Алкогольная болезнь печени

Белякин, Сергей Анатольевич

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Алкогольная болезнь печени

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Белякин, Сергей Анатольевич Москва 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Алкогольная болезнь печени

На правах рукописи

БЕЛЯКИН Сергей Анатольевич

АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 3 ДЕН 2009

Москва-2009

003486468

Работа выполнена в ФГУ «3 Центральный военный клинический госпиталь имени А.А.Вишневского Министерства обороны Российской Федерации»

Научный консультант

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор ИВАШКИН Владимир Трофимович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук,

профессор МАЕВ Игорь Вениаминович

доктор медицинских наук

профессор ОГУРЦОВ Павел Петрович

доктор медицинских наук,

профессор УСПЕНСКИЙ

Ведущая организация

ФГУ « Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н.Бурденко Министерства обороны Российской Федерации»

Защита состоится 22 декабря 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации

Вячеслав Максимилианович

Автореферат разослан < > ноября 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Бакулин И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Российская Федерация теряет ежегодно до 500 тысяч трудоспособных граждан от причин, обусловленных алкоголем [Вестник Московского городского научного общества терапевтов. - 2008г. - №10. - с.З].

12 августа 2009 года Президентом РФ проведено совещание «О мерах по снижению потребления алкоголя», на котором он заявил, что ситуация с потреблением алкоголя является национальным бедствием. Россия вышла в абсолютные мировые лидеры по потреблению алкоголя. Сейчас в России на каждого человека, включая младенцев, приходится 18 литров чистого алкоголя ежегодно. Это более чем в два раза превышает уровень, который ВОЗ определила как крайне опасный для жизни человека. Этот уровень грозит деградацией нашей стране, нашему народу.

По оценкам экспертов ВОЗ, в Российской Федерации из-за потребления алкоголя из 100 юношей (выпускников 2009 года) доживут до пенсии лишь 40. В Англии, если приводить такой же показатель, это 90 человек.

В обращении к участникам совещания министром здравоохранения и социального развития Т.Голиковой сообщено, что каждый добавочный литр сверх определенного ВОЗ предела, который составляет 8 литров в год на душу населения, уносит 11 месяцев жизни мужчин и 4 месяца жизни женщин.

Выраженная связь между злоупотреблением алкоголем и развитием заболеваний печени получила особое значение в середине XX века, когда ряд исследователей стали рассматривать цирроз печени (ЦП) как потенциальный показатель для характеристики уровня проблем, связанных с алкоголем, в популяции [Seeley J.R., 1960; Terris М.,1967]. Особенно важным было установление связи между смертностью от ЦП и уровнем среднедушевого потребления алкоголя. Эта связь была строго доказана и наблюдалась в различные периоды времени и в различных регионах мира [Ramstedt М.,2003].

лем в 2 - 23 раза выше, смертности от ЦП в общей популяции. Результаты этих исследований установили жесткую связь между злоупотреблением алкоголем и частотой поражением печени.

В Европе связь между изменениями в популяционном потреблении алкоголя и летальностью была всесторонне изучена в рамках исследования ECAS (European Comparative Alcohol Study) в 14 европейских странах в течение 1950 - 1995 г. Установлено, что увеличение годового подушевого потребления алкоголя на 1 л вызывает увеличение смертности от цирроза печени у мужчин на 32%, у женщин - на 17% [Norstrom Т. et al, 2001].

Исследования, проведенные в Канаде, также продемонстрировали статистически значимую связь между потреблением алкоголя и смертностью от ЦП. Увеличение потребления алкоголя вызывало более выраженное увеличение смертности у больных алкогольным циррозом - 30% в целом для мужчин и женщин [Ramstedt М., 2001, 2003, 2004].

По данным The European health report 2005 (World Health Organization) в России цирроз печени в 2002 г. явился причиной смерти 37 426 человек, заняв десятое место среди основных причин смерти населения. Рассчитанный для всех возрастов показатель смертности от ЦП в соответствии с этими данными составил 26,1 на 100 тыс. населения, более чем в два раза превысив среднемировой уровень (12,6).

В Европейской детальной базе данных смертности имеются данные о смертности от заболеваний печени (код 1080 MTL 1) в России в период с 1999 г. по 2006 г. Смертность от ЦП в течение 7 лет выросла более чем в 2 раза, достигнув в 2006 г. значения 36 умерших на 100 тыс. населения и, в соответствии с критериями ВОЗ, относится к категории высокой смертности от ЦП (European Detailed Mortality Database). Таким образом, можно говорить о заметном вкладе ЦП в феномен сверхсмертности населения России.

Президентом Российской Федерации поставлена задача к 2012 году снизить уровень потребляемого алкоголя до 14 литров на каждого жителя страны. В реализации данного решения существенную роль играют и меры медицинского характера. Но в настоящее время врачи делятся на несколько групп:

• 1-я группа - врачи адекватно оценивают опасность алкоголя,

стоят на позициях современной медицины;

• 2-я группа - врачи снисходительно относятся к алкоголю, ограничиваются рекомендациями лишь уменьшить потребление алкоголя;

• 3-я группа - врачи «застыли» на позиции 60-х годов прошлого столетия, сомневаются во вреде алкоголя, никогда не назначают полного отказа от алкоголя.

По отношению к употреблению алкоголя важна позиция каждого врача и она должна быть единой.

Цель нашего исследования:

приобщение врачей всех специальностей к современному пониманию опасности алкогольной интоксикации, путем предоставления современных знаний по патогенезу, клиническим проявлениям и исходам алкогольной болезни печени.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи.

1. Сформулировать определение и предложить изменения в классификацию алкогольной болезни печени с позиции врача многопрофильного стационара.

2. Сопоставить уровень потребляемого алкоголя и смертность от цирроза печени в России, а также выполняемость уравнения регрессии, полученного Ramstedt в исследовании ECAS, для Российской Федерации.

3. Определить значение алкоголя среди других этиологических факторов у больных циррозом, лечившихся и умерших в многопрофильном стационаре, в том числе трудоспособного возраста.

4. Определить значение алкоголя среди других этиологических факторов гепатоцеллюлярной карциномы.

5. Выяснить среднюю продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени в конце XX и начале XXI века.

6. Установить долю алкогольного, неалкогольного и смешанного стеатоза печени у больных многопрофильного стационара.

7. Определить морфологические особенности алкогольного ЦП по данным аутопсий. Сравнить частоту выявления телец Мал-лори и гигантских митохондрий при различных этиологических вариантах ЦП и использовании дополнительных методов гистологического окрашивания.

8. Оценить отношение врачей многопрофильного стационара к употреблению алкоголя, их знания по безопасным и токсическим дозам алкоголя.

9. Отвергнуть или подтвердить наличие профилактических или лечебных доз алкоголя при атеросклерозе.

10. Сформировать принципы профилактики алкогольной болезни печени.

Научная новизна

1. Сопоставлена возможная зависимость между величиной потребления алкоголя и смертностью от цирроза печени и вы-полняемость уравнения регрессии, полученного Кагг^еск в исследовании ЕСАБ, для Российской Федерации.

