Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Прогрессирующий ишемический инсульт и методы его прогнозирования

На правах рукописи

СЕДОВА Ольга Аркадьевна

□и34/7В10

ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ И МЕТОДЫ ЕГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

003477610

Работа выполнена на кафедре нервных болезней с клиникой Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Сорокоумов Виктор Александрович

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Клочева Елена Георгиевна Доктор медицинских наук, профессор Помников Виктор Григорьевич

Ведущее учреждение: ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МОРФ

Защита состоится «14» октября 2009 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.06 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

Автореферат разослан « .» сентября 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, доцент Юрков Игорь Викторович

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Во всем мире острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) как причина смерти находится на третьем месте; по данным исследований, выполненных в России, ряде стран Европы, в Японии и США, ишемический инсульт занимает 70 - 80% среди всех ОНМК (Одинак М.М., 2003, Яхно Н.Н., 2005, Суслина З.А., 2005, Скворцова В.И., 2007, Хэнки Г.Дж., 2002, Warlow С., 2008).

Инсульт - это клинический синдром, характеризующийся быстро возникшими клиническими жалобами и/или симптомами утраты очаговых и иногда общемозговых функций, длящимися дольше 24 часов, без иной явной причины, кроме сосудистой патологии (Hatano S., 1976).

Прогрессирующий инсульт, или инсульт в ходу - это ухудшение первичного неврологического статуса или присоединение новых симптомов, соответствующих тому же или другому бассейну кровоснабжения, возникающее после начала появления симптомов ОНМК (Davalos А., 1999, Gautier JC, 1985, Ворлоу Ч.П., 1998).

В отечественной литературе нарастание неврологической симптоматики после начала ишемического инсульта расценивается как ремиттирующее или прогрессирующее (прогредиентное) течение ишемического инсульта (Гусев Е.И., 2000), или как инсульт в развитии (в стадии прогрессирования) в отличие от завершенного инсульта (Яхно Н.Н., 2005).

По данным ряда исследований, прогрессирующий инсульт диагностируется при изменении неврологического статуса по Канадской шкале инсульта на 1 балл и более, исключая ориентировку в месте и времени, или по шкале NIHSS (Шкала Инсульта Национального Института Здоровья, National Institutes of Health Stroke Scale) на 4 балла и более (Davalos А., 2000, Birschel Р et al., 2004, Barber M et al., 2004).

Прогрессирующий инсульт описан у 24 - 43% пациентов с ишемическим инсультом (Toni D et al., 1997, Davalos А., 1999). Доказано, что прогрессирование ишемического инсульта увеличивает летальность и ухудшает функциональный исход (Arenillas JF et al., 2002, Serena J et al., 2006).

Очевидно, что возможность раннего прогноза прогрессирования инсульта и раннее начало профилактики являются важной частью ведения больных с инсультом. С этой целью изучались различные факторы, выявленные при осмотре, сборе анамнеза, инструментальные и лабораторные показатели. Наблюдалась явная взаимосвязь ишемического прогрессирующего инсульта (ИПИ) с возрастом пациента (Davalos А., 1999, Itoh Н. et al., 1996), наличием фибрилляции предсердий (ФП) (Itoh Н. et al., 1996, Kwan J. et al., 2006, Василенко Ф.И., 1990, Хэнки Г.Дж., 2002), ишемической болезни сердца (ИБС) (Davalos А., 1999, Василенко Ф.И., 1990), сахарного диабета в анамнезе (Barber М. et al., 2004, Davalos А., 1999, Василенко Ф.И., 1990, Weímar С. с соавт., 2005), с тяжестью

инсульта (Kwan J. et al., 2006, Wang JY et al. 2006, Kasner SE et al, 2001) и с большим объемом очага ишемии (Davalos А, 1999, Kasner SE et al, 2001, Toni D et al, 1995).

В то же время многие факторы изучены недостаточно или данные неоднозначны, в т.ч. время поступления (Kwan J et al, 2006, Toni D et al, 1995) и время начала специфической терапии ишемического инсульта от начала заболевания (Davalos А, 1999), наличие в анамнезе ОНМК (Василенко Ф.И, 1990), бассейн кровоснабжения мозга (Davalos A et al, 1990) и подтип ишемического инсульта (Tei H et al, 2000, Sumer M et al, 2003, Weimar С et al, 2005), влияние артериального давления (Barber M et al, 2004, Castillo J et al, 2004, Davalos A, 1999, Davalos A et al., 1990), наличие выраженного атеросклеротического повреждения брахиоцефальных артерий (БЦА) (Davalos А, 1999, Sasaki Y et al, 1989, Toni D et al, 1998, Arenillas JF et al, 2002), ранняя гиподенсная зона в очаге ишемии (Toni D et al, 1995), симптом гиперденсной средней мозговой артерии (СМА) (Davalos А, 1999) по данным компьютерной томографии (KT) головного мозга, низкий уровень сознания (Kasner SE et al, 2001) и дислокация срединных структур головного мозга (Davalos А, 1999, Serena J et al, 2006), а также ряд других факторов. Биохимические признаки воспаления (С-реактивный белок, лейкоцитоз), показатели, отражающие состояние свертывающей системы (d-димер, тромбоциты) и гипергликемия как возможные предикторы ИПИ предполагались, но были изучены недостаточно (Kwan J et al, 2006, Vila N et al, 2000, Davalos A, 1999, Kasner SE et al, 2001, Vazquez-Cruz J et al, 1990, Wang JY с соавт, 2006, Toni D с соавт, 1995). В ряде исследований наблюдалась связь уровня нейрон-специфической энолазы (NSE), отражающей повреждение нейронов, и уровня белка S100, который высвобождается при повреждении астроцитов, с клиническим исходом ишемического инсульта (Bertsch Т et al, 2001, Missler U et al, 1997, Wunderlich MT et al„ 2006), a также с объемом очага (Anand N с соавт, 2005, Jauch ЕС et al, 2006).

В доступной нам литературе не найдено методик прогнозирования течения ишемического инсульта, основанных на применении суммарной, шкальной оценки.

Таким образом, исследование различных предикторов ИПИ с учетом подтипа ишемического инсульта и времени от начала инсульта, изучение сочетанного влияния факторов на развитие ИПИ остаются актуальными, способствуя более точному и раннему прогнозу и профилактике ИПИ.

Цель работы

Целью настоящей работы является исследование факторов, позволяющих прогнозировать нарастание тяжести ишемического инсульта в остром периоде, для более эффективной профилактики прогрессирования инсульта. Задачи работы

1. Оценка частоты прогрессирования ишемического инсульта с учетом его подтипов и времени от начала инсульта.

2. Выявление предикторов ухудшения по данным клинической

картины и анамнеза заболевания.

3. Выявление предикторов ухудшения по данным инструментальных и

лабораторных методов исследования.

4. Оптимизация прогноза прогрессировать ишемического инсульта в

остром периоде.

Научная новизна результатов исследования

Проведены выявление и оценка предикторов ухудшения состояния больных в остром периоде ишемического инсульта в зависимости от сроков госпитализации и от подтипов ишемического инсульта.

Определены возможности ряда сочетаний таких предикторов для прогнозирования развития ИПИ в подгруппах пациентов и у отдельного пациента.

Осуществлено исследование связи уровня нейрон-специфической энолазы (NSE), антител к белку S100 бета, к фрагментам NMDA (N-метил-D-аспартат), AMDA (9-аминометил-9,10-дигидроантрацен) рецепторов с развитием ИПИ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В условиях специализированного нейрососудистого отделения городской больницы и применении методов ранней реабилитации и активизации пациентов прогрессирование ишемического инсульта возникает в 23,1% случаев ишемического инсульта, что соответствует нижней границе данных, приводимых в литературе. ИПИ развивается при любом подтипе ишемического инсульта, как в первые 48 часов, так в более поздние сроки, и у каждого второго - третьего пациента с ИПИ приводит к летальному исходу.

2. Влияние таких осложнений острого периода инсульта, как пневмония, инфекция мочевыводящих путей, дегидратация, на развитие как раннего, так и позднего ИПИ незначительно в связи с небольшим числом таких осложнений.

На развитие ИПИ преимущественно влияли факторы, связанные с отеком головного мозга, а также факторы, отражающие состояние сердечно-сосудистой системы. Влияние АД при поступлении было неоднозначным, однако прослеживалась взаимосвязь заболеваний сердца и развития раннего ИПИ, а также ИПИ у пациентов с ЧИКБ.

