бензодиазепиновым ре-цепторным комплексом, а также с ГАМКВ рецепторами. Результаты, отражающие влияние РГПУ-147 на процессы в тимусе, показали снижение иммунотропной активности вещества при его применении на фоне введения флюмазенила, являющегося антагонистом бензодиазепинового сайта ГАМКА-бензодиазепиновых рецепторов. Полученные результаты указывают на то, что реализация действия

РГПУ-147 на В-завнсимые иммунные реакции, вероятно, осуществляется через взаимодействие с ГАМКА-бензодиазепиновым ионофорным комплексом и ГАМКВ рецепторами; на Т-зависимые реакции - ГАМКА-бензодиазепиновым ионофорным комплексом. Кроме того, в реализации иммунотропных свойств РГПУ-147 участвуют, возможно, дофамин-, глутамат- и серотонинергические системы, о чем свидетельствует уменьшение стимулирующего влияния вещества на лимфо-пролиферативные процессы в тимусе и селезенке на фоне применения галопери-дола, дизоциллина и ципрогептадина соответственно.

Таким образом, комплексный анализ результатов проведенного нами исследования показал, что фенибут и его производные РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 - обладают выраженным психоиммуномодулирующим действием, что позволяет считать перспективным их дальнейшее углубленное изучение с целью создания на их основе новых лекарственных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. В раду новых солей и композиций фенибута наибольшей иммуномодули-рующей активностью обладают вещества под лабораторными шифрами РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189, способствующие восстановлению клеточных и гуморальных иммунных реакций при экспериментальной иммунодепрессии.

2. «Социальные» конфронтации в течение 10-ти и 20-ти дней приводят к развитию у лабораторных животных устойчивого депрессивноподобного состояния легкой и средней степени тяжести, проявляющегося снижением двигательной, ориентировочно-исследовательского активности, а также повышением общего уровня тревожности, сопровождающегося развитием ангедонии. Фенибут и его новые производные - РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 - в условиях развития депрессии уменьшают нарушения психоэмоционального состояния, проявляя антидепрессивные и анксиолитические свойства. Наиболее выраженной психомодули-рующей активностью обладают РГПУ-147 и РГПУ-189.

3. У животных при депрессии легкой степени тяжести, сформированной в результате 10-ти дневных «социальных» конфронтации, отмечена активация клеточного звена иммунитета, тогда как при депрессии средней степени тяжести как результата 20-ти дневных конфронтации - его подавление. При любом типе депрессии отмечено угнетение процессов антителообразования, интенсивность которых находится в обратной зависимости от продолжительности «социального» стресса. «Социальный» стресс оказывает стимулирующее воздействие на активность фа-

гоцитоза. Фенибут, а также его новые производные РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 уменьшают проявления при депрессии иммунного дисбаланса. Наиболее выраженная иммуномодулирующая активность характерна для РГПУ-147.

4. В основе психоиммуномодулирующего действия фенибута и его производных РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 лежит восстановление уровня основных нейро-иммунных цитокинов ИЛ-1Р и ИЛ-6.

5. Реализация иммунотропного действия РГПУ-147 на В-зависимые иммунные реакции, вероятно, осуществляется через взаимодействие с ГАМКа-бензодиазепиновым комплексом и ГАМКв-рецепторами, а на Т-зависимые реакции - ГАМКА-бензодиазепиновым комплексом.

6. Новые аналоги фенибута - РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 - являются перспективными веществами, обладающими анксиолитическими, антидепрессивными и иммунокорригирующими свойствами и могут быть рекомендованы для дальнейшей разработки в качестве основы для создания средств фармакологической коррекции нейроиммунных нарушений, формирующихся при депрессии.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

1. Результаты изучения психоиммуномодулирующих свойств фенибута и его новых аналогов рекомендуется использовать при разработке новых способов фармакологической коррекции депрессии с учетом динамических изменений процесса развития патологии в зависимости от глубины депрессивного расстройства и сопутствующих ему нарушений иммунитета.

2. Выявленные в ходе работы психонейроиммуномодулирующие свойства фенибута после подтверждения на этапе клинических исследований позволяют расширить спектр применения данного препарата.

3. Новые производные фенибута - РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 - рекомендуется рассматривать как основу для создания лекарственных препаратов с антидепрессивными, анксиолитическими и иммунотропными свойствами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Самотруева М.А. Иммунорегуляторное действие фенибута в условиях липопо-лисахарид-индуцированного иммунного стресса / М.А. Самотруева, И.Н. Тю-ренков, Д.Л. Теплый, Н.Р. Кулешевская. Е.Б. Хлебцова // Экспериментальная и клиническая фармакология*. - 2010. - № 5. - С.30-32.

2. Тюренков И.Н. Экспериментальное обоснование применения фенибута как модулятора иммунного ответа / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, Н.Р. Кулешев-ская. Т.К. Сережникова // Фармация*. - 2010. - № 4. - С.42-44.

3. Тюренков И.Н. Сравнительное изучение иммуномодулирующих свойств фенибута и гаммоксина / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, Н.Р. Кулешевская. В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева // Экспериментальная и клиническая фармакология*. - 2010. -№ 12. - С. 25-27.

4. Тюренков И.Н. Коррекция иммунных нарушений структурным аналогом ГАМК - РГПУ-147 / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова, Н.Р. Кулешевская // Вестник Вол ГМУ*. - 2010. - № 4. - С. 52-55.

5. Кулешевская Н.Р. Влияние фенибута на клеточное и гуморальное звенья иммуногенеза в условиях «социального» стресса / Н.Р. Кулешевская, М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, ЕА. Кушниренко, С.А. Бахтиярова // Успехи современного естествознания. -2011. -№1 - С.134-135.

6. Кулешевская Н.Р. Влияние фенибута на показатели фагоцитоза крыс линии Wistar на модели экспериментальной депрессии / Н.Р. Кулешевская, М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Е.Б. Хлебцова// European Journal Of Natural History. -2011.-№1 -C.49.

7. Кулешевская Н.Р. Влияние фенибута на формирование реакции гиперчувствительности замедленного типа и пассивной гемагглютинации крыс // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2010. -№11 -С.26

8. Кулешевская Н.Р. Фенибут как нейроиммуномодулятор при экспериментальной депрессии / Н.Р. Кулешевская. М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Е.А. Кушниреко // Тез. докл. конф. «Нейроиммунопатология». - Москва. -2010.-№1 - С.46-47.

9. Кулешевская Н.Р. Изменение показателей фагоцитоза в процессе формирования оппозитных форм поведения при депрессии / Н.Р. Кулешевская. Е.А. Кушниренко, М.М. Магомедов, C.B. Прилучный // Тез. докл. международ, конф. молодых ученых и студентов. - Архангельск. - 2010. - №1 - С.148.

10.Самотруева М.А. Влияние фенибута и РГПУ-29 на поведение крыс с экспериментальной иммунодепрессией в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» / М.А. Самотруева, М.М. Магомедов, Н.Р. Кулешевская. Т.К. Сережникова, И.Н. Тюренков // Тез. докл. международ, конф. « Актуальные проблемы

биологии и нанотехнологий и медицины». - Ростов-на-Дону. - 2009. - С. 113114.

П.Самотруева М.А. Влияние цитрокарда на показатели фагоцитоза нейтрофилов периферической крови / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова, С.А. Бахтиярова // European journal of natural history. - 2010. - № 3.-P. 66-67.

12.Кулешевская H.P. Влияние фенибута на клеточное звено иммунного ответа крыс линии Wistar при социальном стрессе / Н.Р. Кулешевская. М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Е.Б. Хлебцова, Е.А. Кушниренко И Тез. XXI съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. - 19-25 сент. 2010. - С. 329.

13.Кулешевская Н.Р. Влияние нового производного ГАМК на поведение животных с экспериментальной депрессией / Н.Р. Кулешевская. М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков // Сб. тр. междун. конгресса «Здоровье и образование в XXI веке. Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни» - Москва, 8-12 дек. 2010. - С. 609-610.

14.Патент «Способ коррекции нейроиммунных нарушений при экспериментальной иммунопатологии» RU 2429835 от 27.09.2011

* - статьи, опубликованные в журналах списка ВАК

Список сокращений

ДОС, АОЗ Антиоксидантная система, антиок-сидантная защита ПФК Префронтальная область мозга

ГАМК Гамма-аминомасляная кислота РГЗТ Реакция гиперчувствительности замедленного типа

гт Гипоталамическая область мозга РПГА Реакция прямой гемагглютинации

гм Головной мозг ТА Титр акгигел

ДА Двигательная активность ФЧ Фагоцитарного числа

ЗР Закрытый рукав ПКЛ ФИ Фагоцитарный индекс, ивдекс фагоцитоза

ИЛ Интерлейкин ЦИК Циркулирующий иммунный комплекс

МДА Малоновой диапьдегид ЦНС Центральная нервная система

оп Открытое поле ЦФА Циклофосфамвд

ОР Открытый рукав ПКЛ ЭБ Эритроциты барана

пкл Приподнятый крестообразный лабиринт N10 10 межсамцовых конфронтации

пол Перекисное окисление липидов N20 20 межсамцовых конфронтации

Подписано к печати 07.02.2012 г. Формат бумаги 60x84 1/16 Бумага кн.-журнальная. Печать ротапринтная. Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 414000, г.Астрахань, ул.Бакинская, 121 Тираж 100 экз. Заказ № 3188

Оглавление диссертации Кулешевская, Надия Растямовна :: 2012 :: Волгоград

ВВЕДЕНИЕ стр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ стр.

