Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Процессы пролиферации эпителия толстой кишки в динамике дизентерии разного клинического течения в зависимости от лечения

РГО од

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ Ч

Н Г! '■>

¡. ..О ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ

На правах рукописи

ЮРОВСКАЯ ТАТЬЯНА ФЕДОРОВНА

ПРОЦЕССЫ ПРОЛИФЕРАЦИИ ЭПИТЕЛИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ В ДИНАМИКЕ ДИЗЕНТЕРИИ РАЗНОГО КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1993

Работа выполнена в Институте охраны материнства и детства Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель:

д. м. н. , профессор С. С. Тимошин.

Научный консультант:

д. б. н., профессор Е Б. Шалыгина.

Официальные оппоненты:

д. м. н., профессор Ф. А. Туманов.

к. м. н. М. Р. Кулагина

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.

Защита состоится "// " С,/¿С¿/^ 1993 года в " часов на заседании специализированного совета Д 074.19. 01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан " ' ¿¿¿/^-хУщэз года.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук 11II Пименова

о ^

Актуальность проблемы. Дизентерия по-прежнему занимает одно из первых мест в группе кишечных инфекционных болезней, причем регистрируется она во всех странах мира (Покровский В. И. с соавт. , 1979). В последние годы расшифрованы многие новые аспекты патогенеза дизентерии, в том числе, связанные с нарушениями иммуногенеза (Сергевнин В. И. , • 1980; Николаевский В. В. с соавт., 1985; Гулямов Н. Г. с соавт., 1991), обмена биологически активных веществ (Чуйков ЛИ., 1974; Сирина Л К. , 1979; Молочный В. П. , 1983) и другими факторами. Как известно, основной патологический процесс у больных острой дизентерией локализуется в дис-тальном отделе толстой кишки. Успехи изучения морфологических изменений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при дизентерии в последнее время во многом обязаны применению метода аспира-ционной биопсии (Шалыгина Н. Б. с соавт., 1973; 1976; 1977; Каншина 0. А. с соавт. , 1981 и др.).

Установлено, что при прогрессировании патологического процесса в слизистой оболочке толстой кишки при дизентерии развиваются дистрофические изменения, в том числе, поверхностного и крипталь-ного эпителия, вплоть до образования абсцессов, очагов некроза, эрозий и язв (Терентьева Л А. , 1973; 1979; Шалыгина ЕВ., 1978; 5рее1тап Р еЬ а1. , 1984)

Поддержание структурного гомеостаза слизистой оболочки толстой кишки обеспечивается балансом между клеточным размножением, дифференцировкой и гибелью клеток (1лркт М. , 1987). Это положение объясняет важность состояния процессов пролиферации для поддержания целостности и нормального функционирования слизистой оболочки в условиях нормы и патологии.

Между тем сведения о размножении клеток эпителия слизистой оболочки толстой кишки при дизентерии носят единичный и противоре-

чивый характер (Блюгер А. Ф. с соавт. , 1976; Шувалова Е. П. с соавг. , 1980; Качко Л. X., 1984). В этих работах о процессах клеточного деления судили только на основании определения митотического индекса, что не дает адекватного представления о состоянии процессов клеточного деления. Между тем, выяснение этого вопроса имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение. Информация о состоянии пролиферативных процессов должна помочь совершенствованию патогенетической терапии заболеваний.

Цель и задачи исследования. Основной целью исследования явилось определение характера изменений пролиферативных процессов в эпителии слизистой оболочки толстой кишки больных дизентерией в динамике болезни в зависимости от степени тяжести, клинического варианта, выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки и проводимого лечения.

Достижение этой цели осуществлялось с помощью решения следующих задач:

1. изучить пролиферативные процессы в эпителии толстой кишки, больных дизентерией в динамике болезни в зависимости от выраженности морфологических изменений в слизистой оболочке;

2. изучить состояние пролиферативных процессов в эпителии слизистой оболочки толстой кишки больных дизентерией в зависимости от степени тяжести, клинического варианта болезни и проводимого лечения;

3. оценить клиническую эффективность даларгина, оказывающего активное влияние на пролиферативные процессы эпителия слизистой оболочки.

Научная новизна и научно-практическая ценность работы. В результате проведенного исследования впервые дана характеристика процессов клеточ-

иого деления в эпителии слизистой оболочки толстой кишки больных дизентерией. Установлена зависимость пролиферативной активности эпителия от выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки в динамике болезни. При наличии катарального воспаления в слизистой оболочке толстой кишки у больных дизентерией имела место выраженная активация пролиферативных процессов, проявившаяся существенным увеличением количества ДНК-синтезируюшлх клеток, а также увеличением интенсивности метки. Активация пролиферативных процессов сохранялась на протяжении всего острого периода. При более выраженном воспалительном процессе (при наличии эк-ссудативного, эрозивного или язвенного воспаления) достоверного увеличения числа ДКК-синтезируюших ядер не наблюдалось, а активация проявлялась только увеличением интенсивности метки.

В периоде реконвалесценции характер пролиферативной реакции зависел от наличия и выраженности морфологических изменений. Выявлены особенности репаративных процессов в слизистой оболочке толстой кишки больных дизентерией в зависимости от проводимого лечения. Установлено положительное влияние даларгина на течение дизентерии и репаративные процессы в слизистой оболочке толстой кишки.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на итоговой конференции Хабаровского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института в 1939 году, на итоговой научной сессии Института охраны материнства и детства СО РАМН (Хабаровск,1990), на конференции Хабаровского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института "Экспериментальное и клиническое применение нейрспепти-дов" в 1991 году, на региональной научно-практической конференции с участием японских ученых "Актуальные проблемы охраны материнства и детства на Востоке страны" (Хабаровск, 1991).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 3 из них в центральной печати.

Объем работы и структура диссер-т а ц и и. Диссертация состоит из введения, обзора литературы,трех глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирован 25 таблицами и 13 рисунками. Библиографический указатель включает 279 источников, из них 108 - иностранных авторов.

Настоящая работа выполнялась в клинике инфекционных болезней, ЦНИЛ Хабаровского мединститута, в лаборатории иммунологии и морфо-метрии Института охраны материнства и детства, лаборатории пато-морфологии ЦНИИЭ. Клинический раздел работы выполнен под руководс-

твом чл. корр. АМН СССР, профессора | А. К Шотровича^] а в дальнейшем при консультативной помощи профессора Г. С. Ковальского.

Материал и методы исследования.

Обследовано 140 больных дизентерией, находившихся на лечении в стационаре. Возраст больных колебался от 15 до 78 лет и в среднем составил 25,96+0,92 лет. Среди заболевших женщины составили 55,71%, мужчины - 44,29%.

Диагноз дизентерии установлен на основании клинико-эпидемио-логических данных и был бактериологически подтвержден у всех больных. Высев шигелл Флекснера из испражнений наблюдался у 105 больных (70,00%), Зонне - у 28 (20,00%), Ньюкасл - у 6 (4,29%), Шгуце-ра-Шмитца - у 1 больного (0,71%).

При оценке тяжести и особенностей течения заболевания, а также установления клинических вариантов дизентерии мы пользовались методическими рекомендациями МЗ РССЕСР (1982).

Легкое течение заболевания наблюдали у 47 больных (33,57%),

среднетяжелое - у 80 (51,14%), тяжелое - у 5 (3,57%). Кроме того, у 3 больных (2,15%) зарегистрировано субклиническое течение болезни, у 5 - затяжное. Гастроэнтероколитический вариант болезни наблюдали у 25, политический - у 112' больных.

Во время пребывания в клинике больные получали этиотропнум, патогенетическую и симптоматическую терапию.

В качестве препарата, улучшающего репаративние процессы 2'. эпителии слизистой оболочки толстой кишки, применяли синтетический аналог лейцин-онкефалина - даларгин - со структурной формулой Тир-Д-Ала-Гли-Фен-Лей-Арг. В настоящее время даларгин является одним из наиболее эффективных противоязвенных препаратов (Виноградов Б. А. , Полонский В. М. , 1986; Смагин В. Т. и соавт. , 1987) и решением фарм-комитета разрешен для клинического применения.

Для оценки эффективности использования даларгина в комплексном лечении больных дизентерией проводили контролируемое клиническое испытание, при котором сопоставляемые группы получали различные схемы лечения: больные 2-х контрольных групп - стандартное, больные опытной группы - изучаемое лечение. Испытании проводили методом простой рандомизации (Двойрин В. В. с ссавт. , 1985).

Ректороманоскопическое обследование проводили в динамике болезни. При трактовке изменений олиг. истой оболочки толстой кишки больных дизентерией пользовались клх-си;.икацией В. И. Покровского с соавт. (1979). При обработке полученных результатов мы руководствовались делением на периоды, предложенным Ф. А. Тумановым с соавт. (1980). В течении заболевания мы выделяли три периода: 1-й - острый период болезни (от начала заболевания до исчезновения основных признаков интоксикации и прекращения диареи - 6-7 день болезни), 2-й - ранней реконвалесценшш (от конца острого периода до момента полного исчезновения всех клинических симптомов, в том числе спаз-

п

I

ма 1! болезненности сигмовидной кишки - 7-20-й день болезни), 3-й -период поздней реконвалесценции (отсутствие клинических проявлений при наличии у реконвалесцентов изменений, выявленных при ректоро-маноскопии или при гистологическом исследовании - 30-60-90-й день болезни).

Первоначально проводили только авторадиографическое исследование состояния слизистой оболочки толстой кишки. Но, по ходу работы, возникла необходимость определения степени выраженности воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки. В связи с этим, в дальнейшем, проводили забор материала и для гистологического исследования.

Забор материала для гистологического, гистохимического и авторадиографического исследования проводили в процессе ректорома-носкопии методом щипковой биопсии (Саакян А. Г., 1966). Кусочки ткани слизистой оболочки толстой кишки делили на 2 части. Один из них сразу же после забора фиксировали в жидкости Карнуа, обрабатывали по общепринятым методикам и использовали для гистологического исследования (Волкова О. В. с соавт. ,1971).

Для единого суждения о состоянии слизистой оболочки толстой кишки мы пользовались классификацией ЕВ. Шалыгиной (1978), согласно которой различают:

1. катаральное воспаление,

2. выраженное экссудативное, эрозивное или язвенное воспаление,

3. иммуноморфологическую реакцию без воспаления,

4. вялотекущее воспаление или остаточные явления воспалительной реакции.

Катаральное воспаление характеризуется умеренной дистрофией покровного эпителия, сосудистыми нарушениями с наличием серозного отека стромы и без него, умеренно выраженной нейтрофильной инфиль-

трацией.

При наличии выраженного экссудативного, эрозивного или язвенного воспаления в слизистой оболочке толстой кишки больных дизентерией имеет место стазовое полнокровие сосудов с геморрагиямн, наличие микроэрозий в криптальном эпителии, а также эрозий и крипт-абсцессов в слизистой оболочке. Клеточный инфильтрат представлен нейтрофилами, макрофагами.

Иммуноморфологическая реакция характеризуется наличием значительной инфильтрации стромы плазматическими и лимфатическими клетками с преобладанием бластных форм. Наличие остаточных явлений воспалительной реакции проявляется фокусами умеренно выраженной нейтрофильной инфильтрации, расположенными под покроЕннм эпителием, небольшими участками плазменного пропитывания стромы в местах сосудистой реакции, то есть характеризуется очаговостью слабо или умеренно выраженного воспалительного процесса. Кроме того, в стро-ме встречаются тельца Русселя.

Свидетельством затяжной репарации слизистой оболочки толстой кишки является скопление лимфоцитов и эсзпнофилов около сосудов, очаговое ожирение в виде гранул, уплощение покроеного эпителия, уменьшение толщины слизистой оболочки, извитость и редкое расположение крипт.

Изучение пролиферативных процессов в эпителии слизистой оболочки толстой кишки проводили с помощью метода авторадиографии. Для этого вторую часть кусочка слизистой оболочки толстой кишки отмывали в среде 199 и инкубировали в течение 60 мин. при Т 37°С в среде 199, содержащей 3Н-тимидин в концентрации 5 мккюри/мл (уд. акт.- 52 млкюри/моль). Инкубацию осуществляли во флаконах, в которые вводили С>2 под давлением 2 атм. После инкубации кусочки слизистой отмывали в 3-х сменах среды 199, фиксировали в жидкости

Карнуа и заливали в парафин, ориентируя строго перпендикулярно поверхности слизистой оболочки. Срезы толщиной 4-5 мк покрывали фотоэмульсией типа "М". Обработку радиоавтографов осуществляли по общепринятым методикам (Епифанова О. И. с соавт. , 1977). Препараты окрашивали гематоксилином и заключали в бальзам. Меченые ядра подсчитывали после просмотра не менее 2500 ядер на 3-4 срезах. Для исследования отбирали срезы, на которых плоскость сечения проходила вдоль длины крипт. Индекс меченых ядер (ИМЯ), который адекватно характеризует величину пролиферативного пула, определяли по отно-ношению количества меченых к общему числу эпителиальных клеток в крипте и выражали в процентах. О скорости синтеза ДНК судили на основании интенсивности метки (ИМ)- показателя среднего количества зерен серебра над ядром.

Контролем служила слизистая оболочка сигмовидного отдела толстой кишки 28-и человек, относящихся к работникам декретированной группы, у которых ректороманоскопическое исследование проводилось по эпидемиологическим показаниям. При этом ректороманоскопическое и гистологическое исследования не выявили отклонений от нормы, а результаты бактериологического обследования были отрицательными.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении пролиферативных процессов было установлено, что ИМЯ в эпителии слизистой оболочки сигмовидной кишки контрольной группы равен 5,74+0,69%, ИМ, характеризующая скорость синтеза ДНК, составила 14,89+0,84. По данным М. Ыркт (1987), количество ДНК-синтезирующих клеток в эпителии толстой кишки здоровых лиц находится в пределах 6%.

Результаты исследования пролиферативных процессов в слизистой оболочке толстой кишки больных дизентерией в динамике болезни сви-

детельствуют, что в остром периоде при наличии катарального воспаления имела место активация пролиферативних процессов эпителия. Об этом свидетельствует достоверное увеличение ИМЯ в 2,5 раза по сравнению с показателем контроля. Другим важным показателем активации пролиферативных процессов било более чем 3-х кратное возрастание ИМ. Согласно общепринятым представлениям, ИМ адекватно характеризует скорость синтеза ДНК (табл. 1).

Таблица 1.

Характеристика пролиферативних процессов в эпителии слизистой оболочки толстой кишки больных дизентерией в остром периоде болезни в зависимости от выраженности морфологических изменений

Морфологические Количество Показатели пролиферативной изменения наблюдений активности эпителия

п

ИМЯ и%)

ИМ

Катаральное 25

воспаление

Выраженное экссу- 46 дативное, эрозивное или язвенное воспаление

Контроль 28

14,32+0,79 р'0,001

7,68*0,38 Р'0,05

5,74+0,69 р^' 0,001

47,03+3,40 р<0,001

22,24+2,16 р<0,001

14,89+0,84 Р1<0,05

Примечание: р - достоверность различии между показателями пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки толстой кишки сопоставляемой группы и контролем, р^- то же сопоставляемых групп. Исходя из представления о гомеостатическом характере регуляции пролиферативных процессов, активация процессов синтеза ДНК при наличии катарального воспаления в слизистой оболочке толстой кишки

больных дизентерией может представлять собой ответную реакцию на первоначальное угнетение клеточного деления. Полностью исключить это предположение трудно, однако, тот факт, что активация пролифе-ративных процессов наблюдается с первого дня заболевания и сохраняется на протяжении острого периода, свидетельствует в пользу предположения об интерфазной гибели значительного количества эпи-телиоцитов, и, как следствие этого, компенсаторной активации про-лиферативных процессов.

Согласно представлениям Ю. В. Езепчук (1985), В. К Ковальчук

(1988), усиленное отторжение клеток, также как и гиперсекреция

?

слизи препятствуют адгезии пшгелл на поверхности эпителия. Косвенным свидетельством в пользу защитно-компенсаторного характера активации пролиферативных процессов в эпителии толстой кишки больных дизентерией служат результаты исследования клеточного размножения у больных с наличием-катарального воспаления в слизистой оболочке.

У больных дизентерией, в слизистой оболочке толстой кишки которых имело место выраженное экссудативное, эрозивное или язвенное воспаление, активация процессов клеточного деления была выражена в меньшей степени, чем при-катаральном воспалении. Достоверного увеличения кбличества ДНК-синтёзирующих ядер в этой группе больных не наблюдалось. Однако, тенденция к увеличению сохранялась. ИМ, характеризующая скорость синтеза ДНК, была достоверно увеличена в 1,4 раза. Но это увеличение было достоверно ниже, чем при наличии катарального воспаления в слизистой оболочке толстой кишки, больных дизентерией (табл. 1).

Характер реакции пролиферативных процессов в слизистой оболочке толстой кишки в периоде ранней и поздней реконвалесценции также зависел от выраженности морфологических изменений. ¿Для периода ранней реконвалесценции характерна иммуноморфологическая реак-

ция с остаточными явлениями воспаления и без них, а также наличие остаточных явлений воспаления и признаки затяжной репарации слизистой.

В периоде ранней реконвалесценции нормализации состояния слизистой оболочки не наблюдали. ИМЯ в эпителии слизистой оболочки толстой кишки больных дизентерией с наличием иммуноморфологической реакции не отличался от такового в эпителии толстой кишки здоровых лиц (р>0,05). ИЫ при этом оставалась достоверно повышенной в 4,5 раза (табл. 2).

Характеристика пролиферативных процессов в эпителии слизистой оболочки толстой кишки больных дизентерией в зависимости от выраженности морфологических изменений в периоде ранней

Таблица 2.

реконвалесценции

Морфологические изменения

Количество наблюдений

Показатели пролиферативной активности эпителия

п

имя сад

Иммуноморфологи- 9 ческая реакция

5,96+0, 47 р>0,05

5,36+0.73 р>0,05

24,58+3,85 р<0,05

37,12+9,73 р<0,01

Иммуноморфологи- 6

ческая реакция с остаточными явлениями воспаления

Остаточные явле- 7 ния воспаления без иммуноморфологи--ческой реакции .

8,26+0,53 р<0,01

26,88+8,41 р>0,05

Признаки затяжной 6 репарации слизистой оболочки

15,14+2,06 р<0,001

40,49+6,88 р<0,001

Контроль 28 5,74+0,69 14,89+0,84

р^О.Об р^О.Об

ро<0,01 р2>0,05

р3<0,01 Рд>0,05

р4<0,001 Р4>0,05

Примечание: р - достоверность различий между показателями пролифе-ративной активности эпителия слизистой оболочки толстой кишки сопоставляемой группы и контролем, р^- то же в группе больных с наличием иммуноморфоло-гической реакции с остаточными явлениями воспале-• ния и без них. Р2- то же с наличием остаточных явлений воспаления "

с иммуноморфологической реакцией и без нее. Р3~ то же с наличием остаточных явлений воспаления и признаков затяжной репарации слизистой оболочки, р^-'то де с наличием иммуноморфологической реакции 1! признаков затяжной репарации слизистой. При наличии признаков затяжной репарации в слизистой оболочке толстой кишки реконвалесцентов дизентерии выявлена активация клеточной пролиферации. Об этом свидетельствует увеличение ИМЯ и ИМ в 2,6 раза (р<0,001) по сравнению с контролем. Бри наличии остаточных явлений воспаления величина пролиферативного пула увеличивалась в 1,4 раза (р<0,001) по сравнению с контролем. При проведении сравнительного анализа показателя, характеризующего скорость синтеза ДНК в эпителии слизистой оболочки толстой кишки (ИМ), выявлено его увеличение во всех сопоставляемых группах (р<0,05; р<0,01; р>0,05; р<0,001 соответственно).

В периоде поздней реконвалесценции, в случаях нормализации гистоморфологической картины слизистой оболочки толстой кишки не

наблюдалось каких-либо отличий показателей пролиферации по сравнению с контролем (табл. 3).

Таблица 3.

Характеристика пролиферативных процессов в эпителии слизистой оболочки толстой кишки больных дизентерией в периоде поздней реконвалесценции в зависимости от выраженности морфологических изменений

Морфологические Количество Показатели пролиферативной

изменения наблюдений активности эпителия

п ИМЯ (%£) ИМ

Иммуноморфологи- 13 . 5,12+0,51 24,08+5,05

ческая реакция р>0,05 р>0,05

Признаки затяжной 7 13,30+0,64 26,50+3,96

репарации слизистой р<0,001 р<0,001

Неизмененная 7 4,68+0,,55 13,72+1,40

слизистая р>0,05 р>0,05

Контроль 28 5,74+0,69 14,89+0,84

Примечание: р - достоверность различий между показателями пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки толстой кишки сопоставляемой группы и контролем. Одним из вариантов гистоморфологической картины в периоде поздней реконвалесценции были признаки затяжной репарации слизистой. При этом, наблюдалось уменьшение толщины слизистой оболочки толстой кишки, извитость и редкое расположение крипт, уплощение покровного эпителия, очаговое ожирение в виде гранул.

Со стороны пролиферативных процессов при этом сохранялась выраженная активация. Она проявлялась увеличением пролиферативного пула ИМЯ возросло в 2,3 раза), а также почти двухкратным увеличением ИМ, свидетельствующим об увеличении' скорости синтеза ДНК

Третьим вариантом гистоморфологической картины слизистой оболочки толстой кишки в периоде поздней реконвалесценции было наличие иммуноморфологической реакции. Она характеризовалась значительной инфильтрацией стромы плазматическими клетками,а также лимфоцитами с преобладанием бластных форм. Достоверных изменений про-диферативной активности не наблюдалось. Показатели пролиферативной активности были тождественны показателям контроля. Наблюдалась тенденция к увеличению ИМ, но она носила недостоверный характер (табл. 3).

Сопоставление реакции пролиферативных процессов с картиной гистоморфологических изменений в слизистой оболочке толстой кишки в различные периоды болезни является наиболее адекватным подходом. Однако, в клинических условиях представляется затруднительным проведение гистоморфологичских исследований для-получения представления о характере пролиферативных процессов в эпителии толстой кишки больного. В связи с этим, мы осуществили попытку оценить характер пролиферативной реакции-у больных дизентерией в остром периоде болезни в зависимости от степени тяжести (табл.. 4).

Представленные в таблице 4, данные свидетельствуют, что в остром периоде у больных дизентерией легкого и среднетяжелого течения имело место достоверное повышение показателей пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки толстой кишки по сравнению с контролем. В этом периоде болезни ИМЯ в эпителии толстой кишки больных дизентерией легкого течения был в 1,9 раза, среднетяжелого - в 1,5 раза выше, чем у здоровых лиц (р<0,001; р<0,05). ИМ, при этом, в случаях легкого течения дизентерии достоверно превышала показатели контроля в 2,3 раза, а при среднетяжелом - в 1,7 раза (р<0,001; р<0,05).

Следует отметить, что показатели пролиферативной активности

эпителия слизистой оболочки толстой кишки больных дизентерией легкого течения достоверно превышали показатели пролиферации в группе больных дизентерией среднетяжелого течения: ИМЯ - в 1,2, а ' ИМ - в 1,3 раза

Таблица 4.

Характеристика пролиферативных процессов в эпителии слизистой оболочки толстой кишки больных дизентерией в зависимости от степени тяжести в остром периоде болезни

Тяжесть течения Количество наблюдений Показатели пролиферативной активности эпителия

п ИМЯ (XX) ИМ

Легкое 18 11,Си+0,87 34,41+4,00

р<0,001 р< 0,001

Средне- !55 8,77+0,50 25,38+2,01

тяжелое р<0,05 р<0,05

Контроль 28 5,74+0,69 14,89+0,84

р1<0,05 Р1<0,05

Примечание: р - достоверность различий между показателями проли-феративной активности эпителия толстой кишки сопоставляемой группы и контролем, р^ - то т легкого и среднетяжелого течения.

Для выяснения причин более высокой пролиферативной активности эпителия толстой кишки больных дизентерией легкого течения по сравнению с показателями пролиферации у больных дизентерией среднетяжелого течения проведен сравнительный анализ морфологических измене-нений слизистой оболочки толстой кишки в сопоставляемых группах.

В обеих группах зарегистрированы как случаи катарального воспаления, так и случаи выраженного экссудативного, эрозивного или язвенного воспаления.

Группу больных легкого течения составили 18 человек. При гистологическом исследовании слизистой оболочки толстой кишки катаральное воспаление выявлено у 10 пациентов, выраженное экссудатив-ное, эрозивное или язвенное воспаление - у 8.

Из 55 больных дизентерией среднетяжелого течения гистологически катаральное воспаление слизистой оболочки толстой кишки выявлено у 12 обследованных, выраженное экссудативное, эрозивное или язвенное воспаление - у 43.

При легком течении дизентерии в слизистой оболочке толстой кишки чаще наблюдалось катаральное воспаление, которое сопровождалось высоким уровнем пролиферации. В то же время,' при наличии выраженного экссудативного, эрозивного или язвенного воспаления, которое чаще регистрировалось при дизентерии среднетяжелого течения, наблюдали более низкие показатели пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки толстой кишки.

Таким образом, у больных дизентерией в остром периоде болезни независимо от степени тяжести в слизистой оболочке толстой кишки гистологически выявлено катаральное и выраженное экссудативное, эрозивное или язвенное-воспаление. При этом катаральное йоспаление наблюдалось чаще у больных дизентерией легкого течения, а выраженное экссудативное, эрозивное или язвенное воспаление - у больных дизентерией среднетяжелого течения. В свою очередь, наличие в слизистой оболочке толстой кишки больных дизентерией легкого и среднетяжелого течения катарального воспаления сопровождалось более высоким уровнем пролиферации эпителия толстой кишки по сравнению с группой, в которой имело место наличие выраженного экссудативного, эрозивного или язвенного воспаления.

Следовательно, уровень пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки толстой кишки больных дизентерией легкого и

среднетяжелого течения в остром периоде болезни зависит от выраженности морфологических изменений в слизистой оболочке.

Для понимания значения изменений процессов клеточного деления при дизентерии представлялось целесообразным изучить состояние процессов клеточного деления в зависимости от проводимого лечения.

Нами проведена сравнительная характеристика клинических симптомов и анализ состояния репаративных процессов в слизистой оболочке толстой кишки у 81 больного дизентерией в зависимости от проводимого лечения. Под наблюдением находились больные дизентерией среднетяжелого течения в возрасте от 25 до 35 лет без сопутствующих заболеваний. В первую группу (24 человека) были включены больные, в лечении которых в качестве этиотропного средства использовали фталазол. Вторую группу составили 38 больных, этиотроп-ная терапия которых включала фталазол и тетрациклин. Третью группу больных (19 человек) лечили фталазолом, тетрациклином и даларги-ном. В лечении больных использовали среднетерапевтические дозы лекарственных препаратов в соответствии с методическим рекомендациям МЗ PCiCP (1982) (фталазол по 1 г х 4 раза в сутки 3-5 дней per os, тетрациклин по 0,3 г х 4 раза в сутки в течение 3-5 дней per os), а также даларгин по 2 мг в сутки в течение 5 дней внутримышечно.

В наших исследованиях при проведении сравнительного анализа клинической симптоматики больных дизентерией леченых фталазолом и тетрациклином лихорадочный период был короче в 1-ой группе больных (р<О,05).болевой синдром длился в обеих группах в среднем 7,4+0,77 'дней, а нормализация стула отмечена раньше на 3 дня (р<0,01) во 2-ой группе больных (табл. 5).

При использовании даларгина в комплексном лечении больных дизентерией, мы.получили положительный клинический эффект, который выразился в достоверном укорочении сроков температурной реакции,

продолжительности болевого синдрома и длительности диареи. Аналогичный результат получила А. Ф. Златкина с соавт. (1935), используя даларгин в комплексном лечении больных неспецифическим язвенным колитом. Достоверное сокращение сроков лихорадочного периода у обследованных нами больных дизентерией леченых даларгином, по-видимому, обусловлено защитным действием данного препарата на фоне ин-токсикаци, так как относительная фармакологическая активность да-ларгина проявляется при наличии определенного уровня патологических изменений (Пашутин С. Б., 1989).

Таблица 5.

Длительность основных клинических синдромов у больных дизентерией среднетяжелого течения в зависимости от проводимого лечения

Фталазол Фталазол Фталазол, тетрациклин

Синдромы тетрациклин даларгин

(1 группа) (2 группа) (3 группа)

Гипертермия 4,66+0,51 6,76+0,71 3,10+0,16

п=24 п=38 П=19

р<0,05 р1<0,001 р2<0,01

Болевой 7,47+0,77 7,63+0,42 5,31+0,61

синдром п=21 п-33 п=19

р>0,05 p^O.Ol р2<0,01

Диарея 13,80+0,79 10,62+0,51 8,14+0,69

п=19 п=29 п=19

р<0,01 p^O.Ol р2<0,001

Примечание: р - достоверность различий между показателями длительности клиьических синдромов первой и второй групп, р^- то же второй и третьей групп. Р2~ то же первой и третьей групп. В остром периоде болезни при изучении гистсморфологической картины в слизистой оболочке толстой кишки больных дизентерией, получавших различные виды лечения, мы не наблюдали существенных

различий в частоте встречаемости как катарального, так и выраженного экссудативного, эрозивного или язвенного воспаления. Характер пролиферативных процессов соответствовал выраженности морфологических изменений и не зависел от проводимого лечения.

В периоде ранней реконвалесценции иммуноморфологическую реакцию без воспаления наблюдали во всех сопоставляемых группах, при этом ИМЯ во всех сопоставляемых группах не имел достоверных отличий по сравнению с контролем, а также между собой. В то же время, ИМ была достоверно повышено в 1-ой и 2-ой группах по сравнен:™ с контролем, а в 3-ей группе достоверно не отличалась от показателей контроля. Этот факт, на наш взглгп, является свидетельством полной нормализации пролиферативных процессов в случаях использования да-ларгина в комплексном лечении больных дизентерией.

Остаточные явления воспаления без иммуноморфологической реакции наблюдали в 1-ой и в 3-ей группах реконвалесцентов. ИМЯ и ИМ были достоверно повышены по сравнению с контролем.

Признаки затяжной репарации слизистой оболочки толстой кишки наблюдали только в 1-ой группе обследуемых. ИМЯ при этом оставался повышенным и составил 12,90+1,71%, ИМ также достоверно превышала показатели контроля и составила 46,96+9,55.

В период поздней реконвалесценции иммуноморфологическая реакция зарегистрирована во всех сопоставляемых группах. ИМЯ соответствовал показателю группы здоровых лиц, ИМ была достоверно повышенной в 1-ой и 2-ой сопоставляемых группах. ИМ в 3-ей группе практически не отличалась от контрольной цифры и равнялась 15,34+3,20. Мы оцениваем это как показатель нормализации пролиферативных процессов.

' Признаки.затяжной репарации слизистой оболочки толстой кишки наблюдали во всех 3-х группах. При этом в 1-ой и во 2-ой группах

реконвалесцентов ИМЯ и ИМ были достоверно повышены по сравнению с контролем.

Неизмененная слизистоя зарегистрирована только в З-ей группе реконвалесцентов, в комплексном лечении которых был использован даларгин. Бри этом показатели пролиферативной активности эпителия не отличались от сопоставляемых величин в группе здоровых лиц.

Таким образом, нами отмечено положительное влияние даларгина на гистологическое состояние, а также пролиферативные процессы в слизистой оболочке толстой кишки реконвалесцентов дизентерии, обследованных в отдаленные сроки (30-60-90 дней).

Согласно нашим исследованиям, нормализация состояния слизистой оболочки толстой кишки, а также формирование иммуноморфологи-ческой реакции в ней при использовании даларгина происходит в более ранние сроки, что может быть результатом активации иммунных механизмов непосредственно в слизистой оболочке (Зверков И. Б. с соавт. , 1986).

Эффективность использования даларгина в комплексном лечении больных дизентерией складывалась, по-видимому, из нескольких взаимосвязанных механизмов. Важным свойством даларгина является его способность стимулировать процессы клеточного деления в эпителии ■ слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что нашло подтверждение не только в эксперименте (Тимошин С. С. с соавт. , 1985; 1989;

1990), но и клинических условиях (Тимошин С.С. , Алексеенко A.A. ,

1991).

Наряду с этим, следует иметь ввиду, что даларгин обладает им-муномодуляторными свойствами, а также улучшает процессы микроциркуляции (Косых, В. А. ,1985; Зверков И. В. с соавт. ,1986; Виноградов В. А. с соавт. ,1985; ,1986). Однако, при этом мы исходим из положения,что оптимизация указанных процессов улучшает процессы репарации.

Таким образом, представленные нами исследования показали, что у больных дизентерией имеются нарушения тканевого гомеостаза слизистой оболочки толстой кишки. Уровень пролиферативной активности эпителия толстой кишки зависит от выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке. Состояние пролиферации эпителия имеет несомненное значение в генезе затяжной репарации слизистой у рекон-валесцентов дизентерии. Применение даларгина в лечении больных дизентерией позволяет сократить сроки лечения больных и способствует более полной нормализации состояния слизстой оболочки толстой кишки реконвалесцентов дизентерии.

ВЫВОДЫ

1. У больных дизентерией в остром периоде болезни с наличием катаральных изменений в слизистой оболочке толстой кишки обнаружена стимуляция пролиферативных процессов эпителиоцитов. Стимуляция проявляется увеличением числа ДНК-синтезирующих ядер, а также интенсивности метки, характеризующей скорость синтеза ДНК.

2. У больных дизентерией в остром периоде болезни при наличии выраженного экссудативного, эрозивного или язвенного воспаления в слизистой оболочке толстой кишки увеличения, числа ДНК-синтезирук>-ших ядер не наблюдалось, интенсивность метки оставалась повышенной.

3. У больных дизентерией в периоде ранней реконвалесценции при наличии иммуноморфологической реакции в слизистой оболочке толстой кишки имела место частичная нормализация пролиферативных процессов. При этом сохранялся высокий уровень'интенсивности метки.

4. В периоде поздней реконвалесценции в случаях клинического выздоровления и при восстановлении гистоморфологической картины слизистой оболочки толстой кишки происходит нормализация пролиферативных процессов.

5. В периоде реконвалесценции у больных дизентерией, в слизистой оболочке толстой кишки которых наблюдалась картина затяжной репарации, а также остаточные явления воспаления без нммуноморфологи-ческой реакции, сохранялась активация пролиферативных процессов.

6. Характер пролиферативных процессов эпителиоцитов толстой кишки в различные периоды заболевания зависит от выраженности морфологических изменений в слизистой оболочке и не связан с степенью тяжести и клиническим вариантом болезни. /

7. Использование даларгина в комплексном лечении больных дизентерией приводит к укорочению сроков лихорадки, длительности диареи, болевого синдрома, более ранней нормализации морфологического состояния слизистой оболочки и клеточной пролиферации эпителия толстой кишки реконвалесцентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Экспериментальное и клиническое изучение механизмов адаптационного действия нейропептидов /А. Г. Александрович, В. А. Алексеенко, О. А. Аносова и др. //Годовая итоговая научная конференция. - Хабаровск, 1989. - С. 46.

2. Боровская Т. Ф. , Тимошин С. С. // Характеристика пролиферативных процессов в эпителии сигмовидной кишки при острой бактериальной дизентерии. - Арх. патологии. - 1990.- N7.- С. 124-127.

3. Боровская Т. Ф., Тимошин С. С. , Ковальский Г. С. //Пролиферативная активность эпителия сигмовидной кишки у больных дизентерией в зависимости от изменений слизистой оболочки. - Сб.: Метаболические и морфологические аспекты повреждения клетки. - Хабаровск, 1990. - С. 20-25.

4. Тимошин С. С., Алексеенко А. А. , Боровская Т. Ф. , Куковицкий А. Ф. //Нарушение процессов пролиферации эпителия слизистой оболочки

желудочно-кишечного тракта при язвах и эрозиях.- Арх. патологии. - 1991,- N 3.- С. 37-40.

5. Боровская Т. Ф. //Динамика процессов клеточного деления в слизистой .оболочке сигмовидной кишки у больных острой дизентерией в зависимости от степени тяжести. - Сб.: Кишечные инфекции и гель-минтозы у коренного и пришлого населения Нижнего Приамурья. -Хабаровск, 1991,- С. 51-56.

6. Боровская Т.Ф.-, Ковальский Г. С. , Тимошин С. С. //Изменение про-лиферативных процессов слизистой оболочки толстой кишки больных дизентерией под влиянием даларгина. - Съезд врачей-инфекционистов в г.Суздале (сентябрь 1992г).- Москва-Киров, 1992.-Т. 1.-С. 463-465.

7. Боровская Т. Ф. //Авторадиографический анализ процессов клеточного деления в эпителии слизистой оболочки толстой кишки женщин, больных дизентерией. - Сб.: Актуальные проблемы охраны материнства и детства на Востоке страны. - Хабаровск, 1991.- С. 94-96.

Заказ № 3782. Тираж 100 экз. В печать 2.04.93г. 1.0 П.Л.

Отпечатано ДВЯИИТС