Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Пролиферативные процессы эндометрия. Патогенез, прогнозирование, ранняя диагностика

684610316 На правах рукописи

т

ПАШОВ Александр Иванович

ПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ ЭНДОМЕТРИЯ. ПАТОГЕНЕЗ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 1 О ИТ 2010

Иркутск 2010

004610816

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ»

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Цхай Виталий Борисович

доктор медицинских наук, профессор, Дыхно Юрий Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Сметник Вера Петровна

доктор медицинских наук, профессор Флоренсов Владимир Вадимович

доктор медицинских наук, профессор Власов Борис Яковлевич

Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития РФ»

Защита состоится 2010 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д. 001.038.02 при Учреждении Российской академии медицинских наук «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека^ябирского-отделения РАМН».

Автореферат разослан ['у 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д. 001.038.02,

доктор медицинских наук Шолохов Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из основных задач современной гинекологии является изучение различных аспектов патогенеза доброкачественных и злокачественных пролиферативных процессов эндометрия. Гиперпластические процессы эндометрия в ряде случаев являются предвестниками неопластической трансформации клеток и развития аденокарциномы. Частота перехода атипической гиперплазии эндометрия в рак колеблется от 23 до 57% (Адамян Л.В. с соавт., 2005; Новикова Е.Г. с соавт., 2005; Кузнецова И.В., 2007; Pennant S. et al., 2008). Злокачественное перерождение при железисто-кистозной гиперплазии наблюдается в 2-5 %: у 15% - при плоскоклеточной метаплазии и 30-32% -при аденоматозной гиперплазии эндометрия в течение 1-14 лет (Бохман Я.В., 2002; Козаченко В.П. с соавт., 2005; Чернуха Г.Е. с соавт., 2010).

Совершенствование комплекса диагностических и лечебных мероприятий возможно на основе новых знаний о механизмах развития рассматриваемой патологии. На фоне интенсивных научных исследований в течение последних четырех десятилетий отмечается заметное отставание в осуществлении диагностики и лечения этих заболеваний (Табакман Ю.Ю., 2008; Ашрафян JI.A. с соавт., 2009; Norimatsu Y. et al., 2006; Dreisler E. et al., 2009).

Общепризнанным в клинической практике является то, что ключевым методом диагностики пролиферативных процессов эндометрия остается выскабливание слизистой оболочки полости матки с последующим гистологическим исследованием. Раздельное диагностическое выскабливание не отвечает требованиям абластики при раке эндометрия, а кюретаж цервикального канала не способствует уточнению стадии при раке тела матки и признано лишней процедурой при стадировании (Бохман Я.В., 2002; Табакман Ю.Ю. с соавт., 2007; Papaefthimiou М. et al., 2005).

Кроме того, предоперационное выскабливание матки в 18-29% случаев не выявляет инвазивный рак эндометрия, найденный на гистерэктомии; только в 38-42% случаев происходит совпадение пред- и послеоперационного диагноза атипической гиперплазии и рака эндометрия (Zaino R.J. et al., 2006; Kwon J.S. et al., 2007; Izadi-Mood N. et al., 2009; Suh-Burgmann E. et al., 2009; Francis J.A. et al., 2009; Montalto S.A. et al., 2009).

До настоящего времени сведения о механизмах возникновения пролиферативных процессов эндометрия остаются не систематизированными и фрагментарными. Развитие пролиферативных процессов связывают не только с гиперэстрогенией, нарушениями экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, но и с избыточным влиянием биологически активных веществ, обладающих пролиферативной активностью, дисбалансом процессов пролиферации и апоптоза, а также с «метаболической иммунодепрессией», мутациями ряда генов и др. (Радзинский В.Е., 2005; Берштейн Л.М., 2007; Коломиец Л. А. с соавт., 2007; Cavalieri E.L. et al., 2006; Liu F.S., 2007; Doll A. et al„ 2008; Boruban M.C. et al., 2008; Ногтее N. et al., 2008).

В зависимости от морфологической картины пролиферативный процесс эндометрия может быть как предраковым, так и раковым процессом. При этом отсутствует четкий комплекс клинических, патоморфологических, биохимических и иммуногистохимических критериев максимального и минимального риска малигнизации. Это ведет к проведению неадекватного лечения, как в сторону недостаточной, так и сторону избыточной радикальности, основанной на субъективных клинических и морфологических признаках (Станоевич И.В., 2007; Голова Ю.А. с соавт., 2009; В. Obeidat et al., 2009; H. Wang et al., 2009).

При значительном количестве исследований, посвященных отдельным аспектам пролиферативных процессов эндометрия, отсутствуют работы, представляющие интегральную оценку внутриклеточных метаболических механизмов формирования патологических процессов эндометрия, перечень и характеристику факторов их регуляции на клеточном и субклеточном уровне. Практически отсутствуют сведения о роли НАД и НАД(Ф)-зависимых ферментов в механизмах развития пролиферативных процессов эндометрия - и в реализации канцерогенного действия онкоиндуцирующих агентов и в их эффектах через образование свободных радикалов и нарушение антиоксидантного баланса. Выяснение этих механизмов позволит по-новому взглянуть на патогенез рака эндометрия.

Таким образом, патофизиология пролиферативных процессов эндометрия представляет не только актуальную гинекологическую, но и значимую медико-социальную проблему, решать которую необходимо с привлечением фундаментальных медико-биологических исследований. Это определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: на основе данных инструментальных методов обследования и выявленных молекулярных механизмов формирования внутриматочной патологии разработать и внедрить научно-обоснованный алгоритм прогнозирования и доклинической дифференциальной диагностики пролиферативных процессов эндометрия.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ клинических факторов риска доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия.

2. Оценить эффективность комплексного использования инструментальных методов исследования.

3. Изучить особенности функционального состояния гипофизарно-яичниковой и иммунной системы при пролиферативных процессах эндометрия.

4. Определить интенсивность перекисного окисления и состояние глутатионовой редокс-системы у больных с пролиферативными процессами эндометрия, их регуляцию и влияние на метаболизм опухолевой ткани.

5. Изучить показатели активности НАД и НАД(Ф)-зависимых ферментов в эндометрии и гуморальные факторы регуляции, определяющие внутриклеточный обмен при пролиферативных процессах эндометрия.

6. Создать схему метаболических механизмов формирования пролиферативных процессов эндометрия с учетом изученных регуляторных факторов.

7. Разработать способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия и ранней диагностики низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия.

8. Разработать и внедрить научно-обоснованный алгоритм прогнозирования и доклинической диагностики пролиферативных процессов эндометрия.

Научная новизна исследования

Получены новые научные данные, расширяющие и углубляющие фундаментальные представления о патогенезе доброкачественных гиперпластических процессов и рака эндометрия, что способствует совершенствованию детальной диагностики и патогенетической терапии.

Установлена диагностическая значимость инструментальных методов исследования в дифференциальной диагностике гиперпластических процессов эндометрия и различных морфологических вариантов рака тела матки.

Показано, что одним из патогенетических механизмов развития гиперплазии и рака эндометрия является нарушение прооксидантного/антиоксидантного баланса в организме, характеризующееся усилением активности реакций перекисного окисления липидов и ингибированием активности антиоксидантной системы.

Впервые было выявлено, что у пациенток с раком тела матки отмечается повышение активности глутатионовых антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глутатион-Б-трансферазы), обеспечивающих не только восстановление продуктов пероксидации, но и способствующих клеточной пролиферации, характерной для данного патологического процесса. Выявлено, что показатели прооксидантного и антиоксидантного статуса, а также их соотношения являются диагностическими критериями наличия рака эндометрия.

Доказано, что отличительной особенностью злокачественного опухолевого роста в теле матки является достоверное повышение концентраций продуктов перекисного окисления липидов и снижение активности антиоксидантных ферментов в крови по мере нарастания тяжести заболевания и уменьшения степени дифференцировки опухоли.

Впервые обнаружена утрата чувствительности клеток опухоли к гормональным влияниям и выявлены гуморапьно-клеточные факторы регуляции метаболизма, определяющие развитие высоко- или низкодифференцированных аденокарцином эндометрия.

По результатам исследования получены метаболические характеристики ткани эндометрия, установлены факторы гуморальной регуляции тканевого метаболизма ферментов и предложена схема патогенеза метаболических механизмов формирования рака эндометрия, отражающая взаимодействия гормональной, про - и антиоксидантной систем в регуляции метаболических процессов, формирующих противоопухолевый иммунитет.

Научно-практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют: во-первых, выявить специфику изменения активности реакций перекисного окисления липидов при пролиферативных процессах эндометрия, в зависимости от дифференцировки опухолевого процесса и клинико-морфологической стадии его развития. Во-вторых, они открывают перспективы комплексного изучения активности реакций перекисного окисления липидов и состояния глутатионовой редокс-системы как метода оценки патологического процесса в организме человека, с помощью которого можно прогнозировать течение и исход заболевания. В третьих, они подтверждают патофизиологическую значимость нарушения прооксидантного / антиоксидантного баланса в патогенезе доброкачественной гиперплазии и рака эндометрия, что позволяет разрабатывать новые методические подходы к выбору и оценке эффективности адъювантной терапии. В четвертых, доказана информативность внутриклеточных энзиматических показателей клеток периферической крови у больных с пролиферативными процессами эндометрия (оптимизация диагностики и метаболической коррекции).

По материалам диссертации разработан и предложен к внедрению метод ранней диагностики рака эндометрия низкой степени дифференцировки и метод дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия.

По результатам исследования разработаны и внедрены четыре учебно-методических пособия для врачей акушеров-гинекологов, онкологов, врачей-интернов и клинических ординаторов.

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах: перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета; акушерства и гинекологии института последипломного образования; патологической физиологии им. проф. В.В. Иванова; онкологии и лучевой терапии с курсом ПО; клинической иммунологии ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ», в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ».

Положения, выносимые на защиту

1. К основным клиническим факторам риска развития доброкачественных и злокачественных гиперплазий эндометрия относятся патологические процессы, в основе которых лежат эндокринно-метаболические нарушения в организме.

2. При развитии доброкачественных гиперплазий эндометрия характерным является накопление промежуточных продуктов перекисного окисления липидов, а при раке эндометрия - избыток конечных продуктов пероксидации липидов и дефицит восстановленного глутатиона, степень выраженности которых коррелируют со стадией и степенью дифференцировки опухолевого процесса.

3. Характерными отличиями внутриклеточного обмена опухолевой ткани эндометрия в сравнении с доброкачественными гиперплазиями являются стимуляция транспорта аминокислот в клетки, синтетические и пластические процессы в сочетании с ингибированием реакций энергопродукции.

4. Сочетанная оценка гистероскопических и ультразвуковых данных, а также показателей внутриклеточного метаболизма ферментов, перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, является высокоинформативным комплексным методом дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных гиперплазий эндометрия на доклиническом и догоспитальном этапах.

Апробация результатов исследования. Материалы диссертации представлены и обсуждены: на межрегиональных научно-практических конференциях «Современные направления исследований в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Томск, 2001), «Проблемы менопаузального периода» (Барнаул, 2003); «Актуальные вопросы онкорадиологии» (Красноярск, 2004); «Новые технологии в охране здоровья матери и ребенка» (Новосибирск, 2004); «Актуальные проблемы онкогинекологии» (Кемерово, 2004); «Современные подходы к лечению злокачественных новообразований» (Красноярск, 2006); «Актуальные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Красноярск, 2002-2010); V, VI и X Российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2003, 2004, 2009); выездном заседании Ассоциации онкологов Сибири и Дальнего Востока «Совершенствование амбулаторно-поликлинической помощи онкологическим больным на современном этапе» (Тобольск, 2003); Международном Конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2003); II съезде специалистов УЗИ Сибири (Новосибирск, 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2004); XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2004); III региональной научно-практической конференции «Основные мероприятия и пути снижения материнской и перинатальной смертности в СФО в рамках НП «Здоровье» (Новосибирск, 2009); совместном заседании проблемной комиссии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого «Акушерство и гинекология» и кафедры патологической физиологии (Красноярск, 2009); XII и XIII межрегиональных научно-практических конференциях с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2009, 2010); XIV Российской конференции «Решённые вопросы и установленные факты в акушерстве и

гинекологии» (Кемерово, 2010); на международном онкологическом научно-образовательном форуме «0нкохирургия-2010. В будущее через новые технологии» (Москва, 2010).

