Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Прогредиентное затяжное течение острого гепатита В. Диагностика, прогнозирование, возможности терапии

I ШШЕРАЕСККП ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗШ5ЙЯ ВДЮТЯВЕй j , . . ИНСТИТУТ Й,1. И.П.ПШОВА.

Но правах рукописи

ФРСШОВ М2КСАКД? ЕЗДК.ЙРОЯЯ

ПРОГРВДШГШ ЗАТЛ1Н0Е ТЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ГЕПАТИТА В. ДОШЮСГ.Ж, ЛРстеиРОБашв, важности тераши

14.00.10 - ии^екциотшв болезни

Автореферат диссертации па соискание ученой степени кшщздата медицинских нарт

Санкт-Петербург, 1991

Работа выполнена в Нижегородском государственном гедицинском института им. С.-Ы. Кирова

Научный руководитель доктор кедищнских наук, профессор С, Н. Соринсон

Официальные оппоненты:

действительный член ¿Ш СССР, доктор кедицянских наук, профессор Н. П. Шувалова

доктор гедздяпских наук, профессор А. <3. Подлевский

Ведущее учрогдение - Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова

Защита диссертации состоится " с.¿¿¿Г../ Х992 Г. в

_час._та, на заседании специализированного, совета

Д 074.37.01 в I Ленинградском ордена Трудового Красного Знамени кедавянском институте им. И. П. Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

С диссертацией колио ознакомиться з библиотеке I Ленин-' градского ордена Трудового Красного Знамени медицинского института ии. И. П. Павлова

Автореферат

.1992 г

Ученый секретарь спегг-Елизированного совета, доктор келлцанспЕс наук, профессор

Г. Д. Постна

■ 1ДР.

' ' Актуальность проблемы. Особая значимость проблемы вирусных гепатитов определяется прежде всего их широкой распространенностью. В группе вирусных гепатитов с клинических позиций особое вникание привлекает гепатит В /Шувалова Е.П..Рахманова А.Г.,1981; Апросина З.Г.,Крель П.Е.,1989; Соринсон С.Н. ,1969; Уик/аЖ $., 1976; Poff&l И, г/- а/.. ,1987/. Это определяется преимущественно! тяжестью его течения с потенциальной возможностью развития особп-тяжелых форм болезни и угрозой летального исхода. Приходится также учитывать, что гепатиту В присуща частая хронизация процесса, регистрируемая после острого гепатита у 5-10я больных /Кетиладзе Е.С.,1984; Блюгер кЛ. .Новицкий И.Н.,1988; ¡Mtirifft 1985; ТЯвюи H.C.,l<m; Paifoud j.6.,1989/.

Важнейшим направлением изучения проблемы хронического гепатита 3 явился поиск путей возможно раннего распознавания угрозы его развития, в частности выделение среди больных острым гепатитом В группы высокого риска хронизации процесса. К таноЯ группе уже давно были отнесены больные С затяжным течением острого гепатита /Мадьяр И., 1962; Тареев Е.М. и др. ,1970; %i££Н. ,1961/. Однако до настоящего времени остается нерешенным вопрос о критериях установления затяжного течения. Отсутствие единых критериев его выделения определило существенные расхождения приводимых в литературе указаний о его частоте с диапазоном колебаний от 4,5 до

/Нисевич Н.И. и др.,1980; Белозеров Е.С. и до.,1981; Мит-юнко И.К. и др.,1983; Дашков Т.А.,1986/.

На протяжении многих лет затяжное течение вирусных гепатитов рассматривалось как вариант восстановительного периода, характе-зизовавшийся продолжительностью сохранения кяинико-биохимическкх ¡роявлений- острой фазы болезни свыше 3 месяцев /Мигченко И.К., :969; Амброзайтис А.К.,1981; Мусабоев И.К.,1984; Блюгер А.4. и др., '985; Барейшене К.В., 1985/.

Неправомерность такого подхода стала особенно очевидной с •четом того-факта, что хронический гепатит формируется не после яжелых, а в основном после легких форм острого гепатита В Дети-адзе Е.С. и др.,1982; Соринсон С.Н. ,1988; fodd&K, X.fi.,1975; Ц•Iffct- R- ,1980/. С другой стороны, продолжительность фазы заверения гепатита, в от лучи е от угрозы хронизации процесса, чиог"" -я как раз в прямой зависимости от тяжести болезш-:.