1.1. Современные представления взаимодействия нервной и иммунной систем стр.

1.2. Нейроиммунологические механизмы развития депрессии стр.

1.2.1. Нейрохимические механизмы депрессии стр.

1.2.2. Иммунологические последствия депрессии стр.

1.3. Антидепрессанты: классификация, механизмы действия и иммунотропные свойства стр.

1.4. Нейро- и иммунофизиологическая характеристика ГАМК и её производных

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ стр.

2.1. Экспериментальные животные стр.

2.2. Структура и схема экспериментального исследования стр.

2.3. Фенибут и его производные, схемы их введения стр.

2.4. Модели и методы исследования стр.

2.4.1. Описание моделей патологии и схем исследования стр.

2.4.2. Методы исследования стр.

2.5. Статистическая обработка данных стр.45 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ стр.

ГЛАВА 3. Скрининговое изучение иммунотропного действия фенибута и его новых производных стр.

ГЛАВА 4. Изучение влияния фенибута и его новых производных на психоэмоциональный статус при экспериментальной депрессии разной степени тяжести стр.

4.1. Влияние фенибута и его производных на развитие ангедонии стр.

4.2. Изучение психомодулирующих эффектов фенибута и его новых производных на модели депрессии стр.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Кулешевская, Надия Растямовна, автореферат

Актуальность. По данным ВОЗ, распространенность аффективных расстройств в 90-е годы в развитых странах Европы и в США составила 5-10% по сравнению с 0,4-0,8%, отмеченных к началу 60-х годов. Этот показатель, обобщающий данные литературы (Dubovsky S.L., 2003; Михайлов Б.В., 2006), отражает реальную частоту аффективных расстройств в современном мире, а его значительный рост объясняется тем, что одной из основных причин обращения за медицинской помощью становится психическая патология, в структуре которой значительное место принадлежит депрессии. Достоверно установлено, что заболеваемость депрессиями на сегодняшний день приближается к 3%. Это значит, что ежегодно около 120 млн. жителей нашей планеты обнаруживают признаки депрессии и соответственно нуждаются в адекватной медицинской помощи (Никишова М.Б., 2010; Смулевич А.Б., 2006; Pini S. et al., 2006). К сказанному следует добавить, что среди соматических больных с сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями, диабетом и др., частота развития депрессии составляет 22-33% и превосходит такое распространенное заболевание, как артериальная гипертензия (Подкорытов B.C., 2003; Рачин А.П., 2010; Соловьева C.JL, 2008;). Состояние депрессии может быть и причиной и следствием развития любых соматических расстройств (Бунькова K.M., 2011; Соловьева С.Л., 2008; Moussavi S. et al., 2007; Prigerson H.G., et al., 1999), но во всех случаях депрессия амплифицирует их проявления, усугубляет течение патологического процесса и осложняет его лечение. Депрессия опасна и тем, что может быть и причиной и следствием других психических расстройств и протекать одновременно с ними (Вейн A.M., 2007; Иванец H.H., 2009; Минутко В.Л., 2006). В ряде исследований установлено, что как эндогенная, так и психогенная депрессия у людей ассоциирована с изменениями показателей иммунной системы (Blume J. et al., 2011; Haroon E., 2012; Maes M., 2011; Miller A.H., 2010; Raison C.L. et al., 2011). Есть мнение, что формирующийся иммунный дисбаланс у больных депрессией определяет более частое возникновение разнообразных заболеваний, таких как инфекционная патология, онкопатология и др. (Бунькова K.M., 2011; Подкорытов B.C., 2003; Maes M., 2011).

В настоящее время считается наиболее доказанным, что ключевые патогенетические механизмы депрессии обусловлены функциональным дефицитом серото-нинергической и сложной дисрегуляцией норадренергической систем, которые тесно взаимодействуют с ГАМК-ергической, являющейся модулятором выработки основных нейромедиаторов в головном мозге (Ашмарин И. П. и др., 1999; Elenkov I.J., 2000; Ressler К. J. et al., 2000). В связи с этим исследователи выделили новую теорию в развитии депрессии - ГАМК-ергическую, которая подтверждается доказанным фактом снижения чувствительности ГАМК-рецепторов к ГАМК (Калуев A.B., 2002-2006).

Хронический стресс и нейродегенеративные изменения в ЦНС - основные пусковые факторы депрессии - вызывают с одной стороны дефицит эндогенных стресс-лимитирующих систем (в том числе ГАМК-системы), а с другой - сопровождаются нарушением функциональной и структурной нейрональной пластичности (Дидковский H.A., 2000; Идова Г.В., 1993, 2004; Фомичева Е.А., 2006; Devoino L. 1998). ГАМК - является аминокислотой и одновременно нейротрансмиттером, относится к числу самых важных нейромедиаторов мозга (Федорова О.В., 2010; Devoino L. 1998; Korpi E.R., 2002; Sieghart W., 2002). Установлено участие ГАМК в процессах нервной регуляции различных функций организма и непосредственное её воздействие на рецепторный аппарат лимфоидных клеюк. что приводит к межклеточной кооперации и к изменению иммунного ответа (Devoino L., 1998).

Изучение нейроиммунных механизмов патогенеза депрессий и поиск средств коррекции является одним из важнейших направлений психоиммунофармаколо-гии. Безусловно, помимо ГАМК, в мозге существуют и другие механизмы, интегрирующие патогенез тревоги и депрессии. Тем не менее, на фармакологическом, нейрофизиологическом и нейрогенетическом уровне существуют убедительные данные в пользу того, что дисфункции ГАМК-ергической системы мозга, возможно, являются ведущим интегральным патогенетическим механизмом развития тревоги и депрессии, и как следствие этого - иммунных нарушений (Идова Г.В., 1993, 2004; Калуев A.B., 2002-2006; Кудрявцева H.H., 1992-2007).

Несмотря на то, что уже имеется довольно широкий арсенал антидепрессивных и анксиолитических веществ, разработка новых фармакологических средств, эффективно купирующих состояние депрессии, обладающих минимальным количеством побочных эффектов, и одновременно характеризующихся иммуномодули-рующей активностью, является одним из основных направлений современной пси-хоиммунофармакологии.

Фармакологами Волгоградского государственного медицинского университета и Астраханской государственной медицинской академии в тесном сотрудничестве с химиками Российского государственного педагогического университета имени А.И. Герцена ведется поиск среди новых и известных производных ГАМК, соединений с психоиммуномодулирующей активностью. Одним из этапов данного сотрудничества является настоящее исследование психотропных и иммунотропных свойств новых производных фенибута на модели экспериментальной депрессии.

Цель исследования: изучение особенностей психоиммуномодулирующего действия солей и композиций фенибута на модели экспериментальной депрессии. Задачи исследования:

4. Оценить влияние фенибута и его наиболее активных производных на уровень сывороточных цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6 при экспериментальной депрессии.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено сравнительное изучение иммуномодулирующей активности фенибута и его новых производных под лабораторными шифрами РГПУ-29, РГПУ-147, РГПУ-150, РГПУ-151, РГПУ-177, РГПУ-178, РГПУ-179, РГПУ-189 и гаммоксина - на модели экспериментальной иммунодепрессии. Установлено, что наиболее выраженной иммуномодулирующей активностью обладают фенибут, РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189.

Проведен анализ возможного механизма психоиммуномодулирующего действия фенибута и его новых производных. Установлено, что в основе психоиммуномодулирующего действия фенибута и его новых производных, лежит способность восстанавливать уровень ИЛ-1р и ИЛ-6. Впервые определен нейрохимический механизм иммунотропного действия нового производного фенибута - соединения РГПУ-147.

Теоретическая и практическая значимость.

Тема диссертации является составной частью плана совместной научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» и ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия».

Полученные в работе данные расширяют теоретические представления о последствиях хронического «социального» стресса и позволяют предположить общий механизм поведенческих и иммунных расстройств, формирующихся при депрессии. Результаты исследования могут быть полезны при разработке новых способов фармакологической коррекции депрессивноподобной патологии с учетом изменений процесса развития заболевания в зависимости от глубины депрессивного расстройства и сопутствующих ему нарушений иммунитета. Выявленные психоимму-номодулирующие свойства новых производных фенибута являются основанием для рекомендации данных веществ в качестве основы для создания лекарственных препаратов с антидепрессивными, анксиолитическими и иммунотропными свойствами.

Положения, выносимые на защиту.

1. Скрининговое изучение иммуномодулирующих свойств структурных аналогов ГАМК в ряду производных фенибута показало, что РГГ1У-29, РГПУ-147, РГПУ-189 и исходное вещество, оказывают наиболее выраженное действие корригирующее действие на гуморальную и клеточную реакции иммуногенеза, а также на проли-феративные процессы в иммунокомпетентных органах.

3. Фенибут и его новые производные - РГПУ-29. РГПУ-147 и РГПУ-189 - способны устранять развитие иммунного дисбаланса при экспериментальной депрессии легкой и средней степени тяжести, вызванной хроническим «социальным» стрессом разной продолжительности.

