Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Динамика показателей гормонального профиля у больных с местнораспространенными и диссеминированным раком предстательной железы в процессе гормонально-лучевой терапии

На правах рукописи

МОЛЧАНОВ Олег Евгеньевич

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ У БОЛЬНЫХ С МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ И ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПРОЦЕССЕ ГОРМОНАЛЬНО-ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Специальность: 14.00.14 - онкология

14.00.19 - лучевая диагностика и лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт- Петербург 2004

Работа выполнена в ГУ Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Гранов Анатолий Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Винокуров Владимир Леонидович доктор медицинских наук, профессор Амосов Виктор Иванович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт - Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской федерации »

Защита диссертации состоится на заседании Специализированного Ученого Совета Д 208.116.01 ГУ Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института МЗ РФ по адресу: 197758, Санкт-Петербург, Песочный - 2, ул. Ленинградская, д. 70/4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук

« ^ » Си-ОК^? 20С-&г. в ^ часов

« ^ $ » ^/¿У ¿Л 2004 г.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы.

Рак предстательной железы в настоящее время является одной из серьезных проблем онкологии. Во многих странах отмечается устойчивый рост заболеваемости этим видом патологии. Смертность от рака предстательной железы также сохраняет устойчивую тенденцию к росту во всех странах. Связано это с увеличением доли гормонально - резистентных форм рака предстательной железы (Мазо Е.Б., Мешков В.В., 2001; Хансон К.П., Имянитов Е.Н.,2001).

Современные программы по выявлению групп риска, ранних стадий заболевания, а также по химиопрофилактике основываются на достижениях молекулярной биологии и генетики. В полной мере они реализуются лишь в США, и именно в этой стране большинство опухолей выявляется на ранних стадиях, когда возможно проведение радикального хирургического и лучевого лечения (Landis S.H. et al., 1998; Liberman R., 2001).

В других странах, включая Россию, опухоль выявляется обычно в местнораспространенной или диссеминированной формах, когда основным видом лечения становится гормональная терапия (Чиссов В.И. и др., 1999; Хансон К Л., Имянитов Е.Н., 2001). Это заставляет различных специалистов разрабатывать дополнительные прогностические факторы, которые бы позволили дифференцированно подходить к лечению поздних стадий рака предстательной железы.

На протяжении XX века взгляды на роль гормонов в патогенезе рака предстательной железы претерпели определенную эволюцию. Первоначально после успешных работ Ч. Хиггинса, ведущая роль в возникновении и прогрессировании опухоли отводилась андрогенам, и в частности, тестостерону (Huggins С., 1941). В дальнейшем, благодаря исследованиям В.М. Дильмана и его сотрудников, прояснилась роль дисфункций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Дильман В.М., 1983; Гамаюнова В.Б., 1987).

Современная концепция предполагает, что направление и интенсивность влияния андрогенов, эстрогенов и пептидных гормонов гипофиза меняется в зависимости от стадии эволюции опухоли. На начальном этапе, согласно гипотезе «двойного гормонального эффекта», эстрогены играют роль инициаторов, а андрогены - промоторов опухолевого роста (Бернштейн Л. М.,

2000). В дальнейшем ключевую роль начинают играть андрогены и пролактин, которые осуществляют трофику и поддерживают пролиферативные процессы. На заключительном этапе опухоль теряет свою чувствительность к андрогенам, и в этот период на первый план «выходят» пептидные факторы роста и гипофизарные гормоны, аналоги которых могут синтезироваться клетками рака предстательной железы и стимулировать ее рост аутокринным, паракринным и эндокринным путями (Naz R. К., 1997). Кроме того, пептидные регуляторы способствуют интенсификации процессов ангиогенеза в опухоли (Huss W.J.,

2001).

Современные гормональные препараты— обладают высокой эффективностью, однако длительность этого эф их

применении невелика в связи с развитием гормональной резистентности, которая в 20 % случаев является первичной, а в 95 % возникает в течение двух лет непрерывной гормональной терапии (Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., 2003).

Молекулярно-биологические исследования рака предстательной железы на разных стадиях опухолевой прогрессии позволили сделать вывод о том, что андрогенная депривация ведет к появлению индуцированных мутаций в рецепторах андрогенов и увеличению степени нейроэндокринной дифференцировки опухоли, причем подобная трансформация имеет ступенчатый характер. На каждой ступени прогрессии опухоль чувствительна к разным факторам, что требует коррекции лечебных схем (Visakorpi T. et al, 1995; Hansson J., Abrahamson P.-A., 2001).

В настоящее время в большинстве клинических исследований ведущее место в скрининге рака предстательной железы и мониторинге процесса лечения принадлежит простатическому специфическому антиге1гу (PSA) и различным тестам, связанным с ним. Однако если роль PSA в скрининге рака предстательной железы бесспорна, то в мониторинге этот фермент особо чувствителен лишь на ранних этапах, когда опухоль зависит от андрогенов. На поздних этапах он «передает» инициативу более адекватным маркерам, включая хромогранин, регуляторные пептиды, пролактин (Nelson J.B., Carducci М.А.,2001; Huss WJ., 2001).

В эксперименте накоплено большое количество информации, касающейся роли пептидных и стероидных гормонов в патогенезе рака предстательной железы, и известны лишь единичные работы, посвященные их изучению в клинике. В свете данных современной молекулярной онкологии представляется актуальным изучение гормональных факторов на разных этапах прогрессии опухоли и их динамики при разных вариантах лечения, а также выяснение возможности их использования для мониторинга процесса лечения.

Цель работы - изучение характера изменений показателей гормонального профиля у больных с местнораспространенными и диссеминированными формами рака предстательной железы, а также разработка схем мониторинга этих показателей в процессе консервативного лечения.

Основные задачи исследования:

1. Изучить показатели гормонального профиля у больных раком предстательной железы до лечения, после различных видов лечения, включая интермиттирующую андрогенную блокаду, длительную андрогенную супрессию, стереотаксическую лучевую аблацию гипофиза и конвенциальное облучение.

2. Оценить динамику показателей гормонального профиля (тестостерон, пролактин, ФСГ, ЛГ, эстрадиол, кортизол, тироксин) у больных с благоприятным и неблагоприятным клиническим прогнозом.

3. Исследовать взаимосвязь между уровнем гормонов и опухолевых маркеров на разных этапах эволюции опухоли.

4. Оценить возможность использования репродуктивного гормонального профиля для определения тактики лечения больных.

5. Разработать схемы мониторинга гормонального профиля данного контингента больных.

Научная новизна работы.

Впервые проведен анализ динамики показателей гормонального профиля у больных с разным клиническим прогнозом и разными вариантами андрогенной блокады. Показана возможность использования уровня показателей гормонального профиля в качестве критериев возобновления курса лечения при проведении интермиттирующей гормональной терапии.

В работе впервые показано, что динамика тестостерона, пролактина, эстрадиола, кортизола и тироксина существенно различается у больных с разным прогнозом заболевания.

Разработан алгоритм использования уровней показателей гормонального профиля для мониторинга лечения местнораспространенных и диссеминированных форм рака предстательной железы. Выявлено прогностическое значение ряда исследуемых показателей как по отдельности, так и в сочетании друг с другом. По результатам исследований оформлена заявка и получен патент на изобретение (М.И.Карелин, О.Е.Молчанов. Способ лечения распространенного рака предстательной железы. Патент на изобретение № 2166947 от 20.05.2001).

Практическая значимость работы.

Полученные результаты позволяют использовать показатели гормонов для коррекции тактики консервативного лечения рака предстательной железы.

Динамика пролактина существенно различается при проведении различных вариантов андрогенной блокады, у больных с разным прогнозом и объемом опухолевой массы, что позволяет использовать этот показатель для изменения тактики интермиттирующей гормональной терапии и в качестве прогностического критерия при отсутствии очевидных клинических признаков прогрессирования или стабилизации заболевания.

Уровень эстрадиола, тироксина, кортизола и тестостерона целесообразно использовать для прогнозирования характера течения заболевания у больных с диссеминированными формами рака предстательной железы.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных с благоприятным и неблагоприятным клиническим прогнозом динамика показателей гормонального профиля существенно различается, при этом она может носить циклический или монотонный характер в зависимости от проводимой терапии.

2. У больных с местнораспространенными и диссеминированными формами рака предстательной железы прогностическую значимость имеют не только компоненты репродуктивного гормонального профиля, но и гормоны, регулирующие энергетический метаболизм.

3. Оценка уровней показателей гормонального профиля является существенным компонентом мониторинга процесса лечения больных раком предстательной железы.