Внедрение результатов в практику. Исследование проведено в рамках краевой программы по оказанию медицинской помощи гинекологическим больным, краевой целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» (закон Красноярского края №4-1014), а также целевой научно-исследовательской программы кафедры перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого «Диагностика, лечение и профилактика гиперпластических заболеваний эндометрия».

Результаты исследования внедрены в клиническую практику: МУЗ «Городская больница №4»; КБУЗ «Красноярский краевой онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского»; ГБУЗ НСО «Новосибирский областной онкологический диспансер»; ГБУЗ НСО «Государственный Новосибирский областной клинический диагностический центр», а также в клиническую практику профильных государственных бюджетных учреждений здравоохранения Красноярского края и Республики Хакасия.

Получен патент РФ на изобретение «Способ ранней диагностики низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия» №2268472 с приоритетом от 06 августа 2004 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 73 научных работы, в том числе 14 в журналах рекомендованных ВАК, издано 4 учебно-методических пособия.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 330 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, шести глав собственных исследований, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 54 таблиц и 26 рисунков. Указатель литературы представлен 470 источниками, из которых 232 отечественных и 238 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Программа и характеристика базы исследования

Настоящее исследование было выполнено в 2000-2007 гг. на клинических базах Красноярского государственного медицинского университета им. В.Ф. Войно-Ясенецкого (ректор - д.м.н., профессор Артюхов И.П.). В работе с пациентками соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki (1964, 2000).

Организационный и методический подход заключался в том, что методом сплошной выборки в исследование было включено 647 женщин

(основная группа) с патологией слизистой оболочки матки. Из них 138 пациенток с доброкачественными ГПЭ, а именно с железистой и железисто-кистозной гиперплазией эндометрия; 509 пациенток страдали наиболее часто встречающимися морфологическими вариантами РЭ - ВДА, УДА и НДА; и 67 женщин без патологических изменений эндометрия, составили контрольную группу.

Средний возраст пациенток с ГПЭ составил 49,36 ± 4,92 лет, а больных с РЭ - 55,28 ±5,37 лет. Средний возраст женщин контрольной группы был сопоставим с возрастом женщин основной группы - 48,58 ±4,96 лет. Основанием для обращения к врачу гинекологу послужили кровянистые выделения из половых путей или нарушение менструального цикла.

Для постановки диагноза у больных исследуемых групп учитывались клинико-анамнестические данные, жалобы, результаты аспирационной биопсии эндометрия, ультразвукового исследования, допплерометрии и гистероскопии. Первичная верификация диагноза осуществлялась на основании результатов морфологического исследования аспиратов и соскобов эндометрия. Окончательный диагноз подтверждался на основании результатов гистологического исследования операционного материала.

Все пациентки, вошедшие в исследование, были разделены на три группы сравнения в зависимости от характера патологии эндометрия: I группа - 138 пациенток с доброкачественными ГПЭ; II - 509 пациенток с РЭ (200 больных с ВДА; 171 - с УДА; 138 - с НДА); III - 67 пациенток без патологии эндометрия.

В ходе обследования была разработана специальная программа исследования (рис. 1).

Методы исследования. Исследование показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, биолюминесцентное определение активности внутриклеточных НАД и НАД(Ф)-зависимых ферментов, определение иммунного и гормонального статуса проводили только у пациенток с первой стадией заболевания в возрастной группе 45-55 лет.

Ультразвуковое исследование в сочетании с цветовым допплеровским картированием, энергетическим допплером и импульсной допплерометрии проводили при помощи приборов, работающих в реальном масштабе времени по принципу «серой шкалы». Работа выполнялась на аппарате «Acusón XR-4» (США) и «SSD-2000 Multi View» фирмы «Aloka» (Япония), с использованием трансабдоминального и трансвагинального конвексных датчиков частотой 3,5 и 7 МГц.

Допплеровский метод исследования включал определение: характера кровотока (артериальный или венозный), количество цветовых сигналов от сосудов в каждой опухоли, локализации внутриопухолевого кровотока (центральная или периферическая), наименьшего и максимального индекса резистентности (HPmin и ИРтах) в маточных, аркуатных и опухолевых сосудах, максимальной скорости артериального и венозного кровотока и

пульсационного индекса (ПИ). Измерения проводились многократно в максимально большом количестве имеющихся цветовых локусов.

Рисунок 1. Программа исследования.

Диагностическую гистероскопию проводили жестким панорамным гистероскопом (увеличение X 20) фирмы «Karl Storz» (Германия), с использованием жидких сред, под внутривенным наркозом.

Аспирацию из полости матки осуществляли с помощью шприца Брауна с внутриматочной канюлей. Соскобы и аспираты направляли на морфологическое исследование. Дальнейшую тактику лечебно-диагностических мероприятий определяли с учётом результатов гистологического исследования.

Морфологическое исследование. Материал фиксировался в течение одних суток в 10% нейтральном формалине, проводился через спирты и заливался в парафин для приготовления серийных срезов. Гистологические срезы толщиной 5 мкм окрашивались гематоксилин - эозином; для определения соединительной ткани - по Ван-Гизону. Исследование проводилось на световом микроскопе при самом малом и большом увеличении (25 и 40, соответственно). Диагноз гиперплазии и рака эндометрия ставился на основании общепринятых критериев

Определения содержания гормонов в сыворотке крови проводили радиоиммунологическим и иммуноферментным методами с использованием стандартных наборов реактивов, согласно приложенным к ним инструкциям.

Для определения содержания ЛГ, ФСГ, СТГ, пролактина, прогестерона, тестостерона, кортизола, инсулина и С-пептида использовали наборы фирмы «Immunotech» (Чехия); для определения концентрации Е2 и ПССГ - наборы производства «CIS International» (Франция). Полученные результаты интерпретировали согласно нормативным показателям фирм изготовителей.

Определение содержания гидроперекисей липидов осуществляли по методике, описанной В.Б. Гавриловым и Б.С. Мишкорудной (1987).

Определение содержания диеновых конъюгатов проводили по методике И.Д. Стальной (1977) в экстрактах эритроцитов.

Определение содержания малонового диальдегида осуществляли по методике G. Kurian (1976).

Активность ферментов - редуктазы, каталазы, глутатион-S-трансферазы, а также содержание глутатиона определяли по Е. Beutler (1984).

Определение активности глутатионпероксидазы в эритроцитах осуществляли по методике В.М. Моина (1993).

Определение активности супероксиддисмутазы определяли по стандартной методике С. Чевари с соавт. (1991).

Исследование иммунного статуса проводилось в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Кровь забиралась с 8.00 до 10.00 часов утра с учетом циркадных суточных ритмов показателей иммунитета.

Экспрессия поверхностных клеточных лимфоцитарных антигенов CD3 (Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (Т-цитоксические/супрессоры), CD 19 (В-лимфоциты) оценивалась методом непрямой флуоресценции с мышиными моноклональными антителами (ЗАО «Сорбент») на люминесцентном микроскопе «Люмам И-1». По соотношению CD4/CD8, то есть по иммунорегуляторному индексу (ИРИ), судили о балансе регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов.

Оценка функционального состояния гуморального звена иммунной системы производилась по определению концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG методом радиальной иммунодиффузии Manchini G. et al. (1965); определению концентрации циркулирующих

п

иммунных комплексов (ЦИК) после инкубации сыворотки крови с раствором ПЭГ-6000 и последующей фотоэлектроколориметрии.

Функциональное состояние системы фагоцитоза оценивалось по спонтанной и индуцированной хемилюминесценции гранулоцитов крови методом De Soli P. et al. (1983) на 36-канальном хемилюминесцентном анализаторе «CL3604» (СКТБ «Наука», г. Красноярск). В качестве индуктора дыхательного «взрыва» использовался опсонизированный зимозан. Из параметров хемилюминесценции учитывались: площади кривых спонтанной (S-sp-ХЛ) и индуцированной (S-st-XJI) хемилюминесценции, время выхода на пик кривой индуцированной XJ1 (XJl-t'), индекс стимуляции (ИСТ) -соотношение S-st/S-sp. Фагоцитарный индекс и фагоцитарное число устанавливались методом определения фагоцитарной активности нейтрофилов с использованием частиц латекса.

Определение активности внутриклеточных НАД, и НАД(Ф)-зависимых ферментов осуществляли биолюминесцентным методом с бактериальной люциферазой по методике описанной А.А. Савченко и JI.H. Сунцовой (1989). в супернатантах ткани и крови. Определялись показатели активности: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (ГЗФДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), НАД- и НАДФ-зависимой малатдегидрогеназ (НАДМДГ, НАДФМДГ), НАД- и НАДФ-зависимой глутаматдегидрогеназ (НАДГДГ, НАДФГДГ), НАД- и НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназ (НАДИЦЦГ, НАДФИЦДГ), а также глутатионредуктазы (ГР).

Математическая и статистическая обработка полученных в ходе исследований данных проводилась на персональной ЭВМ Pentium - IV с использованием стандартных пакетов программ (Statistica 6.0; SPSS 12.0). Статистическая обработка исследуемого материала включала обработку всей базы данных с частотным анализом полей с дискретными непрерывными значениями (N, М + ш, 5, минимальные и максимальные значения, асимметрия и эксцесс, - где N - число наблюдений, М - среднее арифметическое, м- ошибка средней арифметической, 5 - среднее квадратическое отклонение).

Для оценки статистической значимости различий количественных признаков был применен критерий t Стьюдента и критерий F Фишера. При использовании критерия t Стьюдента предварительно производилась проверка соответствия распределения выборочных значений закону нормального распределения с помощью критерия Колмогорова - Смирнова. По критерию Стьюдента производили сравнение средних значений для параметрических показателей, а по критерию U Манна-Уитни - для непараметрических данных. Анализ статистической значимости различий качественных признаков, а также количественных признаков, не соответствующих закону нормального распределения проведен с помощью критерия X Пирсона с поправкой Иетса. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался

р<0,05. Для оценки взаимосвязи между показателями определялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гланц С., 1999).

Для ряда факторов проводился расчет показателей относительного риска по Мап1е1-Наеп5е1 (2002) согласно способу, принятому при эпидемиологических исследованиях по методу «случай-контроль». Для оценки диагностических методов (эхография, допплерометрия, гистероскопия) вычисляли и анализировали следующие характеристики: чувствительность, специфичность, предсказательная ценность положительного результата, предсказательная ценность отрицательного результата, диагностическая точность (Власов В.В., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для реализации первой задачи исследования был проведен анализ клинических факторов риска доброкачественных и злокачественных ГПЭ (рис. 2, 3).

***

** 5.2

9,3 ***

* 3.2 .1 4

* п

2,6

А1-4 А10-15 С/В ХСО ММ ГЭ ОЖ

□ ОР

Рисунок 2. Клинические факторы риска доброкачественных ГПЭ.

Примечание. ОР - относительный риск (р<0,05); А 1-4 - аборты в анамнезе от 1 до 4; А 10-15 - аборты в анамнезе от 10 до 15; С/В -самопроизвольные выкидыши; ХСО - хронический сальпингоофорит; ММ -миома матки; ГЭ - генитальный эндометриоз; ОЖ - ожирение. * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

По клинико-анамнестическим данным нами установлено, что статистически значимыми факторами риска ГПЭ являются: количество абортов в анамнезе от 1 до 4; наличие в анамнезе самопроизвольных выкидышей с последующим юоретажем полости матки; высокая

распространённость гинекологических заболеваний (аденомиоз, миома матки, хронический сальпингоофорит). Из соматической патологии статистически достоверным клиническим фактором риска

доброкачественных ГПЭ является только ожирение. Протекторное воздействие на риск ГПЭ оказывает такой фактор, как наступление менархе в возрасте от 12 до 14 лет.

Нами установлено, что важную этиологическую роль в возникновении РЭ играют такие факторы риска как: раннее менархе; наличие в анамнезе от 5 до 9 абортов; первичное бесплодие; хронический эндометрит; миома матки.

Также статистически значимым фактором риска является высокая частота соматической патологии, в частности, ожирение, заболевания сердечно-сосудистой системы и гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2-го типа. Протекторное действие на риск возникновения РЭ оказывают наличие в анамнезе родов в количестве 4 и более, приход менархе в возрасте 12-14 лет.

25 20 15 10 5 О

11

■ i Ш

"19,3

IL

А 5-9 ХЭ ММ БI ЗССС ГБ ОЖ СД-2 РМА

типа

Рисунок 3. Клинические факторы риска РЭ.

Примечание. ОР - относительный риск (р<0,05); А 5-9 - аборты в анамнезе от 5 до 9; ХЭ - хронический эндометрит; ММ - миома матки; Б I -первичное бесплодие; ЗССС - заболевания сердечно-сосудистой системы; ГБ - гипертоническая болезнь; ОЖ - ожирение; СД-2 типа - сахарный диабет 2-го типа; РМА - ранее менархе. * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Для реализации второй задачи исследования был проведен углублённый анализ данных инструментальных методов исследования с расчётом их чувствительности, специфичности и диагностической точности.

ВЕЛИЧИНА М-ЭХО ОБЪЕМ ЭНДОМЕТРИЯ

ВДА «УДА ИНДА ИДГПЭ

Рисунок 4. Величина М-эхо (мм) и .объем эндометрия

Примечание. ВДА - высокодифференцированная аденокарцинома; УДА - умереннодифференцированная аденокарцинома; НДА -низкодифференцированная аденокарцинома; ДГПЭ - доброкачественные ГПЭ. *-р<0,05; ** - р<0,0!.

При сопоставлении средних показателей величины М - эхо в группах наблюдения были выявлены значимые различия, как у больных с доброкачественными ГПЭ и РТМ, так и у больных с различными гистологическими типами РЭ. Проверка диагностической значимости такого эхографического показателя как объём эндометрия (ОЭМ) показала, что как показатель состояния слизистой оболочки матки он более объективен, чем толщина М - эхо. Детальный анализ ОЭМ у больных РЭ позволил выявить четкую корреляцию между ОЭМ и стадией опухолевого процесса. По мере увеличения стадии процесса и снижения степени дифференцировки РТМ прогрессивно увеличивается величина М - эхо и соответственно ОЭМ (рис.

4).

Анализ зависимости эхоструктуры опухоли от стадии и степени дифференцировки РЭ выявил положительную корреляционную зависимость. Первую и вторую стадию РЭ, а также ВДА и УДА эндометрия характеризует гиперэхогенная, а третью, четвёртую стадии и НДА - неоднородная, смешанная структура (рис. 5).

гинкюхогкинля

Г ИИО')ХОШШ1ЛЯ

ЦДЛ : УДА Н11ДЛ ЕЗДГ1Г)

Рисунок 5. Зависимость эхоструктуры эндометрия от морфологического варианта опухолевого процесса (%).

Примечание. ВДА - высокодифференцированная аденокарцинома; УДА - умереннодифференцированная аденокарцинома; НДА низкодифференцированная аденокарцинома; ДГПЭ - доброкачественные ГПЭ. * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

□ тмэ/ттм

I стадия II стадия III IV

стадия стадия

Рисунок 6. Отношение толщины М-эхо к толщине тела матки у пациенток с различными стадиями РТМ (%). Примечание. ТМЭ - толщина М-эхо; ТТМ - толщина тела матки. * -р<0,05; ** - р<0,01.

Дополнительным критерием для корреляционного анализа было отношение величины М - эхо (ТМЭ) к толщине тела матки (ТТМ). Этот показатель у больных с I стадией составил 32,64 ± 9,32%, у больных со II стадией - 44,32 ± 8,37%, у больных с III стадией - 50,93 ± 7,55%, а у больных с IV стадией - 57,66 ± 9,76%. Значения этого показателя при ГПЭ и РТМ также значимо различались. Прослежена также положительная корреляционная зависимость между показателем ТМЭ/ТТМ и стадией РТМ. Так, по мере увеличения стадии процесса увеличивается показатель ТМЭ/ТТМ (г = 0,86, р < 0,001) (рис. 6).

При использовании ультразвуковых критериев для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных процессов эндометрия, стадии и характера патологического процесса у женщин мы получили высокие показатели чувствительности (от 93% до 96,4%), специфичности (от 95,5% до 97,1%), предсказательной ценности положительного (от 89,5% до 91,3%) и отрицательного результата (от 91,3% до 94,2%) и диагностической точности метода эхографии (от 95,6% до 97,8%). При этом следует отметить, что чувствительность (от 83,4% до 100%), специфичность (от 78,8% до 89,5%) и диагностическая ценность сонографии (от 80,8% до 95,7%) возрастают по мере увеличения стадии процесса, а также степени снижения дифференцировки опухоли эндометрия.

Сопоставление скорости кровотока в маточной артерии женщин в группах сравнения обнаруживает значимое превышение показателей максимальной систолической и минимальной диастолической скоростей кровотока у больных со злокачественными процессами эндометрия по сравнению с пациентками с доброкачественными процессами (рис. 7).

ДГПЭ РЭ

□ мое ш мде а ир

ЕЗ ПИ

Рисунок 7. Показатели кровотока в маточной артерии у больных с доброкачественными ГПЭ и РТМ.

Примечание. МСС - максимальная систолическая скорость; МДС -минимальная диастолическая скорость; ИР — индекс резистентности; ПИ -пульсационный индекс. * - р<0,05.

По мере увеличения стадии РТМ достоверно выше максимальная систолическая и минимальная диастолическая скорость кровотока, ниже показатели сосудистого сопротивления: пульсационный индекс (Р1) и индекс резистентности (ИЛ) в маточной артерии. Выявлена корреляция величин максимальной систолической и минимальной диастолической скоростей кровотока, Р1 и Ш с показателями, характеризующими размеры первичной опухоли, глубину инвазии миометрия, наличие отдаленных метастазов.

Установлено, что метод допплерометрии обладает не очень высокой чувствительностью (от 71,5% до 82,1%), специфичностью (от 68,2% до 85,3%) и диагностической точностью (от 67,7% до 84,4%) метода при дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных ГПЭ. Следует отметить, что чувствительность (от 56,8% до 77,8%), специфичность (от 62,4% до 75,3%) и диагностическая ценность допплерометрии (от 56,8% до 75,7%) возрастают по мере увеличения стадии процесса и степени снижения дифференцировки опухоли эндометрия. При дифференциальной диагностике стадий онкологического процесса чувствительность и специфичность допплерометрии существенно уступает методу ультразвуковой диагностики.

При сопоставлении данных гистероскопии с результатами гистологического исследования операционного материала, расхождение диагнозов было отмечено только у 4 (2,9%) женщин. При гистологическом исследовании этого материала была верифицирована простая гиперплазия, т.е. ЖГЭ. Мы определили, что чем выше степень дифференцировки аденокарциномы эндометрия, тем чаще отмечается несовпадение диагнозов (в основном, ложноположительная диагностика доброкачественных ГПЭ) и наоборот, - диагностическая точность, специфичность и чувствительность метода возрастают по мере уменьшения степени дифференцировки злокачественной опухоли. Специфичность, чувствительность и диагностическая точность гистероскопии выше при доброкачественных ГПЭ, чем при злокачественных процессах. Нами установлена высокая специфичность (от 81,6% до 95,4%), чувствительность (от 78,2% до 91,2%) и диагностическая точность (от 82,4% до 95,8%) гистероскопии на этапе предоперационной диагностики доброкачественных ГПЭ.

Метод гистероскопии не в полной мере отвечает требованиям абластики и вряд ли может рассматриваться в качестве скринингового, в отличие от эхографии, в силу своей инвазивности, дороговизны, вероятности осложнений, отсутствия необходимой аппаратуры в условиях женских консультаций.

Для реализации третьей задачи исследования проведен углубленный анализ лабораторных данных функционального состояния гипофизарно-яичниковой и иммунной систем у пациенток сравниваемых групп. Сдвиги

концентрации гормонов у больных ГПЭ и РЭ разной степени дифференцировки однонаправлены, но более выражены в группе пациенток с ГПЭ и ВДА эндометрия. Полученные нами данные свидетельствуют, что формирование ГПЭ и РТМ по первому патогенетическому варианту (ВДА эндометрия) происходит на фоне однонаправленных выраженных сдвигов концентрации половых гормонов (табл. 1).

Таблица 1

Содержание гормонов в крови исследуемых групп (М ± ш)

Показатели Контроль (п=47) ГПЭ (п-36) ВДА (п=63) НДА (п=23) Достоверность различий

1 2 3 4

ЛГ, иг/мл 7,78±0,30 9,23±0,22 11,73+0,77 22,01+1,43 Р 1-2,2-3<0,01 Р 1-3,1-40,001 Р 2-4,3-40,001

ФСГ, нг/мл 15,17±0,76 5,76±0,63 4,6610,39 7,94+0,64 Р 1-3,1-40,001 Р 1-20,001

ЛГ/ФСГ 0,64±0,05 1,98±0,34 2,99±0,17 3,45+0,47 Р1-2,1-3,1-40,001

СТГ, нг/мл 2,11±0,10 1,77±0,11 1,26±0,09 2,05+0,13 Р 1-3,3-40,01 Р 1-2,2-40,05

АКТГ, пг/мл 91,93±3,24 98,73± 5,91 106,53±2,95 129,51+11,91 Р 1-3,1-40,001 Р 1-2,2-4,3-40,01

Кортизол, нг/мл 82,19+2,32 91,67± 6,31 Ш1,61±2,80 121,49+7,61 Р 1-3,1-40,001 Р 1-2,2-4,3-40,05

Эстрадиол, пг/мл 14,43±0,63 28,89± 1,33 32,32+1,58 20,94+1,71 Р 1-2,1-30,001 Р 1-4,3-40,001 Р 2-40,05

Прогестерон, пг/мл 282,95±13,4 123,72± 9,73 121,82±7,93 190,22+11,73 Р 1-2,1-30,001 Р 1-4,2-40,001 рЗ-40,001

Эстрадиол / Прогестерон 0,062±0,006 0,243± 0,035 0,404±0,044 0,12710,017 Р 1-4,2-3,2-40,01 Pl-2.l-3.3-40,001

Пролактин, нг/мл 18,8210,73 36,78± 2,37 39,26±2,07 30,4012,38 Р 1-2,1-30,001 Р 1-40,001 Р 2-4,3-40,01

Тестостерон, нг/мл 5,4510,26 10,32+ 0,37 11,04+0,57 6,48+0,55 Р 1-2,1-30,001 Р 2-4,3-40,01

Инсулин, м кЕД/мл 4,32±0,14 6,59±0,71 7,90±0,32 11,1710,79 Р 1-3,1-40,001 Р 2-4,3-40,001 Р 1-20,01

Инсулин / Кортизол 0,054±0,002 0,072± 0,003 0,080+0,003 0,098+0,008 Р 1-2,2-3,3-40,05 Р 2-40,01 Р 1-3,1-4 <0,001

С-псптид, нг/мл 1,53+0,05 1,73±0,17 2,03±0,11 1,81+0,16 Р 1-30,001 Р 2-30,05

ПССГ, н моль/мл 98,44+4,14 92,56+ 5,57 89,8714,85 126,41+9,14 Р 1-4,2-40,01 Р 3-40,001

Примечание: Р - достоверность различий в группах сравнения.

При втором патогенетическом варианте (НДА эндометрия) сохранение нормального уровня соматотропина в сочетании с гиперинсулинемией и сниженной чувствительностью рецепторов эстрогенов и прогестерона, несмотря на гиперсекрецию контргормонов АКТГ и кортизола, вероятно, стимулирует транспорт аминокислот в клетки опухоли и обеспечивает скорость синтеза белка, достаточную для неконтролируемой пролиферации.

Корреляционный анализ показателей гормонального статуса здоровых женщин выявил преобладающее количество отрицательных связей, что даёт достаточную свободу выбора вариантов реагирования (рис. 8). Также чётко выделяются три группы корреляций по функционально связанным гормонам.

Вполне понятны обратные зависимости уровней эстрадиола и тестостерона от ПССГ и прогестерона, эстрадиола от пролактина. Отрицательная связь «ЛГ-ФСГ», вероятно, отражает сохранение у женщин группы контроля циклических изменений содержания этих гормонов. Работу контргормонов закономерно характеризуют отрицательные взаимосвязи «СТГ-кортизол», «СТГ-АКТГ» и прямая корреляция «АКТГ-кортизол». Отмечается обратная зависимость уровней в периферической крови инсулина и С-пептида.

Эстрадиол Эстрадпол

Рисунок 8. Характер корреляционных взаимосвязей показателей гормонального статуса.

В группе ГПЭ и ВДА обращает на себя внимание увеличение общего количества корреляций при уменьшении доли отрицательных связей.

Большинство прямых и обратных связей замыкаются на эстрадиоле и ПССГ. Учитывая наличие гиперэстрогении на фоне сохранённого нормального содержания ПССГ, полученное распределение корреляций мы оцениваем как подтверждение непосредственного участия эстрогенов в патогенезе ГПЭ и ВДА. В группе НДА при сохранении общего числа связей наблюдали более выраженное снижение доли отрицательных связей. Мы оцениваем это как свидетельство выраженного напряжения регуляторных механизмов при втором варианте течения патологического процесса. Отметим отсутствие каких-либо корреляций с уровнем ПССГ, несмотря на достоверный рост его содержания в периферической крови. Более трети связей замыкается на прогестероне.