3. Оценка клинических, анамнестических, инструментальных и лабораторных факторов, которые могут быть получены при обследовании пациентов с инсультом в условиях крупного многопрофильного стационара, недостаточна для высокой точности прогноза ИПИ, что, по всей вероятности, связано с многообразием причин возникновения раннего и позднего ИПИ. Вместе с тем, применение в раннем периоде инсульта определенных алгоритмов оценки позволяет выявить большинство пациентов, у которых возникнет ИПИ, и принять адекватные меры профилактики. Необходим дальнейший поиск эффективных предикторов ИПИ и внедрение их в практику отделений острого инсульта.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило выявить наиболее значимые предикторы неврологического ухудшения для различных подгрупп пациентов с ишемическим инсультом и, для улучшения точности прогноза, предложить комплексную оценку вероятности возникновения ИПИ с учетом как клинических, биохимических данных, так и данных нейровизуализации.

Выявление этих факторов позволит проводить более эффективную профилактику прогрессирования ишемического инсульта, начиная с первых часов его возникновения.

Апробация работы

Основные положения исследования доложены и обсуждены на Международной научно-практической конференции «Измерительные информационные технологии и приборы в охране здоровья» (СПбГПУ, 79 октября 2003 г.), Всероссийских межвузовских научно-технических конференциях студентов и аспирантов, проводимых в рамках ежегодной XXXV и XXXVII Недели науки СПбГПУ (20-25 ноября 2006 г. и 24-29 ноября 2008 г.), Всероссийском форуме студентов, аспирантов и молодых учёных «Наука и инновации в технических университетах» (СПбГПУ, 2831 октября 2008 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (СПб, 22-24 апреля 2009 г.), Международной научно-практической конференции «Инновационные диагностические и лечебные технологии в неврологии» (Астана, 21-22 мая 2009), совместном заседании проблемной комиссии № 15 «Неврология, восстановительная, спортивная медицина и физиотерапия», кафедры неврологии с клиникой, кафедры неврологии и мануальной медицины ГОУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова Росздрава» от 28 мая 2009 года.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1- в журнале, рекомендованном ВАК.

Внедрение в практику результатов исследования

Полученные научные и практические данные используются в работе клиники неврологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России» и отделения сосудистой неврологии ГМПБ №2, включены в лекции для студентов, интернов, клинических ординаторов, врачей-неврологов на кафедре неврологии и курсе неврологии факультета постдипломного образования ГОУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России».

Личный вклад диссертанта Диссертант самостоятельно проводила сбор информации, обработку полученных данных, анализ результатов исследования, построение рисунков и таблиц, иллюстрирующих результаты.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 173 страницах и состоит из введения, трех глав (обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (включает 173 источника). Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и 13 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

В соответствии с целью и задачами исследования проведено обследование 172 пациентов с ишемическим инсультом, поступивших в специализированное неврологическое отделение (отделение сосудистой неврологии ГМПБ №2). Диагноз ишемического инсульта поставлен клинически и в большинстве случаев (98,3%) подтвержден данными нейровизуализации. Включение 134 (77, 9%) пациентов в исследование проводилось по принципу сплошной выборки.

Все пациенты разделены на 2 группы: с прогрессирующим инсультом (основная группа) и без прогрессирования (контрольная группа).

Использовались следующие методики исследования, результаты которых заносились в карту пациента. При поступлении проводился сбор анамнеза у пациентов, включавший жалобы (обращалось внимание па наличие головной боли у пациента), анамнез заболевания (фиксировалось время от начала заболевания до первого осмотра в условиях стационара и начала специфического лечения ишемического инсульта), перенесенные или хронические заболевания (сахарный диабет, цереброваскулярная болезнь, гипертоническая болезнь (ГБ), ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий и заболевания сердца).

Проводился объективный осмотр пациентов, оценка неврологического статуса по шкале NIHSS, шкале комы Глазго (ШКГ), определение подтипа ишемического инсульта. Выделялись симптомы отека и дислокации головного мозга. Осмотр пациентов проводился многократно, оценка по шкале NIHSS выполнялась дважды (при поступлении, при ухудшении с указанием времени от начала заболевания или в отсутствие ухудшения - через 10 дней).

Выполнялась электрокардиография (ЭКГ), измерение АД, термометрия, лабораторные анализы, в частности: глюкоза крови (оценивалась также длительность гипергликемии при ее наличии), международное нормализованное отношение (MHO), фибриноген, тромбоциты, гематокрит, лейкоциты, скорость оседания эритроцитов (СОЭ).

Проведено исследование образцов крови у 25 пациентов (12 женщин, 13 мужчин, 11 пациентов с прогрессирующим инсультом, 14 -без прогрессирования) на NSE (на базе Научно-методического центра по Молекулярной медицине СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова), на антитела к фрагментам NMDA и AMDA рецепторов, фрагменту белка S100 бета,

нативному белку SI00 бета; забор крови производился в первые сутки после возникновения ишемического инсульта.

Для нейровизуализации проводилась компьютерная и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. KT - пошаговый Somatom AR фирмы Siemens (Германия, 1994). MPT - Magnetom Impact фирмы Siemens (Германия, 1994) с напряженностью магнитного поля 1,0 Тесла. Определялись локализация и размеры очага, признаки отека и дислокации головного мозга по данным КТ/МРТ, симптом гиперденсной СМА и ранняя гиподенсная зона по данным KT.

Проводилась ультразвуковая допплерография и дуплексное сканирование БЦА с целью выявления стенозирующего поражения, нестабильной атеросклеротической бляшки (Siemens Q-2000, 1995, Vivid 7 General Electric, 2008).

При возникновении прогрессирующего инсульта (увеличение на 4 и более балла по шкале NIHSS при втором осмотре) заполнялась карта ухудшения, включавшая время возникновения ухудшения и его характер.

Всем пациентам проводилось базисное и стандартизированное специфическое лечение, при возникновении прогрессирующего инсульта тактика лечения определялась лечащим врачом пациента.

В ходе исследования пациенты подразделялись на группы по времени поступления в стационар (в первые 3 часа от начала заболевания, в первые 6 часов от начала заболевания), по времени развития ИПИ (ранний ИПИ, возникший в течение 48 часов от начала заболевания и поздний ИПИ, возникший позже 48 часов). Также для оценки возможных предикторов с учетом механизма развития ИПИ, проводилось разделение пациентов с ИПИ по наличию или отсутствию нарастания общемозговых симптомов в динамике (учитывалось снижение на 1 балл и более по ШКГ).

Оценка полученных результатов проводилась путем статистического анализа с использованием программы SPSS. Анализ выполнялся с помощью критерия Манна-Уитни, точного критерия Фишера и двухсторонней значимости (таблицы сопряженности), бинарной логистической регрессии, критерия Стьюдента. При построении логистических моделей нами оценивалось отношение шансов (ОШ), 95% доверительный интервал (ДИ), а также вероятность ошибки р. Различия считались значимыми при р < 0.05. При использовании алгоритмов оценки пациента с целью определения вероятности развития ИПИ проводилась балльная оценка, основанная на полученных в логистических моделях ОШ.

Результаты и их обсуждение

В исследование включено 172 пациента, из них 65 пациентов (37,8%) с ИПИ и 107 пациентов (62,2%) - с течением инсульта, не характеризовавшимся усилением неврологического дефицита или же с ухудшением менее чем на 4 балла по шкале NIHSS. Частота ИПИ среди пациентов, включенных в исследование по сплошной выборке, составила

23,1 ± 3,6%, таким образом, в сравнении с данными литературы, в нашем исследовании наблюдалась минимальная частота развития ИПИ.

Среднее время развития ИПИ составило 70,06 ± 7,637 часа, среди пациентов, включенных по сплошной выборке - 68,84 ± 11,622 часа. Чаще всего ИПИ возникал через 24 часа от начала заболевания (20,0%), реже -через 72 часа (12,3%), и далее: через 96 часов (10,8%), через 48 часов (9,2%) (рис. I).

Чаще всего (50% всех случаев ИПИ) нарастание неврологической симптоматики возникало постепенно в течение 1-4 суток, в 27,9% -одномоментно или в течение нескольких часов, и в 22,1% точных данных о начале ИПИ получено не было.

