Протонотерапия в лечении злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза.

Бородин, Юрий Иванович

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Протонотерапия в лечении злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бородин, Юрий Иванович Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.07

Автореферат диссертации по медицине на тему Протонотерапия в лечении злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза.

На правах рукописи

Бородин Юрий Иванович

Протонотерапия в лечении злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза

14.01.07 - глазные болезни

АВТОРЕФЕР] 003494085

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2010

003494085

Работа выполнена в ФГУ «МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца Росмедтехнологий» (директор института - Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Нероев В.В.)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Вальский Владимир Владиславович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Гундорова Роза Александровна

Доктор медицинских наук, профессор Гришина Елена Евгеньевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» (ГОУ ВПО ММ А им. И.М. Сеченова)

Защита диссертации состоится » апреля 2010 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.042.01 при ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий» (105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий» по адресу: 105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19

Автореферат разослан Я ¿марта 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

Доктор медицинских наук Филатова Ирина Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

В последние годы в Российской Федерации ежегодно первично выявляют олее 400 тысяч онкологических больных, 60% из которых - в состоянии III - IV гадий (Кривонос О.В. и др., 2009 г.). В структуре онкологической заболеваемости оля злокачественных опухолей головы и шеи занимает около 20%. Это означает, то ежегодно в Российской Федерации регистрируется более 80 тыс. больных анной патологией.

На рак кожи век приходится 5-6% всех злокачественных опухолей кожи. По анным Andersen S.R. (1976 г.) 10-24% всех опухолей век являются [юкачественными.

Среди злокачественных новообразований ПАГ наблюдаются следующие юрмы: базальноклеточный рак (БКР) составляет 50-80%, плоскоклеточный рак ЛКР) - 15-18% (А.Ф. Бровкина, 2006 г.), аденокарцинома сальных желез (АК) - 3 -% и опухоль меланоцитарной природы - меланома - 1%. Редко встречаются аркомы. Любая из перечисленных нозологий, особенно меланома, обладает етастатическим потенциалом и представляет угрозу для жизни больного, 'мертность от генерализации меланомы конъюнктивы по данным Anastassiou G. и р. (2002 г.) равна 32% за пятилетний период. Смертность от отдаленного етастазирования при конъюнктивальном плоскоклеточном раке - 4-8% (Boniuk Ем р., 1968 г.; Cha S.B. и др., 1993 г.). ПКР конъюнктивы в 15% (Rao N.A. и др., 1982 г.) пучаев распространяется в орбитальные ткани, что осложняет лечение и ухудшает рогноз.

Лечение злокачественных новообразований ПАГ по настоящее время представляет значительные трудности. Применение хирургических методов часто неэффективно при обширных поражениях и рецидивирующих опухолях. Например, по мнению S. Pieh (1999 г.) БКР области внутреннего угла труден для хирургического лечения и 60% рецидивов связано именно с этой локализацией. Хирургическое лечение рецидива завершается новым рецидивом в 14%, после третьей операции риск рецидива возрастает до 40%. При этом рецидив чаще

развивается в глубине зоны операции, т.е. в орбите. Следует отметить, что при злокачественных опухолях век и конъюнктивы в поздних стадиях, ликвидационные операции проводятся, в том числе и в странах с самым высоким уровнем медицинского обеспечения населения (Guihoff R. и др., 2004 г.; Taylor А. и др., 2006 г.). Однако эти операции, например, в случаях с распространенными меланомами конъюнктивы, часто носят паллиативный характер и не влияют на продолжительность жизни (Rahman I. и др., 2005г.). Нерадикально выполненные хирургические вмешательства, особенно при меланомах, могут способствовать метастаз ированию.

Ликвидационные операции - экзентерация орбиты или энуклеация -инвалидизирующие операции, косметически неудовлетворительны, приводят к полной монолатеральной потере зрительных функций, что резко ограничивает больного в плане социальной и профессиональной реабилитации.

Лучевой метод лечения опухолей, наряду с хирургическим, является ведущим при онкологических заболеваниях, в том числе офтальмологических локализаций. Но применение традиционных лучевых методов в офтальмологии ограничено чувствительностью к ионизирующему излучению окружающих опухоль важных здоровых структур глаза. Это требует использования прецизионных видов ионизирующего излучения, используя которые можно формировать геометрически ограниченные лучевые поля в области опухоли, не затрагивающие соседние ткани. К таким видам излучений относятся пучки тяжелых заряженных частиц - протонов (КубынинаН. А., 1991 г., 1997 г.; Char D.H. и др., 1997 г.; Egger Е. и др., 2001 г.).

Начало использования протонного метода в медицине положено в США, где в 1948 было проведено облучение гипофиза у больной с опухолью молочной железы в лаборатории Lawrence Berkeley, California (Kraft G., 2002 г.).

Москве (руководитель НТЦ протонной лучевой терапии ФГУП «ГНЦ РФ - ИТЭФ им. А.И. Алиханова» - докт. техн. наук. B.C. Хорошков). Только последний центр располагает уникальным оборудованием для проведения протонного облучения при офтальмоонкологической патологии. Необходимое оборудование было создано с участием сотрудников отдела офтальмоонкологии и радиологии МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д.). В мире основным офтальмологическим применением протонного облучения являются меланомы сосудистой оболочки глаза. В доступной нам литературе не удалось обнаружить работ, основанных на значительном клиническом материале, посвященных применению протонотерапии при злокачественных опухолях ПАГ.

Цель исследования. Изучение возможностей протонотерапии при лечении злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза.

Задачи исследования

1. Определить эффективность протонотерапии при первичных и рецидивирующих новообразованиях, влияние их размеров и локализации на результаты лечения и уточнить показания к использованию протонотерапии при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза.

2. Оценить эффективность применения протонного облучения при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов.

3. Проанализировать частоту и особенности лучевых осложнений.

4. Изучить динамику зрительных функций у больных в постлучевом периоде.

5. Изучить возможность использования редуцированной суммарной очаговой дозы при эпителиальных злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза.

Научная новизна Впервые на значительном клиническом материале проанализирована результативность протонотерапии при лечении злокачественных эпителиальных опухолей и меланом придаточного аппарата глаза.

Впервые исследовано влияние локализации, размеров новообразования и ранее проведенного лечения на эффективность протонотерапии при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза.

Впервые определены возможности и целесообразность применения протонотерапии при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза с единичными метастазами в регионарные лимфатические узлы.

Впервые исследовано влияние протонного излучения на зрительные функции в зависимости от размеров лучевого поля, его анатомического положения и величины лучевой дозы.

Практическая ценность работы

1. На основании полученных результатов с учетом характера и частоты постлучевых осложнений, нозологии опухолевого процесса, его распространенности и локализации, уточнены показания и противопоказания к использованию протонного лучевого метода при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза.

2. Предложен и апробирован протокол протонного облучения эпителиальных злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза редуцированной суммарной очаговой дозой.

3. Разработан хирургический способ профилактики лучевых повреждений век при протонном облучении (патент на изобретение № 2284802 от 10.10.06).

4. Предложены и клинически апробированы консервативные меры профилактики и лечения лучевых осложнений после протонотерапии опухолей придаточного аппарата глаза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Протонотерапия является эффективным методом лечения первичных и рецидивирующих злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза в далекозашедших стадиях, она может служить альтернативой ликвидационной операции, позволяет сохранить орган зрения анатомически и с высокими зрительными функциями. Эффективность лечения зависит от локализации опухоли и не зависит от её размеров.

2. Частота развития и тяжесть лучевых осложнений после протонотерапии определяются режимом облучения, локализацией и размерами опухоли.

3. Редуцированная на 23 % суммарная очаговая доза, подводимая за 4 равные фракции, достаточна для полной резорбции злокачественных эпителиальных опухолей придаточного аппарата глаза и существенно сокращает частоту лучевых осложнений.

4. При единичных метастазах в регионарные лимфатические узлы протонное облучение метастатического узла в сочетании с облучением первичной опухоли приводит к резорбции первичной опухоли и метастаза у 1/3 больных.

Апробация работы Апробация работы состоялась на заседании межотделенческой конференции ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий» 10.02.2010 г. Материалы и основные разделы диссертационной работы были доложены на: 8-м Съезде офтальмологов России, Москва, 1-4 июня 2005 г.; на 14 Международной конференции и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» Крым, Украина, г. Ялта-Гурзуф, 31 мая - 09 июня 2006 г.; Юбилейной научно-практической конференции «Федоровские чтения-2007», Москва, 6-8 июня 2007 г.; 3-й Троицкой конференции «Медицинская физика и инновации в медицине» (ТКМФ-3), 3-6 июня 2008 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ из них 1 - в международной печати и 2 в центральной печати. Получен 1 патент РФ.

Объём и структура диссертации Диссертационная работа состоит из введения; трех глав: литературный обзор, материалы и методы, результаты собственных наблюдений и обсуждение; заключения; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Изложена на 143 страницах. Диссертационная работа иллюстрирована 38 рисунками и фотографиями, содержит 20 таблиц. Список литературы включает 276 источников, в том числе 189 иностранных.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практическую работу отдела офтальмоонко-логии и радиологии ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа основана на анализе результатов лечения методом протонотерапии 340 больных со злокачественными новообразованиями ПАГ. Анализ 142 пациентов проведен на основании архивного материала, включавшего амбулаторные карты, истории болезни и протоколы облучения за период 1983 - 1996 гг. В лечении больных и последующем наблюдении за больными, которым протонное облучение проводилось в 1996 - 2008 гг., автор работы принимал непосредственное участие.

С февраля 1983 по декабрь 2008 гг. под нашим наблюдением находились 340 больных со злокачественными опухолями придаточного аппарата глаза. Группа состояла из 165 мужчин и 175 — женщин. Возраст больных от 18 до 88 лет. Медиана возраста - 58 лет ± 10,9 лет. Распределение больных по возрасту приведено в таблице 1.

Медиана наблюдения составила 37 ± 12 месяцев. 97 больных наблюдались более 5 лет (медиана 79+18 месяцев).

По морфологическому признаку опухоли были поделены на две группы:

1. Опухоли меланоцитарной системы - меланомы - составили группу из 99 человек (34,5%).

2. Группа эпителиальных злокачественных опухолей включала 241 пациентов (65,5 % от общего числа больных). В этой подгруппе встречались следующие гистологические варианты: БКР - 184 случая; ПКР - 38 случаев; АК - 12 и МТР - 7.

Таблица 1.

Распределение больных по возрасту.

ВОЗРАСТ КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ

<30 лет 12

31 -45 лет 35

46 - 65 лет 184

>65 лет 109

ВСЕГО 340

Распределение больных по международной классификации TNM отражено в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение больных по международной классификации TNM /6—edition AJCC Cancer Staging Manual (2002)/

тип ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ О

опухоли стадия МЕЛАНОМА БКР ПКР МТР АР U ы о в

T2N0 5 4 2 - - 11

T3N0 19 51 6 3 6 85

T3N1 1 - - 1 - 2

T4N0 40 129 27 3 4 203

T4N1 9 - 3 - 2 14

TxNO 25 - - - - 25

ВСЕГО 99 184 38 7 12 340

При всех эпителиальных опухолях и 56 меланомах клинический диагноз был верифицирован гистологическим или цитологическим методами. В 43 случаях диагноз меланомы установлен на основании типичной клинической картины и радиофосфорного исследования (фосфор Р-32 на приборе ПП-16 со счетчиком СБМ- 12).

С целью оценки влияния размеров на результаты лечения и возможности сопоставления результатов лечения при морфологически разных опухолях, все новообразования были условно поделены на две группы. К первой группе отнесены опухоли размером до 3 см - «малые» и ко второй группе отнесены опухоли, превышающие 3 см в любом направлении - «большие». Подавляющее большинство случаев включало опухоли второй группы - 220 пациентов или 64,7%.

Больные с эпителиальными опухолями были разделены на две подгруппы по величине использованной суммарной очаговой дозы (СОД):

1 подгруппа включала 188 больных, пролеченных в период 1983 - 2006 гг. с применением традиционной СОД 45-50 Гр (медиана - 48,6 ±1,28 Гр) по 80% изодозе протонного пучка за 4-5 равные фракций. 2 подгруппа - 53 пациентов, которым прогонотерапия была проведена в 2006 - 2008 гг. с использованием СОД 35-40 Гр (медиана - 37,3±2,8 Гр) (редуцированная доза) по 80% изодозе за 4 равные фракции. (Примечание! Результаты лечения больных этой подгруппы рассмотрены отдельно.)

В группе меланом «большие» опухоли были представлены 53 случаями. Из 188 эпителиальных опухолей (исключая больных 2 подгруппы) «большие» составили 133 случая, из них: БКР - 98, ПКР - 27, МТР - 3 и АК - 5. Среди новообразований «малого» размера меланом было 46, БКР - 44, ПКР -3, МТР и АК - по 4 случая.

По анатомической локализации новообразований были выделены 5 групп. В 109 случаях опухоль занимала несколько локализаций, распространяясь с одного века на другое, с века на бульбарную конъюнктиву или в орбиту, с области внутренней спайки на прилежащие участки век и т.д. Локализация во всех случаях, кроме тех, когда вовлекалась орбита, устанавливалась по принципу преимущественного поражения. При распространении опухоли в орбиту, например, опухоли века, на глубину более 15 мм локализация опухоли относилась к орбитальной вне зависимости от степени поражения других структур. Распределение случаев по локализациям представлено в таблице 3.

Таблица 3.

Распределение больных по локализациям.

ЛОКАЛИЗАЦИИ «большие» «малые» ВСЕГС

НИЖНЕЕ ВЕКО 51 41 92

ВЕРХНЕЕ ВЕКО 51 29 80

область ВНУТРЕННЕЙ СПАЙКИ ВЕК (или область ВНУТРЕННЕГО УГЛА) 17 21 38

БУЛЬВАРНАЯ КОНЪЮНКТИВА 18 9 27

прорастание опухоли век или конъюнктивы в ОРБИТУ 49 1 50

ВСЕГО 186 101 287

При обследовании пациентов были использованы общеклинические штоды исследования: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, бщий анализ мочи, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, цинтиграфия печени, рентгенография грудной клетки; и специальные: яределение остроты зрения, поля зрения, измерение внутриглазного давления, 1иомикроскопия, офтальмоскопия, пальпация век, краёв орбиты, кзофтальмометрия, ультразвуковое исследование орбит, по показаниям -цинтшрафия орбит, термография органа зрения и зон регионарных лимфатических злов, рентгенография каналов зрительных нервов /при расположении ювообразования у вершины орбиты/.

Диагноз был морфологически верифицирован путем гистологического (167) ши цитологического (96 - из первично го очага и 38 - из увеличенного эмфатического узла) исследования, у 58 больных верификация диагноза была [роведена путем пересмотра гистологических препаратов, изготовленных в других 1едицинских учреждениях. Радиофосфорное исследование (Р-32) при пигментных новообразованиях выполнено у 43 больных.

Облучение больных проводили на оборудовании центра протонной лучевой ерапии Института Теоретической и Экспериментальной Физики им. А.И. Алиханова (ФГУП «ГНЦ РФ - ИТЭФ») /руководитель - докт. тех. наук В.С Сорошков/.

Применялись режимы облучения: о при меланоме: СОД 60-70 Гр по 80% изодозе (медиана - 67,9 ±2,2 Гр) за 5-6 фракций;

о при раке: а/ традиционная схема: 45-50 Гр по 80% изодозе (медиана 48,6±1,28 Гр) за 4-5 фракций; б/ схема редуцированной суммарной очаговой дозы - 35—40 Гр (медиана 37,3±2,8 Гр) по 80% изодозе за 4 фракции (Примечание! Эта группа рассматривается отдельно от основной группы из 287 больных); о облучение лимфоузла при метастазе рака: СОД 30 Гр за 4 фракций; о облучение лимфоузла при метастазе меланомы: 40-45 Гр по 80% изодозе (медиана - 41,5±2,5 Гр) за 4-5 фракций.

Диспансерное наблюдение. Осмотры всех больных в течение первого года производили 1 раз в 3 месяца, последующие 2 года при меланоме - 1 раз в 3 месяца, при эпителиальных опухолях - 1 раз в 6 месяцев, далее при меланоме - 1 раз в 6 месяцев, при эпителиальных опухолях - ежегодно.

Оценку эффективности протонотерапии производили не ранее чем через 812 месяцев после облучения по следующим критериям.

1. состояние первичного опухолевого очага:

a) полная резорбция опухоли;

b) частичная резорбция опухоли: уменьшение объема опухоли на 50% и более при условии отсутствия признаков роста на любом участке;

c) отсутствие эффекта - рост опухоли в любом направлении, в том числе при уменьшении объема опухоли.

2. функциональный исход лечения:

a. полное сохранение или улучшение функций органа зрения;

b. ухудшение функций органа зрения с сохранением остаточного зрения;

c. полное отсутствие функций органа зрения.

При обработке материала был использован статистический метод: определение непараметрического критерия X2 («хи» - квадрат) таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Йейтса, при уровне значимости 5 % /а=0,05/ (С. Гланц «Медико-биологическая статистика». Перевод с английского. М., «Практика», 1999,459 с.)

Результаты собственных исследований и их обсуждение

В целом, из 340 больных полная резорбция опухоли получена у 241 пациентов (70,9%). Положительный результат лечения, т.е. полная и частичная резорбция опухоли, отмечен у 275 больных (80,9%).

Среди 287 больных (исключая 2 подгруппу с эпителиальными опухолями, где была использована редуцированная СОД) положительный результат наблюдался в 79,1% случаев (227 больных). Полная резорбция опухоли была достигнута в 68,3%

(196 больных). Из 227 больных, с положительным результатом лечения, I анатомически удалось сохранить орган зрения у 93% - 211 пациентов.

При сравнении результатов лечения по морфологическим типам опухолей лучший результат отмечен в группе больных с эпителиальными новообразованиями I (Рисунок 1). При меланомах полная резорбция опухоли была достигнута в 57,6% случаев (57 больных), а в группе эпителиальных опухолей в 73,9% (139 больных), что является статистически значимым различием (X = 5,67 /а=0.05/). Положительный результат, включающий полную и частичную резорбцию, оказался

I более схожим (70,7% и 83,5% соответственно), что объясняется неодинаковой динамикой постлучевой деструкции морфологически различных опухолей: медиана срока полной резорбции меланом составила 12,0±7,2 месяцев, а эпителиальных новообразований - 6,0±4,2 месяцев.

В группе «меланомы» положительные результаты, т.е. частичная или полная резорбция опухоли наблюдались у 62,3% больных с «большими» опухолями и у 78,3% с опухолями «малого» размера.

меланома

рак

0% 20% 40% 60% 80% 100% И полная резорбция □ частичная резорбция Ш рецидив

Рисунок 1. Результаты протонотерапии в зависимости от нозологической

формы опухоли.

В группе «раки» положительный результат при «больших» опухолях наблюдался у 80,4% больных, при «малых» опухолях — у 90,9%.

Статистически значимого различия в результатах протонотерапии в зависимости от размера опухоли не обнаружено ни в группе меланом (X2 = 2,98 /а=0.05/), ни в группе эпителиальных опухолей (Х2= 3,09 /а=0.05/).

Эффективность лечения зависела от локализации новообразований (Рисунок 2). В порядке понижения эффективности протонотерапии локализации

расположились в следующем порядке: «нижнее веко» (полная резорбция - 84,8%, продолженный рост - 4,3%); «внутренняя спайка век» (полная резорбция - 84,2%, продолженный рост - 10,5%); «прорастание в орбиту» (полная резорбция - 58%, продолженный рост - 28%); «верхнее веко» (полная резорбция - 52,5%, продолженный рост - 32,5%) и «бульбарная конъюнктива» (полная резорбция -51,9%, продолженный рост - 40,7%). Причем показатели лечения меланом и эпителиальных новообразований по локализациям оказались схожими: в обеих группах лучшие результаты были отмечены при новообразованиях нижнего века и области внутренней спайки век. Причины различий в эффективности следующие.

При локализациях «верхнее веко» и «конъюнктива глаза» с целью снижения риска

„

постлучевых осложнений применяли поля облучения, включающие меньший запас здоровых тканей; более плотная структура верхнего века создавала трудности в определении границ новообразования, особенно при плоскостном росте. Орбитальная порция новообразования, прорастающего в орбиту, недоступна пальпации и визуальному осмотру. Поэтому определение его топографии и планирование облучения строились на основании компьютерной и магнитно-резонансной томографии, качество которых не всегда было достаточным. Наличие фрагментов опухоли, располагающихся за нависающими костными краями орбиты, предполагало прохождение протонного пучка на пути к мишени через гетерогенные плотности. Это, при отсутствии компьютерной программы планирования, создавало неопределенности дозного распределения под костной тканью и высокую вероятность облучения недостаточной поглощенной дозой.

0% 20% 40% 60% 80% 100% Рисунок 2. Зависимость результата лечения от локализации опухоли.

Различие в размерах опухолей не оказало существенного влияния на исход лечения. Полученные данные среди локализаций «верхнее веко», «конъюнктива глаза», «область внутренней спайки век» демонстрируют некоторое увеличение положительных результатов протонотерапии при уменьшении размеров опухоли, что не совпадает с результатами лечения опухолей нижнего века, где положительный исход лечения преобладал среди больных с «большими» опухолями - 89,4% и 76,3%, соответственно. Применяемые нами относительно высокие суммарные дозы и режим их подведения устраняли влияние фактора гипоксии и были детальны для устойчивых к облучению клеток в опухолях «большего» объёма.

Протонное облучение привело к полной резорбции 62% (26 больных) рецидивов после хирургического лечения, не дало эффекта в 28,6% (12) этих случаев. Среди рецидивов после лучевого лечения полная резорбция отмечена у 64,6% (53), у 29,3% (24) получен продолженный рост. Не было выявлено статистически значимых различий в результатах протонотерапии при рецидивах после, хирургического лечения и рецидивах после лучевой терапии, как в группе меланом, так и в группе раков. Результат протонотерапии первичных опухолей оказался статистически лучше результата протонного облучения рецидивов (Х2= 6,27 /а=0.05/).

Отрицательный результат лечения отмечен у 60 больных. Из них 37 пациентам протонотерапия была проведена повторно, что привело к полной резорбции опухолей у 48,6% больных, отсутствие эффекта отмечено у 35,2%. У 16,2% больных наблюдалась частичная резорбция новообразования.

0% 2% 4% 6% 8% 10% 12%

Ш конъюнктива глаза □ орбита Ш верхнее веко Ш внутренняя спайка Ш нижнее веко

Рисунок 3. Суммарные показатели осложнений по локализациям

Наименьший риск иостлучевых осложнений был связан с облучением новообразований нижнего века и области внутренней спайки век (Рисунок 3). Различие в частоте осложнений относительно других локализаций оказалось статистически значимым (X2 = 5,74 /а=0,05/).

Проведен анализ влияния дозы облучения на частоту развития осложнений. Для этого провели подсчеты осложнений по морфологическим группам -«меланомы» и «эпителиальные опухоли» отдельно по локализациям. Локализации, где имело место значительное различие в численности групп, были исключены из анализа («бульварная конъюнктива», «внутренняя спайка век»). Полученные результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Частота и вид осложнений по локализациям в группах «меланома» и «раки».

локализации осложнения ВЕРХНЕЕ ВЕКО НИЖНЕЕ ВЕКО прорастание в ОРБИТУ

меланома раки меланома раки меланома раки

кератит 24,3% 27,9% ; 4,5%: 5,7% 18.2% 38,2%

ксрато/ склеромаляция 13,5% 93% 18,2%

иридоциклит 16.2% 23% 1,4% 36,4%

глаукома 2,7% 4,5% 2,9%

катаракта 21,6% 13,9% 4,5% 7,1% 18,2% 14,7%

ретинопатия 5,4% 1,4% 9,1% 8,8%

субатрофия глаза 2,7%;

среднее 12,3% 7,6% 1,9% 2,2% 14,3% 9,2%

При этом оказалось, что частота осложнений при меланомах выше на 33,3%. Постлучевые осложнения включали - кератит, катаракту, иридоциклит, глаукому, ретинопатию, разрушение фиброзной капсулы глаза. Суммарные относительные данные по группам «меланома» и «раки» по частоте постлучевых осложнений приведены на диаграмме (Рисунок 4).

У 14 больных тяжесть осложнений определялась разрушением фиброзной капсулы глазного яблока с последующей его гибелью; у 12 пациентов произошла кератомаляция, у 2 - склеромаляция. В 8 из 12 отмеченных случаях разрушения

I роговицы опухоль располагалась на верхнем веке в его средней трети или конъюнктиве верхних отделов глаза и облучение верхнего века и верхнего конъюнктивального свода привело к деформации века, развитию выраженного лагофтальма, тяжелого синдрома сухого глаза и вторичного язвенного кератита, завершившегося перфорацией роговицы.

сз щ

I *

£ §

5 §

§ 8

о%

10%

15%

20%

25%

30%

Рисунок 4. Частота осложнений в группе меланом и группе эпителиальных

опухолей.

Значение размеров поля облучения в развитии осложнений определялось сравнением частоты осложнений между группой «больших» и «малых» новообразований. При этом, при «больших» опухолях частота осложнений составила 8,5%, а при «малых» - 3,3% Размерами лучевого поля также объясняется относительно высокая частота осложнений при новообразованиях, прорастающих в орбиту, где лучевые поля были больше.

Особенностью протонотерапии при опухолях ПАГ, прорастающих в орбиту, является необходимость подведения пучка минуя костные структуры из-за отсутствия программы планирования, позволяющей учитывать гетерогенность сред при облучении через кости. В этих условиях существует единственное возможное направление облучения - спереди. При этом протонный пучок на пути к мишени неизбежно проходит через веки, что приводит в дальнейшем к их деформации и протезирование становиться невозможным. С целью предупреждения лучевого повреждения век нами был разработан и внедрен в практику хирургический способ профилактики лучевых повреждений век (Рисунок 5. /Патент на изобретение № 2284802 от 10.10.2006 г.). Способ включает выполнение хирургической операции за

2-3 дня до протонотерапии. Производили наружную кантотомию и сквозной вертикальный разрез верхнего века в проекции максимального вертикального размера опухоли до верхнего края орбиты. На края образовавшихся треугольных лоскутов верхнего века и на край средней трети нижнего века, накладывали П-образные швы. Непосредственно в лучевой процедурной после фиксации головы больного, натяжением швов, веки разводили до тех пор, пока они не выходили за костные края орбиты, и фиксировали в натянутом состоянии. В таком положении проводили облучение. После окончания курса протонотерапии выполняли реконструктивную операцию на веках.

По исходной остроте зрения (03) больные были поделены на четыре группы. 03 0.8 - 1.0 имелась у 166 человек (66,1%), 0.4 - 0.7 - у 50 человек (19,9%), 0.1 - 0.3 - у 24 (9,6%) и 0.09 и ниже - у 11 (4,4%). Изменение 03 в постлучевом периоде определялось или развитием осложнений или динамикой со стороны опухоли. После лечения 03 0.8 - 1.0 наблюдалась у 124 человек (49,4%), 0.4 - 0.7 - у 40

Рисунок 5. Хирургический способ профилактики лучевых повреждений век /1 - П-образные швы, проведенные через интермаргинальное пространство края века и фиксированные к коже пластырем; 2 - вертикальный разрез верхнего века; 3 - наружная

кантотомия/.

(15,9%), 0.1 - 0.3 - у 33 (13,1%) и от 0.09 и ниже - у 54 (21,5%), из которых у 17 (6,8%) человек отмечена абсолютная слепота.

Снижение зрения произошло у 113 больных: снижение 03 на 0.1-0.2 зафиксировано у 39, на 0.3-0.4-у 22, на 0.5-0.7-у 15, на 0.8 и более-у 37 человек. У остальных 138 (55%) человек 03 сохранилась на прежнем уровне (117) или повысилась (21) после лечения.

Снижение 03 произошло у 38 из 83 больных с меланомой (45,8%) и у 75 из 168 больных в группе эпителиальных опухолей (44,6%). Изменение соотношения количества больных по 03 до и после протонотерапии приведено в таблице 5.

Таблица 5.

Острота зрения до и после протонотерапии.

03 ДО ПРОТОНОТЕРАПИИ ПОСЛЕ ПРОТОНОТЕРАПИИ

КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ % КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ %

0.8-1.0 166 66.1 124 49.4

0.7-0.4 50 19.9 40 15.9

0.3-0.1 24 9.6 33 13.1

0.09 и ниже и 4.4 54 21.5

Динамика 03 после протонотерапии отличалась по локализациям новообразований. 03 не изменилась или повысилась у 67,3% больных с опухолями нижнего века, у 57,7% больных при опухолях области внутренней спайки век, у 48,3% при опухолях верхнего века, у 45,7% больных с опухолями, прорастающими в орбиту и у 41,7% больных с новообразованиями, расположенными эпибульбарно. Различие между локализацией «нижнее веко» и «конъюнктива» является статистически значимым Х2=13.24 /а=0.05/. Ухудшение зрения произошло чаще и существеннее при опухолях «больших» размеров - в 54,7% (88 больных) против 27,8% (25 больных) в группе с опухолями меньшего размера (Рисунок 6). Различие статистически значимо: критерий X2 = 13,07 /а=0.05/. Наиболее частыми причинами снижения 03 явились - катаракта - в 31,7% случаев, поражение роговицы - в 26,5%, лучевая ретинопатия - в 7,1% и глаукома - 4,4%.

Рисунок 6. Изменение остроты зрения в зависимости от размеров опухоли.

За время наблюдения метастазы обнаружены у 17,1% больных (49 человек).

В группе меланом метастазы обнаружены у 34 больных (34,3% от общего числа больных с меланомами), из них отдаленные метастазы - у 14,1%, метастазы в регионарные лимфатические узлы - у 20,2% больных. Эти показатели не превышают показатели метастазирования, сообщаемые в литературе: от 17,1% до 32% больных умирает от метастазов за пятилетний период при меланоме конъюнктивы (Lommatzsch Р.К., 1990; Esmaeli В., 2000; Anastassiou G., 2002) и 67 -81% - при меланомах, распространяющихся в орбиту (Affeldt J.C., 1980; Kersten RC, 1985; Rahman I.,2005).

Эпителиальные опухоли метастазировали у 15 больных в регионарные 1 лимфатические узлы, т.е. в 8% случаев. Отдаленных метастазов при раках не было отмечено. Учитывая, что БКР относится к редкометастазирующим формам раков кожи, мы исследовали показатель метастазирования отдельно при БКР и при прочих формах - ПКР, АК и МТР. При БКР показатель метастазирования оказался равным 1,4% (2 пациента из 142). Показатель метастазирования при прочих формах рака составил 28,3% (13 больных из 46).

Метастазы в 45% случаев были выявлены в течение 1 года после лечения, в течение 2 лет - в 70,6%. Чаще метастазировали опухоли верхне!'о века и конъюнктивы глаза.

Облучение метастатических лимфатических узлов одновременно с облучением первичной опухоли было проведено 27 больным. Сроки наблюдения составили 4-60 месяцев (медиана 26,2±7,6 месяцев). Полная резорбция, как

рвичной опухоли, так и метастазов в регионарные лимфатические узлы получена 1/3 больных (9 человек).

С 2006 года при эпителиальных опухолях ПАГ использовали Аудированную СОД 35-40 (медиана 37,3±2,8 Гр) Гр за 4 фракции. Было 1. олечено 53 больных. Гистологически, по размерам и по локализациям : вообразований эта 2 подгруппа была сопоставима с 1 подгруппой, где ^менялась традиционная СОД 45 - 50 Гр (медиана 48,6 ±1,28 Гр). Медиана аблюдения составила 15±6,9 месяцев (6 - 43 месяцев). Полная резорбция ^блюдалась у 84,9% больных, рецидив отмечен у 9,4%. Этот результат лучше результата в 1 подгруппе больных с применением традиционной дозы, где полная зорбция получена у 73,9% больных и отрицательный результат - у 16,5% Рисунок 7).

СОД 45 - 50 Гр

СОД 35 - 40 Гр

Штт 16,5%

84,9%

Ш полная резорбция □ частичная резорбция Ш рецидив

Рисунок 7. Результаты протонотерапии эпителиальных злокачественных опухолей три СОД 35-40 Гр / медиана 37,3±2,8 Гр / и СОД 45-50 Гр / медиана 48,6 ±1,28 Гр /.

После применения редуцированной СОД катаракта за время наблюдения юзникла у 3 больных (5,7%), кератит в легкой форме - у 4 (7,5%), помутнение оговицы - у 3 (5,7%). Случаев увеита, кератита в тяжелой форме, глаукомы и

г:;чевой ретинопатии не отмечалось. Общая частота осложнений во 2 подгруппе '^ставила 2,2%, что более чем в 2,5 раза меньше показателя частоты осложнений в 1 подгруппе - 6,3%.

Снижение 03 после облучения произошло у 44,2% пациентов 2 подруппы; после использования традиционной схемы облучения (1 подгруппа) снижение зрения произошло в 44,6% случаев. Высокая острота зрения (>0,4) сохранена у 76,7% больных после использования редуцированной СОД.

Таким образом, применение редуцированной СОД не ухудшило показатели локального контроля и позволило уменьшить выраженность лучевых реакций и частоту лучевых осложнений в 2,5 раза; в подгруппе больных, пролеченных редуцированной дозой, не было случаев развития глаукомы, иридоциклита, ретинопатии, язвенного кератита. Анатомически удалось сохранить глаза у всех больных этой подгруппы.

ВЫВОДЫ

1. Протонотерапия является высокоэффективным методом лечения первичных злокачественных опухолей ПАГ, а также их рецидивов. В группе больных с эпителиальными опухолями полная резорбция получена у 73,9% больных, частичная резорбция - у 9,6% больных. Эффективность протонотерапии при меланомах придаточного аппарата глаза составила 10,1% при полной резорбции опухоли в 57,6% и частичной резорбции в 13,1%. Результативность протонотерапии злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза зависит от локализации опухоли, снижаясь в последовательности: нижнее веко (95,7%) - внутренний угол (89,5%) - прорастание в орбиту (72%) - верхнее веко (67,5%) - конъюнктива глаза (59,3%)

2. При единичных метастазах в регионарные лимфатические узлы протонное облучение метастатического лимфатического узла в сочетании с облучением первичной опухоли приводит к полной резорбции первичной опухоли и метастаза у 1/3 больных.

3. Частота развития и тяжесть лучевых реакций и осложнений после протонного облучения злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза определяются величиной поглощенной дозы, локализацией опухоли и размерами лучевого поля.

4. Метод протонотерапии при распространенных злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза в стадиях ТЗ, Т4, позволил сохранить орган зрения

анатомически у 93% больных. Острота зрения > 0,4 сохранена у 65% пациентов. Основными причинами снижения остроты зрения были: катаракта - у 31,7% больных, кератопатия - у 26,5%, ретинопатия - у 7,1%, вторичная глаукома - у 4,4%. 5. Снижение суммарной очаговой дозы в среднем на 23 % за 4 равные фракции при эпителиальных злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза не ухудшает эффективность лечения, но позволяет снизить частоту и тяжесть лучевых реакций в 2,5 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протонотерапия при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза показана при:

a) эпителиальных опухолях стадии ТЗИО, Т4М0; ТЗ№,Т4М1;

b) меланомах стадии Т2-Т4Ы0, Т2-Т4Ш.

2. Протонотерапия при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза противопоказана в случаях:

a) невозможности подвести радикальную дозу к опухоли, исключив при этом из лучевого поля по крайней мере, 1Л площади роговицы и '/2 площади цилиарного тела;

b) поражения опухолью более '/4 верхнего века или средней 1/3 верхнего века;

c) наличия отдаленных метастазов;

(1) при общем тяжелом состоянии больного.

3. Суммарная очаговая доза 35 - 40 Гр протонного излучения, подводимая за 4 равные фракции в режиме 3 раза в неделю, является достаточной для лечения эпителиальных злокачественных новообразований придаточного аппарата глаза.

4. Решение вопроса о ликвидационной операции при эпителиальных злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза стадий ТЗШ, Т4№); ТЗШ,Т4№; меланомах придаточного аппарата глаза стадий Т2-Т4К0, Т2-Т4Ш следует принимать после исключения возможности применения метода протонной лучевой терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Лучин Е.И., Бородин Ю.И., Костюченко В.И., Ничипоров Д.Ф. и др. Протонная лучевая терапия опухолей орбиты: разработка техники, компьютерное 3-D моделирование, дозиметрическая верификация и лечение первого пациента. // Медицинская физика. 2001. -№11.-С. 62-63.

2. Бородин Ю.И., Вальский В.В. Лечение злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза облучением пучков протонов.// Вестник РНЦРР МЗ РФ, 2004, № 3, С. 87.

3. Вальский В.В., Бородин Ю.И. Результаты лечения меланом сосудистой оболочки глаза методом протонотерапии. // Тезисы докладов 8-го Съезда офтальмологов России, М., 1-4 июня 2005 г., С. 500

4. Бородин Ю.И., Вальский В.В., Карасев Н.Ю., Ломанов М.Ф. и др. Методические и физико-технические подходы к облучению глаза. // Труды 13-й международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. 1Т + M & Ее 2005». Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 31 мая - 9 июня 2005 г, С. 56 - 57.

5. Бородин Ю.И., Вальский В.В. Эффективность протонотерапии в лечении цилиохориоидальных меланом. // IX Российский онкологический конгресс. Материалы конгресса. М., 22 - 24 ноября 2005 года, С.117 - 118.

6. Вальский В.В., Бородин Ю.И. Хирургическая профилактика лучевых повреждений век после протонотерапии злокачественных опухолей орбиты. // Сб. научн. трудов междунар. симп. "Заболевания, опухоли и травматические повреждения орбиты", М., 2005, С. 70-73.

7. Бородин Ю.И., Вальский В.В., Саакян C.B., Хорошков B.C. Протонная лучевая терапия меланом сосудистой оболочки глаза. // Матер. 14 Междунар. конф. «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. IT + M & Ее 2006». Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2006, С. 58 - 60.

8. Вальский В.В., Бородин Ю.И. Эффективность протонотерапии в лечении распространенной меланомы придаточного аппарата глаза с метастазами в регионарные лимфоузлы. // Материалы VII Всероссийского научного форума «Радиология-2006», Москва, 25-28 апреля, 2006 г., С. 39-40.

9. Бородин Ю.И., Вальский В.В. Результаты протонотерапии запущенных стадий рака придаточного аппарата глаза. // Сб. тез. Юбилейной научно-практич. конф. "Федоровские чтения-2007", М., 2007, С. 295 - 296.

10. Бородин Ю.И., Вальский В.В., Саакян C.B., Канчели И.Н., Ломанов М.Ф., Луговцов О.В., Галиновская О.Г. Осложнения после протонотерапии увеальных меланом и возможности новых технологий для их профилактики. // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей. Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. Москва, 2007, С.165-167.

. Канчели И.Н., Хорошков B.C., Бородин Ю.И., Вальский В.В., Саакян C.B. и др. Компьютерное планирование облучения внутриглазных мишеней с приоритетом офтальмологических параметров //Альманах клинич. Медицины, том XVII, часть 1, M., 2008, C.I83 -186.

. Бородин Ю.И., Вальский В.В., Саакян C.B. Протонная лучевая терапия опухолей сосудистой оболочки глаза и орбиты. //Альманах клинич. Медицины/ том XVII, часть 1, М., 2008, С. 292295

. Тацков P.A., Бородин Ю.И. Первые результаты использования локальной химиотерапии митомицином-С в комбинированном лечении эпибульбарной меланомы. // Российский биотерапевтический журнал №1 /том 4 /2005 стр. 71-72 . Бородин Ю.И., Вальский В.В. Предварительные результаты лечения злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза редуцированной дозой протонного излучения. // Российский офтальмологический журнал, 2009; том 2, № 3, С. 4-7 . Valsky V.V., Saakyan S.V., Borodin Y.I. Recurrence of the uveal melanoma in the orbit: abilities of proton beam irradiation. //International society of ocular oncology, ISOO meeting, 2009, sept. 812, Cambridge, United Kingdom, Program and abstracts, P. 184 . Бородин Ю.И., Вальский B.B. Изменение остроты зрения у больных, леченных методом протонотерапии по поводу злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза. (Принята в центральную печать).

ПАТЕНТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

«Способ профилактики лучевых повреждений век после протонотерапии злокачественных 1ухолей орбиты». Патент на изобретение № 284802 от 10.10.2006 г.

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ ПАГ - придаточный аппарат глаза СОД - суммарная очаговая доза ССГ - синдром сухого глаза БКР - базальноклеточный рак ПКР - плоскоклеточный рак АК - аденокарцннома МТР - метатипический рак 03 - острота зрения Гр - Грей

Подписано в печать 9 марта 2010 г. Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 173 Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д. 37

Оглавление диссертации Бородин, Юрий Иванович :: 2010 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза

1.2 Обзор современных методов лечения злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Бородин, Юрий Иванович, автореферат

Актуальность проблемы.

Лечение злокачественных новообразований придаточного аппарата глаза по настоящее время представляет значительные трудности. Применение существующих лечебных методов часто неэффективно при обширных поражениях или рецидивирующих опухолях. Ситуация отягощается также тем, что злокачественные опухоли органа зрения представляют угрозу не только в отношении зрительных функций, но и жизни больного [97, 106, 150, 193, 212, 224, 248, 258] Хирургические вмешательства, особенно при пигментных опухолях (меланомах), могут приводить к ухудшению состояния больного в результате генерализации процесса, так как механические манипуляции на ткани опухоли повышают риск попадания её клеток в системы крово - и лимфообращения. Лучевое лечение лишено этого недостатка, поскольку его воздействие не сопряжено с травмой. Ограничение в использовании больших лучевых доз вносит чувствительность к ионизирующему излучению окружающих опухоль важных в функциональном или анатомическом отношении здоровых тканей, которая определяется понятием толерантной дозы [87]. Это имеет особенное значение для органа зрения, где значимые структуры расположены компактно и повреждение которых при облучении сопряжено с развитием серьезных осложнений [98, 123, 145, 169, 174, 182] . Возможный путь решения этой проблемы - использование таких видов ионизирующего излучения, которые создают геометрически ограниченное лучевое поле в области опухоли, не затрагивая соседние ткани. К таким видам излучений относятся пучки тяжелых заряженных частиц - протонов [41, 42, 117, 190].

В Российской Федерации в настоящее время функционируют три центра протонной лучевой терапии, созданных на базе крупных центров ядерной физики - Объединенного Института Ядерных Исследований в г. Дубна Московской области, Петербургского Института Ядерной Физики им. Б.П. Константинова в Гатчине и Института Теоретической и Экспериментальной Физики им. А.И. Алиханова в Москве {руководитель НТЦ протонной лучевой терапии ФГУП «ГНЦРФ - ИТЭФ гш. А.И. Алиханова» - докт. техн. наук. B.C. Хорошков). Только последний центр располагает уникальным оборудованием для проведения протонного облучения при офтальмоонкологической патологии. Необходимое оборудование было создано с участием сотрудников отдела офтальмоонкологии и радиологии МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д.). В мире основным офтальмологическим применением протонного облучения являются меланомы сосудистой оболочки глаза. В доступной нам литературе не удалось обнаружить работ, основанных на значительном клиническом материале, посвященных применению протонотерапии при злокачественных опухолях ПАГ.

Задачи исследования

3. Проанализировать частоту и особенности лучевых осложнений.

4. Изучить динамику зрительных функций у больных в постлучевом периоде.

Научная новизна

Впервые на значительном клиническом материале проанализирована результативность протонотерапии при лечении злокачественных эпителиальных опухолей и меланом придаточного аппарата глаза.

Впервые исследовано влияние протонного излучения на зрительные функции в зависимости от размеров лучевого поля, его анатомического 1 положения и величины лучевой дозы.

Практическая ценность работы

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы Апробация работы состоялась на заседании межотделенческой конференции ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий» 10.02.2010 г. Материалы и основные разделы диссертационной работы были доложены на: 8-м Съезде офтальмологов России, Москва, 1—4 июня 2005 г.; на 14 Международной конференции и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» Крым, Украина, г. Ялта-Гурзуф, 31 мая - 09 июня 2006 г.; Юбилейной научно-практической конференции «Федоровские чтения-2007», Москва, 6-8 июня 2007 г.; 3-й Троицкой конференции «Медицинская физика и инновации в медицине» (ТКМФ-3), 3-6 июня 2008 г.

Внедрение в практику

Публикации

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения; трех глав: литературный обзор, материалы и методы, результаты собственных наблюдений и обсуждение; заключения; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Изложена на 143 страницах. Диссертационная работа иллюстрирована 38 рисунками и фотографиями, содержит 20 таблиц. Список литературы включает 276 источников, в том числе 189 иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Протонотерапия в лечении злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза."

выводы

Протонотерапия является высокоэффективным методом лечения первичных злокачественных опухолей ПАГ, а также их рецидивов. В группе больных с эпителиальными опухолями полная резорбция получена у 73,9% больных, частичная резорбция - у 9,6% больных. Эффективность протонотерапии при меланомах придаточного аппарата глаза составила 70,7% при полной резорбции опухоли в 57,6% и частичной резорбции в 13,1%. Результативность протонотерапии злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза зависит от локализации опухоли, снижаясь в последовательности: «нижнее веко» (95,7%) - «внутренний угол» (89,5%) - «прорастание в орбиту» (72%) -«верхнее веко» (67,5%) - «конъюнктива глаза» (59,3%) При единичных метастазах в регионарные лимфатические узлы протонное облучение метастатического лимфатического узла в сочетании с облучением первичной опухоли приводит к полной резорбции первичной опухоли и метастаза у 1/3 больных.

Частота развития и тяжесть лучевых реакций и осложнений после протонного облучения злокачественных опухолей ПАГ определяются величиной поглощенной дозы, локализацией опухоли и размерами лучевого поля.

Метод протонотерапии при распространенных злокачественных опухолях ПАГ в стадиях ТЗ, Т4 позволил сохранить орган зрения анатомически у 93% больных. Острота зрения > 0,4 сохранена у 65% пациентов. Основными причинами снижения остроты зрения были катаракта - у 31,7% больных, кератопатия - у 26,5%, ретинопатия - у 7,1%, вторичная глаукома - у 4,4%.

Снижение суммарной очаговой дозы в среднем на 23 % за 4 равные фракции при эпителиальных злокачественных опухолях ПАГ не ухудшает эффективность лечения, но позволяет снизить частоту и тяжесть лучевых реакций в 2,5 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протонотерапия при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза показана при: a) эпителиальных опухолях стадии T3N0, T4N0; T3N1,T4N1; b) меланомах стадии T2-T4N0, T2-T4N1.

2. Протонотерапия при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза противопоказана в случаях: a) невозможности подвести радикальную дозу к опухоли, исключив при этом из лучевого поля, по крайней мере, Уг площади роговицы и Уг площади цилиарного тела; b) поражения опухолью более Уг верхнего века или средней 1/3 верхнего века; c) наличия отдаленных метастазов; d) при общем тяжелом состоянии больного.

4. Решение вопроса о ликвидационной операции при эпителиальных злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза стадий T3N0, T4N0; T3N1.T4N1; меланомах придаточного аппарата глаза стадий Т2-T4N0, T2-T4N1 следует принимать после исключения возможности применения метода протонной лучевой терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Бородин, Юрий Иванович

1. Бровкина, А.Ф. Болезни орбиты /А.Ф. Бровкина М.: Медицина, 1993- 239 с.

2. Бровкина, А.Ф., Зарубей Г.Д. Лечение цилиохориоидальных меланом узким медицинским протонным пучком. /А.Ф. Бровкина// Вестн. офтальмол. 1986, №3. С. 30-33

3. Бровкина, А.Ф. Результаты сочетанной лучевой терапии увеальных меланом / А.Ф Бровкина, В.В. Кешелава//Вестн. офтальмол. 2001, №3. -С.35.

4. Бровкина, А.Ф. Лечение опухолей век и конъюнктивы низкими температурами / А.Ф.Бровкина, Н.А. Шигина // Вестн. офтальмологии. 1980. -№ 6. - С. 23 - 26.

5. Бровкина, А.Ф. Использование низких температур в лечении опухолей придаточного аппарата глаза. / А.Ф. Бровкина, В.В. Вальский // Пособие для врачей, М., 1998. -8 с.

6. Буйко, А.С. Злокачественные эпителиальные опухоли век: криодеструкция или скальпель? (14-летний опыт крио деструкции) / А.С. Буйко // Сб. научн.тр. 7 национальный конгресс по офтальмологии. София, 2000, -С. 155.

7. Буйко, А.С. Эпителиальные опухоли век: отделенные результаты и тактика лечения. / А.С.Буйко, В.А. Елагина, И.А. Софроненкова // Офтальмологический журнал. 1996. - №1. - С. 9-14

8. П.Вальский, В.В. Крупнофракционная брахитерапия злокачественных опухолей конъюнктивы / В.В Вальский // в кн.: Достижения и перспективы офтальмоонкологии Вальский. -М. 2001. С.98-100

9. Вальский, В.В. Оптимизация бета-аппликационной терапии злокачественных опухолей век и конъюнктивы. / В.В. Вальский // Брошевские чтения: тез. Всерос. научно-практич.конф. Самара., 1997. -С. 51-53

10. Вальский, В.В. Ранняя диагностика и лечение рецидивов опухолей орбиты. / Вальский В.В., А.Ф. Бровкина // Методические рекомендации. Москва, 1996. -7 с.

11. Вальский, В.В. Роль брахитерапии в лечении лимфопролиферативных заболе-ваний конъюнктивы. / В.В. Вальский // YII съезд офтальмологов России. Тезисы докладов. М., 2000 - С. 105

12. Вальский, В.В. Сравнение результатов дистанционной рентгенотерапии и брахитерапии лимфопролиферативных заболеваний конъюнктивы / В.В. Вальский, , Е.Е. Гришина // в кн.: Достижения и перспективы офтальмоонкологии. -М., 2001. -С.100-101

13. Влияние транссклеральной лазерной циклокоагуляции на внутриглазное давление и зрительные функции у больных открытоугольной далекозашедшей глаукомой. / А.П. Нестеров, Е.А. Егоров, А.Е. Егоров, и др. Вестник офтальмологии. - 2000 - №1. - С.3-4

14. Возный, Э.К. Лучевое и лекарственное лечение метастазов в кости рака молочной железы. / Э.К Возный, Н.Ю.Добровольская, Е.В. Хмелевский // Возможности современной лучевой диагностики в медицине: сб. науч. тр. М., 1995.-С. 240-1.

15. Волков В.В. О возможности применения бета-лучевой терапии в офтальмологии. / В.В. Волков, Э.Ф. Ярославцев, Н.В. Сухопара // Вестник офтальмол. 1967, -№4. -С. 47-52

16. Волков, В.В. Бета-лучевые повреждения. / В.В. Волков -Л.: 1970. 168 с.

17. Волков, В.В. Варианты лечебной тактики при опухолях наружного отдела глаза / В.В. Волков // Вестн. офтальмол. 1991. - №4. - С.34-39

18. Ганцев, Ш.Х. Онкология. / Ш.Ч. Ганцев //М.: Медицинское информационное агенство. -2004. 516 с.

19. Георгиева, В.Б. Лазерное и хирургическое лечение опухолей роговичной и эпибульбарной локализации./ В.Б. Георгиева //Вопросы морфогенеза сосудистой системы. Благовещенск, 1993 - С. 172-74

20. Гланц С. Медико-биологическая статистика. /С. Гланц / пер. с англ. докт. физ.-мат. наук Ю.А. Данилова. М., Практика, 1999. - 459.

21. Гольдин, Л.Л. Физико-технические и экспериментальные подходы к облучению опухолей глаза протонным пучком / Л.Л.Гольдин, B.C. Хорошков, А.Ф. Бровкина //В кн.: Использование протонных пучков в лучевой терапии. -Атомиздат.-1979.-С. 133-139.

22. Гундорова, Р.А. Пластика нижнего века при частичном дефекте или отсутствии его / Р.А. Гундорова // Офтальмол.жур. 1973.- N7. - С.483-485.

23. Деденков, А.Н. Прогнозирование реакции опухоли на лучевую и лекарственную терапию /А.Н. Деденков, И.И. Пелевина, А.С. Саенко // М.: Медицина. 1987. - 159 с.

24. Диэтон при лучевых осложнениях после терапевтического облучения злокачественных опухолей глаза и его придаточного аппарата. / В.В. Вальский., Г.Д.Зарубей, А.В.Каплина, и др. I Рос.конгр. "Человек и лекарство": сб.трудов - М., 1992

25. Елишев, В.Г., Гетьман А.Д., Шаназаров Н.А. Клинические случаи отделенных результатов лечения рака кожи. / В.Г Елишев // Материалы III Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2009». -М., 2009. -С. 140-141

26. Ициксон, Л.Я. Применение рентгеновых лучей в диагностике и лечении глазных болезней/ Л.Я. Ициксон, Е.С. Вайнштейн- М.: Медгиз 1961, - 283 с.

27. Кански, Д. Клиническая офтальмология / Д. Кански М.: Логосфера, 2006. -733.

28. Киваев, А.А. Контактная коррекция зрения /А.А. Киваев, Е.И. Шапиро М.: ЛДМ Сервис, 2000. - 224 с.

29. Котелянский, Э.О. Внутриглазные опухоли (Р-32 диагностика, прибор 111116 с счетчиком СБМ-12) / Э.О. Котелянский М.:Медицина, 1974 - С. 82-93.

30. Криодеструкция конъюнктивы и кожных покровов век / А.И. Еременко, , Л.А. Калинич, Т.Г. Катханов, и др. Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. МНИИ глазных болезней им.Гельмгольца: сб.науч. труд. - М., 1998.- С. 96-97

31. Криодеструкция опухолей век и конъюнктивы. / Н.М. Сергиенко, Г.Г. Лемзяков, В.А. Эмилит, и др. //Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца: сб.науч. труд. М., 1990. -С. 174

32. Кубынина, Н. А. Использование протонного пучка для облучения внутриглазных мишеней : Метод и техн. обеспечение: дис. . канд. техн. наук / Н. А. Кубынина. -М., 1997. 148 с.

33. Кубынина, Н. А. Технические аспекты протонного облучения внутриглазных опухолей / Н. А. Кубынина // Мед. радиология. 1991. - N9.1. С. 49-52.

34. М.: РНЦРР МЗ РФ, 2003. Режим доступа: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl/papers/kudrl vl.htm. - N015 от 30.10.2003.

35. Курносов, А.А. Ускоренные режимы лучевой терапии больных раком молочной железы ПВ-Ш стадии: автореф. дисс. канд. мед. наук / А.А. Курносов. М. — 2008. - 27 с.

36. Куценок, В.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей / В.В. Куценок, Н.Ф. Гамалея // Онкология Украина. Киев 2003. - Т. 5. - №1.- С. 69-73

37. Лазерная транспупиллярная термотерапия меланом / Л.Ф. Линник, Д.А. Магарамов, А.А. Яровой, и др. Офтальмохирургия. -2002. -№3. - С.45-50

38. Лосев, Д.В. Аналитический расчет модифицированной кривой Брэгга / Д.В. Лосев, Ломанов М.Ф., Черняев А.П. // Препринт НИИЯФ МГУ 2003. - 16/729 -31 с.

39. Лучевая терапия злокачественных опухолей век. / А.И. Морозов, О.Б. Ченцова, А.И. Коршунов, и др. Медицинская радиология. -1986. - 31(3). - С. 17-20

40. Мазунин, И.Ю. Диодный лазер в лечении больных первичной открытоугольной глаукомой: автореф дисс. к.м.н. /И.Ю. Мазунин. М., 2001, -24 с.

41. Мальцев, Э.В. Хрусталик. / Э.В. Мальцев // М.: Медицина. 1988. - 189 с.

42. Маников М.Е. Рентгенотерапия болезней кожи. Москва / Маников М.Е. М.: Медгиз,1957. -161 с.

43. Медведовская. Ц.П. О пороговой дозе быстрых нейтронов, вызывающей образование катаракты /Ц.П. Медведовская // Радиобиология. 1977. -Т17. №1. - С.126-128.

44. Миловидова, И.А. Действие Р-излучений 90Sr+90Y на хрусталик / И.А. Миловидова, Ю.И. Москалев //Мед.радиол. 1978. -№8. -С.47-52.

45. Миронов, А.Ф. Фотодинамическая терапия рака новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей / А.Ф. Миронов // Соросовский образовательный журнал. - 1996. - №8. - С. 32-40.

46. Олтаржевская, Н.Д. Применение лечебных текстильных материалов "Колетекс" в онкологии и лучевой терапии. / Н.Д. Олтаржевская// Медицинская физика. 2003. -№4 (20). - С.22-32.

47. Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи. /А.И. Пачес-М., 1983. С. 236-241

48. М.: РНЦРР МЗ РФ, 2003. Режим доступа: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl/papers/kudrl vl.htm. - N015 от 30.10.2003.

49. Полежаева, Н.С. Совершенствование тактики и способов органосохранного лечения новообразований век: дисс.канд. мед. наук / Н.С. Полежаева //. -Красноярск, 2001. С. 145

50. Протонная конформная лучевая терапия и «радиохирургия»: современные возможности в нейрохирургической клинике. / Е.И. Лучин, А.В. Агапов, В.Н. Гаевский, и др.: материалы IV Съезда нейрохирургов России. Дубна-Обнинск, 2006.

51. Протонная трехмерно-конформная лучевая терапия на базе фазотрона ОИЯИ / / Е.И. Лучин, А.В. Агапов, В.Н. Гаевский, и др. -Нанотехнологии в онкологии 2008: Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием. М., 2008. - С.99.

52. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении заболеваний органа зрения / Л.И.Корытова, В.Н. Алексеев, и др. // Клиническая офтальмология. -2002.-ТЗ/4.-С.164-168.

53. Роль лучевой терапии в программе комплексного лечения больных раком молочной железы /И.А. Гладилина, Г.Д. Монзуль, и др. // Маммология. 2005. -№1. - С. 31-35

54. Стенько, З.Л. Злокачественные пигментные опухоли век и конъюнктивы: автореф. дис. . канд.мед.наук / З.Л . Стенько. М., 1970. - 19 с.

55. Хмелевский, Е.В. Лучевая терапия рецидивов рака молочной железы / Е.В. Хмелевский // Вопросы онкологии. 1999. -Т.45. -№5. - С. 560-564.

56. Чумаков, П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью. / П.М. Чумаков // Биохимия. 2000. - №65. - С. 34-47.

57. Шеина, А.И. Наружная лучевая терапия / А.И. Шеина // В кн.: Офтальмоонкология. Руководство для врачей. М.: Медицина. - 2002. - С. 138172.

58. Шматов, М.Л. Возможности использования аннигиляции антипротонов на ядрах урана и тория для уничтожения раковых клеток / М.Л. Шматов // Физико-Технический институт им. А.Ф. Иоффе РАН, Санкт-Петербург Письма в ЖТФ. -2008. Т. 34. - №. 8. - С. 36-42

59. Эпидемиология, клинико-морфологическая характеристика, дифференциальная диагностика базально-клеточного рака кожи век / И.Е. Панова, А.В. Важенин, и др. Учебное пособие для врачей и студентов. -Челябинск, - 2003. - 22 с.

60. Ярмоненко, С.П. Клиническая радиобиология / Ярмоненко С.П., А.Г. Коноплянников, А.А. Вайсон- М.: Медицина. 1992. - 317 с.

61. A case of conjunctival malignant melanoma treated with subconjunctival injection of interferon beta—efficacy and side effects. / M. Fujioka, et al. // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2006. Jan. -Vol.110(1). -P.51-7

62. Abraham, J.C. Basal cell carcinoma of the medial cantal region. / J.C. Abraham, M.E. Jabaley, J.E. Hoopes // Am. J. Surg. 1973. Vol. 129. - P. 492-495

63. Adjuvant radiotherapy following neck dissection and parotidectomy for metastatic malignant melanoma / Ch.J. O'Brien, et al. // Head & Neck. Vol.19. - №7. -P.589 - 594

64. Adjuvant radiotherapy for cutaneous melanoma of the head and neck / M.D. Bonnen, M.T. Ballo, J.N. Myers, et al. //Proc Am Soc Clin Oncol 21. 2002. - abstr. 1397

65. Adjuvant radiotherapy for cutaneous melanoma: Comparing hypofractionation to conventional fractionation / D.T. Chang, R J. Amdur, C.G. Morris, et al. // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2006. - Vol. 66. - Issue 4. - P. 1051-1055

66. Affeldt, J.C. Prognosis in uveal melanoma with extrasceral extension. / J.C. Af-feldt, D.S. Minkler, S.P. Azen. // Arch Ophthalmol. 1980. - Vol. 98. - P. 1975-9

67. Agarwala, S.S. Adjuvant interferon treatment for melanoma. Hematology / S.S. Agarwala, J.M. Kirkwood // Oncology Clinics of North Ameroca. Aug. 1998. -Vol. 12. - Issue 4. - P. 823-833

68. Ahn Yuen, S. J. Idiopathic Orbital Inflammation Distribution, Clinical Features, and Treatment Outcome. / S.J. Ahn Yuen, P. A. Rubin // Arch Ophthalmol. 2003. -Vol.121.-P.491-499.

69. Allani, J. Basal Cell Carcinomas of the Eyelids / J. Allani, F.D. Hermies, G. Renard // Ophthalmologica. 2005. - Vol. 219. - P. 57-71

70. Analysis of ocular surface alterations following proton beam radiation in eyes with conjunctival malignant melanoma. / H. Westekemper, et al. Ophthalmologe. -2006. - Vol. 103(7). -P. 588-95

71. Anterior segment complications after helium ion irradiation therapy for uveal melanoma. / W.J. Meecham, D.H. Char, S. Kroll, et al. // Radiation cataract. Arch. Ophthalmol. -1994. Vol. 112(2). - P.197-203

72. Argon laser therapy of benign tumors of eyelids. / T.M. Wohlrab, J.M. Rohr-bach, C. Erb, et al. // Am. J. Ophthalmol. 1998. -Vol.l25(5). -P. 693-97.

73. Basal and squmous cell carcinoma of the eyelids and their treatment by radiotherapy. / P.J. Fitzpatrick, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984. - Vol.10. -P. 1319-1325

74. Bessel, E.M. Ocular morbidity after radiotherapy of orbital and conjunctival lymphoma. / E.M. Bessel, J.M. Henk, R.A. Whitelocke // Eye. 1987. -Vol. 1. - P. 90-96

75. Blasi, M.A. Immunotherapy with imiquimod 5% cream for eyelid nodular basal cell carcinoma. / M.A. Blasi, D. Giammaria, E. Balestrazzi // Am J Ophthalmol. 2005 Dec. Vol. 140(6). - 1136-9.

76. Blockage of the vascular endothelial growth factor stress response increases the antitumor effects of ionizing radiation. / D.H. Gorski, M.A. Beckett, N.T. Jaskowiak , et al. // Cancer Res. 1999. Vol.59 (14). -P. 3374-8

77. Blomquist, E. The potential of proton beam radiation therapy in intracranial and ocular tumours. / E. Blomquist, G. Bjelkengren, B. Glimelius // Acta Oncologica. -2005. Vol. 44. -P. 862 -870

78. Boniuk, M. Sebaceous carcinoma of the eyelid, eyebrow, caruncle and orbit. / M Boniuk, L.E. Zimmerman //Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1968. -Vol. 72.-P. 619-641

79. Brachytherapy with 192-Ir as treatment of carcinoma of the tarsal structure of the eyelid. / C. Conill, et al. //Int J ROBP.-2004.-Vol. 59. Issue 5. - P. 1326-1329

80. Brada, M. Radiotherapy for lacrimal gland tumors. / Brada M., Yenk J.M. // Radiother Oncol. Vol. 9. P. 175-183

81. Briggs, E.C. Treatment options and future prospects for the management of eyelid malignancies. / E.C. Briggs Jr., B.B. George // Ophthalmology. Nov. 2001. -Vol. 108. - Issue 11. - P. 2088-2098

82. Brizel, H.E. The effect of radiotherapy on the nasolacrimal system as evaluated by dacroscintigraphy. / H.E. Brizel, W.C. Shells, M. Brown // Radiology. -1975. -116.-P. 373-381

83. Brovkina, A. Proton beam therapy of ciliochoroidal melanomas / A. Brovkina G. Zarubej // Arch. Ophthalmol. 1986. - V.104. -P.402-404

84. Buschmann W. A reappraisal of cryosurgery for eyelid basal cell carcinomas» / W. Buschmann // British Journal of Ophthalmology. 2002. - Vol.86. - P. 453-457

85. Cancer detection and therapy. Affinity of neoplastic, embryonic and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins. / F. Figge, G. Weiland , L. Man-ganiello, et al. // J. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1948. - Vol. 68. - P. 640-641

86. Carbon ion radiotherapy for vaginal malignant melanoma: a case report / T. Ohno, S. Kato, E. Sasaki, et al. // International Journal of Gynecological Cancer. -2007.- Vol.17. -№ 5. -P. 1163-1166

87. Cascinelli, N. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: A randomized trial. / N. Cascinelli, A. Morabito, M. San-tinami // Lancet. 1998. - Vol. 14. - P.793-6

88. Char, D.H. Lacrimal sac tumors / Ed. D.H. Char Clinical Ocular Oncology Churchill Livingstone. - N. Y., 1989. -P. 319-332

89. Char, D.H. Long-term follow-up after uveal melanoma charged particle therapy. / D.H. Char, S.M. Kroll, J. Castro // Trans Am Ophthalmol Soc 1997. Vol. 95. - P. 171-187

90. Char, D.H. Orbital metastases: diagnosis and course / D.H. Char, T. Miller, S. Kroll // Br J Ophthalmol. 1997. -81. - P. 386-390

91. Clinical results of fractionated proton therapy. / H. Tsuji, T. Inada, A. Maru-hashi, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. - Vol.25. - P. 49-60

92. Clinicopathologic features and behavior of cutaneous eyelid melanoma / Vaziri M., et al. // Ophthalmology. -2002. -Vol.109. Issue 5. - P. 901-908

93. Cogan, D. Minimal amount of X-ray exposure causing lens opacities in the human eye. / D. Cogan, K. Dreisler //Arch Ophthalmol 1953, 50: 30-34

94. Cook, BE Jr. Treatment options and future prospects for the management of eyelid malignancies: an evidence-based update. / B.E. Jr. Cook, G.B. Bartley // Ophthalmology. 2001. - Nov. 108(11). - P 2088-98.

95. Cooper, J.S. The evolution of the role of radiation therapy in the management of the mucocutaneous malignant melanoma / J.S. Cooper // Hematology/Oncology Clinics of North Ameroca. Aug. 1998. - Vol. 12. - Issue 4. - P. 849-862

96. Craniofacial Resection for Malignant Melanoma of the Skull Base / I. Ganly, S.G. Patel, B. Singh, et al. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006. - Vol.132. -P.73-78.

97. Cryotherapy for precancerous melanosis (atypical melanocytic hyperplasia) of the conjunctiva. / S. Brownstein, et. al. // Arch Ophthalmol. -1981. Vol. 99. - P. 1224-32.

98. Daly, N.J. Results of the treatment of 165 lid carcinomas by iridium wire implant. / N.J. Daly, B. de Lafontan, P.F. Combes // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -1984.-Vol. 10. P.455-9

99. Doxanas, M.T. Sebaceous gland carcinoma: review of 40 cases. / M.T. Dox-anas, W.R. Green // Arch Ophthalmol. 1984. - Vol. 102. - P. 245-249

100. Dubben, H H. Tumor volume: a basic and specific response predictor in radiotherapy. / H.H. Dubben, H.D.Thames, H.P. Beck-Bornholdt // Radiother Oncol. -1998 May. -47 (2). P.167-74

101. Electron Therapy for Orbital and Periorbital Lesions Using Customized Lead Eye Shields / K. Hayashia, et al. // Ophthalmologica 2009. Vol.223. - P.96-101

102. External radiotherapy for carcinoma of the eyelid: report of 850 cases treated / P. Schlienger, et al.-Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1996.-Vol.34.-№2. -P. 277-87

103. Eyelids basal cell carcinoma / E A Barnes, A J Dickinson, J A A Langtry, et al. Br J Ophthalmol.- 2006. -Vol.90(7). - P.926.

104. Finger, P.T. Topical mitomycin С chemotherapy for conjunctival melanoma and РАМ with atypia. / P.T. Finger, G. Czechonska, S. Liarikos // Br J Ophthalmol 1998.-Vol. 82.-P. 476-9

105. Fitzpatrick, P.J. Organ and functional preservation in the management of cancers of the eye and eyelids./P.J. Fitzpatrick //Cancer Invest.-1995.-13(l).-P.66-74.

106. Fitzpatrick, P.J. Tumors of the eyelids and their treatment by radiotherapy. In: "Radiotherapy of intraocular and orbital tumors". / Ed. R.H. Sagerman, W.E. Alberti. -Springer, 2-nd edition. -2003. P. 163-171.

107. Flattening of proton dose distributions for large field radiotherapy / A.M. Koehler, R.J. Schneider, J.M. Sisterson // Medical Physics. Jul./Aug. 1977. - Vol. 4.- P.297-301

108. Font, R.L. Malignant epithelial tumors of the lacrimal gland: a clinicopa-thological study of 21 cases. / R.L. Font, S.L. Smith, R.G. Bryan // Arch, ophthalmol.- 1998. Vol.116. - P. 613-616

109. Frucht-Pery, J. Topical mitomycin-C for partially excised conjunctival squamous cell carcinoma./ J. Frucht-Pery , Y. Rozenman, J. Pe'er // Ophthalmology.- 2002. -Vol. 109. P.548-52

110. Goldschmidt, H. Dermatologic radiation therapy: current use of ionizing radiation in the Unated States and Canada. / H. Goldschmidt // Arch Dermatol. 1975. -Vol. 111.-P. 1511-1517

111. Goldschmidt, H., Sherwin W. Office radiotherapy of cutaneous carcinoma radiation techniques, dose schedules, and radiation protection / H. Goldschmidt, W. Sherwin // J. Dermatol. Surg. Oncol. -1983. Vol. 9. - P. 31 - 46.

112. Goncalves, J.C. Fractional cryosurgery. A new technique for basal cell carcinoma of the eyelids and periorbital area. / J.C. Goncalves // Dermatol. Surg. 1997, June, 23(6): 475-81

113. Gordon, К. B. "Late effect of radiation on the eye and ocular adnexa" / К. B. Gordon, D. H. Char, R.H. Sagerman // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 1995. -Vol. 31.-№5.-P. 1123-1139

114. Harris J.R. Visual complications following irradiation for pituitary adenomas and craniopharyngiomas. / J.R. Harris, M.B. Levene // Radiology. 1976. -Vol.120. -P. 167-1

115. Heuring, A.H. Conjunctival CD5+ MALT lymphoma / A.H. Heuring, F.E. Franke, W.W. HUTZ // Br J Ophthalmol. 2001. - Vol.85. -P.496

116. Histological features of ocular adnexal lymphoma (REAL classification) and their association with patient morbidity and survival. / Ch. Jenkins, G.E. Rose, C. Bunce, et al. // Br J Ophthalmol. 2000. -Vol.84. - P.907-913

117. How gender, age, and geography influence the utilization of radiation therapy in the management of malignant melanoma / J. French, C. McGahan, G. Duncan, et al. // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. -20006. -Vol. 66. Issue 4. - P. 1056-1063

118. Iliff, W.J. Invasive squamous cell carcinoma of the conjunctiva. / W.J. Iliff, R. Marback, W.R. Green // Arch. Ophthalmol. 1975. - Feb. 93(2). - P. 119-122

119. Improved survival rates in sebaceous carcinoma of the eyelid / M.M.K. Muqit, F. Roberts, W.R. Lee, et al. // Eye. -2004. -Vol. 18. -P. 49-53

120. Intraepithelial and invasive squamous cell carcinoma of the conjunctiva: analysis of 60 cases. / M. Tunc, D. Char, D. Crawford, et al. // Br. J. Ophthalmol. -1999. -Vol.83(l). -P. 98-103

121. Intraocular invasion of conjunctival squamous cell carcinoma in five patients. The 1998 Pan American Lecture. / J.A. Shields, C.L. Shields, K. Gunduz K, et al.,// Ophthal. Plastic Reconstruct Surg. 1999. -Vol.15. -P.153-60

122. Jobanputra, K.S. Imiquimod / K.S. Jobanputra, A.V. Rajpal, N.G. Nagpur // Indian Journal of Dermatology, Venerology and Leprology. 2006. - Vol.72(6). -P.466-469

123. Johns, A.E. The physics of radiology / A.E. Johns, H.R. Cunningham. 3rd edn. Charles C. Thomas, Springfield. - 1964. - 111 p.

124. Karcioglu Z.A. Relation between p53 overexpression and clinical behavior of ocular/orbital invasion of conjunctival squamous cell carcinoma. / Z.A. Karcioglu, J. Toth // Ophthal Plast Reconstr Surg. 2000. -Vol.16. - P.443-9

125. Kassis A.I. Radiobiologic Principles in Radionuclide Therapy / A.I. Kassis, S.J. Adelstein // Journal of Nuclear Medicine. Vol. 46. - No. 1 (Suppl.) -P.4-12.

126. Kennedy, J.C. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin 9: basic principles and present clinical experience. / J.C. Kennedy, R.H. Pottier, M. Unger // J. Photochem PhotobiolB. 1991. -Vol 6. -P. 143-8

127. Khoroshkov V. ГГЕР synchrotron proton beam in radiatiotherapy / V. Khorosh-kov, L. Goldin, E. Minakova // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984. - V10. -P. 185-195.

128. Kopp E.D. Epiphora as a side effect of topical mitomycin С / E.D. Kopp, S. Seregard // British Journal of Ophthalmology. 2004. Vol.88. -P. 1422-1424

129. Kraft G. Radiobiological effects of highly charged ions The Physics of Highly and Multiply Charged Ions / Kraft G. // Ed. F. J. Currell Kluwer Academic Publisher, 2002. - 49 c.

130. Kraft G. Tumor therapy with heavy charged particles. / G. Kraft // Prog. Part. Nucl. Phys. 2000-Vol. 45. -P.473-544

131. Kurli, M. Topical mitomycin chemotherapy for conjunctival malignant melanoma and primary acquired melanosis with atypia: 12-years' experience. / M. Kurli, P.T. Finger// Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2005. -243(11). -P. 1108-14

132. Kutcher G. J. Calculation of complication probability factors for non uniform normal tissue irradiation: the effective volume method / G. J. Kutcher, C. Burman // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989. - Vol. 16. - P. 1623-1630

133. Laser microsurgery for superficial T1-T2 basal cell carcinoma of the eyelid margins. / G. Bandieramonte, P. Lepera, et al. // Ophthalmology 1997. Jul. - Vol. 104 (7).-P. 1179-84

134. Late effect of radiation therapy in the head and neck region / J.S.Cooper, M.D., K. Fu, , J. Marks et al. // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 1995. -Vol. 31. -№5.-P. 1141-1164

135. Lederman M. Radiation treatment of cancer of the eyelids / M. Lederman // Br J Ophthalmol. 1976. -Vol. 60. - P.794-805

136. Lee G.A. Ocular surface squamous neoplasia. / G.A. Lee, L.W. Hirst // Surv. Ophthalmol. 1995. - 39(6). - P.429-450

137. Leppala, J. Imiquimod in the treatment of eyelid basal cell carcinoma. / J. Lep-pala, K. Kaarniranta, H. Uusitalo //Acta Ophthalmol Scand. -2007. Vol.85(5). -P. 566-8.

138. Lerman, S. Radiant energy energy and the eye. / S. Lerman. Macmillan, New York. 1980.-P. 279-302

139. Letschert, J.G. Results of radiotherapy in patients with stage 1 orbital non-Hodgkin's lymphoma. / J.G. Letschert, D.G. Gonzales, J. Oskam // Radiother. Oncol. -1991.-Vol. 22.-P. 36-44

140. Levin, P.S. A 20 years series of orbital exenteration. / P.S. Levin, J.J. Dutton // Am. J. Ophthalmol. -1991. Vol. 112. -P. 496-501

141. Levine J. P53, cellular gatekeeper for growth and division. / J. Levine // Cell. -1997.-Vol.9.-P.125-128

142. Link, E.M. 211At-Methylene Blue in Targeted Radiotherapy of, Disseminated Melanoma / E.M. Link, A.S. Michalowski, F. Rosch // Pigment Cell Research. -1994. -Vol.7. Issue 5. - P. 358-362,

143. Lipman, R. Cataract induced by microwave and ionizing radiation. / R. Lip-man, B. Tripathi, R. Tripathi // Surv. Ophthalmol. 1988. -Vol. 33. -P. 200-210

144. Livesey, J.C. Inhibition of radiation cataractogenesis by WR-77913 / J.C. Live-sey, L.W. Wiens, D.J. VonSeggern // Radiat. Res. -1995-141. -99-104

145. Lommatzsch, P.K. Beta-ray treatment of malignant epibulbar melanoma / P.K. Lommatzsch // Albrecht. v Graefes Arch. Klin. Exp. Ophthalmol. 1978. -209.-P.lll-124

146. Lommatzsch, P.K. Beta-ray treatment of malignant epithelial tumors of the conjunctiva / P.K. Lommatzsch // Am J Ophthalmol. 1976. -Vol. 1. -P. 198-206

147. Long term results after surgical basal cell carcinoma excision in the eyelid region. / S. Pieh, et al. // Br J Ophthalmol. -1999. -Vol.83. P.85-88.

148. Long-term radiation damage to the skin and eye after combined beta and gamma radiation exposure during reactor accident in Chernobyl. / A.K. Junk, et al. // Klin Monatsbl Augenheilkd. 1999. -Vol.215. - P. 355-360

149. Lujan, C.P.J. Radiotherapy in malignant melanoma. Experience with hypofrac-tion in the treatment of local recurrence. / C.P.J. Lujan, C.W. Herrera, L.S. Gainza // Rev. Inst. Nal. Cancerol. (Мех). -1997. -Vol. 43(3). -P. 142-146

150. Lukats, O. Oncological principles of surgery in the periorbital region / Lukats O. // Magy Onkol. -2005. Vol.49(l). -P.47-52

151. MacFaul, P. Ocular complication after therapeutic irradiation. / P. MacFaul, M. Bedfort // Br. J. Ophthalmol. -1970. -Vol. 54. -P. 237-247

152. Malignant Lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue of Lacrimal / M. Agulnik, R. Tsang, M.A. Baker, et al. // Gland Am J Clin Oncol (CCT). 2001. -Vol. 24(1).-P. 67-70.

153. Malignant melanoma of the eyelid and palpebral conjunctiva treated with io-dine-125 brachytherapy. / C.E.Stannard, G.R. Sealy, G.R. Hering, Pereira S.B., et. al. // Ophthalmology. 2000. -Vol. 107 -P. 951-958

154. Malignant mucous primary sinonasal melanoma. A clinic case / B.D.H. Caballero, et al. // An Otorrinolaringol Ibero Am.-2007.-Vol.34(3)-P. 273-80

155. Management of Periocular Basal and Squamous Cell Carcinoma: A Series of 485 Cases / A.Y. Nemet , Y. Deckel, P.A. Martin, et al. // Am. J. of Ophthalmol. -2006. -Vol.142 (2) -P.293-297

156. Mapped serial excision for periocular lentigo maligna and lentigo maligna melanoma. / R. Malhotra, C. Chen, S.C. Huilgol, D.C. Hill, et al. // Ophthalmology. -2003. Vol.110(10). -P.2011-8

157. Martinez-Monge R. High-dose-rate brachytherapy in lower eyelid cancer. / R. Martinez-Monge, A. Gomez-Itturiaga // Brachytherapy. -2007. Vol.6. - №3. - P. 227-229

158. Mauriello, J.A. Jr. Adenoid squamous carcinoma of the conjunctivaa clinicopa-thological study of 14 cases / J.A. Jr. Mauriello, A. Abdelsalam, I.W. McLeanb // Br J Ophthalmol. 1997. -Vol.81. -P.1001-1005

159. Maximazing local tumor control and survival after proton beam radiotherapy of uveal melanoma. /Е. Egger, et al. // Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys. Vol. 51, № 1, 2001, pp. 138-147

160. McKelvie, P.A. Squamous cell carcinoma of the conjunctiva: a series of 26 cases / P.A. McKelvie, M. Daniell, A. McNab, et al. // British Journal of Ophthalmology. 2002. -86. - P. 168-173

161. Melanoma of the conjunctiva: a clinicopathologic study. / D.N. Silvers, F.A. Jakobiec, T.R. Freeman, et. al. // In: Ocular and adnexal tumors. /Ed. F.A. Jakobiec. -Birmingham, AL: Aesculapius. 1978. P.583-99.

162. Merkel Cell Carcinoma of the Eyelid With a Positive Sentinel Node.

163. B. Esmaeli, A. Naderi, et al. // Arch Ophthalmol. 2002. - Vol.120. - P.646-648

164. Merriam, G. Jr. The effect of ionizing radiation on the eye. / G. Jr. Merriam, A. Szehter, E. Focht// Radiat. Ther. Oncol. 1972. -Vol. 6. -P.346

165. Merriam, G.R. A clinical study of radiation cataracts and their relationship to dose. / G.R. Merriam, E.F. Focht // Am. J. Roentgenol. 1957. -Vol. 77. -P.759

166. Miller, R.J. Lens findings in atomic bomb survivors. / R.J. Miller, T. Fujino, M. Nefzger // Arch Ophthalmol. 1967. -Vol.78. -P. 697-704;

167. Mohr C. Orbital exenteration: surgical and recostructive strategies. / C. Mohr, J. Esser // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1997. -Vol.235. -P. 28895

168. Monroe, Rabin S.Z. Compact designs for comprehensive proton beam clinical facilities / S.Z. Monroe, B. Gottschalk, A.M. Koehler // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research. -1989. -Vol.B40/41. P. 1335-1339

169. Monzen, Y. Radiotherapy for Localized Orbital Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma. / Y. Monzen, H. Hasebe // Ophthalmologica. 2007. - Vol. 221. - №4. - P. 233-237

170. Morita, K. Late effect on the eye of conformation radiotherapy for carcinoma of the paranasal sinuses and nasal cavity. / K. Morita, Y. Kawabe // Radiology. -1979. -Vol.130 (1). P.227-32.

171. Mortality following exenteration for malignant tumours of the orbit / I. Rahman, et al. // Br. J. Ophthalmol. 2005. -Vol.89. -P. 1445-1448

172. Mucoepidermoid carcinoma of the conjunctiva: a series of three cases. / I.P. Hwang, D.R. Jordan, S. Brownstein, et al. // Ophthalmology. 2000. - Vol. 107. -P. 801-805

173. Multi-Institutional Melanoma Lymphatic Mapping Experience: The Prognostic Value of Sentinel Lymph Node Status in 612 Stage I or II Melanoma Patients / J.E. Gershenwald, et al. // Jorn of Clin. Oncology.-1999.-Vol. 17.- № 3. -P. 976

174. Мус Down-Regulation Sensitizes Melanoma Cells to Radiotherapy by Inhibiting MLH1 and MSH2 Mismatch Repair Proteins / S. Brownstein, et. al. // Clinical Cancer Research. April 2005. - Vol. 11. - P. 2756-2767

175. Naugle, Т. Adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland: a case report. / T. Naugle, D.J. Tepper, B.G. Haik // Ophthalmic. Plast. Reconstr. Surg. -1994. Vol.10. -P.45-48

176. New developments in external beam radiotherapy for retinoblastoma; from lens to normal tissue-sparing techniques / F.L. Munier, J. Verwey, A. Pica, et al. // Clinical & Experimental Ophthalmology. -2008. -Vol.36 (1). -P.78-89

177. Ni C. Tumours of the eyelid and orbit: A Chinese-American Collaborative Study. / C. Ni, S.S.Searle, P.K. Kuo // Int. Ophthalmol. Clin. 1982. -Vol. 22. -P.23-61

178. Ocular effects of imiquimod with treatment of eyelid melanoma in situ. / A.P. Murchison, C.V. Washington, A.R. Soloman, et al. // Dermatol. Surg. -2007. -Vol.33(9).-P. 1136-8

179. Owens, J.M. The Role of Postoperative Adjuvant Radiation Therapy in the Treatment of Mucosal Melanomas of the Head and Neck / J.M. Owens, D.B. Roberts, J.F. Myers // Region. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. -2003. -Vol.129. -P.864-868

180. P53 expression and relation to human papillomavirus infection in Pingueculae, pterygia, and limbal tumors. / N . Dushku, S.L. Hatcher, D.M. Albert et al. II Arch Ophthalmol. 1999. - Vol. 117. - P. 1593-9

181. Pach J.M. Prognostic factors in choroidal and ciliary body melanomas with ex-trascleral extension. / J.M. Pach, D.M. Robertson, B.S. Taney // Am J Ophthalmol. -1986.-Vol.101.-P.325-31

182. Paridaens A. D. Multifocal amelanotic conjunctival melanoma and acquired melanosis sine pigmento. / A. D. Paridaens, A. C. McCartney and J. L. Hungerford //Br. J. Ophthalmol. 1992. -Vol.76. -P.163-165

183. Particle Irradiation Suppresses Metastatic Potential of Cancer Cells / T. Ogata, T. Teshima, K. Kagawa, et al. // Cancer Res. -2005. -Vol. 65(1)-P.113 20

184. Paxton, B.R. Carcinoma of lacrimal canaliculi and lacrimal sac. / B.R. Paxton, F.H. Davidorf, T.A. Makley // Arch Ophthalmol. 1970. Vol.84. - P.749-753

185. Pizarello, L.D. Bowen's disease of the conjunctiva: a misnomer. / L.D. Piza-rello, F.A. Jakobiec // In: Ocular and adnexal tumors. / Ed. F.A. Jacobiec. -Aesculapius, Birmingham. Ala. 1978. -553 p.

186. Postoperative radiotherapy for cutaneous melanoma of the head and neck region. / K.K.Ang, L.J. Peters, R.S. Weber, W.H. Morrison, et al. // Int J Radiat Oncol BiolPhys. 1994 Nov 15;30(4):795-8

187. Postoperative radiotherapy for cutaneous melanoma of the head and neck region / A.K. Kian, L.J. Peters, R.S. Weber, et al. // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989. -Vol. 16. - P.795-798

188. Preclinical Biologic Assessment of Proton Beam Relative Biologic Effectiveness at Proton Therapy Center Houston / K.A. Mason, M.T. Gillin, R. Mohan, et al. // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2007. -Vol.68.-Issue 4.-Vol. -P.968-970

189. Predictive factors for the development of rubeosis following proton beam radiotherapy for uveal melanoma / A. J. E. Foss, I. Whelehan, J.L. Hungerford, et al. // Br J Ophthalmol. 1997. - Vol.81. - P. 748-754

190. Preoperative regional therapy for extremity sarcoma. A tricenter update. / Wanebo H.J., Temple W.J., Рорр M.B., et al. // Cancer. -1995. -Vol.l;75 (9). -P. 2299-306

191. Preoperative vs. postoperative radiotherapy in the treatment of soft tissue sarcomas: a matter of presentation. / A. Pollack, G.K. Zagars, M.S. Goswitz, et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -1998 Oct 1;42 (3): 563-72

192. Primary Orbital Melanoma Associated With an Occult Episcleral Nevus / J.T.H. Mandeville, A.S. Grove, S.S. Dadras, et al. // Arch Ophthalmol. -2004. -Vol.122. -P.287-290

193. Primary sebaceous carcinoma of the lacrimal gland treated by carbon ion radiotherapy / N. Yamamoto, J. Mizoe, A. Hasegawa, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. -Vol. 8. - P. 386-390

194. Prognostic Factors for Survival in Malignant Melanoma of the Eyelid Skin. / B. Esmaeli, B. Wang, M. Deavers, et. al. Ophthal Plast Reconstr Surg. - 2000. -Vol. 16(4). -P. 250-7

195. Prognostic factors in primary malignant melanoma of the conjunctiva: a clini-copathological study of 256 cases. / A.D. Paridaens, D.C. Minassian, A.C. McCartney, et al. // British Journal of Ophthalmology. -1994. -Vol.78. P.252-259

196. Prognostic factors in the radiotherapy of Graeves' ophthalmopathy / I.A. Peterson, J.P. Kriss, I.R. McDougall et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. -Vol.19. -P.259-264

197. Prognostic value of clinical and histopathological parameters in conjunctival melanomas: a retrospective study / G. Anastassiou, A. Heiligenhaus, N. Bechrakis, E. Bader, et al.// British Journal of Ophthalmology 2002;86:163-167

198. Proton radiotherapy as an alternative to exenteration in the management of extended conjunctival melanoma. / H. Wuestemeyer, W. Sauerwein , D. Meller, etal. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. -2006. -Vol.244(4). -P. 438-46

199. Radiation response: an additional unique signature of myxoid liposarcoma. / G. Pitson, Ph. Robinson, D. Wilke, et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2004. -Vol.60 (2). -P.522-6

200. Radiation Therapy for Local Control of Eyelid Sebaceous Cell Carcinoma: Report of Two Cases and Review of the Literature. / M.T. Yen, D.T. Tse, X. Wu, et al. // Ophthalmic Plastic & Reconstructive Surgery. -2000. Vol.l6(3). -P.211-215

201. Radiation therapy for primary orbital lymphoma. / C.K.S. Chao, H.-S. Lin, V.R. Devineni, et al. // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 1995. - Vol. 31. - No. 4. - P. 929-934

202. Radiation therapy for skin cancer near eye: kilo voltage x-rays versus electrons. / RJ. Amdur, K.J. Kalbaugh, L.M. Ewald et al. // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 1992. - Vol. 23. - P. 769-779

203. Radiation-induced damage in the choroid plexus of the rat brain: a histological evaluation. / W. Calvo, J. Hopewell, H. S. Reinhold, et al. // Neuropath. Appl. Neurobiol. 1986. - Vol. 12. - P. 47- 61

204. Randomized Comparison of Dry Dressings Versus Hydrogel in Management of Radiation-Induced Moist Desquamation / M.S. Macmillan, M. M. Wells, S. MacBride, et. al. // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2007. -Vol.68. Issue 3. -P.864872

205. Rathbun, J.E.Evaluation of 48 cases of orbital exenteration. / J.E. Rathbun, C. Beard, M.H. Quickert// Am. J. Ophthalmol. 1971. -Vol. 72. -P.191-99

206. Reese, A.B. Precancerous and cancerous melanosis. / A.B. Reese // In: Ocular and adnexal tumors. / Ed. Boniuk M. St Louis: Mosby. -1964. - P.19-23

207. Reitan, J.B. Radiotherapy of liposarcomas. / J.B. Reitan, O. Kaalhus // Br J Radiol. 1980. - Vol. 53. -P.969-75

208. Relative biological effectiveness of modulated proton beams in various murine tissues./ M. Urano, et al. // Int J Rad Oncol Biol Phys.-1984.-Vol.10.-P. 509-14

209. Relative biological effectiveness of proton medical beam at Moscow synchrotron determined by the Chinese hamster cells assay. / P.N. Yashkin, et al. // Int J Ra-diat Oncol Biol Phys. 1995;. -Vol.31. -P. 535-540

210. Resection of intraocular squamous cell carcinoma. / D.Y.Char, J.B. Crawford, E.L. Howes, et al. // Br J Ophthalmol. 1992. - Vol. 76. - P. 123-125

211. Role of Radiation Therapy in the Management of Cutaneous Malignant Melanoma. / E. Fenig, et al. // American Journal of Clinical Oncology. 1999. - 22(2). -P. 184-186

212. Roth, J. Effect of fast neutrons on the eye. / J. Roth, N. Brown, M. Catterall, A. Beal // Br J Ophthalmol. -1976. P.236. -244

213. Rubin, P. Ectropion following excision of lower eyelid tumours and full thickness skin graft repair / P.Rubin, R.Mykula, R.W. Griffiths // British Journal of Plastic Surgery. 2005. -Vol.58. -Issue 3. -P. 353-360

214. Salvage Re-Irradiation for Recurrent Head and Neck Cancer / N. Lee, K. Chan, et al. // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys-2007. -Vol.68.-Issue 3.-P. 731-740

215. Scholz M. Calculation of heavy ion inactivation probabilities based on track structure, X-ray sensitivity and target size / M. Scholz, G. Kraft // Rad. Prot. Dosim. -1994.-Vol.52 (1). -P.29-33

216. Sebaceous carcinoma of the eyelid: a clinicopathological study. / M. Zurcher, C.R. Hintschich, A. Garner A., et al. //Br J Ophthalmol.-1998.-Vol.82.-P. 1049-55.

217. Sebaceous carcinoma of the ocular adnexa. / N.A. Rao, A.A.Hidayat, J.W. McLean , et al. // Hum Pathol. 1982. -Vol. 13. - P.l 13-122

218. Sentinel Lymph Node Biopsy for Sebaceous Cell Carcinoma and Melanoma of the Ocular Adnexa / H. Ho Viet, et al. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007. -Vol.l33(8). - P. 820-826

219. Seregard S. Conjunctival malignant melanoma in Sweden 1969-91. / S. Seregard, E. Koch // Acta Ophthalmol. 1992. - Vol.70. -P. 289-96

220. Shammas, H.F. Orbital extension of choroidal melanomas. / H.F. Shammas, F.C. Blodi//Arch Ophthalmol. 1977. -Vol95. - P.2002-5

221. Shields C.L. Conjunctival melanoma / Shields C.L. // Br. J. Ophthalmol. -2002. -Vol.86. -P. 127

222. Shields, C.L. Management of conjunctival and corneal melanoma with surgical excision, amniotic membrane allograft, and topical chemotherapy. / C.L. Shields, J.A. Shields, T. Armstrong // Am J Ophthalmol. -2001. -132. -P. 576-8

223. Sionov, R.V. The cellular response to p53: the dicision between life and death. / R.V. Sionov, Y. Haupt // Oncogene. 1999. - Vol. 18. - P.6145-6157

224. Small margin excision of periocular basal cell carcinoma: 5 year results / J.D. Hsuan, et al. // British Journal of Ophthalmology. 2004. - Vol.88. -P.358-360

225. Soysall, H.G. Invasive squamous cell carcinoma of the eyelids and periorbital region / H.G. Soysall, F. Markog // Br. J. Ophthalmol. 2007. -Vol.91. - P.325-329

226. Speke, A.K. The effects of clamping and reoxygenation on repopulation during fractionated irradiation. / A.K. Speke, M.Sc., R.P. Hill // Inl. J. Radialion Oncology Biol. Phys. Vol. 31. - No. 4. -P. 857-863

227. Squamous cell carcinoma of the conjunctiva. / S.B. Cha, J.A. Shields, C.L. Shields, et al. // Int. Ophthalmol. Clin. 1993. - Vol. 33(3). - P. 19-24

228. Starr, H.J. Extrasceral extension and orbital recurrence of malignant malanomas of the choroid and ciliary body. / H.J. Starr, L.A. Zimmermann // Int Ophthalmol Clin. -1962. -Vol.2. -P. 369-85

229. Sterker, I. Results of treatment in malignant epithelial conjunctival tumors. / I. Sterker, P. Lommatzsch // Ophthalmologe 1993. Vol.90. -P. 62-65

230. Taylor, A. Orbital exenteration a retrospective study over an 11 year period analyzing all cases from a single unit. / Taylor A., Roberts F., Kemp E.G. // Orbit. -2006. -Vol25(3). -P. 185-93.

231. TEMPOL protects against lens DNA strand breaks and cataract in the X-ray-ed rabbit. / H. Sasaki, et al.// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1998.-Vol.39-P.544-52

232. The effect of irradiation on the eye and optic nerve. / J.T. Parsons, C.R. Fitzgerald, C.I. Hood et al. // Int J Rad Oncol. Biol. Phys. -1983. -Vol. 9. P.609 -622

233. The relationship between human papillomavirus and p53 gene in conjunctival squamous cell carcinoma. / J. Toth , et al. // Cornea. 2000. -Vol.19. -P. 159-62

234. The role of orbital exenteration in choroidal melanoma with extrascleral extension. / R.C. Kersten, D.T. Tse, R.L., Anderson, et al. // Ophthalmology. 1985. -Vol.92. - P.436-43

235. The treatment of advanced choroidal melanoma with massive orbital extension. / F.J. Rini, F.A. Jacobiec, A. Hornblass, et al. // Am. J. Ophthalmol. 1987. -Vol.104.-P.634-40

236. Therapeutic outcome of patients suffering from malignant melanomas of the conjunctiva./ P.K. Lommatzsch, et al. // Br J Ophthalmol. 1990. -Vol. 74,- P.615-9.

237. Treatment of basal cell carcinoma of the eyelids with 5% topical imiquimod: a 3-year follow-up study. / R. Choontanom, S. Thanos, H. Busse, et al. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007 Aug. - Vol.245(8). - P. 1217-20.

238. Treatment of conjunctival squamous cell carcinoma with topical 5-fluorouracil / E. Midena, et al. // Br J Ophthalmol. 2000. -Vol.84. -P.268-272

239. Treatment of Lentigo Maligna (Melanoma In Situ) With the Immune Response Modifier Imiquimod. / I.H. Wolf, L. et al. // Arch Dermatol. -2005. -Vol.141. -P. 510-514

240. Vegelstein, B. Surfing the p53 network. / B. Vegelstein, D. Lane, A. Levine // Nature. 2000. - Vol. 408. -P. 307-310.

241. Wang, J.I. Treatment of multiple facial syringomas with carbon dioxide laser. / J.I. Wang, H.H. Jr. Roeniqk // Dermatol. Surg. 1999. -Vol.25 (2). - P. 136-9.

242. Werschnik, C. Long-term follow-up of patients with conjunctival melanoma / C. Werschnik, P.K. Lommatzsch // Am J Clinic Oncol. 2002. -Vol.25 (3). - P.48-255

243. Wright, J.E. Primary malignant neoplasms of the lacrimal gland. / J.E. Wright, G.E. Rose, A. Garner // Br J Ophthalmol. 1992. -Vol.76. -P. 401-7

244. Wright, P. Topical retinoic acid therapy for disorders of outre eye. / Wright P. // Trans Ophthalmol Soc UK. 1985. -Vol.104. -P.869-874

245. Yang, Y.M. Expression of dominant negative CREB reduces resistence to radiation of human melanoma cells. / Y.M. Yang, L.R. Dolan, Z. Ronai // Oncogene. -1996. Vol. 16; 12 (10). -P.2223-33