4. Фенибут и его новые производные, проявляя психоиммуномодулирующую активность, регулируют интенсивность ПОЛ и активность каталазы, как непосредственно в иммунокомпетентных органах, так в гипоталамической и префронтальной областях головного мозга.

5. В основе механизма психоиммуномодулирующего действия фенибута и новых производных является способность восстанавливать уровень ИЛ-1|3 и ИЛ-6.

6. Нейрохимический анализ показал, что в основе иммунотропного действия наиболее активного производного фенибута - РГПУ-147 - вероятно, лежит влияние на ГАМКд-бензодиазепиновый ионофорный комплекс, а также на ГАМКБ-рецепторы.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на II Международном конгрессе «Актуальные проблемы современной медицины» (Украина, 2009); Международной конференции «Фармацевтическая наука и практика: достижения и перспективы» (Москва, 2009); III Международной конференции "Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины" (Ростов-на-Дону, 2009); VI Российской конференции по нейроиммунопатологии (с международным участием) (Москва, 2010); III общероссийской научной конференции

Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Сочи, 2010); XI Международном конгрессе "Здоровье и образование в XXI век" (Москва, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, разрешенных к публикации в открытой печати, из них 4 публикации в рецензируемых ВАК журналах. Получен 1 патент на изобретение

Заключение диссертационного исследования на тему "Психоиммуномодулирующее действие солей и композиций фенибута на модели экспериментальной депрессии"

127 ВЫВОДЫ

1. В ряду новых солей и композиций фенибута наибольшей иммуно-модулирующей активностью обладают вещества под лабораторными шифрами РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189, способствующие восстановлению клеточных и гуморальных иммунных реакций при экспериментальной иммунодепрессии.

2. «Социальные» конфронтации в течение 10-ти и 20-ти дней приводят к развитию у лабораторных животных устойчивого депрессивноподобного состояния легкой и средней степени тяжести, проявляющегося снижением двигательной, ориентировочно-исследовательского активности, а также повышением общего уровня тревожности, сопровождающегося развитием ангедонии. Фенибут и его новые производные - РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 - в условиях развития депрессии уменьшают нарушения психоэмоционального состояния, проявляя антидепрессивные и анксиолитические свойства. Наиболее выраженной психомодулирующей активностью обладают РГПУ-147 и РГПУ-189.

3. У животных при депрессии легкой степени тяжести, сформированной в результате 10-ти дневных «социальных» конфронтаций, отмечена активация клеточного звена иммунитета, тогда как при депрессии средней степени тяжести как результата 20-ти дневных конфронтаций - его подавление. При любом типе депрессии отмечено угнетение процессов антителообразования, интенсивность которых находится в обратной зависимости от продолжительности «социального» стресса. «Социальный» стресс оказывает стимулирующее воздействие на активность фагоцитоза. Фенибут, а также его новые производные РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 уменьшают проявления при депрессии иммунного дисбаланса. Наиболее выраженная иммуномодулирующая активность характерна для РГПУ-147.

4. В основе психоиммуномодулирующего действия фенибута и его производных РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 лежит восстановление уровня основных нейроиммунных цитокинов ИЛ-1Р и ИЛ-6.

5. Реализация иммунотропного действия РГПУ-147 на В-зависимые иммунные реакции, вероятно, осуществляется через взаимодействие с ГАМКд-бензодиазепиновым комплексом и ГАМКв-рецепторами, а на Т-зависимые реакции - ГАМКд-бензодиазепиновым комплексом.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Новые производные фенибута - РГПУ-29, РГПУ-147 и РГПУ-189 -рекомендуется рассматривать как основу для создания лекарственных препаратов с антидепрессивными, анксиолитическими и иммунотропными свойствами.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Кулешевская, Надия Растямовна

1. Абрамов, В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем Текст. / В.В. Абрамов. Новосибирск, 1988. - 167 с.

2. Абрамов, В.В. Иммунологические параметры у здоровых людей с разными «общими способностями Текст. / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, В.А. Козлов // Нейроиммунология. 2003. - Т. 1. - № 3. - С. 12-14.

3. Абрамов, В.В. Интеграция иммунной и нервной систем Текст. / В.В. Абрамов. Новосибирск. - Наука. - 1991. - 166 с.

4. Августинович, Д.Ф. Выбор "контроля" в экспериментальных исследованиях «социальных» взаимодействий у животных Текст. / Д.Ф. Августинович, И.Л. Коваленко, Н.П. Бондарь // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -2005.-№91.-С. 1454-1468.

5. Изменение биохимических показателей крови мышей в процессе развития экспериментальной депрессии Текст. / Д.Ф. Августинович, И.Л. Коваленко, И.В. Сорокина, Т.Г. Толстикова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - № 135.-С. 406-409.

6. Августинович, Д.Ф. Экспериментальная тревожная депрессия и серотони-нергическая система мозга Текст. / Д.Ф. Августинович: автореф. . д-ра биол.наук. Новосибирск, 2008. - 35 с.

7. Аведисова, A.C. Современная классификация антидепрессантов: возможности повышения эффективности и безопасности Текст./ A.C. Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. - Т.2 - № 3. - С. 35-39.

8. Авруцкий, Г.Я. Руководство по психиатрии Текст. / Г.Я. Авруцкий, С.Н. Мосолов // Под ред. А.С.Тиганова. М., 1999. - С. 202-206.

9. Адо, А.Д. О взаимодействиях нервной и иммунекомпетентной систем Текст. / А.Д. Адо // Вестник Российской академии медицинских наук. 1993. - № 7. -С.48-51.

10. Морфофункциональные сдвиги в органах иммунитета под влиянием ГАМК-ергических веществ Текст. / А.В. Азнаурян, В.А. Шекоян, JI.A. Франгулян и др. // Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза: Тез. докл. IV Всесо-юз.симпоз. Л., 1986. - С. 93-94.

11. Акмаев, И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга Текст. / И.Г. Акмаев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. - Т. 98. - № 3. - С. 54-56.

12. Акмаев, И.Г. Нейроиммуноэндокринология гипоталамуса Текст. / И.Г. Акмаев, В.В. Гриневич. М.: Медицина, 2003. - 168 с.

13. Акмаев, И.Г. Нейроиммуноэндокринология: истоки и перспективы развития Текст. / И.Г. Акмаев // Успехи физиологических наук. 2003. - Т. 34. - № 4. - С. 4-15.

14. Александровский, Ю.А. Клиническая иммунология пограничных психических расстройств Текст. / Ю.А. Александровский, В.П. Чехонин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.-256 с.

15. Алехин, Е.К. Иммунотропные свойства лекарственных средств Текст. / Е.К. Алехин, Д.Н. Лазарева, C.B. Сибиряк. Уфа, 1993. - 208 с.

16. Алехин, Е.К. Проблема фармакологической стимуляции иммунитета Текст. / Е.К. Алехин, Д.Н. Лазарева // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1994,-№4.-С. 3-6.

17. Альперина, Е.Л. Изменение иммунологической реактивности у мышей линии С57В1/6 в условиях зоосоциального конфликта Текст. / Е.Л. Альперина, Т.А. Па-вина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1996. - № 11. - С. 541-543.

18. Альперина, Е.Л. Роль гипофиза в модулирующем влиянии на иммунный ответ допаминергической и сротонинергической систем Текст. / Е.Л. Альперина, Г.В. Идова, Л.В. Девойно // Физиологический журнал СССР. 1985. - № 11. - С. 14281432.

19. Цитокиновый контроль процесса ангиогенеза / Е.И. Амчиславский, Д.И. Соколов, Э.А. Старикова, И.С. Фрейдлин // Медицинская Иммунология. 2003. - Т.5. -№5-6.-С. 493-506.

20. Андреев, Б.В. Антиетреесорная роль ГАМК-эргичеекой системы мозга Текст. / Б.В. Андреев, Ю.Д. Игнатов, З.С. Никитина // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1982. - Т. 32. - Вып. 3. - С. 511-519.

21. Андрух, П. Г. Этиология, нейрохимия и клиника современных форм тревожно-депрессивных расстройств Текст. / П.Г. Андрук // Медицинские исследования. -2001. —Т. 1. Вып. 1. — С. 109-110.

22. Экспериментальное воспроизведение средней и тяжкой степени иммуподе-прессии при использовании циклофосфана Текст. / В.Г. Аркадьев, А.Н. Макаренко, Ю.М. Миронюк, Н.Г. Герасимова // Вестник КНУ. Серия: Биол. 2003. - Т. 39. -С. 51-52.

23. Ашмарин, И.П. Биохимия мозга Текст. / И.П. Ашмарин, П.В. Стукалов, Н.Д. Ещенко // СПбГУ. 1999. - С. 456.

24. Белецкая, И.О. Влияние веществ, активирующих и блокирующих ГАМК-рецептор, на иммунную систему Текст. / И.О. Белецкая, JT.B. Девойно // Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза: Тез. докл. IV Всесоюз.симпоз. Л., 1986.-С. 96-97.

25. Белокрылов, Г.А. Иммуностимулирующее свойство ГАМК Текст. / Г.А. Бе-локрылов, И.В. Молчанов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1987. - Т.104. - № 9. - С. 345-346.

