Автореферат и диссертация по медицине (14.00.31) на тему:Проницаемость гисто-гематических барьеров для антибактериальных препаратов

Pfö OQ

О О ССП

л * ti U /(шчкгуя ^m-mioc наук

УЧНО-КСШйОШВЯЬСШ йЗСТИТУ"! по ШКЖАШЮ ВОЯК А11ТЖ01ЮС03

Ha :ipiiD82 рукспис"

/.ГАЯКТОВА Ирина Влаюкшровкз

ПРОННЮОСТЬ ГИСТ О ТЕМАТИЧЕСКИХ БАРШ'СЗ ДЛЯ Ш^БАКТЕРНЛЯЬ'ГЛ ПРЕПАРАТОВ

14.00,31 - zmmoropamra и аатзОнотакм

Aaropeîopav диссертации на сонскакиэ ученой степзги кандидата бяологячес»« наук

Москза 1993

Работа вшкмг'ена в НИИ' Зко»ех'.<ог.эгии НПО "Биотехнология"

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор В. П. Яковлев

О $ и ц к а л г к ч е о и п о в ни а:

доктор мз,Явлинских наук, профэссо> Е.А. Вадъмина доктор медкдаясии наук, профзссор Г. Я. Хивлш

Ведагя оргйнкоышя - Ьсврозсх&дшЯ научный центр по . . безопасности блсгогичесл* активных вевдстз

За-чмта состоится . 1983 г. в "/3" часов

на 3B5fcí-mí3í стх'Цпалагароваыюго совета Д.001.05.CI. яри НИМ п цзксклклл. новых амтабиоткхов РЛМИ по адресу: 119867, Моею ул. БЛкроговскал, д. II.

С диссертация ыажко оэн&чоииться в библиотеке НИИ по ьзка HJU? hOE'LíX аНТйЙйОТИКОУ РАМН.

Автореферат разослан . . 1993 г.

Учений екрзтарь сп8Цй->лизчроааккого пошта

кандидат биологических -наук т- Цепенела.

В иастоеде» Ерема проблема псвыяетт эффективности прим»; нежа антаОактг-риалит препаратов является одной из шжвей'.'к.» ;¡ Лймотерапкя. Наряду с создашь 5кжкх лекарств ирзя^шклаю-ся мпогочислешк» шалка повысить эф|Ркте&яоса'ь дззио асгользуч^их препарат-•» оа счет оятамкиядав! схем допирсааиия, создания пегих лвкарстеешшх .lops или к^иякроваш о друга.« яокерствсаииуц средствами. Результаты иодсПшк згашЯ тоедииксдоо россма?| »'¿s • jr.ícb сквозь пр-гггу coot ветствуысах изменений ленце«« ранки препарата в крош*. В меньшей етеп^щ « эгчза смысле {Юиодьионп-.'п^ь дан-нн0 о фармякоетлетакв аиткбаотаков с 'тк-стях, xovh подобней информация в большей мера пригодна дач прогиозирокашш тарадтрв-атчесгсоЛ сф^ектиачостз. гаквтизя дефот сведакФ о ксгпдеатрациях щшара-тов в тканях, обусловлен оСъг>к'гиваыг;:т -:рудоос1<ш а шлюяпотдо таких исследований, Н№шо погтому ¡фадприжааются попытки непрямей cjvnmH тканевого распределения тгсскэтикоп по результата» аисио-рлмзгнов с определением концестрашй препаратов во шювточпой еидг.ости, режа - по показаве-лкм бежевого связввашм я шли) j¿b-псфйдьности (Carbon bi al., 1990, МеиХежзг.з ei ai., 1088). Тем Be менее такие попытки редко сказилеются удачншя оччести кз-?з того, что характеристики пронакногеш-ш и удергеиваляч препаратов в ткани часто недостаточно надевнк.

Ценность подобного прогвозировашя сшпюет то о&гктольс*-во, что объектами исследования, как правило, яеячктс*! штютЕН* ткани, хотя известно, что патологические процесса .могут существенно влиять к sic на прснпцаег/ооть гаото-га/этачоских барьеров, тптс и ка састоиаую фарлакокинетаку щшаратоз (Г.Я.Кивмэн с со-ав'е., 1982 в т.д.). в евлзи с откм изучение проницаемости гисто-токтмеских оерьеров для тмоторэтовтагаесгах препа|)атов in-прокяеиу остается актуарным.

Поль» работ явилось язучеаде протшоврвчя некоторых он -•гаЗзктеральшх пропаратсо з кнгокшк* к лятаяогзчески измт»-?н -hip. ткана и сопоставление разданных способов кптбрфеття» ext-ветствушях pta:'j¡í,татов.

- г -

Дня доетижеккя дашой цели были поставлены следугжяе задача;

1) изучить кяиетаку прсюгкновеяш! в тканв лабораторных ш-вотшл аптибагегераалмш препаратов, отягаавдихси по степени белкового сшшвэькя (гшвдшзд, <&кз1шгеаодйДй2В > оксащшин, м.о-тацл-мш, кароенвдахшш. ас1$аяорусш я цефазоляи) в условиях лотового .".септического ши иа^цированаого кзспалзвия;

2) сравнять закоаомораости фармакоюшетика сульфзмекометок-сина и тршстеириа .содържащахся в ком&ягарованном препарате сульфатон, г очаге локального асептического воспаления;

3) изучить задание сульфаяевз и фуросемида на проникновение оечзвлпокиюшвяа в ийзш крчс с асеотиадскш восвалеплем;

4) оцешгь воамокность использования различных фврмакоюшв-•тческях параметров »13 оценю; арсшкшвения лекарственных препаратов через гк^то-гагаятоскае барьеры и рекомендовать наиболее кн-Зорматквдае.

Научная вшта. В резулгд-ате исследований установлено, что фарг4экоюшезя!ч&сша профиле антибиотиков в подкожной жирово® клетчатке в штатом сосяоши, при асептическом шш ккфициро-ванноы воснаяешн качествето отлячеются от таковнх в крови. Выявлено нрвшуеэетвэшюв кехолленм-э препаратов в воспалительном экссудата, меоьвее - в воеиаленной к шшшальнсе - в катактвой под-ксдаой гззроиой клетчатке, а также скшзние интенсивности прошк-новешы локьрствашшх веществ з от» ткана при ифщированиа.

Впервые озарахтеразоваиа способность сульфамовсдатоксйна, содераадегося в новой ксй&гпирсвгэюу препарате сульфатов, проникать б штактну» к воспаленную подкошуз каровую клетчатку.

Путем использования относительных характеристик тканевой доступности, опраделяешВ ствояентк площадей под фзршюяшвтичвс-юми кривы® * тарвферичэской ткана и в саворотке хрови, и отношений соотвб®стЕуадкх максиыашш. концентраций установлена коии-частсеинзя взаимосвязь кезду прокиязовошем нбнндаышноз к цэфа-леснориног в пэрафграческзе ткана и етевеньг белкового связ»"за-нкн.

Благодаря кспользоззнкю тех ке параметров доказано, что выз-шиса сул-фаяеяам и фуросемидса поьншзшго уровней седошдошщвд-

лига в пориф?рт.'8СЮ1Х тканях обусловлено однонаправленными нгме-иенир.я его фармакокшетики в кровя.

ПрзлТическоэ з:«"сжо. Пслученшо в хонз исслсдовашгй результаты коту? быть использоЕанн для белее рационального применения аятйОьктериалыпа препаратов при .течении инфекционных процессов мягких тканей, ссооешю при соЕыестиоа введении нескольких препаратов, а такие для проХшактшм посдерлзрацясшгах ослояно-яий. Установленные корреляции ,ч"жду еншхеииеч белкового связнеа-яия я некоторыми йартоктя-ячоскяыя параметрами могут бить основой дяа ярогнозяросанил ткзновоЗ доступности нових ашибиоти-ков.

Предложенные способ« количеотвешой характеристики пронядаа-мостз гисто-гемэтаргвскях барьеров. прздускг трлягсдае оценку тка-извой доступности г отношения максимальной концентрации лекарственного средства в ткани к его урогню б крови, могут бить рекомендована для применения в докганнчяошх иснитаинях новях антибиотиков .

Дснкыэ о фармыяшнетикэ сульфагсна растворимого возиш э материалы, прэдетавленннэ в Фармакологический комитет Ш ССОР для получения разрешая на клинические испнтешя данного двкагствен-ного средства, а также учтенн прл состевлешгл инструкции по применении сульфатона растворимого.

Иатвряали диссертации обсувдош на конференции чоаодах ученых и специалистов ШИ по ЕЗДС <1532г.е г.Москва), на Всесоюзном семинаре "Кетода фарщкдашетанм я биофарАацовтчческое изучите хйглготераневгяческих к друтах лекарствецннх средств" (28-29 октября 1985 г., г.Москва), Второй Всесоюзной копфереыцш по фармако-кинетике (3-4 сентября 1987 г., г.Каунас).

По тема диссертация слублзковано 7 научных работ, напечатанных в центральных медицинских куриалах и в сборниках научных трудов.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 126 машинописных страницах н состоит из введения, обзор« литературы, 6 глав собственны!: исследован®!, заключения, выводов и списка литерату-

[u. (aöjai iprpriecmfl укаг-чтель включает I5b источников, из mix мт'.-чэствйпнш а зарубежных. Раоота гомгстрироваиа ^ таблицами ¡1 17 рисункзыя.

МШМШЫ и метода УССЯ2Д0ЕШШЯ

Для исследования асг.ольэошли прониалендне оораг.ця оте-ч.;с:?в«штх. препаратов для царвнтзраячгого введ-. >»ия: бвааеяпб-ницеллчн, к'мяциллин, ^коациллия, метици&яин. Сульфалги в виде субстанции ; -ил пол/чен на Красноярском кимико-фармацевтическом зшюдо. й- польооячли гаве рад зяруЛекннх препаратов: карбени-циллип t "к/о! ■ п", "вга", Еолйкобритаяял), цефапоридин ("uenopmr, "PUva", Хорватия), цефазолш ("Ksfzol", "ЫШПу". США). Фуро-С-5МЯД н сульфатон. раствори,ай (кокбкшрозбнний препарат, содержаний 50 иг кетилглакамяиовой сола сульфоданометоксинз и 20 мг тримзтоприма н I кл раствора) получили в виде экспериментального обращз из ВШОСФИ км.С.Ордетппкэдзе.

Работа выначкева на самках беспородных ооднл краг массой ITO -180 г-. Асептическое вослаление вцзнвали подкожной имплантацией стерильных шшчотоОумагша. ниток по методу Ryan (1979). Для этого кивотных анестезировали эфиром для наркоза. На спине с правой сторпни кдк«' лопатки удалят »зреть, кожу дезинфицировали VUt-iihm этанолом и прокалывали пинцетом. В подкожную »ирову» клетчатку вносили '¡л 3 стерпльчйх хлопчатобумажных волокна длиной 2,6 см, что соответствовало в^ммвзду луша. Коку б .участке имплантации зашивала стерильнгми нитками и дезинфицировали. Через 24 ч после »¡мшашщии у крыс развивалось асептическое воспаление, сопровож-дзмцееся покрасвсн>.>;* кохи, отеком и накоплением инфильтрата. Анализ состава воспалительного экссудата нэ проводили, т.к. по этому поводу имеется достаточно обширная литература IА . А. Заварзин, 1947, сагв,1У81, Kaaafuni, Tashimasa, I9GI). Проверка экссудата на стерильность во всех случаях показывала отсутствие макрофлорн р. очаге воспаления.

Для получении инфицированного воспаления у крыс стерильные

- ь -

ишчатобушапве лятш иэра.ч амгиаиэд&п!* «а 15 ша apt

кэинагаоа во язвесь суточной культур staphylococcus

aureus штв?Я! "Жаев", содер<соцуи» 2 млрд. кикробша клетск в мл фк-вко-зогачосхого раствора. Далее работу проводила как для асептического воспаления.