2. Уточнено определение и предложены изменения в классификацию алкогольной болезни печени с позиции врача многопрофильного стационара.

3. Определено значение алкоголя среди других этиологических факторов цирроза печени у всех лечившихся в многопрофильном стационаре, у всех умерших от цирроза печени, у всех умерших от цирроза печени в трудоспособном возрасте.

4. Уточнен удельный вес алкоголя как этиологического фактора гепатоцеллюлярной карциномы у больных многопрофильного стационара.

5. Установлена средняя продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени в конце XX и начале XXI века

6. Выяснена доля алкогольного, неалкогольного и смешанного стеатоза печени у больных многопрофильного стационара.

7. Предложена, как основа профилактики, единая позиция врачей всех специальностей, в том числе и кардиологов, по отношению к алкоголю на основании изучения роли алкоголя у больных ишемической болезнью сердца, которым выполнена ангиопластика коронарных артерий со стентированием или аортокоронарное шунтирование.

8. Уточнена профилактическая роль алкоголя при атеросклерозе.

Практическая значимость

Научные данные исследования могут быть использованы: 1) в прогнозировании смертности от цирроза печени, исходя из уровня потребления алкоголя, либо определении суммарного количества официально и неофициально произведенного ал-

коголя на основании применимого и для России уравнения Лап^ес!;

2) в своевременном и более полном выявлении алкогольной болезни печени терапевтами как стационаров, так и поликлиник;

3) в формировании адекватной позиции врачей всех специальностей по отношению к алкоголю, как основному этиологическому фактору летальных циррозов печени в трудоспособном возрасте;

4) в пропаганде здорового образа жизни, в том числе и кардиологами в связи с тем, что полезных доз алкоголя, предотвращающих развитие атеросклероза коронарных артерий, не существует;

Результаты научного исследования могут быть использованы:

1) врачами общей практики, терапевтами, гепатологами, гастроэнтерологами, инфекционистами, наркологами, а также представителями других медицинских специальностей, которые занимаются или интересуются алкогольными заболеваниями печени или охраной здоровья населения;

2) преподавателями медицинских институтов и институтов усовершенствования врачей в лекционных курсах и практических занятиях;

3) специалистами департаментов здравоохранения;

Вышеперечисленные медицинские специалисты при использовании представленных научных результатов могут повлиять на решение поставленной Президентом Российской Федерации задачи по снижению уровня потребляемого алкоголя до 14 литров на каждого жителя страны к 2012 году.

Реализация результатов исследования

Результаты, полученные в настоящем исследовании, внедрены в практику работы 3 ЦВКГ имени А.Вишневского Минобороны России, ГВКГ имени Н.Бурденко Минобороны России, 6 ЦВКГ Минобороны России, кафедры гастроэнтерологии ГИУВ Минобороны России, кафедры терапии ГИУВ Минобороны России, кафедры восстановительного лечения и медицинской реабилитации Минобороны России, Главного военно-медицинского управления Минобороны России

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Алкогольная болезнь печени - это группа различных по патогенезу, клинике и исходам заболеваний печени, возникающая при употреблении в сутки более 30 граммов этилового спирта, входящего в любой алкогольный напиток, при наличии или, чаще всего, отсутствии алкогольной зависимости. В связи с тем, что для возникновения алкогольной болезни печени вовсе не обязательно наличие алкогольной зависимости, правомочно устанавливать диагноз алкогольной болезни печени без осмотра нарколога или психиатра. Из всех пациентов страдающих АБП, алкогольную зависимость испытывают 4,8%. Распространенность АБП по нашим данным (данным многопрофильного госпиталя) составляет 63% от числа лечившихся пациентов.

Алкогольная болезнь печени включает: алкогольный стеатоз, алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени, алкогольный цирроз в сочетании с алкогольным гепатитом, алкогольассоцииро-ванную гепатоцеллюлярную карциному, алкогольную болезнь печени неуточненную.

Алкогольный цирроз печени — заболевание, характеризующееся высоким показателем летальности и являющееся причиной смерти преимущественно лиц трудоспособного возраста. Летальность от алкогольного цирроза печени в 9 раз превышает общегоспитальную летальность. 81% умерших от алкогольного ЦП составляют лица трудоспособного возраста. Средний возраст умерших от алкогольного ЦП - 55 лет. От алкогольного цирроза умирает в 3,5 раза больше больных, чем от всех вирусных ЦП. Количество больных алкогольным ЦП при сравнении двух последних пятилетних периодов конца 20 и начала 21 века возросло на 16%.

Диагностическая чувствительность УЗИ достигает при стеато-зе печени 100%. Но в последующем данные УЗИ редко интерпретируется лечащими врачами, что приводит к гиподиагностике алкогольного стеатоза. При целенаправленном поиске алкогольный стеатоз печени диагностируется у 47% пациентов, имеющих при УЗИ повышенную эхогенность паренхимы печени, неалкогольный стеатоз - у 5%, смешанный стеатоз (алкогольный и метаболический) - у 48%. Своевременная диагностика стеатоза может предупредить дальнейшее прогрессирование АБП.

У 47% больных гепатоцеллюлярной карциномой этиологическим фактором является интоксикация алкоголем. Роль алкоголя

как этиологического фактора фоновых процессов, предшествовавших ГЦК, за 15 лет возросла в 2 раза.

В России, так же как и в северных европейских странах, так же как и в Канаде, существует взаимозависимость смертности от ЦП и изменений среднедушевого потребления алкоголя. При увеличении потребления алкоголя статистически закономерно увеличивается и смертность от ЦП: Смертностью °-тъ (Пот!к:блсние) + °>7109) Данное уравнение Ramsted выполнимо и для Российской Федерации.

Полезных доз алкоголя, предотвращающих развитие атеросклероза коронарных артерий, не существует. Есть вредные или безопасные для здоровья человека дозы алкоголя. Кардиологи не вправе рекомендовать пациентам, страдающим и не страдающим ишемической болезнью сердца, употребление «малых» доз алкоголя для профилактики атеросклероза коронарных артерий.

В основе медицинской профилактики алкогольной болезни печени находится единая позиция врачей всех специальностей по негативному отношению к алкогольной интоксикации; а также обязанность каждого врача не просто убедить, а переубедить пациента, отрицающего пагубное воздействие алкоголя на внутренние органы человека, в том числе с демонстрацией конкретных проявлений болезни у конкретного пациента.

Необходимо создание и внедрение концепции гигиенического воспитания и обучения врачей, направленной на повышение информированности врачей об опасности хронической алкогольной интоксикации в связи с тем, что большинство врачей не ориентируются в безопасных и опасных уровнях алкоголя. Только 11% врачей считают безопасной дозой 30 граммов этанола.