26. Беляева, С.С. Иммунотропные эффекты некоторых производных гамма-аминомасляной кислоты Текст.: автореф. . канд. мед. наук / С.С. Беляева. -Курск, 2004. 22 с.

27. Болдырев, A.A. Нейрональные рецепторы в клетках иммунной системы Текст. / A.A. Болдырев // Природа. 2005. - № 7. - С. 178-187.

28. Бондарь, Н.П. Влияние буспирона на агрессивное и тревожное поведение самцов мышей с различным опытом агрессии Текст. / Н.П. Бондарь, H.H. Кудрявцева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - № 66(4). - С. 1216.

29. Бондарь, Н.П. Развитие тревожности при формировании обученной агрессии у самцов мышей линий C57BL/6J и CBA/Lac: эффекты анксиолитиков Текст.: автореф. . канд. мед. наук/ Н.П. Бондарь. Новосибирск, 2005. - 17 с.

30. Новые возможности ноотропной терапии астенических расстройств Текст. / В.И. Бородин, Т.Ю. Куликова, В.К. Бочкарев и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. - Т. 8. - № 6. - С. 35-39.

31. Бородкина, J1.E. Влияние фенибута на межполушарное взаимодействие мозга крыс Текст. / Л.Е. Бородкина, Г.М. Молодавкин, И.Н. Тюренков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - Т. 72. - № 1. - С. 57-59.

32. Бунькова, K.M. Депрессии и неврозы Текст. / K.M. Бунькова // М.: ГЭО-ТАР-Медиа.-2011.- 176 с.

33. Вайнштейн, А.Э. Антидепрессанты в лечении стрессовых расстройств Текст. / А.Э. Вайнштейн // Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. - Т. 7. - № 2. - С. 86-88.

34. Система естественной цитотоксичности и иммуномодулирующее действие Энкада при шизофрении Текст. / Е.Ф. Васильева, С.Г. Кушнер, В.Г. Каледа, М.Е. Шабанова // Сборн. тр. X Конференция "Нейроиммунология". 2001. - Т.2. - С.56

35. Васильева, O.A. Интеграция нервной и иммунной систем при основных нервно-психических заболеваниях Текст. / O.A. Васильева, В.Я. Семке // Бюллетень СО РАМН. 1994. - № 4. - С. 26-30.

36. Стратегия и тактика иммунореабилитации больных с энцефалопатиями различного генеза Текст. / O.A. Васильева, Е.И. Ефременкова, С.Г. Баженова, Л.В.

37. Липатова, А.Д. Коцовский, А.Н. Сивцов // Сборн. тр. X Конференция "Нейроим-мунология". 2001. - Т.2. - С.78

38. Вейн, A.M. Депрессия в неврологической практике Текст. / A.M. Вейн, Т.Г. Вознесенская, В Л. Голубев, Г.М. Дюкова // М.: МИА. 2007. - 128 с.

39. Ветлугина, Т.П. Клиническая психонейроиммунология на современном этапе Текст. / Т.П. Ветлугина, В.Я. Семке // Сибирской вестник психиатрии и наркологии.-2003,-№ 1.-С. 34-36.

40. Ветлугина, Т.П. Фармакологическая модель анализа взаимодействия нервной и иммунной систем Текст. / Т.П. Ветлугина, С.А. Иванова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 129. - С. 47-50.

41. Воронина, Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы Текст. / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998 - №4. - С. 3-9.

42. Гейн, C.B. Влияние миелопептидов на пролиферацию лимфоцитов и продукцию ИЛ-1 и TNF мононуклеарами, моноцитами и нейтрофилами Текст. / C.B. Гейн, Т.В. Гаврилова, В.А. Черешнев, М.В. Черешнева // Цитокины и воспаление. -2008.-№ 1,-С. 24-28.

43. Гейн, C.B. Роль ß-эндорфина в нейроэндокринной регуляции функций иммунной системы Текст.: автореф. . д-ра мед. наук / C.B. Гейн. Пермь, 2007. - 45 с.

44. Гордон, Д.С. Нейромедиаторы лимфоидных органов (функциональная морфология) Текст. / Д.С. Гордон, В.Е. Сергеева, И.Г. Зеленова II Л.: Наука, - 1982. -128 с.

45. Горячева, Е.В. К вопросу о нарушении клинико-иммунологических корреляций при эпилепсии Текст. / Е.В. Горячева, В.Ф. Кузнецов, Б.Н. Бейн // Сборн. тр. X Конференция "Нейроиммунология". 2001. - Т. 2. - С.23.

46. Нейротрофические факторы и антитела к ним: участие в развитии нейроим-мунных реакций при различных нарушениях нервной системы Текст. / М.А. Гру-день, В.В. Шерстнев, Н.М. Ефремова, Е.И. Елистратова, Л.В. Стаховская, В.И.

47. Скворцова // Сборн. тр. X Конференция "Нейроиммунология". 2001. - Т. 2. - С. 65.

48. Изменение иммунной реакции у животных в условиях активации и блокады Д1 дофаминовых рецепторов Текст. / JI.B. Девойно, E.JI. Альперина, М.А. Чейдо, М.М. Геворгян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - Т. 67. -№3.- С. 48-50.

49. Девойно, JI.B. Моноаминергические системы в регуляции иммунных реакций (серотонин, дофамин) Текст. / JI.B. Девойно, Р.Ю. Илыоченок. Новосибирск: Наука, 1983.-232 с.

50. Девойно, JI.B. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: дофамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды Текст. / JI.B. Девойно, Р.Ю. Ильюче-нок. Новосибирск, ЦЭ РИС, 1993. - 237 с.

51. Девойно, JI.B. Психонейроиммуномодуляция физиологический экстраиммунный механизм регуляции (методологические аспекты) Текст. / JI.B. Девойно, Г.В. Идова // Здоровье человека в условиях НТР: Методологические аспекты. - Новосибирск, 1989.-С. 141-147.

52. Девойно, JI.B. Роль гипофиза в иммуномодулирующем влиянии ГАМК-ергической системы Текст. / JI.B. Девойно, Г.В. Идова, И.О. Белецкая // Физиологический журнал им. М.И. Сеченова. 1990. -№ 6. - С. 808-812.

53. Дидковский, H.A. Синдром хронической усталости Текст. / H.A. Дидковский, A.B. Караулов, И.К. Малашенкова // Успехи клинической иммунологии и аллергологии. Москва. - 2000. - С. 72-83.

54. Иванец, H.H. Психиатрия и наркология Текст. / H.H. Иванец // М.: ГЭО-ТАР-Медиа - 2009. - 832 с.

55. Идова, Г.В. Влияние иммобилизационного стресса на иммунный ответ у мышей с различным стереотипом поведения Текст. / Г.В. Идова, М.А. Чейдо, E.H. Жукова // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1999. - Т.49.- Вып.5. С. 847-852.

56. Идова, Г.В. Механизмы нейроиммуномодуляции серотонинергической, допа-минергической и ГАМК-ергической системами Текст.: автореф. дисс. . д-ра биол.наук / Г.В. Идова. Новосибирск, 1993. - 35 с.

57. Идова, Г.В. Центральные медиаторные механизмы нейроиммуномодуляции при психоэмоциональном напряжении Текст. / Г.В. Идова, Е.А. Альперина, Л.В. Девойно // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2004. - Т. 90.-№8. -С. 109.

58. Изнак, А.Ф. Нейрональная пластичность как один из аспектов паюгенеза и терапии аффективных расстройств Текст. / А.Ф. Изнак /У Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. - № 1. - С. 24-27.

59. Влияние хронического опыта агрессивных «социальных» взаимодействий на функциональную активность клеточной системы иммунитета мышей Текст. / С.И. Ильницкая, H.A. Попова, В.И. Каледин, H.H. Кудрявцева // Бюллетень СО РАМН.- 1996.-№4.-С. 96-100.

60. Исмагилов, М.Ф. Роль вегетативной нервной системы в регуляции неспецифических иммунных реакций организма Текст. / М.Ф. Исмагилов, Ю.В. Коршун // Казанский медицинский журнал. 1991. - № 1. - С. 69-71.

61. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных рассеянным склерозом Текст. / A.A. Калашникова, Н.М. Калинина, Г.Н. Бисага, Н.И. Давыдова // Сборн. тр. X конф. "Нейроиммунология". 2001. - Т.2. -С. 92.

62. Калуев, A.B. Нейротропные эффекты бензилпенициллина в экспериментальных моделях стресса у крыс Текст.: автореф. . канд. биол. наук / A.B. Калуев. -Киев, 2002. 20 с.

63. Нейроиммуноэндокринология тимуса Текст. / И.М. Кветной, A.A. Ярилин, В.О. Полякова, И.В. Князькин // СПб.: Издательство ДЕАН. - 2005. - 160 с.

64. Клименко, В.М. Нейрофизиологический анализ центральных механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем Текст. / Клименко В.М. // том Имму-нофизиология, серия "Основы современной физиологии", С-Петербург, "Наука". -1993.-С. 67-200.

65. Клименко, В.М. Цитокины и нейробиология поведения больного Текст. / В.М. Клименко // Основы нейроэндокринологии / Под ред. Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2005 - С. 249-306.