Параметры иммунного статуса пациенток с ГПЭ и ВДА тела матки отличаются от показателей контроля тенденцией к увеличению абсолютного числа лимфоцитов и СЭЗ-клеток (табл. 2). Кроме того, отмечается увеличение соотношения CD3/CD4 за счет роста Т-хелперов и тенденции к уменьшению Т-цитотоксических/супрессорных лимфоцитов. Имеет место также дисгаммаглобулинемия за счет тенденции к увеличению IgA при достоверном падении IgM и IgG. У пациенток с НДА отмечается тенденция к абсолютной лимфопении в сочетании с достоверным увеличением процента CD3 и тенденцией к росту их абсолютного числа.

Несмотря на более интенсивный «выброс» Т-лимфоцитов в периферическую кровь при НДА, дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций в сравнении с ВДА усугублен за счёт уменьшения содержания CD4 и достоверного роста CD8. Больше, чем в контроле и у пациенток с ВДА, относительное содержание CD19 и концентрация ЦИК. Обращает на себя внимание тенденция в группе ВДА и достоверное снижение в группе НДА фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа, что в совокупности характеризует низкую способность фагоцитов больных к поглощению антигена и элиминации ЦИК. У пациенток основных групп увеличена площадь спонтанной хемилюминесценции, больше при НДА, что отражает достаточно высокий уровень метаболизма в фагоцитах. Однако индекс стимуляции (ИСТ), характеризующий ответ клеток на дополнительное антигенное раздражение, в группах ВДА и НДА снижен, несмотря на достоверное увеличение площади индуцированной хемилюминесценции. При этом у пациенток группы с НДА ИСТ почти в два раза ниже, чем у больных с ВДА, что может свидетельствовать не только об уменьшении резервных метаболических возможностей фагоцитов, но и об их истощении при низкодифференцированных опухолях. В какой-то мере это подтверждается и удлинением времени пика кривой индуцированной хемилюминесценции, более выраженном в группе с НДА.

Две трети корреляций параметров иммунного статуса положительные. Среди показателей Т-звена вполне объяснимы прямые корреляции между относительным и абсолютным содержанием лимфоцитов; лимфоцитов и CD3 и CD19; а также отрицательная связь между абсолютными значениями CD3 и

CD 19. Нормальна положительная связь иммунорегуляторного индекса с CD4 и отрицательная с CD8.

Таблица 2

Параметры иммунного статуса больных РТМ (М + т)

Показатели Контроль (п=47) гпэ (п=36) ВДА (л=63) ИДА in=23) Достоверность различий

1 2 3 4

Лейкоциты, ПКл 5687ДЗ±108.99 6036,23± 137,69 5430,1611Я86 8443,48+540,09 Р1-2,2-3<0,05 Pl-4,3-4<0,00I Р 2-4<0,001

Лимфоциты, % 29,02±0,75 31,1210,24 33,2511,06 18,831130 Р 1-3<0,01 Р1-4,3-4<0,001 Р 2-4<0,001

Лимфоциты, мкл 1631,81+38,4 1687,34± 44,2 1767,54161,2 1482,611702 Р > 0,05

CD3, % 54,70+1,01 55,61 ±1,06 56,9811,00 67,4811,44 Р 1-4,2-4<0,001

СГЬ, мкл 889,98124,1 936,27±23,8 996,57+33,8 1004,54+57,9 Р1-4,2-4<0,05

cd4, % 33,89+0,68 33,91±0,56 34,71+0,76 26,1711,39 Pi-4,2-40,001

CD8, % 28,49±0,59 27,45±0,72 26,9510,62 37,1711,51 Р)-4,2-4<0,001

cd3/cd4 1,21+0,03 1,26±0,04 1,3110,03 0,7210,04 Р1-3,2-3<0,05 Pi-4,2-40,001

CD,«,, % 12,49+0,32 12,42+0,34 12,37+0,31 14,9110,53 Pl-4,2-4<0,001

CD,„ мкл 203,14± 6,42 214,81+6,92 214,6117,63 217,1418,98 Р >0,05

IgA, г/л 3,21+0,10 3,34+0,22 3,51+0,12 3,25+0,2! Р >0,05

lgM, г/л 1,07+0,05 1,03+0,06 0,9110,03 0,8710,04 Р1-3,1-4<0,01 Р1-3,1-4<0,05

IgG, г/л 13,66±0,20 13,5710,23 11,7010,31 14,2610,44 Pl-3,l-4<0,001 Р2-3.2-4<0,001

ЦИК, у.е. 50,15±2,20 50,5312,52 51,3013,71 73,0914,74 Pl-4,2-4<0,001

ФИ, % 58,38±1,34 57,4811,22 55,4011,11 41,6511,31 Pl-4,2-4<0,001

ФЧ 5,74+0,21 5,35+0,13 4,85+0,15 3,6710,30 Pl-3,1-4<0,001 Р2-3,2-4<0,001

ХЛ, мин. 26,02±0,50 27,3410,46 29,2410,37 32,2210,96 Pl-3,1-4<0,001 Р2-3,2-4<0,001

S-sp-ХЛ 4484,47± 353,1 4988,24± 442,4 27988,84± 2143,1 41182,48±38 22,7 Pi-3.i-4<0,001 Р2-3.2-4 <0,001

S-st-ХЛ 33881,77± 2315,8 38248,76±3 135,8 64228,46± 4137,6 56130,30±47 56,1 Pi-3,i-4<0,001 P2-3,2-4<0,001

ИСТ 7,96±0,23 7,4210,38 2,8210,18 1,4410,10 Pl-3,l-4<0,001 P2-3,2-40,001

Примечание: Р - достоверность различий в группах сравнения.

Наличие отрицательной связи между количеством лейкоцитов и концентрацией ^М, вероятно, отражает способность быстрого реагирования системы либо за счет неспецифических факторов защиты, либо выработкой

малоспецифичного эволюционно самого старого и легко производимого иммуноглобулина. Обратная корреляция «^М-^А» при этом характеризует возможность выбора наиболее оптимального класса антител.

Высокие резервные метаболические возможности фагоцитов, проявляющиеся в способности ответа на дополнительную антигенную стимуляцию, отражают обратная «ИСТ-З-эр» и прямая «Б-зр-Б-вЬ) связи. Из отношений между показателями гуморального и фагоцитарного звеньев следует отметить положительную связь «ЦИК-ФЧ», которая может свидетельствовать об увеличении поглотительной функции фагоцитов при росте ЦИК и сбалансированности работы иммунной системы в целом.

Анализ иммунологических параметров выявляет существенные изменения функции иммунной системы у пациенток с ВДА эндометрия (рис. 9). При наличии высокодифференцированного РЭ отмечается активация иммунной системы. Это проявляется изменениями уровней изученных параметров, резким увеличением корреляционных связей и изменением их характера.

. , положительная связь

ЦИК / / /

% I / --отрицательная связь

контроль 1ем

Рисунок 9. Характер корреляционных взаимосвязей показателей иммунного статуса.

Общее число корреляционных связей между оцифрованными нами параметрами иммунного статуса возрастает почти втрое при сохранении преобладания положительных связей. Это несомненное свидетельство функционального напряжения иммунитета при его специфичных реакциях на опухолевый процесс. Более тесными, чем в контроле, становятся связи среди

показателей всех звеньев иммунитета: клеточного, гуморального и фагоцитарного. Кроме того, определяются новые принципиально важные корреляционные связи, отражающие тесное взаимодействие звеньев иммунной системы в процессе иммунного противоопухолевого ответа при высокодифференцированных опухолях эндометрия.

У пациенток с НДА зафиксировано разобщение работы основных звеньев иммунной системы и снижение их функциональных возможностей, особенно фагоцитарного звена. Количество взаимосвязей иммунологических показателей у больных НДА в сравнении с контролем увеличено. Обращает на себя внимание отсутствие каких-либо корреляций между показателями клеточного и гуморального звеньев с параметрами, характеризующими функциональную активность фагоцитов. В то же время, внутрисистемные корреляции фагоцитарного звена составляют практически четверть от всех выявленных зависимостей и отражают наличие высокой функциональной нагрузки на фагоцитоз. Однако уровень показателей этого звена (ФИ, ФЧ, время выхода на пик кривой индуцированной ХЛ, ИСТ) не позволяет сделать заключение о его высоких возможностях. Полученные показатели, с учетом возрастных особенностей пациенток, свидетельствуют о достаточно сбалансированной работе иммунной системы у женщин без патологических изменений эндометрия и пациенток с доброкачественными ГПЭ.

Согласно поставленным в работе задачам проведено определение продуктов ПОЛ и активности глутатионовой-редокс системы, каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах. Полученные на большом массиве пациенток данные достаточно разнообразны, однако в целом можно сделать частный вывод о накоплении продуктов ПОЛ при злокачественном росте в сравнении с возрастной нормой и доброкачественной гиперплазией эндометрия.

Сдвиги активности АОФ, как и продуктов ПОЛ, регистрировались чаще, чем их отсутствие. Оценка и неспекулятивная интерпретация их абсолютных величин и векторов затруднительны даже с учётом проверенных молекулярно-биологических данных. В приложении к задачам нашего исследования мы обращали основное внимание на фазность (стадийность) сдвигов, диссоциацию по клиническим группам.

Так, активность ГП достоверно выше контроля в обеих группах больных, но между группами различий нет. Активность каталазы практически нормальна при раке, а у пациенток с ГПЭ превышает параметры контроля и группы РЭ почти в 2 раза. Активность СОД значимо уменьшается только в группе РЭ. В обеих группах больных наблюдается достоверное уменьшение активности ГР, однако при раке значимо меньше, чем при ГПЭ (рис. 10).

В поисках дополнительных показателей, перспективных для лабораторной диагностики доброкачественных гиперплазий и злокачественного роста в каждой из групп рассматривали соотношения активности глутатионпероксидазы с уровнем диеновых конъюгатов (ГП/ДК) и содержанием восстановленного глутатиона (ГП/С8Н).

100 т 80 60

40 + 20 0

65

ч: 0)

60 ц о

- 55

50

Контроль

ГПЭ

РТМ

•Каталаза

•СОД

Рисунок 10. Изменение активности каталазы и СОД у пациенток с доброкачественной гиперплазией эндометрия и РТМ (М ± т).

У пациенток с ГПЭ соотношение ГП/ДК ниже контрольных и РТМ почти в 2 раза. При этом соотношение ГП/С5Н, напротив, выше контроля в 1,8 раза, группы РТМ - в 1,3 раза. Разнонаправленность этих соотношений в группах сравнения вместе с определением содержания МДА и активности каталазы может быть использована как дополнительный критерий дифференциальной диагностики ГПЭ и РЭ (рис. 11).

60 -50 -40 -30 ~ 20 : 10 | о —

Г 25

- 20

- 15

10

5

- 0

Контроль

ГПЭ

-ГЛ/вБИ -♦-ГП/ДК

РТМ

Рисунок 11. Изменение соотношений ГП/ДК и ГП/СБН в исследуемых группах (М ± ш).

При корреляционном анализе связей показателей продуктов ПОЛ и активности АОФ в контрольной группе выявляется трехкратное преобладание отрицательных связей, что подразумевает широкую возможность выбора вариантов реагирования (рис. 12). Анализ показателей группы ГПЭ обнаруживает увеличение общего количества корреляций при уменьшении числа отрицательных связей. Большинство положительных связей зафиксированы среди АОФ, что свидетельствует о выраженном напряжении антиоксидантных систем при развитии доброкачественной гиперплазии. В группе РТМ корреляционный анализ выявил еще большее напряжение в про- / антиоксидантном балансе. Количество корреляций увеличивается в 2 раза по сравнению с контролем ив 1,5 раза по сравнению с группой ГПЭ при практическом сохранении баланса прямых и обратных связей.

Рисунок 12. Взаимосвязи показателей ПОЛ и активности ферментов АОС у здоровых женщин (контроль), пациенток с доброкачественными ГПЭ и больных РТМ.

Обращает внимание, что наибольшее число связей замыкается на показателях активности ГП и ГБТ. Учитывая роль этих ферментов в восстановлении продуктов пероксидации ДНК и в репарации ДНК, можно предположить, что активация АОС при развитии опухоли связана не только с интенсификацией ПОЛ, но и обеспечением повышенной пролиферации клеток. Активация ПОЛ при доброкачественной ГПЭ сопровождается нарастанием функциональной нагрузки на антиоксидантные системы. Это подтверждается изменениями активности АОФ, увеличением сопряжённости звеньев АОС. Развитие доброкачественных ГПЭ сопровождается нарушением функции ферментов редокс-системы глутатиона. А при РТМ параллельно интенсификации свободно-радикальных реакций идёт и активация АОС, не только обеспечивающих восстановление продуктов

пи ГПЭ

гпл

РТМ

пероксидации, но и способствующих клеточной пролиферации. Определение содержания малонового диальдегида и активности каталазы, а также соотношений ГП/ДК и ГП/GSH, изменение которых зависит от характера патологического процесса, может служить дополнительным критерием при проведении дифференциальной диагностики характера опухолевого процесса в эндометрии.

Одной из задач работы является дополнительная оценка динамики изменения активности перекисных реакций и глутатионовой редокс-системы в зависимости от стадии и степени дифференцировки злокачественной опухоли эндометрия. Установлено, что с прогрессом заболевания от 1 стадии к IV у больных наблюдается достоверное увеличение продуктов ПОЛ в эритроцитах. Так, содержание ГПЛ достоверно выше при II и III стадиях, чем на I стадии РЭ, где они практически на уровне здоровых лиц. Продукция ДК на II стадии РТМ выше показателей I стадии. МДА обнаруживает достоверный рост в крови от II к III стадии РТМ. Полученные результаты свидетельствуют, что с прогрессированием злокачественного роста происходит значительное увеличение активности ПОЛ. Аналогичная закономерность прослеживается и при снижении степени дифференцировки опухоли.

Наши исследования показали, что изменениям активности АОФ в эритроцитах при РТМ в зависимости от стадии и степени дифференцировки опухоли присущи свои особенности. Так, активность ГП возрастает на начальных стадиях РТМ и достоверно снижается к 11I-IV стадиям. Аналогичная динамика отмечается и для компонентов АОС: содержания GSH, активности FST, каталазы и СОД. Но особую роль, по нашему мнению, в развитии опухолевых заболеваний, а также морфологической дифференцировке внутриматочных гиперпластических процессов играет глутатионовая редокс-система. Это определяется её регуляторной и сигнальной функциями при окислительном стрессе. Накопление продуктов ПОЛ в субтоксических дозах запускает каскад окислительного стресса, а в цитотоксических вызывает некроз. Окислительный стресс в конечном итоге приводит к умеренному или выраженному изменению окислительно-восстановительного баланса в глутатионовой редокс-системе. В свою очередь, система глутатиона, как модулятор ядерного фактора NF-kB, способна оказывать влияние на регуляцию процессов пролиферации и апоптоза клеток эндометрия, и таким образом задействована в механизмах пролиферации и канцерогенеза. Так что в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных процессов эндометрия определение соотношений ГП/ДК и ГП/GSH может иметь решающее значение на ранних стадиях, когда еще отсутствуют какие-либо симптомы заболевания.

Практический интерес представляет определение ферментов крови, отражающих как общие изменения обменных процессов в организме больных с онкологической патологией, так и характер метаболических перестроек в ткани эндометрия при опухолевом процессе. Выявление информативных показателей позволит оценить состояние обменных

процессов в ткани менее инвазивным и технически более простым методом -по 20-ти мкл крови из пальца, без проведения раздельного диагностического выскабливания и гистероскопии, имеющей в ряде случаев ограничения по своему применению при аденокарциноме эндометрия, в первую очередь, на догоспитальном этапе обследования больных.

Полученный материал позволил установить отличие ряда ключевых реакций метаболизма в клетках опухолей эндометрия с разной степенью дифференцировки от нормальной ткани. К наиболее существенным перестройкам, выраженным пропорционально степени морфологической дифференцировки опухоли, мы относим следующие маркирующие признаки:

• параллельное снижению степени дифференцировки опухолевой ткани повышение активности реакций, создающих условия для интенсивной пролиферации клеток - пентозофосфатного пути, а также других реакций выработки НАДФН для синтетических и пластических процессов;

• снижение энергопродукции в цикле Кребса из-за перераспределения субстратных потоков, более выраженное в низкодифференцированной опухолевой ткани;

• увеличение поступления метаболитов обмена аминокислот в цикл Кребса за счёт повышения транспорта аминокислот в клетки опухоли, пропорциональное снижению дифференцировки опухолевой ткани.

Одной из ключевых метаболических перестроек является сочетанное изменение реакций, функционально ассоциированных с гликолизом, имеющее связь со степенью дифференцировки опухолевой ткани. Если при ВДА и УДА пополнение субстратного потока осуществляется в основном за счет активации реакции лактат <-+ пируват, то при низкодифференцированных опухолях ЛДГ ингибирована, а субстраты в большем количестве поступают из липидного обмена (дигидроксиацетонфосфат <-» глицерол-3-фосфат; ГЗФДГ). По-видимому, при втором патогенетическом варианте имеет место существенная мобилизация липидов. Разнонаправленные же по отношению к контролю изменения ЛДГ отражают различные состояния анаэробного гликолиза: активацию его в высокодифференцированных опухолях и ингибирование -при низкой дифференцировке ткани. В спорте такой переход знаменует приход «второго дыхания».

Несомненно, изменения внутриклеточного метаболизма, обеспечивающие высокую пролиферативную активность опухолевой ткани, невозможны без регуляторного участия эндокринной системы. Анализ гормонального спектра больных обнаруживает значительные сдвиги от нормального, и не только в содержании гормонов, но и характером взаимосвязей между показателями. Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о наличии у здоровых женщин трех групп функционально связанных между собой гормонов. У пациенток с РТМ большинство связей внутри этих групп более тесные. При этом если при ВДА и УДА эстрогены прямо включены в патогенез, то при втором патогенетическом варианте значимость половых гормонов ниже. Гиперэстрогения при снижении

антипролиферативного влияния прогестерона - важнейший фактор стимуляции пролиферации эндометрия. Наши результаты показывают, что это состояние наиболее выражено при первом патогенетическом варианте болезни. Так, соотношение эстрадиол/прогестерон превышает контрольный показатель в группе ГПЭ почти в 4 раза, в группе ВДА в 6.5 раз, а у пациенток с НДА только в 2 раза. По-видимому, большая интенсивность метаболических процессов, обеспечивающих пролиферативную активность клеток опухоли при втором патогенетическом варианте, может быть объяснена не только уменьшением рецепторов половых гормонов в клетках низкодифференцированной ткани, но и иными регуляторными воздействиями.

Например, соотношение показателей инсулина и кортизола, отражающее возможность поступления субстратов в клетки, достоверно выше контрольного как при первом, так и при втором варианте развития опухоли. При этом показатель группы НДА выше, чем ВДА, что может свидетельствовать о более активном обеспечении клеток НДА эндометрия глюкозой и другими субстратами. Немаловажным фактором более высокого, чем у больных с ВДА, уровня пролиферации клеток низкодифференцированных опухолей, является сочетание гиперинсулинемии с повышенной концентрацией соматотропина. Это приводит к стимуляции транспорта аминокислот в клетки опухоли, увеличению синтеза белка и пролиферации. Данное предположение подтверждается установленными нами метаболическими особенностями опухолевой ткатг. интенсификацией реакций, обеспечивающих пролиферативные возможности (Г6ФДГ) и снабжение клеток аминокислотами (ГР).

Секреция АКТГ и кортизола у больных обеих групп выше контрольной. Это предполагает высокий уровень энергопродукции. Однако неотъемлемой характеристикой метаболизма опухолевой ткани является снижение активности реакций цикла Кребса, параллельное уменьшению степени дифференцировки клеток аденокарциномы. Можно высказать предположение, что известный механизм уменьшения чувствительности опухолевой ткани эндометрия к воздействию эстрадиола и прогестерона посредством снижения экспрессии клеточных рецепторов касается не только эстро- и гестагенов, но и других гормонов.

Повреждения структуры биомембран чаще всего обусловлены переокислением их липидных компонентов и влекут нарушения всех основных функций: барьерной, контактной, транспортной, рецепторной. В результате происходит поломка важнейших регуляторных и базисных клеточных механизмов. Результаты обследования больных с РТМ свидетельствуют об активации ПОЛ. Это подтверждается статистически значимым увеличением содержания в периферической крови пациенток как первичных (ГПЛ и ДК), так и вторичных (МДА) пероксидов. Повышение первичных продуктов ПОЛ более выражено в случае низкодифференцированных опухолей. Увеличение концентрации ГПЛ и ДК можно расценить как свидетельство ограничения пролиферации клеток

опухоли, Антиоксидантная защита клеток обеспечена работой нескольких систем. Во-первых, при патологических состояниях в липидном бислое накапливаются холестерин и трудно-окисляемые фосфолипиды, что приводит к повышению микровязкости мембран и снижению экспрессии на них рецепторов. Во-вторых, это ферментные системы, регулирующие уровень кислородных интермедиатов в клетке: СОД, каталаза, система глутатиона. В-третьих, стероидные гормоны (эстрадиол, прогестерон, тестостерон) проявляют свойства антиоксидантов как перехватчики свободных радикалов и стабилизаторы биологических мембран; причём ингибирующая способность эстрадиола намного выше, чем прогестерона и тестостерона.

Дисбаланс в работе про- и антиоксидантных систем играет важную роль в патогенезе злокачественных опухолей. Скорость деления клеток находится в обратной зависимости от количества активных свободных радикалов; введение антиоксидантов приводит к усилению пролиферации клеток опухоли, а снижение функциональной активности ферментативного компонента антиоксидантной защиты угнетает синтез ДНК.

У больных РЭ при обоих патогенетических вариантах заболевания в периферической крови наблюдается повышенная активность ГП (при втором варианте - и ГР). Показатели же СОД и ГБТ достоверно ниже, чем у здоровых лиц. Учитывая литературные данные о роли АОС в регуляции скорости деления клеток, можно сделать заключение о том, что и АОФ вовлечены в патогенез РЭ.

Это подтверждается достоверным увеличением активности ГР и ГБТ у больных с НДА по сравнению с ВДА, ещё большим повышением показателя ГП, что в совокупности характеризует более высокую способность клеток низкодифференцированных опухолей к пролиферации. Одним из подтверждений реальности этого механизма для опухолевых тканей может служить установленная нами высокая интенсивность в них реакций пентозофосфатного пути.

Корреляционный анализ также свидетельствует о высоких пролиферативных возможностях этих опухолей. Он устанавливает не только очень высокую напряжённость функционирования про- и антиоксидантных систем (количество корреляций вдвое больше, чем в контроле, и в полтора раза выше, чем в группе ВДА), но и ведущую роль в противоперекисной защите ГП и Г8Т. Учитывая роль этих ферментов в восстановлении продуктов пероксидации ДНК и в репарации ДНК, можно еще раз заключить, что активация антиоксидантных систем при НДА (по сравнению с ВДА и УДА) обеспечивает более высокие возможности клеток к пролиферации.

Одним из регуляторных факторов, формирующих высокую активность ГП, является гиперэстрогения, установленная у больных с РЭ. В свою очередь, и сама по себе высокая концентрация эстрогенов, «перехватывающих» свободные радикалы, выступает в качестве самостоятельного фактора антиоксидантной защиты.

Активность ГР в эритроцитах и цельной периферической крови больных при первом патогенетическом варианте РЭ не отличается от контроля, тогда как при втором - достоверно превышает контрольный уровень, что способствует клеточной пролиферации, поскольку этот фермент задействован в активном транспорте аминокислот в клетки. Активация ГР должна быть обеспечена повышением в клетках количества НАДФН. Результаты наших исследований подтверждают высокий уровень восстановления этого кофактора в реакциях, катализируемых ГбФДГ и НАДФ-МДГ. Показатели энзиматической активности высоки как в периферической крови, так и в тканях опухолей.

Выявленные нами метаболические признаки усиленного потребления аминокислот опухолевой тканью эндометрия могут свидетельствовать о создании условий для развития недостаточности белка в организме больной, что является одним из факторов, усугубляющих раковую интоксикацию, тяжесть которой обратно пропорциональна степени дифференцировки опухоли. Это подтверждается показателями развёрнутого анализа крови и иммунного статуса обследованных женщин. Из параметров периферической крови необходимо отметить повышение СОЭ, относительного содержания палочкоядерных нейтрофилов и особенно ЛИИ. Перечисленные изменения свидетельствуют не только о высоком уровне интоксикации, но и об активации неспецифических факторов защиты, особенно при втором патогенетическом варианте заболевания, который сопровождается ещё и выраженным лейкоцитозом.

В то же время показатели специфической противоопухолевой защиты, особенно клеточного звена иммунной системы, изменены неоднозначно. Если в группе ВДА, при нормальном количестве лейкоцитов и умеренном лимфоцитозе, соотношение С04/СЭ8 достоверно выше контрольного, то у пациенток с НДА на фоне выраженного лейкоцитоза и лимфопении СГ34/С08 значительно ниже, чем у здоровых женщин. Эти особенности иммунного статуса больных вполне согласуются с известными влияниями гормонов: при первом патогенетическом варианте опухоли гиперэстрогения способствует пролиферации и дифференцировке СБ4; при втором - повышенный уровень стрессовых гормонов приводит к угнетению С04 и стимуляции С08-лимфоцитов.

Особо стоит отметить функциональное состояние фагоцитарного звена иммунной системы. При аденокарциноме эндометрия отмечается снижение ФИ и ФЧ, характеризующих поглотительную функцию фагоцитов. Уровень метаболических процессов, обеспечивающих их киллинговые возможности и способность к перевариванию антигена, по-видимому, высок, о чём свидетельствуют показатели площади спонтанной и индуцированной хемилюминесценции. Повышенный уровень клеточного метаболизма отражают и высокие показатели ГП и Г6ФДГ (по ним судят о содержании в клетках активных форм кислорода, осуществляющих киллинг) в крови обследованных нами больных; это не противоречит и данным литературы. Состояние фагоцитарного звена зависит и от степени дифференцировки

опухолей. При НДА более выражено ингибирование поглотительных возможностей фагоцитов, а также изменены киллинговая и переваривающая функции. Хемилюминограммы этих больных свидетельствуют о снижении резервных возможностей клеток: достоверно ниже, чем в группе ВДА, площадь индуцированной хемилюминесценции и индекс стимуляции. Совокупность этих признаков функционирования фагоцитарного звена, наряду с установленной корреляционным анализом «обособленностью», позволяет характеризовать его функциональные возможности при НДА как низкие по сравнению с группами ВДА и УДА.

Исходя из полученных в работе данных патогенез аденокарцином эндометрия можно представить в виде многокомпонентной схемы, отражающей взаимодействия гормональной, про- и антиоксидантной систем в регуляции формирующих противоопухолевый иммунитет метаболических процессов на уровне опухолевой ткани и целостного организма (рис. 13).

Так как в литературе имеются ссылки на возможность использования энзиматических показателей цельной периферической крови для диагностики и оценки степени тяжести патологического процесса, контроля за эффективностью лечения ряда заболеваний, одной из задач наших исследований являлась оценка информативности указанных показателей при аденокарциноме эндометрия.

Полученные результаты позволяют утверждать, что большинство исследованных нами НАД(Ф)-зависимых ферментов пригодны в качестве маркёров метаболизма. Ферментативная активность, определяемая в периферической крови больных РТМ различной степени дифференцировки, в существенной степени отражает характер метаболических изменений в опухолевой ткани. Пары показателей («ткань-кровь») большинства изученных ферментов положительно коррелируют между собой с уровнем достоверности не менее 99 %.

Таким образом, определение активности НАД - зависимой малатдегидрогеназы позволит с высокой степенью достоверности предположить на дооперационном этапе наличие низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия, для адекватного планирования объёма оперативного лечения и проведения дальнейшей адъювантной терапии, что существенно улучшит результаты терапии и снизит показатели смертности.

Алгоритм прогнозирования, доклинической диагностики и лечения пролиферативных доброкачественных и злокачественных процессов эндометрия (рис. 14), разработанный в ходе исследования, может быть рекомендован для широкого внедрения в практическое здравоохранение.

Высокое содержание СТГ Гиперинсулинемия

Гиперэстрогения Гипопрогестеронемия

I

Гиперсекреция АКТГ и кортиэола

Активация глутатионовой системы (1ТП,1ТР)

I

I

Увеличение транспорта аминокислот в клетки (Т ГР)

Усиление процессов синтеза и пластики (ТГбФДГДгРЛНАДФМДГ)

Выраженная пролиферация

Активация процессов ПОЛ | (ТГПЛ.ТДКДМДА)

Нарушение барьерной функции клеточных мембран, снижение экспрессии рецепторов на их поверхности ^

Утрата чувствительности клеток опухоли к I регуляторным влияниям,

приобретение "автономности" *

Угнетение энергетических процессов (4 НАДМДГ, IНАДИЦДГ, IНАДФИЦДГ)

ас к и 5 Ш О

=»"£ о

2 о. й

н х ООп =

Аденокарцинома, эндометрия

РДД ^т Активация противоопухолевого иммунитета НДА Угнетение противоопухолевого иммунитета

Рисунок 13. Особенности механизмов формирования ВДА и НДА эндометрия.

Рисунок 14. Алгоритм прогнозирования, доклинической диагностики и лечения пролиферативных процессов эндометрия.

выводы

1. По результатам факторного анализа установлено, что статистически значимыми (р<0,05 - р<0,001) клинико-анамнестическими факторами риска развития доброкачественных пролиферативных процессов эндометрия являются: количество абортов в анамнезе от 1 до 4 (ОР=3,2); аденомиоз (ОР=5,2); миома матки (ОР=4,1); хронический сальпингоофорит (ОР=1,9); ожирение (ОР=2,6). Статистически значимыми (р<0,05 - р<0,001) клинико-анамнестическими факторами риска развития злокачественных пролиферативных процессов эндометрия являются: аборты в анамнезе от 5 до 9 (ОР=3,6); раннее менархе (ОР=Ю,7); миома матки (ОР=2,0); хронический эндометрит (ОР=4,9); первичное бесплодие (ОР=11,8); ожирение (ОР=19,3); заболевания сердечно-сосудистой системы (ОР=6,5); гипертоническая болезнь (ОР=2,2); и сахарный диабет 2-го типа (ОР=4,9).

2. Трансвагинальная эхография обладает высокой специфичностью, чувствительностью и диагностической точностью метода в диагностике доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия (соответственно: 97,1%, 94,2, 95,6%); а также при дифференциальной диагностике различных стадий (соответственно: 78,8 - 89,5 %; 83,4 - 100 %; 80,8 - 95,7%) и морфологических вариантов рака эндометрия (соответственно: 95,5 - 97,1 %; 93,0 - 96,4 %; 96,0 - 97,8 %). Диагностическая ценность метода эхографии возрастает по мере увеличения стадии онкологического процесса и снижения степени дифференцировки рака эндометрия.

3. Метод допплерометрии при дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия обладает достаточно высокой чувствительностью (61,12 - 82,05 %), специфичностью (71,5 - 82,1%) и диагностической точностью метода (67,7 - 84,4 %). Установлена зависимость значений показателей кровотока в маточных артериях и сосудах опухоли от стадии процесса, степени дифференцировки железистого рака эндометрия. Так, при увеличении стадии заболевания и степени анаплазии, значения индекса резистентности снижались, а показатели величины скорости кровотока возрастают, что можно использовать для дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной патологии эндометрия, а также дифференциации морфологических вариантов рака эндометрия.

4. Гистероскопия при дифференциальной диагностике различных гиперпластических процессов эндометрия и морфологических вариантов рака эндометрия обладает высокой специфичностью (81,6 - 95,4%), чувствительностью (78,2 - 91,2%), диагностической точностью (82,4 -95,8%). Установлено, что специфичность, чувствительность и диагностическая ценность метода гистероскопии выше при доброкачественных гиперпластических процессах эндометрия, а также возрастает по мере снижения степени дифференцировки рака эндометрия.

5. Установлено, что при гормонозависимом варианте рака эндометрия отмечается активация клеточного звена иммунной системы, обусловленная гиперэстрогенией; функциональная активность фагоцитарного звена у этих больных снижена при сохранении возможности презентации антигенов. При автономном варианте заболевания возможности клеточного звена угнетены с развитием дисбаланса иммунорегуляторных субпопуляций за счет гиперсекреции стрессовых гормонов, а фагоцитарного - снижены с истощением метаболических резервов клеток и резким ограничением презентационных способностей. При первом патогенетическом варианте рака эндометрия наиболее выражено влияние на метаболические процессы гиперэстрогении при отсутствии антипролиферативного действия прогестерона, а при втором варианте большее значение для пролиферации опухолевой ткани имеет сочетание гиперинсулинемии с повышенной концентрацией соматотропина, приводящих к стимуляции транспорта аминокислот в клетки опухоли и увеличению синтеза белка.

6. Активация реакций перекисного окисления липидов при доброкачественной гиперплазии эндометрия сопровождается нарастанием функциональной нагрузки на антиоксидантные системы, что проявляется в увеличении активности катапазы, глутатионпероксидазы и снижении активности глутатионредуктазы, глутатион-Б-трансферазы, а также содержания восстановленного глутатиона в крови. У больных раком эндометрия, в отличие от пациенток с доброкачественной гиперплазией эндометрия, на фоне высокой интенсификации реакций перекисного окисления липидов отмечается повышенная активность ферментов глутатионовой редокс-системы, что проявляется увеличением уровня глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и глутатион-8-трансферазы в крови.

7. У больных раком эндометрия с увеличением стадии опухолевого процесса и снижением степени дифференцировки опухоли отмечается прогрессирующее нарушение прооксидантного/антиоксидантного баланса в организме, что характеризуется увеличением содержания гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диапьдегида и снижением активности каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глутатион-Б-трансферазы, а также восстановленного глутатиона в крови.

8. Активация процессов пероксидации и накопление гидроперекисей липидов при раке эндометрия является одним из механизмов нарушения проницаемости и рецепции клеточных мембран: снижается чувствительность клеток к гормональной регуляции. Несмотря на гиперсекрецию АКТГ и кортизола наблюдается снижение активности цикла Кребса, параллельное уменьшению степени дифференцировки опухоли.

9. При обоих патогенетических вариантах рака эндометрия имеет место активация процессов перекисного окисления липидов, что подтверждается достоверным увеличением в периферической крови первичных и вторичных продуктов пероксидации, более выраженным при

низкодифференцированных опухолях. Антиоксидантная защита при этом осуществляется в первую очередь за счет активации глутатионпероксидазы, а при втором варианте также и за счет глутатионредуктазы. Учитывая роль факторов антиоксидантной защиты в репарации ДНК и делении клеток, можно утверждать о появлении дополнительных стимулов для клеточной пролиферации.

10. Метаболизм опухолевой ткани при раке эндометрия характеризуется достоверным повышением интенсивности процессов выработки НАДФ(Н) (пентозофосфатный путь), увеличением транспорта в клетки опухоли аминокислот, что создает условия для интенсивной пролиферации. Выраженность указанных процессов обратно пропорциональна степени дифференцировки клеток опухоли.

11. На основании комплексной диагностической программы предложен научно-обоснованный способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия, включающий в себя определение продуктов пероксидации липидов и ферментов глутатионовой редокс-системы. Определение активности внутриклеточной НАД - зависимой мапатдегидрогеназы позволяет с достоверностью до 86,8% предполагать наличие низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия. Разработанный в ходе исследования алгоритм прогнозирования и доклинической диагностики пролиферативных процессов эндометрия показал свою высокую информативность и может быть рекомендован для клинического применения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Использовать новую информацию о факторах риска по развитию РТМ при проведении медицинских профилактических осмотров, при разработке и принятии управленческих решений по оптимизации лечебно-профилактических реабилитационных мероприятий, влияющих на здоровье женщин.

2. При комплексном использовании различных эхографических критериев (величина срединного М-эхо, соотношение ТМЭ/ТМТ, объем эндометрия, определение глубины инвазии и др.) возможно с высокой диагностической точностью производить дифференциальную диагностику не только рака эндометрия и доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия, но и определять степень дифференцировки аденокарциномы эндометрия.

3. По мере снижения степени дифференцировки и увеличения стадии рака тела матки прогрессивно более чем в два раза увеличивается величина таких эхографических маркеров как срединное М-эхо (от 15,67±3,86 мм до 34,48±6,43 мм) и объём эндометрия (от 20,65±6,08 см3 до 42,63±17,94 см3); более чем в 14 раз снижается эхогенность (от 72,26% до 4,88%) и в 2,5 раза повышалась неоднородность эхоструктуры эндометрия (с 36,41% до 91,04%), более чем в полтора раза повышается значение показателя ТМЭ/ТТМ (от 32,64±9,32% до 57,66±9,76%).

4. По данным допплерометрии следует считать статистически значимыми параметрами, от которых зависит установление диагноза гиперпластического процесса слизистой полости матки или рака эндометрия следующие показатели: увеличение более чем в 2 раза максимальной систолической скорости (с 7,22±1,34 до 15,62±2,64) и 1,8 раза минимальной диастолической скорости кровотока в сосудах опухоли (с 6,42±3,25 до 11,75±2,24), а также снижение индекса резистентности (от 0,65 до 0,4) и пульсационного индекса (от 0,78 до 0,5)..

5. При снижении степени дифференцировки рака эндометрия допплерометрическая картина характеризуется уменьшением числа новообразований, в которых сосуды не визуализируются, происходит статистически достоверное увеличение максимальной систолической (от 2,72±0,35 до 7,43±0,79) и минимальной диастолической скорости (от 1,88±0,11 до 6,09±0,73) и снижение показателей сосудистого сопротивления -индекса резистентности (от 0,2 до 0,11) и пульсационного индекса (от 0,38 до 0,23).

6. С увеличением стадии рака эндометрия допплерометрическая картина характеризуется статистически значимым увеличением максимальной систолической (от 12,43±1,71 до 23,8± 1,17) и минимальной диастолической скорости кровотока (от 7,49±0,57 до 15,61 ±0,54) и снижение показателей сосудистого сопротивления - индекса резистентности (от 0,42 до 0,23) и пульсационного индекса (от 0,68 до 0,47).

7. В соответствии с требованиями абластичности, рекомендовано проводить амбулаторную гистероскопию только, после выполнения эхографии и аспирационной биопсии. Кроме того, это позволит сократить сроки установления диагноза, а также с высокой степенью достоверности диагностировать на дооперационном этапе не только рак эндометрия, но и его морфологический вариант.

8. В комплексное обследование больных доброкачественной гиперплазией и раком эндометрия в качестве дополнительных диагностических критериев целесообразно включить анализ активности реакций перекисного окисления липидов (гидроперекиси липидов, диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид), антиоксидантных ферментов (каталазы, супероксиддисмутазы), а также состояния глутатиоиовой редокс-системы (восстановленный глутатион, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-8-трансфераза).

9. С целью дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных процессов эндометрия рекомендуется определение соотношений [глутатионпероксидаза] / [диеновые конъюгаты] и [глутатионпероксидаза] / [восстановленный глутатион]. Значения параметров (средний показатель здоровых лиц ± сигмальное отклонение) [глутатионпероксидаза] / [диеновые конъюгаты] - меньше 10,2; [глутатионпероксидаза] / [восстановленный глутатион] - выше 51,3 характерны для доброкачественной гиперплазии. Увеличение уровня соотношения [глутатионпероксидаза] / [диеновые конъюгаты] свидетельствуют о малигнизации процесса.

10. В комплекс лечебных мероприятий у больных доброкачественной гиперплазией и раком эндометрия с целью уменьшения прооксидантных цитотоксических эффектов свободнорадикальных реакций и стабилизации глутатиоиовой редокс-системы в организме следует рекомендовать использование тиоловых соединений (гептрал, глутокснм, метионин, мексидол).

11. С целью ранней диагностики низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия рекомендуется определение ферментативной активности НАД-зависимой малатдегидрогеназы в периферической крови больной. При снижении показателя менее 52,68 мкЕ/мкл с достоверностью до 86,8% можно предполагать наличие низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия.

12. В послеоперационном периоде целесообразно включение в комплексную патогенетическую терапию больных раком эндометрия метаболических корректоров, позволяющих добиться более быстрого снижения интоксикации, улучшения самочувствия на фоне положительной динамики лабораторных параметров, что снимает ограничения для проведения больным химиолучевой терапии и позволяет повысить ее эффективность.

13. С целью снижения заболеваемости и смертности раком эндометрия и повышения эффективности диагностики рекомендовать для

практического здравоохранения широкое внедрение разработанного в ходе исследования метода ранней диагностики рака эндометрия и алгоритма прогнозирования и доклинической диагностики пролиферативных процессов эндометрия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Состояние перекисного окисления лип и до в и антиокендантной системы у женщин с гиперплазией эндометрия / Л.И. Ппшов, В.Б. Цхай, A.C. Пуликов, И.А. Пашова // Современные направления исследований в акушерстве, гинекологии и перинатологии. - Томск, 2001,- С. 82-83.

2. Значение метаболического синдрома в патогенезе гиперпластическпх процессов эндометрия и миомы матки / Т.А. Макаренко, В.Б. Цхай, А.И. Пашов и др. // Журн. практического врача акушера-гинеколога. - 2002. -№ 3. - С. 18-25.

3. Возможности допплерометрии в дифференциальной диагностике рака эндометрия / А.И. Пашов, H.A. Лейтис, И.Ф. Альшевская, A.A. Штода // Актуальные вопросы в акушерстве и гинекологии: матер, краев, науч.-практ. конф. акушеров - гинекологов. - Красноярск, 2002. - С. 174-179.

4. Роль допплерометрии в дифференциальной диагностике патологических процессов эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно и др. // Сиб. мед. обозрение. - Красноярск, 2002,- № 4. - С. 47-49.

5. Значение продолжительности менопаузы в патогенезе рака тела матки /

A.И. Пашов, В.Б. Цхай, Л.В. Озиева и др. // Проблемы менопаузального периода: матер, межрегион, науч.- практ. конф. - Барнаул, 2003. - С. 69-71.

6. Частота доброкачественных заболеваний матки (миома матки и эндометриоз) у больных с доброкачественной и злокачественной трансформацией эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно и др. // Тюмен. мед. журн. - 2003. - № 3 - 4. - С. 18-19.

7. Диспансеризация женщин больных раком тела матки в Красноярском крае / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно и др. // Тюмен. мед. журн.. - 2003. -№ 3 - 4. - С. 36-37.

8. Влияние социально-гигиенических и медико-организационных факторов на частоту рака тела матки / А.И. Пашов, Л.В. Озиева, A.A. Модестов,

B.Б. Цхай // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии КрасГМА. - Красноярск, 2003. -№10. - С. 458-463.

9. Возможности метода ультразвуковой диагностики в дифференциации различных морфологических вариантов рака тела матки / А.И. Пашов, H.A. Лейтис, В.Б. Цхай, Л.В. Озиева // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии КрасГМА. - Красноярск, 2003. - №10. - С. 410415.

Ю.Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных раком эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Н.М. Титова и др. // Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболевании: матер, междунар. конгр. - М., 2003. - С. 97.

11 .Морфологические и ультразвуковые параллели различных морфологических вариантов рака тела матки / А.И. Пашов, В.Б. Цхай. H.A. Лейтис, Ю.А. Дыхно // Актуальные вопросы в акушерстве и гинекологии: матер, краев, науч.- практ. конф. акушеров - гинекологов. -Красноярск, 2003. - С. 33-36.

12.Результаты ультразвуковой диагностики различных морфологических вариантов рака тела матки / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, H.A. Лейтис, Л.Н. Платонова // Мать и дитя: матер. V Рос. форума. - М., 2003.- С. 387.

13.Применение метода допплерометрии в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, H.A. Лейтис и др. // Мать и дитя: матер. V Рос. форума. - М., 2003,- С. 414-415.

14.0кислительный стресс и состояние антиоксидантной системы у больных раком тела матки / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Н.М. Титова, Н.В. Солопова // Мать и дитя: матер. V Рос. форума. - М., 2003,- С. 415.

15.Применение метода допплерометрии в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия / В.Б. Цхай, А.И. Пашов, H.A. Лейтис и др. // Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний: матер, междунар. конгр.-М., 2003.-С.96.

16.Сравнительный анализ активности ферментов антиоксидантной системы в эритроцитах женщин с доброкачественными и злокачественными новообразованиями матки / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Н.М. Титова и др. // Охрана здоровья матери и ребенка: матер. 5-го Рос. научного форума. -М„ 2003.-С. 217-218.

17.Рак тела матки (этиопатогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения). Учебно-методическое пособие для студентов, клинических ординаторов, интернов, врачей акушеров-гинекологов / А.И. Пашов, Л.В. Озиева, В.Б. Цхай и др.- Красноярск: Кларетианум, 2003. - 48 с.

18.Активность ферментов антиоксидантной системы при доброкачественной и злокачественной патологии матки / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Н.М. Титова, Ю.А. Дыхно // Актуальные вопросы онкорадиологии: матер, межрегион, конф. - Красноярск, 2004. - С. 90-91.

19.Состояние свободнорадикапьного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных раком тела матки / А.И. Пашов, A.A. Штода, В.Б. Цхай и др. // Актуальные вопросы онкорадиологии: матер, межрегион, конф. - Красноярск, 2004. - С. 92-93.

20.Пашов, А.И. Современные принципы диагностики рака тела матки И Актуальные вопросы онкорадиологии: матер, межрегион, конф. -Красноярск, 2004. - С. 111-113.

21.Эхография и допплерометрия в дифференциальной диагностике морфологических вариантов рака эндометрия / В.Б. Цхай, А.И. Пашов, H.A. Лейтис и др. // Актуальные вопросы онкорадиологии: матер, межрегион, конф. - Красноярск, 2004. - С. 113-114.

22.Комбинированное лечение рака тела матки / А.И. Пашов, Г.М. Трегубова, Н.Г. Чанчикова, И.В. Урсол // Актуальные вопросы онкорадиологии: матер, межрегион, конф. - Красноярск, 2004. - С. 34-35.

23.Пашов, А.И. Современные методы и принципы диагностики рака эндометрия / Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. -Красноярск, 2004. - №11. - С. 379-387.

24.Патов, А.И. Возможности использования показателей перекисного окисления липидов в повышении эффективности диагностики и лечения у больных раком эндометрия / Вестник перииатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2004. -№11. - С. 388-392.

25.Иммунный статус больных раком тела матки / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Г.В. Булыгин, Н.И. Камзалакова // Вестник перииатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2004. - №11. - С. 392-400.

26.Показатели периферической крови и иммунологические параметры больных раком тела матки / А.И. Пашов, Н.И. Камзалакова, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно // Вестник перииатологии, акушерства и гинекологии. -Красноярск, 2004. - №11. - С. 400-407.

27.Влияние вегетативной регуляции на показатели периферической крови больных раком тела матки / Л.В. Платонова, Н.И. Камзалакова, А.И. Пашов и др. // Вестник перииатологии, акушерства и гинекологии. -Красноярск, 2004. - № 11. - С. 408-413.

28.Особенности иммунного статуса больных раком эндометрия в зависимости от степени дифференцировки опухоли / А.И. Пашов, Н.И. Камзалакова, В.Б. Цхай, Л.В. Платонова // Вестник Новосибирского государственного университета. - Новосибирск, 2004. - Т.2. - С. 55-58.

29.Возможности ультразвуковой диагностики и допплерометрии в дифференциальной диагностике различных морфологических вариантов рака тела матки / В.Б. Цхай, А.И. Пашов, H.A. Лейтис и др. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2004. - Т. 1. - С. 126.

30.Пяшов, А.И. Значение гистероскопии в диагностике различных морфологических вариантов рака тела матки / А.И. Пашов // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: матер, междунар. конгр. - М., 2004. - С. 238-239.

31 .Диагностическая и прогностическая значимость показателей перекисного окисления липидов у больных раком эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно и др. // Мать и дитя: матер. 6-го Рос. науч. форума. - М., 2004. - С. 438-439.

32.Влияние вегетативной регуляции на формирование иммунореактивности при раке эндометрия / Л.Н. Платонова, Н.И. Камзалакова, И.Г. Рагинене, А.И. Пашов // Нейроиммунология. - 2004. - Т. 4. - С. 83.

33.Модель оптимизации комплексной лечебно-диагностической помощи больным раком тела матки на уровне регионального онкологического диспансера / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно и др. // Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2004. - №5. - С. 75-78

34.Метаболические особенности ткани опухоли при раке эндометрия / А.И. Пашов, Г.В. Булыгин, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно // Медицина в Кузбассе. -2004.-№ И.-С. 51-53.

35.Характер метаболических изменений в периферической крови и в ткани опухоли больных аденокарциномой эндометрия / А.И. Пяшов, Г.В. Булыгин, В.Б. Цхай и др. // Медицина в Кузбассе. - 2004. - № 11. - С. 5455.

36.Некоторые особенности функционирования про- и антиоксидантных систем у пациенток с доброкачественными и злокачественными гиперпластическими процессами эндометрия / А.И. Пашов, Т.М. Титова, В.Б. Цхай, Н.И. Камзалакова // Медицина в Кузбассе. - 2004. - № 11. - С. 56-57.

37.Особенности функционирования иммунной системы больных раком эндометрия в зависимости от степени дифференцировки опухоли / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Н.И. Камзалакова, JI.H. Платонова // Бюл. Сиб. медицины (Томск). - 2004. - № 4. - С. 15-20.

38.Пашов, А.И. Активность внутриклеточных ферментов при раке тела матки / А.И. Пашов // Здравоохранение и бизнес: матер, всерос. науч.-практ. конф. - Красноярск, 2004. - С. 301-307.

39.Пашов, А.И. Гормональный статус больных раком эндометрия / А.И. Пашов II Здравоохранение и бизнес: матер, всерос. науч.-практ. конф. -Красноярск, 2004. - С. 308-315.

40.Пашов, А.И. Метаболические изменения при раке тела матки в зависимости от степени дифференцировки опухоли / А.И. Пашов // Здравоохранение и бизнес: матер, всерос. науч.- практ. конф. -Красноярск, 2004. - С. 316-323.

4¡.Показатели ферментов ткани опухоли и периферической крови больных раком эндометрия / А.И. Пашов, Г.В. Булыгин, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2005. -№12.-С. 380-387.

42.Особенности ферментативной активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в клетках здоровой, опухолевой ткани у больных раком эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Г.В. Булыгин, Ю.А. Дыхно // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2005. -№12.-С. 387-393.

43.Пашов, А.И. Особенности гормонального профиля больных раком эндометрия в зависимости от степени дифференцировки опухоли / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2005. - №12. - С. 393-399.

44.Состояние гипофизарно-яичниковой системы у больных раком эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно, J1.H. Платонова // Журн. Рос. о-ва акушеров-гинекологов. - 2005. - №2. - С. 37-39.

45.Пашов, А.И. Метаболические изменения периферической крови и опухолевой ткани эндометрия / А.И. Пашов // Клинические аспекты репродуктивного здоровья женщины: сб. науч. тр. - Красноярск, 2006. - С. 133-140.

46.Пашов, А.И. Метаболические параметры лимфоцитов у больных раком тела матки в зависимости от типа вегетативной регуляции / А.И. Пашов // Клинические аспекты репродуктивного здоровья женщины: сб. науч. тр. -Красноярск, 2006.-С. 141-153.

47.Активность НАД(Ф)-зависимых ферментов в тканях аденокарцином эндометрия / A.M. Пашов, Г.В. Булыгин, В.Б. Цхай и др.// Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2005. - №8. - С. 27-29.

48.Влияние вегетативной регуляции на формирование иммунореактивности при раке тела матки / А.И. Пашов, Ю.А. Дыхно, В.Б. Цхай, Л.Н. Платонова // Сиб. онкологический журн. - 2005. -№4. - С. 16-20.

49.Вегетативная регуляция и состояние иммунного статуса при раке тела матки / А.И. Пашов, Л.Н. Платонова, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно // 60 лет онкологической службе Красноярского края: сб. науч. ст. - Красноярск, 2005.-С. 213-226.

50.Влияние вегетативной регуляции на метаболические параметры больных раком эндометрия / А.И. Пашов, Л.Н. Платонова, В.Б. Цхай и др. // 60 лет онкологической службе Красноярского края: сб. науч. ст. - Красноярск, 2005,- С. 201-213.

51 .Гормональный гомеостаз больных раком эндометрия и тип вегетативной регуляции / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Л.Н. Платонова и др. // 60 лет онкологической службе Красноярского края: сб. науч. ст. - Красноярск, 2005,- С. 226-232.

52.Оптимизация лечебно-диагностической помощи больным раком эндометрия / А.И. Пашов, Ю.А. Дыхно, В.Б. Цхай и др. // 60 лет онкологической службе Красноярского края: сб. науч. ст. - Красноярск, 2005.-С. 178-186.

53.Особенности иммунного статуса больных раком эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, H.H. Камзалакова, Ю.А. Дыхно // 60 лет онкологической службе Красноярского края: сб. науч. ст. - Красноярск,

2005.-С. 194-201.

54.Ферментативная активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ опухолевой ткани и периферической крови больных раком эндометрия / А.И. Пашов, Ю.А. Дыхно, В.Б. Цхай, Г.В. Булыгин // 60 лет онкологической службе Красноярского края: сб. науч. ст. - Красноярск, 2005.- С. 186-193.

55.Цхай, В.Б. Комплексное использование эхографии и допплерометрии для дифференциальной диагностики различных морфологических вариантов рака эндометрия. Учебно-методическое пособие для врачей акушеров -гинекологов, онкологов, специалистов ультразвуковой диагностики, студентов высших медицинских учебных заведений, клинических ординаторов и врачей интернов / В.Б. Цхай, А.И. Пашов, H.A. Лейтис. -Красноярск: Кларетианум, 2005. - 40 с.

56.Пашов, А.И. Метаболические параллели реакций внутриклеточного обмена периферической крови и опухолевой ткани эндометрия / А.И. Пашов // Вестннк Новосибирского государственного университета. -

2006.-Т.4, вып. 2.-С. 39-43.

57.Изменения метаболических параметров лимфоцитов у больных раком тела матки в зависимости от вегетативной регуляции / А.И. Пашов, Ю.А. Дыхно, В.Б. Цхай, Л.Н. Платонова// Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2006. -№1,-С. 30-34.

58.Энзиматические показатели ткани опухоли и периферической крови больных аденокарциномой эндометрия / А.И. Пашов, Г.В. Булыгин, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно // АГ-инфо. - 2006. -№1. - С. 43-45.

59.Влияние вегетативной регуляции на гормональный статус больных раком эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, JI.H. Платонова // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. - №2. - С. 9-11.

60. Па шов, А.И. Изменение метаболических параметров у больных раком тела матки в зависимости от типа вегетативной регуляции / А.И. Пашов // Сиб. консилиум. - 2006. - №6. - С. 150-155.

61.Пашов, А.И. Рак эндометрия / А.И. Пашов И Избранные вопросы акушерства и гинекологии: сб. учеб. - метод, пособий; под ред. А.Т. Егоровой. - Красноярск: Универс, 2006. - С. 110-130.

62.Шилова, О.Ю. Гиперпластические процессы эндометрия: современные принципы планирования лечения. Учебно-методическое пособие для врачей акушеров-гинекологов, клинических ординаторов и интернов / О.Ю. Шилова, А.И. Пашов. - Красноярск: Версо, 2006. - 37 с.

63 .Пат.2268472 Рос. Федерация, МПК7 G01N33/68. Способ ранней диагностики низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Г.В. Булыгин и др.. - № 2004124083/15; опубл. 20.01.2006, БИМП №2. - 5 с.

64.Пашов, А.И. Гормональный статус больных раком эндометрия / А.И. Пашов // Сиб. онкологический журн. - 2007. - №1. - С. 163.

65.Пашов, А.И. Метаболические параллели внутриклеточного обмена больных раком эндометрия ! А.И. Пашов И Сиб. онкологический журн. -2007. -№1.~ С. 164.

66.Гистероскопия в диагностике морфологических вариантов рака эндометрия / / В.Б. Цхай, А.И. Пашов, Ю.А. Дыхно // Сиб. онкологический журн. - 2007.-№1,-С. 173-174.

67.Эпидемиология рака тела матки в Красноярском крае / А.И. Пашов, О.В. Дидук // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: сб. науч. тр. -Красноярск, 2009. - С. 93-98.

68.Пашов, А.И. Гормоны и иммунология рака тела матки / А.И. Пашов // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2009. -№16. -С. 243-254.

69.Пашов, А.И. Консервативное лечение начального рака эндометрия у женщин репродуктивного возраста / А.И. Пашов // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2009. - №16. - С. 241-242.

70.Пашов, А.И. Органосохраняющая тактика у женщин репродуктивного возраста с начальным раком эндометрия / А.И. Пашов II Мать и дитя: матер. 10 юбил. всерос. науч. форума. - М., 2009. - С. 380.

71.Пашов, А.И. Первый опыт органосохраняющего лечения женщин репродуктивного возраста с начальными формами рака эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, E.H. Сивова // Мать и Дитя в Кузбассе. -2010. - №1. -С. 132-134.

72.Первые результаты применения самостоятельной гормонотерапии в консервативном лечении начальных форм рака эндометрия у женщин репродуктивного возраста / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно и др. Н Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: сб. ст. межрспюн. науч.-практ. конф. - Красноярск, 2010. - С. 199-203.

73.Липопероксидация эритроцитарных мембран у женщин с доброкачественными и злокачественными новообразованиями эндометрия / Н.В. Солопова, A.A. Самойлова, А.И. Пашов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2010. - № 4. - С. 421-423.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

CD,» - В-лимфоциты

CD, - Т-лимфоциты

cd4 - Т-хелперы

CD, - Т-цитотоксические/супрессоры

GSH - восстановленный глутатион

GSSG - окисленный глутатион

ig А, M, G - иммуноглобулины А, М, О

NK - натуральные киллеры

PI - пульсационный индекс

RI - индекс резистентности

S-sp-ХЛ - площадь спонтанной хемилюминесценцни

S-st-ХЛ - площадь индуцированной хемилюминесцеицин

АКТГ - кортикотропин (адренокортикотропный гормон)

AOC - антиоксидантная система

AOA -антиокислительная активность

АОФ - антиоксидантные ферменты

ВДА - высокодифференцированная аденокарцинома

ГЗФДГ - глицерол-3-фосфатдегндрогеназа

Г-6-Ф - глюкозо-6-фосфат

Г6ФДГ - глюкозо-б-фосфатдегидрогеназа

TST - глутатиоп-з-трансфераза

ГП -глутатионпероксидаза

ГПЛ - гидроперекиси липидов

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ГР -глутатионредуктаза

ДК - диеновые конъюгаты

дп -допплерометрия

дтм - длина тела матки

жгэ - железистая гиперплазия эндометрия

жкгэ - железисто-кистозная гиперплазия эндометрия

11 ки- - иммунокомпетентные клетки

тч 1 - иммуиорегуляторный индекс (С04/С08)

ист - индекс стимуляции (соотношение З-з^ХЛ/Э-Бр-ХЛ)

л г - лютеинизирующий гормон

лдг - лактатдегидрогеназа

Лф. - лимфоциты

МДА - мапоновый диальдегид

мдс - минимальная диастолическая скорость

мсс - максимальная систолическая скорость

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НАД-ГДГ - НАД-зависимая глутаматдегидрогеназа

НАД-НЦДГ - НАД-зависимая изоцитратдегидрогеназа

НАД-МДГ - НАД-зависимая малатдегидрогеназа

11АДФ - ннкотинамидадешшдинуклеотидфосфат

НАДФ-ГДГ - НАДФ-зависимая глутаматдегидрогеназа

НАДФ-НЦДГ - НАДФ-зависимая изоцитратдегидрогеназа

ПАДФ-1МДГ - НАДФ-зависимая малатдегидрогеназа

ПДА - низкокодифференцированная аденокарцинома

ОЭМ - объем эндометрия

ПОЛ - перекиское окисление липидов

Ш1Э - пролиферативные процессы эндометрия

ПССГ - половой стероидсвязывающий глобулин

11ФП - пентозофосфатный путь

РТМ - рак тела матки (синоним: РЭ - рак эндометрия)

сод - супероксиддисмутаза

СРО - свободно-радикальное окисление

стг - соматотрогшн (соматотропный гормон)

"ГБК - тиобарбитуратовая кислота

тмэ - толщина М-эхо

ТТМ - толщина тела матки

УДА - умерешюдифференцированная аденокарцинома

УЧИ - ультразвуковое исследование

ФИ - фагоцитарный индекс

ФСТ - фолликулостимулирующий гормон

ФЧ - фагоцитарное число

хл - индуцированная хемилюминесценция (время выхода на

ХОЛ - холестерин

ИДК - цветное допплеровское картирование

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

цтк - цикл трикарбоновых кислот (синоним: - цикл Кребса)

штм - ширина тела матки

Лицензия ПЛД № 40-12 от 17.12.1999 г. Сдано в печать 23.09.10 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная №1. Печать офсетная. Объём 3.0625 физ печ. л. Заказ № 810 Тираж 100 жч. 660049, г. Красноярск, ул. Вейнбаума, 26. ККМИДЦ ОИпПД