Это показало необходимость разработки иных подходов г. устремлении затяжного течения гепатита В, понимая лад ним прогрсдиент-

ный вариант развития инфекционного процесса с учетом сохраняющейся его активности,который единственно и определяет угрозу хрони-зации.

Диссертационная работа проводилась в соответствии с планом научных исследований" по Всесоюзной программе "Вирусные гепатиты" на 1986-1990 гг., координируемой Институтом вирусологии им. Д.И. Ивановского АМН СССР. Исследования выполнены в Нижегородском ге-патологическом центре (гл.врач к.и.н. Ю.Е.Едянов), являющемся клинической базой кафедры инфекционных болезней Нижегородского медицинского института им. С.М.Кирова.

Поль и задачи исследования. Целью работы явилась оценка острого гепатита В затяжного течения как прогредиентного варианта НЕинфекции с высоким риском трансформации в хронический гепатит,разработка критериев его диагностики и прогнозирования, оценка эффективности сочетаннсй противовирусной и иммунокорригирующей терапии, яепр»Бяенной на предотвращение хронизации процесса»

Для достижения поставленной цели,решались следующие задачи:

- сравнительный анализ клинического значения контроля за неспецифическими клиннко-лабораторными показателями, прежде всего АяА'Г, и специфическими маркерами НВУ, в частности НВлА^, в оценке течения восстановительного периода острого гепатита В;

- разработка критериев диагностики затяжного прогредиентного течения Н3-икфекции на основе учета темпов снижения концентрации и с роя ов полкой элиминации НВ5А^ по данным качественной индикации V. количественной опенки его содержания;

- оценка зависимости формирования затяжного течения острого гепатита & от степени выраженности клинических проявлений острой базы болезни, особенностей одмукного ответа и других факторов;

- разработка критериев прогнозирования угрозы формирования затяжного течения гепатита В и хронизации процесса на основе комплексной опенки характеристики клинических данных, активности ин-¿[с'кикогагсго процесса и особенностей иммунного ответа;

- анализ значения сочетаемого применения реаферона и тимоге-кг- в терапии больных острым гепатитом В в цепях предотвращения -• хронизации процесса на этапах прогнозирования угрозы затяжного течения и при его развитии.

Положения, вынпси№е на задиту.

1. Затяжное течение острого гепатита В не может рассматриваться как чисто временной вариант чрезмерно продолжительного восс-

тановительного периода болезни, а соответствует прогредиентному развитию инфекционного процесса с высокой вероятностью формирования хронического гепатита.

2. Ранняя диагностика и прогнозирование затяжного течения острого гепатита В являются непременным условием для своевременного проведения превентивной сочетанной противовирусной и иилуно-корригирующей терапии в целях предупреждения зсронизации-процесса.

Научная нозизна исследования. По данным динамического качественного и количественного контроля за НВг-антигенемиеЯ впервые разработаны и внедрены критерии диагностики и прогнозирования затяжного течения острого гепатита В как прогредиентного варианта НВ-инфекции с высокой вероятностью хронизации процесс!. Впервые разработана программа превентивной сочетанной противовирусной и идаунокорригирующей терапии больных острым гепатитом В с использованием новых отечественных препаратов реаферона и тиногена, в значительной мере обеспечивающая предотвращение хронизации процесса.

Практическая ценность роботы. Прсдлокен доступный для циро-кой клинической практики способ диагностики и прогнозирования затяжного прогредиентного течения острого гепатита В на основе учета содеркаюя и продолжительности циркуляции свободного ШкАр в гсровк. Показана преиь<у1цеегвенная прогностическая информативность количественного контроля за КВ5-антигенемкеП е РОПГА с использованием отечествен!®* тест-систем. При анализе зависимости формирования затяжного течения острого гепатита В от неполноценности ижун-ного ответа показано важное прогностическое значение стандартизованного комплекса экспресс-методов оценки иммунологического статуса. Широкое внедрение разработанной сочетанной программы противовирусной И иммунокорригирущей терапии больрзлс остро,; гепатитом В с использованием отечественных препаратов реаферона и тимогена позволяет уменьшить риск формирования хронического гепатита.