66. Кожевников, В.Н. Нейроиммуногормональный спектр у больных с психосоматической патологией Текст. / В.Н. Кожевников, Т.А. Кожевникова // Сборн. тр. X конф. "Нейроиммунология". 2001. - Т.2. - С. 102.

67. Корнева, Е.А. Гормоны и иммунная система Текст. / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек // Л.: Наука. - 1988,-234 с.

68. Корнева, Е.А. Интерлейкин-1 в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы Текст. / Е.А. Корнева, Н.С. Шанин, Е.Г. Рыбаки-на // Росс, физиол. журнал. 2000. - Т. 86. - № 3. - С. 292-302.

69. Корнева, Е.А. Основные этапы и тенденции развития иммунофизиологии (к 20-летию основания Международного научного общества по нейроиммуномодуля-ции) Текст. / Е.А. Корнева // Медицина XXI век. 2007. - № 5. - С. 16-23.

70. Корнева, Е.А. Центральные механизмы взаимодействия нервной и иммунной систем Текст. / Е.А. Корнева, Н.С. Новикова, Е.Г. Рыбакина // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. 2004. - Т. 90. -№8. - С. 110-111.

71. Костинская, Н.Е. Иммунофармакологическое исследование роль ГАМК-ергических механизмов в нейрогуморальной регуляции иммунной системы Текст.: автореф. дисс. д-ра мед.наук / Н.Е. Костинская. Киев, 1990. - 35 с.

72. Кржечковская, В.В. Лекарственные средства и иммунная система Текст. /

73. B.В. Кржечковская. Ростов/Дон: Феникс. - 2006. - 285 с.

74. Крыжановский, Т.Н. Нейроиммунопатология Текст. / Г.Н. Крыжановский,

75. C.B. Магаева, C.B. Макаров, Р.И. Сепиашвили // М.: Медицина - 2003. - 438 с.

76. Крыжановский, Т.Н. Общая дизрегуляционная патология нервной системы. Дизрегуляционная патология нервной системы Текст. / Под ред. Е.И. Гусева, H.H. Крыжановского. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009.-С. 19-194.

77. Крыжановский, Г.Н. Патофизиология нейроиммунных взаимодействий Текст. / Г.Н. Крыжановский, C.B. Магаева. Патогенез. - 2010. - № 1. - С.4-9.

78. Кудрявцева, H.H. Агонистическое поведение: модель, эксперимент, перспективы Текст. / H.H. Кудрявцева // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1999.-Т. 85.-№ 1.-С. 67-83.

79. Кудрявцева, H.H. Влияние гамма-аминомасляной кислоты на развитие ката-тоноподобных состояний у мышей Текст. / H.H. Кудрявцева, И.В. Бакштановская // Фармакология и токсикология. 1989. - №52(1). - С. 17-20.

80. Кудрявцева, H.H. Нейробиологические корреляты преднамеренной (обученной) агрессии: поиски экспериментальных подходов Текст. / H.H. Кудрявцева // Успехи физиологических наук. 2001. - №32(4). - С. 23-35.

81. Развитие ангедонии под влиянием негативного опыта «социальных» взаимодействий у самцов мышей Текст. / H.H. Кудрявцева, Д.Ф. Августинович, Н.П. Бондарь, И.Л. Коваленко // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова.-2006.-№92(3). С. 351-361.

82. Кудрявцева, H.H. Социобиология агрессии: мыши и люди Текст. / H.H. Кудрявцева// Химия и жизнь. -2004. -№ 5. С. 13-17.

83. Кудрявцева, H.H. Тревога как социальная болезнь. Текст. / H.H. Кудрявцева //Химия и жизнь.- 2004.-№ 11.-С. 10-15.

84. Кудрявцева, H.H. Формирование депрессивноподобных состояний у субмиссивных самцов мышей линии C57BL/6J Текст. / H.H. Кудрявцева, И.В. Бакшта-новская. Новосибирск: Институт цитологии и генетики, 1988. - 39 с.

85. Экспериментальная модель депрессии: нейрохимические изменения, эффекты имипрамина и циталопрама Текст. / H.H. Кудрявцева, И.В. Бакштановская, И.А. Мадорская и др. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1992.-Т. 92.-№ 1.-С. 106-109.

86. Экспериментальный подход к скринингу психотропных препаратов в условиях, приближенных к клиническим Текст. / H.H. Кудрявцева, Д.Ф. Августинович, Н.П. Бондарь и др. // Нейронауки. 2007. - № 1. - С. 5-18.

87. Лесников, В.А. Нейрогуморальные механизмы регуляции функций костного мозга как источника стволовых кроветворных клеток Текст. / Иммунофизиология ред. Е.А. Корнева // СПб.: Наука. - 1993. - С. 295-319.

88. Ломакин, М.С. Иммунобиологический надзор Текст. / М.С. Ломакин // М.: Медицина. - 1990.

89. Магаева, C.B. Нейроиммунофизиология Текст. / C.B. Магаева, С.Г. Морозов // М.: Изд-во ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.II, Ореховича РАМН. 2005. -160 с.

90. Магаева, C.B. Роль лимбических структур мозга в регуляции иммунологических реакций Текст. / C.B. Магаева // В кн. Иммунофизиология. Корнева Е.А. (ред.). СПб.: Наука. - 1993. - С. 137-149.

91. Маркова, Е.В. Основы нейроиммунологии Текст. / Е.В. Маркова. Новосибирск: НГПУ, НГМА, НГУЭУ, - 2004. - 276 с.

92. Маркова, Е.В. Основы нейроиммунологии Текст. / Е.В. Маркова. Новосибирск: НГПУ, НГМА, НГУЭУ, - 2004. - 276 с.

93. Маркова, Е.В. Стимуляция клеточного звена иммунного ответа активизирует исследовательское поведение преждевременно стареющих крыс OXYS Текст. / Е.В. Маркова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - Т. 140.-№9.

94. Минутко, В.Л Депрессия Текст. / В.Л. Минутко // М.: Гэотар-Медиа. -2006.-320 с.

95. Михайлов, Б.В. Проблема депрессий в общесоматической практике Текст. / Б.В. Михайлов // Международный медицинский журнал. 2003. - Т. 9. - № 3. - С. 22-27.

96. Михайлов, Б.В. Современное состояние проблемы депрессивных расстройств. Текст. / Б.В. Михайлов, Т.Е. Яковцова // Проблеми медичноТ науки та освгти -2006.-№2.-С. 65-69.

97. Никишова, М.Б. Депрессии и неврозы в общемедицинской практике. Текст. / М.Б. Никишова // М.: Миклош. 2008. - 136 с.

98. Орлова, А.И. Прикладная статистика. Учебник. Текст. / А.И. Орлова // М.:Экзамен. 2004. - 656 с.

99. Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии Текст. / М.А. Пальцев, И.М. Кветной. М.: Медицина, 2006. - 384 с.

100. Перфилова, В.Н. ГАМКв-рецепторы: структура и функции Текст. / В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. -Т. 73.-№11.-С. 44-48.

101. Першин, С.Б. Стресс и иммунитет Текст. / С.Б. Першин, Т.В. Кончугова. -М.: Крон-пресс, 1996. 160 с.

102. Подкорытов, B.C. Депрессии. Современная терапия. Текст. / B.C. Подкоры-тов, Ю.Ю. Чайка // М.:Сфера. 2003. - 350 с.

103. Попов, М.Ю. Современные антидепрессанты: клинические перспективы нейрохимической селективности Текст. / М.Ю. Попов // Обозр. Психиат. Мед. Пси-хол.-2004-№3 С. 1-7.

104. Влияние хронических «социальных» конфликтов на некоторые показатели неспецифической резистентности у мышей Текст. / H.A. Попова, С.И. Илышцкая,

105. J1.A. Колесникова, В.И. Каледин, Н.Н. Кудрявцева // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 1996.-№82.-С. 12-17.

106. Раевский, К.С. Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия Текст. / К.С. Раевский // Психиатрия и психофармакотерапия 2000. - Т. 3. -№5. - С. 162-166.

107. Ратников, В.И. Влияние ГАМК-ергических веществ на гуморальный иммунный ответ Текст. / В.И. Ратников, Н.Е. Рябинина, Р.У. Островская // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. - № 10. - С. 56-58.

108. Ратников, В.И. Роль гамма-аминомасляной кислоты в регуляции иммунного гомеостаза Текст. / В.И. Ратников, Н.Е. Рябинина // Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза: Тез. докл. IV Всесоюз.симпоз. Л., 1986. - С. 117-118.

109. Рачин, А.П. Депрессивные и тревожные расстройства. Текст. / А.П. Рачин, Е.В. Михайлова // М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. -295 с.

110. Рыбакина, Е.Г. Трансдукция сигнала интерлейкина-1 в процессах взаимодействия нервной и иммунной систем организма Текст. / Е.Г. Рыбакина, Е.А. Корнева // Вестник РАМН. 2005. - № 7. - С. 3-8.

111. Рябинина, Н.Е. ГАМК-ергические вещества как средства иммуномодуляцион-ной терапии Текст. / Н.Е. Рябинина, Р.У. Островская // V Всесоюз. симпоз. по целенаправленному изысканию фармакологически активных веществ: Тез. докл. -Рига, 1983.-С. 139-140.

