Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Протонная терапия кортикотропином на 1000 МэВ синхроциклотроне

Р Г 6 од

На правах рукописи.

ДЯК 1997

ШАЛЕК

Роза Акрямовиа

ПРОТОННАЯ ТЕРАПИЯ КОРТИКОТРОПИНОМ НА 1000 МэВ СИНХРОЦИКЛОТРОНЕ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских паук

Специальность: 14.00.19- лучевая диагностика,

лучевая терапия

Санкт-Петербург 1997

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском рентгено -радиологическом институте МЗ РФ

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б.А. КОННОВ

доктор медицинских наук, В.Ф. МЕЛЬКИШЕВ доктор медицинских наук, Н.В. ИЛЬИН

Ведущее учреждение: Российская Военно-медицинская академия, С-Петербург

Защита диссертации состоится: " " декабря 1997 года, в 12 ч. на заседании диссертационного совета (Д 074.23.01) в Центральном научно-исследовательском рентгено - радиологическом институте МЗ РФ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИРРИ Автореферат разослан " " ноября 1997г.

Учёный секретарь

диссертационного совета: Л.И. КОРЫТОВА

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Анализ мирового клинического опыта позволяет в настоящее время рассматривать аденомы гипофиза, к которым относятся и кортикотропиномы, как достаточно распространенные заболевания. Об этом свидетельствуют данные отечественных и зарубежных исследователей, согласно которым аденомы гипофиза занимают третье место среди новообразований нервной системы и составляют 10-18% опухолей головного мозга (Смирнов Л.И., 1962; Салазкин М.А., 1964; Угрюмов В,М, 1969; Федоров С.Н., 1989; Кушель Ю.В., 1993; Kjellberg R.N., Kliman В., 1980; Burrow G.N. et al., 1981; Molitch M.E., Russell E.J., 1990; Thapar K. et al., 1993, 1995;).

Важнейшей особенностью социального плана является трудоспособный возраст больных аденомами гипофиза, который в 70-75% случаев варьирует от 30 до 50 лет и в 3-7% не превышает 20 лет (Барканов

A.И. и соавт., 1980; Кушель Ю.В., 1993; Серпуховитин С.Ю. и соавт., 1994; Landolt A.M. et al., 1988). Часть этих больных из-за несвоевременного и неадекватного лечения становятся инвалидами.

Среди опухолей гипофиза кортикотропиномы составляют от 10 до 15% (Семин В.Е., Трунин Ю.К., 1994; Портной J1.M. и соавт.,1995; Ambrosi

B., Faglia G., 1991; Hennessey S.V., Jackson 1.М., 1995; Plowman P.N., 1990, 1995).

Особенностями заболевания являются его тяжелые клинические проявления, неизбежность прогрессирования данного заболевания и гибель больных при отсутствие лечения.

С развитием радиоиммунологических и рентгенологических методов диагностики кортикотропином, клинициста получили возможность выявлять заболевание на стадии микроаденомы, оценивать эффективность проводимой терапии по определению уровня кортизола, АКТГ, степени деструкции аденом и, кроме того, диагностировать рецидивы.

Лучевая терапия аденом гипофиза является патогенетическим самостоятельным методом лечения. С появлением новых технологий, отличающихся селективностью воздействия на опухоль, а также большей эффективностью с меньшим количеством осложнений по сравнению с хирургическим лечением, лучевая терапия становится приоритетным методом лечения эндоселлярных аденом гипофиза. Одним из ведущих современных методов лучевого воздействия является использование узких пучков тяжёлых заряженных частиц, в частности протонов. Незначительное боковое рассеивание, строго прямолинейное распространение в тканях, выгодное глубинное дозное распределение с возможностью подведения к опухоли более высоких поглощённых доз позволяют сравнивать воздействие узких пучков протонов с эффектом хирургической операции.

В настоящее время в основном используются медицинские пучки протонов с энергией до 200 МэВ. Особенностью разработанного и внедрённого в ЦНИРРИ метода является использование узкого пучка протонов с энергией i ООО МэВ (Коннов Б.А., 1982).

Настоящее исследование представляет результаты анализа и обобщений опыта лечения больных кортикотропиномами, проведенного в отделении протонной терапии ЦНИРРИ МЗ РФ.

Цель исследования. Повышение.эффективности дистанционной лучевой терапии больных кортикотропиномами путем использования подвижного облучения напролёт узким пучком протонов с энергией 1000 МэВ.

В диссертации решены следующие задачи:

1. Проведена протонная терапия (ПТ) 79 больным кортикотропиномами.

2. Обоснован комплекс диагностических мероприятий для оптимизации отбора больных кортикотропиномами на ПТ и оценки её результатов, определён комплекс показателей, рекомендуемых в качестве прогностических факторов.

3. Проанализированы непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты ПТ указанной группы больных. Исследованы лучевые реакции и повреждения.

4. Установлены оптимальные значения средней поглощенной дозы и доли облученного объема турецкого седла, обеспечивающие максимальную результативность ПТ.

5. Изучена зависимость динамики нормализации гормонального статуса больных от различных факторов: уровня поглощенных доз протонного излучения, доли облученного объёма турецкого седла, исходных значений кортизолав плазме.

Научная новизна. Впервые в мировой клинической практике применен метод ПТ с использованием пучка протонов с энергией 1000 МэВ для лечения больных кортикотропиномами, проведены исследования, позволяющие оценить эффективность метода.

Впервые изучена зависимость результатов ПТ данного заболевания от величины поглощенной дозы в облученном объеме турецкого седла, определены оптимальные значения D, обеспечивающие эффективность и безопасность ПТ. Проведен комплексный системный анализ ближайших и отдаленных результатов ПТ больных кортикотрпиномами (от 3-х месяцев до 10-15 лет.)

Практическая значимость. Суть практической значимости выполненной работы состоит в расширении возможностей дистанционной лучевой терапии, внедрении эффективного бескровного метода лечения кортикотропином с достижением ремиссии у большинства больных, восстановлением трудоспособности и улучшением качества жизни. Результаты исследования позволили разработать обоснованные рекомендации по отбору больных кортикотропиномами к ПТ в ЦНИРРИ, и показания к применению разработанного метода . для учреждений практического здравоохранения с последующим целевым направлением больных на ПТ в ЦНИРРИ МЗ РФ. Внедрение в практику результатов выполненных исследований повысили эффективность диагностики и дистанционной лучевой терапии лечения кортикотропином.

Полученные в настоящей работе ^клинико-дозиметрические данные, касающиеся оптимальных значений D и У0бл седла, применимы и для других методов протонной терапии на пучках с меньшей энергией, поскольку в радиобиологическом отношении они сравнимы с медицинским пучком протонов с энергией 1000 МэВ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Лучевая терапия пучком протонов с энергией 1 ООО МэВ в режиме однократного облучения, при D 51 ±1.0 Гр и Уобл турецкого седла 78±1.2% является эффективным методом лечения больных, кортикотропиномами.

2. Полная ремиссия заболевания в отдаленные сроки - 5 и более лет достигнута у 96 % больных.

3. Использование МРТ целесообразно не только для ранней диагностики кортикотропином, но и для планировании лучевой терапии, динамического наблюдения за состоянием гипофиза и окружающих его функционально - значимых структур головного мозга после ПТ.

Апробация работы. Материалы исследования докладывались на Всесоюзной научной конференции в Ленинграде (1991), i также на обществе радиологов в г. С.-Петербурге (1997).

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Внедрение. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику клинической работы отделения протонной терапии ЦНИРРИ МЗ РФ и в учебный процесс кафедры клинической радиологии МАПО г. С.-Петербурга.

Структура диссертации:

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, двух актов внедрения, списка использованной литературы. Работа изложена на 131 странице машинописи и иллюстрирована 15 рисунками и 42 таблицами. Библиографический указатель содержит работы 107 отечественных и 125 зарубежных авторов.

Материалы и методы.

В работе проанализированы результаты ПТ 79 больных кортикотропиномами, прошедших лечение в период с апреля 1978 по ноябрь 1994 гг. Возраст больных варьировал от 11 до 63 лет (средний возраст 36 лет), из них четверо детей в возрасте от 11 до 16 лет. Мужчин было 11 человек (14%), женщин - 68 (86 %). Большая часть- 61 (17%) больных - это люди активного трудоспособного возраста - от 21 до 50 лет. Период от первых клинических проявлений заболевания до ПТ составлял от одного года до 20 лет, в 46 наблюдениях (58%) не превышал 5 лет. Согласно используемой при лучевой терапии узкими пучками тяжёлых заряженных частиц рентгено-анатомической классификации (Hardy 1973., Linfoot 1980), все больные имели I и II а стадии развития аденомы: у 66 (84%) больных размеры турецкого седла были в пределах нормальных значений, у 13 (16%)- превышали норму.

После предлучевой подготовки ПТ проводили на 1000 МэВ синхроциклотроне ПИЯФ с использованием метода двуосевого маятникового облучения напролёт. Облучение проводилось однократно, размеры поля облучения составляли 6x6 мм (по 50% изодозе). Поглощённые дозы в максимуме дозного поля составляли 80120 Гр. Продолжительность сеанса облучения, включая время укладки, центрации с рентгенографическим контролем до и после облучения варьировала от 35 до 45 минут.

На рис. 1 изображено дозное распределение при ПТ.

После ПТ больные проходили обследование через 3 и 6 месяцев, далее - ежегодно. Оценку результатов лечения проводили по субъективным и объективным критериям. Оценка состояния опухоли осуществлялась с помощью рентгенологических методов исследования, гормональная активность оценивалась по непосредственному определении) уровня АКТГ и кортизола в плазме крови радиоиммунологическим методом. Полученный цифровой материал обрабатывался статистически методом расчёта доверительных интервалов и с использованием критерия t Стьюденга (B.C. Генес, 1967).

Рис. 1 Изодозные кривые при облучении узким пучком протонов размерами 6.0x6.0 мм а.) - во фронтальной плоскости; б.) - в сагиттальной плоскости.

Результаты, Первые положительные результаты лечения отмечались уже через З-б месяцев после ПТ с достижением максимального эффекта через 4-5 лет.

Раньше всех симптомов обратному развитию подвергалось диспластическое ожирение (рис. 2).

Кг

64 - "

62 ' -..... - ......

0,5 1 2 з 4 Годы

Рис. 2 Изменение массы тела больных.

Как видно из рис. 2, достоверное уменьшение (Р<0.05) массы тела выявлялось уже через I год и составляло 93% от исходного, что в абсолютных средних значениях выражалось исходно 77.3±1.3, через год-71.811.7 кг. Через два года оно составляло 89%, что выразилось в снижении ' массы тела в абсолютных значениях по сравнению с исходным на 8.3 кг (Р<0.05). В последующие годы наблюдения средние значения массы тела больных существенно не менялись (Р>0.05). Через 5 лет ожирение наблюдалось у 7 из 31(22%) обследованных больных, а через 6 лет-у 3 из 21(14%).

Артериальная гипертензия, самый частый симптом, до лечения наблюдалась у 72 больных (91%). Динамика средних значений систолического и диастолического давления представлена на рис. 3.

Как видно из рис. 3, достоверное снижение (Р<0.05) значений систолического и диастолического артериального давления наблюдались уже через 6 месяцев и составляли соответственно 91 и 95% от средних исходных показателей, выразившихся в абсолютных значениях 15112.9 (и=77) и 92+1.4 (п=71) мм ртутного столба. В дальнейшем - через 1, 2, 3, 4 и 5 лет, - уменьшение этих значений по отношению к исходным составляли соответственно 87 и 89%, 81 и 85%, 81 и 84%, 75 и 84%, 80 и 82% (Р<0.05).

Систолическое

олическое

I оды

Рис. 3 Динамика средних значений артериального давления. Сахарный диабет до лечения наблюдался у 42(53%), нарушение пробы толерантности к глюкозе- у 22(28%) больных (рис. 4)

Число

наблюдений

ьольные с сахарным

1 г- диабетом. ■ Больные с нарушение!

ПТГ.

1 оды

Рис. 4 Динамика углеводного обмена.

Число больных с сахарным диабетом через год уменьшилось почти вдвое и составляло 53 и .29% соответственно Число больных с нарушением пробы толерантности к глюкозе уменьшилось примерно в тех же пропорциях - 28 и 17%. Через четыре года и пять лет число больных с сАхарным диабетом и нарушением толерантности к глюкозе по отношению к числу больных, обследованных в эти сроки, составило 12 и 15%, 10 и 7% соответственно (Р>0.001 во всех случаях). Через 6 лет обследован 21 больной, из них только у одного больного наблюдался сахарный диабет.

Гиперемия кожи исчезла после 6 лет наблюдения у всех больных, оволосение- после 8 лет.

Нарушение менструального цикла наблюдалось у 47 из 49 (96%) женщин детородного возраста. Через 3 года менструальная функция восстановилась у 29(81%) из 36 обследованных больных. Более того, у 8 женщин в различные сроки наблюдения после лечения наступила беременность, у трёх из ник она закончилась рождением здоровых детей.

Основным биохимическим показателем эффективности лечения была динамика уровня кортизола плазмы.

Выраженность основных клинических проявлений у больных, как известно, определяется повышенным уровнем кортизола. По уровню базального кортизола плазмы больные были классифицированы следующим образом: у 68 (I группа) больных концентрация плазменного кортизола была умеренно повышена и составляла в утренние часы 742.4±31.1 нмоль/л, что в 1.8 раз превышало его нормальные средние показатели (408.4±32.2 нмоль/л). В вечерние часы уровень гормона составлял 672.5±38.9 нмоль/л, что в 1.7 раз выше нормы. У II больных (II группа) уровень кортизола значительно превышал норму и составлял в утренние часы- 1455.1 ±38.7 нмоль/л, что в 3.5 раза превышало нормальные показатели, и 833.6±99.3 нмоль/л соответственно в вечерние часы, что в 2 раза выше нормы (Р<0.001 во всех случаях).

В I группе среднее значение доли облученного турецкого седла (Vos.,), составляло 78.3±1.2% (n=57), а средняя поглощенная доза (D) -50.6+0.6 Гр (п=53), что не отличалось от аналогичных значений большей части выборки (Р>0.05) во всех случаях. Во II группе эти параметры составляли 69.3±5.2% (п= 11) и 52.3±2.2 Гр (п=10) соответственно, что также статистически не отличалось от большей части выборки (Р>0.05).

Нами выделена еще одна группа больных, которым до ПТ была выполнена односторонняя адреналэктомия, условно названная группой III, в которую вошли 14 больных из I и II группы. Для неё характерными оказались самые низкие средние значения исходного уровня коргизола: в утренние часы 666.(>± 104.2 нмоль/л (п = 14), в вечерние часы 540.5±83.2 нмоль/л (п=12). Среднее значение объёма турецкого седла (VTc), составляло 0.673±0.1 см3 (п=14), Уобл - 78.±3.1% (п-13). Что касается D, она как и предыдущие показатели, не отличалась от большей части выборки (Р>0,05) и составляла

52.3+1.7 Гр (п=13). Динамика уровня кортизола плазмы крови больных I и II группы представлена в табл. 1

Таблица 1

Содержание кортизола в плазме крови больных коргикотропиномами 1 и II групп до лечения и в различные сроки после ИТ

Сроки исследования до и после ПТ Содержание кортизола (М±т), нмоль/л

Группы больных

I II

До ПТ Утро 742.4±31.1 (п=68) 1455.1±38.7(п=11)

Вечер 672.5138.9 (п=59) 833.6+99.3(п=10)

3 мес. после ПТ Утро 412.5±28.5** (п=19) 999.5+39.2(п=2)

Вечер 414.2147.8*" (п=14) 1115 (п=1)

6 мес. после ПТ Утро 543.7163.8* (п=17) 828.2+149.8**(п=6)

Вечер 314.2+65.1** (п=11) 455.81135.8*(п=4)

1 год после ПТ Утро 485.1+31.6** (п=43) 552.6181.5**(п=9)

Вечер 338.4+27.1** (п=43) 451±74**(п=7)

2 года после ПТ Утро 535.3+37.7** (п=39) 628.7198.2**(п=7)

Вечер 477.6±49.1** (п=37) 509.1±107.3*(п=7)

3 года после ПТ Утро 460.8±33.5** (п=35) 597.7177.9**(п=7)

Вечер 317.1±62.8** (п=32) 515.2+110.7*(п=6)

4 года после ПТ Утро 397.9+50.9** (п=19) 886+346.7 (п=4)

Вечер 290±59.7** (п=18) 597.61175.9 (п=5)

5 лет после ПТ Утро 404.1151.5** (п=22) 5091157.1** (п=4)

Вечер 227.4+88.6** (п=19) 4201140.3** (п=4)

6 лет после ПТ Утро 447148.2** (п=10) 5501143.9** (п=5)

Вечер 247138.4.** (п=8) 486.81177.6 (п=5)

7 лет после ПТ Утро 385.2149.2** (п=9) 575.3+98.2** (п=3)

Вечер 312.3+34.3** (п=8) 352168** (п=2)

8 лет после ПТ Утро 348148.3** (п=5) 6111342.7* (п=2)

Вечер 297..6+16.3** (п=5) 400 (п=1)

9-10 лет после ПТ Утро 366.5+36.1" (п=4) 446.661107.8** (п=3)

Вечер 274165.5** (п=3) 3021112.4**(п=3)

• - Р<0.05; ** - Р<0.001 *- при сравнении с исходными данными

• п - число обследованных больных

Как видно из табл. 1, у больных первой группы через 3, а ио второй группе через 6 месяцев и во все последующие сроки наблюдения отмечалось достоверное (Р<0.05) снижение уровня кортизола плазмы при сравнении с исходным. Нормальные значения уровня гормона отмечались у больных первой группы к 3, у больных второй - к 4 годам. Нами исследована динамика уровня кортизола плазмы крови у 14 больных с односторонней адреналэктомией (табл. 2).

Таблица 2

Содержание кортизола в плазме крови больных кортико-

Сроки исследования до и после ПТ Содержание кортизола (Mim), нмоль/л

Группы больных

III

ДоПТ Утро 666.6+104.2 (п=14)

Вечер 540.5±83.2 (п=12)

3 мес. после ПТ Утро 391.1 ±49.6* (п=7)

Вечер 369.9+64.7 (п=7)

6 мес. после ПТ Утро 573.6+238 (п=5)

Вечер 447.6+200.5 (п=4)

1 год после ПТ Утро 452.1+59.5* (п=14)

Вечер 359.1+52.4* (п=13)

2 года после ПТ Утро 501.7±86.9 (П=10)

Вечер 267.5+45.9* (п=10)

3 года после ПТ Утро 440.5+64.9* (п=10)

Вечер 261.3±31.1* (п=8)

4 года после ПТ Утро 294.8±20.6* (п=5)

Вечер 347.31100.7* (п=6)

5 лет после ПТ Утро 411.3+57.1* (п=7)

Вечер 277.2±72.1* (п=8)

6 лет после ПТ Утро 339.3±83.3* (п=3)

Вечер 237.7+92.6* (п=3)

7 лет после ПТ Утро 394±96.8* (п=3)

Вечер 286.7+53.6* (п=3)

8 лет после ПТ Утро 310.5±50.6* (п=2)

Вечер 303±46.5* (п=2)

9-10 лет после ПТ Утро 470 (п=1)

Вечер 153(п=1)

• *- Р<0.05- при сравнении с исходными данными

• п - число обследованных больных

Исходные значения гормонов у больных третьей группы (табл. 2) были выше средних нормальных значений только в утренние часы. Нормализация уровней гормонов зарегистрирована через Змссяца.

Тем ни менее, у 6 больных III группы, наряду с позитивными быстрыми клиническими изменениями после ПТ были признаки надпочечниковой недостаточности. Из числа этих 6 больных, 3 находятся на заместительной терапии постоянно, еще 3 - принимают кортизонацетат периодически.

Исходные уровни ЛКТГ в этих группах сопряжены с исходным уровнем кортизола. Так, у больных I группы, классифицированной по уровню исходного кортизола и представляющей большую часть больных (п 68), исходный уровень АКТГ составлял 34.812.5 и 26.2±2.3 пкг/мл. У больных Л группы (п=11), отличающейся самыми высокими средними значениями уровня кортизола, средние исходные значения АКТГ составляли 21.1±1.9 и 23.8±3.4 пкг/мл, что было достоверно (Р<0.05) ниже при сравнении с уровнем АКТГ у больных I группы. Наконец, при самых низких средних исходных значениях кортизола у больных III группы отмечались самые высокие средние исходные значения уровня АКТГ - 38.9±6,8 и 40.9±9.4. пкг/мл. Однако статистически последние отличались только по утренним показателям от больных II группы (Р<0,05). Эта корреляция отмечалась как до, гак и в различные сроки после лечения. Снижение уровня кортизола ниже нормы у больных 1 и 111 групп в сроки наблодения 6-7 лет и 2-4 г. после ПТ сопровождалось тенденцией к повышению в эти же сроки уровня АКТГ. Отсутствие достоверного повышения урозня АКТГ в ответ на снижение в эти сроки уровня кортизола у больных косвенно указывает на эффективность ПТ, вызвавшей деструкцию кортикотрофов. Однако сам факт наличия определенных концентраций гормона и особенно их корреляция с уровнем кортизола свидетельствуют об оптимально подобранных поглощенных дозах и объёме облучения турецкого седла. Этот факт примечателен тем, что свидетельствует о сохранении взаимно регулируемой системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

У трех из 79 больных, прошедших ПТ, огмечалось прогрессирование заболевания, связанное с продолженным ростом опухоли, причём в двух наблюдениях это были больные со II а стадией развития аденомы. В третьем наблюдении VTC составлял 0.96 см3. Исходно у данной больной отмечалось супраселлярное распространение опухоли на 2 мм выше уровня диафрагмы с её оттеснением без прорастания. Таким образом, увеличенные размеры турецкого седла являются неблагоприятным прогностическим фактором, что следует учитывать при отборе больных для ПТ.

Для оптимизации ПТ нами была сделана попытка анализа результатов лечения в зависимости от величины D и У^ турецкого седла. Всем больным определялись D и Уобл турецкого седла, с учётом которой все больные были разделены на две достоверно (Р<0.001) значимые группы:

1-5 = 5110.9 Гр. (п=71), УовввГ 77.9 ± 1.2% (п-=62), УтсИ = 0.6 ± 0.2см3

(п~54);

И-5 = 34.8 ± 1.7 Гр. (п=8) Уобл „,г: 74.5 ± 7.3% (п=8), Утс М[ = 0.5 ± 0.8см3

<п=7).

Очевидна существенная (Р<0.05) разница в поглощённых дозах между этими группами- 16 Гр, однако по и V« они не отличались (Р>0.05).

Все больные по У(йл турецкого седла также были разделены на две статистически достоверные (Р<0.001) группы:

1-Уобл - 78 ± 1.2% (п=-"67), 5 = 51.2 ± 0.7 Гр (п=61), = 0.6 ± 0.2см3 (п=54); П-Уоб,,^ 46 ± 3.% (п=12), б = 50.2 ± 3.7 Гр (п-12), =■ 1.3 ± 0.2см3 (п=12).

Следует отметить, что по Ё> они не отличались ни между собой, ни от 1-0 группы, представляющей большую часть выборки (Р>0.05). По группа [-У,»;,, также представляющая по данному параметру большую часть выборки, статистически не отличалась от групп

Таким образом, группа проанализированных больных оказалась однородной, с Б - 51.1 + 0.9 Гр (п=71) и с У,Лл турецкого седла - 78+1.2% (п=67). Как было изложено выше, у больных кортикотроииномами выявлена корреляция между исходным уровнем кортизола и сроками наступления ремиссии: чем ниже исходные уровни гормона, тем быстрее наступает ремиссия.

Дяя определения связи между У()б1 турецкого седла и сроков наступления ремиссии нами проанализированы 12 больных с Уойл турецкого седла от 29% до 57% и 15 больных с от 87% до 99%. Следует отметить, что И в группах была практически одинаковой и соответственно составляла 50.2+3.7 Гр (п=12) и 48.7+2.1 Гр (п=14), статистически не отличалась между собой и от О в общей выборке (Р>0.05). Исходные средние значения уровня кортизола (табл. 3) составляли соответственно в утренние часы 877.8± 124.3 нмоль/л (п=12) и 703.7+66.2 нмоль/л (п-15). в вечерние часы 904.1+127.1(п=8) нмоль/д и 617.7+12.8 нмоль/л (п=13) и во всех случаях не отличались между собой (Р>0.05).

Таблица 3

Динамика уровня коргизола в связи с долей облученного объема турецкого

седла _■

Сроки исследования Содержание коргизола (М±т), нмоль/л

Показатель Vo6jl %

Менее 57% Более 87%

ДоПТ Утро 877.8+124.3 (п=12) 703.7+66.2 (п=15)

Вечер 904.2±127.1 (п=8) 617.7+12.8 (п=13)

3 мес. Утро 450.8±100.2 (п=4) 410+54.5 (п=5)

Вечер 291 (п=1) 538+133.4 (п=4)

6 мес. Утро 675.2+168.6 (п=6) 807.5+252.3 (п=4)

Вечер 689.71275.6 (п=3) 1119 (п=1)

1 год Утро 586.8196.2 (п=9) 528.8156.9 (п=12)

Вечер 632.11135.5 (п=7) 386±63.8(п=11)

2 года Утро 583.5+104.7 (п=6) 659+113.8 (п=9)

Вечер 496.5±151.5 (п=4) 437.6И04.2 (п=7)

3 года Утро 615.31123.1 <п=7) 436.5+55.3 (п=11)

Вечер 512.5+147.7 (п=6) 314.8+62.5 (п=7)

• п - число обследованных больных

Анализ динамики кортизола показал синхронное его снижение и отсутствие различий в сроках нормализации уровня гормона (Р>0.05) у больных с разными Уобл турецкого седла. В связи с этим не различались и сроки наступления ремиссии.

Лучевые осложнения (лучевые реакции и повреждения) наблюдались у 19 больных (24%).

Ранние лучевые повреждения выявлены не были.

Поздние лучевые повреждения отмечались в 5 наблюдениях из 65 прослеженных через 2 года больных, что составило 8%. Клинически они проявлялись височными пароксизмами: у трёх больных - обонятельными галлюцинациями и вегетативными реакциями, у двух других - приступами petit mal. Лучевые повреждения корригировались соответствующей терапией и существенно не отражались на качестве жизни больных.

Средние значения VTC у 19 больных с лучевыми осложнениями составляли 0.63±0.06 см3(п=16), что не превышало его средние значения (Р>0.05). У 5 из них размеры его превышали 1 см3, а ещё у одной больной VTC составлял 0.96 см3, что не отличается or аналогичных соотношений в общей выборке больных D также не отличалась (Р>0.05) от D в общей выборке и составляла 53+2.3 Гр. (n= 18). V0&1, также не отличалась (Р>0.05) от аналогичного показателя в выборке и составляла 80±2.6 % (п =15).

В целях профилактики лучевых осложнений, выявления их на ранних иредклшшческих этапах у 18 больных ретроспективно проанализированы данные МРТ, Из пяти больных с поздними лучевыми повреждениями, проявляющимися височными пароксизмами, только у двух из них, по данным МРТ, имелись признаки повреждения ткани височных долей. Выявляемые при этом очаги радионскроза имели округлую форму, не превышая 1 см в диаметре в наибольшем измерении. Случайной находкой оказалось выявленное по Т2 взвешенному изображению повреждение височных долей у больной через год после лечения, клинически не проявляющееся никакими признаками. При обследовании через 5 лет у этой же больной признаков поражения ткани височных долей по МРТ данным выявлено не было. Поглощенная доза в медиобазальных отделах (МБО) височных долей у этих больных варьировала от 5.6 до 8 Гр. У 13 больных без лучевых осложнений максимальные нагрузки на МБО височных долей варьировали от7.2 до 21.6 Гр. Лучевые нагрузки на область хиазмы не превышали 1.6 Гр. Реализация плана ПТ, имеющая своей целью разрушение кортикотропиномы, приводит к неминуемому повреждению части нормальных клеток гипофиза. Подбор оптимальных доз облучения, профилактика снижения функции тропных гормонов гипофиза имеют важное значение при лечении больных, страдающих аденомами гипофиза.

Динамика содержания тропных гормонов ЛГ, ФСГ, СТГ, ПРЛ, ТТГ до и после ПТ свидетельствует об оптимально подобранных средних поглощенных дозах и доле облучённого объёма турецкого седла.

Уровень ЛГ у женщин репродуктивного возраста не отличался от вариаций нормальных его значений, по был ближе к нижним его границам-4.9±0.5. МЕ/л (п=43). За нормальные значения гормонов в обе фазы цикла были приняты его вариации, прилагаемые фирмой-изготовителем и составлявшие 1-7 и 0.5-10 (средние значения 3.1) МЕ/л. У мужчин уровень гормона (при норме 2.2 МЕ/д) до лечения был повышен. Клинически это проявлялось нарушением менструальной функции у женщин и снижением потенции у мужчин. У женщин репродуктивного возраста исходные значения ФСГ составляли 2.90А0.20 МЕ/л (п 41) при средних нормальных его значениях в фолликулиновую и лютеиновую фазы 4.7 и 3.6 МЕ/л соответственно, вариации нормальных значений гормона составляли 3-8 и 28 в соответствующие фазы цикла. Таким образом, до лечения и через год после его проведения у женщин репродуктивного возраста отмечалось некоторое снижение уровня гормона относительно нормы. В последующие 2,3,4,5 и 6 лет отмечалось достоверное (Р<0.05) повышение его уровня до нормы по сравнению с исходными показателями. Клинически в эти сроки у большей части больных регистрировалась нормализация менструальной функции, у 3-х женщин родились нормальные дети. До лечения среднее значение СТГ составляло 1.1±0.1 (п =31) мкг/л, что также ближе к нижним его нормальным вариациям, составляющим 0-10

мкг/л. Через год отмечалось недостоверное (Р>0.05), а через 2 года достоверное (Р<0.05) снижение уровня гормона по сравнении с исходным. Все последующие изменения уровня гормона (Р>0.05) не выходили за рамки вариаций нормальных его значений.

Средние значения уровня Г1РЛ до ПТ составляли 309±37.2 мМЕ/л (п=17), что превышало средние его значения 158.5+14.8 мМЕ/л. При сравнении средних значений по срокам наблюдения с исходными данными достоверных отличий уровней гормонов не выявлено(Р>0.05) по всех наблюдениях. Таким образом, повышенные средние значения гормона при сравнении с нормальными отмечались как до, так и во все сроки наблюдения после П Г.

Средние значения ТТГ до лечения составляли 0.8+0.1 МЕ/л (п=51), что было ближе к нижним значениям его вариаций нормальных значений, составляющих 0.20-3.50 МЕ/л. В последующие сроки наблюдения после лечения отмечалось достоверное повышение его средних значений по сравнению с исходными (Р<0.05). Исключением было недостоверное повышение уровня гормона для срока наблюдения через 6 лет- 1.24+0.25 МЕ/л (п="9). И, в то же время, отмечалось снижение уровня ТЗ в сроки 5 и 6 лет- 1.01+0.06 нмоль/л (п=9) и 1.14+0.14 нмоль/л (п=10) соответственно. Клинически в эти сроки у 14 больных были признаки гипотиреоза.

Подавление функции половых гормонов, ТТГ до лечения и их нормализация в сроки 2-5 лет после лечения, а также повышенный уровень Г1РЛ до и во все сроки после ПТ, согласуется с исследованиями Л.Е. Кирпатовской (1983), Е.И. Маровой с соавт. (1987), Л.В. Бельченко (1991). По данным этих же авторов, у больных кортикотропиномами содержание уровня СТГ находилось на нижней границе нормы, что также соответствует полученным в настоящем исследовании. Следует отметить, что снижение концентрации С'ГГ происходит не только за счет антагонистического его подавления высокими значениями кортизола, но и за счет блокирования рецепторов СТГ на клеточных мембранах (Haddat S.F. et al., 1991; Nicholi R.M. et al., 1993; Weber A. et al., 1995). Это особенно актуально для больных кортикотропиномами в детском возрасте, задержка роста которых является одним из основных проявлений заболевания (Жуковский М.А. и соавт., 1990; Haddat S.F. et al., 1991; Nicholi R.M. etal., 1993; Weber A. et al.,1995)

Субъективные показатели результатов лечения, отражающие качество жизни больных, имеют важное медико-социальное значение, характеризуя эффективность лечения. Так, максимально возможная степень физической активности по шкале Карновского (100%) до П'Г не отмечалась ни у одного больного.

Через год число больных со степенью активности 100% составляло 9(12%), через 3 года - 36(59%), через 5 лет - 39(91%), а в сроки наблюдения 10 лет и более у всех больных физическая активность была максимальной.

Оценка результатов ПТ по объективным показателям представлена

в табл.4

Таблица 4

_ Результаты ПТ по объективным показателям. _

Сроки Ремис Клиническое Стаби- Прогрес- Число

наблюдений сия улучшение лизация сирование обследованных больных

3 мес. абс. - 9 68 - 77

% - 12 88 -

6 мес. абс. - 42 32 1 75

% - 56 43 1

1 год абс. 7 43 23 1 74

% 10 58 31 1

2 года абс. 23 34 8 65

% 35 53 12

3 года абс. 35 21 5 61

% 58 34 8

4 года абс. 45 9 2 56

% 80 16 4

5 лет абс. 44 3 1 48

% 92 6 2

6 лет абс. 41 1 42

% 98 2

7 лет абс. 37 1 38

% 97 3

8 лет абс. 34 1 35

% 97 3

9 лет абс. 26 1 27

% 96 4

10 лет абс. 22 1 23

% 96 4

11-15 лет абс. 20 20

% 100

>15 лет абс. 9 9

% 100

Как видно из табл. 4, уже через год у 7 больных (10%) установлена клиническая ремиссия с нормализацией уровней АК'ГГ, кортизола и с учетом всех других объективных показателей. Следует особо отмстить тот факт, что 4 из 7 больных перенесли одностороннюю -адреналэктомию до ПТ. Число больных с клиническим улучшением увеличилось почти в 5 раз и составляло уже 58% из числа обследованных.

Через два года при сравнении сданными результатов ПТ через год о тмечалось значительное, почти в 4 раза, увеличение числа больных

в ремиссии -23(35%), одновременно отмечалось уменьшение числа больных с клиническим улучшением и стабилизацией процесса до 53 и 12% соответственно.

Через 5 лет прослежено 48 больных, ремиссия установлена у 44 больных (92%), из них улучшение у 3(6%.) и стабилизация проявлений заболевания у 1(2%). Положительный эффект лечения к 5 годам зарегистрирован у 98% больных.

Через 10 лет ремиссия сохранялась у 96% прослеженных больных. В отдаленные сроки только у одной больной выявлено прогрессирование заболевания. Более наглядно динамика объективных показателей результатов ПТ представлена на рис. 5

Таким образом, проведенное исследование показало, что дистанционная лучевая терапия у больных кортикотропиномами пучком протонов с энергией 1000 МэВ по эффективности сравнима с современными микрохирургическими методами лечения. При этом исключается риск летального исхода и жизненно опасных послеоперационных осложнений, а также намного ниже вероятность повреждений, приводящих к частичной функциональной недостаточности адено и нейрогипофиза. Число больных, нуждающихся в заместительной терапии, судя по литературным данным, существенно меньше, чем при оперативном лечении.

Технология формирования глубинных дозных полей, параметры медицинских пучков протонов в разных центрах различны. Приводимые в зарубежной и отечественной литературе максимально поглощенные дозы без учета объема турецкого седла затрудняют анализ эффективности лечения при сравнении в различных центрах. Поэтому в работе использована методика определения средней поглощенной дозы, отражающая корреляцию между максимальной поглощенной дозой и долей облученного объема турецкого седла.

Современные методы рентгеновского исследования, в частности МРТ, применяются не только для ранней диагностики коргикотропином, но и для планирования и оценки эффективности проведённого лечения, а также имеют важное значение для выявления ранних признаков лучевых повреждений и их своевременного лечения.

1% 10%

а)

8%

б)

4%

г)

' I- Ремиссия

^^ -Стабилизация

-Прогрессирование

I_I"

Клиническое улучшение

Рис. 5. Оценка результатов ПТ по объективным показателям а) - через 1 год; б) - через 3 года; в) - через 5 лет; г) - через 10 лет

ВЫВОДЫ:

1. Лучевая терапия узким пучком протонов с энергией 1000 МэВ является самостоятельным эффективным методом лечения больных кортикотропиномами и, судя по отдаленным (5 и более лет) результатам, приводит к стойкой ремиссии заболевания у 96% больных. Лучевые повреждения зарегистрированы в 5(8%) наблюдениях. _

2. Максимальный эффект протонной терапии по разработанной методике однократного облучения 78+1.2% объема турецкого седла в средней поглощенной дозе 51±1.0 Гр наблюдается к 5 году «осле протонной терапии. К этому времени у большинства больных (92%) отмечается нормализация адаптационных систем и компенсация гипопитуигаризма, возникающего после лучевого разрушения аденопшофиза.

3. Сроки реализации эффекта протонной терапии находятся в прямой зависимости от исходного уровня кортизола. Самые ранние положительные результаты наблюдались у больных при средних значениях уровня гормона в плазме крови 666.6±104.2 и 540.5±83.2 нмоль/л в утренние и вечерние часы, более поздний

■ эффект - при 1455.1+38.7 и 833.6 6+99.3 нмоль/л соответственно.

4. Основным магнитно - резонансным томографическим признаком разрушения кортикотропиномы является формирование кисты в зоне облучения соответственно максимуму дозного поля (изоцентру). Этот симптом формируется через 1-2 года после лучевой терапии и на 2-3 года опережает наступление стойкой клинической ремиссии.

5. Все случаи прогрессирования заболевания после протонной терапии отмечались у больных с исходно увеличенным размером турецкого седла (И а стадия но классификации Hardy). Этот признак является прогностически неблагоприятным и определяет необходимость тщательного активного наблюдения за больным после облучения.

6. Протонная терапия по разработанной в отделении методике, по селективности воздействия и эффективности сопоставима с микрохирургическими методами лечения больных кортикотропиномами эндоселлярной локализации .

ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

1. Показания к протонной терапии больных кортикотропиномами, разработанные п отделении, рекомендованы для использования в нейрохирургических и эндокринологических стационарах.

2. Методика определения средней поглощенной дозы, отражающая корреляцию между максимальной поглощенной дозой и долей облученною объема турецкого седла, может быть использована в других центрах применяющих узкие пучки заряженных частиц с целью унифицирования анализа эффективности лечения.

3. Использование МРТ целесообразно не только для ранней диагностики кортикотропином, но и для планирования лучевой терапии, динамического наблюдения за состоянием гипофиза и окружающих его функционально - значимых структур головного мозга после протонной терапии.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Метаболические показатели протеолиза периферическом кропи при пепроэндокрпнной патологии, обусловленной дисфункцией передней доли гипофиза (совместно с Конновои Л .А.; Коиновым Б.А.; Лебедевой H.A.) И Вопр. Мед. Химии, сб. деп. рукон. №3 1991) г. С. 709913.

2. Влияние протонной терапии на белково-аминокпслотный метаболизм при болезни Иценко-Кушинга (совместно с Конновой Л.А.: Коиновым Б.А.: Лебедевой H.A.) //Мед. радиология. - 1991. - №7. -С. 16-18

3. Методические и клинические 'аспекты протонной терапии п\чком частиц с энергией ЮООМэВ (совместно с Коиновым Б.А.; Карлипым Д.Л.: Мельниковым J1.A.) // Вопросы экспериментальной и клинической радиологии: Сб. научи, труд. - Л.. 11.1111PPI1. - 199!. - С. 4549

4. С тандартизованные подходы протонной терапии (совместно с Коиновым Б.А.: Карлипым Д.Л.; Мельниковым Л.А.) /'/' Стандартизация методов лучевой терапии: Тез. Всез. научи, конф., Ленинград, ноябрь 19911. Л.. ПППИРИ. - 1991. - С. 24-25

5. Протонная терапия - эффективный метод лечения коршк'отроштом (совместно с Коиновым Б.А., Мельниковым Л А.)

Актуальные «опросы мед. радиологии.: Матер. Межрегиональной конференции. - Челябииск.-24-25 апреля. - 1997. - С. 135

Выражаю fniat одариос ть научным консультантам - руководителю отделения новых технолопш лучевой терапии ЦНИРРИ МЗ РФ д.м.н. I". М. Жарппов\ ча помощь в работе над диссертационным материалом и вел. п. с. этого отделения к. фпз - мат. н. A.B. Зорину за помощь и стачипический обработке шнурового материала нашего исследования