. Внедрение полученных результатов. Разработанные способы диагностики, прогнозирования и лечения больных гепатитом В затяжного течения в целях предупреждения хронизации процесса внедрены в практику работы Нижегородского гематологического центра. Результаты исследований вошли в Проспект ВДНХ СССР "Хронический вируслнЯ гепатит В. Варианты течения. Критерии прогнозирования и пути предупреждения". Полученные данньте используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ИМИ пря изучении темы "Вирусные гепатиты". На их основе подготовлен раздел в методическом пособии

для студентов "Вирусные гепатиты (клиника,диагностика,лечение)".

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях Нижегородского отделения Всероссийского 'общества инфекционистов (1990), конференциях молодых ученых Волго-Вятского региона (1988) и Нижегородского медицинского института (1990), республиканских научных Конференциях гастроэнтерологов (Кишинев,1958) и инфекционистов (Ленинград,1988; Тарту,1990; Луганск,1990), съезде инфекционистов БССР (Гродно,1990). Но материалам диссертации опубликовано 9 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав (обзор литературы, материалы, методы, 4 главы по результатам собственных исследований), общего заключения с выводами и практическими рекомендациями, указателя литературы, включающего 177 отечественных и 177 иностранных наименований. Диссертация из' ложена на 264 страницах машинописного текста, документирована 24 гкписками из историй болезни, иллюстрирована-1 схемой, 40 таблицами и 46 рисунками.

Материалы и методы исследования. Исследования выполнены у 4С0 больных острым гепатитом В (94 - легкой, 286 - среднетяжелой и 20 - тяжелой формами болезни), 172 мужчин и 228 женщин, преимущественно в возрасте от 20 до 60 лет. Критерии постановки диагноза острого гепатита В и классификация клинических форм болезни соответствовали Приказу Минздрава СССР №4С8 (1989). У всех больных учитывались особенности клинического течения острой фазы болезни и характеристика восстановительного периода, результаты биохимических (ферментные, пигментные, белковые гесты), а выборочно - и морфологических (пуксционная биопсия печени) исследований.

Критерием сценки течения инфекционного процесса служили дан-ике дияяшческого контроля за б сыворотке крови. При этом,

наряду с качественной индикацией, проводилось количественное определение его содержания путем титрования сывороток в реакции обратно:? пассивной гемйгглютинации (Р0ПГА). Титр НВ$А^ выражали в ^¿Т, где Т соответствовало предельному разведению сыворотки, да-».срку полокительный результат. Специфичность результатов подтвержу дали в реакции нейтрализации. При низких концентрациях Ш^куФ^гТ -¿гЗ) в качестве арбитражного метода применяли КФА. Ка протяжении герЕНХ 3 месяцев от начала болеэгда исследования проводились с интервалом в 15 дней, в течение 4-6 месяцев - ежемесячно, в более отдален:'.':!: периоде - I раз в квартал. Обцая продолжительность дис

пансерного наблвдения за реконвалесцентэми составила 1-3 годе.

Значительная часть больных (218) били обследованы на маркеры дельта-инфекции (анти-ÎW , ЕЯАу методом Ш).

У 148 больных был проведен иммунологический скрининг с использованием стандартизованного комплекса экспресс-методов исследования капиллярной крови, позволяющего оценить Г-лимфсцитарную реакцию (общее количество Т-лимфоцитов, содержание и соотношение субпопуляцкй хелперов и супрессоров), содержание В-лимфоцитов, фагоцитарную активность нейтрофилов. Данный метод рекомендован Институтом иммунологии Минздрава СССР (1987). Иммунологический скрининг включал также сценку сенсибилизации Т-лимфоцитов я антигенам вируса В (НВсА^, НВsAp и аутоангигену (ЛОТ - липопротеид печени человека) с использованием нагрузочных проб в реакции ро-зеткообразования. Исследования иммунологических показателей проводились при первичном обследовании больных, а затем повторно поред выпиской и в отдаленном периоде (через 3 мес. и позне). Пределы нормальных колебаний изучавшихся иммунологических показателей были уточнены по данным обследования 30 здоровых лиц (доноров).

Наряду с клеточным звеном иммунитета, у значительной части больных (176) учитывался также антительнкй ответ по данным индикации анти-КВс 1уМ методом И5А.

Таким образом, имелись основания предполагать, что состав обследованных больных яо ьоличеству, клинисо-лабораторной характеристике и полноте обследования был репрезентативен для решения поставленных в работе задач.

Результаты исследований и их обсуждение. Опенка течения восстановительного периода после острого гепатита В в наших исследованиях проводилась традиционно /Амброзайтис А.К.,198т; Силонова Г.И.,1982/. В зависимости от динамики клинических данных, АдАТ и других неспецифических показателей дифференцировались выздоровление, соответствующее нормальной реконвалесценши, наличие остаточных явлений и осложнений.

Анализ наших материалов подтвердил прямую зависимость частоты выявления затянувшейся реконвалесценции с признаками незавершенного гепатита от тяжести острой фазы болезни. У реконвзлеспен-тов после тяжелой формы острого гепатита В остаточные явления (включая затянувшуюся реконвалеспенцию) и осложнения регистрировались с преимуществен!. _>й частотой. Вместе с тем, нормальная рекен-валесиенция наблюдалась лишь у 5 из 20 больных данной группы. По-

дярну» групп/ составили больше с легкой формой гепатита. Частота нормальной реконвалесценции у них составила 69,2% (р<0,05). С другой стороны, признаки незавершенного гепатита в этой груше • выявлялись существенно реже.

В отличие от течения восстановительного периода, зависимость исходов от тяжести острой фазы болезни была не прямой, а обратной. Было установлено, что у всех 20 тяжелых больных в отдаленном периоде наступило выздоровление. Преимущественная частота хронизации процесса была отмечена после легкой формы болезни (13 из 94 больных; 13,8%). При гепатите В средкегяжелого течения хронический гепатит формировался существенно реже - у II из 286 больных (3,8%; р<0,05), причем по клинической характеристике острой фазы болезни зти больше тяготели к легкой форме. Не било также отмечено соответствия между характеристикой течения восстановительного периода и последующей хронизацией процесса.

Полученные данные свидетельствуют о том,-что оценка нсспеци-фических клинико-лабораторных данных не может служить критерием выделения затяжного прогредиентного течения инфекционного процесса с высокой вероятностью его хронизации. Это определило необходимость иного подхода к диагностике затяжного прогредиентного течения острого гепатита В. Важно было разработать критерия оценки именно инфекционного процесса. В наших наблюдениях для этих целей учитывалась динамика содержания и продолжительность циркуляции свободного Ы$£А^. При острой НЗ-инфекции, в отличие от хронических форм, экспрессия НВзА^ и его циркуляция в крови всегда характеризует продолжающуюся репликация вируса, поскольку в ату фазу интеграция ПЗУ в геном гелагоцига еще не происходит /Жданов В.М. и др.,1985/. Кроме того, важно учитывать, что индикация ре-

гламентирована инструктивными материалами и осуществляется повсеместно. Соответственно, разработка критериев контроля за НВь-анти-генекигГ: в целях диагностики и прогнозирования прогредиентного течения острого гепатита В уже априорно могла иметь самый широкий выход э практику.

Было показано, что в целом у большей части обследованных больных продолжительность НВз-гнтигенемии находилась в прямой зависимости от тяжести течения острой фазы болезни. Она была наибольшей после тяжелой и наименьшей после легкой формы гепатита. Наряду с этих, выявилась и иьая закономерность. Среди рекснвалесцентов после тяжелой формы гепатита в конечном счете у всех НЗэАа перестал

обнаруживаться. С другой стороны, анализ графиков динамики KBí-ан-тигенемии показал, что после стертых, легких, а частично - и сред-нетюЕелых форм болезни у части больных Сила зафиксирована стабилизация лятигенемш. У таких больных KBsAj продолжал обнаруживаться в крови в сроки, превышавшие его нахождение у рсконвалесиснтов, перенесших тяжелую форму болезни. Это, собственно, и соответствовало прогредиентному течению инфекционного процесса.

Дополнительная диагностическая и прогностическая информация ылкст быть получена при использовании количественной оценки H3S-антигенемни. Бпло установлено, что продолжительность циркуляции KEsА^ э крови в значительной мере зависит от его исходного содержания. Длительнее персистированне регистрируется исключительно при его высокой исходной концентрации. Бри этом было отмечено, что пороговые концентрации, при которых возникает потенциальная угроза стабилизация Нвз-адаигенеиии, при легких и среднетяке-лых формах неодинаковы. При средиетяхеяых формах пороговый т::тр был равен при легких бал несколько ниже - Более низкие исходные концентрация JBsAg предопределяли быстрей его элиминацию и свидетельствовали об отсутствии угрозы прогредпеитпого течения инфекционного процесса.

Определений интерес предстазкло также сопоставление продол-аятельности КВ5-анткг-ене:,ии с результатам! тестирования больных на дельта-икфекцию. Било показано, что персистировакие HBsAj регистрировалось исключительно среди 200 бэлымх с отрицательный» результат»:« индикации маркеров H&V. Вместе с тем, у всех 18 больных с установленным диагнозом дельта-коинфекции HBsA^ исчезая не позднее 75 дня. Данную зависимость можно било объяснить с позиция описанного в литературе ингибирувдего влияния дельта-вируса на репликацию HBV, что и определяет-существенное снижение активности НВ-инфекции /Xtmb^attdX. (А а1.,1ЩЪ\ Уг№гЛ j. el a¿.,1587; Cafetín?. c¿ 1989/.

Количественная оценка lffií-антигенеуяи была важна также для учета темпов снижения концентрации HBsA^. Было показано, что у большинства больных легкой формой гепатита В существенное снижение титра антигена (в 2 роза и более по отношению к исходному содержанию) как правило происходило в течение первых 45 дней болезни. При среднетяяелой форме болезни аналогичный срок соответствовал 60 дням. По прошествии этих сроков выявилось 50 больных, у которых по-прежнему регистрировалось исходное содержание BBsh<J.

Таким образом, динамический контроль за содержанием НВ$А<^ и продолжительностью его циркуляции в крови позволил выделить группу больных, у которых характеристика НВ«-аотигенемии соответствовала затяжному прогредиентному течению инфекционного процесса. С преимущественной частотой затяжное течение регистрировалось при легкой фор:."з гепатита В - у 18 из 94 больных (19,1?), причем его наиболее высокий удельный вес был отмечон при беакелтушном варианте (5 из 10 больных). Критериев диагностики прогредиентного течения при этом служила продолжительность циркуляции НВзА^ свыые 60 дней. Количестгенная оценка антигекении позволяла устанавли-веть затяжное течение в более ранние '¿роки - по сохранению исходного тира РБ5А^ СЕьше 45 дня болезни.

При среднетяжелой форме частота затяжного течения гепатита В была существенно меньшей - 32 из 286 больных (11,2$; р<0,С5). Его диагностика становилась возможной несколько позже, после 75 дня болезни по данным качественной индикации и после 60 дня с учетом результатов динамического количественного контроля. Важно отметить, что затяжное течение инфекционного процесса регистрировалось преимущественно у тех больных гепатитом В средней тяжести, у которых выраженность клинических проявлений острой фазы болезни приближалась к легкой форме гепатита В.

Значение длительной КВ5-антигенемии, прежде всего с сохранением его зыеоких концентраций, в качестве критерия выделения прогредиентного течения инфекционного процесса получило, полагаем, убедительное подтверждение при ретроспективном сопоставлении с исходами Селезни. Б наших наблюдениях было установлено, что у всех 24 больных, у которых наступила хронизация процесса, ей предшествовала фааа затягаого течения. С другой стороны, при циклическом течг-жи острого гепатита Р хрониэеция не была зафиксирована ни у одного кз больных. Важно также отметить известные различия вероятности хронкзапии при развитии затяжного течения в группах легких V. ср-еднетяжелых больных. После легкой формы болезни хронический гепатит сформировался у 13 из 18 больных с установленным затяжным течением (72,2%), после среднетяжелой формы - в 2 раза веке - у ■ II из 32 (34,455; р<С,05).

С позиций вируснэ-иммуногенетической концепции патогенеза вирусного гепатита В особого внимания заслуживал анализ зависимости развития затяжного течения острого гепатита В и хронизации процесса Г? особенностей икмунного ответа заболевших. Наиболее убедите-

льные подтверждения, талой зависимости были получены по данным специально проводившегося иммунологического скрининга больных. Это в частности показали результаты учета Т-ликфоцитарноЯ реакции, как известно, наиболее информативной при оценке иммунного ответа больных с вирусными инфекциями /Шлкщ ЕМ., 1980/.

Было показано, что прогредиентиый вариант гепатита В преимущественно развивался среди больных с установленным неадекватным, ослабленным иммунным ответом. Так, из 64 больных, у которых при первичном обследовании показатели коэффициента Т-хелперы/Т-супрее-соры не по: ыаались 4,0), прогредиентное течение инфекционного процесса было отмечено у 2? (42,2$), из них у 12 сформировался хронический гепатит. В то же время из 68 больных с высокими показателями коэффициента Т-хелперыА-супрессоры {"> 4,0 затяжное течение развилось только у 5 (7,4^; р<0,05). Хронязация процесса в этой группе не была зарегистрирована ни у одного из больных.

Аналогичная зависимость была установлена и при сопоставлении частоты развития прогредяентного варианта гепатита В и иммунной реакции больных на инфекционные антигены. Адекватный иммунный ответ характеризовался развитием сенсибилизации Т-лимфоцитов к ШсАр. и накоплением анти-НВс класса 1с|М в титре выше -^Т=4,0. При таком ответе затяжное течение гепатита В было зарегистрировано у немногих больных (10,3% по данным содержания анти-НВс и 12,2% по данным частоты выявления сенсибилизации). С другой стороны, при неадекватной иммунной реакции (отсутствие сенсибилизации Т-лимфоцитов к ЮсА^, содержание анти-НВс меньше ~^Т=4,0) прогредиентное течение инфекционного процесса наблюдалось существенно чаще (соответственно, 29,2 и 50$). Отмеченная закономерность подтвердилась и при сравнительном анализе частоты хрониэации процесса. Так, при выявлении сенсибилизации Т-лимфоштов к НВсА^ хронизация вообще не регистрировалась, а при адекватном накоплении ранних НВс-анти-тсл выявлялась у немногих больных (2,6®. Вместе с тем, в полярной группе больных со слабой регяцией на 113сАа хронизация была зарегистрирована, соответственно, в 10,8 и 40$ 1р<0,05).

Дополнительная информация могла быть получена с учетом результатов контроля за динамикой иммунологических показателей. У части больных с затяжным течением гепатита В в процессе динамического наблюдения были зарегистрированы благоприятные изменения. Сни характеризовались повышением коэффициента Т-хелперы/Т-супрсссорк, развитием клеточных иммунных реакций на НВсА^ и ЛПЧ. Следовательно

у них с опозданием, но все же наступала иммунная реакция, присущая больным с циклическим течением гепатита В. Таких больных с затяжным течением с замедленным иммунным ответом в наших наблюдениях было 12. У подавляющего большинства из них наступило выздоровление, хронический гепатит сформировался только у одного.

У другой части больных также с затяжным течением гепатита В ослабленный иммунный ответ оказался стойким, динамический контроль не выявил благоприятных сдвигов на протяжении всего срока наблюдения. В этой группе хронкзация наступила более чем у половины больных (II из 15). Таким образом, повторны«": иммунологический скрининг был высоко информативен для прогнозирования исходов гепатита В у больных с затяжным течением.

Суммарный анализ полученных результатов позволил разработать комплексную программу прогнозирования угрозы затяжного прогредиенг-ного течения острого гепатита В и его вероятного исхода. Ее основу составляет сочетанная оценка интенсивности клинических проявлений острой фаза болезни, маркеров активности инфекгдионного процесса и показателей иммунного ответа.

На первом этапе по данным первичного обследования больных решается задача прогнозирования угрозы развития прогредиентного течения гепатита В. Такая угроза устанавливается при выявлении высокой активности инфекционного процесса С характеризуемой высоким исходным титром ПЕ5Аср У больных с легкой, реже - среднетяжелой формой болезни (прежде всего при том ее варианта, который приближается к легкой). Пороговая концентрация НЗ$А^ дся группы легких больных, составляет для среднетякелых - Третьим критери-

ем прогнозирования высокой вероятности затяжного течения служит установление у больных признаков ослабленного иммунного ответа (низкие показатели коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры, отсутствие сенсибилизации Т-лимфоцитов к НВсА^. и ЛПЧ). Тяжелгл форма болезни и низкий исходный титр (концентрация ниже пороговой) исклю-

чает возможность развития прогредиентного течения ¡13-инфекции. Выявление адекватного иммунного ответа также большей частью свидетельствует об отсутствии угрозы прогредиентного течения.

На втором этапе прогнозируется исход уже развиваегося затяжного течения. Для этого учитываются результаты динамического контроля за иммунологические статусом с продолжительностью наблюдения до 1,5-2 месяцев. Благоприятная'динамика расценивается как замедленный иммунный ответ и позволяет прогнозировать выздоровление. Стаби-

лизация ослабленного и.'.ягунного ответа является критерием неблагоприятного прогноза с формированием хронического гепатита. Как и ка первом этапе, учитывается клиническая характеристика острой фазы болезни. Наибольшая вероятность хронпзации устанавливается после легких, стертых форм острого гепатита В.

Разработка критериев прогнозирования и диагностики затяжного прогредиентного течения гепатита В в конечном счете призвана явиться базой, позволяющей в возможно ранние сроки проводить превентивную терапию, направленную на предотвращение хронизацхш процесса. Установление основных факторов патогенеза и иммуногенеза прогредиентного течения ИВ-инфекции определяет необходимость сочетанного применения препаратов противовирусного и иммунокорригирувщего действия. В качестве противовирусного средства был использозан реафе-рон (рекомбкнантньм <^2_К1Г1еР?еР0К^ • ^ целью тамунокоррекцил применялся препарат группы цитомединов тимоген, представляющий синтетический аналог биологических препаратов вилочковой железы, превосходящий их по своей активности. Доза и способ введения препаратов соответствовали имеющимся указаниям /Покровский З.И-. и др. ,1986,1990; Горбарец Й.П. г. др.,1088; Хавинсон В.X. ,1908/. Продоллеттельность курса лечения составляла 5-7 дней.

Сочетанное лечение реафероном и тимогеном было проведено у 19 больных, у которых в соответствия с разработанными критериями уже по данным первичного обследования можно было прогнозировать угрозу развития затяжного течения гепатита В. Превентив15ую терапию начинали ка 2-3 неделе болезни. Сравнительную группу составил 31 больной, не получавший реаферон и тимоген. Основным критерием эффективности лечения служил учет исхода болезни, возможность предотвращения хронизации процесса со сроком наблюдения в 1-3 года.

Полученные результаты подтвердили высокую эффективность превентивной терапии. Из 19 больных с высокой вероятностью прогредиентного развития НВ-инфекции затяжное течение сформировалось только у 4. Причем и у этих 4 больных в конечном счете наступило выздоровление. В то же время, в сопоставимой по составу сравнительной группе (31) прогредиентный вариант течения инфекционного процесса был зарегистрирован у 16 больных (р<0,05), причем у 8 из них в дальнейшем сформировался хронический гепатит. Таким образом, принятая программа превентивной терапии в значительной мере позволяла предотвратить хронизапию процесса.

В насих наблюдениях сочетанная терапия реаферснск и тамогеном

по той же программе была проведена на этапе уже пазвившегося затяжного течения также у 19 больных. К сравнительной группе были отнесены сопоставимые по составу 34 больных гепгтктом В затяжного течения, получавших только базисную терапию. Из 19 больных основной группы хронизг.ция процесса наступила у 6, б сравнительной группе - у 20 из 34 больных (р<0,05). Следовательно и на эток этапе при комплексной терапии реафероном и тимогеном сохраняются шансы на предотвращение угрозы хроииззцик процесса.

Таковы результаты основных направлений настоящей работы. В сеосй совокупности о!ш позволяют сделать следующие выводы и практические рекомендации.

ВЫВОДЫ

1. Затяжное течение острого гепатита Б соответствует прогредиентному развитию НЗ-инЬекиии с высокой вероятностью хрокизадаи процесса. Данная категория больных должна быть отнесена к группе повышенного риске формирования хронического гепатите.

2. Прсгредиектное течение гепатита В возникает в основном при легких безжелтушных к желтушных формах, pese - при близких к ним вариантах среднстяжслой формы я не развивается при клинически тяжелых проявлениях острой фазы болезни.

3. Диагностика затяжного течения гепатита В требует подтвер-кдения сохраняющейся активности инфекционного процесса. Надежным критерием является устойчивая HBí-антигенекия, гродолжавдаяся свыше 60 дней при легкой и свыше 75 дней при ср?.днетяжелой формах болезни. Динамический количественный контроль за содержанием HBíÁ^ позволяет устанавливать затяжное течение г- более ранние ■ сроки.

4. Контроль за несяецифическиш клкнико-лсбораторньши пока-зателети в диагностике Затяжного течения гепатита В не информативен. Длительно сохраняющееся повышение АлАТ характеризует затя-'■увшуюся рехонвалесценцик, однако.маркером прог;едиектного течения инфекционного процесса и угрозы его хронизацки не является.

о. Важнейшим фактором формирования прогредиентного течения НВ-икфекции является неполноценность иммунного ответа. Это определяет необходимость динамического иммунологического скрининга больных острым.гепатитом В в острую фазу и в восстановительном периоде. Еаиболее информативен контроль за Т-лимфоцитарной реакцией, „в частности соотношением иммунорс1улирующих субпопуляций Т-литифедитов к lix сенсибилизацией к НВ7- и ¿утоантигенаы. Такой

скрининг особенно важен при обследовании больных с легкой формой гепатита, протекающей с высоким содержанием НВгА^,

6. Комплексная оценка клинических данных, маркеров инфекционного процесса и показателей иммунного ответа у многих больных острым гепатитом В позволяет прогнозировать наличие или отсутствие угрозы развития затяжного течения уже по данным первичного обследования.

7. Сочетаниея противовирусная и иммунокорригирующая терапия больных гепатитом В затяжного течения с использованием новых отечественных препаратов реаферона и тимогена представляет действенный путь предотвращения хронизации процесса. Наиболее эффективна превентивная терапия, назначаемая уже при прогнозировании угрозы прогредиентного течения НВ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Принятая программа обследования больных острым гепатитом В должна быть дополнена контролем за динамикой НВх-антигенемии в целях ранней диагностики и прогнозирования прогредиектного течения инфекционного процесса я угрозы его хронизации. Наиболее информативна количественная оценка содержания №5А^.

2. Правильная оценка прогностического значения сохраняющейся НВз-антигенеши тре'бует учета клинической характеристики острой фазы болезни и особенностей иммунного ответа. Для решения последней задачи может быть- рекомендован иммунологический скрининг с использованием стандартизованного комплекса экспресс-методов исследования. •

3. При диагностике или прогнозировании затяжного течения острого гепатита В больным должны быть назначены лечебные препараты противовирусного и иммунокорригируидего действия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Маркеры аутоиммунных процессов при хроническом активном вирусном гепатите В // I Республиканская научно-практическая конференция гастроэнтерологов: Тез.докл. - Кишинев, 1988. - С.113-114 /в соавторстве с С.Н.Соринсонсм, О.В.Корочкиной, З.И.Паращен-яо и др./.

2. Некоторые особенности клеточного иммунного ответа при разньтх вариантах затяжного течения гепатита В // Иммуиокоррекция при инфгкпипннпй патологии: Тез.докл. науч.конф. - Л., 19е£. -С.90 /в соавторстве с Н.Е.Маланьинпй, И.Н.ЕдаковоЯ/.

3. Опыт применения тикалипа при затяжном течении гепатита Е // Вирусный гепатит В (клиника, диагностика, терапия, профилактика): Сб. науч. тр. - Горький, 1988. — C.III—IIb /в соавторстве с В.С.Шкглевой, К.С.Ивановым, И.Н.Бойко/.

4. Применение иитэмединов при затяжном течении вирусного гепатита S под контролем иммунологического скрининга // Цитомединн: Сб. науч. тр. - Чига. 1986. - C.I0I-I04 / в соавторстве с В.С.Шмелевой/.

5. Иммуногенез гепатите В острого циклического и затяжного течения // Крзянский мед.ж. - 1989. - F3. - C.I68-I7C /в соавторство с В.С.Шмелевой, Е.В.Малышевой/.

6. Тимогеи в терапии острого вирусного гепатите В эатякного течения // III Республиканский съезд инфекционистов БССР: Тез. докл. - Ыинск, 1990. - С.61-63 /в соавторстве с В.С.Шмелевой, В.Х.Хагинсоном/.

7. О критериях наделения затяжного течения гепатита В // Актуальные вопросы инфекционных болезней: Тез.докл. науч.кокф. -Тарту, 1990. - C.II-I3 /в соавторстве с С.Н.Соринссном, В.С.Шмеле вой/. ь

8. Комплексный микрометод иммунологических исследований капиллярной крови и его значение.при вирусном гепатите В // Влияние факторов внесшей среды на реактивность организма: Tes-докл. региональной научно-практической конференции: В 2-х т. Т.2. -Киев-Ворошиловград, 1990. - С.67 /в соавторстве с Е.Б.Малышевой/.

9. Хронические вирусные гепатиты. Пути предупреждения и лечения // Нижегородский мед.st. - 1991. - К. - С.47-52 /в соавторстве с О.В.Хорочкиной, О.Л.Шамшура, В.И.Паращенко, С.Н.Соринсо-

ног.: