Прогнозирование течения алкогольной болезни печени: клинические, сонографические и биохимические аспекты

Сернов, Семен Павлович

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Прогнозирование течения алкогольной болезни печени: клинические, сонографические и биохимические аспекты

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сернов, Семен Павлович Саратов 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Прогнозирование течения алкогольной болезни печени: клинические, сонографические и биохимические аспекты

004614812

Сернов Семен Павлович

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ: КЛИНИЧЕСКИЕ, СОНОГРАФИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 ЛЕН 2010

Саратов-2010

004614812

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Лифшиц Владимир Борисович. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кашкина Елена Игоревна; доктор медицинских наук Буеверов Алексей Олегович.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «___»_2010 г. в _часов на заседании

диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, Саратов, ул. Б. Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.

Автореферат разослан «_»__2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Увеличение приема алкоголя населением наблюдается во всем мире, особенно в странах Европы и США. Эта проблема приобретает важное медицинское и социальное звучание [Косткжевич О.И., 2007; Haas S.L., 2004].

12 августа 2009 г. Президентом РФ проведено совещание «О мерах по снижению потребления алкоголя», на котором он заявил, что обсуждаемая ситуация является национальным бедствием. Россия вышла в мировые лидеры по потреблению алкоголя - на каждого человека приходится 18 литров чистого этанола ежегодно. Это более чем в два раза превышает уровень, который ВОЗ определила как крайне опасный для жизни, угрожающий деградацией стране, народу [Президент Российской Федерации - http: //www.kremlin.ru/].

Алкогольное поражение печени и его осложнения остаются одной из самых частых причин смерти в Европе и США [Tome S., Lucey M.R., 2004; Tilg Н., Day С.Р., 2007]. Показательны размеры финансовых затрат, например в США: за 2004 г. медицинские учреждения израсходовали 2,2 млрд. дол. по строке «алкоголизм и ассоциированные поражения печени». Актуальным вопросом современности названа алкогольная болезнь печени [Хазанов А.И., 2003], которая представляет собой последовательные формы-стадии: стеатоз, хронический гепатит и цирроз печени.

Мировая статистика по алкогольной болезни печени каждый год становится все менее оптимистичной, эффективность методов лечения и профилактики оставляет желать лучшего, а информированность населения о степени опасности алкоголя явно недостаточна. Данная проблема обязана иметь официальный государственный приоритетный статус, быть сферой профилактических усилий общества и высокого интереса исследователей и врачей практического здравоохранения [Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т., 2005].

В то же время в доступной литературе не предложено способов прогноза возникновения и прогрессирования алкогольной болезни печени. Возможность прогнозирования течения заболевания по результатам биопсии печени существенно ограничена в связи с недостатками метода (инвазивность, высокая стоимость, наличие кровоточивости у многих пациентов, возможность тяжелых осложнений, вариабельность и неточность диагностики при заборе материала) [8йске1 Р., РоеэсЫ О., БсЬиррап Э., 2003; Шуеаи Б., Лаупагё'В., ЯаЫи V., 2005]. Значимость сывороточных маркеров фиброзирования касается только последней, цирротической, стадии алкогольной болезни печени и не может являться методом прогноза. Таким образом, моделирование возникновения и прогрессирования алкогольной болезни печени, основанное на объективных неинвазивных методах исследования, является насущной необходимостью.

Цель исследования

Разработать модели оптимизации скрининговой диагностики и прогнозирования течения алкогольной болезни печени на основе комплексного анализа клинико-анамнестических, сонографических и биохимических критериев.

Задачи исследования

1. Изучить особенности медико-социального статуса у пациентов с различными стадиями алкогольной болезни печени.

2. Сопоставить результаты сонографического исследования с прогрессированием алкогольной болезни печени.

3. Определить показатели сыворотки крови: уровень печеночных ферментов, общий билирубин и его фракции, липидный и белковый спектры, протромбиновое время на различных стадиях алкогольной болезни печени.

4. Выявить корреляционные зависимости между клинико-анамнестическими, сонографическими и биохимическими показателями на различных стадиях алкогольной болезни печени.

5. С помощью методов вариационного анализа (кластерный, дискриминантный) выявить значимые клинические, сонографические, биохимические показатели, характеризующие течение алкогольной болезни печени и разработать модели прогнозирования ее развития и прогрессирования.

Научная новизна

Предложен комплекс значимых биохимических маркеров, позволяющий оптимизировать скрининговую диагностику и тактику ведения пациентов с алкогольной болезнью печени.

Определены важнейшие корреляционные связи между клинико-анамнестическими, сонографическими и биохимическими показателями при алкогольной болезни печени, отражающие основные патогенетические закономерности развития заболевания.

Разработаны прогностические модели возникновения и течения алкогольной болезни печени, базирующиеся на результатах кластерного и дискриминантного анализов основных клинико-лабораторных показателей здоровых людей и пациентов.

Практическая значимость

Предложен комплекс информативных биохимических параметров для динамического наблюдения за пациентами с алкогольной болезнью печени с целью своевременной профилактики ее прогрессирования.

Разработанные модели оптимизации диагностики и прогнозирования течения алкогольной болезни печени обладают высокой надежностью, что

позволяет рекомендовать их для широкого использования в клинической практике.

Моделирование прогноза развития алкогольной болезни печени дает возможность планировать потребность в лечебно-профилактических мероприятиях и может найти широкое применение в практическом здравоохранении.

Основные положения, выносимые на защиту

Клиническая, сонографическая и биохимическая картина последовательности стадий алкогольной болезни, включая цирроз печени, определяется длительностью приема алкоголя, его количеством, а также наличием наследственной отягощенности по данной патологии.

На фоне отягощенной наследственности при сопоставимой длительности злоупотребления алкоголем риск развития заболеваний печени у женщин в 1,7 раза выше, чем у мужчин.

Комплексная оценка клинических и биохимических показателей с использованием кластерного и дискриминантного анализов при массовых обследованиях населения позволяет с 89,3% надежностью диагностировать стадию алкогольной болезни печени и вероятность ее прогрессирования.

Внедрение результатов исследования

По результатам исследования опубликовано учебное пособие для студентов «Биохимическая диагностика болезней печени» (Саратов, 2009).

Подготовлены и внедрены 2 рационализаторских предложения: «Способ прогнозирования развития алкогольного стеатоза печени» (№ 2814 от 07.04.2010 ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Росздрава»); «Способ диагностики стадии алкогольной болезни печени » (№ 2813 от 04.05.2010 ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Росздрава»).

Методы и результаты исследования внедрены в практику лечебно-диагностической работы: Клиники кожных и венерических болезней (отделение наркологии) ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава»; МУЗ «Городская клиническая больница № 9» г. Саратова; ФГУЗ «Госпиталь Главного управления внутренних дел по Саратовской области»; МУЗ «Больница скорой медицинской помощи г. Энгельса Саратовской области».

Материалы работы используются в курсе лекций и практических занятий на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 15-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2009); 8-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2009); 15-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2010); международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях» (Саратов, 2010); совместной конференции врачей Татарстана и Российской гастроэнтерологической ассоциации (Казань, 2010).

На совместном заседании кафедр факультетской терапии, поликлинической терапии и пропедевтики внутренних болезней Саратовского государственного медицинского университета диссертация рекомендована к защите.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие автора в получении научных результатов

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении пациентов с алкогольной болезнью печени; разработал специальную клинико-анамнестическую карту для скринингового обследования пациентов; участвовал в проведении сонографических и биохимических исследований; им проведены формирование базы данных, анализ результатов всего комплекса исследований и статистическая обработка материала.

Структура и объём работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, собственных

наблюдений (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 239 источников, из них 86 отечественных и 153 зарубежных автора, а также приложения. Текст диссертации изложен на 151 странице, содержит 23 таблицы и 10 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 106 пациентов с хронической алкогольной интоксикацией, страдавшие алкогольной болезнью печени и получавшие стационарное лечение в Клинике кожных и венерических болезней (отделение наркологии) ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава»; МУЗ «Городская клиническая больница № 9 г. Саратова»; ГУЗ «Саратовская областная психиатрическая больница им. Святой Софии».

Критериями исключения являлись: острый алкогольный гепатит; неалкогольный стеатоз; неалкогольные гепатит и цирроз печени, в том числе вирусной этиологии; отравления химическими веществами в анамнезе; болезни накопления; онкологические заболевания; гемолитические анемии; синдром Жильбера; метаболический синдром; сахарный диабет; туберкулез; постоянный

прием лекарственных препаратов (НПВС, Н2-блокаторы, изониазид, нифедипин, эстрогены).

Верификация стадий алкогольной болезни печени (стеатоз, хронический гепатит и цирроз печени) была достигнута на основании общепринятых стандартов с использованием клинико-анамнестических, сонографических и лабораторных данных [Подымова С.Д., 2005]. Лечение больных осуществляли согласно стандартам ведения алкогольной болезни печени [Калинин A.B., 2005], поэтому при одинаковой стадии оно не различалось и не учитывалось в разработке моделей прогнозирования.

Сопутствующие заболевания вне обострения были у 70 пациентов (66,0%) и распределились следующим образом: хронический панкреатит (21,4%), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (11,4%), хронический гастрит (17,1%), артериальная гипертензия (18,6%), хронический бронхит (14,3%), миокардиопатия (10,0%) и периферическая полинейропатия (7,2%).

Пациенты с алкогольной болезнью печени были разделены на 3 группы: 1-я - стеатоз (39 человек, из них 30 мужчин и 9 женщин); 2-я - хронический гепатит (35 человек, из них 27 мужчин и 8 женщин); 3-я - цирроз печени, класс А по шкале Чайльд-Пью (32 человека, из них 22 мужчины и 10 женщин). Для получения достоверных результатов все биохимические показатели исследовали в период абстиненции этанола не менее чем на 14-й день после алкогольного эксцесса, а также в первые дни начала лечения согласно рекомендациям [Волчкова Е.В., 2002; Шабанов П.Д., 2002]. Обследована контрольная группа (30 здоровых людей: 21 мужчина и 9 женщин).

Клинико-анамнестические, сонографические и биохимические критерии нами оценены у всех 106 пациентов и у 30 здоровых лиц (всего 64 параметра -Х64). Это дало возможность разрабатывать прогностические модели возникновения и течения алкогольной болезни печени, основанные на ведущих клинических и лабораторно-инструментальных показателях, при условии

дальнейшего такого же уровня как в настоящее время, потребления алкоголя испытуемыми.

Количество мужчин со стеатозом превышало количество женщин в 3,3 раза (76,9% и 23,1%). Средний возраст пациентов составил 45,4±9,06 года. Средняя продолжительность заболевания у мужчин - 14,6 ± 7,32 года, у женщин - 8,9 ± 2,74 года (р < 0,05).

Количество мужчин с хроническим гепатитом превышало количество женщин в этой группе в 3,4 раза (77,1% и 22,9%). Средний возраст пациентов составил 46,2 ± 7,86 года. Средняя продолжительность алкогольной болезни печени составила у мужчин 19,8 ± 6,74 года, у женщин - 11,5 ± 3,86 (р < 0,05).

В группе больных алкогольным циррозом печени, класс А по Чайльд -Пью, количество мужчин превалировало над количеством женщин только в 2,2 раза (68,8% и 31,2%). Если сравнить с частотой распределения по полу других стадий алкогольной болезни печени, то цирроз у женщин встречается в 1,5 раза чаще, чем предшествующие стеатоз и хронический гепатит. Средний возраст пациентов обоих полов составил 43,3 ± 5,34 года. Обращает на себя внимание равное соотношение женщин, страдающих циррозом в молодом возрасте, с мужчинами. Женщин старше 60 лет с циррозом печени мы не наблюдали. Средняя продолжительность алкогольной болезни печени в данной группе составила у мужчин 22,6 ± 5,73 года, у женщин только - 13,1 ± 3,8 (р< 0,05).

Как и в группах пациентов с алкогольной болезнью печени, мы взяли для обследования здоровых мужчин более чем в 2,3 раза больше, чем женщин. Средний возраст испытуемых - 39,8 ± 7,44 года.

Пристрастие к алкоголю выявляли вопросником САСЕ [Шерлок Ш., Дули Дж.,1999]. Физикальные симптомы хронической алкогольной интоксикации определяли с помощью «Сетки Ье во» [Огурцов П.П., Нужный В.П., 2001]. Наследственную предрасположенность к алкогольной болезни печени устанавливали клинико-генеалогическим анализом [Никитин Ю.П.,

Лисиченко О. В., Коробова Е. Н., 1983]. Индекс массы тела оценивали индексом Кетле [Окороков А.Н., 2003].

УЗИ печени выполняли на аппаратах DP - 9900Plus/Mindray (КНР) и SDU-500C «Shimadzu» (Япония) конвексным датчиком с частотой 3,5 MHz.

Уровень AJIT и ACT сыворотки крови определяли УФ-кинетическим методом [Bergmeyer H.U., Scheibe Р., Wahlefeld A.W., 1978]; активность ГГТП -колориметрическим способом [Szasz G., 1974]. ЩФ сыворотки крови устанавливали кинетическим методом [Eastman J., 1997]. Применили биуретовый метод для определения общего белка в сыворотке крови [Henry R.J., Berkman S., 1957] и способ с бромкрезоловым зеленым для - альбумина [Webster D., Bigneil А.Н., Attwood Е.С., 1974]. Измеряли протромбиновое время с использованием тканевого тромбопластина и ионов кальция [Quick А. J., 1953]. Концентрацию общего и прямого билирубина в сыворотке крови устанавливали методом Ендрассика - Грофа [Колб В. Г., Калашников В. С., 1982]. Уровень ТГ определяли ферментативно-колориметрическим тестом [Young D., Pestaner L. С., Gibberman V., 1975]; ХС в сыворотке крови устанавливали ферментативно-колориметрическим методом [Fasce Jr. С. F., Vanderünde R.E.,1972] и ХСЛПВП - по M. Burstein, 1970. Концентрацию ХСЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда [Кишкун А. А., 2007].

Статистическая обработка проводилась с помощью программы STATISTICA v6.0 (StatSoft, США). Использовали как параметрические, так и непараметрические критерии, кластерный и дискриминантный анализы [Большаков A.A., Каримов Р.Н., 2007; Медик В.А., Токмачев М.С., 2007].

Достоверность различий по t-критерию Стьюдента определяли существенными при р < 0,05. Считали, что корреляционная связь (г) значительная при 0,5 < г < 0,7 и сильная - при 0,7 < г < 0,9.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Нами был собран алкогольный анамнез у обследованных. Длительность употребления алкоголя превалировала при циррозе печени по сравнению со стеатозом в 1,4 раза (р < 0,05) и статистически недостоверно по сравнению с хроническим гепатитом (р > 0,05). Это, по-видимому, отражает процесс прогрессирования алкогольного поражения печени во времени и адаптационные возможности органа. Следует предположить, что при наличии хронического алкогольного гепатита дальнейшее формирование цирроза приближается быстрее. У больных циррозом печени в анамнезе острый алкогольный гепатит наблюдался в 1,9 раза чаще по сравнению с пациентами, страдающими хроническим гепатитом, и в 9,3 раза чаще, чем при стеатозе (соответственно 71,9%; 37,1%; 7,7%; р < 0,05).

При анализе частоты приема алкоголя определяется нарастание этого критерия при прогрессировании алкогольной болезни печени от стеатоза к хроническому гепатиту и далее - некоторое снижение при циррозе. Так, особенно это выражено при частом (2-5 раз в неделю) и ежедневном употреблении спиртного. Такая закономерность связана, по-видимому, с нарастанием толерантности к этанолу при прогрессировании алкогольной болезни печени с последующим ее снижением при циррозе. У здоровых людей превалировал (р < 0,05) прием алкоголя менее 1 раза в неделю (76,7%), по сравнению с 1 разом в неделю (23,3%); и более частое потребление этанола не наблюдалось.

Среди употребляемого вида спиртных напитков во всех группах пациентов с алкогольной болезнью печени и у здоровых людей преобладала водка (в среднем около 40,0%). Следует отметить малую долю употребления вина у обследованных, особенно у пациентов со стеатозом и хроническим гепатитом (2,6% и 5,7%), и нарастание этого показателя у больных с циррозом

печени и у здоровых людей (9,4% и 10,0%). В терминальной стадии последнее, по-видимому, связано со снижением толерантности к алкоголю.

Что касается дозы приема этанола, то по мере прогрессирования заболевания от стеатоза к циррозу печени наблюдалось снижение толерантности к спиртному. Особенно указанная закономерность выражена при потреблении очень опасных доз этанола (свыше 160 мл): при стеатозе - 43,6%, при хроническом гепатите - в 1,5 раза меньше (28,6%) и при циррозе - всего 6,2%. Более половины больных стеатозом и хроническим гепатитом отмечали употребление опасных доз этанола (81-160 мл) и только 37,5% - при циррозе. В то же время более 50,0% пациентов с циррозом потребляли уже безопасные дозы этанола (40-80 мл). Среди здоровых людей подавляющее большинство (80,0%) принимали безопасные дозы этанола и только 20,0% - опасные.

У больных стеатозом преобладали: 2 положительных ответа по вопроснику CAGE (69,2%); 3 - встречали в 2,2 раза реже (30,8%), 4 - не отмечены. Пациенты с хроническим алкогольным гепатитом практически одинаково часто отвечали утвердительно на 2 и 3 вопроса теста (42,8% и 48,6%); редко было 4 положительных ответа (8,6%). При циррозе печени нарастало количество больных, отвечавших утвердительно на 3 и 4 вопроса (56,3% и 28,1%), при резком снижении 2 положительных ответов (15,6%). В группе здоровых людей 70,0% ответили отрицательно на вопросы теста; 1 положительный ответ (26,7%) и 2 - только 1 обследованный (3,3%).

Наследственность по алкогольной болезни печени не была отягощена в большинстве случаев у здоровых людей (66,7%), по сравнению с группами больных стеатозом, хроническим гепатитом и циррозом (соответственно 20,5%, 14,3% и 6,3%). Наследственная отягощенность 1-й линии родства наблюдалась у пациентов с циррозом печени (43,8 %) и незначительно реже - при хроническом гепатите (37,1%). В среднем в группе пациентов со стеатозом 1-я степень родства по алкогольной болезни печени выявлена в 2,0 раза реже, чем

при хроническом гепатите и циррозе. Редко 1-я степень родства была у здоровых людей (6,7%).

Преобладание более 7 признаков «Сетки Ье Со» характерно для цирроза печени (75,0%), по сравнению с хроническим гепатитом (в 1,4 раза; р < 0,05) и стеатозом (в 2,4 раза; р < 0,05). Нами было отмечено среднее повышение индекса массы тела у пациентов со стеатозом (29,2 ± 2,18 кг/м2), по сравнению с больными хроническим гепатитом и циррозом (25,9 ± 1,74 кг/м2 и 20,4 ± 2,30 кг/м2). У здоровых людей индекс массы тела - в среднем 23,2 ± 2,31 кг/м2.

По данным УЗИ, у пациентов с алкогольной болезнью печени орган увеличен в основном за счет левой доли. Более выраженное увеличение печени наблюдали при хроническом алкогольном гепатите. Повышенную эхогенность печени и обеднение сосудистого рисунка на периферии наблюдали у всех больных. Структура печени при циррозе печени была неоднородной. Воротная вена визуализировалась в норме у больных стеатозом, хроническим гепатитом и в контрольной группе; при циррозе она была расширена в 1,4 раза (р < 0,05). Сосудистые коллатерали выявляли только в группе с циррозом печени. Размеры селезенки у больных стеатозом, хроническим гепатитом и у здоровых людей практически не различались. При циррозе селезенка увеличивалась статистически недостоверно (р > 0,05). Селезеночная вена расширена у пациентов с циррозом печени в 1,5 раза (р < 0,05).

Нарастание в сыворотке крови уровня ферментов печени, БОБ и БПР, ХС, ХСЛПНП, ТГ; снижение ОБ и альбумина, ХСЛПВП; увеличение ПВ, а также коэффициента де Ритиса по мере прогрессирования алкогольной болезни печени от стеатоза к циррозу печени (р < 0,05) и в сравнении со здоровыми людьми представлены в табл. 1.

Для выявления связей клинико-анамнестических, топографических и биохимических критериев при алкогольной болезни печени и у здоровых людей исследовали корреляцию соответствующих параметров. У пациентов с хроническим гепатитом острый алкогольный гепатит в анамнезе коррелирует с

Таблица 1.

Биохимические показатели у обследованных

Показатели Группа «Стеатоз» N = 39 Группа «Гепатит» N = 35 Группа «Цирроз» N = 32 Группа «Здоровые» N = 30

AJ1T (мккат/л) 0,77 ±0,141 1,12 ± 0,211* 1,74 ±0,275* 0,62 ±0,132

ACT (мккат/л) 0,89 ±0,152* 1,68 ± 0,282*# 3,41 ±0,423 *# 0,58 ± 0,084#

ГГТП(мккат/л) 0,70 ±0,165* 1,53 ±0,263 *# 2,29 ± 0,328 *# 0,45 ± 0,059#

ЩФ (мккат/л) 3,69 ± 0,524 4,72 ±0,635* 6,08 ± 0,827*# 3,14 ± 1,012

Коэффициент де Ритиса 1,15 1,50* 1,96 Ч 0,94

БОБ(мкмоль/л) 20,08 ±3,601 29,15 ± 4,381 *# 42,20 ± 5,258*# 16,47 ±3,539

БПР(мкмоль/л) 4,42 ± 1,005 7,40 ± 1,283 *# 8,55 ± 3,079*# 3,64 ±0,861

Общий белок (г/л) 73,95 ± 5,591 68,74 ± 1,673 54,02 ± 5,5314 79,58 ±5,622

Альбумин (г/л) 44,23 ± 3,921 39,59 ±1,125 30,10 ± 1,745*# 45,52 ±3,471

ПВ (с) 15,98 ±1,243 23,70 ±2,19* 29,56 ± 3,201 *# 15,81 ± 1,135

ХС (ммоль/л) 6,3 ± 0,48* 7,0 ± 0,56* 8,2 ±1,30* 4,4 ± 0,32

ХСЛПНП (ммоль/л) 2,7 ± 0,22* 3,8 ± 0,29* 4,6 ± 0,52*# 1,9 ±0,13

ХСЛПВП (ммоль/л) 1,5 ±0,12 1,2 ±0,09* 1,0±0,10*# 1,7 ±0,08

ТГ (ммоль/л) 1,8 ±0,32* 2,7 ±0,43* 3,5 ± 0,22*# 1,3 ±0,19

Примечание: *- достоверность различий с группой «Здоровые» (р < 0,05);

#- достоверность различий с группой «Стеатоз» (р < 0,05)

длительностью заболевания (г = 0,78). Это, по-видимому, отражает быстроту развития прогрессирования поражения печени при наличии острого алкогольного гепатита в анамнезе. При развитии цирроза печени обращает на себя внимание корреляция (р < 0,05) между отягощенной наследственностью и продолжительностью употребления алкоголя (г = 0,64), а также длительностью заболевания (г = 0,80), что свидетельствует о более быстром формировании терминальной стадии у родственников пациентов с алкогольной болезнью печени.

При анализе корреляции клинико-анамнестических и биохимических критериев в группе больных стеатозом выявили (р < 0,05), что острый алкогольный гепатит в анамнезе связан с уровнями АЛТ (г = 0,63) и ГГТП (г = 0,72), коэффициентом де Ритиса (г = 0,70); индекс массы тела - с ГГТП (г = 0,57), а частота приема алкоголя - обратно с ХСЛПВП (г = - 0,60). У пациентов с хроническим гепатитом индекс массы тела коррелирует с коэффициентом де Ритиса (г = 0,53), а увеличение печени при пальпации прямо связано (р < 0,05) с ГГТП (г = 0,67) и обратно - с ХСЛПВП (г = - 0,62).

В группе здоровых людей длительность употребления алкоголя коррелировала (р < 0,05) с показателями ХС (г = 0,61), ХСЛПНП (г = 0,81), ТГ (г = 0,70) и обратно - с ХСЛПВП (г = - 0,66).

Моделирование скрининга риска алкогольной болезни печени среди населения относится к кластеризации (классификации), когда в зависимости от выделенных признаков осуществляется отнесение объектов к одной из групп. Такие признаки должны быть объективными и характеризовать все население; определяться без специального медицинского обследования; их количество должно быть невелико. Выбраны следующие признаки кластеризации: пол, возраст и наследственность. Проанализирована случайная выборка 136 людей, употребляющих и злоупотребляющих алкоголем, среди них 30 (22,1%) были здоровыми и у 106 (77,9%) выявлена алкогольная болезнь печени. В результате кластерного анализа наибольший процент мужчин с алкогольной болезнью

печени определен до 50 лет, с отягощенной наследственностью (1-я степень родства) - вероятность заболевания 13,0% и с неизвестной наследственностью («семью не знает») - 14,0%. Возможно, что среди последних высок процент близких родственников алкоголиков (мать, отец), а значит, на самом деле наследственность отягощена. Высока вероятность заболевания женщин (12,9%) при отягощенной наследственности (1-я степень родства) в возрасте до 40 лет, а наибольший процент пациентов с алкогольной болезнью печени наблюдается среди женщин в возрасте 41-50 лет, со «средней» наследственностью (2-я степень родства). Вероятность заболевания - 22,6%. Следовательно, риск поражения печени у женщин в 1,7 раза выше, чем у мужчин.

Для проверки адекватности распределения здоровых людей и пациентов в группы в соответствии с поставленным диагнозом стадии алкогольной болезни печени был применен также кластерный анализ. В качестве исходных использованы результаты биохимического исследования сыворотки крови (Х51 - Х64). Все 136 обследованных были закодированы по порядковому номеру. Результаты кластеризации визуализированы в виде дендрограмм [Гайдышев И., 2001], на которых отмечены коды пациентов, оказавшихся не в своих группах. При рассмотрении групп «Здоровые» (г) и «Стеатоз» (б) наблюдается сильная неоднородность (рис. 1). Это подтверждает сложность диагностики стеатоза на начальных этапах его развития.

При анализе групп «Гепатит» и «Цирроз», а также «Стеатоз» и «Гепатит» выявлена незначительная неоднородность. При рассмотрении групп «Стеатоз» и «Цирроз», а также «Здоровые» и «Гепатит» - четкая группировка кодов пациентов.

Очевидно, что требуются дополнительные исследования для выявления скрытых закономерностей, определяющих стадию и прогрессирование алкогольного поражения печени. Другим направлением может служить создание математических моделей, основанных на значимых клинико-анамнестических и лабораторных критериях, которые позволят уточнить

ГТ'Т Г'П I' 1 'I I 1'Ч 'I 'I I Н'Т'Г 'I' |"Г"1 ТГ'ГГ'П'Т I I Г"П I |"'1" ПЧТ'П'Т пгГГПТГ'ГГГ ГЧ"1"|"| I |"Г"Т"|

I 4

к 4 о н и о в „ 0.3

о а

^ШШШШШЪЫ 4911г20г6г23г12£Э811«34£22в13$8з29з98 АЭг 1гШ

Рис. 1. Группы «Здоровые» и «Стеатоз» (по биохимическим критериям).

диагностику алкогольной болезни печени. Актуальность в настоящее время такого подхода объясняется тем, что достижение желаемых результатов лечения во многом определяется своевременным установлением стадии заболевания [Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т., 2005].

С этой целью представляется необходимым построение модели, позволяющей выявить признаки с высокой степенью вероятности определяющие стадию АБП. В основу должен быть положен дискриминантный анализ [Дюк В.А., 2003; Лифшиц В.Б., Булдакова Т.И., Султанов С.И., 2004] с вычислением дискриминантной функции для оценки принадлежности новых данных к заданным кластерам, т.е. для диагностики стадий алкогольной болезни печени у новых пациентов.

В общем виде дискриминантная функция Ък для к - ой группы имеет вид:

К =Ька 'X, =Ьк0 +ЬИ -X, + Ьк2-х2 +..лЬкр-Хр!

1=1

где р - число переменных, к - номер группы, X, - значение / - переменной. Коэффициенты Ьк; рассчитываются по результатам дискриминтного анализа имеющихся данных.

Качество классификации оценивается А-статистикой Уилкса (принимает значения от 0 до 1, при меньших значениях качество классификации выше).

Решены 4 задачи вероятностной диагностики алкогольной болезни печени: стеатоз гепатит; стеатоз —> цирроз; гепатит -> цирроз; здоровые -> стеатоз.

В процессе дискриминантного анализа выявлены наиболее значимые параметры для скрининговой классификации пациентов.

Параметры Коэффициенты Ьх

«Стеатоз» «Гепатит»

Индекс массы тела (Х27) 3,366 2,210

ХС (Х53) 15,115 18,472

ГГТП (Х60) 0,674 2,013

Ь0 (Constant) -104,456 -132,430

В данном случае Wilks' Lambda = 0,1406936, р < 0,0000...

Вероятностная диагностика стеатоза или цирроза печени

Параметры Коэффициенты 6-,

«Стеатоз» «Цирроз»

ХС (Х53) 4,2494 5,8266

ГГТП (Х60) 0,2986 0,5591

Коэффициент де Ритиса (Х57) 2,0071 3,9381

Ь0 (Constant) -33,0336 -97,5554

В данном случае Wilks' Lambda = 0,0995073, р < 0,0000... Вероятностная диагностика хронического гепатита или цирроза печени

Параметры Коэффициенты b,

«Гепатит» «Цирроз»

ХС (Х53) 5,8379 7,5449

ГГТП (Х60) -0,8942 -0,2083

ПВ (Х63) 46,8421 24,1214

Ь0 (Constant) -59,5920 -53,7479

В данном случае Wilks' Lambda = 0,1820986, р < 0,0000...

Параметры Коэффициенты b-,

«Здоровые» «Стеатоз»

Индекс массы тела (Х27) 3,3167 3,8265

ХСЛПНП (Х51) 5,0916 15,3826

ГГТП (Х60) 0,5219 0,5513

Ь0 (Constant) -54,3550 -97,0536

В данном случае Wilks' Lambda = 0,1578514, р < 0,0000...

Вероятностная диагностика стадий алкогольной болезни печени

Параметры Коэффициенты Ь\

«Стеатоз» «Гепатит» «Цирроз»

Индекс массы тела (Х27) 3,3762 2,3692 1,135

Холестерин (Х53) 3,1601 4,5363 7,343

ГГТП (Х55) 0,1603 0,1536 0,657

Коэффициент де Ритиса (Х57) 5,7746 13,2486 1,423

Протромбиновое время (Х63) 1,2595 2,5145 3,595

b0 (Constant) -75,8828 -96,0089 -114,823

В данном случае Wilks' Lambda = 0,0329360, р < 0,0000...

ВЫВОДЫ

1. По результатам исследования установлен существенный рост заболеваемости алкогольной болезнью печени среди женщин фертильного возраста, что свидетельствует не только о медицинской, но и социальной значимости проблемы.

2. Клиническая, сонографическая и биохимическая картина последовательности стадий алкогольной болезни печени, включая цирротическое поражение, определяется длительностью приема алкоголя, его количеством, а также наследственной отягощенностью по данной патологии.

3. По результатам корреляционного анализа прогрессирование алкогольной болезни печени в значительной мере ассоциировано с избыточной массой тела, наличием острого алкогольного гепатита в анамнезе, уровнем употребляемого алкоголя.

4. На фоне отягощенной наследственности при сопоставимой длительности злоупотребления алкоголем риск развития заболеваний печени у женщин в 1,7 раза выше, чем у мужчин.

5. Отсутствие прямой корреляционной зависимости между длительностью употребления алкоголя и уровнем «благоприятных» ХСЛПВП указывает на невозможность использования спиртных напитков с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

6. Комплексная оценка клинических и биохимических показателей с использованием кластерного и дискриминантного анализов при массовых обследованиях населения позволяет с 89,3% надежностью диагностировать стадию алкогольной болезни печени и вероятность ее прогрессирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложенная модель скрининга алкогольной болезни печени среди населения превосходит по надежности методы опроса и анкетирования, в связи с чем может найти широкое применение в практическом здравоохранении.

2. Разработанные математические модели скрининговой диагностики стадии алкогольной болезни печени и прогнозирования ее течения, базирующиеся на

доступных клинико-лабораторных критериях, могут быть с высокой эффективностью использованы в работе лечебных учреждений. 3. Возможность оценки вероятности развития стеатоза у здоровых людей на фоне злоупотребления алкоголем с помощью разработанных математических моделей может иметь большое значение в проведении профилактических мероприятий, направленных на снижение распространенности алкогольной болезни печени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Прогнозирование течения алкогольной болезни печени / С.П. Сернов,

B.Б. Лифшиц, В.Г. Субботина, Т.М. Демина // Материалы 4-й Общерос. научной конф. - Успехи современного естествознания. - 2009. ■ № 2. -

C. 45.

2. Сернов, С.П. Прогнозирование цирроза печени при хронической алкогольной интоксикации / С.П. Сернов, В.Б. Лифшиц // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 2009. - Т.19, № 5. - С. 94.

3. Эпидемиология алкогольной болезни печени / С.П. Сернов, В.Б. Лифшиц, В.Г. Субботина и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т.5, № 4. - С. 564 - 568.

4. Клинико-лабораторные синдромы при болезнях печени: Учебное пособие / В.Б. Лифшиц, С.П. Сернов, В.Г. Субботина. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2009. - 35 с.

5. Сернов, С.П. Алкогольная болезнь печени и клинико-лабораторные критерии прогноза прогрессирования заболевания /С.П. Сернов // «Молодые ученые - здравоохранению региона»: Материалы 70-й науч,-практ. конф. студентов и молодых ученых СГМУ. - Саратов, 2009. -С.83-84.

6. Сернов, С.П. Диагностическое значение биохимических и психологических критериев в прогрессировании алкогольной болезни печени / С.П. Сернов // Маиериалы 8-й Всерос. университетской науч.-практ. конф. молодых ученых по медицине. - Тула, 2009. - Приложение к журн. «Вестник новых медицинских технологий». - 2009. - Т. 16, № 2. -С. 150-151.

7. Сернов, С.П. Прогноз развития цирроза при алкоголизме/С.П. Сернов, A.M. Пригородова, Т.Е. Сай // Аспирантские чтения. - Саратов, 2009. -Вып. 3.-С. 208-210.

8. Актуальные проблемы прогнозирования алкогольной болезни печени / С.П. Сернов, В.Б. Лифшиц, Ю.И. Скворцов и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т.6, № 1. -

С. 94-100.

9. Сернов, С.П. Маркеры прогрессирования алкогольной болезни печени / С.П. Сернов, В.Б. Лифшиц // Рос. журн. гатроэнтерол., гепатол. и колопрокгол. - 2010. - т. 20, № 1. - С. 77.

10. Сернов, С.П. Корреляционные связи клинико-анамнестических и биохимических параметров при алкогольной болезни печени /С.П. Сернов, A.B. Локтионова // «Современные аспекты практической медицины»: Материалы науч.-практ. конф. врачей-интернов и клинических ординаторов. - Саратов, 2010. - С. 9-10.

11. Проблема диагностики алкогольной болезни печени с позиций кластерного анализа / Т.Н. Булдакова, В.Б. Лифшиц, С.П. Сернов, С.И. Суятинов // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. -Т. 17, № 1.-С. 55-57.

12. Скрининг групп риска алкогольной болезни печени среди населения / В.Б. Лифшиц, Т.И. Булдакова, Е.В. Игнатьева, С.П. Сернов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010. -Т.9, №2.-С.370-375.

13. Сернов, С.П. Кластерный анализ как критерий диагностики алкогольной болезни печени /С.П. Сернов // Математические методы в технике и технологиях - ММТ-23: Сб. трудов 23-й Международ, науч. конф.: в 12 т. Т.6. Секции 6,7. - Саратов: Изд-во Саратов, гос. техн. ун-та, 2010. -С.118-120.

14. Сернов, С.П. Математическое моделирование в диагностике АБП /В.Б. Лифшиц, С.П. Сернов // Вестник современной клинической медицины. -2010. - Т.З., Приложение 1. - С. 106-107.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланиновая аминотрансфераза

АСТ - аспарагиновая аминотрансфераза

БОБ - билирубин общий

БПР - билирубин прямой

ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза

ДА - дискриминантный анализ

ДФ - дискриминантная функция

ОБ - общий белок

ПВ -протромбиновое время

УЗИ - ультразвуковое исследование

ТГ - триглицериды

хс - холестерин

ХСЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХСЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности ЩФ - щелочная фосфатаза

Подписано к печати 06.11.10. Объем - 1 пен. л. Тираж 100. Заказ Х»329. Отпечатано в типографии СП-Принт по адресу: г.Саратов, ул.Астраханская,43.

Оглавление диссертации Сернов, Семен Павлович :: 2010 :: Саратов

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

1.2. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ.

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.1. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.2. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.3. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.4. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ, СОНОГРАФИЧЕСКИЕ, БИОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ИХ КОРРЕЛЯЦИЯ.

3.1. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ.

3.2. СОНОГРАФИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ.

3.3. БИОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ.

3.4. КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ, СОНОГРАФИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ.

ГЛАВА 4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ

ПЕЧЕНИ.

4.1. ВЫЯВЛЕНИЕ СРЕДИ НАСЕЛЕНИЯ ГРУПП РИСКА АБП.

4.2. АНАЛИЗ СПЕЦИФИЧНОСТИ КЛИНИКО-СОНОГРАФИЧЕСКОЙ и БИОХИМИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ СТАДИИ АБП.

4.3. ВЕРОЯТНОСТНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ АБП.

4.3.1. ДИАГНОСТИКА СТЕАТОЗА ИЛИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА.

4.3.2. ДИАГНОСТИКА СТЕАТОЗА ИЛИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ.

4.3.3. ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА ИЛИ ЦИРРОЗА.

4.3.4. ВЕРОЯТНОСТЬ РАЗВИТИЯ АЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОЗА У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ.

4.3.5. ДИАГНОСТИКА СТАДИЙ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Сернов, Семен Павлович, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Увеличение приема алкоголя наблюдается во всем; мире, особенно в странах Европы и США. Россия теряет ежегодно до 500* тысяч трудоспособных граждан от причин, обусловленных алкоголем [18]. Эта проблема приобрела медицинское и социальное звучание [37, 50, 141, 203].

12 августа 2009 г. Президентом РФ проведено совещание «О мерах по снижению потребления алкоголя», на котором он заявил, что обсуждаемая ситуация является национальным бедствием. Россия вышла в мировые лидеры по потреблению алкоголя - на каждого человека приходится 18 литров чистого этанола ежегодно. Это более чем в два раза превышает уровень, который ВОЗ определила- как крайне опасный» для жизни, угрожающий деградацией, стране, народу [Президент Российской Федерации - http: //www.kremlin.ru/].

Связь между злоупотреблением спиртным, и развитием заболеваний печени получила особое значение в середине 20-го века, когда стали рассматривать цирроз как интегральную характеристику проблем, связанных с алкоголем, в популяции [207, 221]. Алкогольное поражение печени и его осложнения остаются одной из самых частых причин смерти в, Европе и США [229, 230]. Важной проблемой современности назвал [74] алкогольную болезнь печени (АБП), которая представляет собой последовательные формы-стадии: стеатоз, стеатогепатит и цирроз. Показательны размеры финансовых затрат, в США: за 2004 г. медицинские учреждения израсходовали 2,2 млрд. долл. по строке «алкоголизм и ассоциированные поражения печени» [125].

Исходя из того, что мировая статистика по АБП каждый год становится все менее оптимистичной, эффективность методов лечения и профилактики I оставляет, желать лучшего, а информированность населения о степени опасности алкоголя явно недостаточна, данная проблема обязана иметь официальный государственный приоритетный статус, быть сферой профилактических усилий общества и высокого интереса исследователей и врачей практического здравоохранения [14, 93].

В то же время в доступной литературе не предложено способов прогноза возникновения и прогрессировать АБП. Возможность прогнозирования течения заболевания по результатам биопсии печени существенно ограничена в связи с недостатками метода (инвазивность, высокая стоимость, наличие кровоточивости у многих пациентов, возможность тяжелых осложнений и даже смертности, вариабельность и неточность диагностики при заборе материала) [107, 211]. Прогностическая значимость сывороточных маркеров фиброзирования, касается только последней цирротической стадии АБП и не может являться методом прогноза [3]. Таким образом, моделирование возникновения и прогрессирования АБП, основанное на объективных неинвазивных методах исследования, является насущной необходимостью. Это обусловлено тем, что результат лечения при АБП определяется своевременным установлением стадии заболевания [14].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Разработать модели оптимизации скрининговой диагностики и прогнозирования течения алкогольной болезни печени на основе комплексного анализа клинико-анамнестических, сонографических и биохимических критериев.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Изучить особенности медико-социального статуса у пациентов с различными стадиями алкогольной болезни печени.

2. Сопоставить результаты сонографического исследования с прогрессированием алкогольной болезни печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Предложен комплекс значимых биохимических маркеров, позволяющий оптимизировать скрининговую диагностику и тактику ведения пациентов с алкогольной болезнью печени.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Предложен комплекс информативных биохимических параметров для динамического наблюдения за пациентами с алкогольной болезнью печени с целью своевременной профилактики ее прогрессирования.

Разработанные модели оптимизации диагностики и прогнозирования течения алкогольной болезни печени обладают высокой надежностью, что позволяет рекомендовать их для широкого использования в клинической практике.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ Клиническая, сонографическая и биохимическая картина последовательности стадий алкогольной болезни, включая цирроз печени, определяется длительностью приема алкоголя, его количеством, а также наличием наследственной отягощенности по данной патологии.

На фоне отягощенной наследственности при сопоставимой длительности злоупотребления спиртным риск развития заболеваний печени у женщин в 1,7 раза выше, чем у мужчин.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

ПУБЛИКАЦИИ

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении пациентов с алкогольной болезнью печени; разработал специальную клинико-анамнестическую карту для скринингового обследования пациентов; участвовал в проведении сонографических и биохимических исследований; им проведены формирование базы данных, анализ результатов всего комплекса исследований и статистическая обработка материала.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, собственных

Заключение диссертационного исследования на тему "Прогнозирование течения алкогольной болезни печени: клинические, сонографические и биохимические аспекты"

123 ВЫВОДЫ

4. На фоне отягощенной наследственности при сопоставимой длительности злоупотребления спиртным риск развития заболеваний печени у женщин в 1,7 раза выше, чем у мужчин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Разработанные математические модели скрининговой диагностики стадии алкогольной болезни печени и прогнозирования ее течения, базирующиеся на доступных клинико-лабораторных критериях, могут быть с высокой эффективностью использованы в работе лечебных учреждений.

3. Возможность оценки вероятности развития стеатоза у здоровых людей на фоне злоупотребления алкоголем с помощью разработанных математических моделей может иметь большое значение в проведении профилактических мероприятий, направленных на снижение распространенности алкогольной болезни печени.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Сернов, Семен Павлович

1. Абдурахманов, Д.Т. Алкогольная болезнь печени / Д.Т. Абдурахманов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. № 6. — С. 4-10.

2. Абдурахманов, Д.Т. Алкогольный гепатит: клиническая характеристика, течение, прогноз / Д.Т. Абдурахманов // Фарматека. 2008. - №2. - С.25-32.

3. Алкоголь в Европейском регионе — потребление, вред и политика // Наркология. 2006. - № 3. - С.24-30.

4. Алкогольное поражение печени / Ю.П. Сиволап, В.А. Савченков, Е.В. Волчкова, Т.Н. Лопаткина // Медицина критических состояний. 2005. - № 2. -С. 22-28.

5. Алятин, Ю.С. Алкогольное поражение печени: дифференциальная диагностика с вирусными гепатитами / Ю.С. Алятин, М.Х. Турьянов // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. - № 1. - С. 58 - 63.

6. Альтшулер, В.Б. Женский алкоголизм //Лекции по наркологии / Под ред. Н.Н.Иванца. М.: Нолидж, 2000 - С.116-134.

7. Бабак, О.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические перспективы / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентеролопя. 2006. -№6(32). - С.4-9.

8. Блюгер, А.Ф. Практическая гепатология / А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий. -Рига: Звайгзне, 1994. 238 с.

9. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т.Ивашкина М.: Изд. дом М-Вести, 2002. - 416 с.

10. Большаков, A.A. Методы обработки многомерных данных и временных рядов / A.A. Большаков, Р.Н. Каримов. — М.: Телеком, 2007.- 522 с.

11. Буеверов, А. О. Общие принципы лечения острого алкогольного гепатита / А.О. Буеверов // Рус. мед. журн. 2004. - Т.6, №1. - С.24-27.

12. Буеверов, А.О. Алкогольная болезнь печени /А.О. Буеверов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 3, №2. - С.61-65.

13. Буеверов, А.О. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени / А.О. Буеверов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2005. № 5. — С. 4 — 9.

14. Григорьев, П.Я. Клиническая гастроэнтерология / П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко. -М: МИА, 1998. 645 с.

15. Гайдышев, И. Анализ и обработка данных: специальный справочник / И. Гайдышев. СПб.: Питер, 2001. — 752 с.

16. Демографическая политика России: от размышлений к действиям. / Представительство ООН в РФ. Москва, 2008. - 41 с.

17. Диффузные заболевания печени причины и факторы / И.Н. Никушкина, И.В. Маев, А.Ф. Пожитков, М.Р. Калинин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - Т. 16, № 5, Прил. 28. - С.85.

18. Дюк, В.А. Информационные технологии в медико-биологических исследованиях / В.А. Дюк СПб.: Питер, 2003. - 528 с.

19. Егоров, А.Ю. Современные особенности алкоголизма у женщин: возрастной аспект /А.Ю. Егоров, Л.К. Шайдукова // Наркология. — 2005. № 9. - С.49-55.

20. Зейтц, Г. Алкогольная болезнь печени / Г. Зейтц // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - №4. - С.62-63.

21. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии НСУ и НВУ циррозов печени / А.И. Хазанов, А.П. Васильев, С.Г. Пехташев идр. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2001. — Т. 11, № 4. — С.8-12.

22. Ивашкин, В.Т. Алкогольно-вирусные заболевания печени / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская. М.: Литтерра, 2007. - 160 с.

23. Ивашкин, В.Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени /В.Т.Ивашкин, А.О. Буеверов, М.В. Маевская // Клинич. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2005. - №5. - С.8 -13.

24. Игнатова, Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение и лечение: Автореф. дис. . докт. мед. наук / Т.М. Игнатова М., 2000. - 24 с.

25. Ильченко, Л.Ю. Алкогольный гепатит: клинические особенности, диагностика и лечение /Л.Ю. Ильченко //Лечащий врач. 2007.- № 6. - С. 14-19.

26. Калинин, A.B. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени / A.B. Калинин // Клинич. перспективы гастроэнтерол., гепатол. -2001.- № 4. -С.8-14.

27. Калинин, A.B. Алкогольная болезнь печени / A.B. Калинин // Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии / Под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова. М.: Медицина, 2002. - С.127-163.

28. Калинин, A.B. Алкогольная болезнь печени / A.B. Калинин // Фарматека. 2005. - №1. - С. 48-54.

29. Кишкун, А. А. Руководство по лабораторным методам диагностики /А. А. Кишкун. М.: ГЭОТАР, 2007. - 800 с.

30. Клиника, диагностика и лечение диффузных заболеваний печени различной этиологии / И.Р. Рубис, Л.И. Федосова, Л.П. Шилина и др. // Сибирск. журн. гастроэнтерол. и гепатол. 2000. - № 10. - С. 67-72.

31. Клинико-морфологическая характеристика, особенности течения хронических заболеваний печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита / Е.Л. Танащук, З.Г. Апросина, С.М.

32. Секалова, И.В. Попова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.2001.-Т. 11, №1, Прил. 12.-С.38.

33. Козлов, А.И. Потребление алкоголя и связанные с алкоголем проблемы у коренного населения Севера России / А.И. Козлов // Наркология. 2006. -№10. — С.22-29.

34. Колб, В. Г. Справочник по клинической химии / В. Г. Колб, В. С. Калашников. 2-е изд. - Минск: «Беларусь», 1982. — С.253.

35. Копоров, С. Г. Динамика алкогольных заболеваний по Южному административному округу г. Москвы за 1994-2004 г.г. / С.Г. Копоров // Наркология. 2005. - №10. - С.34-39.

36. Костюкевич, О.И. Алкогольное поражение печени: социальное звучание, клинические последствия и аспекты патогенетической терапии // Рус. мед. журн. 2007. - Т.9, № 2. - С. 62-67.

37. Кронина, Л. А. Алкогольное поражение печени / Л. А. Кронина // Рус. мед. журн. 1996. - Т.З., № 6. - С.

38. Левитан, Б.Н. 50-летний опыт клинического изучения цирроза печени / Б.Н. Левитан, А.В. Дедов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. —2002. Т.12,№1. -С.76-79.

39. Маевская, М.В. Алкогольная болезнь печени / М.В. Маевская // Клинич. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2001. - №1. - С. 4-9.

40. Маевская, М.В. Алкогольная болезнь печени / М.В. Маевская // Consilium medicum. 2001. - Т.З, № 6. - С.256 - 260.

41. Маевская, М.В. Клинические особенности алкогольно-вирусных поражений печени / М.В. Маевская // Рос. журн. гастроэнтерол. , гепатол., колопроктол. 2004. - №2. - С. 17-21.

42. Майер, К.П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем. / К.П. Майер -М: ГЭОТАР Медицина, 1999. 316 с.

43. Макаров, B.K. Липиды сыворотки крови как биохимические проявления алкогольного, вирусного и сочетанного вирусно-алкогольного поражения печени / Макаров В.К., Хомерики С.Г. // Клин. лаб. диагностика. -2007. № 5. - с. 17-19.

44. Максимова, Т.М. Социальный градиент в формировании здоровья населения / Т.М. Максимова М.: ПЕР СЭ, 2005. - 240 с.

45. Медик, В.А. Математическая статистика в медицине / В.А. Медик, М.С. Токмачев. М.: Финансы и статистика, 2007.- 800 с.

46. Митьков, В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / В. В. Митьков. М.: Видар, 1998. - Т. 1.-е.

47. Моисеев, C.B. Поражения внутренних органов при алкогольной болезни / C.B. Моисеев //Врач. 2004. - № 9. - С. 15-18.

48. Моисеев, B.C. Алкогольная болезнь: патогенетические, диагностические и клинические аспекты / B.C. Моисеев, П.П. Огурцов // Тер. арх.- 1997.-№12.-С. 5-12.

49. Москаленко, В.Д. Медицинские последствия алкоголизма и наркомании / В.Д. Москаленко // Наркология. 2007. - № 7. - С.52 - 55.

50. Неинвазивная диагностика активного алкогольного гепатита у больных циррозом печени / В.Е. Сюткин, О.Ю. Шипов, C.B. Петухова, И.О. Иваников // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. № 3. — С.30-35.

51. Немцов, A.B. Самоотчеты населения России о потреблении алкоголя /A.B. Немцов, Ю.В. Андриенко // Наркология. 2007. - №5. - С.58-61.

52. Немцов, A.B. Сравнительный анализ алкогольной ситуации в Беларуси и России /A.B. Немцов, К.В. Давыдов, Ю.Е. Разводовский // Наркология. -2009.-№1.-С.52-60.

53. Никитин, Ю.П. Клинико-генеалогический метод в медицинской генетике/ Ю.П. Никитин, О. В. Лисиченко, Е. Н. Коробова Новосибирск: Наука, 1983.- 101с.

54. Нурмухаметов, Р. Новые перспективы лечения алкогольной болезни печени / Р. Нурмухаметов // Consilium medicum. 2000. - Т. 2, № 7. - С.

55. Огурцов, П.П. Экспресс-диагностика (скрининг) хронической алкогольной интоксикации у больных соматического профиля / П.П. Огурцов, В.П. Нужный // Клин, фармакология и терапия. — 2001. № 1. - С. 34-39.

56. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Диагностика болезней сердца и сосудов /А. Н. Окороков. М.: Мед. лит., 2003.- Т. 6. 464 с.

57. Особенности ультразвуковой картины у больных циррозом печени с разной степенью активности алкогольного гепатита /О.Ю. Шипов, В.Е. Сюткин, А.П. Матюхина, И.О.Иваников // Sono Ace-Ultrasound. 2007. - N 16. -С. 20-25.

58. Павловская, Н. Фактор риска избыточной массы тела в отношении алкогольной болезни печени / Н. Павловская // Рус. мед. журн. 1998. - Т.6, №2. -С. 23-26.

59. Подымова, С. Д. Алкогольная болезнь печени: механизмы прогрессирования, патогенетическая терапия / С.Д. Подымова // Лечащий врач. -2001.-№5-6.- С.43-45.

60. Подымова, С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. (4-е изд. перераб. и доп.) / С.Д. Подымова. М.: ОАО «Изд-во Медицина», 2005. — 768 с.

61. Попов, Ю.В. Психические и поведенческие расстройства вследствие употребления психоактивных веществ / Ю.В. Попов, В.Д. Вид // Рус. мед. журн.- 1998.-Т.6, №2.-С.

62. Поражение печени в наркологической практике (патогенез, клиника, диагностика, лечение) / Е.В. Волчкова, Т.Н. Лопаткина, Ю.П. Сиволап, В.А. Савченков. — М.: «Анахарсис», 2002. — 92 с.

63. Президент Российской Федерации http: //www. kremlin.ru/.

64. Разводовский, Ю.Е. Алкогольная ситуация в Беларуси в 2000-2005 годы / Ю.Е. Разводовский // Наркология. 2008. - № 1. - С. 29 -32.

65. Рум, Р. Влияние потребления алкоголя на заболеваемость /Р. Рум // Наркология. 2006. - № 4. - С. 13-16

66. Савина, Н.С. К вопросу алкогольной болезни печени / Н.С. Савина, A.A. Молдавская// Фундаментальные исследования. 2007. - №4. - С. 17-20.

67. Сиволап, Ю.П. Алкоголизм и последствия злоупотребления алкоголем / Ю.П. Сиволап, В.А. Савченков // Лечащий врач. 2008. - №4. - С. 66-67.

68. Статистический и нейросетевой методы идентификации и прогнозирования в медицине / В.Б. Лифшиц, Т.И. Булдакова, С.И. Суятинов, C.B. Колентьев // Информационные технологии. 2004. - № 3. - С. 60-63.

69. Танащук, Е.Л. Патогенез HBV- HCV-инфекций при алкогольной болезни печени / Е.Л. Танащук, В.В. Серов // Клинич. мед. 2002. - №1. - С. 5-8.

70. Хазанов, А.И. К вопросу об алкогольных поражениях печени / А.И. Хазанов // Рос. мед вести. 1998. - №1. - С.40-44.

71. Хазанов, А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - Т. 12, №2. - С.6-15.

72. Хазанов, А.И. Важная проблема современности — алкогольная болезнь печени / А.И. Хазанов // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктолог. -2003. №3.-С. 13-20.

73. Хазанов, А.И. Эволюция этиологических факторов циррозов печени по результатам 58-летних наблюдений за больными в крупном многопрофильномстационаре / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2004. Т. 14, № 3. - С.66-72.

74. Хазанов, А.И. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: основные характеристики и принципы лечения / А.И. Хазанов // Рос. мед. вести. — 2004. -№ 3. -С.4-11.

75. Хазанов, А.И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - № 2. — С.26 — 32.

76. Хазанов, А. И. Показатели смертности при заболеваниях органов пищеварения в России и странах Европы (По данным Всемирной организации здравоохранения) / А. И. Хазанов, Е.А. Джанашия, H.H. Некрасова // Рос. мед. вести. 1998. - Т.З, № 2. - С. 17-24.

77. Харченко, Н.В. Современные взгляды на проблему алкогольной болезни печени / Н.В. Харченко, Е.В. Родонежская // Сучасна гастроэнтеролопя. 2004. - №4(18). - С.5-12.

78. Циммерман, Я. С. Хронический алкогольный и неалкогольный стеатогепатиты / Я.С. Циммерман // Клинич. мед. 2004. - № 7. - С. 9-14.

79. Цирроз печени и патогенная триада хроническая алкогольная интоксикация, вирусы гепатита и алкогольдегидрогеназа 2 / П.П. Огурцов, B.C. Пауков, A.B. Иткес и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1999. - Т. 9, № 1, Прил. - С.59.

80. Шабанов, П.Д. Основы наркологии. -СПб.: Изд-во «Лань», 2002.-560 с.

81. Шарафеева, О.П. Клинические особенности и жизненный прогноз больных алкогольным циррозом печени с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С /О.П. Шарафеева//Автореф. дисс. .канд. мед. наук-М., 2005.-18 с.

82. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с.

83. Эволюция представлений о фиброзе и циррозе печени (Сообщение первое) // Клинич. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2005. - №1. - С.2-7.

84. Этиологические факторы циррозов печени с летальными исходами / А.И. Павлов, С.В. Плюснин, А.И. Хазанов и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - № 2. - С.68 -72.

85. Acute alcoholic hepatitis / S. Giacomelli, С. Rotondo, G.F. Sasso et al. // J. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol.40, N 9. - P.833-841.

86. Albano, E. Alcohol, oxidative stress and free radical damage / E. Albano // Proc. Nutr. Soc. 2006. - Vol.65, N 3. - P. 278-290.

87. Alcohol and viral hepatitis: A mini-review / S. Gitto, L. Micco, F. Conti et al. // Dig. Liver Dis. 2009. - Vol.41, N 1. - P. 67-70.

88. Alcohol as a risk factor for global burden of disease / J. Rehm, R. Room, M. Monteiro et al. // Eur. Addict. Res. 2003, N 9. - P.157-164.

89. Alcohol consumption by cirrhotic subjects: patterns of use and effects on liver function / M.R. Lucey, J.T. Connor, T.D. Boyer et al. //Am. J. Gastroenterol. -2008. Vol. 103, № 7. - P. 1698 - 1706.

90. Alcoholic liver disease (ALD): a new domain for prevention efforts / S. Sussman, C. W. Dent, S. Skara et al. // Subst. Use Misuse. 2002. - Vol. 37, N 14. -P. 1887-1904.

91. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts / M. Malinchoc, P.S. Kamath, F.D. Gordon et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P.864-871.

92. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease / P.S. Kamath, R.H. Wiesner, M. Malinchoc et al. //Hepatology. 2001. - Vol. 33.1. P. 464 470.

93. Analysis of factors predictive of mortality in alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score / E.H. Forrest, C.D. Evans, S. Stewart et al. // Gut. 2005. -Vol.54. - P. 1174-1179.

94. Analysis of factors that predict alcohol relapse following liver transplantation / S. Jauhar , J.A. Talwalkar, T. Schneekloth et al. // Liver Transpl. — 2004. Vol.10, № 3. - P.408-411.

95. Applicability of MELD as a short-term prognostic indicator in patients with chronic liver disease: an Indian experience / P. Mishra, N. Desai, J. Alexander et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 22, № 2. - P. 1232-1235.

96. Association of a tumor necrosis factor promoter polymorphism with susceptibility to alcoholic steatohepatitis / J. Grove, A.K. Daly, M.F. Bassendine, C.P. Day //Hepatology. 1997. - Vol.26. -P.143-146.

97. Association of the epsilon 2 allele of APOE gene to hypertriglyceridemia and to early-onset alcoholic cirrhosis / Z.H. Hernandes-Nazara, B. Ruiz-Madrigal, E. Martinez-Lopez et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. 2008. - Vol.32, № 4. - P. 559-566.

98. Avila Escribano, J.J. Gender differences in alcoholism / J.J. Avila Escribano, D. Gonzalez Parra // Addicciones. 2007. - Vol.19, N 4. - P. 383-392.

99. Bataller, R. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisai / R. Bataller, K. North, D. Brenner // Hepatol. 2003. - Vol.37, № 3. -P. 493-503.

100. Bathgate, A.J. Recommendations for alcohol-related liver disease / A,J. Bathgate // Lancet. 2006. - Vol.367, № 9528. - P. 2045 - 2046.

101. Bergmeyer, H.U. Optimization of methods for aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase / H.U. Bergmeyer, P. Scheibe, A.W.Wahlefeld // Clin. Chem. 1978. - Vol. 24, N 1. - P.58-73.

102. Biomarkers for the prediction of liver fibrosis in patients with chronic alcoholic liver disease / S. Naveau, B. Raynard, V. Ratziu et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2005.-Vol.3, №2.-P. 167- 174.

103. Blume, A.W. Knowledge about health risks and drinking behavior among Hispanic women who are or have been of childbearing age / A.W. Blume, M.R. Resor // Addict. Behav. 2007. - Vol.32, N 10. - P. 2335-2339.

104. Brechot, C. Interaction between alcohol and hepatitis viruses in the liver / C. Brechot, B. Nalpas, M.A. Feitelson // J. Clin. Lab. Med. 1996. - Vol.16, N 2.1. P. 273 287.

105. Bui Han, S.H. Alcoholic hepatitis / S.H. Bui Han // Curr. Treat. Options. Gastroenterol. 2001. - Vol.4, N 6. - P.511 - 516.

106. Burstein, M. Rapid method for the isolation of lipoproteins from human serum precipitation with polyanios / M. Burstein, H. R. Selvenick, R. J. Morfin // J. Lipid Res. 1970. - Vol.6, N 11. - P. 583 - 595.

107. Child III, C.G. Surgery and portal hypertension / C.G. Child III // The Liver and Portal Hypertension / Child III C.G., editor. Philadelphia: Saunders, 1964.1. P. 50 64.

108. Cholesterol and sphingolipids in alcohol-induced liver injury / A. Fernandez, A. Colell, C. Garsia-Ruiz, J.C. Fernandes-Chesa // J. Gastroenterol. Hepatol.-2008.-Vol. 23, Suppl. 1.-P. 9-15.

109. Collover, S. Trends in mortality from cirrhosis and alcoholism. United States 1945-1983 / S. Collover, D. Doerenberg , B. Grant // JAMA. 1986. - Vol.256, N24.-P. 3337 -3338.

110. Coppere, H. Evolution de la mortalité par cirrhose en France entre 1925 et 1982 / H. Coppere H., S.C. Augier // Gastroenterol. Clin. Biol. 1986. - Vol.10,1. N 6-7.- P.

111. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatiis / W.C. Maddrey, J.K. Boinott, M.S. Bedine et al. // Gastroenterology. 1978. - Vol.75. - P.193-199.

112. Dawson, D.A. Gender differences in the risk of alcohol dependence: United States / D.A. Dawson //Addiction. 1996. - Vol.91. - P. 1831 - 1842.

113. Deeg, R. Kinetic enzymic method for automated determination of total cholesterol in serum / R. Deeg, J. Ziegenhorn // Clin. Chem. 1983. - Vol. 29, N10. -P. 1798- 1802.

114. De Ritis ratio as diagnostic marker of alcoholic liver disease / S. Majhi, N. Baral, M. Lamsal, K.D. Mehta // Nepal Med. Coll. J. 2006 - Vol.8, N 1. - P.40-42.

115. Drinking cultures and position of woman in nine European countries / A. Allamani, F. Voller F, L. Kubichka, K. Bloomfield // Substance Abuse. 2000. — Vol.21, №4.-P. 231 -247.

116. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos study group / S. Bellentani, G. Saccocio, G. Costa et al. // Gut. — 1997. — Vol.41.-P.845 -850.

117. Drinking in the United States: Main Findings from the 1992 to 2004 National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey (NLAES). NIH Publication, 2005.-N99.-3519 p.

118. Drinking pattern and mortality in midlle-aged men and women / J.S. Tolstrup, M.K. Jensen, K. Overvard et al. //Addiction. 2004. - Vol.99. - P.323-330.

119. Dudley, F.J. Chronic hepatitis C: effect of alcohol and viral titer / F.J. Dudley // Hepatology. 1996. - Vol.25, N 6. - P.821 - 826.

120. Duggan, J.M. Alcohol and hepatitis C / J.M. Duggan, A.E. Duggan // Med. J. Aust. 2007. - Vol. 187, N 1. - P. 47 - 48.

121. Eastman, J. R. Serum alkaline phosphatase: normal valeus by sex and age / J. R. Eastman, D. Bixler // Clin. Chem. 1997. -N 9. - P. 1769 - 1770.

122. Epidemiology of alcohol- related liver and pancreatic disease in the United States / A. L. Yang , S. Vadhavkar, G. Singh, M. B. Omary // Arch. Intern. Med. -2008. Vol.168, N 6. - P. 649 - 656.

123. Epidemiology of fatty liver in an islander population of China: a population-based case-control study / H. F. Dai, Z. Shen, C. H. Yu et al. // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2008. - N 4 - P. 373 - 378.

124. Epstein, E.E. Women, aging, and alcohol use disorders / E.E. Epstein, K. Fisher-Elber, Z. Al-Otaiba // J. Women Aging. 2007. - Vol. 19, N 1-2. - P. 31-48.

125. Estriol enhances lipopolysaccharide-induced increases in nitric oxide production by Kupffer cells via mechanisms dependent on endotoxin / N. Enomoto, Y. Takei, T. Kitamura et al. //Alcohol Clin. Exp. Res. 2002. - Vol.26. - P. 66 - 69.

126. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease / S. Naveau, V. Giraud, E. Borotto et al. // Hepatology. 1997. - Vol.25. - P. 108 - 111.

127. Farid, B. Health Locus of Control in problem drinkers with and without liver disease / B. Farid, M. Clark, R. Williams // Alcohol Alcohol. 1998. - Vol. 33, N2. -P.184- 187.

128. Fasce, C. F. Jr. Factors affecting the results of serum cholesterol determinations: an interlaboratory evaluation / C. F. Fasce Jr., R.E. Vanderlinde // Clin. Chem. 1972. - Vol. 18, N 9. - P. 901- 908.

129. Flegg, H.M. An investigation of the determination of serum cholesterol by an enzymatic method // Ann. Clin. Biochem. 1973. - Vol.10. - P.79 - 84.

130. Gender differences in the relationship between alcohol consumption and drink problems are largely accounted for body water / M. Ely, R. Hardy, N.T. u Longford, M.E.J. Wadsworth //Alcohol and Alcoholism. 1999. - Vol.34, N 6.1. P. 894 902.

131. Genetic predisposition to organ-specific endpoints of alcoholism / T. Reed, W.F. Page, R.J. Viken, J.C. Christian // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996. - Vol.20. -P. 1528 -1533.

132. Gmel, G. Measuring alcohol consumption / G. Gmel, J. Rehm // Contemp. Drug Probl. 2001. - N 31. - P. 467 - 540.

133. Haas, S.L. Alcohol-associated disease / S.L. Haas, A. Schneider, M.V. Singer // Internist (Berl.). 2004. - Vol.45, N 10. - P. 1199 - 1204.

134. Henry, RJ. Absorbance of various protein-free filtrates of serum / R.J. Henry, S. Berkman // Clin. Chem. 1957. - Vol.3, N 6. - P. 711 - 715.

135. Hiromasa, J. Common pathogenic mechanismus in ASH and HASH / J. Hiromasa // Hepatology Research. 2004. - Vol.28, N 1. - P. 18 - 20.

136. Histological characteristics and prognosis in patients with fatty liver / S. Dam-Larsen, M.B. Franzmann, P. Christoffersen et al. // Scand. J. Gastroenterol. — 2005. Vol.40, N4. - P. 460 - 467.

137. Holder, H.D. Liver cirrhosis in eastern Europe / H.D. Holder //Addiction. -2007-Vol.102, N8.-P. 1212- 1223.

138. Horie, Y. Severe alcoholic hepatitis in Japan: prognosis and therapy / Y. Horie, H. Ishii, T. Hibi // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005 - Vol.29. - S. 251- 258.

139. How much does alcohol contribute to the variability of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C / M.K. Khan, L. Thomas, K. Byth et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 13, N 4. - P. 419 - 426.

140. Hutchinson, S.J. Influence of alcohol on the progression of hepatitis C virus infection: a meta-analysis / S.J. Hutchinson, S.M. Bird, D.J. Goldberg // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol.3. - P. 1150 - 1159.

141. IFCC method for aspartate aminotransferase. Appendix A. Description of pertinent factors in obtaining optimal conditions for measurement / H. Bergmeyer, G. Bowers Jr, M. Horder, D.Moss // Clin. Chim. Acta. 1976. - Vol.70, N 2. - P. 31- 40.

142. Incidence rates and causes of cirrhosis in Norwegian population /J.M. Haukeland, I. Lorgen, L.T. Schreiner et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2007. — Vol.42, N 12.-P.1501 - 1508.

143. Interleukin 10 promoter region polymorphisms and susceptibility to advanced alcoholic liver disease / J. Grove , A.K. Daly, M.F. Bassendine et al. // Gut. 2000. - Vol.46. - P. 540 - 545.

144. Kalaitzakis, E. Abstinence in patients with alcoholic liver cirrhosis: A follow-up study / E. Kalaitzakis, J. Wallskog // Hepatol. Res. 2008. - № 5. - P.

145. Klatskin, G. Alcohol and its relation to liver damage / G. Klatskin // Gastroenterology. 1961. - Vol.41. - P. 443 - 449.

146. Lavik, B. Drinking patterns and biochemical sings of alcoholic liver disease in Danish and Greenlandic patients with alcohol addiction / B. Lavik, C. Holmegaard, U. Becker // Int. J. Circumporal. Health. 2006. - Vol. 65, N 3. - P. 219 - 227.

147. Le Go, P.M. Early diagnosis of chronic alcoholic intoxication / P. M. Le Go // Arch. Mai. Prof. 1972. - Vol. 33, N7. - P. 395 - 397.

148. Li Т.К. Quantifying the risk for alcohol -use and alcohol-attributable health disorders: present findings and future research needs / Т.К. Li // J. Gastroenterol. Hepatol. 2008. - Suppl.l. - S. 2 - 8.

149. Lieber, C.S. Alcoholic liver disease: new insights in pathogenesis lead to new treatments /C.S. Lieber // J. Hepatol. 2000. - Vol.32, Suppl. 1. - P. 113-128.

150. Lieber, C.S. Value of fibrosis markers for staging liver fibrosis in patients with precirrhotic alcoholic liver disease /C.S. Lieber, D.G.Weiss, F. Paronetto // Alcohol Clin. Exp. Res. 2008. - Vol. 32, N 6. - P. 1031 - 1039.

151. Limosin, F. Clinical and biological specificities of female alcoholism / F. Limosin // Encephale. 2002. - Vol. 28, N 6. - P. 503 - 509.

152. Linkage disequilibrium at the ADH2 and ADH3 loci and risk of alcoholism / M. Osier, A.J. Pakstis, J.R. Kidd et al. // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol.64. -P.1147- 1157.

153. Lipid peroxidation and serum cytokines in acute alcoholic hepatitis / M.J. Sanchez Perez, E. Gonzalez-Reimers, F. Santolaria-Fernandez et al. // Alcohol Alcohol. 2006. - Vol.41, N6. - P. 593 - 597.

154. Low risk for alcohol-induced cirrhosis in wine drinkers / U. Becker, M. Gronbaek, D. Johansen, Т. I. Sorensen // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 868- 875.

155. Lucey, M.R. Liver transplantation for alcoholic liver disease / M.R. Lucey // Clin. Liver Dis. 2007. - Vol. 11, N 2. - P. 283 - 289.

156. Maher, J J. Alcoholic steatohepatitis: management and prognosis / J.J. Maher // Curr. Gastroenterol. Rep. 2007. - Vol.9, N 1. - P. 39 - 46.

157. Mandayam, S. Epidemiology of alcoholic liver disease / S. Mandayam, M.M. Jamal, T. R. Morgan // Semin. Liver Dis. 2004. - Vol. 24, N 3. - P.217 - 232.

158. Mann, R.E. The epidemiology of alcoholic liver disease / R.E. Mann, R.G. Smart, R. Govoni // Alcohol Res. Health. 2003. - Vol.27, N 3. - P. 209 - 219.

159. Mardini, H. Detection assessment and monitoring of hepatic fibrosis: biochemistry or biopsy / H. Mardini, C. Record // Ann. Clin. Biochem. — 2005. -N 6. P. 441 -447.

160. Mathurin, P. Treatment of severe forms of alcoholic hepatitis: where are we going? / P. Mathurin, A. Louvet, S. Dharancy // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. -Suppl.l. S. 60-62.

161. Mean corpuscular volume and ADH1C genotype in white patients with alcohol-associated diseases / L. Sun, I.R. Konig, A. Jacobs et al.// Alcohol Clin. Exp. Res. 2005. - Vol. 29. - P. 788 - 793.

162. Meier P., Seitz H.K. Age, alcohol metabolism and liver disease / P. Meier, H.K. Seitz // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2008. - Vol.11, N 1. - P. 21 - 26.

163. MELD accurately predicts mortality across a broad spectrum of liver disease / W. Dunn, L. Jamil, L. Brown et al. // Hepatol. 2004. - Vol.40. - P.897-903.

164. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis / W. Dunn, L. H. Jamil, L.S. Brown et al. // Hepatol. 2005. - Vol.41, № 2. - P. 353- 358.

165. MELD score is a better prognostic model than Child-Turcotte-Pugh score or Discriminant Function score in patients with alcoholic hepatitis / W. Srikureja, N.L. Kyulo, B.A. Runyon, K.Q. Hu // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42. - P.700 - 706.

166. Natural course of chronic HCV and HBV infection and role of alcohol in the general population: The Dionysos Study / G. Bedogni, L. Miglioli, F. Masutti et al. // Am. J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 103, N 9. - P. 2248 - 2253.

167. Naveau, S. Current trend: alcoholic liver disease / S. Naveau // Gastroenterol. Clin. Biol. 2006. - Vol.30, № 4. - P. 550 - 553.

168. Nguyen-Tang, T. Clinical management of a patient with alcoholic cirrhosis / T. Nguyen-Tang, A. Hadengue, L. Spahr // Rev. Med. Suisse. 2006. - Vol.2, N 77. -P.1974- 1978.

169. Pathogenesis and management of alcoholic hepatitis / P. Haber, R. Warner, D. Seth et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - Vol.18, N 12. - P. 1332 -1344.

170. Penguignot, G. Die Rolle des Alkohos bei der Ätiologie von Leber Zirrhosen in Frankreich / G. Penguignot // Munch. Med. Wschr. 1961. - Bd. 103. -S.1464-1471.

171. Philips, M. G. Assessment of prognosis in alcoholic liver disease: can serum hyaluronate replace liver biopsy ? / M. G. Philips, V.R. Preedy, R.D. Hughes // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2003. Vol.15, № 9. - P. 941 -944.

172. Polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes and the risk for alcoholism and alcoholic liver disease in Caucasian Spanish women / A. Lorenzo, T. Auguet, F. Vidal et al. // Drug Alcohol Depend. 2006. - Vol.84, N 2. - P. 195-200.

173. Poynard, T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, P. Bedossa // Lancet. 1997. - Vol. 332. - P. 14571462.

174. Predicting utility of a model for end stage liver disease in alcoholic liver disease / A.S. Soultati, S.P. Dourakis, A. Alexopoulou et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol.12, N 25. - P. 4020 - 4025.

175. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex and age: prospective population study / U. Becker, A. Deis, T. I. Sorensen et al. // Hepatology. -1996.-Vol. 23.-P. 1025 1029.

176. Predictive risk factors for progression to cirrhosis in early stage alcoholic liver disease / V. Giraud, S. Naveau, A. Balian et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. -1998.-Vol.22, № 12.-P. 997- 1002.

177. Printer, J.K. Enzymic assay of glycerol, dihydroxyacetone, and glyceraldehyde / J.K. Printer, J.A. Hayashi, J.A. Watson // Arch. Biochem. Biophys. 1967. - Vol. 121, N 2. - P. 404 - 414.

178. Prognosis factors in severe alcoholic liver injury / M. Fujimoto, M. Uemura, H. Kojima et al. //Alcohol Clin. Exp. Res. 1999. - Vol. 23, Suppl. 4. - S. 33-38.

179. Prognostic factors of survival in complicated viral and alcoholic cirrhosis without hepatocellular carcinoma. A retrospective study. / A. Spadaro, C. Luigiano, G. De Caro et al. //Minerva Gastroenterol. Dietol. 2007. - Vol.53, N 4. - P.311-319.

180. Prognostic value of hepatic venous pressure gradient for in-hospital mortality of patients with severe acute alcoholic hepatitis / D. Rincon, O. Lo Iacono, C. Ripoll et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. - Vol.25, N 7. - P. 841- 848.

181. Proposal of a modified Child-Turcotte-Puch scoring system and comparison with the model for end-stage liver disease for outcome prediction in patients with cirrhosis / T.I. Huo, H.C. Lin, J.C. Wu et al. // Liver Transpl. 2006. - Vol.12, №1. -P. 65-71.

182. Quick, A. J. One-stage prothrombin-time test / A. J. Quick // Lancet. -1953. Vol.1, N 6774.-P.1307- 1308.

183. Quick, A. J. Prothrombin time standardization / A. J. Quick // Am. J. Clin. Pathol. 1971.-Vol. 55, N3.- P. 385 -386.

184. Ramstedt, M. Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 European countries / M. Ramstedt // Addiction. 2001. - Vol. 96, Suppl. 1.1. P. 19-33.

185. Ramsted, M. Alcohol consumption and liver cirrhosis mortality with and without mention of alcohol the case of Canada / M. Ramsted // Addiction. - 2003.- Vol. 98, N 9. P. 1267 - 1276.

186. Ramsted, M. Population drinking and liver cirrhosis mortality: is there link in Eastern Europe? / M. Ramsted // Addiction. 2007. - Vol.102, N 8. - P.1212 -1223.

187. Red blood cell status in alcoholic and non alcoholic liver diseases / S. Maruyama, C. Hirayma, I. Yamamato et al. // J. Lab. Med. 2001. - Vol.138.1. P. 332 337.

188. Reubein, A. Alcohol and the liver / A. Reubein // Curr. Opin. Gastroenterol.- 2008. Vol. 24, N 3. - P. 328 - 338.

189. Review article: alcoholic liver disease pathophysiological aspects and risk factors /A. Gramenzi, F. Caputo, M. Biselli et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. -Vol. 24, N8. -P.1151 - 1161.

190. Richmond, W. The development of an enzymatic technique for the assay of cholesterol in biological fluids / W. Richmond // Scand. J. Clin. Lab. Invest. -1972. -Vol. 29.-P. 25.

191. Risk factors for alcoholic liver disease in China / X.L. Lu, J.Y. Luo, M. Tao et al. // World J. Gastroenterol. 2004. - Vol.10, N 16. - P. 2423 - 2426.

192. Risk factors for alcohol-related liver injiry in the island population of China: a population-based case-control study / Z. Shen, Y.M. Li, C.H. Yu et al. // World J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 14, N14. - P. 2255 - 2261.

193. Rongey, C. Current concepts and controversies in the treatment of alcoholic hepatitis / C. Rongey, N. Kaplowitz // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol.12, N43.-P. 6909-6921.

194. Saigal, S. High sero-prevalence of hepatitis B and C infection in hospitalized patients with alcoholic cirrhosis / S. Saigal, D. Kapoor, N. Tandon et al. // J. Assoc. Physicians India. 2002. - Vol.50. - P.999 - 1001.

195. Saito, T. Alcohol-related disorders / T. Saito // Seishin Shinkeigaki Zasshi. -2006. Vol.108, N 12. - P. 1339-1343.

196. Sass, D.A. Alcoholic hepatitis / D.A. Sass, O.S. Shaikh // Clin. Liver Dis. -2006. Vol.10, N 2. - P.219 - 237.

197. Savolainen, V.T. Delayed increases in liver cirrhosis following an increament and redistribution of alcohol consumption in covering 8533 asses in 19861988 / V.T. Savolainen, A. Pentila, P. J. Karhuncn // Alcoholism. Clin. Exp. Res. -1992.-Vol.16.-P.

198. Sebastiani, G. Non invasive fibrosis biomarkers reduse but not substitute the need for liver biopsy / G. Sebastiani, A. Alberti // World J. Gastroenterol. 2006. -Vol.12, N 23. - P. 3682 - 3694.

199. Seeley, J.R. Death by liver cirrhosis and the price of beverage alcohol // Can. Med. Assoc. J. 1960. - Vol.83, N 26. - P. 1361-1366.

200. Seitz, H.K. Additive effects of moderate drinking and obesity on serum gamma-glutamyltransferase / H.K. Seitz //Am. J. Clin. Nutr. 2006. - Vol.83, N 6. -P.1351- 1354.

201. Seitz, H.K. Alcoholic liver disease in the elderly / H.K. Seitz, F. Stickel // Clin. Geriatr. Med. 2007. - Vol.23, N 4. - P.905-1021.

202. Serum cytokine concentration as prognostic factor in patients with alcoholic liver disease / I. Michalska, M. Szczepanek, D. Cibor et al. // Przegl. Lek. — 2006. Vol.63, № 5. - P.249 - 252.

203. Serum hyaluronate correlates with histological progression in alcoholic liver disease / F. Stickel, G. Poeschl, D. Schuppan et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - Vol.15, N 9. - P. 945-950.

204. Severe alcohol-induced liver disease and the alcohol dependence syndrome /S. Smith, J. White, C. Nelson et al. // Alcohol Alcohol. 2006. - Vol.41, N 3.1. P. 274 277.

205. Severity of alcohol dependence in patients with alcoholic liver disease /A.D. Wodak , J.B. Saunders, I. Ewuis-Mensa et al. // Brit. Med. J. 1983. - Vol.287. -P. 1420- 1423.

206. Sheth, M. Utility of the Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) score in assessing prognosis of patients with alcoholic hepatitis / M. Sheth, M. Riggs, T. Patel // BMC Gastroenterol. 2002. - Vol.2, N 2. - P.

207. Somatic and psychiatric disorders in alcohol-addicted patients treated in detoxification unit / S. Kroch, A. Kamenczak, M. J. Chrostek, A. Polewka // Przegl. Lek. 2004. - Vol. 61, N 4. - P.300-302.

208. Stickl, F. The role of genetic polymorphisms in alcoholic liver disease / F. Stickl, C. Österreicher // Alcohol and Alcoholism. 2006. - Vol.41, N 3. - P.209 -222.

209. Stiefelhagen, P. Alcohol drinking is the major cause of chronic liver diseases, but it does not just depend on the dose / P. Stiefelhagen // MMW Fortschr Med. 2008. - Vol.150, N 18. - S.18.

210. Studies on the mode of progression of alcoholic liver disease / N. Yoshida, T. Hatori, Y. Ueno et al. //Arukoru Kenkyuto Yakubutsu Ison. 1991. - Vol. 26, N 6. -P. 531-543.

211. Szabo, G. Pathogenic interactions between alcohol and hepatitis C / G. Szabo // Curr. Gastroenterol. Rep. 2003. - Vol.5. - P.86 - 92.

212. Szasz, G. New substrates for measuring gamma-glutamyl transpeptidase activity / G. Szasz // Z. Klin. Chem. Klin. Biochem. 1974. - Vol.12, N 5. - P.228.

213. Terris, M. Epidemiology of cirrhosis of liver: national mortality data // Am. J. Public Health National Health. 1967. - Vol.57, N 12. - P. 2076 - 2088.

214. The epidemiology of newly diagnosed chronic liver disease in gastroenterology practices in the United States: Results from population-based surveillance / B.P. Bell, M. M. Manos, A. Zaman et al. // Am. J. Gastroenterol. -2008.-Jul. 31.-P.

215. The increasing burden of alcoholic liver disease on United Kingdom critical care units: secondary analysis of a high quality clinical database / C. Welch, D. Harrison, A. Short, K. Roman // J. Health Serv. Res. Policy.- 2008.- N 13. P.40 - 44.

216. The influence of genetic polymorphism of CYP2E1 on the development of alcohol liver cirrhosis / H. Cichoz-Lach, J. Partycka , I. Nesina et al. // Wiad. Lek. -2006. Vol. 59, N 11-12. - P. 757 - 761.

217. The prognostic value of end-stage liver disease model in liver cirrhosis / J.Y. Zhang, F.K. Zhang, B.E. Wang et al. // Zhonghua Neu Ke Za Zhi. — 2005. — Vol.44, №11. P. 822 - 824.

218. The role of the discriminant factor in the assessment and treatment of alcoholic hepatitis / K. Kulkarni, T. Tran, M. Medrano et al. // J. Clin. Gastroenterol. -2004.-Vol. 38.-P.453 -459.

219. Thjodleifsson, B. Cirrhosis hepatis, viral hepatitis С and alcohol consumption in Iceland / B. Thjodleifsson // Laeknabladid. 2008. - Vol. 94, N 7. -P.13 - 17.

220. Tilg, H. Management strategies in alcoholic liver disease / H. Tilg, C.P. Day //Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol.4, N1. - P. 24 - 34.

221. Tome, S. Review article: current management of alcoholic liver disease / S. Tome, M.R. Lucey // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 19, N 7. - P.707 - 714.

222. Traditional markers of excessive alcohol use / K.M. Conigrave, P. Davies, P. Haber, J.B. Whitfield J.B. // Addiction. 2003. - Vol. 98, Suppl. 2. - P. 31- 43.

223. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices / R. Pugh, I. Murray-Lyon, J. Dawson et al. // Br. J. Surg. 1973. - Vol. 60. - P. 646-649.

224. Vaiphei, K. Chronic alcohol intake: indicator towards alcoholic liver disease / K. Vaiphei, K. Gupta, V. Lai // Indian J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 26, N 4. -P.180- 184.

225. Waluga, M. Alcoholic liver disease / M. Waluga, M. Hartleb // Wiad. Lek. 2003. - Vol.56, N1-2. - P.61 - 70.

226. Webster, D. An assessment of the suitability of bromocresol green for the determination of serum albumin / D. Webster, A.H. Bignell, E.C. Attwood // Clin. Chim. Acta. 1974. - Vol. 53, N 1. -P.101 - 108.

227. Wheeler, M. Ethanol and HCV-induced cytotoxicity: the perfect storm / M. Wheeler // Gastroenterology. 2005. - Vol.128. - P. 232 - 234.

228. Young, D. Effects of drugs on clinical laboratory tests / D. Young, L. C. Pestaner, V. Gibberman // Clin. Chem. 1975. - Vol. 21, N 5. - P.421 - 432.

229. Zima T. Metabolism and toxic effects of etanol / T. Zima // Ceska Slovensca Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol.60, N1. - P.61 - 62.