Внедрение.

Результаты работы внедрены на урологическом отделении ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ, отделении протонной терапии ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ и отделении новых технологий лучевой терапии ГУ ЦНИРРИ МЗ РФ. С использованием данных исследования создан единый протокол лечения больных раком предстательной железы.

Апробация работы.

Основные результаты исследования доложены на городской гериартрической конференции / Санкт-Петербург, 24 ноября 1999 года; Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» / Москва, Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена, 18 сентября 2001 г; Научной конференции «Актуальные вопросы урологии и андрологии» / Санкт-Петербург, 17 апреля 2001 года; на заседании Санкт-Петербургского научного общества урологов "Распространенный и гормонорезистентный рак предстательной железы" / Санкт-Петербург, 2002 год; X научно-практической конференции урологов с международным участием «Рак предстательной железы» / Харьков. 2002 год /. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Струюура диссертации и ее объем.

Диссертация изложена на 182 страницах, состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, включающего 34 отечественных и 204 иностранных источника. Диссертация содержит 24 таблицы, 32 графика и 7 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для решения поставленных задач проанализированы результаты исследований гормонального профиля 208 больных местнораспространенным и диссеминированным раком предстательной железы при разных вариантах гормональной и лучевой терапии. Больные получали лечение на отделении урологии, отделении новых технологий лучевой терапии и отделении протонной терапии ЦНИРРИ МЗ РФ в период с 1998 по 2003 гг. Возраст больных варьировал от 30 до 80 лет. Средний возраст составил 62,4 года.

Всем больным проводилось обследование с целью выявления рака предстательной железы и степени распространенности процесса. Гистологический диагноз и стадия устанавливались в соответствии с Международной классификацией по шестого издания. Степень

распространенности процесса оценивалась по данным ультразвукового исследования, компьютерно-томографического исследования, магнитно-резонансной томографии. Для установления стадии заболевания использовались также непрямая лимфосцинитрафия,

лимфосцинтипростатография, остеосцинтиграфия.

В исследованной группе у 94 (45,2%) больных была диагностирована IV клиническая стадия заболевания, III стадия - у 114 (54,8%) больных. У 14 больных (6,7%) одновременно выявлялись метастазы в нескольких областях.

У большинства больных был установлен диагноз: мелкоацинарная аденокарцинома - 185 человек (89%). Из них у 9 человек - мелкоацинарная аденокарцинома с признаками периневральной инвазии, у 8 человек -мелкоацинарная аденокарцинома с признаками инфильтрирующего роста. У 5 человек (2,4%) был установлен диагноз крупноацинарная аденокарцинома, у 4 человек (1,9%) - солидно-трабекулярная аденокарцинома, у 7 человек (3,4%) -криброзная аденокарцинома, у 1 человека - железисто-кистозная аденокарцинома, у 6 человек (2,9%) - аденокарцинома смешанного строения (мелкоацинарная, крупноацинарная, криброзная, солидно-трабекулярная).

Больные исследуемой группы находились под наблюдением от 1 до 5 лет. Большая часть - 137 больных (65,9%) находилась под наблюдением от 1 года до 3 лет, 17 больных (8,2%) - более 4 лет.

Методы лечения больных.

Больные исследуемой группы получали гормональную терапию и

подвергались облучению. При этом использовалась дистанционная лучевая

терапия с захватом предстательной железы, зоны регионарных лимфатических

узлов, и, в ряде случаев, парааортальных узлов и костных поражений. У части

больных проведена стереотаксическая лучевая аблация гипофиза. Больные с

89г.

костными метастазами получали системную лучевую терапию препаратом аг (Табл. 1).

Таблица 1; Распределение больных с учетом методов лечения.

Метод лечения Число больных %

Гормональная терапия Интермиттирующая андрогенная блокада 80 38,5

Длительная андрогенная супрессия 34 16,3

Билатеральная орхидэктомия 73 35,1

Лучевая терапия Дистанционна я Лучевая 15 7,2

Гормонально-лучевая 46 22,1

Термо-лучевая + гормональная 14 6,7

Системная 24 11,5

Стереотаксическая лучевая аблация гипофиза Протонная 82 39,4

Фотонная 8 3,8

1. Гормональная терапия. Для проведения гормональной терапии больным с местнораспространенными и диссеминированными формами рака предстательной железы использовались аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (Золадекс); стероидные и нестероидные антиандрогены (Касодекс, Флуцином, Андрокур); эстрогены (Эстрадурин, Хонван); гормоноцитостатики (Эстармустииа фосфат) в стандартных дозировках.

При проведении гормональной терапии использовались методики интемиттирующей андрогенной блокады - у 80 больных и длительной

андрогенной супрессии — у 34 больных. Иитермиттирующая андрогенная блокада проводилась у больных с месгнораспространенными формами заболевания, единичными костными метастазами и метастазами в лимфатические узлы, а также при исходном уровне PSA меньше 100 нг/мл. Интермиттирующая андрогенная блокада проводилась в виде монотерапии антиандрогенами или в виде комбинации антиандрогенов с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона или билатеральной орхидэктомией.

Иитермиттирующая гормональная терапия проводилась под контролем PSA по методике, описанной N. Bruchovsky (1996) и показателей гормонального профиля. Первоначально проводился курс андрогенной блокады длительностью 24 недели. При снижении уровня PSA менее 4 нг/мл курс терапии прерывался. В дальнейшем уровень PSA контролировался каждые 4 недели, а показатели гормонального профиля - каждые 12 недель. При повышении уровня PSA выше 20 нг/мл курс гормональной терапии возобновлялся. При трех последовательных повышениях уровня PSA выше 4 нг/мл или при росте его на фоне андрогенной блокады, происходила смена антиандрогена, добавление к схеме лечения орхидэктомии или эстрогенов. В случае неэффективности лечения после смены препаратов, дальнейшее лечение проводилась по схемам, разработанным для гормонорефрактерного рака. Длительность каждого цикла гормональной терапии составляла в среднем 12 недель. Всего проводилось от 1 до 8 циклов терапии. У 2 больных - 8 циклов, у 12 больных — 6 циклов, 6 больных - 5 циклов, 28 больных - 4 цикла, 18 человек — 3 цикла, 7 человек - 2 цикла, 80 человек - 1 цикл. У больных с прогрессированием заболевания после первого цикла гормональной терапии в дальнейшем проводилось лечение в режиме длительной андрогенной супрессии.

Длительная андрогенная супрессия проводилась у больных с неблагоприятным прогнозом: с множественными отдаленными метастазами или исходным уровнем PSA выше 100 нг/мл. Длительная андрогенная супрессия проводилась в виде комбинации антиандрогенов с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона или билатеральной орхидэктомией. При неэффективности комбинированной андрогенной блокады отменялся антиандроген и назначались эстрогенные препараты и гормоноцитостатики в стандартных дозировках.

2. Стереотаксическая лучевая аблация гипофиза проводилась с использованием пучка протонов или узкого пучка фотонов тормозного излучения на линейных ускорителях электронов.

Протонная «гипофизэктомия» осуществлялась медицинским протонным пучком с энергией 1000 МэВ Санкт-Петербургского института ядерной физики им. Б.П.Константинова. Диаметр пучка протонов по 50% изодозе - 6,0 мм. Облучение проводилось за одну фракцию, поглощенные дозы в максимуме дозного поля составляли 70-110 Гр. Размеры поля составляли 6x6 мм. Продолжительность сеанса облучения, включая время укладки, центрации с рентгенографическим контролем до и после облучения варьировали от 35 до 45 мгагут. Лучевая нагрузка на область хиазмы и медиобазальные отделы

височных долей не превышали 10 % от поглощенной дозы в максимуме дозирования (9-11 Гр).

Фотонная «гипофизэктомия» проводилась на аппарате ЛУЭР 20 МэВ узкими пучками фотонов тормозного излучения с энергией 5 МэВ. Размеры коллиматора - 3,5 мм. Облучение проводилось за 4 сеанса. РОД - 15 Гр, СОД

- 60 Гр. Лучевая нагрузка на хиазму и медиобазальные отделы височных долей составляла не более 6 Гр.

3. Дистанционная стандартная лучевая терапия. У больных со стадией Т2-3 N0-1 Ml облучение проводилось в два этапа. На первом этапе в режиме обычного фракционирования облучению подвергалась предстательная железа и зона регионарных лимфатических узлов, на втором - только предстательная железа. На первом этапе проводилась мегавольтная дистанционная лучевая терапия в статическом режиме с двух противолежащих фигурных полей размерами 14-16x15-19 см с границами: верхняя - L5 — S1, нижняя— нижний край седалищных бугров, боковые - на 1 - 1,5 см кнаружи от тазового кольца. Разовая очаговая доза (РОД) - 2 Гр - ежедневно 5 раз в неделю. Суммарная очаговая доза (СОД) - 44 - 46 Гр. При N1 СОД доводилась до 50 Гр. На втором этапе облучение проводилось в подвижном режиме с углом качания ± 120 в РОД 2-3 Грдо СОД эквивалентной 66 - 70 Гр.

У больных с диссеминированными формами рака предстательной железы

- Т2-3 N0-1 М0-1 облучение проводилось в зависимости от степени распространенности процесса.

При проведении термо-лучевой терапии дополнительно перед локальным облучением применялась местная микроволновая трансректальная СВЧ-гипертермия на аппарате «Примус Гипертермия проводилась в течение

3 0-60 минут при температуре 43 - 44 Си мощности до 80 Вт 2 раза в неделю. Всего проводилось от 2 до 4 сеансов гипертермии.

Системная радионуклидная лучевая терапия проводилась у больных с костными метастазами препаратами 89Sr производства Amersham Int., UK и Медрадиопрепарат, Москва.

Оценка гормонального профиля.

У всех больных исследовались показатели гормонального профиля, который включал в себя тестостерон, пролактин, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). У ряда больных исследовался также уровень эстрадиола в сыворотке крови. У больных, которым проводилась лучевая аблация гипофиза, дополнительно в крови определялся уровень тироксина и кортизола (Таблица 2).

Исследование уровня гормонов в сыворотке проводилось в ООО «Лабораторная диагностика» и Городском диагностическом центре № 1 на анализаторах «Immulite» фирмы «DPC» с использованием тест-систем и контрольных материалов фирм «BIO-RAD», «Sanofi Pasteur», «РОШ-Диагностика». Гормоны исследовались в утренние часы в одно и то же время, чтобы исключить биоритмологические колебания их уровня в течение суток (Дедов И.И., Дедов В.И., 1992).

Уровень РБА контролировался до и после проведения лучевой терапии и «гипофизэктомии», до начала курса гормональной терапии, и каждые 4 недели в последующем.

Таблица 2. Нормальные показатели исследуемых гормонов и __периодичность исследований._

Гормон Нормы для мужчин. Периодичность исследования

Тестостерон 10—35 нмоль/л 1. Гормональная терапия - до начала курса, а далее - каждые 12 недель. 2. «Гипофизэктомия» - до проведения облучения, после облучения. 3. Гормонально-лучевая терапия - до облучения, после облучения, далее -каждые 12 недель на фоне проведения гормональной терапии.

ФСГ 0,9—15 МЕ/л

ЛГ 1,3—13 МЕ/л

Пролактин 2—15 мкг/л

Эстрадиол 0—180 пмоль/л При интермитгирующей и длительной андрогенной супрессии у больных с подозрением на гормонорефрактерность

Тироксин 5—12 мкг%, До «гипофизэктомии», после «гипофизэктомии».

Кортизол 230 - 750 нмоль/л До «гипофизэктомии», после «гипофизэктомии».

Оценка эффективности лечения и статистический анализ данных.

Оценка опухолевых очагов, а также ответа опухоли на лечение осуществлялась согласно критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - критерии оценки ответа опухоли на лечение) и ВОЗ (Двойрин В.В., 1985; Therasse Р. et al., 2000).

Статистическая обработка проводилась с использованием пакетов программ STATISTICA version 5.5 A (StatSoft, USA) и Microsoft Excel 2000

(Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002; Боровиков В. П., 2003; Гельман В.Я., 2003). Оценка соответствия законов распределения исследуемых случайных величин закону нормального распределения осуществлялась путем расчета основных числовых характеристик выборки и сопоставления значений среднего арифметического и медианы, а также оценки асимметрии и эксцесса. Распределение считалось близким к нормальному в том случае, если среднее арифметическое выборки было близко по своему значению к медиане, а абсолютные значения эксцесса и асимметрии по модулю не превышали 2 (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002). Статистические гипотезы считались достоверными при уровне значимости

Оценка значимости различий средних значений показателя осуществлялась с использованием t-критерия Стьюдента для независимых и связанных выборок, а также непараметрических критериев: для связанных

выборок - критерий знаков и критерий Вилкоксона; для независимых выборок — двухвыборочный критерий Колмогорова - Смирнова.

Степень линейной зависимости между переменными оценивалась при помощи коэффициента линейной корреляции Пирсона.

Графическая обработка данных производилась с использованием графических модулей пакетов STATISTICA version 5.5 А и Microsoft Excel 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Гормональная терапия

При проведении интермиттирующей андрогенной блокады после вводного цикла гормональной терапии, длившегося 24 недели, у 46 больных (57,5 %) отмечена стабилизация процесса, у 27 больных (33,7 %) - частичный ответ на лечение, и у 7 больных (8,8 %) - прогрессирование заболевания. В дальнейшем больные со стабилизацией процесса и частичным ответом на лечение получали гормональные препараты в интермиттирующем режиме, больные с прогрессированием заболевания - в режиме длительной андрогенной супрессии. При проведении длительной андрогенной супрессии через аналогичный период времени (24 недели) у 11 больных (32,4 %) отмечена стабилизация процесса, у 5 больных (14,7 %) — частичный ответ на лечение, и у 18 больных (52,9 %) - прогрессирование заболевания.

При анализе динамики уровня в плазме выявлено, что при

проведении интермиттирующей андрогенной блокады уровень маркера снижался, а в последующем наблюдалось его повышение до исходного уровня. В то же время при длительной андрогенной супрессии в группе в целом после первоначального падения уровня PSA в крови наблюдалась тенденция к его росту на фоне продолжающейся андрогенной блокады (Рисунок 1).

Тестостерон. При проведении интермиттирующей гормональной терапии уровень тестостерона уменьшался в 3 - 3,5 раза, а затем постепенно возвращался к исходному уровню. В группе больных, которым проводилась

двухсторонняя орхидэктомия, уровень тестостерона в плазме был ниже на протяжении всего периода наблюдения, однако и в этом случае наблюдался постепенный его рост в плазме после орхидэктомии. Низкие уровни тестостерона чаще встречались у больных с прогрессированием заболевания. При проведении длительной андрогенной супрессии уровень тестостерона падал после вводного курса и в дальнейшем оставался на низком уровне на протяжении всего периода наблюдения (Рисунок 2).

Рисунок 2. Динамика уровня тестостерона при разных видах андрогенной блокады.

11

до курса после курса 12 недель 24 недели 36 недель

Внутригрупповой анализ динамики гормонов при разных исходах заболевания выявил, что у больных с прогрессированием заболевания после вводного курса гормональной терапии уровень тестостерона до курса (3,4 ± 0,5 нмоль/л) и после курса (1,0 ± 0,3 нмоль/л) достоверно отличался (р < 0,05) от уровня тестостерона до курса и после курса

нмоль/л) в группе больных с частичным ответом на лечение. Прогрессирование заболевания отмечалось на фоне низкого уровня тестостерона. Различия в уровнях тестостерона в группах с прогрессированием и с положительным клиническим ответом оценивались с использованием двухвыборочного критерия Колмогорова - Смирнова и оказались статистически достоверными (р< 0,05). Таким образом, имеется тенденция к тому, что у больных с неблагоприятным прогнозом уровень тестостерона в плазме ниже, чем у больных с благоприятным прогнозом (Рисунок 3).

У больных, которым была произведена двухсторонняя орхидэктомия, уровень тестостерона после вводного курса гормональной терапии (0,9 +0,1 нмоль/л), через 12 недель после него (1,2 ± 0,3 нмоль/л) и через 24 недели после него (1,1 ± 0,2 нмоль/л) был достоверно ниже (р < 0,01) уровня тестостерона после вводного курса (3,2 ± 0,3 нмоль/л), через 12 недель после него (4,0 ± 0,8 нмоль/л) и через 24 недели после него (3,4 ± 0,7 нмоль/л) в группе больных, которым проводились другие варианты андрогенной блокады.

Рисунок 3. Динамика уровня тестостерона в группах больных с различным исходом заболевания.

До курса гормональной терапии После курса гормональной терапии

Пролактин. При проведении интермиттирующей андрогенной блокады уровень пролактина падал после курса гормональной терапии примерно на 30 % у больных с положительным клиническим эффектом, в то время как у больных с прогрессированием заболевания его уровень поднимался. В дальнейшем наблюдался постепенный рост уровня пролактина. При длительной андрогенной супрессии отмечалась тенденция к монотонному росту уровней пролактина в плазме с последующим постепенным падением после 24 недели на фоне продолжающейся гормональной терапии (Рисунок 4).

Анализ уровней пролактина до и после курса гормональной терапии в группе с прогрессированием заболевания и в группе с частичным ответом и стабилизацией заболевания позволил выявить тенденцию к различию этих показателей в исследуемых группах (р< 0,01 - двухвыборочный критерий Колмогорова - Смирнова). В группе больных с прогрессированием заболевания отмечался рост уровня пролактина после проведения курса гормональной терапии, в то время как в группе больных со стабилизацией и частичным ответом уровень пролактина уменьшался (Рисунок 5).

При анализе данных динамики гормонов в процессе проведения интермиттирующей гормональной терапии выявлен ряд линейных зависимостей. Зависимости между переменными оценивались при помощи коэффициента линейной корреляции Пирсона.

До лечения во всей группе больных отмечалась сильная корреляционная связь между уровнем тестостерона и PSA (г = 0,92; р < 0,01) и слабая отрицательная корреляционная связь между уровнем пролактина и PSA (г = 0,3; р < 0,01). В то же время, внутригрупповой анализ показал, что в группе больных, у которых отмечалось прогрессирование заболевания, корреляционная связь между уровнем пролактина и PSA сильная и положительная После лечения в группе больных с

прогрессированием заболевания отмечена сильная корреляционная связь между уровнем пролактина и между уровнем тестостерона и

PSA (г = 0,84; р< 0,01).

Рисунок 4. Динамика уровня пролактина при разных видах андрогенной блокады.

до курса после курса 12 недель 24 недели 36 недель

Рисунок 5. Динамика уровня пролактина в группах больных с различным

исходом заболевания.

Полученные результаты подтверждают данные многих авторов, изучавших особенности биохимии опухолевых клеток рака предстательной железы (McConnel J.D., 1995; Henderson В.Е., 1997; Russei P.J. et al, 1998).

Согласно этим данным тестостерон регулирует энергетический метаболизм опухолевых клеток, изменяет баланс пептидных факторов роста и стимулирует экспрессию PSA. Однако такое положение дел сохраняется лишь очень короткий период времени. Дезорганизация регуляторных механизмов приводит к тому, что опухолевый рост становится независимым от присутствия

тестостерона. Этот феномен наблюдался у больных с прогрессированием заболевания, когда на фоне падения концентрации тестостерона отмечался рост PSA. Очевидно, что еще до начала лечения у этих больных опухоль была малочувствительна к тестостерону, что привело к неэффективности гормональной терапии. Известно, что низкий уровень тестостерона способствует быстрому увеличению степени нейроэндокринной дифференцировки опухоли, поэтому при проведении длительной андрогенной супрессии, начиная с 24 недели отмечалось прогрессирование заболевания на фоне продолжающейся гормональной терапии. Сочетание низкого уровня тестостерона на фоне высокого уровня PSA на момент начала лечения может свидетельствовать о том, что проведение гормональной терапии не будет эффективным.

Пролактин, так же, как и тестостерон участвует в регуляции энергетического метаболизма опухолевых клеток. Кроме того, некоторые авторы отмечают, что пролактинемия, свойственная больным раком предстательной железы, обусловлена не столько синтезом в гипофизе, сколько продукцией его клетками рака предстательной железы (Franklin R.B., 1990;

Клиническим подтверждением этому служит тот факт, что у больных с прогрессированием заболевания уровень пролактина был исходно более высоким в группе больных с прогрессированием заболевания и, в дальнейшем повышался, а также устойчиво сохраняющаяся положительная корреляционная связь с уровнем PSA (г — 0,94; р < 0,01 - до курса гормональной терапии; Г = 0,84; р < 0,05 - после курса) на фоне отрицательной корреляционной связи при анализе группы в целом (г = - 0,3; р < 0,01). Ряд авторов отмечают также, что пролактинемия характерна для больных с отдаленными метастазами в кости (Naz R. К, 1997; Зезеров Е.Г., Северин Е.С., 1998). Согласно полученным данным, уровень пролактина зависит не столько от локализации метастазов, сколько от степени распространенности процесса. При наличии множественных отдаленных метастазов показатели пролактина оказались достоверно выше (18,6 ± 1,2 мкг/л), чем в случае присутствия единичных отдаленных очагов или местного распространения опухоли При проведении длительной андрогенной супрессии

динамика пролактина также существенно различалась у больных с разным числом отдаленных метастазов. (Рисунок 6).

У тех больных, у которых удавалось достичь стабилизации процесса или частичного ответа на лечение, уровень пролактина после лечения снижался в среднем на 30 %. При проведении интермиттирующей андрогенной блокады тридцатипроцентное повышение уровня пролактина по сравнению с первоначальным уровнем наступает в среднем через 33 недели в то

время как повышение уровня PSA до 20 нг/мл наступает в среднем через 35 недель (35,5 ± 0,6). Таким образом, тридцатипроцентное превышение первоначального уровня пролактина можно использовать в качестве критерия • возобновления курса гормональной терапии (Рисунок 7).

Рисунок 6. Динамика уровня пролактина у больных с разным числом отдаленных метастазов.

5--

О -I-1-1-1-1-

до курса после курса 12 недель 24 недели 36 недель

Больные сдвумя-отдаленными метастазами г ,; / . ;

двух,

ФСГ и ЛГ. В обеих группах уровень ФСГ и ЛГ до начала лечения находился примерно на одном уровне. После проведения гормональной терапии уровни обоих гормонов повышались в 4 — 6 раз, а затем происходило постепенное снижение их уровня с течением времени. Динамика ФСГ и ЛГ практически не отличалась в группах с интермиттирующей гормональной терапией и с длительной андрогенной супрессией. При внутригрупповом анализе не выявлено каких - либо корреляционных зависимостей между уровнем этих гормонов, прогнозом заболевания и объемом поражения. Это свидетельствует о том, что динамика ЛГ и ФСГ отражает лишь реакцию гипофза на изменение концентраций тестостерона и не связана с патогенезом рака предстательной железы.

Эстрадиол. Уровень эстрадиола в плазме оценивался при проведении длительной андрогенной супрессии у больных с различным исходом заболевания и с разным числом отдаленных метастазов. В группе больных, у которых после вводного курса отмечалось прогрессирование заболевания, уровень эстрадиола до курса

пмоль/л) и через 24 недели (246,5 ± 12,8 пмоль/л) был достоверно выше (р < 0,01) уровня эстрадиола до курса (85,0 ± 3,8 пмоль/л), после курса (76,9 ± 4,4 пмоль/л) и через 24 недели в группе больных с

положительным клиническим эффектом. Таким образом, больные с прогрессированием заболевания на фоне проводимой терапии характеризуются тем, что изначально в у них отмечаются более высокие уровни эстрадиола, чем у больных с положительным ответом на лечение. В дальнейшем эта тенденция сохраняется.

Рисунок 7. Временные характеристики показателей роста уровня PSA выше 20 нг/мл и 30 % превышения уровня пролактина по сравнению

с первоначальным.

42 --

40

38

S 36

~~Г~ M+S

__J_ M-S

I I M+m

M-m

Пролактмн * "

М - среднее арифметическое;

S - среднее квадратическое отклонение;

m - среднеквадратичная ошибка среднего арифметического.

По данным многих авторов, гены рецепторов андрогенов в клетках рака предстательной железы на фоне гормонального лечения мутируют, следствием чего в дальнейшем рост опухолевой ткани может поддерживаться трансактивацией рецепторов андрогенов другими стероидами, включая эстрогены (Culig Z. et al., 1993; TaplinM.E. et al., 1995; Fenton M.A. et al., 1997; Zhao X.Y.et al., 2000). Полученные данные могут служить косвенным подтверждением того, что опухолевая ткань у больных с прогрессированием заболеванием и высокими показателями эстрадиола может быть чувствительна к этому гормону. Ряд авторов рекомендуют в таких случаях применять антиэстрогены (Bissada N.K., Kaczmarek А.Т., 1995; Dawson N.A., Mcleod D.G., 1995).

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ Дистанционная лучевая терапия

При проведении дистанционной стандартной лучевой терапии оценка показателей гормонального профиля проводилась через 16-18 недель после окончания курса лечения. Оценивалась динамика как в группе в целом, так и внутригрупповая динамика. В качестве группирующих признаков использовались: непосредственный эффект от лечения после курса лучевой терапии, наличие и число отдаленных метастазов. После курса гормонально -лучевой терапии в исследованной группе частичный ответ на лечение получен у 25 (41,7 %) человек, стабилизация процесса - у 25 (41,7 %) человек и прогрессирование заболевания - у 10 (16,6 %) человек. 42 человека (70 %)

проходили курс лучевой терапии на фоне интермиттирующей гормональной терапии, 18 человек (30 %) - на фоне длительной андрогенной супрессии.

Тестостерон. Статистический анализ выявил достоверное снижение уровня тестостерона после курса гормонально - лучевой терапии (6,6 ± 0,5 нмоль/л - до курса; 2,5 ± 0,3 нмоль/л - после курса). Внутригрупповой анализ выявил достоверно более высокие уровни тестостерона (7,4 ±1,6 нмоль/л) до лечения в группе больных с положительным клиническим эффектом (стабилизация и частичный ответ) по сравнению с уровнем тестостерона (2,9 ± 0,4 нмоль/л; р < 0,01) в группе больных с прогрессированием заболевания, а после курса лучевой терапии эти различия утрачивались. Статистически значимых различий уровня тестостерона у больных с различной локализацией и числом отдаленных метастазов, а также при проведении разных видов андрогенной блокады, выявлено не было.

Пролактин. Статистический анализ выявил достоверное повышение уровня пролактина в плазме после курса гормонально-лучевой терапии (10,5 ± 1,0 мкг/л - до курса; 13,0 ± 1,6 мкг/л - после курса). В то же время внутригрупповой анализ с использованием двухвыборочного критерия Колмогорова - Смирнова выявил ряд закономерностей «поведения» пролактина в разных подгруппах.

1. В группе больных со стабилизацией процесса или частичным ответом на лечение уровни пролактина до курса лучевой терапии (9,5 ± 1,1 мкг/л) и после курса лучевой терапии (9,6 ± 1,6 мкг/л) достоверно отличались от уровней до курса лучевой терапии (15,2 ± 0,7 мкг/л; р < 0,01) и после курса лучевой терапии в группе больных с прогрессированием заболевании. У больных с положительным клиническим эффектом уровень пролактина оставался примерно на том же уровне, в то время как при прогрессировании заболевания уровень пролактина повышался. При этом аналогичные закономерности выявлены и у больных, которым проводилась длительная андрогенная супрессия.

2. До лучевой терапии уровень пролактина в плазме у больных с числом отдаленных метастазов более двух отличался от уровня пролактина у больных с местно-распространенными формами заболевания и с числом отдаленных метастазов менее двух После лучевой терапии уровень пролактина в плазме у больных с числом отдаленных метастазов более одного отличался от уровня пролактина у больных с местно-распространенными формами заболевания и с единичными отдаленными метастазами У больных с числом отдаленных метастазов более двух после лучевой терапии отмечался рост уровня пролактина, причем интенсивность роста была пропорциональна числу отдаленных метастазов (Рисунок 8).

3. У больных с костными метастазами уровень пролактина до лучевой терапии (28,4 ± 2,4 мкг/л) и после лучевой терапии (26,7 ± 3,0 мкг/л) был достоверно выше, чем уровень пролактина до лучевой терапии

0,7 мкг/л) и после лучевой терапии (7,6 ±1,2 мкг/л) в группе больных с метастазами других локализаций или без отдаленных метастазов. Рисунок 8. Динамика уровня пролактина у больных с различным числом

отдаленных метастазов.

£

м 2 I

1 га

I

с

40

30

20

10

JJL ш,

Tj

нет два метастаза

один метастаз более двух

~Г~ M+S M-S — 1 М+т М-т о ПРЛ до ДПТ • ПРЛ после ДЛТ

M - среднее арифметическое; S - среднее квадратическое отклонение; m -среднеквадратичная ошибка среднего арифметического; ПРЛ - пролактин; ДЛТ -дистанционная лучевая терапия.

ЛГ и ФСГ. Статистический анализ выявил достоверное повышение уровня ЛГ (4,8 ± 0,4 МЕ/л - до курса; 23,6 ± 2,2 МЕ/л - после курса) и ФСГ (3,7 ± 0,3 МЕ/л - до курса; 11,5 ± 0,5 МЕ/л - после) после проведения лучевой

терапии. Внутригрупповой анализ не выявил статистически значимых различий этих показателей в подгруппах.

Эстрадиол. При анализе динамики уровня эстрадиола в группе в целом выявлено достоверное увеличение уровня этого показателя в плазме (100,4 ±

13.7 пмоль/л - до курса лечения; 131,5 ± 23,5 пмоль/л - после курса лечения). Внутригрупповой анализ выявил: 1) в группе больных с прогрессированием заболевания уровень эстрадиола повышался, в то время как в группе с положительным клиническим эффектом его уровень не изменялся или падал; 2) в группе больных с прогрессированием заболевания уровень эстрадиола до курса лучевой терапии (158,9 ± 7,6 пмоль/л) и после курса лучевой терапии (245,1 ± 15,2 пмоль/л) достоверно выше (р < 0,05) уровня эстрадиола до курса лучевой терапии и после курса лучевой терапии

10.8 пмоль/л) в группе больных с положительным клиническим эффектом. Закономерности «поведения» эстрадиола при проведении гормонально-лучевой терапии аналогичны таковым при длительной андрогенной супрессии.

При анализе данных динамики гормонов в процессе до и после курса гормонально - лучевой терапии выявлен ряд линейных зависимостей. Зависимости между переменными оценивались при помощи коэффициента линейной корреляции Пирсона.

До курса гормонально-лучевой терапии отмечалась сильная положительная корреляционная связь между уровнем PSA и тестостерона (г = между уровнем и пролактина а также

умеренная отрицательная корреляционная связь отмечается между уровнем

После курса гормонально - лучевой терапии во всей группе сохраняется умеренная положительная корреляционная связь между уровнем пролактина и PSA (г = 0,62; р = 0,006) и между уровнем тестостерона и пролактина (г = 0,58; р = 0,011). Корреляционная связь между уровнем тестостерона и PSA утрачивается. Внутригрупповой анализ выявил, что 1) у больных с местно-распространенными формами заболевания сохранялась умеренная положительная корреляционная связь между уровнем тестостерона и в то время как в группе в целом и в

других подгруппах подобных корреляций не отмечалось; 2) в группе больных с костными метастазами отмечается сильная положительная корреляционная связь между уровнями пролактина и PSA (г = 0,82; р = 0,01) и эстрадиола и PSA (г = 0,76; р < 0,05), в то время как в группе в целом эта связь умеренная. Таким образом, у больных с прогрессированием заболевания после курса гормонально - лучевой терапии постепенно утрачивается зависимость PSA от тестостерона, а корреляционная зависимость между уровнями PSA, эстрадиола и пролактина усиливается, что может свидетельствовать об утрате зависимости опухолевых клеток от присутствия андрогенов.

Стереотаксическая лучевая аблация гипофиза.

Межгрупповая и внутригрупповая динамика показателей гормонального профиля оценивалась до и через 24 недели после проведения «гипофизэктомии». При этом в качестве группирующих признаков использовались: непосредственный эффект от лечения после «гипофизэктомии», наличие и число отдаленных метастазов.

После «гипофизэктомии» в исследованной группе частичный ответ на лечение наблюдался у 18 человек (20 %), стабилизация процесса - у 42 (46,7 %) человек и прогрессирование заболевания - у 30 (33,3 %) человек.

Тестостерон. Статистический анализ выявил достоверное снижение уровня тестостерона после проведения лучевой «гипофизэктомии» (10,3 ± 0,7 нмоль/л - до облучения; 5,5 ± 0,4 нмоль/л - после облучения). В отличие от длительной андрогенной блокады и гормонально - лучевой терапии внутригрупповой анализ не выявил существенных различий уровня и динамики тестостерона у больных с прогрессированием заболевания и у больных с положительным клиническим эффектом.

ЛГ и ФСГ. После гипофизэктомии отмечалось достоверное падение уровней ЛГ (7,2 ± 0,5 МЕ/л - до облучения; 4,5 ± 0,4 МЕ/л - после облучения)

и ФСГ (7,9 ± 0,6 МЕ/л - до облучения; 6,5 ± 0,5МЕ/л[ - после облучения). Внутригрупповых различий в динамике уровня ЛГ и ФСГ не выявлено.

Пролактии. Анализ динамики пролактина в группе в целом не выявил достоверных различий уровня этого показателя до и после облучения (310,1 ± 23,8 мМЕ/л - до облучения; 333,8 ± 30,9 мМЕ/л - после облучения, р > 0,05). У больных с прогрессированием заболевания уровень пролактина после «гипофизэктомии» повышался, в то время как у больных со стабилизацией или частичным ответом уровень пролактина не изменялся или понижался (Рисунок 9). В группе больных, у которых отмечено прогрессирование заболевания (30 человек), уровни пролактина до гипофизэктомии (563,3 ± 34,9 мМЕ/л) и после достоверно выше уровней пролактина до гипофизэктомии (183,5 ± 13,0 мМЕ/л) и после (149,9 ± 11,0 мМЕ/л) в группе больных с положительным клиническим эффектом (48 человек). В группе больных с положительным клиническим эффектом уровень пролактина до «гипофизэктомии» достоверно отличался от уровня

пролактина после «гипофизэктомии»

Рисунок 9. Динамика уровня пролактипа у больных с различным клиническим ответом после «гипофизэктомии».

М - среднее арифметическое; Б - среднее квадратическое отклонение; ш -среднеквадратичная ошибка среднего арифметического; ПРЛ - пролактин; ГЭ -«гипофизэктомия».

При проведении стереотаксической лучевой аблации гипофиза, как и при гормонально-лучевой терапии и длительной андрогенной супрессии у больных с неблагоприятным прогнозом уровень пролактина достоверно выше по сравнению с группой больных, у которых удалось достичь положительного эффекта от лечения. Кроме того, отсутствие достоверных данных о снижении уровня пролактина после облучения гипофиза свидетельствует о том, что

гипофиз - не единственный источник этого гормона в организме больного раком предстательной железы, что также подтверждено рядом других авторов (Franklin R.B., 1990; Costello L.C., Franklin R.B., 1994).

Тироксин. При проведении протонной «гипофизэктомии» достоверных различий в уровне тироксина до и после облучения в группе в целом не выявлено (3,6 ± 0,5 мкг% - до облучения; 3,2 ± 0,4 мкг% - после облучения, р > 0,05). До проведения облучения уровни гормона в группах с прогрессированием заболевания (2,8 ± 0,3 мкг%) и с частичным ответом на лечение (3,2 ± 0,9 мкг%) достоверно не отличаются друг от друга. В то же время, после облучения уровень тироксина достоверно ниже (р < 0,05) в группе больных с частичным ответом на лечение (1,8 ± 0,2 мкг%) по сравнению с группой больных с прогрессированием заболевания (3,8 ± 0,6 мкг%) (Рисунок 10).

Больные, у которых отмечено прогрессирование заболевания, характеризуются более высоким уровнем тироксина в плазме по сравнению с больными, у которых удалось достичь стабилизации процесса или частичного ответа на лечения. Данных о роли тироксина как фактора прогрессии опухолей до сих пор получено не было. По-видимому, тироксин может влиять на пролиферативные процессы путем регуляции энергетического метаболизма опухолевых клеток. У больных с более высоким уровнем обмена процессы клеточного деления протекают более интенсивно. Следствием этого является увеличение скорости прогрессирования заболевания у больных с более высокими цифрами тироксина.

Рисунок 10. Динамика уровня тироксина в группах больных с прогрессированием заболевания и с частичным ответом на лечение. 4,0

3,5

е м

Ы

5

£ 2'5

8

6

? 2,0

1,5

1,0

■

L .'*'

I г' Ч^

N >

После ПГЭ

До ПГЭ

ПГЭ - Протонная гипофизэктомия, ЧО - частичный ответ, ПЗ - Прогрессирование.

-»- чо

-•»- ПЗ

Кортизол. При проведении протонной «гипофизэкгомии» достоверных различий в уровне кортизола до и после облучения в группе в целом не выявлено (581,2 ± 46,3 нмоль/л - до облучения; 518,4 ± 29,8 нмоль/л -после облучения, р > 0,05). Внугригрупповой анализ с использованием эффекта после лечения в качестве группирующего признака выявил, что уровень кортизола после протонной «гипофизэктомии» в группах больных с частичным ответом (601,4 ± 26,5 нмоль/л) и стабилизацией заболевания (560,0 ± 32,8 нмоль/л) был достоверно выше (р < 0,05) уровня кортизола в группе больных с прогрессированием заболевания (382,8 ± 18,9 нмоль/л). У больных с частичным ответом на лечение после протонной «гипофизэктомии» выявляется тенденция к росту уровня кортизола в плазме, у больных со стабилизацией заболевания практически не изменяется, а у больных с прогрессированием заболевания - падает (Рисунок 11).

Рисунок 11. Динамика уровня кортизола до и после лучевой «гипофизэкгомии» у больных с различным клиническим ответом.

750

700

650

с 600

J

| 550

£

§ 500

п

I 450

о

ж

400

350

300 „„

ДоПГЭ После ПГЭ ПЗ

М - среднее арифметическое; S - среднее квадратическое отклонение; m -среднеквадратичная ошибка среднего арифметического; ПРЛ - пролактин; ГЭ -«гипофизэктомия»; ЧО -частичный ответ; ПЗ - прогрессирование; СЗ - стабилизация.

Кортизол - стероидный гормон с множественными метаболическими эффектами. Так же, как и тироксин, он регулирует процессы энергетического метаболизма и синтез белка. В ряде работ показано, что высокие уровни кортизола могут способствовать прогрессированию заболевания за счет трансактивации рецепторов андрогенов (Culig Z. et al., 1993; Fenton M.A.et al., 1997; Zhao X.Y. et al., 2000). Однако, согласно данным проведенного исследования, у больных с прогрессированием заболевания выявлялась тенденция к падению концентрации гормона в плазме после протонной «гипофизэктомии», в то время как у больных с положительным клиническим

эффектом его уровень повышался. По - видимому, влияние кортизола на интенсивность прогрессирования заболевания в данном случае реализуется за счет его антипролиферативного потенциала, а не за счет взаимодействия с рецепторами андрогенов.

ВЫВОДЫ

1. Мониторинг таких показателей гормонального профиля как тестостерон, пролактин, эстрадиол, кортизол, тироксин наряду с мониторингом является существенным компонентом коррекции тактики паллиативного лечения местнораспространенных и диссеминированных форм рака предстательной железы.

2. Интермиттирующая андрогенная блокада сопровождается циклическим изменением уровней гормонов (тестостерон, пролактин) и в то время как при длительной андрогенной супрессии отмечается монотонное повышение уровня пролактина и и снижение уровня тестостерона.

3. Положительный клинический эффект при любом варианте гормональной терапии достигается при высоких начальных показателях тестостерона

а низкие его значения отмечаются

у пациентов с последующим прогрессированием процесса.

4. При проведении интермиттирующей андрогенной блокады в период прерывания курса рост пролактина до уровня, превышающего исходные показатели на 30 % и более, происходит быстрее (33,1 ± 0,4 недели), чем рост PSA до уровня 20 нг/мл (35,5 ± 0,6 недель).

5. После любого из вариантов гормонального и лучевого лечения прогрессирование заболевания сопровождается увеличением содержания пролактина в сыворотке крови, в то время как стабилизация процесса или частичный регресс опухоли ведут к его снижению.

6. При наличии множественных отдаленных метастазов показатели пролактина оказались достоверно выше чем в случае присутствия единичных отдаленных очагов или местного распространения опухоли (9,5 ± 0,8 мкг/л).

7. Высокий уровень эстрадиола пмоль/л) после курса лечения характерен для пациентов с прогрессированием заболевания в отличие от больных со стабилизацией или частичным ответом

8. Содержание тироксина после лучевой аблации гипофиза повышается при неблагоприятном клиническом течении заболевания (2,8 ± 0,3 мкг% - ДО лечения; 3,8 ± 0,6 мкг% - после лучевой аблации гипофиза) и снижается в случае положительного эффекта терапии (3,2 ± 0,9 мкг% - до лечения; 1,8 ±0,2 мкг% - после лучевой аблации гипофиза).

9. Исходно высокий уровень кортизола (627,4 ± 26,5 имоль/л) с резким его падением нмоль/л) после лучевой аблации наблюдается при прогрессировании заболевания. Нормальные значения данного

показателя с тенденцией к росту после лучевой

аблации гипофиза характерны для больных с положительным клиническим ответом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При проведении гормональной терапии целесообразно регулярно определять уровни тестостерона, пролактина, эстрадиола, кортизола и тироксина.

У больных с исходно высоким уровнем пролактина (больше 10 мкг/л) целесообразно проводить более детальное обследование с целью выявления отдаленных метастазов и использовать наиболее эффективные схемы гормональной терапии.

При проведении интермиттирующей андрогенной блокады целесообразно измерять уровень пролактина до курса гормональной терапии и каждые 12 недель после него. Тридцатипроцентное превышение исходного уровня пролактина может служить критерием возобновления курса лечения.

У тех больных, у которых на фоне прогрессирования заболевания выявляются высокие уровни эстрадиола (больше 90 пмоль/л) целесообразно в схему лечения включать препараты из группы антиэстрогенов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пат. 2166947 РФ, МПК 7 А61 К 31/56, А61 В 18/ 00, А61 N 5/00, А61 Р

35/00. Способ лечения распространенного рака предстательной железы /Карелин М.И., Молчанов О.Е. (РФ). — № 2000113167 / 14; Заявлено 29.05.2000; Опубл. 20.05.2001, Бюл. № 14. - С. 12.

2. Молчанов О.Е., Карелин М.И. Гормональная терапия распространенного рака предстательной железы: современные аспекты, препараты и схемы лечения. Проблема профилактики и преодоления гормонорезистентности // Распространенный и гормонорезистентный рак предстательной железы: Сб. научн. трУ Российское общество урологов. — Спб., 2002. — С. 1—14.

3. Александров В.П., Карелин М.И., Молчанов О.Е. Оценка уровня пролактина в процессе гормонального лечения местнораспространенных и метастатических форм рака предстательной железы // Тез. докл. III всероссийской онкологической конференции. — Спб., 1999. — С. 160—161.

4. Семенов Д.В., Корытова, Л.И., Молчанов О.Е. Системное применение Метастрона при раке предстательной железы с метастазами в кости// Тез. докл. III всероссийской онкологической конференции. — Спб., 1999. — С. 164 — 165.

5. Молчанов О.Е., Карелин М.И., Александров В.П., Кореньков Д.Г.. Интермиттирующая терапия антиандрогенами поздних стадий рака предстательной железы // Актуальные вопросы урологии и андрологии: Сб. научн. тр./ Спб., 2001. — С. 253—256.

6. Молчанов- О.Е., Карелин А.М., Попович A.M. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы с использованием комбинации беталейкина и доксорубицина. // Актуальные вопросы урологии и андрологии: Сб. научн. тр./Спб., 2001.— С. 256 — 258.

7. Молчанов О.Е., Карелин М.И. Контроль показателей репродуктивного гормонального профиля в процессе интермиттирующей андрогенной блокады при лечении поздних стадий рака предстательной железы // Тез. докл. V всероссийской онкологической конференции. — М, 2001. — С. 142.

8. Молчанов О.Е., Карелин М.И., Киселев Е.Н., Шалек Р.А. Интермитгирующая терапия антиандрогенами поздних стадий рака предстательной железы под контролем показателей репродуктивного гормонального профиля // Новые технолгии в медицинской радиологии: Сб. научн. тр. / Спб., 2001. — С. 103.

9. Киселев Е.Н., Молчанов О.Е., Карелин М.И., Александров В.П. Комбинированная паллиативная терапия рака предстательной железы и методы оценки проводимого лечения с использованием показателей качества жизни // Тез. докл. X научно-практической конференции урологов с международным участием. Рак предстательной железы. Харьков, 2002. — С. 221 - 229.

Ю.Арзуманов А.А., Карелин М.И., Школьник М.И., Молчанов О.Е.

Метастатический рак предстательной железы. Нужно ли было забыть эстрогены// Тез. докл. X научно-практической конференции урологов с международным участием. Рак предстательной железы. Харьков, 2002. — С. 247-252.

Н.Лисицин И.Ю., Жаринов Г..М., Карелин М.И., Метелев В.В., Арзуманов А.А., Агафонова М.В., Румянцева С.Ю., Молчанов О.Е.. Эпиталамин в схемах лучевого лечения больных раком предстательной железы// Тез. докл. X научно-практической конференции урологов с международным участием. Рак предстательной железы. Харьков, 2002. — С. 252 - 256.

12.Молчанов О.Е., С.А. Тимофеев. Методы оценки эффективности интермиттирующей гормональной терапии рака предстательной железы // X Российского съезда урологов: Сб. научн. трудов/ М., 2002. — С. 458 — 459.

13.Молчанов О.Е., Школьник М.И. Химиогормональная терапия местнораспространенных и метастатических форм рака предстательной железы // X Российского съезда урологов: Сб. научн. трудов/ М., 2002. — С. 459 — 460.

И.Молчанов О.Е., Карелин М.И., Школьник М.И., Жаринов Г.М. Комплексная оценка эффективности гормонально-лучевой терапии рака предстательной железы// Тез. докл. V всероссийской онкологической конференции. — М., 2002. — С. 118.

15.Коннов Б.А., Виноградов В.М., Мельников Л.А., Шалек Р.А., Карелин М.И., Школьник М.И., Молчанов О.Е., Метелев В.В., Киселев Е.Н. Значение лучевой «гипофизэктомии» в лечении больных раком предстательной железы // Тез. докл. на IX Всерос. конф. онкологов «Гормонозависимые опухоли». — Спб. — 2002. — С. 320 — 322.

Приношу свою искреннюю благодарность д.м.н., профессору М.И. Карелину за постоянную поддержку и помощь в работе над диссертацией; д.м.н., профессору Виноградову В.М. за ценные советы в написании диссертации, а также д.м.н. В.Ф. Мусу за помощь в оформлении диссертации.

Подписано в печать 15.04.2004 Объем: 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Закач № 772 Отпечатано в типографии ООО «КОПИ-Р». С-П6. нер. Гпимюва 66 Лицензия ПЛД№ 69-338 от 12.02.ЧЧ|.

»-95 75

Актуальность исследования.

Рак предстательной железы в настоящее время является одной из самых серьезных проблем онкологии. Во многих странах отмечается устойчивый рост заболеваемости этим видом патологии, что связано с внедрением в практику новых высокоэффективных методов выявления заболевания. Исключение составляют лишь Соединенные Штаты Америки, где практически повсеместно внедрены скрининговые программы, что обусловило стабилизацию уровня заболеваемости. Однако смертность сохраняет устойчивую тенденцию к росту во всех странах, включая Соединенные Штаты Америки. Связано это с увеличением доли гормонально - резистентных форм рака предстательной железы [21,31].

Современные программы по выявлению групп риска, ранних стадий заболевания, а также по химиопрофилактике основываются на достижениях молекулярной биологии и генетики. В полной мере они реализуются лишь в Соединенных Штатах Америки, и именно в этой стране большинство опухолей выявляется на ранних стадиях, когда возможно проведение радикального хирургического и лучевого лечения [126, 129,130].

В других странах, включая Россию, опухоль выявляется обычно в местнораспространенной или диссеминированной формах, когда основным видом лечения становится гормональная терапия [31,32].

На протяжении XX века взгляды на роль гормонов в патогенезе рака предстательной железы претерпели определенную эволюцию. Первоначально после успешных работ Ч. Хиггинса, ведущая роль в возникновении и прогрессировании опухоли отводилась андрогенам, и в частности, тестостерону. В дальнейшем, благодаря исследованиям В.М. Дильмана и его сотрудников прояснилась роль дисфункций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [5, 11,112].

Современная концепция предполагает, что направление и интенсивность влияния андрогенов, эстрогенов и пептидных гормонов гипофиза меняется в зависимости от стадии эволюции опухоли. На начальном этапе, согласно гипотезе «двойного гормонального эффекта», эстрогены играют роль инициаторов, а андрогены - промоторов опухолевого роста. В дальнейшем ключевую роль начинают играть андрогены и пролактин, которые осуществляют трофику и поддерживают пролиферативные процессы. На заключительном этапе опухоль теряет свою чувствительность к андрогенам, и в этот период на первый план «выходят» пептидные факторы роста и гипофизарные гормоны, аналоги которых могут синтезироваться клетками рака предстательной железы и стимулировать ее рост аутокринным, паракринным и эндокринным путями. Кроме того, пептидные регуляторы способствуют интенсификации процессов ангиогенеза в опухоли [3, 39,113].

Современные гормональные препараты обладают высокой эффективностью, однако длительность этого эффекта при постоянном их применении невелика в связи с развитием гормональной резистентности, которая в 20 % случаев является первичной, а в 95 % возникает в течение двух лет непрерывной гормональной терапии.

Молекулярно-биологические исследования рака предстательной железы на разных стадиях опухолевой прогрессии позволили многим исследователям прийти к выводу, что андрогенная депривация ведет к появлению индуцированных мутаций в рецепторах андрогенов и увеличению степени нейроэндокринной дифференцировки опухоли, причем подобная трансформация имеет ступенчатый характер. На каждой ступени прогрессии опухоль чувствительна к разным факторам, что требует коррекции лечебных схем [99,226].

В настоящее время в большинстве клинических исследований ведущее место в скрининге рака предстательной железы и мониторинге процесса лечения принадлежит простатическому специфическому антигену (PSA) и различным тестам, связанным с ним. Однако если роль PSA в скрининге рака предстательной железы бесспорна, то в мониторинге этот фермент особо чувствителен лишь на ранних этапах, когда опухоль зависит от андрогенов. На поздних этапах он «передает» инициативу более адекватным маркерам, включая хромогранин, регуляторные пептиды, пролактин [113, 166].

В эксперименте накоплено большое количество информации, касающейся роли пептидных и стероидных гормонов в патогенезе рака предстательной железы, и известны лишь единичные работы, посвященные их изучению в клинике. В свете данных современной молекулярной онкологии представляется актуальным изучение гормональных факторов на разных этапах прогрессии опухоли и их динамику при разных вариантах лечения, а также выяснение возможности их использования для мониторинга в процессе лечения.

Цель и задачи исследования.

Цель настоящего исследования заключалась в изучении характера изменений показателей гормонального профиля у больных с местнораспространенными и диссеминированными формами рака предстательной железы, а также разработка схем мониторинга этих показателей в процессе консервативного лечения.

Для достижения поставленной цели были сформулированы конкретные задачи исследования:

1. Изучить показатели гормонального профиля у больных раком предстательной железы до лечения, после различных видов лечения, включая интермиттирующую андрогенную блокаду, длительную андрогенную супрессию, стереотаксическую лучевую абляцию гипофиза и конвенциальное облучение.

2. Оценить динамику показателей гормонального профиля (тестостерон, пролактин, ФСГ, ЛГ, эстрадиол, кортизол, тироксин) у больных с благоприятным и неблагоприятным клиническим прогнозом.

3. Исследовать взаимосвязь между уровнем гормонов и опухолевых маркеров на разных этапах эволюции опухоли.

4. Оценить возможность использования репродуктивного гормонального профиля для определения тактики лечения больных.

5. Разработать схемы мониторинга гормонального профиля данного контингента больных.

Основные методические подходы, применявшиеся при проведении исследования.

При проведении исследования уровень показателей гормонального профиля у больных раком предстательной железы оценивался до и после конвенциального облучения, лучевой «гипофизэктомии», а также в процессе проведения интермиттирующей андрогенной блокады или длительной андрогенной супрессии. В дальнейшем производилась оценка различий динамики гормонального профиля в группе больных с тем или иным методом лечения. На третьем этапе проводился внутригрупповой анализ динамики гормонов с использованием в качестве группирующих признаков локализации и числа отдаленных метастазов, эффекта после курса лечения, наличия или отсутствия орхидэктомии. На заключительном этапе проводился межгрупповой и внутригрупповой корреляционный анализ для выявления взаимосвязи между гормонами и опухолевыми маркерами.

Научная новизна.

Впервые проведен анализ динамики показателей гормонального профиля у больных с разным клиническим прогнозом и разными вариантами андрогенной блокады. Показана возможность использования уровня показателей гормонального профиля в качестве критериев возобновления курса лечения при проведении интермиттирующей гормональной терапии.

Разработан стандартный алгоритм использования уровней показателей гормонального профиля для мониторинга лечения местнораспространенных и диссеминированных форм рака предстательной железы. Выявлено прогностическое значение ряда исследуемых показателей как по отдельности, так и в сочетании друг с другом. По результатам исследований оформлена заявка и получен патент на изобретение (М.И.Карелин,

О.Е.Молчанов. Способ лечения распространенного рака предстательной железы. Патент на изобретение № 2166947 от 20.05.2001).

Внедрение.

Результаты работы внедрены на урологическом отделении ЦНИРРИ МЗ РФ, отделении протонной терапии ЦНИРРИ МЗ РФ и отделении новых технологий лучевой терапии ЦНИРРИ МЗ РФ. С использованием данных исследования создан единый протокол лечения больных раком предстательной железы.

Апробация работы.

Основные результаты исследования доложены на городской гериартрической конференции / Санкт-Петербург, 24 ноября 1999 года; Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» / Москва, Моск. науч-иссл. Онкол. ин-т им. П.А.Герцена, 18 сентября 2001 г; Научной конференции «Актуальные вопросы урологии и андрологии» / Санкт-Петербург, 17 апреля 2001 года; на заседании Санкт-Петербургского научного общества урологов "Распространенный и гормонорезистентный рак предстательной железы" / Санкт-Петербург, 2002 год; X научно-практической конференции урологов с международным участием «Рак предстательной железы» / Харьков. 2002 год /. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Структура диссертации и ее объем.

Диссертация изложена на 183 страницах, состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, включающего 34 отечественных и 204 иностранных источника. Диссертация содержит 24 таблицы, 32 графика и 7 рисунков.

1. Мониторинг таких показателей гормонального профиля как тестостерон, пролактин, эстрадиол, кортизол, тироксин наряду с мониторингом PSA является существенным компонентом коррекции тактики паллиативного лечения местнораспространенных и диссеминированных форм рака предстательной железы.2. Интермиттирующая андрогенная блокада сопровождается циклическим изменением уровней гормонов (тестостерон, пролактин) и PSA, в то время как при длительной андрогенной супрессии отмечается монотонное повышение уровня пролактина и PSA и снижение уровня тестостерона.3. Положительный клинический эффект при любом варианте гормональной терапии достигается при высоких начальных показателях тестостерона (9,2 ±1,3 нмоль/л), а низкие его значения (3,2 ± 0,6 нмоль/л) отмечаются у пациентов с последующим прогрессированием процесса.4. При проведении интермиттирующей андрогенной блокады в период прерывания курса рост пролактина до уровня, превышающего исходные показатели на 30 % и более, происходит быстрее (33,1 ± 0,4

недели), чем рост PSA до уровня 20 нг/мл (35,5 ± 0,6 недель).5. После любого из вариантов гормонального и лучевого лечения прогрессирование заболевания сопровождается увеличением содержания пролактина в сыворотке крови, в то время как стабилизация процесса или частичный регресс опухоли ведут к его снижению.6. При наличии множественных отдаленных метастазов показатели пролактина оказались достоверно выше (18,6 ± 1,2 мкг/л), чем в случае присутствия единичных отдаленных очагов или местного распространения опухоли (9,5 ± 0,8 мкг/л).7. Высокий уровень эстрадиола (172,9 ± 9,8 пмоль/л) после курса лечения характерен для пациентов с прогрессированием заболевания в отличие от больных со стабилизацией или частичным ответом (85,0 ± 3,8

пмоль/л).8. Содержание тироксина после лучевой аблации гипофиза повышается при неблагоприятном клиническом течении заболевания (2,8 ± 0,3 мкг% - до лечения; 3,8 ± 0,6 мкг% - после лучевой аблации гипофиза) и снижается в случае положительного эффекта терапии (3,2 ± 0,9 мкг% -

до лечения; 1,8 ± 0,2 мкг% - после лучевой аблации гипофиза).9. Исходно высокий уровень кортизола (627,4 ± 26,5 нмоль/л) с резким его падением (382,8 ± 18,9 нмоль/л) после лучевой аблации гипофиза наблюдается при прогрессировании заболевания. Нормальные значения данного показателя (450 ± 22,1 нмоль/л) с тенденцией к росту после лучевой аблации гипофиза характерны для больных с положительным клиническим ответом.Практические рекомендации.1. При проведении гормональной терапии целесообразно регулярно определять уровни тестостерона, пролактина, эстрадиола, кортизола и тироксина.2. У больных с исходно высоким уровнем пролактина (больше 10 мкг/л) целесообразно проводить более детальное обследование с целью выявления отдаленных метастазов и использовать наиболее эффективные схемы гормональной терапии.3. При проведении интермиттирующей андрогенной блокады целесообразно измерять уровень пролактина до курса гормональной терапии и каждые 12 недель после него. Тридцатипроцентное превышение исходного уровня пролактина может служить критерием возобновления курса лечения.4. У тех больных, у которых на фоне прогрессирования заболевания выявляются высокие уровни эстрадиола (больше 90 пмоль/л), целесообразно в схему лечения включать препараты из группы антиэстрогенов.