Среди пациентов (сплошная выборка) с ИПИ летальность была высокой (41,9 ± 4,3%), в противоположность к минимальной летальности среди пациентов без ИПИ (1%) (р=0,000). Важно отметить, что такая летальность была для всех лиц с ИПИ в основном за счет случаев ИПИ с нарастанием общемозговых симптомов (64,3%, в сравнении с 2,8% для лиц с ИПИ без нарастания общемозговых симптомов, р=0,000). Среди выживших пациентов (сплошная выборка) среднее число дней госпитализации у лиц с ИПИ составило 32,4 ± 5,8 дня, без ИПИ — 20,2 ± 1,1 дня; различия достоверны (р=0,001). Было установлено, что среди всех пациентов с ИПИ прогрессирование проявлялось следующим образом: очаговая неврологическая симптоматика нарастала в 90,8% случаев (всегда с усилением гемипареза), нарастание общемозговых симптомов наблюдалось в 44,6%.

Количество пациентов

Время от начала заболевания (часы) Рисунок 1. Частота развития ИПИ в различное время от начала заболевания.

По оси абсцисс - время развития ИПИ от начала ишсмического инсульта (часы), по оси ординат - число больных.

Проводилась оценка возможных клинических предикторов ИЛИ. Влияния йа развитие ИПИ пола пациентов не выявлено (р=0,205), отмечается тенденция к влиянию возраста пациентов (р=0,076). В исследовании наблюдались пациенты от 36 до 87 лет, средний возраст 65,08 ±0,82 года, 55,6% мужчин и 44,4% женщин.

Вместе с тем, при разделении пациентов на группы (согласно классификации ВОЗ) зрелого возраста (30-44 года), среднего (45-59 лет), пожилого (60-74) и старческого (75-89), у пациентов в возрасте 75 лет и старше ИПИ развивался достоверно чаще, в 63,6% случаев, р=0,004 (рис, 2).

Оценивая частоту возникновения ИПИ в зависимости от времени поступления в стационар среди пациентов, поступивших по сплсшной выборке, получены следующие данные: в подгруппе пациентов, поступивших в первые 3 часа от начала заболевания частота ИПИ составила 28,6 ± 7,6%,, поступивших через 3-6 часов от начала заболевания - 21,9 ± 7,3%, через 6-24 часа - 20,8 ± 5,9%,, через 24-48 часов - ¡5,4 ± !0,0%, и среди пациентов, поступивших в стационар позднее 48 часов (6 пациентов) ИПИ развился в 33,3 ± 19,2% случаев. Достоверного влияния времени поступления на прогрессировапие ишемического инсульта у пациентов, поступивших по сплошной выборке, не выявлено (р=0,&09), равно как и у все пациентов., включенных в исследование (р=0,391).

50.0%-

40.0%-

ЗС.0%-

20,0%-

12 3 4

Возрастные группы

Течение ишемического инсульта ГП ИПИ

Без ИПИ

Рисунок 2. Развитие ИПИ в различных возрастных группах. Условные обозначения: I-зрелый возраст, 2-средний, 3-пожилой, 4-старческий. По оси абсцисс - возрастные группы, по оси ординат - % от общего числа пациентов.

Количество баллов по шкале ШНЗЭ при поступлении в стационар (р=0,755) не оказывало влияния на развитие ИПИ. При разделении

пациентов на 2 группы по тяжести неврологического дефицита (легкий/умеренный и тяжелый), взаимосвязи с развитием ИПИ не получено (р=0.478). только Я пациентов (4,7%) имели тяжелый инсульт (16 и более баллов по шкале NIHSS).

При оценке уровня сознания с использованием градации: ясное сознание, оглушение, сопор, кома, - значимой связи с последующим возникновением прогрессирующего инсульта получено не было (р=0,10 П. однако количество баллов по ШКГ при первом осмотре было значимо связано с развитием ИПИ (р=0,043).

Головная боль при поступлении (р=0.544), гипертермия (р=0, 152), развитие в остром периоде инсульта пневмонии (р-0,148), инфекции мочевыделителыюй системы (р-1.000) или инфекционного процесса иной локализации (р=0,378) также не являлись предикторами ИПИ.

Определялась тенденция к влиянию диастолнческого артериального давления (ДАД) при поступлении па возникновение ИПИ (р=0,064), в то время как систолическое артериальное давление (САД) при поступлении (р=0,656) и привычные цифры АД (для САД р=0.705, для ДАД р =0.567) не влияли на развитие ИПИ. Достоверной связи более низкого или более высокого АД при поступлении по отношению к привычным цифрам с развитием ИПИ не выявлено (р=0.721 ).

Вопреки ожидаемым результатам, достоверного влияния постоянной формы ФП. выявленного пароксизма ФП или пароксизмальной формы ФП в анамнезе на развитие ИПИ не выявлено (р=0.593). Связи таких заболеваний сердца, как пороки сердца, протезирование клапанов сердца, инфекционный эндокардит с поражением клапанов, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, аневризма левого желудочка с развитием ИПИ пе наблюдалось (р=0,317), И при разделении пациентов па 2 подгруппы - с наличием любого из перечисленных заболеваний сердца и без - связи с развитием ИПИ не было (p=0J 12).

Не получено взаимосвязи развития ИПИ с наличием в анамнезе сахарного диабета (р=1,000), артериальной гипертензии (р=1.000), ишемической болезни сердца (р= 1.000) и ОНМК (р=0,516). Отмечается тенденция к связи дисциркуляторной энцефалопатии II - III стадии в анамнезе (р=0,05Н) с развитием ИПИ.

Предиктором ИПИ может считаться бассейн кровоснабжения, в котором произошел ишемический инсульт ( 111 пациента, р=0,047). У пациентов с инсультом в каротидном бассейне ИПИ возникал в 43,4 % случаев (49 пациентов), у пациентов с инсультом в вертебральпо-базилярном бассейне ( В Б Б) - в 2 7,1 % случаев (16 пациентов).

Имелась достоверная связь ИПИ и подтипа ишемического инсульта (исследовано 163 пациента, р=0.019). Чаще всего ИПИ развивался у пациентов с тотальным инсультом в каротидном бассейне (ТИКБ) - в 58,5% случаев (24 человека), реже - с частичным инсультом в каротидном бассейне (ЧИКБ) в 37.9% (22 человек), с инсультом в ВББ - в 27,6% {16

человек) и у пациентов с лакунарным инсультом (ЛИ) - с 33,3% (2 человека) (рис. 3).

Таким образом, при оценке клинических предикторов ИПИ выявлено, что чаще ИПИ развивался у пациентов старше 75 лет, с меньшим количеством баллов по ШКГ, с ишемическим инсультом в каротидном бассейне и с подтипом ТИКЕ. Среди пациентов, поступивших по сплошной выборке (исследовано 125 пациентов), частота лрогрессирования инсульта при различных подтипах ишемического инсульта, составила при частичном инсульте в каротидном бассейне - 29,2 ± 6,6%, при тотальном инсульте в каротидном бассейне - 36,0 ± 9,6%, при инсульте в вертебралыш-базилярном бассейне - 14,3 ± 5,0%, при лакунарном инсульте (3 пациента) прогрессировали» не возникло; различия незначимы (р=0,097).

Ряд предикторов развития ИПИ может быть выявлен с помощью методов пейровизуализации. Достоверной связи локализации очага ишемии с развитием ИПИ получено не было (р=0,317). Площадь очага не оказывала влияния на развитие ИПИ (50 пациентов, р=0,244), но объем поражения был более информативен: выявлялась достоверная зависимость большего объема очага и развития ИПИ (24 пациента, р=0,032).

эо.о%-

20.011-

т

ЧИКБ

Инсульт Е ВБь

ТИКЕ

Подтипы ишемического инсульта

Течение

ишемического

инсульта

Рисунок 3. Развитие ИПИ в зависимости от подтипа ишемического инсульта.

По оси абсцисс - подтипы ишемического инсульта, по оси ординат - % от общего числа пациентов.

Выявлена связь дислокации срединных структур головного мозга по данным КТ/МРТ головного мозга (масс-эффект) с развитием ИПИ (4 пациента, р=0,021). Симптом гиперденсной СМА с развитием ИПИ не был связан (р=0,318), так же как и раннее появлении гиподенсной зоны на компьютерных томограммах (р=0,565). Отмечалась тенденция к связи геморрагической трансформации и развития ИПИ (8 пациентов, р=0,054).

Влияние степени атеросклеротического поражения БЦА (р=0,430), наличия нестабильных атеросклеротических бляшек в них (р= 1,000) на развитие ИПИ не было доказано. Окклюзия БЦА была выявлена у 14 из 136 пациентов (10,3%), пациенты с окклюзией БЦА чаще встречались в группе с ИПИ (7 пациентов, 17,1%), реже в группе без ИПИ (7 пациентов, 7,4%), однако достоверной связи с развитием ИПИ получено не было (р=0,122). У всех 14 пациентов имелась окклюзия ВСА, в том числе у двух - сочетание окклюзии внутренней сонной артерии и позвоночной артерии. При разделении пациентов на 2 подгруппы - с наличием атеросклеротического стеноза хотя бы одной артерии более 50% и с отсутствием такового - влияния на развитие ИПИ получено не было (р=0,853).

Среди биохимических показателей нами были рассмотрены, в качестве возможных предикторов ИПИ, глюкоза крови, MHO, фибриноген, количество тромбоцитов, лейкоцитов, гематокрит, СОЭ. Достоверная связь с ИПИ была получена для СОЭ (р=0,007), отмечена тенденция к влиянию уровня тромбоцитов (р=0,068) и уровня глюкозы крови при поступлении на развитие ИПИ (р=0,083). Пациенты с гипергликемией при поступлении подразделялись на группы: с нормализацией уровня глюкозы в течение 1-2-3 дней, или с гипергликемией более 3 дней. Влияния длительности гипергликемии на развитие ИПИ в данном исследовании получено не было (р=0,823). При разделении пациентов на 2 подгруппы с границей уровня глюкозы 6,3 ммоль/л выявлена связь гипергликемии с развитием ИПИ (р=0,017).

Можно отметить, что у пациентов с последующим развитием ИПИ наблюдался более высокий уровень СОЭ и, вопреки ожиданию, более низкий уровень тромбоцитов.

Уровень MHO (р=0,880), фибриногена (р=0,191), лейкоцитов (р=0,362) и гематокрит (р=0,642) не были связаны с развитием ИПИ.

При исследовании образцов крови 25 пациентов (11 пациентов с ИПИ, 44%, 14 пациентов без ИПИ, 56%) получены следующие данные: уровень NSE (р=0,449), NMDA иммуноглобулина G (р=0,951), AMD А иммуноглобулина G (р=0,175), антител к фрагменту белка S100 бета (р=0,888) не оказывали влияния на прогрессирование ишемического инсульта, но значимое влияние было выявлено для уровня антител к нативному белку S100 бета (р=0,002). При сравнении с уровнем NSE у здоровых людей (17 человек) - достоверное отличие выявлено и для пациентов с ишемическим инсультом без прогрессирования (р=0,002), и для пациентов с последующим ИПИ (р=0,001).

Таким образом, среди инструментальных и лабораторных факторов, связанных с развитием ИПИ, можно выделить следующие: объем очага ишемии и подтвержденное на малом количестве пациентов влияние дислокации срединных структур головного мозга, повышение глюкозы крови при поступлении более 6,3 ммоль/л, более высокий уровень СОЭ и вопреки ожиданию, более низкий уровень тромбоцитов. Выявлена связь ИПИ с уровнем антител к нативному белку S100 бета.

Для оценки риска возникновения ИПИ была использована бинарная логистическая регрессия и исследованы те же возможные факторы.

Влияние возраста не наблюдалось (р=0,140). В то же время при исследовании возрастных групп согласно классификации ВОЗ (р=0,006), выявлено (67,4%, г2=0,099), что у пациентов старческого возраста (75-89 лет) ИПИ развивался в 3,2 раза чаще (95% ДИ 1,3 - 8,0; р=0,014), чем у пациентов среднего возраста (45-59 лет), и в 4,4 раза чаще (95% ДИ 1,9 -10,4; р=0,001), чем в пожилом возрасте (60-74). Значимого отличия в группах зрелого возраста (30-44 года) и старческого возраста не выявлено. Влияние пола (р=0,196), времени от начала заболевания (р=0,370), количества баллов по шкале NIHSS (р=0,775), времени начала специфического лечения (р=0,214), качественной характеристики уровня сознания (р=0,083) не доказано. При количественной оценке уровня сознания (64%, г2=0,035) уменьшение на 1 балл по ШКГ в 2,2 раза увеличивало шанс развития ИПИ (95% ДИ 1,04 - 4,61; р=0,039). Влияние на развитие ИПИ двухстороннего симптома Бабинского (р=0,418) и сердечной недостаточности III стадии при первом осмотре (р=0,491) не доказано. При оценке уровня САД и ДАД у поступающих пациентов выявлено (61,7%, г2=0,063), что понижение ДАД на 10 мм.рт.ст повышало шанс ИПИ в 1,8 раза (95% ДИ 1,2 - 2,9; р=0,008), а повышение САД на 10 мм рт.ст увеличивало шанс ИПИ в 1,2 раза (95% ДИ 1,0 - 1,5; р=0,051). Влияния «рабочих» цифр АД (сочетанного влияния систолического и диастолического АД), на развитие ИПИ не получено (р=0,775), так же, как и наличия ГБ в анамнезе (р=0,906). Нами была предпринята попытка уточнить, есть ли различия влияния ДАД в диапазоне ниже 100 мм рт.ст. и от 101 до 120 мм рт.ст., а также САД в диапазоне от 90 до 129 мм рт.ст. и выше 130 мм рт.ст. При таком разделении влияния ДАД (р=0,390 и р=0,313) и САД (р=0,845 и р=0,730) не выявлено. При оценке САД и ДАД в двух диапазонах в различных сочетаниях достоверного влияния также не получено (р>0,05). Влияние диабета в анамнезе (р=0,992), ОНМК (р=0,449), ИБС (р=0,982), ФП в анамнезе (р=0,580), заболеваний сердца (р=0,102) не выявлено. Достоверной связи инфекции мочевыводящих путей в остром периоде и развития ИПИ не наблюдалось (р=0,778). При исследовании влияния дисциркуляторной энцефалопатии II-III стадии в анамнезе (62,6%, г2=0,032) доказано, что ее наличие увеличивает шанс ИПИ (ОШ 1,9, 95% ДИ 1,009 - 3,571; р=0,047). У пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне шанс развития ИПИ был в 2,1 раза выше, чем у пациентов с инсультом в ВББ (95% ДИ 1,04 - 4,08;

р=0,039). У пациентов с ТИКБ ИПИ развивается в 2,3 раза чаще, чем у пациентов с ЧИКБ (95% ДИ 1,02 - 5,23; р =0,045), и в 3,7 раза чаще, чем у пациентов с инсультом в ВББ (95% ДИ 1,6 - 8,6; р=0,002, характеристики модели: (62,2%, г2=0,035).

Таким образом, применяя метод бинарной логистической регрессии, можно наблюдать прогностическое значение возрастной группы, количества баллов по ШКГ, подтипа и бассейна кровоснабжения ишемического инсульта (факторов, выявленных первоначально с помощью точного критерия Фишера), а также энцефалопатии II-III стадии в анамнезе и САД и ДАД при поступлении.

Не было доказано влияния на развитие ИПИ: локализации ишемического очага (р=0,321), симптома гиперденсной СМА (р=0,198), появления ранней гиподенсной зоны по данным КТ головного мозга (р=0,573), наличия стеноза БЦА более 50% (р—0,834), нестабильности бляшки в БЦА (р=0,970) или окклюзии БЦА (р=0,491). Уровень MHO (р=0,521), фибриногена (р=0,180), гематокрита (р=0,663), лейкоцитов (р=0, 359), уровень гликемии (р=0,071, 62,7%) и тромбоцитов (р=0,067, 62%) (количественная оценка) также не были связаны с возникновением ИПИ. При этом выявлено повышение шанса ИПИ при уровне глюкозы крови при поступлении более 6,3 ммоль/л (ОШ 2,2, 95% ДИ 1,2 - 4,2; р=0,015, 62,7%, ^0,048) или при уровне тромбоцитов менее 184 ■ 10% (ОШ 2,4, 95% ДИ 1,003 - 5,587; р=0,049, 63,7%, г2=0,031). Повышение СОЭ (65,J%, г2=0,064) на 10 мм в час начиная с 2 мм в час увеличивало шанс ИПИ в 1,4 раза (95% ДИ 1,1 - 1,9; р=0,006). При исследовании площади очага ишемии (р=0,972), его объема (р=0,092, 70,8%, г2=0,318) и уровня антител к нативному белку S100 бета (р=0,088, 76%, г2=0,453) влияния на развития ИПИ не выявлено.

Данные, полученные с использованием бинарной логистической регрессии, не подтверждают влияние на развитие ИПИ объема очага ишемии и уровня антител к нативному белку S100 бета, в остальном представление о нейровизуализационных и лабораторных предикторах ИПИ остается прежним.

Нами была проведена оценка тех же факторов в подгруппах пациентов: с ранним сроком поступления в стационар, с различными подтипами ишемического инсульта; проводился анализ влияния факторов на развитие ИПИ с нарастанием общемозговых симптомов и без нарастания, на развитие раннего или позднего ИПИ (табл.1). При обследовании пациентов, поступивших в первые 6 часов, приобретает достоверное значение женский пол и возраст пациента от 75 до 89 лет, меньшее количество баллов по шкале комы Глазго, гипергликемия при поступлении более 6,3 ммоль/л и подтип инсульта ТИКБ.

В сравнении с влиянием на развитие ИПИ в целом, можно выявить некоторые особенности раннего и позднего ИПИ. Предиктором и раннего, и позднего ИПИ являлась возрастная группа от 75 до 89 лет. Выявленное в общей группе влияние каротидного бассейна, АД при поступлении,

большего объема очага не прослеживается. Связь подтипа ТИКБ сохраняется с развитием раннего ИПИ (только критерий Фишера). И на ИПИ в целом, и на ранний ИПИ влияют также следующие факторы: низкое количество баллов по ШКГ, количество тромбоцитов менее 184 • 109/л и гипергликемия более 6,3 ммоль/л. Для группы пациентов с ранним ИПИ было выявлено влияние поражения клапанного аппарата сердца; также ранний ИПИ был связан с геморрагической трансформацией очага (критерий Фишера). Влияние повышения СОЭ и наличия дисциркуляторной энцефалопатии II-III стадии в анамнезе, выявленное для ИПИ в целом, прослеживается и для позднего ИПИ. В общей группе и в подгруппе с поздним ИПИ наблюдается связь с дислокацией срединных структур (только критерий Фишера). Только в подгруппе пациентов с поздним ИПИ выявлено влияние на развитие ИПИ более позднего времени поступления в стационар от начала заболевания, также определяется связь развития позднего ИПИ с повышенным уровнем фибриногена (критерий Стыодента).

Для пациентов с подтипами ТИКБ и инсульт в ВББ значимых предикторов не выявлено. Для пациентов с подтипами ЧИКБ выявлена достоверная связь с геморрагической трансформацией (только критерий Фишера), с женским полом, с наличием таких заболеваний сердца как пороки сердца (врожденные и приобретенные), протезирование клапанов сердца, инфекционный эндокардит с поражением клапанов сердца. При объединении пациентов с ЧИКБ, ЛИ и инсультом в ВББ, наблюдается достоверная связь с развитием ИПИ геморрагической трансформации очага и позднего начала терапии (только критерий Фишера), прогностическое значение старческого возраста, СОЭ, количества баллов по шкале комы Глазго.

Предиктором ИПИ с нарастанием общемозговых симптомов (вероятно, связанного с отеком головного мозга) являлся возраст 75 - 89 лет, снижение уровня сознания (качественная оценка), подтип ТИКБ, гипергликемия при поступлении более 6,3 ммоль/л, уровень тромбоцитов менее 184 • 10%, повышение СОЭ; менее явная связь наблюдалась с наличием при поступлении патологического дыхания по типу Чейн-Стокса, объемом очага ишемии. Только ИПИ с нарастанием общемозговых симптомов был связан гипертермией более 37,5°С при поступлении, развитием пневмонии в остром периоде ишемического инсульта (критерий Фишера), с повышенным уровнем фибриногена (критерий Стьюдента). С помощью критерия Стьюдента и бинарной логистической регрессии показана прогностическая значимость повышения количества лейкоцитов.

ИПИ без нарастания общемозговых симптомов (вероятно, не связанный с развитием отека головного мозга), достоверно был ассоциирован только с наличием дисциркуляторной энцефалопатии II-III стадии в анамнезе. Суммирование основных влияний различных факторов на развитие ИПИ у всех пациентов, у пациентов, поступивших в первые 6

часов, у пациентов с различными подтипами ишемического инсульта, на возникновение ИПИ с нарастанием или без нарастания общемозговых симптомов, раннего или позднего ИПИ представлено в табл. 1.

С целью улучшить достоверность прогноза ИПИ нами проведено исследование сочетанного влияния различных предикторов на развитие ИПИ. Логистические модели, рассматривающие факторы попарно, в целом значимо не повышают точность прогноза ИПИ. Только сочетанное влияние каротидного бассейна и энцефалопатии в анамнезе превышает их влияние отдельно. Нам удалось построить 2 модели, включившие 3 и более факторов, сумма которых повышала точность прогноза для всей обследуемой группы пациентов. Первая модель отражала 70,7% пациентов (г2=0,205), вторая - 69,2% (г2=17,9%). На основании этих 2 моделей нам представляется, что предиктором ИПИ может быть сочетание следующих факторов: возраст 75 - 89 лет, подтип ТИКБ и симптом гиперденсной СМА (модель включала возраст, пол, начало специфического лечения, подтип инсульта, симптом гиперденсной СМА). Также предикторами ИПИ может являться сочетание повышения СОЭ, начиная от 2 мм в час на 10 мм в час, понижение количества тромбоцитов, начиная от 492 • 109/л на 10 • 109/л, и гипергликемия более 6,3 ммоль/л (модель включала уровень СОЭ, тромбоцитов, гипергликемию более 6,3 ммоль/л и локализацию очага). Следует отметить, что достоверное влияние некоторых отдельных признаков мы наблюдали только при анализе с помощью логистических моделей, включавших определенные сочетания факторов, например, связь симптома гиперденсной СМА с развитием ИПИ в первой логистической модели. Также выявлена прогностическая значимость симптома гиперденсной СМА в логистической модели, оценивающей шанс развития ИПИ без нарастания общемозговых симптомов.

Сочетание двух моделей не увеличивало прогностическую ценность (72,5%, г2=0,258). Шанс развития ИПИ увеличивался при дисциркуляторной энцефалопатии II - III стадии в анамнезе, повышении СОЭ на 10 мм/час, понижении тромбоцитов на 10 ■ 109/л. Влияние остальных факторов было недостоверно.

Вместе с тем, первые 3 логистические модели показали различные закономерности у пациентов с ранним поступлением и разное влияние на развитие раннего или позднего ИПИ; также выявлено различие предикторов ИПИ у пациентов с нарастанием общемозговых симптомов и без нарастания. Можно предположить, что в основе ИПИ, связанного с отеком головного мозга и связанного с другими причинами, лежат различные механизмы. Согласно первой модели, возраст 75 - 89 лет и ТИКБ могут прогнозировать развитие ИПИ, связанного с нарастанием общемозговых симптомов, а симптом гиперденсной СМА - ИПИ без нарастания общемозговых симптомов. Согласно второй модели, шанс развития ИПИ с отеком головного мозга увеличится при гипергликемии,

а ИПИ, связанного с иными причинами - при снижении количества тромбоцитов.

Таблица 1

Влияние различных факторов на возникновение ИПИ у всех пациентов и в отдельных подгруппах

Фактор В с е 6 час ЧИКБ, ЛИ, ВББ ЧИКБ ,ЛИ Отек Иные причи -ны ИПИ <48 ИПИ >48

Возраст 75 - 89 лет + + + - + - + +

Женский пол - + - + - - - -

Позднее - - - - - - - +

поступление

Позднее начало - - (+) - - - - +

терапии

Бассейн каротидный + - - - - - - -

Подтип ТИКБ + + - - + - -

Больший объем - - - (+) - - -

очага

Гипертермия - - - - (+) - - -

Геморрагическая трансформация - - - - -

АД +* - - - - - - -

С. Бабинского с 2 - - - (+) - - - -

сторон

Дыхание Чейн-Стокса - - - - - - -

Низкое кол-во + + + - + - + -

баллов по ШКГ

Дислокация (+) - - - - - - (+)

срединных структур

Пневмония в остром - - - - (+) - - -

периоде

Повышение - - - - + - - -

леикоцитов

Повышение - - - - - -

фибриногена

Повышение СОЭ + - + - + - - +

Глюкоза > 6,3 + + - - + - + -

ммоль/л

Тромбоциты < 184 • 109/л + - - - + - + -

Заболевания сердца - - - + - - + -

Энцефалопатия II-III стадии + * - - - - + - +

Условные обозначения в таблице 1: - + достоверное влияние фактора (р<0,05), (+) доетовернаясвязь с фактором (р<0,05), выявленная с помощью критерия Фишера или Стьюдента или Манна-Уитни, но не подтвержденная с помощью бинарной логистической регрессии, +*. достоверное влияние фактора (р<0,05), выявленное только с помощью бинарной логистической регрессии.

Третья модель описывает влияние на развитие ИПИ с нарастанием общемозговых симптомов увеличения СОЭ, понижения тромбоцитов, гипергликемии более 6,3 ммоль/л, а на возникновение ИПИ без нарастания - симптома гиперденсной СМА. Итак, наиболее вероятно, шанс развития ИПИ, не связанного с отеком головного мозга, повышается при симптоме гиперденсной СМА (логистическая модель 1 и 3).

У пациентов, поступивших в первые 3 часа (76,2%, г2=0,386) значение имело только наличие гипергликемии при поступлении, у пациентов, поступивших в первые 6 часов - гипергликемия и понижение уровня тромбоцитов, но не уровень СОЭ (вторая логистическая модель). В третьей модели при оценке влияния ряда факторов на развитие раннего ИПИ выявлено, что шанс возникновения ИПИ в первые 48 часов увеличивался у пациентов женского пола, при снижении тромбоцитов, симптоме гиперденсной СМА. Шанс развития позднего ИПИ увеличивался при наличии дисциркуляторной энцефалопатии II - III стадии в анамнезе.

Логистические модели, полученные при модификации первых 3 моделей, послужили основой для построения следующих алгоритмов оценки шансов ИПИ у пациентов в остром периоде ишемического инсульта. На основании ОШ, вычисленных для факторов каждой логистической модели, проводилась балльная оценка пациентов, отражающая риск прогрессирования ишемического инсульта. Алгоритм А для всех пациентов включал наличие (2 балла) или отсутствие энцефалопатии II-III стадии в анамнезе, подтип инсульта ТИКБ (3 балла) или иной подтип, рассчитывался риск по уровню СОЭ при поступлении (1,5 балла на каждые 10 мм в час от 2 мм в час). Различия баллов, определенных с его помощью в группе пациентов с ИПИ и без прогрессирования, были достоверны (р=0,000). При количестве баллов более 3-х ИПИ возникал в 56,5% случаев, при баллах 3 и менее -отсутствие прогрессирование было в 72,5% случаев. При количестве баллов более 4,5 - ИПИ возникал в 58,8% случаев, при количестве баллов 4,5 и ниже - ИПИ отсутствовал в 70,8% случаев.

Алгоритм Б предложен для оценки риска развития ИПИ в первые 48 часов от начала заболевания у всех пациентов и включал симптом гиперденсной СМА (9 баллов) и заболевания сердца (4 балла); различия баллов в группе с ИПИ и без прогрессирования достоверны (р=0,009). При количестве баллов более четырех ранний ИПИ возникал в 50% случаев,

при количестве баллов 4 и менее - ранний ИПИ отсутствовал в 75,7% случаев.

Алгоритм В изучен с целью оценки риска ИПИ, возникшего позже 48 часов от начала заболевания, включал в себя энцефалопатию П-Ш стадии в анамнезе (8,5 баллов) и уровень СОЭ при поступлении (2 балла на каждые 10 мм в час от 2 мм в час). Отличия баллов в группе пациентов с прогрессированием и без него были также достоверны (р=0,000). При количестве баллов более 17 поздний ИПИ возникал в 55%, при 17 баллах и менее - поздний ИПИ отсутствовал в 85,2%.

При прогнозировании развития ИПИ без нарастания общемозговой симптоматики (т.е. не связанного с отеком головного мозга) мы применяли алгоритм Г. Оценивалась энцефалопатия П-Ш стадии в анамнезе (3 балла) и симптом гиперденсной СМА (8 баллов). Отличия баллов в группе пациентов с прогрессированием и без него были достоверны (р=0,013). При количестве баллов более 8 ИПИ без нарастания общемозговых симптомов развивался в 66,7%, при 8 и менее баллах - ИПИ отсутствовал в 76,6% случаев.

Выводы

1. Частота прогрессирования ишемического инсульта среди пациентов, включенных в исследование по сплошной выборке (134 пациента), составила 23,1 ± 3,6%. Достоверного влияния времени поступления на прогрессирование ишемического инсульта не выявлено (р=0,809). Частота прогрессирования инсульта оказалась наибольшей при тотальном инсульте в каротидном бассейне (36,0 ± 9,6%), меньшей при частичном инсульте в каротидном бассейне (29,2 ± 6,6%) и наименьшей -при ишемическом инсульте в вертебрально-базилярном бассейне (14,3 ± 5,0%), однако различия незначимы.

2. Достоверными предикторами ишемического прогрессирующего инсульта, выявляемыми клинически и по данным анамнеза, являются: возраст 75 - 89 лет, угнетение сознания, измеряемое по шкале комы Глазго, тотальный инсульт в каротидном бассейне, более низкое диастолическое или более высокое систолическое артериальное давление при поступлении, наличие дисциркуляторной энцефалопатии П-Ш стадии в анамнезе. У пациентов с частичным инсультом в каротидном бассейне возможным предиктором может являться женский пол и заболевания клапанов сердца.

3. Предикторами ишемического прогрессирующего инсульта, выявляемыми по данным инструментальных и лабораторных методов исследования, являются: уровень глюкозы более 6,3 ммоль/л, уровень тромбоцитов менее 184-10%, увеличение СОЭ. Менее явная связь наблюдалась с дислокацией срединных структур головного мозга и большим объемом очага ишемии по данным нейровизуализации, с уровнем антител к нативному белку Б100 бета.

4. Не обнаружена ожидаемая связь прогрессирующего инсульта и атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий по данным ультразвуковой допплерографии, наличия в анамнезе гипертонической болезни, сахарного диабета, фибрилляции предсердий, тяжести инсульта.

5. Выявлены предикторы ишемического прогрессирующего инсульта, характерные только или преимущественно для раннего и позднего прогрессирующего инсульта, для прогрессирующего инсульта с нарастанием и без нарастания общемозговых симптомов.

6. Создано несколько логистических моделей и алгоритмов оценки пациента, позволяющих с большей точностью, чем отдельные признаки, определить вероятность развития ишемического прогрессирующего инсульта для различных подгрупп пациентов.

Практические рекомендации:

1. Для оценки риска прогрессирования ишемического инсульта более информативны количественная оценка уровня сознания по шкале комы Глазго, чем качественная, и измерение объема очага инфаркта мозга по сравнению с измерением его площади по данным нейровизуализации.

Для оценки вероятности развития ИПИ у пациента, поступившего в первые 6 часов от начала заболевания, надо учитывать возраст и пол пациента, подтип ишемического инсульта, количество баллов по шкале комы Глазго и уровень глюкозы крови при поступлении. Для оценки вероятности развития ИПИ в течение 48 часов от начала заболевания надо учитывать возраст пациента, количество баллов по шкале комы Глазго, наличие заболеваний сердца, уровень глюкозы и тромбоцитов при поступлении, а в более поздние сроки - возраст, наличие дисциркуляторной энцефалопатии II-III стадии в анамнезе, уровень СОЭ.

2. Вероятность прогрессирования ишемического инсульта можно определить с большей точностью, используя не отдельные предикторы прогрессирования, а их сочетания.

3. У пациента с ишемическим инсультом, поступившего в стационар, полезно применение ряда алгоритмов, измеряющих вероятность раннего и позднего прогрессирования инсульта.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Седова O.A. Клинические и радиологический факторы, влияющие на прогрессирование ишемического инсульта (предикторы) / Седова O.A., Сорокоумов В.А., Голиков К.В. // Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П.Павлова. -СПб, 2009.-Том XVI, №3.- С.108-109.

2. Седова O.A. Прогрессирующий инсульт и методы исследования брахиоцефальных сосудов // XXXVII Неделя науки СПбГПУ: Материалы Всероссийской межвузовской научной конференции студентов и аспирантов. 4.XVIII. - СПб.: Изд-во Политехи, ун-та, 2008. - С. 22-24.

3. Седова O.A. К вопросу о диагностике ишемии головного мозга / Седова O.A., Билецкий П.С., Смолко Д.Г. // Науч. Изд. «Поленовские

чтения»: Тезисы Всероссийской научно-практической конференции. -СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2009. - С. 233.

4. Седова O.A. Новый биохимический маркер церебральной ишемии / Скоромец A.A., Дамбинова С.А., Дьяконов М.М., Гранстрем O.K., Билецкий П.С., Седова O.A., Скоромец А.П., Скоромец Т.А., Смолко Д.Г., Хунтеев Г.В., Шикуев A.B., Шумилина М.В. // Клиническая медицина Казахстана: Международная научно-практическая конференция «Инновационные диагностические и лечебные технологии в неврологии». - Астана, 2009. - с. 198 - 199.

5. Седова O.A. К вопросу о прогнозировании прогрессирующего инсульта с помощью биомаркеров // Наука и инновации в технических университетах: Материалы Всероссийского форума студентов и аспирантов и молодых ученых. - СПб.: Изд-во Политехи, ун-та., 2008. - с. 190-191.

6. Седова O.A. Компьютерная томография как метод ранней диагностики ишемического инсульта с определением его подтипа и возможности прогрессирования // XXXV Неделя науки СПбГПУ: Материалы Всероссийской межвузовской научно-технической конференции студентов и аспирантов. 4.IV. - СПб.: Изд-во Политехи, унта, 2007. - с. 238-239.

7. Седова O.A. Принципы диагностики при поступлении пациента с ОНМК в специализированное отделение сосудистой неврологии / Седова O.A., Пешков Б.В., Голиков К.В. // Современные направления в диагностике, лечении и профилактике заболеваний. Сборник научных трудов ГМПБ №2. - СПб, 2006. - с.66-68.

Список используемых сокращений

БЦА - брахиоцефальные артерии

ВББ - вертебрально-базилярный бассейн

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИПИ - ишемический прогрессирующий инсульт

KT - компьютерная томография

ЛИ - лакунарный инсульт

MHO - международное нормализованное отношение

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОШ - отношение шансов

САД - систолическое артериальное давление

СМА - средняя мозговая артерия

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ТИКБ - тотальный инсульт в каротидном бассейне

ФП - фибрилляция предсердий

ЧИКБ - частичный инсульт в каротидном бассейне ШКГ - шкала комы Глазго

NIHSS - Шкала Инсульта Национального Института Здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale) NSE - нейрон-специфическая энолаза

Подписано в печать 10.09.2009 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ № 1276.

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"»

199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д.24, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru

Актуальность проблемы

Во всем мире острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) как причина смерти находится на третьем месте [21, 30, 32, 35, 164]. По данным исследований, выполненных в России, ряде стран Европы, в Японии и США, ишемический инсульт занимает 70 - 80% среди всех ОНМК [9, 36].

Согласно определению, данному в 1976 году S. Hatano, инсульт - это клинический синдром, характеризующийся быстро возникшими клиническими жалобами и/или симптомами утраты очаговых и иногда общемозговых функций, с симптомами, длящимися дольше 24 часов, без иной явной причины, кроме сосудистой патологии [89].

Прогрессирующий инсульт, или инсульт в ходу - это ухудшение первичного неврологического статуса или присоединение новых симптомов, соответствующих тому же бассейну кровоснабжения, возникающее после начала появления симптомов ОНМК [72]. При прогрессирующем инсульте нарастание неврологической симптоматики может развиваться как постепенно, так и внезапно, в виде одного или серии острых эпизодов в течение нескольких часов или суток [6, 27].

Согласно определениям, данным JC. Gautier (1985), Ч.П. Ворлоу (1998), «инсульт в развитии» или «прогрессирующий инсульт» - это ухудшение неврологического статуса пациента в виде снижение уровня сознания, усиления неврологической симптоматики или присоединения новых симптомов, указывающих на поражение других участков мозга [9, 85].

В отечественной литературе нарастание неврологической симптоматикиг после начала1, ишемического инсульта расценивается как ремиттирующее или прогрессирующее (прогредиентное) течение ишемического инсульта или- как инсульт в развитии (в стадии прогрессирования) в отличие от завершенного инсульта [1, 36].

По данным ряда исследований, прогрессирующий инсульт диагностируется при изменении неврологического статуса по Канадской шкале инсульта на 1 балл и более, исключая ориентировку в месте и времени, или по шкале NIHSS (Шкала Инсульта Национального Института Здоровья, National Institutes of Health Stroke Scale) на 4 балла и более при его оценке при поступлении и через 24, 48 часов и далее до 7 суток [52, 74].

Прогрессирующий инсульт описан у 24 - 43% пациентов с ишемическим инсультом [72, 141, 155]. Доказано, что прогрессирование ишемического инсульта увеличивает летальность и ухудшает функциональный исход [43, 143].

По нашему мнению, можно выделить следующие основные патологические процессы в организме, которые приводят к нарастанию клинических проявлений ишемического инсульта: действие системных факторов без прогрессирования церебральной ишемии (возможно, вследствие ухудшения метаболических процессов), отек головного мозга, острая гипертоническая энцефалопатия, геморрагическое пропитывание, увеличение ишемического поражения головного, мозга вследствие ранней повторной эмболизации, прогрессии тромбоза, перфузионной недостаточности из-за неадекватного коллатерального кровотока.

В различных исследованиях доказана значимость определенных признаков, которые, возможно, связаны с патологическими процессами, лежащими в основе ишемического прогрессирующего инсульта (ИЛИ), и, соответственно, могут быть использованы в качестве предикторов ИЛИ. Имеются данные о возможном влиянии- на развитие ИЛИ возраста пациента [72, 95], ишемической болезни сердца (ИБС) [5, 72], фибрилляции предсердий (ФП) [5, 35, 95, 109], сахарного диабета в-анамнезе [5, 45, 72, 166],.тяжести поражения мозга, измеренной'в баллах по шкале NIHSS [103:, 109, 163].

Однако, такие предикторы развития ИЛИ как низкий уровень сознания [103], головная боль при поступлении [72, 110], более раннее время поступления от начала заболевания [109, 155], более позднее начало специфической терапии ишемического инсульта [73], гипертермия при поступлении более 37.5° С [47, 61, 72, 73], наличие в анамнезе ОНМК [5], сердечной недостаточности [103] изучены недостаточно. Незначительное количество исследований посвящено влиянию бассейна [70] и подтипа ишемического инсульта [149, 152, 166] на развитие ИЛИ, результаты этих исследований неоднозначны. Имеются противоречивые данные по поводу влияния артериального давления (АД) на развитие ИЛИ [45, 64, 70, 72, 73]. Предполагалось, что наличие выраженного атеросклеротического повреждения брахиоцефальных артерий (БЦА) может быть предиктором ИЛИ [43, 72, 137, 157], однако, исследовалось малое количество пациентов, в разные сроки инсульта и разными методами.

Больший объем очага ишемии являлся радиологическим предиктором ИЛИ [73, 103, 155]. Такие предикторы, как ранняя гиподенсная зона [155], симптом гиперденсной средней мозговой* артерии (СМА): [73] по данным компьютерной томографии головного мозга, признаки дислокации срединных структур головного мозга [3, 73, 143], а также локализация очага изучены мало. Исследования влияния геморрагического пропитывания зоны ишемии на развитие ИЛИ показали противоречивые данные [3, 9, 35, 81, 155, 156].

Биохимические признаки воспаления (С-реактивный белок (С-РБ), лейкоцитоз), показатели, отражающие состояние свертывающей системы (d-димер, тромбоциты), и гипергликемия как возможные предикторы ИЛИ предполагались, но были изучены недостаточно [70, 72, 103; 109, 155, 160, 161, 163]. В ряде исследований наблюдалась связь уровня нейрон-специфической энолазы (NSE), отражающей повреждение нейронов, и уровня белка- S100, который высвобождается при повреждении астроцитов, с клиническим исходом ишемического- инсульта [50, 123, 167], а также с объемом очага [41, 97].

В доступной нам литературе не найдено методик прогнозирования течения ишемического инсульта, основанных на применении суммарной, шкальной оценки.

Таким образом, исследование различных предикторов ИЛИ с учетом подтипа ишемического инсульта и времени от начала инсульта, изучение сочетанного влияния факторов на развитие ИЛИ остаются актуальными, способствуя более точному и раннему прогнозу и профилактике ИЛИ.

Цель работы

Целью настоящей работы является исследование факторов, позволяющих прогнозировать нарастание тяжести ишемического инсульта в остром периоде, для более эффективной профилактики прогрессирования инсульта.

Задачи работы

1. Оценка . частоты прогрессирования ишемического инсульта с учетом его подтипов и времени от начала инсульта.

2. Выявление предикторов ухудшения по данным клинической картины и анамнеза заболевания.

3. Выявление предикторов ухудшения по данным инструментальных и лабораторных методов исследования.

4. Оптимизация профилактики прогрессирования ишемического инсульта в остром периоде.

Научная новизна результатов исследования

Проведены выявление и оценка предикторов ухудшения состояния больных в остром периоде ишемического инсульта в зависимости от сроков госпитализации и от подтипов ишемического инсульта.

Определены возможности ряда сочетаний таких предикторов для прогнозирования развития ИЛИ в подгруппах пациентов и у отдельного пациента.

Осуществлено исследование связи уровня нейрон-специфической энолазы (NSE), антител к белку S100 бета, к фрагментам NMDA- (N-метил-В-аспартат), АМРА-рецепторов (амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-проприоновая кислота).

Основные положения, выносимые на защиту

1. В условиях специализированного нейрососудистого отделения городской больницы при применении методов ранней реабилитации и активизации пациентов прогрессирование ишемического инсульта возникает в 23,1% случаев ишемического инсульта, что соответствует нижней границе данных, приводимых в литературе. ИЛИ развивается при любом подтипе ишемического инсульта, как в первые 48 часов, так в более поздние сроки, и у каждого второго - третьего пациента с ИЛИ приводит к летальному исходу.

2. Влияние таких осложнений острого периода' инсульта, как пневмония, инфекция мочевыводящих путей, дегидратация, на развитие как раннего, так и позднего ИЛИ незначительно в связи с небольшим числом таких осложнений.

На развитие ИЛИ преимущественно влияли факторы, связанные с отеком головного мозга, а также факторы, отражающие состояние сердечнососудистой системы. Влияние АД при поступлении было"' неоднозначным, однако прослеживалась взаимосвязь заболеваний сердца и развития раннего ИЛИ, а также ИЛИ у пациентов с ЧИКБ.

3. Оценка клинических, анамнестических, инструментальных и лабораторных факторов, которые могут быть получены при обследовании пациентов с инсультом в условиях крупного многопрофильного стационара, недостаточна для высокой точности прогноза ИЛИ, что, по всей вероятности, связано с многообразием причин возникновения раннего и позднего ИЛИ. Вместе с тем, применение в раннем периоде инсульта определенных алгоритмов оценки позволяет выявить большинство пациентов, у которых возникнет ИЛИ, и принять адекватные меры профилактики. Необходим дальнейший поиск эффективных предикторов ИЛИ и внедрение их в практику отделений острого инсульта.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило выявить наиболее значимые предикторы неврологического ухудшения для различных подгрупп пациентов с ишемическим инсультом и, для улучшения точности прогноза, предложить комплексную оценку вероятности возникновения ИЛИ с учетом как клинических, биохимических данных, так и данных нейровизуализации.

Выявление этих факторов позволит проводить более эффективную профилактику прогрессирования ишемического инсульта, начиная с первых часов его возникновения.

Апробация работы

Основные положения исследования доложены и обсуждены на Международной научно-практической конференции «Измерительные информационные технологии и приборы в охране здоровья» (СПбГПУ, 7-9 октября 2003 г.), Всероссийских межвузовских научно-технических конференциях студентов и аспирантов, проводимых в рамках ежегодной XXXV и XXXVII Недели науки СПбГПУ (20-25 ноября 2006 г. и 24-29 ноября" 2008 г.), Всероссийском форуме студентов, аспирантов и молодых учёных. «Наука.и инновации, в,технических университетах» (СПбГПУ, 28-31 октября 2008 г.), Всероссийской» научно-практической, конференции «Поленовские чтения» (СПб, 22-24 апреля 2009 г.), Международной научно-практической конференции «Инновационные диагностические и лечебные технологии в неврологии» (Астана, 21-22 мая 2009), совместном заседании проблемной комиссии № 15 «Неврология, восстановительная, спортивная медицина и физиотерапия», кафедры неврологии с клиникой, кафедры неврологии и мануальной медицины ГОУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России» от 28 мая 2009 года.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1- в журнале, рекомендованном ВАК.

Внедрение в практику результатов исследования

Полученные научные и практические данные используются в работе клиники неврологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России» и отделения сосудистой неврологии ГМПБ №2, включены в лекции для студентов, интернов, клинических ординаторов, врачей-неврологов на кафедре неврологии и курсе неврологии факультет постдипломного образования ГОУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России».

выводы

1. Частота прогрессирования ишемического инсульта среди пациентов, включенных в исследование по сплошной выборке (134 пациента), составила 23,1 ± 3,6%. Достоверного влияния времени поступления на прогрессирование ишемического инсульта не выявлено (р=0,809). Частота прогрессирования инсульта оказалась наибольшей при тотальном инсульте в каротидном бассейне (36,0 ± 9,6%), меньшей при частичном инсульте в каротидном бассейне (29,2 ± 6,6%) и наименьшей - при ишемическом инсульте в вертебрально-базилярном бассейне (14,3 ± 5,0%), однако различия незначимы.

2. Достоверными предикторами ишемического прогрессирующего инсульта, выявляемыми клинически и по данным анамнеза, являются: возраст 75 - 89 лет, угнетение сознания, измеряемое по шкале комы Глазго, тотальный инсульт в каротидном бассейне, более низкое диастолическое или более высокое систолическое артериальное давление при поступлении, наличие дисциркуляторной энцефалопатии П-Ш стадии в анамнезе. У пациентов с частичным инсультом в каротидном бассейне возможным предиктором может являться женский пол и заболевания клапанов сердца.

3. Предикторами ишемического прогрессирующего инсульта, выявляемыми по данным инструментальных и лабораторных методов исследования, являются: уровень глюкозы более 6,3 ммоль/л, уровень тромбоцитов менее 184*109/л, увеличение СОЭ. Менее явная связь наблюдалась с дислокацией срединных структур головного мозга и большим объемом очага ишемии по данным нейровизуализации, с уровнем антител к нативному белку S100 бета.

4. Не обнаружена ожидаемая связь прогрессирующего инсульта и атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий по данным ультразвуковой допплерографии, наличия в анамнезе гипертонической болезни, сахарного диабета, фибрилляции предсердий, тяжести инсульта.

5. Выявлены предикторы ишемического прогрессирующего инсульта, характерные только или преимущественно для раннего и позднего прогрессирующего инсульта, для прогрессирующего инсульта с нарастанием и без нарастания общемозговых симптомов.

6. Создано несколько логистических моделей и алгоритмов оценки пациента, позволяющих с большей точностью, чем отдельные признаки, определить вероятность развития ишемического прогрессирующего инсульта для различных подгрупп пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Г. Для оценки риска прогрессирования ишемического инсульта более информативны количественная оценка уровня сознания по шкале комы Глазго, чем качественная, и измерение объема очага инфаркта мозга по сравнению с измерением его площади по данным нейровизуализации.

Для оценки вероятности развития ИПИ у пациента, поступившего в первые 6 часов от начала заболевания, надо учитывать возраст и пол пациента, подтип ишемического инсульта, количество баллов по шкале комы Глазго и уровень глюкозы крови при поступлении. Для оценки вероятности развития ИПИ в течение 48 часов от начала заболевания надо учитывать возраст пациента, количество баллов по шкале комы Глазго, наличие заболеваний сердца, уровень глюкозы и тромбоцитов при поступлении, а в более поздние сроки - возраст, наличие дисциркуляторной энцефалопатии IT-HI стадии, в анамнезе,- уровень СОЭ*.

2. Вероятность прогрессирования ишемического инсульта можно определить с большей точностью, используя не отдельные предикторы прогрессирования, а их сочетания.

3. У пациента с ишемическим инсультом, поступившего в стационар, полезно применение ряда алгоритмов, измеряющих вероятность раннего и позднего прогрессирования инсульта.