112. Самотруева, М.А. Иммунокорригирующие свойства фенибута Текст. / М.А. Самотруева, А.Н. Овчарова, И.Н. Тюренков // Вестник новых медицинских технологий. 2008. - Т. 15.-№03.-С. 168-169.

113. Самотруева, М.А. Пути реализации нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий Текст. / М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюрепков // Естественные науки. -2009,-№4.-С. 112-130.

114. Самотруева, М.А. Экспериментальные модели поведения Текст. / М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков // Естественные науки. 2009. - № 2. - С. 140-152.

115. Сепиашвили Р.И. Иммунореабилитология на рубеже веков. Int. J. on Immuno-rehabil. 2000, v.2, №1: 5-11.

116. Смулевич, А.Б.Депрессия как общемедицинская проблема: вопросы клиники и терапии Текст. / А.Б. Смулевич // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. Том 08. -№ 3.

117. Депрессивные расстройства Текст. / И.И. Кутько, В.А. Стефановский, В.И. Букреев, Л.Ф. Шестопалова // Киев: Здоров'я 1992. - 160 с.

118. Сравнение цитокинов по способности влиять на уровень секреции интерлей-кина-8 эндотелиальными клетками Текст. / Д.И. Соколов, А.Ю. Котов, A.C. Сим-бирцев, И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2002. - №1. - С.32-37.

119. Соловьева, С.Л. Депрессия в терапевтической практике Текст. / С.Л. Соловьева//СПб 2008. - 234 с.

120. Тиганов, A.C. Общая психопатология Текст. / A.C. Тиганов // СПб 2008. -С. 98.

121. Труфакин, В.А. Функциональная морфология клеток иммунной системы в эксперименте и клинике Текст. / В.А. Труфакин, A.B. Шурлыгина, М.В. Робинсон // Морфология. 2005. - Т. 127. - № 4. - С. 20-24.

122. Тюренков, И.Н. ГАМКА-рецепторы: структура и функции Текст. / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2010.-Т. 73.-№ 10.-С. 43-48.

123. Тюрин, Ю.Н. Статистический анализ данных на компьютере Текст. / Ю.Н. Тюрин, A.A. Макаров // М.: ИНФРА-М, 1998. 528 с.

124. Федорова, О.В. Постстрессовая модуляция органов иммуногенеза Текст. / О.В. Федорова, Н.Г. Краюшкина, Е.Г. Шефер и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2010. - № 3. - С. 8-12.

125. Филиппова, Л.В. Интерорецепция и нейроиммунные взаимодействия Текст. / Л.В. Филиппова, А.Д. Ноздрачев. СПб.: Наука, 2007. - 295 с.

126. Фомичева, Е.Е. Иммунопротективные эффекты пролактина при стресс-обуеловленных дисфункциях иммунной системы Текст. / Е.Е. Фомичева, Е.А. Немирович-Данченко, Е.А. Корнева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицин. 2004. - Т. 137.-№6.-С. 621-624.

127. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты Текст. / И.С. Фрейдлин // Руководство для врачей. Санкт-Петербург. - НТФФ Полисан. - 1998. - 103 с.

128. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой имму-норегуляции Текст. / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 4-7.

129. Фрейдлин, И.С. Регуляторные клетки: происхождение и функции Текст. / И.С. Фрейдлин // Медицинская Иммунология. 2005. - Т.7. - № 4. - С. 347-354.

130. Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации: рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований на людях. Хельсинки. 1964, дополнения 1975, 1983, 1996, 2000.

131. Черешнев, В.А. Иммунофизиология: проблемы и перспективы развития Текст. / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2003. - № 1. - С. 47-54.

132. Физиология иммунной системы и экология Текст. / В.А. Черешнев, H.H. Кеворков, Б.А. Бахметьев и др. // Иммунология. 2001. - № 3. - С. 12-16.

133. Чипенс, Г.И. Исследование афферентных механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем Текст. / Г.И. Чипенс // Иммунофизиология. Корнева Е.А. СПб.: Наука, 1993. - С. 635-656.

134. Этическая экспертиза биомедицинских исследований. Практические рекомендации. Второе издание (дополненное) Под общей редакцией член-корр. РАМН, проф. Ю.Б. Белоусова Россия, Москва, апрель 2006 г.

135. Ярилин, A.JL Система цитокинов и принципы ее функционирования Текст. / A.JL Ярилин // Иммунология. 1997. -№ 5. - С. 7-14.

136. Adamo, S.A. Comparative psychoneuroimmunology: evidence from the insects Text. / S.A. Adamo // Behav. Cogn. Neurosci. Rev. 2006. - Vol. 5, № 3. - P. 128-140.

137. Population differences in fever and sickness behaviors in a wild passerine: a role for cytokines Text. / J.S. Adelman, G.E. Bentley, J.C. Wingfield et al. // J. Exp. Biol.2010.-№ 12.-P. 4099-4109.

138. Ader, R. Psychoneuroimmunology: Interactions between the nervous system and the immune system Text. / R. Ader, N. Cohen, D. Feiten // Lancet. 1995. - № 345. -P. 99-103.

139. Alves, G.J. Neuroimmunomodulation: the cross-talk between nervous and immune systems Text. / G.J. Alves, J. Palermo-Neto // Rev. Bras. Psiquiatr. 2007. - Vol. 29, № 4.-P. 363-369.

140. Andrew, H.M. Inflammation and Its Discontents: The Role of Cytokines in the Pathophysiology of Major Depression Text. / Andrew H. M., Vladimir Maletic, and Charles L. // Raison Biol Psychiatry. 2009. - № 65(9). - P. 732-741.

141. Anisman, H. Inflaming depression Text. / Anisman H. // J Psychiatry Neurosci.2011.-№36(5).-P. 291-295.

142. Anisman, H. Sensitization in relation to posttraumatic stress disorder Text. / H. Anisman // Biol Psychiatry. 2011. - Vol. 70(5). - P. 404-405.

143. Anisman, H. Stress, depression, and anhedonia: caveats concerning animal models Text. / H. Anisman, K. Matheson // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. - Vol. 29, № 4. -P. 525-546.

144. Effects of IL-lß on the rat thymus microenvironment Text. / M. Artico, C. Caval-lotti, G.D. Janetti, D. Cavallotti // Eur.J.Histochem. 2001. - Vol. 45. - P. 357-366.

145. Avitsur, R. Social interactions, stress, and immunity Text. / R. Avitsur, D.A. Padgett, J.F. Sheridan //Neurol. Clin. 2006. - Vol. 24, № 3. - P. 483-491.

146. Baciu, I. Hypothalamic mechanisms of immunity Text. / I. Baciu, M. Hriscu, G. Saulea // Int. J. Neurosci. 2003. - Vol. 113, № 2. - P. 259-277.

147. Besedovsky, H.O. Physiology of psychoneuroimmunology: a personal view Text. / H.O. Besedovsky, A.D. Rey // Brain Behav. Immun. 2007. - Vol. 21, № 1. - P. 3444.

148. Blume, J. Immune suppression and immune activation in depression Text. / J. Blume, S.D. Douglas, D.L. Evans // Brain Behav. Immun. 2011. - Vol.25, № 2. - P. 221-229.

149. Buller, K.M. Neuroimmune stress responses: reciprocal connections between the hypothalamus and the brain stem Text. / K.M. Buller // Stress. 2003. - Vol. 6, № 3. -P. 11-17.

150. Bulloch, K. Nerve-related acetylcholinesterase in murine thymus Text. / K. Bulloch, S.A. Bossone // Ann. New York Acad. Sei. 1987. - Vol. 496. - P. 338-345.

151. Bulloch, K. Neuroanatomy of lymphoid tissue: a review Text. / K. Bulloch // Neuromodulation of Immunity. New York: Raven Press - 1985. - P. 111-140.

152. Calcagni, E. Stress system activity, innate and T helper cytokines, and susceptibility to immune-related diseases Text. / E. Calcagni E., I. Elenkov // Ann. N. Y. Acad. Sei. -2006.-Vol. 10.-P. 62-76.

153. Capuron, L. Cytokines in clinical psychiatry Text. / L. Capuron, R.M. Bluthe, R. Dantzer// Am. J. Psychiatry. 2001. - Vol. 158, №7. -P. 1 163-1164.

154. Chang, L. Magnetic resonance spectroscopy studies of GAB A in neuropsychiatric disorders Text. / L. Chang, C.C. Cloak, T. Ernst // J Clin Psychiatry. 2003. - P. 64.

155. Chesnokova, V. Minireview: Neuro-immuno-endocrine modulation of the hypo-thalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis by gpl30 signaling molecules Text. / V. Chesnokova, S. Melmed//Endocrinology. 2002. - Vol. 143, №5-P. 1571-1574.

156. Coe, C.L. Psychosocial influences on immunity, including effects on immune maturation and senescence Text. / C.L. Coe, M.L. Laudenslager // Brain Behav. Immun. -2007.-Vol. 21(8).-P. 1000-1008.

157. Cohen, N. Norman Cousins Lecture. The uses and abuses of psychoneuroimmunology: a global overview Text. / N. Cohen // Brain Behav. Immun. 2006. - Vol. 20, №2.-P. 99-112.

158. Corwin, E.J. The psyehoneuroimmunology of postpartum depression Text. / E.J. Corwin, K. Pajer // J. Womens Health (Larchmt). 2008. - Vol. 17, № 9. - P. 15291534.

159. Hypothalamic immunointeractions: Neuroimmune modulation of nature killer activity by lesion of anterior hypothalamus Text. / R.J. Cross, W.R. Markensbery, W.H. Brooks et al. // Immunology. 1984. - Vol. 51. - P. 339- 344.

160. Czapski, G.A. Systemic administration of lipopolysaccharide induces molecular and morphological alterations in the hippocampus Text. /G.A. Czapski, B. Gajkowska, J.B. Strosznajder // Brain Res. 2010. - № 10. - P. 85-94.

161. Dantzer, R. Cytokine, sickness behavior, and depression Text. / R. Dantzer // Neurol. Clin. 2006. - Vol. 24, № 3. - P. 441-460.

162. Deak, T. From hippocampus to dorsal horn: the pervasive impact of IL-1 on learning and memory spans the length of the neuroaxis Text. / T. Deak // Brain Behav Immun. 2007. - Vol. 21(6). - P. 746-747.

163. Sympathetic innervation affects superantigen-induced CD4Vbeta 8 cells in the spleen Text. / A. Del Rey, A. Kaberish, S. Petzoldt et al. // Ann. N.Y. Acad. Sei. - 2000. - Vol.917.-P. 575 - 581.

164. Devi, R.S. Modulation of specific immunity by ventral hyppocampal formation in albino rats Text. / R.S. Devi, A. Namasivayam // J. Neuroimmunol. 1991. - Vol. 33. -P. 1-6.

165. Devi, R.S. Neuro-immunomodulation by dorsolateral hippocampus Text. / R.S. Devi, A. Namasivayam, K.M. Sivapracash // Indian J. Physiol. Pharmacol. 2000. - Vol. 44, №2.-P. 136-142.

166. Devi, R.S. Rat hippocampus and primary immune response Text. / R.S. Devi, R.M. Sivaprakash, A. Namasivayam // Indian J Physiol Pharmacol. 2004. - Vol. 48(3). -P. 329-336.

167. Immune responses in male mice with aggressive and submissive behavior patterns: strain differences Text. / L. Devoino, E. Alperina, N.N. Kudryavtseva, N. Popova // Brain. Bahav. Immun. 1993. - Vol. 7. - P. 91-96.

168. Devoino, L. V. Participation of GABAergic system in the process of neuroimmu-nomodulation Text. / L. Devoino, G. Idova, I. Beletskaya // Intern. J. Neurosci. 1992. -Vol. 67, №3.-P. 215-227.

169. Involvement of brain dopaminergic structures in neuroimmunomodulation Text. / L.V. Devoino, E. Alperina, O. Galkina, R. Ilyutchenok // Intern. J. Neurosci. 1997. -Vol. 91, №3,-P. 213-228.

170. Mental stimulation increases circulating CD4-positive T lymphocytes: a preliminary study Text. / M.C. Diamond, J. Weidner, P. Schow et al. // Brain Res. Cogn. Brain Res.-2001.-Vol. 12, №2.-P. 329-331.

171. Prediction of quality of life after coronary artery bypass graft surgery: a review and evaluation of multiple, recent studies Text. / S.L. Dubovsky, S. Boeke, M.A. Taams, et al. // Psychosom. Med. 2003. Vol. 59 (3). - P. 257-268.

172. Elenkov, I.J. Neuroendocrine regulation of IL-12 and TNF-alpha/IL-10 balance. Clinical implications Text. / I.J. Elenkov, G.P. Chrousos. R.L. Wilder // Ann. N. Y. Acad. Sei. 2000. - Vol. 17, № 9. - P. 94-105.

173. Feiten, D.L. Central nervous circuits involved in neuroimmune interactions Text. / D.L. Feiten, N. Cohen, R. Ader et al. // In: Psychoneuroimmunology. Ader R. et al. (Eds.).-New York: Academic. 1991.-P. 3-25.

174. Feiten, D.L. Neural influence on immune responses: underlying suppositions and basic principles of neural immune signaling Text. / D.L. Feiten // Progr. Brain Res. -2000.-Vol. 122.-P. 452.

175. Feiten, D.L. Sympathetic noradrenergic innervation of immune organs Text. / D.L. Feiten, S.Y. Feiten // Brain Behav. Immunol. 1988. - Vol. 2 - P. 293-300.

176. Gaillard, R.C. Interaction between the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and the immunological system Text. / R.C. Gaillard // J. Ann. Endocrinol. (Paris). 2001. -Vol. 62, №2.-P.155-163.

177. Areas of brain involved in immunoregulation Text. / Y. Gao, Y. Huang, J. Lin et al.// Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2000. - Vol. 22, № 6. - P. 525-528.

178. Expression of immunoregulatory cytokines in neurons of the lateral hypothalamic area and amygdaloid nuclear complex of rats immunized against human IgG Text. / Y. Gao, Y.K. Ng, J.Y. Lin, E.A. Ling // Brain Res. 2000. - Vol. 859, № 2. - P. 364-368.

179. The role of neuroimmunoregulation mobilized by enhancing immunologic function via hou hai acupoint antigen injection Text. / Y. Gao, J.Z. Wang, J.K Ng. et al // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2001. - Vol. 23, № 2. - P. 163-167.

180. Glasser, S. Postpartum depression: a chronicle of health policy development Text. / S. Glasser// Isr J Psychiatry Relat Sci. 2010. - Vol. 47(4). - P. 254-259.

181. Goncharova, L.B. Molecular networks of brain and immunity Text. / L.B. Gon-charova, A.O. Tarakanov // Brain Res. Rev. 2007. - Vol. 55, № 1. - P. 155-166.

182. Gu, C.Y. Rat orbital frontal (orbital frontal cortex, OFC) GAB A B receptor mechanisms in stress and depression Text. / C.Y. Gu, S.C. An // Dongwuxue Yanjiu. -2011. Vol. 32, № 3. - P. 329-336.

183. Haroon, E. Psychoneuroimmunology meets neuropsychopharmacology: transla-tional implications of the impact of inflammation on behavior Text. / E. Haroon, C.L. Raison, A.H. Miller // Neuropsychopharmacology. 2012. - Vol. 37, № 1. - P. 137162.

184. Transcytosis of the polymeric immunoglobulin receptor in cultured hippocampal neurons Text. / E. Ikonen, R.G. Parton, W. Hunziker et al. // Current Biol. — 1993. -Vol.3, №5. -P. 635-644.

185. Jancovic, B.D. The neuro-immune network. Some recent developments Text. / B.D. Jancovic // Recent Progr. Med. 1992. - Vol. 83. - P. 93-99.

186. Katz, R.J. Animal model of depression: pharmacological sensitivity of a hedonic deficit Text. / R.J. Katz // Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. - Vol. 16. - P. 965-968.

187. Korpi, E.R. Drug interactions at GABA(A) receptors Text. / E.R. Korpi, G. Grunder, H. Luddens // Prog. Neurobiol. 2002. - Vol. 67. - P. 113-159.

188. Functional convergence of neurons generated in the developing and adult hippocampus Text. / D.A. Laplagne, M.S. Espösito, V.C. Piatti, N.A. Morgenstern, C. Zhao, H. van Praag, F.H. Gage, A.F. Schinder. // PLoS Biol. 2006 - Vol. 4(12). - P. 409.

189. Li, Q. Effect of forest therapy on the human psycho-neuro-endocrino-immune network Text. / Q. Li, T. Kawada // Nihon Eiseigaku Zasshi. 2011 - Vol. 66(4) - P. 645650.

190. Maes, M. Depression is an inflammatory disease, but cell-mediated immune activation is the key component of depression Text. / M.Maes // Prog Neuropsychopharma-col Biol Psychiatry.-2011.-Vol. 35(3).-P. 664-675.

191. Miller, A.H. Depression and immunity: a role for T cells? Text. / A.H. Miller // Brain Behav Immun. 2010 - Vol. 24(1). - P. 1-8.

192. Miller, A.H. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression / A.H. Miller, V. Maletic, C.L. Raison // Biol Psychiatry. 2009. - Vol. 65, № 9. - P. 732-741.

193. Möhler, H. The GAB A system in anxiety and depression and its therapeutic potential Text. / H. Möhler // Neuropharmacology. 2012. - Vol. 62, № 1. - P. 42-53.

194. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine Text. / S. Monleon, P. D'Aquila, A. Parra, V.M. Simon, P.F. Brain, P. Willner // Psychopharmacol. 1995. - Vol. 117, № 4. - P. 453-457.

195. Moreau, J.L. Simulating the anhedonia symptom of depression in animals Text. / J-L. Moreau // Dialog. Clinic. Neurosci. 2002. - Vol. 4, № 4. - P. 351-360.

196. Moussavi, S. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the world health surveys Text. / S. Moussavi, S. Chatterji, E.Verdes et al. // Lancet. -2007.-Vol. 370, №9.-P. 851-858.

197. Sympathetic nervous system regulation of immunity Text. / J. Moynihan, B. Kruszewska, K. Madden et al. // J. Neuroimmunol. 2004. - Vol. 147, № 1. - P. 87-90.

198. Myint, A.M. Neuropsychiatric disorders related to interferon and interleukins treatment Text. / A.M. Myint, M.J. Schwarz, H.W. Steinbusch, B.E. Leonard // Metab. Brain Dis. 2009. - Vol. 24, № P. - P. 55-68.

199. Pace, T.W. A short review on the psychoneuroimmunology of posttraumatic stress disorder: From risk factors to medical comorbidities Text. / T.W. Pace, C.M. Heim // Brain Behav Immun. 2010. - № 10. - P. 35.

200. Petrovsky, N. Towards a unified model of neuroendocrine-immune interaction Text. / N. Petrovsky // Immunol. Cell Biol. 2001. - Vol. 79, № 4. - P. 350-357.

201. Porsolt, R.D. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments Text. / R.D. Porsolt, G. Anton, N. Blavet // Eur. J. Pharmacol. 1978. - Vol. 47.-P. 379-391.

202. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress Text. / S. Pothion, J.C. Bizot, F. Trovero, C. Belzung // Behav. Brain Res.-2004.-Vol. 155, № l.-P. 135-146.

203. Consensus criteria for traumatic grief. A preliminary empirical test Text. / G.H. Prigerson, M.K. Shear, S.C. Jacobs et al. // Brit. J. Psychiatry. 1999. - Vol. 174. - P. 67-73.

204. Psychoneuroimmunology: new avenues of research for the twenty-first century Text. / P. Prolo, F. Chiappelli, A. Fiorucci et al. // Ann. N.Y. Acad. Sei. 2002. - Vol. 6.-P. 400-408.

205. Pruett, S.B. Quantitative aspects of stress-induced immunomodulation Text. / S.B. Pruett//J. Int. Immunopharmacol. -2001. Vol. 3, № 1. - P. 507-520.

206. Quan, N. Brain-immune communication pathways Text. / N. Quan, W.A. Banks II Brain Behav. Immun. 2007. - Vol. 21, № 6. - P. 727-735.

207. Raison, C.L. Is depression an inflammatory disorder? Text. / C.L. Raison, A.H. Miller // Curr Psychiatry Rep. 2011 - Vol. 13(6). - P. 467-475.

208. Reiche, E.M. Stress, depression, the immune system, and cancer Text. / E.M. Reiche, S.O. Nunes, H.K. Morimoto //Lancet. Oncol. 2004. - Vol. 5, № 10. - P. 617625.

209. Ressler, K.J. Role of serotoninergic and noradrenergic systems in the pathophysiology of depression and anxiety disorders Text. / K. J. Ressler, Ch. D. Nemeroff // Depress. & Anx. 2000. -№ 12.-P. 775-780.

210. Rodgers, R.J. Anxiolytic-like effect of (S)-WAY 100135, a 5-HT1A receptor antagonist, in the murine elevated plus-maze test Text. / R.J. Rodgers, J.C. Cole // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol.261, № 3. - P. 321-325.

211. Havemann-Reinecke Anhedonia and motivational deficits in rats: impact of chronic social stress Text. / R. Rygula, N. Abumaria, G. Flügge, E. Fuchs, E. Rüther // Behav Brain Res.-2005.-Vol. 162, № l.-P. 127-134.

212. Sahay, A. Adult hippocampal neurogenesis in depression Text. / A. Sahay, R. Hen // Nature Neuroscience. 2007. - № 10. - P. 1110-1115.

213. Immunodepression after aneurysmal subarachnoid hemorrhage Text. / A. Sarraf-zadeh, F. Schlenk, A. Meisel, J. Dreier, P. Vajkoczy, C. Meisel // Stroke. 2010. -№ 11. -P. 98.

214. Cytokines and major depression Text. / O.J. Schlepers, M.C. Wichers, M. Maes // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2005. - Vol. 29, № 2. - P. 201-217.

215. Prenatal benzodiazepine immunosuppression: possible involvement of peripheral benzodiazepine site Text. / M. Schlumpf, R. Parmar, H.R. Ramseier, W. Lichtensteiger //Dev Pharmacol Ther. 1990.-Vol. 15, № 3. - P. 178-185.

216. Schneiderman, N. Stress and health: psychological, behavioral, and biological determinants Text. / N. Schneiderman, G. Ironson, SD. Siegel // Annu Rev. Clin. Psychol. -2005.-Vol. l.-P. 607-628.

217. Schubert, C. Psychoneuroimmunology: an update Text. / C. Schubert, G. Schüssler // Z Psychosom. Med. Psychother. 2009. - Vol. 55, № 1. - P. 3-26.

218. Vulnerability, distress, and immune response to vaccination in older adults Text. / S.C. Segerstrom, J.K. Hardy, D.R. Evans, R.N. Greenberg. // Brain Behav Immun. -2011-Vol. 21(4).-P. 29.

219. Sieghart, W. Subunit composition, distribution and function of GABA(A) receptor subtypes Text. / Sieghart W., Sperk G. // Curr. Top. Med. Chem. 2002. - № 2. - P. 795-816.

220. Skinner, R. Psychoneuroimmunology of stroke Text. / R. Skinner, R. Georgiou, P. Thornton, N. Rothwell // Neurol. Clin. 2006. - Vol. 24(3). - P. 561-583.

221. Stockhorst, U. Conditioning mechanisms and psychoneuroimmunology Text. / U. Stockhorst, S. Klosterhalfen // Psychother. Psychosom. Med. Psychol. 2005. - Vol. 55(1).-P. 5-19.

222. Stress-induced anhedonia in mice is associated with deficits in forced swimming and exploration Text. / T. Strekalova, R. Spanagel, D. Bartsch, F.A. Henn, P. Gass // Neuropsycho-pharmacol. 2004. - № 29. - P. 2007-2017.

223. Sleep-deprivation induces changes in GABA(B) and mGlu receptor expression and has consequences for synaptic long-term depression Text. / R. Tadavarty, P.S. Rajput, J.M. Wong, U. Kumar, B.R. Sastry // PLoS One. 2011. - Vol. 6, № 9. - P. 69.

224. Tsuboi, H. Lesions in lateral hypothalamic areas increase splenocyte apoptosis Text. / H. Tsuboi, H. Miyazawa, M. Wenner et al. // Neuroimmunomodulation. 2001. -Vol. 9, № 1. - P. 1-5.

225. Tunnicliff, G. Central GABAergic systems and depressive illness Text. / G. Tun-nicliff, E. Malatynska // Neurochem Res. 2003. - Vol. 28, № 6. - P. 965-976.

226. Uhlig, T. The brain: a psychoneuroimmunological approach Text. / T. Uhlig, K.W. Kallus // Curr. Opin. Anaesthesin. 2005. - Vol. 18(2). - P. 147-150.

227. Van Praag, H. Neurogenesis and exercise: past and future directions Text. / H.Van Praag // Neuromolecular Med. 2008. - Vol. 10, № 2. - P. 128-140.

228. A new animal model of endogenous depression: a summary of present findings Text. / G. Vogel, D. Neill, M. Hagler, D. Kors // Neurosci Biobehav Rev. 1990. -Vol. 14, № l.-P 85-91.

229. Weiss, J.M. Does decreased sucrose intake indicate loss of preference in CMS model? Text. / J.M. Weiss // Psychopharmacol. 1997. - Vol. 134, № 4. - P. 368-370.

230. Whitesman, S. Psychoneuroimmunology mind-brain-immune interactions / S. Whitesman, R. Booth // S. Afo relationships: a PET study Text. / G. Wik, M. Lekander, M. Fredrikson // Brain Behav. Immunol. - 1998. - Vol. 12, № 3. - P. 242-246.

231. Willner, P. Validity, reliability and utility of the chronic mild stress (CMS) model of depression: A ten-year review and evaluation Text. / P. Willner // Psychopharmacol. 1997. - Vol. 134, № 4. - P. 319-329.

232. World Health Organisation (WHO). The World Health Report 2001. Mental Health: New Understanding, New Hope.

233. Effects of Coriolus versicolor polysaccharides peptides on electric activity of me-diobasal hypothalamus and on immune function in rats Text. / G.D. Yu, Q.Z. Yin, Y.M. Hi et al. // Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1996. - Vol. 17, № 3. - P. 271-274.

234. Zang, P. J. Fear and anx: animal models and human psychophysiology Text. / Zang P.J. // J. Affect. Disord. 2000. - № 61. - P. 137-159.

235. Zheng, K.C. Modulations of immune functions and oxidative status induced by noise stress Text. / K.C. Zheng, M. Ariizumi // J. Occup. Health. 2007. - Vol. 49, № l.-P. 32-38.

236. Ziemssen, T. Psychoneuroimmunology cross-talk between the immune and nervous systems Text. / T. Ziemssen, S. Kern // J. Neurol. - 2007. - Vol. 12. - P. 98111.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Психоиммуномодулирующее действие солей и композиций фенибута на модели экспериментальной депрессии

Автореферат диссертации по медицине на тему Психоиммуномодулирующее действие солей и композиций фенибута на модели экспериментальной депрессии

Оглавление диссертации Кулешевская, Надия Растямовна :: 2012 :: Волгоград

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Кулешевская, Надия Растямовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Психоиммуномодулирующее действие солей и композиций фенибута на модели экспериментальной депрессии"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Кулешевская, Надия Растямовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций