Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Психогенный зуд: аспекты клинической систематики, комплексной терапии и профилактики

На правах рукописи

фг

Бобко Светлана Ивановна

ПСИХОГЕННЫЙ ЗУД: АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ СИСТЕМАТИКИ, КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ

14.01.10 - кожные и венерические болезни 14.01.06 - психиатрия

3 ОКТ 2013

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2013

005534106

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный

медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Львов Андрей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Смулевич Анатолий Болеславович

Официальные оппоненты:

Халдин Алексей Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела клинической дерматовенерологии и косметологии ГБУЗ г. Москвы «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы» Выборных Дмитрий Эдуардович, доктор медицинских наук, руководитель группы по изучению психических расстройств при заболеваниях системы крови ФГБУ «Гематологический научный центр» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов (РУДН)

Защита состоится « 21 » _ октября_2013 г. в 13.00

На заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНМБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117997, Москва, Нахимовский проспект, д. 49) Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

Чебышева Светлана Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Актуальность проблемы.

Актуальность феномена зуда определяется его высокой распространенностью и социально-экономическими потерями. В настоящее время не до конца изучены механизмы патогенеза зуда, имеются трудности для диагностики. При этом ограничено количество терапевтических и профилактических средств, эффективность которых подтверждена в клинических исследованиях.

По данным ряда авторов, распространенность зуда в общей популяции на момент обследования составляет от 8,8% до 13,9% [Wolkenstein Р., 2003; Dalgard

F., 2005; Halvorsen J.А., 2009]. Согласно клинико-эпидемиологическим данным Н. Alexander (2005), 35% амбулаторных пациентов кожной клиники страдают от зуда, обусловленного такими дерматологическими заболеваниями, как узловатая почесуха, красный плоский лишай, атопический дерматит, экзема, ксероз и другими. При псориазе до 87% пациентов предъявляют жалобы на зуд [Yosipovich

G. , 2000; Krueger G., 2001], а пациенты с атопическим дерматитом и крапивницей - в 100% случаев [Weisshaar Е. et al., 2009].

У части больных отмечается хронификация (более 6 недель) и амплификация зуда на фоне стресса. Хронический зуд нередко обнаруживает коморбидные связи с депрессией, тревогой, обсессивно-компульсивными расстройствами [Gupta М.А., Gupta А.К., 1995,1999,2006].

Клиническая картина при амплифицированном зуде определяется диссоциацией между минимальными проявлениями дерматологического процесса и выраженностью жалоб на мучительные телесные сенсации с широкой, не совпадающей с локализацией кожной патологии, топографией зуда [Смулевич А.Б., Львов А.Н., 2008]. Зуд манифестирует в качестве начального симптома (форпост-симптома) при психогенно провоцированной экзацербации атопического дерматита; лишь через 1-3 дня после возникновения зуда появляются новые высыпания [Миченко A.B., 2009].

Психогенный зуд (синонимы: функциональный, идиопатический) [Paus R. et al. 2006] формируется без участия кожной патологии. Такая разновидность

определяется как неприятное ощущение, приводящее к

расчесыванию [Savin J. А., 1998], которое обусловлено психическими нарушениями. Расчёсы кожных покровов, вопреки постоянным жалобам на труднопереносимый зуд, почти отсутствуют [Львов А.Н., 2008]. По данным U. Stangier, U. Gieler (1997), психогенный зуд диагностируется у 6,5% амбулаторных больных дерматологической клиники.

Психогенный зуд часто является примером для исключения и представлен в виде соматизированного феномена [Harth W. et al., 2006], который включен в систематику американской психиатрической ассоциации DSM-IV-TR в рубрику «неспецифическое соматоформное расстройство». Определение психогенного зуда сопряжено с рядом трудностей. Так, в мировой литературе имеются различные трактовки психогенного зуда: в классификациях взаимосвязи кожных и психических заболеваний М. Chastaing (2003) выделяет психические расстройства, ответственные за кожные сенсации, S. Consoli (2001) классифицировала его среди функциональных заболеваний кожи и слизистых. М. Radmanish, S. Shafiei (2001) отметили черты, характерные для психогенного зуда: хронический рецидивирующий зуд с короткими эпизодами высокой интенсивности и неопределенно длинными промежутками его отсутствия; чувство удовольствия во время нанесения расчесов; сенсации по типу зуда на любом участке тела; возможно острое начало и завершение эпизода зуда наиболее часто во время расслабления или сна, самоповреждающее поведение, приводящие к экскориациям, незначительный ответ на традиционную противозудную терапию; пациенты указывают на недавний эпизод эмоционального или психологического стресса.

Классификации психосоматических расстройств при зуде на настоящий момент нет, а данные о роли психогенных факторов ограничены преимущественными упоминаниями о роли зуда в развитии нозогенных психических расстройств [Dalgard F., 2005; Львов А.Н., 2001; Миченко A.B., 2009].

Механизмы патогенеза зуда в настоящее время недостаточно изучены. На современном этапе развития науки имеются данные о существовании центральных

нейрональных путей, не связанных с ноцицептивными, а также рецепторов, специфических для зуда [Schmelz М., 1997, Andrew D., 2001] и медиаторов, опосредующих восприятие зуда. При исследовании кожи пациентов с атопическим дерматитом отмечено повышение нейрогенного фактора роста [Raap V. et al., 2010, Jamaguchi J. et al., 2009]. Кроме того, в настоящее время активно обсуждается роль интерлейкина 31 и его увеличение у пациентов с атопическим дерматитом, которые часто предъявляют жалобы на зуд [Bilsborough J. et al., 2006, Sonkoly E. et al. 2006]. Использование антител к интерлейкину 31 на модели атопического дерматита у мышей значительно снижало уровень зуда [Grimstad О., 2009]. В качестве одной из причин хронического зуда в настоящее время предполагается дисбаланс системы мю - (ц) и каппа - (к) опиоидных рецепторов в коже или в центральной нервной системе. В исследованиях продемонстрирован положительный эффект системных агонистов каппа-опиоидных рецепторов в лечении узловатой почесухи, паранеопластического зуда, уремического зуда и холестатического зуда [Seki Т., 1999, Dawn A., Yosipovitch G., 2006].

В диагностических и терапевтических рекомендациях по хроническому зуду немецкого дерматологического общества, опубликованных в 2006 г. [JDDG 2006; 4;350-370], выделяют следующие средства для уменьшения интенсивности зуда: антигистаминные препараты, ингибиторы тучных клеток, системные глюкокортикостероиды, агонисты опиоидных рецепторов, габапентин, антидепрессанты, антагонисты серотониновых рецептров, циклоспорин А. К местным средствам относят локальные анестетики, топические глюкокортикостероиды, капсаицин, антагонисты каннабиоидных рецепторов, такролимус и пимекролимус, ацетилсалициловую кислоту, доксепин, цинк, ментол и камфору, ингибиторы тучных клеток.

К настоящему времени опубликован ряд работ, посвященных изучению современных экспериментальных средств, обладающих центральным противозудным эффектом (антагонисты и селективные агонисты каппа-опиоидных рецепторов, селективные ингибиторы, обратного захвата серотонина [Brune А., 2004; Mayo M.J., 2007, Kumagai Н., 2009, Ständer S., 2009] и местным противозудным действием (агонисты ванилоидных, каннабиодных рецепторов,

ингибиторы протеазы и антагонисты протеиназактивирующих рецепторов [Vergnolle N., 2003; Biro Т., 2005; Steinhoff, М., 2005]. В частности, пальмитоилэтаноламин (ПЭА) является селективным агонистом каннабиоидных рецепторов 2 типа и доступен в форме некоторых препаратов (Physiogel A.I. крем/лосьон, косметические препараты), который используется при лечении атопического дерматита, зуде неясного генеза и при пруриго. По данным исследований S. Ständer et. al. (2006, 2009) наблюдалась редукция зуда до 60% согласно визаульно-аналоговой шкале (ВАШ). Однако полного купирования зуда не удается достичь.

В то же время имеются сообщения о регрессе психогенного зуда через 2 недели на фоне приема антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), в частности, пароксетина в дозе 20 мг [Biondi М., 2000].

По данным литературы, применение селективных агонистов опиоидных рецепторов или СИОЗС позволяет добиться значительной (более 50%) редукции зуда лишь у 32-55% и полного избавления от него приблизительно у 20% больных [Ständer S., 2009].

Механизмы взаимосвязи кожных заболеваний и психических расстройств остаются малоизученными. Исследования психических расстройств у пациентов с психогенным зудом, проведенные при условии тесного сотрудничества специалистов из области дерматологии, психиатрии и психологии, практически отсутствуют. Работы, изучающие спектр психических расстройств, провоцированных кожным зудом или коморбидных ему, представлены недостаточно. Разработка типологической дифференциации психических расстройств, ассоциированных с зудом, с позиций современных психодерматологических концепций и их комплексной коррекции представляется актуальной.

Схема 1. Классификация зуда.

Зуд

Ф ч.

Кожный зуд (диагноз по МКБ 10)

Дерматологический

-атопический

дерматит

-экзема

-ируриго

-крапивница

Системный

-печеночная

недостаточность

-почечная

недостаточность

-лейкоз

-онкология

-неврологические

заболевания

Психогенный

(соматоформный,

функциональный)

-соматоформное

расстройство

-невротическая

ипохондрия

-невротические

экскориации

i/

\

I

острый

1

хронический

(6 недель и более)

Cum materia (ампдифицированный)

Sine materia

В настоящее клиническое исследование вошли пациенты с психогенным зудом, а также с нехарактерным зудом для кожных заболеваний, усиленным за счет психосоматической составляющей, трактуемым в настоящей работе как амплифицированный зуд (от лат. атрНПсаио - усиление) (Схема 1). Психогенный зуд, манифестируя в условиях дерматоза, утяжеляет/дополняет/имплицирует симптоматику дерматоза [Смулевич А.Б., Львов А.Н., 2008; Романов Д.В., Львов А.Н., 2010], т.е. выступает в виде «психопатологической надстройки», модифицирующей клиническую картину за счет усиления/трансформации субъективных жалоб, присущих кожному заболеванию (феномен коморбидности по 1 М. УаМегав (2009)).

Цель настоящего исследования — разработка типологической дифференциации, комплексной терапии, а также проведение профилактики психогенного зуда, его взаимосвязи с психосоматическими расстройствами, на основе их комплексного клинического (дерматологического, психиатрического и психологического) и экспериментального изучения. Задачи исследования:

1. Изучить соотношение дерматологических проявлений зуда и ассоциированных с ним психосоматических расстройств, провести их типологическую дифференциацию.

2. Провести диагностику психосоматических расстройств у пациентов, страдающих зудом, с использованием психодиагностических шкал и при консультации психиатром.

3. Изучить особенности клинической картины кожных заболеваний, сопровождающихся зудом, и их соотношения с психосоматическими расстройствами.

4. Провести молекулярно-биологический анализ экспрессии каппа-опиоидных рецепторов при зуде при атопическом дерматите, псориазе, красном плоском лишае, крапивнице, грибовидном микозе, мастоцитозе, контактном дерматите, узловатом пруриго и сравнить с экспрессией этих рецепторов в нормальной коже (с помощью иммуногистихимического исследования и ПЦР в реальном времени).

5. Оценить эффективность комплексной терапии психогенного зуда с применением современных психотропных средств в соответствии с типологией коморбидных психисоматических расстройств.

Научная новизна. Установлена зависимость степени тяжести и длительности психогенно провоцированного кожного зуда от патохарактерологических девиаций и выраженности сопутствующих психических расстройств.

Определена структура психических расстройств, коморбидных психогенному и амплифицированному зуду и оценена их частота.

Сформулированы основные принципы психофармако- и психотерапии коморбидных психогенному зуду психических расстройств, предусматривающих сочетанное применение дерматотропных и психофармакотерапии с использованием современных психотропных препаратов, сочетающих в себе не только психотропную, но и соматотропную (противозудную) активность.

Показано увеличение экспрессии каппа-опиоидных рецепторов, больных с зудом по сравнению со здоровыми пробандами, более выраженное в очагах поражения, что может свидетельствовать об их участии в патогенезе зуда.

Исследовалась экспрессия каппа-опиоидных рецепторов при различных диагнозах посредством иммуногистохимических методов, ПЦР как потенциально новое показание при лечении (например зудящих воспалительных кожных заболеваний - таких как псориаз) по сравнению с нормальной кожей.

Практическая значимость.

Решенные в работе задачи построения типологии психосоматических расстройств, ассоциированных с психогенным зудом, позволяют выявить пациентов с кожным зудом, относящихся к группе риска по развитию наиболее тяжелых и длительных его обострений.

Результаты исследования способствуют оптимизации и внедрению в клиническую практику современных стратегий дерматотропной и психотропной терапии. Разработанные подходы к терапии психических расстройств, коморбидных психогенному зуду, позволяет улучшить комплаентность пациентов (приверженность к терапии) и повысить эффективность дерматологического лечения и профилактических мероприятий.

Полученные разработки внедрены в учебно-методическую работу кафедры и клиники кожных и венерических болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Соматоформный зуд представляет гетерогенную группу sine materia - без соматической и дерматологической патологии и cum materia - на фоне протекающего дерматоза. Во всех случаях соматоформный зуд ассоциирован с различными психическими расстройствами, как развившихся вне связи с заболелеванием, так и нозогенными или с акцентуацией черт личности.

2. Больные с психогенным зудом имеют склонность к психогенным обострениям или совпадению экзацербаций с психическими расстройствами.

3. С помощью установленных в результате исследования диагностических признаков возможно отличить амплифицированный зуд от кожного зуда, характерного для дерматоза, до консультации больного с психиатром.

4. Экспрессия КОР в эпидермисе у больных с дерматозами, сопровождающимися зудом и в нормальной коже пробандов различается.

5. Комплексное лечение психогенного зуда с учетом психических расстройств позволяет достигать регресса субъективных симптомов и высыпаний по сравнению с конвенциональной терапией.

Внедрение результатов исследования.

Научно-практические положения диссертации используются в лекционном курсе, практических и семинарских занятиях со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре кожных и венерических болезней лечебного факультета Первого московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, внедрены в практику 1 и 2 отделений клиники кожных и венерических болезней ПМГМУ имени И. М. Сеченова.

Личный вклад автора.

Лично автором проведено обследование 60 больных, страдающих от зуда с психогенным компонентом, а также выполнено 100 биопсий для экспериментального исследования, 325 биопсий кожи окрашено в ходе иммуногистологического исследования, 190 биопсий подготовлено для проведения ПЦР, выполнена ПЦР 17 биопсий. Проанализированы результаты клинического дерматологического, психопатологического и психологического исследования. Автором лично выполнялась аналитическая и статическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов.

Апробация диссертации

Основные результаты исследования доложены на 1073-м заседании Московского общества дерматовенерологов и косметологов имени А.И. Поспелова - 21 марта 2013 года, 3-м симпозиуме по зуду, г. Мюнстер (Германия) - 15 сентября 2012 года, итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием "Татьянин день" (г. Москва) - 24 января 2011 года, 14-м Конгрессе Европейского Общества Дерматологии и Психиатрии, г. Сарагоса (Испания) - 18 марта 2011 года, семинаре по лабораторным методам исследования Европейской Академии Дерматологии и Венерологии совместно с Европейским обществом дерматологических исследований, г. Рим (Италия) - 19 июля 2011 года, совместной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова лечебного факультета и кафедры психиатрии и психосоматики ФППОВ ПМГМУ имени И.М. Сеченова, протокол №9 от 21 мая 2013 года.

Публикация результатов исследования. По материалам

диссертации опубликовано 14 научных работ, 3 из которых - в изданиях, рекомендованных ВАК. Список публикаций приводится в конце автореферата.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста (основной текст - 142, указатель литературы - 25) и состоит из введения, шести глав (обзор литературы, характеристика материала и методов исследования, результаты клинического исследования психических расстройств при зуде, психологическая характеристика личности и защитных механизмов у пациентов при зуде, результаты экспериментальной части исследования, терапия зуда и ассоциированных с ним психических расстройств а также заключения, выводов и практических рекомендаций). Библиографический указатель содержит 261 работ (из них 46 отечественных и 215 иностранных). Приведено 41 таблица, 76 рисунков, 1 схема.

Материалы и методы исследования. Клиническая часть исследования выполнена на базе клиники кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова ГОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинской Университет им. И.М. Сеченова (директор клиники, заведующая кафедрой - проф. О.Ю. Олисова) при сотрудничестве с отделом по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель отдела, директор НОК Центра психосоматической медицины ПМГМУ имени И.М. Сеченова - академик РАМН, проф. А.Б. Смулевич) Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр психического здоровья» Российской академии медицинских наук. Клиническая часть данной работы основывается на результатах обследования 60 пациентов, находящихся на лечении в клинике кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова ПМГМУ им. И.М. Сеченова по поводу кожного заболевания, сопровождающегося зудом (Таб. 1).

Таблица 1. Направительные диагнозы больных.

Направительный диагноз Количество больных

Пиодермия 1

Патомимия 4

Кожный зуд 4

Хроническая экзема 2

Рубцовая алопеция 2

Вульгарный псориаз 3

Аллергический дерматит 2

Очаговая склеродермия 1

Пруриго 1

Хроническя крапивница 1

Атопический дерматит 2

Угревая болезнь 1

Розацеа 3

Не установлен 7

Пациенты, соответствующие критериям включения, прошли клиническое дерматологическое, психопатологическое и психологическое обследование с подробной регистрацией анамнестических сведений о течении заболевания кожи, провоцирующих обострения кожного зуда факторах, перенесенных психических расстройствах, по данным которых в последующем проводился анализ психосоматических соотношений и психических расстройств у больных с зудом. Для стандартизации анамнестических сведений при дерматологическом обследовании был составлен опросник. Для оценки кожного зуда использовалась визуально-аналоговая шкала и Эппендорфский опросник для изучения зуда.

Экспериментально-психологическое исследование проводилось с использованием опросника структуры характера и темперамента (TCI), разработанного С. Cloninger и опросника LIFE STYLE INDEX, разработанного R. Plutchik, опросника «Мини-Мульт», госпитального опросника тревоги и депрессии (HADS), опросника реакции на болезнь (Prichtchard) и методики эскпериментального патопсихологического обследования.

Для оценки эффективности комплексной терапии с назначением психотропных препаратов использовалась Визуально-аналоговая шкала, Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HAMD21), клиническое наблюдение.

Экспериментальная часть исследования была проведена на базе клиники и поликлиники заболеваний кожи (общей дерматологии и венерологии) (директор

проф. Т.Люгер) вестфальского университета имени Вильгельма и лаборатории и амбулатории компетентного центра по изучению зуда (глава проф. С. Штендер), г. Мюнстер, Германия. Она включала в себя иммуногистохимическое исследование экспрессии каппа-опиоидных рецепторов в эпидермисе и дерме у пациентов с атопическим дерматитом, псориазом, красным плоским лишаем, крапивницей, контактным дерматитом, пруриго, грибовидным микозом, ренальным зудом, мастоцитозом, зудом на коже свободной от высыпаний, и контрольных пробандов. Пациенты с ренальным зудом включены в исследование в связи с интересом относительно экспрессии КОР в коже в связи с опубликованными литературными данными об успешном лечении пациентов с ренальным зудом системными агонистами КОР. Пробанды были информированы относительно исследования и дали добровольное согласие участвовать в нем. Разрешение локального этического комитета было получено. Работа осуществлена при поддержке стипендии Президента Российской Федерации для обучения за рубежом и Немецкого фонда грантов DGF (STA 11591-1).

Среди 325 биопсий 100 взято в рамках исследования, 225 - из биопсийной базы клиники. Выполнение иммуногистохимического исследования проводилось с использованием биопсий со следующими нозологиями: узловатое пруриго - 49, атопический дерматит - 50, псориаз - 32, красный плоский лишай - 51, крапивница -46, грибовидный микоз - 22, мастоцитоз - 11, контактный дерматит - 1, зуд при отсутствии кожной патологии - 5, кроме того 41 биопсия здоровой кожи пробандов (всего 325 биопсий) и другие. Для проведения ПЦР в реальном времени использовалось 190 биопсий, среди них 24 биопсии здоровой кожи пробандов, 50 биопсий узловатого пруриго, 38 биопсий с атопическим дерматитом, 2 биопсии с ренальным зудом, 25 биопсий с псориазом, 7 биопсий с красным плоским лишаем, 11 биопсий с крапивницей, 14 биопсий с грибовидным микозом, 6 биопсий с мастоцитозом, 1 биопсия контактного дерматита, 1 биопсия рубцовой ткани и другие. При проведении ПЦР в реальном времени использовался комплект InnuPrep RNA Minikit (Analitik Jena) и all prep DNA/RN A/Protein (QIAGEN). При иммуногистологической окраске использовались мышиные моноклональные

антитела к каппа-оииоидным рецепторам фирмы LifeSpan/Biozol, Германия в разведении1:100, раствор для разведения антител DAKO.

В качестве первого этапа было проведение окраски всех 325 препаратов антителами к каппа-опиоидным рецепторам в разведении 1:100, для обнаружения экспресии рецепторов в кератиноцитах. В качестве второго этапа исследования для определения экспрессии каппа-опиоидных рецепторов в воспалительных и различных резидентных клетках было проведено двойное окрашивание препаратов с различными диагнозами с антителами к каппа-опиоидным рецепторам в разведении 1:500 и различными антителами: маркерами лимфоциотов (атнителами к CD4 и CD8), маркерами фибробластов (виментином), тучных клеток (триптазой), меланоцитов (меланом А), макрофагов (CD68), клеток Лангерганса (лангерином), а также определялась экспрессия КОР в нервных волокнах кожи при окраске с CD56 и проводилась окраска с лигандом КОР динорфином. На третьем этапе проводился отрицательный и положительный контроль исследования, использовались изотипы Мишиных иммуноглобулинов класса G. Специфичность антител к опиоидным рецепторам была доказана заменой антител к каппа-опиоидных рецепторам сывороточными мышиными антителами G, которые не приводят к специфической иммуноокраске кожи. На четвертом этапе определялась экспрессия генов КОР с помощью ПЦР в реальном времени.

Критерии включения. Критериями включения в исследование были жалобы на хронический зуд (длительностью от 6 недель и более), возникающие при отсутствии кожных высыпаний или на фоне кожного заболевания, но при этом зуд не соответствовал тяжести или характеру кожных высыпаний, возраст от 18 до 85 лет, согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения. Из исследования исключались пациенты с признаками манифестного эндогенного психоза, органического поражения ЦНС, тяжелого соматического заболевания в стадии декомпенсации, с зависимостью от психоактивных веществ. В экспериментальной части исследования к пробандам предъявлялись дополнительные критерии исключения: вторичная инфекция или герпес-вирусная инфекция в месте биопсии; прием лекарственных препаратов, достоверно влияющих на иммунную систему; UV-терапия, проведенная менее,

чем за неделю до исследования; системное и локальное применение глюкокортикостероидов или иммуносупрессивных лекарственных средств в месте проведения биопсии менее чем за 48 ч до исследования, применение антигистаминных препаратов в течение суток до исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ С 2009 по 2013 год в рамках работы психодерматологической группы обследовано около 200 больных с кожными заболеваниями, сопровождающимися зудом, среди которых 60 больных с зудом, имеющим психогенный компонент, были отобраны для участия в настоящем исследовании. Из них 11 пациентов были госпитализированы в клинику кожных и венерических болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова, 49 больных получали лечение амбулаторно. Направительного диагноза в более чем половине случаев не было, в 27% наблюдений сопровождалось неправильным диагнозом, такой тип зуда вызывал затруднения для диагностики и терапии и приводил к врачебным ошибкам. В 28 наблюдениях кожный зуд был обусловлен психической патологией при отсутствии дерматоза, в 18 наблюдениях диагностированы кожные заболевания, сопровождающиеся зудом и ассоциированные с психосоматическими расстройствами (Таб.2), в 14 наблюдениях поставлен диагноз невротические экскориации. Средний возраст пациентов составил 54,28±15,79 лет, средняя длительность зуда составила 58,82±73,52 месяца (4,83±6,13 года).

Таблица 2. Заболевания, но фоне которых был диагностирован амплифицированный зуд.

Нозология Количество больных

Атопический дерматит 2

Хроническая экзема 3

Пруриго 1

Хроническая крапивница 2

Вульгарный псориаз 3

Угревая болезнь 1

Рубцовая алопеция 3

Очаговая склеродермия 2

Геморрагический васкулит 1

Обследуемые больные, в зависимости от кожного заболевания, распределены на три группы: больные с психогенным зудом, возникающим в отсутствие дерматоза (28 наблюдений), больные с амплифицированным зудом, не соответствующим тяжести/характеру кожных высыпаний (18 наблюдений) и больные с зудом при невротических экскориациях (14 наблюдений). Соматоформный зуд наблюдался у 46 больных, в первой группе больных - в отсутствии кожной патологии (sine materia) (п=28), во второй группе — на фоне кожного заболевания (cum materia) (п=18). В третьей группе больных диагностированы невротические экскориации (п=13). ). За дерматологической помощью обращались больные с выраженной интенсивностью зуда. В соответствии с визуально-аналоговой шкалой (ВАШ) в 46,7% случаев отмечалась с высокой интенсивностью зуда (п=28) и средней интенсивностью зуда в 46,7% случаев отмечалась высокая интенсивность зуда (п=28) — более 7 баллов, а в 43,4% - средняя интенсивность зуда (п=26) при 4-6 баллах.

В обследуемой группе больных (п=60) среди психических расстройств, ассоциированных с зудом, имеет место соматоформное расстройство в 22%, обсессивно-компульсивные расстройства в 13,4% , невротическая ипохондрия в 25,6%, депрессия в 12,2% и другие психические расстройства в 13,4% (Таб. 3).

Таблица 3. Распределение психических расстройств

Частота %

соматоформное расстройство обсессивно-компульсивное расстройство невротическая ипохондрии депрессия шизоаффективное расстройство другое психическое расстройство 18 22%

11 13,4%

21 25,6%

10 12,2%

11 13,4%

11 13,4%

Чаще отмечались особенности личности истерического кластера в 46,3%, наряду с шизоидными чертами в 19,4%, ананкастным регистром в 9%, невропатическими особенностями в 16,4% и по типу фершробен у 9%. (Таб.4). Таблица 4. Особенности личности больных.

частота %

истерик 31 46,3%

шизоид 13 19,4%

ананкаст 6 9,0%

невропат 11 16,4%

фершробен 6 9,0%

Имеется взаимосвязь психотравмирующего фактора в группах (амплифицированиый зуд, психогенный зуд, зуд при невротических экскориациях) (р=0,038). При психогенном зуде связь с психотравмирующим фактором отмечается в 42,9% (смерть родственника, развод, конфликты на работе вплоть до уволнения) при амплифицированном зуде - в 33,3%.

К особенностям зуда у наблюдаемых пациентов можно отнести: наличие миграции зуда на коже туловища, которое наблюдалось у 13% (п=6 из 46 больных с психогенным зудом) пациентов, суточные колебания зуда - усиление к вечеру, приводившее к нарушению сна, отмечалось в 26,7 % случаев (п=16 из 60), а периодическое обострение в 15% (п=9 из 60). Кроме того, у части больных отмечалось наличие зуда на видимо не измененной кожи свободной от высыпаний в 36,7% (п=22 из 60) случаев. Среди факторов, усиливающих зуд, больные отмечали стресс в 30% (п=18 из 60), механическое трение одежды в 3,3% (п=2 из 60) и контакт с водой у одного больного. 65% (п=39 из 60) больных не могли назвать факторы, способствующие зуду. Также 81,7% (п=49 из 60) пациентов затруднялись назвать факторы, ослабевающие зуд, у 3-х пациентов к таковым отнесены мытье, 2 больных — расчесы, у 2 больных психотропные и антигистаминные препараты соответственно, и в 4 наблюдениях отвлечение внимание от зуда во время выполнения работы или при увлечении каким-либо видом деятельности. Помимо ощущений зуда, которые преимущественно наблюдались у пациентов в 60% случаев, некоторые пациенты отмечали ощущения в виде жжения 23,2% , в виде уколов в 6,3% , ощущений ползания 4,2%, боли 3,2%, ощущения инородного тела 3,2%. При этом в 47,4% кожный статус представлен экскориациями, в 6,6% - ксерозом.

Исследование характера и темперамента, определяющих диапазон приспособительных реакций у больных кожным зудом с использованием модифицированных опросников и в результате работы с психологом выявило следующие результаты. В группе больных с психогенным зудом (п=28) отмечаются черты ригидности, обеспокоенность по поводу здоровья (пациенты чаще «прислушиваются» к своим телесным ощущениям), соматизация тревоги, вытеснение факторов, вызывающих тревогу (п=14). Чаще других встречаются истерические черты. В качестве механизмов защиты выступают рационализация, проекция и отрицание. В группе с амплифицированныи зудом (п=18) у пациентов отмечаются демонстративные черты, сенситивность, вытеснение негативных переживаний в соматическую сферу, эмоциональная напряженность, обеспокоенность собственным состоянием, восприятие болезни как дефект (п=10). В качестве защитных механизмов в группе с амплицицированным зудом чаще встречаются отрицание, вытеснение, рационализация. В группе с зудом при невротических экскориациях (п=14) имеются черты демонстративности, целеустремленности, аутизации, вытеснение негативных переживаний в соматическую сферу, тревога о здоровье, восприятие заболевания как удара судьбы (п=7). В группе с зудом при невротических экскориациях чаще наблюдаются такие механизмы защиты как компенсация, проекция, рационализация. Данные психологического статуса использовались при окончательной верификации психических расстройств и рекомендациях по проведению психотерапии.

Среди пациентов, обратившихся в клинику кожных и венерологических болезней имени В.А. Рахманова ПМГМУ имени И.М. Сеченова с жалобами на зуд, 48,3% больных получали психофармакотерапию, остальные отказались по личным соображениям, в том числе не связывая зуда с нарушениями в психоэмоциональной сфере, часть больных не нуждалась в психотропной терапии, при этом назначалась дерматотропная терапия с положительным эффектом

Комплексная терапия включала длительно проводимую психотропную терапию совместно с дерматотропной терапией. В настоящем исследовании эффект от психотропной терапии в виде полного регресса зуда на момент

проведения статистической обработки, составил 21,7%, 36,7% больных находились в процессе терапии с положительной динамикой зуда, 40% больных не получали психофармакотерапию. Таким образом, клиническая эффективность терапии составила 58,4%.

Дерматотропная терапия была представлена увлажняющими средствами (дерматоловый крем, крем Унны, Топикрем, Локобейз рипеа, Атодерм П, Прурисед крем) в 16%, терапией в виде раствора антисептика (раствор фукорцина, Хлоргексидина и др.) с эпителизирующими средствами (гель Солкосерил, Актовегин, метилурациловая мазь) в основном при свежих экскориациях чаще всего использовались среди дерматотропной терапии в 22%. Кроме того, использовались антигистаминные средства (современные антигистаминные препараты без седативного эффекта Зиртек, Телфаст, Эриус, а также Кетотифен в качестве стабилизатора мембран тучных клеток) совместно с топическими стероидами (крем Элоком, Адвантан и др.) в 24,7%. В 11% использовалась терапия по показаниям (например, ПУВА-терапия при псориазе), в 12,3% случаев применялась иная дерматотропная терапия, связанная с наличием кожного заболевания (например, Куриозин гель при угревой болезни и др.)

Исходя из объективно диагностированной психопатологии психиатрами назначалась психофармакотерапия, чаще всего использовались средства из группы антипсихотиков (Алимемазин, Кветиапин, Сульпирид, Рисперидон, Галоперидол) в 71,4%, также назначались антидепрессанты (Пароксетин, Флувоксамин, Сертралин, Амитриптилин) в 21,4%, реже анксиолитики - в 2,4% и другие психотропные средства в 4,8%. В некоторых ситуациях одновременно назначались препараты разных групп (например, антипсихотик и антидепрессант).

Лечение психических расстройств коморбидных зуду осуществлялось в соответствии с психопатологической структурой. При соматоформных расстройствах препаратом выбора был Алимемазин в дозировке 5 мг/сут, антидепрессанты группы СИОЗС. При нозогенных реакциях тревожно-ипохондрического спектра назначались Феназепам в дозировке 1 мг н/н или Лоразепам в дозировке 2,5 мг н/н, а также Афобазол 30 мг/сут или Гидроксизин в дозировке 12,5 мг утром и днем. При невротической ипохондрии, невротических

экскориациях в рамках сенсоипохондрии с преобладанием

соматоформных расстройств назначались Сульпирид в дозе 100-300 мг/сут или Кветиапин 100-150 мг/сут (минимальная эффективная доза в сутки 25 мг, максимальная 150 мг/сут, средняя терапевтическая 78,7 мг/сут с противозудным эффектом в конце 4 недели лечения). При невротических экскориациях в структуре сверхценной ипохондрии или при шизоаффективных расстройствах — атипичные антипсихотики (Рисперидон 4 мг/сут) При аффективных расстройствах применялся Флувоксамин в средней дозировке 200 мг/сут. Выбор препарата был обусловлен благоприятным профилем переносимости и безопасности. Часто используется не только прямое психотропное действие препарата, но его соматотропный эффект - противозудный эффект. Кроме того, препаратами выбора являются современные препараты «первого ряда», которые широко используются в общемедицинской практике, обладают низким числом побочных эффектов и хорошей переносимостью.

Использование профилактических мероприятий увлажнение кожи, обучающие программы, изменение поведения, избегание провоцирующих факторов позволило сократить частоту рецидивов и применение топических глюкокортикостероидом в 13%

Результаты экспериментального исследования продемонстрировали, что иммунореактивность каппа-опиоидных рецепторов носила обширный характер и была представлена в кератиноцитах, макрофагах, клетках Лангерганса, фибробластах, меланоцитах, нервных волокнах вне зависимости от возраста больного и локализации биопсии, что подтверждалось экспрессией генов КОР. Общее заключение по данным окраски КОР при иммуногистохимическом исследования.

1. Дендритные элементы эпидермиса не показывают различие при различных образцах окраски

2. Клетки воспаления резко положительны не зависимо от дерматоза

3. Фибробласты, макрофаги положительны при окраске КОР

4. Выявлены особенности окраски КОР в кератиноцитах при различных нозологиях, представленные в таблице 5.

Таблица 5. Экспрессия КОР в эпидермисе при различных нозологиях.

Нозология КОР в эпидермисе Особенности

Крапивница, грибовидный микоз Базальные кератиноциты

Красный плоский лишай Гомогенно, весь эпидермис нерегулярный 48% Базальные кератиноциты сильнее окрашены, чем в шиповатом слое 52%

Атопический дерматит, пруриго Фокально по всему эпидермису 70% и супрабазально 30%

Псориаз Весь эпидермис нерегулярный 100% Базальные кератиноциты и кератиноциты в зернистом слое окрашены сильнее

ВЫВОДЫ

1. Психогенный зуд представляет гетерогенную группу, включающую феномен зуда в отсутствии диагностируемого дерматоза (sine materia) и в условиях объективно диагностируемого кожного заболевания (cum materia), трактуемый как амплифицированный зуд - усиленный на фоне психических расстройств и превосходящий ожидаемый, исходя из клинической картины заболевания.

2. Сматоформное расстройство при психогенном зуде наблюдается в 41,3%. Психогенный зуд выступает в тесной ассоциации с первичными массивными соматовегетативными нарушениями. Вторичные психопатологические расстройства в рамках кожного органного невроза представлены в 37% явлениями «тревоги о здоровье». Выявлена личностная предиспозиция к такого рода типу реагирования на кожное заболевание: преобладали личности демонстративного (56,5%) и избегающего круга (21,8%) с акцентуацией тревожных черт.

3. Выделены клинические признаки, отличающие амплицицированный зуд от зуда при кожном заболевании:

- интенсивность кожного зуда не соответствующая выраженности объективно наблюдаемых высыпаний; - охват участков кожи, значительно выходящих за пределы имеющихся элементов сыпи (зуд «чистой кожи»); -манифестация зуда в качестве форпост-симптома при психогенно спровоцированных обострениях кожных заболеваний с последующим появлением типичных элементов сыпи;

- персистирование жалоб на зуд, длительно сохраняющихся после редукции высыпаний в периоде объективно регистрируемой ремиссии дерматоза; -эпизоды зуда, не сопровождающегося специфическими высыпаниями вне обострений кожного заболевания; - своеобразие кожных ощущений, нетипичных для дерматозов («ужаливаение», «ползанье», «покусывание», «мурашки»); - отсутствие выраженной аутодеструкции, соотносимое с поведением при кожном органном неврозе - щадящим обращением с кожей.

4. Выявленные особенности экспресии каппа-опиоидных рецепторов в фибробластах, макрофагах, кератиноцитах при различных нозологиях, являются предпосылкой к использованию патогенетической терапии зуда агонистами каппа-опиоидных рецепторов.

5. Комплексное лечение с учетом коморбидных психических расстройств и профилактика позволют достигать клинической эффективности в 58,4%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременного оказания помощи пациентам с кожным зудом необходимо выявление контингента больных с психогенным компонентом, комплексная диагностика с консультацией психиатра для выявления возможных психогенно вызванных расстройств и проведения комплексной терапии.

2. Учитывая распространенность психических расстройств при соматоформном зуде следует проводить комплексную терапию с учетом их типологии и назначением соответствующей психофармакотерапии с целью повышения комплаентности и создания условий для ускорения регресса клинических симптомов.

3. При выявлении психических расстройств при соматоформном и амплифицированном зуде целесообразно назначение следующей терапии:

• при коррекции аффективных расстройств хорошую эффективность и переносимость обнаруживают антидепрессанты класса СИОЗС (флувоксамин).

• при невротической ипохондрии - атипичных антипсихотиков (сульпирид, кветиапин);

• При тревожно-ипохондрических расстройствам - анксиолитиков небензодиазепинового ряда (афобазол);

4. Представляется целесообразным рассматривать пациентов с психогенным компонентом при зуде как особо нуждающихся в своевременной комплексной дерматотропной и психотропной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Дороженок И.Ю., Львов А.Н., Бобко С.И. Современные аспекты применения психотропных препаратов в дерматологической практике. // Российский журнал кожных и венерических болезней, 2011; 1, с.20-25.

2. Бобко С.И. Психосоматические особенности больных с кожным зудом. // Тезисы итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием "Татьянин день", г. Москва. Приложение к журналу "Сеченовский вестник", 2011; 1 (3), с.20-21.

3. Дороженок И.Ю., Романов Д.В., Львов А.Н., Бобко С.И. Кетилепт (Кветиапин) при терапии зуда в дерматологической практике. // 4-й российский конгресс по дерматовенерологии, Санкт-Петербург 6-7 июля 2011, с.187.

4. Бобко С.И. Конференция, посвященная проблемам зуда в Берлине (28-29 октября 2010 года). Хроника. // Российский журнал кожных и венерических болезней, 2011; 3, с.64.

5. Бобко С.И., Миченко A.B., Матюшенко E.H. 14 конгресс европейского общества дерматологов и психиатров 17-19 марта 2011 г. Сарагоса (Испания). Хроника.// Российский журнал кожных и венерических болезней, 2011; 6, с.62-63

6. Lvov A., Romanov D., Bobko S. Psychogenic somatoform and functional itch: Heterogeneity or overlap of the phenomenon. // Archiv EuroMedica, Hannover, 2011,

р.100-101.

7. Romanov D., Bobko S., Lvov A. Somatoform itch: heterogenity of the phenomenon. // 14ftESDaP Congress in Zaragoza, Spain, 17-19 March 2011. Actadermatovenerologica, 2011; 2 (91), p.241-242.

8. Lvov A.N., Bobko S.I. Functional Itch. // Second Continental congress of dermatology, Saint-Petersburg. Russia 6-9 July, 2011.p. 140.

9. Bobko S. Psychogenic itch in dermatological practice. // 6th World Congress of itch. Brest, France 4-6 September 2011. Actadermatovenerologica, 2011; 5 (91), p.628-629

10. Romanov D., Lvov A., Bobko S. Functional itch and psychiatric disorders: continuum of psycho-dermatological syndromes. // 6th World Congress of itch. Brest, France 4-6 September 2011. Actadermatovenerologica, 2011; 5 (91), p.630.

11. Bobko S. Psychogenic itch in dermatologie practice. // CD with abstracts of 20th European Academy of dermatovenerology congress. Lisbon, Portugal 20-24 October 2011

12. Бобко С.И. Соматоформный зуд в практике дерматовенеролога. // Материалы первой всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков "Инновационные технологии в медицине XXI века" 6-7 декабря 2012 года, г. Москва, с. 6.

13. Бобко С.И., Lotts T., Metze D., Львов А.Н., Stander S.. Иммуногистохимичекая детекция каппа-опиоидных рецепторов в нормальной коже человека. // Вестник дерматологии и венерологии, 2013;1, с.30-37

14. Львов А.Н., Бобко С.И., Романов Д.В. Соматоформный и амплифицированный зуд. // Российский журнал кожных и венерических болезней, 2013;4:39-43

Список сокращений

ВАШ

визуально-аналоговая шкала

КОР

каппа-опиоидные рецепторы полимеразная цепная реакция

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

ПЦР СИОЗС

HAD S

госпитальныи опросник тревоги и депрессии

TCI

опросника структуры характера и темперамента

Подписано в печать 18.09.2013г. Формат А5 Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 0835 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39