Все антпоь'от'йка для парентерального «parsenciiíH вводили однократно в дозе 25 лас/кг в мжцу бодра через 24 ч поздо подкожной ишюнтации шток. Tip:: та ленин когч^нфеуашгого д*йетю!а яреперц-тов сульфалсн (100 уг/'кг) /1т фурссодад £Е0 !<;г/кг) вводами вяугрн-жэлудочпо в шгде 2»-зоЛ крахмальной суспснг5«л соответстчепко га 60 и 30 мая до введения Зекчтенйш'лшш. В оОоял случаях конт-ролышэ группы хзгоотжи. полушм соответствующее количество крахмального геля (без препарата) за 60 и SO '«ии, соответственно до введения бевзалпекгашашна.

Крис забивали декшмтацней через разлита жгмрэалц от 10 до 150 мш после введения автпбиоклюв, так чтобн да? к^йдого исследуемого препарата пмзть даазне о концентрациях за 5-6 временных интервалов. Посла введения сульфзтша содершгн« препаратов у крас определяли в течение 24 ч. Для исслбдовепия получали сле-дупцие ткана: кровь, интактнуч (кПШ и росяяяонку? лодксйзд» Кирову» клетчатку (вПЖК) и нансшеквкЯ а »шштзг^свашнх шок»* воспалательанЗ экссудат (ВЭ, в случае инфицированного воспаления -гнойный инфильтрат, ГШ. Кровь «енгрфтаровпта ддя получения сыворотки (s), ткеня гомогенизировали к отодрав сугаркатант.

Содержание антибиотиков а трянэтощммо ч пробах определяла метода» диффузии в агар, сул>фз.!ономе?оксшя - спэкгрофотсметрь чоски, по методу Л«й. Гребенник и 1С.Я. Рыжова Í I9GI). Связывание препаратов белгши сиворелгги дрова крае («} изучали методом равновесного диализа (В.П.Яковлев, 195?, 1968). Датаюе о лшкхрильно-ста шшгбкотиков получеш во работа JcñMmra, lUkaido (1985).

Фарглв:со1С£зетяку препаратов характеризовали параметрами -С - кзоджшяая коэдеятрзю-я, о - гибридная константа, харак-терззукдгя скорость евзкензя концентрации npenspsro в коноокспо-неюзльноЯ фазе фармакокикетачосчсой кривой, ? - период ¡юлувч-

Ишлкп'ля ПЖК

Воспллсинля пжк

Duc! 1ЛЛИ (<\(-Ы 1ЫЙ ЭКССУДАТ

ея. .v.i'!',. кз- avo'j. ва. auo't а. au0v.,

Гп; . I, а-иипдп аолЗприэдажшгогичоскимякрппнми (MK5'T, ккг«мкц/г«1) •т-топотикои г. rirasш* ни«' о «мл»итическим иосшитяием

!'; ¡.i.....и я «ne. НТО -к*>тгщнллмн, ЛИГ - -«.ишшшшн, С1Ч{ - це$алорирш,

! . чгс .|ШЦШ1.'||1н, О.»"", - ц. iu-.vmu, ОХА • охсацшипш

sesera*. ¿uc - пдсяздь под ффмжйспгбтесксЛ крино.'! в ткмк <¿ücn.) K.VA в кроиа (auCjj) , рзсочихнлйомая от момента введчт: препарата до мс«екга отбора пос^-даей пробч т-'чни, i ve, vssi ev а до бесконечности, лис"."

ИЗУЛЬЖУ ВССЛНЙСВШИЯ Й SS «ЕЭТдаЗВ I. Про?птак>Ее?£зе епта&'октаА ? <изгл scon^wcsopo зоспалетш зрч Еиутраагусоа всея«»-а*

Плоаад1? сод фариаяокйяетачесю'мя яряьшя (лис) чятибас-шсоэ б порядка возрастания допеки. пх ашмлчия с бз/жои! (метиц&я-

ептэкткой (iôîic'c) a востаигегаоа подкежчой строгой кяегчаткэ (DICTO, соонатательяш экссудагэ (ЕЭ) к ш^ротед крови продстаэ-лэш на рнсЛ.

Как евдко за рясунке (левея яакодь), ветчина АШ',Х взучеа--шк ffiiTKöaorsEcoB, за искяотснгон окоацауиглна, в SüHK и вПГЖ, про-лстзвлшшя собсЗ ииегряльнув характеркс-лжу ича-снсганости про-шжнозгшя препарата з Пйрзфэричэсквв ткана в ц<шж rotse, чем Aire з сиясроткэ тгрова (дис»в). Цризаиеаьас к ВЗ хтсдооксо ошвшаднгз шжо сделать лжь для карбенщмягна я да^аголла. Пря сопоставлении знаший ауст в гШК, по яэ в вТЗЖ клят в га, о величавой aug'g, расс'шташюй не по общей кспц&ятр^'и^Ь s только по кс-чцоп-трэдам йетп.'йотйков, на свяоашах бедкт (AWC* , правая панель pifj.lt а характер раалктей моаду AUC'r з AWa пректкчвекя не отлачз-зтея от такового для auc't и atc*s. Bfcocío с тем лркмвди-тольпо к г«ПЖ для препаратов, заратяэргауклдосся ссноситадьао au-ссксЯ -твпенш ег-яенвготя (изрбокч'ЦЕ.глх!, т&эйлм, сксагашю»-, соотие-'.еш? 5ва®!01тяй АШ'Т н auo¿ качзспюшя отжчлотся ст тогеюого для î.îîc"^ m лис* в нс/п-эу'ис Лтя -Я прбв&чровпяге лцо'т сад í iîocttt сястематшесгг.^Ч дврокта]».

А>*п.кгл дапшл, яргдет&р.пенмь'.-: яа р::с. 1, стшд^тедьстогзт ос зчсутстши четкой заопевддети auc't о-; стяяоих евчеигапша -и-шбя-сшс (-г). Тйч, поррз^лпня iwj/ лис „ v. PK з стопешл слпжвзи-

x T =AUC!' /AUC '

Ы)

г/о

!И0 -

SO - Е ! !

г- !

ытс - аГКК

AMP

г

cfr

J I

пс

учЛ \ I

I

cf2

R171

s»/

п

i *li 1 (■* }

f , n

CXA

■ вэ

ЬШ -вшк ES

Рис, 2. iKtuieuaa доотуток»оть антибиотиков у крыс о асохтгаескхм

воспалением <в

Обозначения те же» что на pis с. X,

Ш1Я (а) змракена слабо (г=о,591 г Р<0,05), а для ВЗ стаиижгаескь недостоверна (г=о,2б4; РМ),еь). Э*го обусловлено тем, что абсолш-нне значащи» atjc г определяются не "только степень» связывания, но г, системными фараксювцтическши параметр©®. Не случайно, величина лис*,, лшейю зависела от aijc's t (г=о,822 для ГЕК; r=o,oie да Ш, PcC.OI в обеих случаях). Б связи с этим для оценки влия-ннч стелена связнгашя на прошясовевЕв астибмошюв в тканя целе-сообразво использовать ыэ абсолзтшз значения auc't, а относительные - лис r/AUCg [t т.е. оперировать показателем "тканевой лостушост" (f , А.л.Фарсов соавт., IS83). Как видно на рис. 2, ;!!!■,• нсвбность щюшшговзния аитибаотиков в ткани, выраженная яишм sm, симбатно возрастает ко мере увеличения степени

связьташя. Зскснс?»рцо, чтс ^оэ^фтзеутя корреляция мезду fT и « для КЗ ЬЭ окаеалш» более внеоккка (O.öSIs р<0,05 s 0,560; Р>0,С5), ДЛЯ AVt} У, а {ССОТВйГСТВвБНО. 0.5Э1 И 0,284, СМ. Büße) .

Дотшккьй ензлаз фгнлакокпгеГйчесхЕ: нрофядой антибиотиков в пврк±ерачт;их аканях позволяет отметить, что изученные пренар^тв бистро прон&шет в очага ззептического вссналэчия (КЗ и бШХ и с йП&К: какегаальнае ко:щен?рациг препаратов в перечвслслшх ткеняу достигаюсь yse черог. 10-20 sau шел» ачутрикштечной инъекции (табл. I). Так s», кьк и в случае с ¿í/c ираме* сонсставловко максимальных уровней антибзотячов п периферических ткан«''. (С т) с показателями слязцденая о'гсорс-тс-уаш бе-асма характеризовалось слабо Bi;psseim2 корреляцией- (г -en-ми; о, joes 0,259 для нПШС, вПЖК и КЗ, соответственно; рм),05 во вуз7. случаях). В то зэ время, отноиетю О _ к ссс?В8Тоа>ушй1 кзкегкалыйм ксн-цеятрацаш свободного препарата s свашроткв (С > во мерз узэльчбкая степени езя^авзонх оисюмагачсски возрастало: в ВЭ и йЗЖ для слабо свааиваша снворотомт-ji белками метициллина и

Таблица I

Усрвдкешнв значения федоакодигояпвехкх ш'даютрсв антибиотиков у крне с йсоячечоскш воспалением

Антибиотик

« (%)

О (мкг/г Ш1 шг/ил) Т (мин)

___ES 2_______________________________i-Cî________

Kirnt в1шк вэ

йПЖК вПЖК ВЭ S.

МЭТИШЛЛИН 1.3 2,7* 3, ,0* 5,3* 22, ,0 3d 72t- 34

Ампициллин 0.1 4,5* 6, 12,4 Vi, ,3 30 36* 49* 14

и^алоридан 14,1 9, ,4* 7,6* 16, ,8 52* 42 80* 34

Карбоницаллий Б6,9 4,7* 6, .3 3.8* 9, ,5 34* 42 69* 14

Цефазо,ш1 70,4 13,7 22, ,0 11,4* £0, ,3 45 60* IPl* il

Оксациллин 73,7 3.3 3, ,6 3,0" 4, ,6 - 63* 78* 20

» - разягпш стетистическа достоверна по црвпзвнпР с соот-мтст-вукащм показателен для еаворотки крова (Р<0,05).

-IG-

Шгастозд ГйКК

I OOn

5П-

01

л

f=0,970; Peo,01

Р0,05

Воспаленная îfflt

100

("0,866; Г-<0,05

r^-0,917; P,0,U1 '

Восполитолышй экссудат (S) п 1

С _/0

m n х, » m х » £

г=0,948; Р<0.01

в О .

50 -

г=0,721; Р<0,05

50

100

-ilog Fu

„Я -1 4 1 ¡¿ 1-3

I-*

Гнс. n. ! Зависимость относите jiwrjfi мвкгоммшюЯ концентрации шггисяоткков и тканях от степени спяотнэпия «шороточнымц бьдкгмп

( i ! i! от л:шо:|«лшост (п).

_Н

яотэдышш шо составляло 30-3й%; для уаерэняо связываемых кар-бешдааяшз к цефзлорядша - 50-605; для этгачи-ташю сзязаваешх цофззолгкг? и сксацоялаяа - 70-305. ¿шиюхтгапзя теаэдндая отмечена и для апас, где- значения С ус в целом бши на 15-20%

sna X lH пчхх , S , t

юзе, чеадлявШК.

В связи с зим била сделана попытка сеиозтавить отпшоюи маккмзльшх коацентрпцкй в периферических тканях к соотвэтс-гвув-идам значениям концентрации свободного препарата з крови о тязчя-ноЗ « (рис. 3, левая яанегь). Как видно на рисуяке, коэффициенты коррелята иеящу О я а весьма вясояи Таким обра-

зом, в терминах С ",,/с ' ' оказалось возмогшим достаточно

л глет к,* ra^stC . f

четко отразить вышита стезеш свяэтаанаа йь ирчзакшовевие автл-биотгосов в перпф'?рлчвсг!сзэ ткши. Г&ррсдящя usssar С ^/Я и другая загтвйэм пэрачезрор, олрадзлшдам нкхааслБиогдъ врошшг.о-вешя: в tx:sisi, моральность», Саза оярзгана сдеоео (рпс. 3, правая панель).

Элиминация препаратов ез itsbeti, как правило, происходила иедяешее, чем из скворогки кров::, гак что к кощу периода наблюдения содерзянкэ антнбкотшеев в тк-энях а*:-а«гнчвски но отличалось от такового в агверотке (харапторго для Я я вПШ шя существенно превшгало его <ВЭ). -Рак, значения ? сжсоцияпяга, мэта-цаллинз, карбезшциллша в шк баш значетелшао выво, чаю для сн-вороткв крови (табл. I). Эемедашэя ашдоацва ектабшгахов была особенно характерна для ВЭ. Эта данные хоршо согласуется с результате:^! сценки скорости эяатацзя а;г?зСаотш;ов ко раневого отдаляемого, шгеврадьзей ездкаоти, аздкеем! кшиьридинового волдыря У чзловека - М.А.Карэчунский, И JP, Дорохова, 1970, Ps»ed, 1981, Kiss Bt ай., 1978). П^тем коррелчакогаюх-о анализа выявлена згаиносяязь нежл? «язцвЕыо связывания ачтабяотжог белоод енво-р-отгд крови а t т ва еШК <г =о,вз4; ? <о,С5), но пе из итак яги КЗ.

Текюл образен, по величине степени сдоз'хвнвя беталакта:,«шх ангабпотгкез имио лротаозировать айчоииа auct/au;;^ f и С.«,Л.« -з f • В4ССТЗ с 'ем результаты подобного прошоаярова-

IS-

шя, равно как и прогнозирование концентрация препаратов в тканях по вежчше кх концентраций в снвороткд крови следует рассматривать только как средство предварительной оценки проникновения препарата в ткаш. Так, несмотря на наличие корреляций кекду Ч*.»» т к Я*,,* а ! 0,970 и 0,826; Р<0,01, Р<0,01 и Р<

<о,о5 для вэ» ¿МК к ишас, соответственно). фаркакокинетичвекие

профили антибиотиков □ иканях нередко качественно отличались от таковых в крови, В связи с этим для более надеашого прогноза зф-фективности антибио-тюсотераггаи необходимо прямое снределеЕие концентрации антибиотиков в тканях.

г. Прхшгкозэгао сульфайолоиотовеваа и трщетоярказ в очаги ссмшябсвогс оэспаассги аре авутрквсазюа ввадавиа кокбя-шройвзхйге Epsпарата сульфита рготсора дзЗ

Сульфатен расгворйшй - коы<йзшровакнов лекарственное средство, содержааев мвталглзкамивову» саль еульфшонометоксива и тржэтоприд» и cooraoseaaa 5s2. Б результате их сравнительного фарлакоккне'шчаского изучения установлено, что так se как и для бетаиавдгиййкх штвбаотиков, аовцентрации сульфашномзтоксина и тршетопрама в бПЗК вше, чем в йШ, хотя в обоих случаях не превшавт соответсхвуавда ypotsai препаратов в крова (рис. 4, 5). 1'ак, величина дис® сульфваснсчетоксзга в вШК бнла в 4,6 раза, а для траютещжка - в 4 раза вуза, чем в в нПЗК, причем значения лис" в бШЖ оказались соответственно в 1,6 и 1,1 раза, а Аис™ в иШС - с 7,4 4,5 раза низе, чей AUC® (рис. 6).

Несмотря кз резкие различия в абсолютах значениях аъс" или AUCg д~'я ер0в:-шваз4шх прёперагоз, показателя тканевой доступности сульф8ь:оноые-г-оксша я «ршгзтещша еоизморши, хотя для первого из них юше, чт для второго (рйс. В). Нэщшер, ссответстгувдао значения Îr /ш &ШК составляла 62 и 9IS» а для пШК - 14 и 23».

Народу с параметром auc для характеристик! ^аряшоканетичес-кпх крпих суль$от»'шо«отоксша а тржотоприа бшш использованы значения С ит. При этом в качестве оценки С в кропи ис-

МОУ г/г -1 гиах 4

нолыкяшлн экстриЕолзроззкшс г. пулевой шяент времена значения ■ -вдеагравш препаратов (0о), а для иШК »¡ли вПЗК - расчетную ве-

lïic. л. ктещентрпций су.ифомонометсчеспна (!50 мг/кУ) h

кропи (i.), ni !ЖК СЗ) и иПЖ*!С Cl) Kp'Jc; имело ¡шутригешюго пютдспия су.чьфагонп

''и*-*. Дтпмщ-.ч wimoiiri'nnuit гг!1«ет->!1рнпл С!" мг/пг) г: с>; ¡-:т>с-П'ЧН (i), «lit К i:' ) Il i I rot <■') КП»Г If «VI" Kiy >!.•»»• > ЧТ1П1

личину С „,, оцзкегшую

иах « i.

по константам соответствующего уравнения, представляющего собой ■ разнос-ïb экспонент.

Как бвдйо на ркс. 6, сшкжэние С _AL для

так 11 О

с^льфамоноаетоксина в еШСК в 2,4 раза bues, а для Tpsieraipiffla - з 1,2 раза вьш, че» для иШК. Пра этси, если для первого препарата значения

С усл близка C001B0ÏC-

мак , т о

твуада? значениям fT, то двп второго величина

T/'G0 в вБМ вшю. a в eIESK, наоборот, выие, чем V

В отяячш от ониcsa-ного ешиэ для богалакт&мов элиминация сульфаькшомею-ксииа v. триметсщкзла из EÏ1SK и вШК происходила бысгрз-j, че;-д us крови (рис. 6). Эта различия особенно зачетки для вШК: так, величина г суль-ф&чоаоштоксшш из иПКК оказалась в 2,5 раза, а дал траметопрйма - в 3.Z раза шаог чем кз 1фовй( тогда как вкачезия Т

1

каадсго кз препаратов для

TKt»

BÎ3- иШС, ИИ-вНЯК ЕЗ -снвороп.:

ktjoiui

I но. н. 'Кчрмгнмлшл^тнчсс-кле napniv.oïi c.YJinJvim'тоо'токсшш (СО) и тршгто-прнмч (|'м;|) у крыс с; асолтичг-окгм

).мч'п,1г>тюи.

*

В1ШК били лшп» па юг кедов» чем из крови. Таким образом, отмененная вино более внсохая тканевая доступность сульфамонометскси-на я траметопряма гтржвннтолыга к вЯЖК обусловлена не только большей интенсивность» (более высокие значения (С /С„) ех

та*,Т О

проникновения в вГОК, по я замедленной элиминацией из вШК.

Таким образом, эсептическоэ воспаление вызывало значительные изменения фарикокинатики сульфамонометоксина и триметоприма в 1Ш. В отигшо от описанного для беталакташшх антибиотиков, ш-ведевио сульфамояомэтоксша я трвдетсприма из вПЯК происходило' со скоростью, близкой к скорости их элиминации из сыворотки крови, а площади под фзрикокккетическЕвд кр\шот в вПЯК и иГШ не превн-иали соответствующих показателей для сыворотки крови.

3. Вяпгпшо сульфаяэна я фуросещда на фаракоишетяку боязялЕвЕпцяляянз в очагах асептического воспаления Влияние совместного применения препзратов на их фармакокипо-тику в очаге асептического воспаления изучено на примере сочетан-ного применения бегочлпенншллина с сульфэленсм клк фуросемидом.

Иод влияние?; сульфэлепа или фуросеизда содержание бензилпе-ницаялнна з очаге асептического воспаления (вЛЖ а Ю) ив иГШК повышалось (рпс.7). На рисунке видно, что з присутствии сульфале-на величина аос^ бонзалпеници.чдина повивалась в ШШК, вГШК и Ю, соответственно в 2,2; 1,4 и 1,9 раз, а в присутствии фуросешда -в 2,2; 1,4 з 2,4 раза. Наибольшее новуяекле значений дис'т отмочено а йШ и 33, в вГЕХ изменения минпмзльян, но во всех случаях различия велвчпй ¿00 при кеибштароввтш и язолпророннон веянии зятгбиотака бнля достоверная! (Р<0,0-5).

Оппсаняка изменения значений /ис1 7 бензшшетщюшша сопровождалась прт кембтгоированяом применения однонаправленным повшге-яием величав С . Поскольку енвяенав концентрации оенгилнеяицил-лшм в крови во всех случаях носило бкэ.кспояйвшальнкй характер, в качестве оценка С использовали значение концентрация р -глби-огякя (С'я (>, отмеченное после дсстякспяя диффузионного ¡лкисве-спл (начало мояоэхепешенцкадыюй фазн, через 45 мяп после тпек-цеп). Наиболее васокие гяачения С'^ отмечая! в Ю: иод доЯствиеи

«■Í6*

сульфайсыэ и фцкяеш&а

oiß! ловиеаязеь» cooiter-cï-вонно з 1,3 а 1,2 pasa

(CWlsraS ОТ COÛÏESTCTSya-

цлх значенйй кошдштрзщШ бепзЕлпзиацщизка пря кзо~ ¿щшанком введэвЕЗ статистически достоверны, Р<0,05). Значения С»г ÖSE-зшшвкйзшзиа в ьж и ВВЯК nps ИйОЛКрСВЁШСИ Е конбшафовашоа введении антябкотика разлачались носуазственао (F >0,05. -ела. 7).

Следует отметить, что изменение кощзшрацкй бе-явилпенвдаллша ъ очагэ асептического ессцэдзекя при его изолированном при-мбнеиш ила в сочетазжг с судьфалэном и фурэселтвдом в качественное отксцашш выело те ке вакошгэриос-тн, что ошечени внае для шести друга антибиотиков (см. раздел I).

Элёшшзция банзишэ-азадишша из тгане-й при комбинированное оршонеаиа происходила мэдлошше, чэ,\; пра изоларезанном (рис, 7, р<0,05). В иш и bîDHî шаяшю сульфалена а фуро-

лис(мкг'- мин/мл или мкг*шн/г )

60

if:

i^'fil

odibáfZlMLl^

ншяс ¡ :í vu 'во.

С (мкг/мл twin мкг/r)

■"i-wïn Не

püdiLtói

>¡

ill H'K К1ГЖ ВЭ

11)1)

r>(¡ rHT

^ -(Mi,ii) ¡L

.......

П П-1 1 1 г

Г I П/ ч И i f'rí

ul/í^ Le1

iH ft.

iDKK 23 -a

B3 s

Нрти'чгитг: ti ('¡чмр-тя крукп

1'jk;. '.', Фарм.ококипоч'ичн'.'кир параметру f>. iiOiiJiw'JiiiiïîUH.nJisiuj ири мзолировгЛшом пкидошш (J) u «д>ч»тянии с 4>уросг-мидом (;;) ¡¡ли с сульфалггюм (3),

Э

3

ссвда на пежину Г. _ _ аятибгоапка бито шювг-гашм. в ЕЗ два-

• У | J

ствае фуросенида более внракено, чем сульсена.

Таким образом, применение бензил1вкнцвлтга в сочетаяки с суяъф&леьсй 1Ш1 фу росе,"к доя с фэрмзкокиветическоЗ точка грения монет привести к судаствспЕому вовншшо эффективности штибаоти-кз. Изменения фарлаксадшетика бвнзагшенашдякна в п»рк£вр';чес?;йз тканях сшровоздалось одаояацравлевякт жкоиряиями в снворотке крови. На рмс. 7 даны ддаграгазы соотвстствукот сивороточшх параметров. Видно, что значения аго'„ с и т . беясалцеия-цмлияа з 2,9; 2, з к 1,2 раза, соответственно, выше при введении обеих комбинаций, чем при изоляровваном сриаоаенян.

Для того чтобы выяснять( в кркой степени псгекенкя •$ап''?ко пшетшм антибиотика в тканях обусловлены соответствуйте.« ерниямл в крови, на рпс. О показагш отмоеэьня величин лио'г я С'^ к авалогпчяхгл еквороточянм. Ехтдгго что но параметрам ( ч г -

^дио'^/АСС'д г проникновение 0?взшшентд«шнч в ткани при комбинированном прписцевяа несколько атао, чем ара гзолированкоч. Инн-га словака, из:4вкения фармякониавзика Оэнзшпеиицшиака в тгаияг. были прямо связаны с таковнми в грови- Не исключено, что некоторое сня?энге ткэаевоЯ доступности бевРшяюнициялЕнз пр« введении с сульфаленси от с фуросяии^ом шгою бнть обусловлено сшзкэтшги белкового связывания днтжбкотккя (зэачешя в при изо-ь-.-р'Рйнпш праменонЕй и б сглготгши с сульфалеяш или фуросгшдом составля ли, соответственно, 48,0±3,0Я, 33,7±2,2£ я 55,3+2,45). 3Га результаты подтверздаится даяквкя литературы (В.й. Бобров, 1891), согласно потеря шляние связывания бозэилиеншилпяна г, присутствия сульфэлсиа зроасхокзт за счет кзивяения свли связи».?.?*:« "л-тибестикэ с молекулгга альбумина.

Значения параметр с'у/с'^ ( для комбинация бвгаилпезгкплдя-ва с сулъфдгаоа в очаге асептического воспаления была визе, чей для сочетания с фуросемидоч. Это могло бить связано с про.<пш?чз?а протаьовоспшг,цельного действия .фуросеьгада (В.Г.Агеев, Я.р.сксса-рэв, 1987). По дая других авторов, диуретине (др ютизгшд. згекриновая кислота, фуросекод) снзжают сосудистую прсишееюсть у ярю с асептическим воспалением (Я.Ф.Зворев с соавт, ,1965).

-ie-

ullSR

CD t Ш-i ГШ • 2

Рис .8. Сразжкис прошшюзашя бензилпеющзмлииа в периферические ткани icp;i<' при ;кюлпроваяиом введении (X ) и и сочотаиаи с Фуросемихом (2) или с оульфалоноы (3)

Tase,í образом. под влиянием сульфшка и фурошаща фарглгко-кинетика бэнзшшнЕцилйш в сыворотке крош м в пораферичэсхза тканях крыс судаотвзшю менялась: связнвйшю аатибиотавш вошсгмв снвороткн крош снижалось- на 25-30'А, повышалась кощентранзя, особенно tiro свободной фракции, аа/едлялась скорость зл&шнащш. Последней лроисхщ&ш, по-вздаюму в результате блокада транопор-тшгх систем паницзллина в почках (Spector, lorenzo ISV4). Отме-чэпша иэмонешя аяалогачни усгадовденнш друпш авторам да сочатаикй оеьзшшоницшшша с сульфаленон. (B.ILБобров, 1931) и фуросе..шдок (Д.A..lîyjniKOBa, 1977) у других гидов лабораторных ва-вотеил, ко косят кеяее шраавший зараз'лер, Тканевая доступность антибиотика под дойггшем сульфзлэяа ж фуроскгида несколько снижалась

"4. ИрозЕкыаЕехша asnxkoaisioa в очага шфЕцгрозввдэго военалзаш

Игфщарованкц локальных ■ очзгоз ^.согйимеского •; •

зодогагтым с-гафглококкс»! проводило к некоторому у?.удд;оап) щогшк-«яхиа в них шштожна, карбошцшшша а скгац,:.щгза, нсл лис' для инфшдйроьатаой ГЕК скаф. пек; к m&toro якфьшлрлга (ГК) ¿ыдн на 30-50% шяе, чей при асептической воиоклошл СРлс.З)

ЛЬ'О' (МКГ'НИП/МЛ ruin МКГ»МИН/1'}

(гчп'/мл !ш1 wkf/r)

г

л

.¿J__L i

J_]

AMP

U

ou

¡ШЩ

—ÄWKWzsa Jftfp

о ш1ф. ¡ikk - blffik

O

Л]

A4?

щ

CIA

l'HOftllllii ItlülllUir.Tp'it г.осиалительный экссудат

AMP

ж ¡J

ШГ-.

ОХА

ЕЗ • IVi ■ К"'1«1ДЧ£к»пп1ПЮ^

noCH-WllHr!

Е25Э . WM'ii'-iilP-iiGä [¡оспалш'ио

^прмгнгашм"^.!'!'"')^'? i J -1 [ ' ' г t- r f fi .-.лтибчочикш: y о

iw|mu"pon:iiiWM i! ficc'riTirirc.-üpj i-rni-i »fim-м

-го-

Ткаиевоя доступность «штйЮохиков, ír=AUC'T/AU0's . ($)

•150 •300

1 50'

bsssii

ЛЙР

и50

иифЛШК - п!Ш£

X'HofiiîuR ш1г}?идьтрат-воопаяясльньгЁ екссудат

L1Í

J

сьс

ОХА

100

50

ииф.ПЖ - в!Ш

m Г;

< >у Í

LI

Ч II

.ТОО

50

Гнойный инфильтрат-воспалительной экссудат

ггШ

AMP

СЬС

ОХА

АИР

СВС

ОХА

Еодхалещш

№е,1 0. Проншмоиспие антибиотиков б оч аги шгфицированного и в очэги асош'Ячсск'ого иоопалекия

и составляли для оксацидлшт и карбенищшяша от 80 до 140%, а дел ашшщшша - 60-90« от соотеетствуедоа величины auch . От-ясвеаия fT=AUC'^/AiîOg , (рис.10) отражают снижение тканевой доступности антибиотиков" на фоне инфекционного процесса- При этом ücjtí'í различия ко данному показателю мевду шфцааровашшм к £¡cen-мческеы воспалением дня слббо связываемого сшороточниш б0лка?:н шгасижша бши несущественл&и, то для йнащгелько связываемых кербеницддшша к, особенно» оксац&ялана - вьразашда. Не кокж>-чено, что снижение пронжаюаекэд антибиотиков в очаги :ш$ацлрова-яного воспаления связано с вяатяшзциэй. щхш&рятоз жфщирухадк жкрооргаянз?ла?,зд и(шы> гнойГ'«» материалом (Barrías, Waf,er.?oth.

197?. ТЬув в1 а1. ,1£84).

значения с аиачцвлтанэ я яарбешцяллшш в ги и ппф. гнгч были нгею или аналогична соотввтсгвукешм значение для очагов асептического воспаления (рис. 9); для ексзциялжа значения с в очаге шфеяцки бнли дано несколько вило, чем яри асептическом воспалении. Однако отаоиэииа С /о „ (рис. 10) по всех

тек,Т та*,Э,Г *

случаях отракади ухудшение проникновения антибиотиков в оча:л1 инфицированного воспаления по сравнению с таковым для асептяческих очагов.

На рис. 9 с>.,поставлены значения т для очагов иврлоиро-вашого и есептеческого вог.палешя. 1Гак шдно на рясунке, злившая ампициллина, карбенищшияа я оксаютллинэ из ГИ прсксхслида с примерно одинаковой скоростей и адзоз быстрее, чеч из КЗ. Ячи кнф.ГОЯ та же тенденция сохранялась, но была выражена слабее. Шесте с тем эяжящацкя ентибпотиков из шфщироваишх о-пгс-в происходила несколько иедяоккеч» чем из сыворотка крова (фэрмако-канетические проХиди антибиотиков в скворотке крови крае с асептическим и шзфашроБатгам воспалением бнли сходными).

В целом, закономерности ф&рнакокшетаг® ачткбиотяков в очагах инфицированного воспаления бала аналогичны отмочепнкн для асептическая очэгоз.

ашода

1. По результатам кеютяекстого изучения фэрмахокинетгчя бе-талактамных антибяотЕков, а такжэ сульфамопсметоксина я тртзюто-прама в периферпесхих тканях и в сыворотке крови кркс сопоставлены различие способа количественной оценки проникновения н,< т -ратов в интактну», иафицлроваиную или асептически воспаленную подкезиу» каровую клетчатку, в воспалительный экссудат и в люй-нкй инфильтрат.

2. Показано, что наиболее информативными псказнтзлями проницаемости гисто-гематачэских барьеров являются тканевая хтуп-ность, определяемая отясаекпс-:« плоаадей под фарманокшк. лчеокпми кривыми препарата в ткани и в створочке крови, и отношения ::от-

взтстяундкх максимальных кощенграцай. шчкслэшз ьтш. отношений целесообразно как при сравнении щшккнавеная резных штабвотаков в одну и ту еэ гкаяь, так и для авадиса "бар.шко1шл9ТЕ'-:вского це-хеназка" в тканевой распредэлешш одного а того «о антибиотика под влиянием разных факторов.

5. Установлены статистически доетоверлвэ корреляции мевду канавой доступность» и (иле) отношошеы к&ксшаяьшпс концентраций и степенью связывания 6 беталзкташнх антибиотиков белками сыворотка крови.

4. Сравнительное изучение проникновения беталактамов, суль-Сфмоцсмегоксипа и тримвгсшрама в периферические ткани показало, что в порядке повышения тканевой доступности они располагаются следущвд образом: штактная дадкозшая ыфопая клетчетка < воспаленная подковная ¡аирозая клетчатка < воспалительный экссудат, причем нод влиянием квфэдкрозашя тканевая доступность ампициллина, карбешадшшаа и оксацидлина снижается.

Б. Установлено значительное швшенне уровней беызилпеницил-лина в петжфзраческах тканях крыс под влиянием сульфадена или фу-росезда. Доказано, что ото обусловлено изменениями системной фармакокинетики антибиотика, поскольку тканевая доступность к отношение максимальных, концентрация препарата при комбинированном применении не менялись.

список ШЕлихщт по зеце йксерхацяй

1. Агаштова И. В., В. И.Бобров, В.И.Трубников, В. П.Яковлев. Изучение проникновения вшшщыыша и оксацкллина в ткаш крыс с асептическим воспалением. Антибиотики, 1584, Но 5, с.370-373

2. И.В. Агаштова, В.И. Бобров, Проникновение цефалоридина и карбкшциллинз з ткани крыс с асептическим воспалением. Антибиотики, 1984, Но 6, с.427-430.

3. И.В. Агаштова, В.П. к.ошгав. Фармакоышетика некоторых антибиотиков у крыс с инфицироввянш воспалением. Антибиотики и

-ЕЗ-

•'од. бяотохнологня, 1967, Но 7, с.503-5И

4. И.В. Аггяитсва, В.П.Яковлэв, В.Й.Бобров, Б,В.Лорохов. Некоторая закспоаерасстя кяяэтшст еятабаотяхов в очагах асеитичвско-го воспаления. Материала 2-Я ВсесовзяоЗ коаф. по фар^гкскииотЕке. Каунас, 1587, с.Г4Ы43

5. И.В. Атшатова.йокогорие особенности кинетика штябиотвкэз щя эхшвратвтальной очаговой инфекции. Тгм »в, 0,413-414.

6. И.В. ¿гасятова. В.П.Яковлеа. Вшяняе сульфалепа я фуроое-вп®а на аалетаяу беязашепкиаллшз .у кркс с -юятческан воспаяэ-анск. ¿нтибяотикз и шдютэресня, 1988, ко 12, с,017-921

7. И.В. Агаштсва. Прошпяовэиио це£сгольяа и мздацаллана в ткани крнс с асешЕческги воспаленней. Ахшгбяотики и явшотерегаи. 1999, Ко 3, с.120-123.

26-100