Апробация диссертации

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на 10-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005); на научной конференции 3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского (Красногорск, 2007); на Всероссийской научно-практической конференции «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» (Москва, 2008); на 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009); на научно-практической конференции «Восстановительная медицина - вчера, сегодня, завтра», посвященной 20-летию ФГУ «6 Центральный во-

енный клинический госпиталь Минобороны России» (Москва, 2009); на V межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины Спецстроя России: достижения и перспективы» (Москва, 2009); на IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); на международном симпозиуме «Профессиональное здоровье и качество жизни» (Куба, Вара-деро, 2009).

Апробация диссертации состоялась 27.08.2009г. на расширенном заседании научно-методического совета 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского МО РФ и кафедры гастроэнтерологии ГИУВ МО РФ, кафедры восстановительного лечения и реабилитации ГИУВ МО РФ, кафедры терапии ГИУВ МО РФ, кафедры хирургии ГИУВ МО РФ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, из них 8 - в ведущих рецензируемых научных журналах. Издана монография «Алкогольная болезнь печени».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 403 страницах машинописного текста, состоит из введения, 12 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 287 источников, в том числе 169 иностранных авторов. Диссертация содержит 85 таблиц, иллюстрирована 62 рисунками и 9 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования.

Дизайн исследования представлен на рис. 1. Количество обследованных больных и проанализированных историй болезней показано на рис. 2. Для решения поставленных задач исследование проведено в двух крупных многопрофильных стационарах ГВКГ имени Бурденко, 3 ЦВКГ им. Вишневского, а также в 6 ЦВКГ. Основной период исследования - последние 15 лет. Часть научных данных, отражающих динамику роли алкоголя в развитии алкогольного ЦП, получена за 60-летний период (1946 -2005).

Уточнение роли а жоголя в профилактике атеросклероза

Изучение роди алкоголя

среди других этиологических факторов ЦП 947 6-х ЗЦВКГ

Уточнение роли алкоголя

в профилактике | атеросклероза у больных, под ч * АКШ

• щ ДВЕ I

Анонимное анкетирование

ирачой разли чных специальностей с целью выяснения их оп ошения к алкоголк»

Формирование принципов профилактики АБП

Содержание этапов

больных алкоголизмом \\ при алкогольной болезни печени

общегоспитальной летальности и летальности пви алкогольной I

Выявление взаимозависимости см.чгтности от ЦП и уровня потребности алкоголя

»прадаление этиологического значения алкоголе у больных ГЦК 103 б-х {ЗЦВКГ. ГВКГ^

Выяснение допи многопрофильном

■анвнн

I II

2033 больных ИБС, подвергнутых оперативному лечению ЗЦВКГ, 6ЦВКГ

318 больных АКШ

1715 больных ангиопластика со стентированием

1726

больных

203 больных стеатозом

163

больных АГ

103

больных ГЦК

6323 больн! И историй: бол

1895 историй болезни ГВКГим. Н.Н. Бурденко 1946-1995

4428 больных

2395 больных в рамках алкогольной болезни печени ЗЦВКГ, ГВКГ

Рис.2.

Изучено 6323 больных и историй болезни.

1895 историй болезни пациентов, страдающих циррозом печени и находившихся на лечении в ГВКГ имени Н.Н.Бурденко с 1946 по 1995 год.

Изучено 4428 больных. Из них:

- 947 больных ЦП, которые лечились в 3 ЦВКГ имени А.А.Вишневского госпитале в период с 1996 по 2005 год;

- 779 больных ЦП, которые лечились в ГВКГ имени Н.Н.Бурденко в период с 1996 по 2005 год;

Т.е., всего изучено 1726 больных циррозом печени.

- 103 больных ГЦК, которые находились на лечении в ГВКГ имени Н.Н.Бурденко и в 3 ЦВКГ имени А.А.Вишневского в период с 2000 по 2007 год;

- 403 больных многопрофильного стационара, которым методом случайной выборки выполнено УЗИ печени с целью выявления повышенной эхогенности печени и дальнейшего выяснения этиологии данных изменений; из 403 больных стеатоз печени выявлен у 203 больных.

Таким образом, изучен и проанализирован 3621 случай ЦП.

Из 3621 случая изучено 1726 больных циррозом печени и 1895 историй болезни.

Их 4428 больных

- 2395 больных изучено в рамках алкогольной болезни печени (в т.ч., 1726 больных циррозом печени, 203 больных стеатозом печени, 163 больных алкогольным гепатитом, 103 больных гепатоцел-люлярной карциномой);

- 2033 составили отдельную группу, в которую вошло 318 больных, подвергнутых аорто-коронарному шунтированию и 1715 больных, которым выполнена ангиопластика со стентированием. Больные находились на лечении в 3 ЦВКГ имени Вишневского и 6 ЦВКГ МО РФ.

Исследование в ГВКГ им. Н.Н.Бурденко проведено совместно с А.И. Хазановым и А.И. Павловым, в ЗЦВКГ им.А.А. Вишневского - совместно с А.Н. Бобровым и C.B. Плюсниным.

В исследовании использованы клинические и патоморфологи-ческие данные крупных многопрофильных стационаров, обслуживающих относительно постоянный контингент населения и лучше отражающих характер распределения патологии в популяции по

сравнению с материалами, полученными в специализированных стационарах, где происходит искусственный отбор больных.

У всех больных тщательно изучался анамнез (особое внимание обращалось на частоту и дозу употребления алкоголя). Использовались международные опросники. Согласно рекомендациям ВОЗ информация собиралась у родственников пациента и третьих лиц. Выявлялись характерные психологические и соматические признаки. Использовалась анкета ПАС и карта физических признаков хронической алкогольной интоксикации.

Проводилось современное лабораторное и инструментальное обследование включающее: определение уровня активности AJIT, ACT, ГТТП, ЩФ, холинэстеразы, исследование концентрации билирубина, АФП, ферритина, церулоплазмина, выявлялись антими-тохондриальные и антинуклеарные антитела, антитела к микросомам печени и почек, гладкой мускулатуре, маркеры гепатита В, С, D; протромбиновое время, проведено УЗИ печени, селезенки, воротной и селезеночной вен, ФГС, в большинстве случаев - биопсия печени. Аутопсия выполнена в 71,0% общего числа летальных исходов от ЦП.

В 3 ЦВКГ имени А.Вишневского за 10 лет обследовано 947 лечившихся больных циррозом печени и 93 - умерших от него. Для выявления динамики исследовались данные по двум пятилетним периодам. В группу прочих циррозов печени вошли случаи смерти от первичного билиарного цирроза печени (3), вторичных циррозов печени при псевдотуморозном панкреатите (1) и первичном склеро-зирующем холангите (1), а также 2 случая цирроза печени, как исхода неалкогольного стеатогепатита.

При гистологическом исследовании микропрепаратов печени применялись окраски гематоксилином-эозином, пикрофуксином по Ван-Гизон (для выявления коллагеновых волокон), ШИК-реакция для выявления гликопротеинов и гликогена, хромотропом-анилиновым синим (для выявления коллагеновых волокон и мега-митохондрий), иммуногистохимическое окрашивание с применением поликлональных антител к убикуитину (для выявления телец Маллори).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного исследования нами предлагается следующее определение АБП.

Принципиально важным, на наш взгляд, является то обстоятельство, что для возникновения алкогольной болезни печени вовсе не обязательно наличие алкогольной зависимости (табл.1).

Таблица 1

Количество больных АБП и алкоголизмом

Количество пациентов с алкогольной зависимостью (%)

АБП 4,8

Алкогольный ЦП 17,1

Из всех обследованных пациентов, имеющих АБП, алкоголизм выявлен у 4,8%. Среди пациентов с алкогольным ЦП численность больных с алкогольной зависимостью выше, но не превышает и 1\5 (по данным ГВГК имени Н.Н.Бурденко). Практикующие терапевты очень часто задают вопрос: правомочно ли устанавливать диагноз алкогольной болезни печени без консультации нарколога или психиатра? На основании данных, представленных в табл.1, мы считаем, что правомочно, т.к. большинство пациентов, страдающих АБП, не испытывают алкогольной зависимости.

Распространенность АБП по нашим данным (данным многопрофильного госпиталя) составляет 63% от числа лечившихся пациентов. При этом существует гиподиагностика алкогольного стеа-тоза.

Последняя официальная классификация АБП была представлена в МКБ-10 и принята Сорок третьей сессией Всемирной ассамблеи здравоохранения в 1989 году. Прошло уже 20 лет и мы предлагаем уточненную классификацию алкогольной болезни печени (табл.2).

1-е уточнение. В МКБ 10 в качестве отдельной нозологической формы присутствует алкогольный фиброз и склероз печени. Мы бы не стали фиброз выделять в отдельную нозологическую форму. Для этого имеется две причины. Во-первых, в огромном большинстве случаев фиброз входит важным компонентом в характеристики стеатоза, стеатогепатита и, конечно, цирроза печени. Во-

вторых, за 20 лет существования МКБ 10 ни в одном многопрофильном госпитале самостоятельный диагноз фиброза или склероза печени не был выставлен. При АБП обнаруживаются несколько гистологических вариантов фиброза печени: перивенулярный фиброз, перисинусоидальный и перицеллюлярный фиброз, портальный и перипортальный фиброз, септальный фиброз. Перивенулярный фиброз (утолщение фиброзного кольца печеночной венулы более 4-8 мкм в зависимости от ее калибра на протяжении как минимум 2/3 её периметра) является первым звеном в последовательности событий, приводящих в конечном счете к развитию выраженного фиброза и цирроза печени (рис.3).

Рис.3. Перивенулярный фиброз на фоне алкогольного крупнокапельного сте-атоза (окраска по Ван-Гизон, коллагеновые волокна окрашены в красный цвет). Ув. х 100.

Эта разновидность фиброза может наблюдаться уже на стадии алкогольного стеатоза и по нашим данным обнаруживается в 30% исследованных биоптатов печени, по данным части исследователей - почти в 40 % исследованных биоптатов печени. Перивенулярный фиброз, как правило, обнаруживается на фоне стеатоза или, чаще, алкогольного стеатогепатита. Перивенулярный фиброз характерен для алкогольного повреждения и, что еще более важно - является ранним индикатором возможной прогрессии АБП от стеатоза до цирроза при продолжении употребления алкоголя.

Таблица 2

Предлагаемые изменения в классификацию АБП, принятую 43 сессией ВОЗ ( МКБ-10,1989г.)

МКБ 10 АБП Уточненная классификация АБП

Алкогольная жировая дистрофия печени (жирная печень) Алкогольный стеатоз

Алкогольный гепатит Алкогольный гепатит (острый, хронический)

Алкогольный фиброз и склероз печени -

Алкогольный цирроз печени Алкогольный цирроз печени

- Алкогольассоциированная гепа-тоцеллюлярная карцинома

Алкогольная болезнь печени неу-точненная Алкогольная болезнь печени неуточненная

Алкогольная печеночная недостаточность (острая, подо-страя, хроническая, с печеночной комой или без нее) -

Осложнения АБП: Алкогольная печеночная недостаточность (острая, подострая, хроническая, с печеночной комой или без нее)

2-е уточнение: в классификацию предлагаем ввести алко-гольассоциированную гепатоцеллюлярную карциному, подчеркнув тем самым жизнеопасность алкоголя. Гепатоцеллюлярный рак (ГЦК) в МКБ - 10 включён в онкологический раздел и это включение бесспорно. Но клиническая практика показывает, что решение основной задачи при этих заболеваниях - диагностика на ранней (доклинической) стадии возможна только при учёте этиологического фактора. Сегодня в ряде стран выделяют в группу риска ГЦК только больных вирусными заболеваниями печени. Этим больным проводится динамическое наблюдение и у значительной части выявляют малый рак печени. Алкогольные заболевания печени составляют базу развития ГЦК у 40-50% больных. Но пока больные алкогользависимой ГЦК не подвергаются динамическому наблюде-

нию. Для решения вопроса о своевременной диагностике ГЦК необходимо эту этиологическую группу выделить в отдельную форму и создать ещё одну группу риска.

3-е уточнение. «Алкогольная печеночная недостаточность» не может быть самостоятельным заболеванием. Как правило, она развивается на базе основного заболевания - алкогольного цирроза печени или тяжелого алкогольного гепатита. Именно эти заболевания и указываются в диагнозе с характеристикой «алкогольный». Различные виды печеночной недостаточности рассматриваются как осложнение основного заболевания.

4-е уточнение: название алкогольная жировая дистрофия печени, а тем более жирная печень, крайне редко используется терапевтами и гастроэнтерологами при формировании медицинского заключения. Врачи-специалисты ультразвуковой диагностики часто пользуются термином жировой гепатоз. В настоящее время алкогольная жировая дистрофия печени, которая как диагноз может быть определена только после морфологического заключения, вытесняется клиническим диагнозом стеатоз печени. Предлагаем эту нозологическую форму называть алкогольный стеатоз. Это позволит врачу-клиницисту более широко использовать данный диагноз, не проводя пациенту пункционной биопсии печени, а формулировать диагностическую концепцию на основании клинических данных и данных УЗ-исследования, что повлечет за собой значительное сокращение гиподиагностики стеатоза печени. А своевременная диагностика данного заболевания может оказаться действенным средством в профилактике дальнейшего развития АБП.

5-е уточнение: алкогольный гепатит мы бы разделили на две формы - острый и хронический. В какой-то степени и МКБ - 10, правда косвенно, признаёт целесообразность выделения острого алкогольного гепатита. В классификации выделяется алкогольная печеночная недостаточность (острая, подострая, хроническая, с печеночной комой или без нее). Эта формулировка почти полностью соответствует клиническому понятию «острый алкогольный гепатит». Часть морфологов относится к этому разделению сдержанно. Для такой позиции есть известные основания. Разделить острый и тяжелый хронический гепатит по морфологическим признакам сложно или невозможно. Разница в отдельных морфологических признаках бывает только количественная. Кроме того, острый алкогольный гепатит в отличие от острого вирусного гепа-

тита часто развивается на фоне уже существующего цирроза печени. Но клинические параметры ОАГ, различная лечебная тактика, исходы ОАГ позволяют выделить ОАГ как отдельную нозологическую форму.

Связь уровня потребления алкоголя и смертности от ЦП.

В настоящее время в центре алкогольной болезни печени находится алкогольный ЦП. Согласно отчета ВОЗ о состоянии здоровья в мире цирроз печени - девятая по частоте причина смерти населения Земли. Цирроз печени одно из самых известных последствий злоупотребления алкоголем для здоровья человека, и часто используется как общий индикатор связанного с алкоголем вреда. В 14 европейских странах проведено исследование, целью которого было изучение связи смертности от ЦП и изменений среднедушевого потребления алкоголя за период с 1950 по 1995 гг.. Была показана статистически закономерная зависимость употребления алкоголя на душу населения и смертности от ЦП в 13 из 14 стран для мужчин и в 9 странах для женщин. Зависимость смертности, обусловленной ЦП, от уровня потребляемого алкоголя имела экспоненциальный характер и описывалась уравнением регрессии: Ln (Смертность) =0,1723 (Потребление) + 0,7109

В связи с тем, что самая жесткая зависимость смертности от алкоголя была выявлена в Северной Европе, особенно в Швеции, где модель потребления алкоголя носит «взрывной» характер, схожий с российской моделью, т.е. употребление больших доз алкоголя за короткий промежуток времени, в рамках нашего исследования мы решили изучить возможность применения уравнения регрессии, предложенного Ramstedt, для России.

Согласно официальным данным в России в 2002 году потребление алкоголя душу населения составляло 15 литров в год, показатель смертности от ЦП в 2002 году составил 26,1 на 100 тыс. населения. Если использовать уравнение регрессии, отражающее зависимость смертности, обусловленной ЦП, от уровня потребления алкоголя, то для уровня потребления алкоголя равного 15 л смертность в России в 2002 г. должна была составить 27 на 100 тыс. населения. (Смертность (ЦП) = е 0,1723 -+fl,71°9 = 27). Результат вполне соизмеримый с приведенным выше значением - 26,1.

1946 1956 1966 1976 1986 1996 2006

Рис.4 Потребление алкоголя (этанола) в мл в СССР и РФ - на одного человека в год.

Количество потребляемого алкоголя в Европе строго учитывается. В России не всегда можно получить точную информацию по уровню потребляемого алкоголя. Но, зная смертность от цирроза печени и несколько видоизменив уравнение Кат^еА, можно рассчитать уровень потребления алкоголя. Так в 2005г. смертность от ЦП в России составила 36,6 на 100 тыс. населения. Соответственно, уровень потребления алкоголя в 2005г., если использовать уравнение регрессии, составил 16,8 л на душу населения (Потребление = (1л(36л6)-0,7109)/ 0,1723 =16,8 л).

Этот результат практически совпадает с официальными данными по уровню потребления алкоголя на душу населения в 2005 году в России (рис.4).

Взаимозависимость между количеством потребляемого алкоголя и смертностью от цирроза печени в России отчетливо прослеживается в 1985-1989 годах, когда была резко ограничена свободная продажа алкоголя. В 1985-1989 годах смертность от цирроза пе-

чени по данным ГВКГ имени Н.Н.Бурденко уменьшилась в 3 раза (рис.5).

Продажа алкоголя

свободная

1-й период 2-й период 3-й период (1980-1984 гг.) (1985-1989 гг.) (1990-1994 гг.)

еШё! Острый вирусный гепатит 5Э ГЦК

Цирроз

Рис.5 Частота летальных исходов циррозов печени, острых вирусных гепатитов и ГЦК в период свободной и ограниченной продажи алкоголя в ГВКГ имени Бурденко

Продолжительность жизни мужчин в этот период увеличилась почти на 3 года. Данный факт подтверждается и в выступлениях официальных лиц. По заявлению министра здравоохранения и социального развития Т.Голиковой в России за 5 лет антиалкогольной компании, проведенной не самым лучшим образом, удалось сохранить 1млн человек.

После возврата к свободной продаже алкоголя в 1990 -1994 гг частота летальных исходов циррозов печени по данным ГВКГ имени Н.Н.Бурденко стала прежней.

Алкогольный стеатоз

Методом случайной выборки 403 пациентам, находившимся в стационаре, проведено УЗИ печени с целью выявления изменений паренхимы печени. УЗ-признаки изменений паренхимы печени из 403 пациентов выявлены у 298 (74%). Эхогенность паренхимы пе-

чени из 298 была повышена у 203 больных (68%). Алкогольный стеатоз печени из 203 больных установлен у 95 (47%) больных, смешанный - у 97 (48%), неалкогольный - у 11 больных (5%).

Чувствительность УЗИ в диагностике стеатоза печени может достигать 100%. Но, как правило, терапевтами это никак не интерпретируется. А своевременная диагностика алкогольного стеатоза в ряде случае могла бы предупредить дальнейшее развитие алкогольной болезни печени.

Алкогольный цирроз печени

В течение 10 лет в 3 ЦВЕТ им.А.А.Вишневского поступило 203 729 пациентов, умер 3131 больной. Общегоспитальная летальность составила 1,54%. (табл. 3).

Таблица 3

Показатели общегоспитальной летальности и летальности от алкогольного ЦП в 3 ЦВКГ им.А.А.Вишневского за 10-летний период

Нозологии Всего больных В том уме числе рло Показатель летальности

П1 % п2 % % (п2/ п0

Алкогольный ЦП 438 0,21 59 1,9 13,5

Все нозологии 203 729 100,0 3 131 100,0 1,54

В этот же период лечилось 438 больных алкогольным циррозом печени, умерло 59 больных алкогольным циррозом печени (1.9% от всех умерших и 13,5% от числа лечившихся алкогольным ЦП). Таким образом, летальность больных алкогольным алкогольным циррозом оказалась в 8,8 раза выше, чем общегоспитальная летальность. В этот же период лечилось 947 (0,46%) больных ЦП, а количество умерших от него составило - 93 (3,0% от всех умерших и 9,8% от числа лечившихся с ЦП).

Сведения о летальности от ЦП, рассчитанной за десятилетний период, приведены в табл.4.

Летальность от алкогольного ЦП превысила летальность при всех вирусных ЦП в 2,9 раза.

Таблица 4

Показатели летальности от ЦП в 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского в зависимости от этиологического фактора за 10-летний период

Этиология ЦП Всего больных В том числе умерло Показатель летальности

ni п2 %(111/ п2)

Алкогольный 438 59 13,5

Все вирусные 370 17 4,6

НСУ 213 6 2,8

НВУ 157 11 7,0

Прочие 62 8 12,9

Криптогенные 77 9 11,7

ВСЕГО: 947 93 9,8

Практическое значение имеет установление удельного веса того или иного этиологического фактора в развитии:

а) цирроза печени;

б) летального цирроза печени;

в) летального цирроза печени в трудоспособном возрасте.

Роль алкоголя как этиологического фактора среди наиболее распространенных форм ЦП у всех лечившихся в 3 ЦВКГ им.А.Вишневского в настоящее время представлена в табл.5, рис.6

Таблица 5

Этиологическая структура ЦП у всех лечившихся больных в 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского за 10-летний период

Этиология Всего больных

ЦП п %

Алкогольный 438 46,3

НСУ 213 22,5

НВУ 157 16,6

Все вирусные 370 39,1

Прочие ЦП 62 6,5

Криптогенные 77 8,1

Всего: 947 100,0

Основными этиологическими факторами ЦП у лечившихся больных в 3 ЦВКГ имени Вишневского были алкоголь и вирусы ге-

патита В и С. Доля алкогольного ЦП, НСУ-ЦП, НВУ-ЦП в структуре ЦП соответственно равнялась 46,3%, 22,5%, 16,6%. При этом доля алкогольного ЦП превысила суммарную доли вирусных ЦП -46,3% и 39,1% соответственно.

Роль алкоголя как этиологического фактора среди наиболее распространенных форм ЦП у всех лечившихся в ГВКГ им. Н.Н.Бурденко в настоящее время представлена в табл.6

Таблица 6

Этиологическая структура ЦП у всех лечившихся больных в ГВКГ им. Н.Н.Бурденко за 10-летний период

Этиология Всего больных

ЦП п %

Алкогольный 342 43,9

HCV 194 24,9

HBV 129 16,6

Все вирусные 323 41,5

Прочие ЦП 73 9,4

Криптогенные 41 5,2

Всего: 779 100,0

Основными этиологическими факторами ЦП у лечившихся больных в ГВКГ им. Бурденко были алкоголь и вирусы гепатита В и С. Доля алкогольного ЦП, HCV-ЦП, HBV-ЦП в структуре ЦП соответственно равнялась 43,9%, 24,9%, 16,6%. При этом доля алкогольного ЦП также превысила суммарную доли вирусных ЦП -43,9% и 41,5% соответственно.

В целом число больных алкогольным циррозом превысило число больных ЦП вирусной этиологии в 1,2 раза.

Роль алкоголя как этиологического фактора среди умерших от ЦП представлена в табл.7, рис.7.

При изучении этиологического профиля ЦП у умерших больных видно, что алкоголь как этиологический фактор в данной группе имеет еще большее значение. От алкогольного ЦП за 10-летний период (1996-2005) умерло 63,4% среди всех умерших от ЦП. От HBV-ЦП - 11,8%, от HCV-ЦП -6,5%. Основным этиологическим фактором в развитии летального цирроза печени был именно алкоголь. Доля алкогольных ЦП у умерших составила 63,4%, вирусных ЦП -18,3%. В целом число умерших больных алкогольным циррозом превысило число умерших больных ЦП вирусной этиологии в 3,5 раза.

Таблица 7

Этиологическая структура у больных, умерших от ЦП в 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского заЮ-летний период

Этиология ЦП Умерло от ЦП

п %

Алкогольный 59 63,4

Все вирусные 17 18,3

НСУ 6 6,5

НВУ 11 11,8

Прочие ЦП 8 8,6

Криптогенные 9 9,7

Всего: 93 100,0

Роль алкоголя как этиологического фактора среди умерших от ЦП в многопрофильном госпитале в трудоспособном возрасте представлена в табл.8, рис.8.

Таблица 8

Этиологическая структура ЦП у умерших трудоспособного возраста (16-65 лет)

Этиология ЦП Всего умерло от ЦП В том числе трудоспособного возраста

N п %

Алкогольный 59 48 73,9

Вирусный 17 9 13,8

Прочие 8 7 10,8

Криптогенный 9 1 1,5

Всего 93 65 100,0

У данной группы больных роль алкоголя еще более значительная. Почти 2/3 больных умерших в трудоспособном возрасте умирают от алкогольных ЦП. 73,9% всех смертельных циррозов у лиц трудоспособного возраста являются алкогольными. Доля вирусных циррозов у этой категории меньше, чем у всех умерших от ЦП и составляет 13,8%. В целом в трудоспособном возрасте число умерших больных алкогольным циррозом превысило число умерших больных ЦП вирусной этиологии в 5,3 раза.

Доля лиц трудоспособного возраста среди умерших от алкогольного ЦП была самой значительной и составила 81,4%. Доля лиц трудоспособного возраста среди умерших от вирусного ЦП была меньше и составила 52,9% (табл. 9).

Таблица 9

Доля умерших трудоспособного возраста (16-65 лет) у умерших от ЦП в 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского

В том числе

Этиология Всего умерло трудоспособного воз-

ЦП раста

П] % п2 % (пг/пц

Алкогольный 59 100,0 48 81,4

Вирусные 17 100,0 9 52,9

Прочие 8 100,0 7 87,5

Криптогенные 9 100,0 1 11,1

Всего 93 100,0 65 69,9

При алкогольном ЦП у больных с неблагоприятным и благоприятным исходами заболевания соотношении между долями равнялось 1:0,7, а при вирусных - 1:2,3, что ярко демонстрирует превосходящую жизнеопасную роль алкоголя (табл.10).

Таблица 10

Этиологическая структура больных ЦП с благоприятным и неблагоприятным исходом за 10-летний период

Всего больных с Умерло больных Отношение

Этиология ЦП благоприятным исходом доли умерших к доле больных

п % п % благоприятным исходом

Алкогольный 379 44,4 59 63,4 1:0,7

Все вирусные 353 41,3 17 18,3 1:2,3

НСУ 207 24,2 6 6,5 1:3,7

НВУ 146 17,1 11 11,8 1:1,4

Прочие 54 6,3 8 8,6 1:0,7

Криптогенные 68 8,0 9 9,7 1:0,8

Всего: 854 100,0 93 100,0

Т.о., среди всех лечившихся больных циррозом печени алкоголь, как этиологический фактор установлен в 46% (рис.6)

□ Алкогольный

■ НВУ ■НСУ

■ прочие ЦП

■ Крипто генные

17%

22%

46%

Рис.б. Количество алкогольного ЦП у лечившихся больных

у всех умерших от цирроза печени алкоголь, как этиологический фактор установлен уже в 63% (рис.7)

Рис.7. Количество алкогольного ЦП у больных, умерших от ЦП

У умерших трудоспособного возраста алкоголь как этиологический фактор установлен в 74% (рис.8)

□ Алкогольный ■ Вирусный ■прочив ЦП

Рис.8. Количество алкогольного ЦП у больных, умерших от ЦП в трудоспособном возрасте

□ Алхогольиый

■ НВУ

■ НСУ

■ прочие ЦП

■ Крипто генные

12%

■ Крипто генн

При длительном наблюдении за изменениями в этиологической структуре ЦП, проведенном в ГВКГ имени H.H. Бурденко в течение 60 лет, отмечается постоянный рост алкогольных циррозов печени (табл.11). По данным ГВКГ им.Н.Н.Бурденко с 1946 по 2005 год количество больных алкогольным циррозом печени увеличилось в 8 раз. Так в середине прошлого столетия в ГВКГ имени Бурденко лечилось 48 больных алкогольным циррозом печени, а в конце столетия - уже 342.

Таблица 11

Сравнительные данные об алкогольной этиологии ЦП у всех лечившихся от ЦП в ГВКГ им.Н.Н.Бурденко за 60 лет

Этиология ЦП Число больных алкогольным ЦП

1946-1957 19581970 19711982 19831995 1996-2005

Алкогольный 48 (21,7%) 131 (34,3%) 177 (35,6%) 285 (35,9%) 342 (43,9%)

Всего: 221 382 498 794 779

При рассмотрении этиологии ЦП у всех лечившихся в 3 ЦВКГ имени А.А.Вишневского по пятилетним периодам заметны те же тенденции в изменении соотношений между этиологическими вариантами ЦП у лечившихся больных (табл. 12).

Таблица 12

Сравнительные данные об этиологии циррозов печени у всех лечившихся в 3 ЦВКГ им.А.А.Вишиевского больных по двум 5-летним периодам

Этиология ЦП Всего больных ЦП % изменения

Первый период (1996-2000) Второй период (2001-2005)

Ш % п2 % %(n2-ni)/ni

Алкогольный 203 43,8 235 48,6 +15,8

Все вирусные 191 41,3 179 37,0 -6,3

HCV 101 21,8 112 23,2 +10,9

HBV 90 19,4 67 13,9 -25,6

Прочие ЦП 28 6,0 34 6,9 +21,4

Криптогенные 41 8,9 36 7,4 -12,2

Всего: 463 100,0 484 100,0 +4,5

Количество больных алкогольным циррозом печени увеличилось на 15,8% - с 203 до 235 больных алкогольным ЦП. На 12,2% снизилось число больных с криптогенными вариантами ЦП. Количество лечившихся больных всеми вирусными циррозами изменилось мало: со 191 в первом периоде наблюдения до 179 во втором (уменьшилось на 6,3%). При этом более заметно уменьшение количества больных НВУ циррозами с 90 до 67 (на 25,6%). Число больных с НСУ циррозами, напротив, несколько возросло - со 101 до 112(10,9%).

При рассмотрении этиологической структуры у умерших от ЦП по пятилетним периодам (табл. 13) отмечается, что доля алкогольных ЦП увеличилась с 62,5% в первом периоде до 64,4% во втором периоде. Доля летальных исходов от вирусных ЦП уменьшилась с 20,8% до 15,6%.

Таблица 13

Сравнительные данные об алкогольной этиологии ЦП у всех умерших от ЦП в 3 ЦВКГ им.А.А. Вишневского за 10 лет (по двум 5-летним периодам)

Этиология ЦП Число больных, умерших от ЦП

Первый период Второй период

П1 % П2 %

Алкогольный 30 62,5 29 64,4

Все вирусные 10 20,8 7 15,6

Прочие ЦП 3 6,3 5 11,1

Криптогенные 5 10,4 4 8,9

Всего: 48 100,0 45 100,0

Средняя продолжительность жизни у больных ЦП, умерших в госпитале составила 52,9±15,5 года (табл.14). У больных алкогольным ЦП отмечена самая низкая (исключая этиологически разнородную группу прочих ЦП) средняя продолжительность жизни -54,9±10,2 года. Средняя продолжительность жизни больных вирусными ЦП составила 62,3±14,9 года (при НВУ-этиологии 58,9±17,2 лет, а при НСУ - 73,5±3,5 года), т.е. была больше, чем при алкогольных циррозах. Самая большая продолжительность жизни отмечена у больных с криптогенными ЦП - 75,8±6,3 лет.

Таблица 14

Средняя продолжительность жизни больных ЦП в зависимости от этиологического фактора в 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского

Этиология ЦП п Средний возраст (лет)

Алкогольный 59 54,9±10,2

НВУ И 58,9±17,2

НСУ 6 73,5±3,5

Все вирусные 17 62,3±14,9

Прочие 8 39,0±16,8

Криптогенные 9 75,8±6,3

Всего: 93 52,9±15,5

Особого внимания заслуживает подгруппа умерших от алкогольного цирроза печени, сочетавшегося с общим ожирением пациентов (13,6% от общего количества алкогольных циррозов) (табл.15).

Таблица 15

Сравнительные данные умерших от алкогольного ЦП с наличием или отсутствием общего ожирения

Этиология ЦП Всего (1996—2005 г.)

п (%) Средний возраст (лет)

Алкоголь с ожирением 8 13,6 49,6 ± 9,8

Алкоголь без ожирения 51 86,4 55,0 ± 9,9

Всего: 59 100,0 54,9 ± 10,2

Средний возраст в этой группе оказался еще ниже - 49,6±9,8 лет (для сравнения средний возраст пациентов с алкогольным циррозом без ожирения - 55±9,9 лет). Вероятно, общее ожирение может рассматриваться как дополнительный этиологический фактор развития и неблагоприятного течения алкогольных циррозов печени.

Особенности алкогольных ЦП по материалам аутопсий.

В зависимости от размеров регенераторных узлов, наблюдавшиеся ЦП классифицированы как микронодулярные - с диаметром узелков до 0,3 см. макронодулярные - более 0, 3 см и смешанные - с наличием обоих типов регенераторных узлов.

Микронодулярный ЦП выявлен в 37 сл. из 66 аутопсий (56,1%), смешанный - в 15 сл. (22,7%) и макронодулярный - в 14 (21,2%). Микронодулярный ЦП имел преимущественно алкогольную этиологию: 32 из 37 сл. (86,5%). Алкогольный ЦП в 66,7% случаев имел микронодулярную структуру. Масса печени варьировала от 980 г до 7300 г. Паренхима печени как правило имела различные оттенки желтого цвета, что обусловлено имевшимся в 87,5% случаев изолированньм стеатозом или стеатогепатитом. Сте-атоз имел преимущественно крупнокапельный характер, часто с формированием жировых кист и макрофагальных гранулем. Мелкокапельное ожирение чаще встречалось в отдельных гепатоцитах или мелких их группах, но иногда обнаруживались сплошные поля из гепатоцитов в состоянии т.н. "пенистой" дегенерации. В таких гепатоцитах чаще, чем в других обнаруживались гигантские митохондрии в том числе и при отсутствии заметных признаков стеато-гепатита.

Явления стеатогепатита от легкой степени до тяжелой выявлены в 95,8% случаев смерти от алкогольного цирроза печени, выраженность его не всегда соответствовала степени стеатоза (рис.9).

Рис. 9. Количество умерших от алкогольного ЦП с различными степенями выраженности стеатоза и воспаления печеночной паренхимы.

Степень выраженности стеатоза и стеатогепатита оценивалась по полуколичественной шкале, предложенной Е. Brunt (1999, 2002) для оценки активности НАСГ. Отличие состояло в том, что степень распространенности стеатоза и степень выраженности гепатита определялись раздельно, так как не всегда между ними имелось со-

ответствие, заложенное в основу критериев оценки гистологической активности НАСГ по Е. Brunt (табл.16). Тяжелый и умеренный стеатогепатит выявлены в 83,3% случаях. Непосредственной причиной смерти у этих больных, как правило являлась печеночная недостаточность. Во всех случаях микронодулярного ЦП выявлен стеатогепатит, в 78,1% из них он имел выраженный характер. Высокая частота выявления стеатогепатита и стеатоза вероятнее всего свидетельствуют о продолжавшемся употреблении алкоголя в опасных дозах в период, предшествовавший наступлению летального исхода. Наиболее частой непосредственной причиной смерти в этих случаях являлась печеночная недостаточность. Наибольшая частота выявления стеатогепатита наблюдалась у умерших от микронодулярного ЦП. При этой форме ЦП выраженный (тяжелый) стеатогепатит обнаруживался в 78,1%, а умеренный - в оставшихся 21,9%.

Таблица16

Соотношения макроскопического типа алкогольного ЦП и среднего возраста умерших

Тип ЦП п Средний возраст Микронодулярный Смешанный Макронодулярный

Микронодулярный 32 50,2±9,1 — -7,6±3,5 -14,4--0,8 Р=0,03 -13,2±3,9 -21,1-5,3 Р=0,002

Смешанный 9 62,9±6,3 — — -5,6±4,6 -15,4-4,2 Р=0,24

Макронодулярный 7 67,7±5,8 — — —

Всего: 48 55,1±8,1 — — —

Примечания: 1) средний возраст указан со значением стандартного отклонения; 2) значения разности среднего возраста указаны со стандартной ошибкой разности средних (верхняя строка), 95% доверительного интервала разности средних (средняя строка) и вероятности ошибки (нижняя строка); статистически достоверные значения выделены полужирным шрифтом.

Заметны различия между морфологическим типом цирроза в зависимости от размера регенераторных узлов и средним возрастом умерших от алкогольного ЦП (табл.16). В группе микронодулярного цирроза средний возраст составил 50,2 года, в группе смешанного - 62,9 лет, а в группе макронодулярного - 67,7 лет.

При гистологическом исследовании печени умерших от ЦП всех этиологических вариантов регистрировалась частота обнаружения таких морфологических маркеров как ТМ и ГМ (табл.17).

ТМ при алкогольном ЦП выявлялись в 45,8±7,2% (здесь и далее указываются стандартные ошибки долей и разности долей) при окраске ГЭ и в 77,1±6,1% при использовании ИГХ окрашивания убикуитина. Разность долей составила 31,3±9,9% (критерий £=3,145, Р<0,002) (табл.17). При неалкогольных формах ЦП окраской ГЭ ТМ выявлены в 3 из 18 случаев (16,6±8,8%), а при ИГХ окрашивании на убикуитин в 5 из 18 (27,8±10,6%). При алкогольном ЦП ТМ при первом способе окрашивания выявлялись на 29,2±10,4% чаще (точный критерий Фишера: Р=0,045), а при втором на 49,3±13,3% чаще (критерий £=3,709, Р<0,001).В целом разность долей выявляемых ТМ при сравнении двух методов окраски во всех этиологических группах ЦП составила 25,8±8,6% (критерий £=2,960 Р<0,005)

Таблица17

Сравнительная частота выявления телец Маллори

различными методами окрашивания

Этиология ЦП Вскрыто Окраска Разность долей Р

ГЭ Убикуитин

п % п п %2 %2-%,

Алкогольный ЦП 48 100,0 22 45,8±7,2 37 77,1±6.1 31,3±9,9 <0,00 2

Неалкогольные ЦП 18 100,0 3 16,6±8,8 5 27,8±10, 6 11,1±8,0 =0,69 1

Всего: 66 100,0 25 37,9±6,0 42 63,6±5,9 25,7±8,6 <0,00 5

При окраске ГЭ в группе алкогольного ЦП ГМ выявлены в 13 случаях из 48 (27,1±6,4%), а при окраске ХАС в 40 из 48 (83,3±5,4%). Разность долей составила 56,3±10,2% (критерий £=5,542, Р<0,001) (табл. 18). В группе неалкогольных ЦП окраска ГЭ не выявила ГМ ни в одном случае. При окраске ХАС ГМ выявлены в 2 случаях из 18 (11,1±7,4%). Разность долей между алкогольным ЦП и неалкогольными ЦП 72,2± 13,3% (точный критерий Фишера: Р<0,001).

Таблица18

Сравнительная частота выявления гигантских митохондрий _различными методами окрашивания_

Этиология ЦП Вскрыто Окраска Разность долей Р

ГЭ ХАС

п % п %1 п %2 %2-%,

Алкогольный ЦП 48 100, 0 13 27,1±6, 4 40 83,3±5, 4 56,3±10 ,2 <0,00 1

Неалкогольные ЦП 18 100, 0 — — 2 11,1*7, 4 —

Всего: 66 100, 0 13 19,7±4, 9 44 66,7±5, 8 47,0±8, 6 <0,00 1

Единственный случай обнаружения телец Маллори в группе вирусных ЦП связан с сочетанной вирусно-алкогольной этиологией ЦП. В группе прочих ЦП тельца Маллори выявлялись в двух случаях ЦП, связанных с НАСГ, 1 - ПБЦ, 1 - криптогенный ЦП. Мегамитохондрии в небольшом количестве выявлены только в одном из случаев НАСГ. В двух из трех случаев криптогенных циррозов одновременно присутствующие в небольшом количестве тельца Маллори и ГМ на фоне стеатоза легкой степени могут свидетельствовать об алкогольной их этиологии.

Таким образом, из приведенных выше данных видно, что наиболее часто летальные исходы наблюдались у больных с алкогольным циррозом (63,4%). Их доля увеличилась до 64,4% во втором периоде по сравнению с 62,5% в первом. Соотношение долей алкогольного ЦП (44,4%) и вирусных циррозов (41,3%) в группе больных с благоприятным исходом составляет 1,1:1, в группе умерших оно равно 3,5:1 (63,4% и 11,8% соответственно). Отношение летальности при алкогольном циррозе (13,5%) к летальности при вирусных циррозах (4,6%) также близко к этому значению - 2,9:1. Доля алкогольных циррозов у умерших (63,4%) в 1,4 раза выше, чем в случаях с благоприятным исходом (44,4%). В группе вирусных циррозов соотношение обратное - их доля в ЦП с благоприятным исходом (41,3%) в 2,3 раза выше, чем у умерших (18,3%). Эти данные могут помочь в оценке степени жизнеопасности ЦП различной этиологии. Одна из важных причин преобладания алкогольных

циррозов в летальности состоит в различном подходе больных к лечению: активном участии в борьбе с причиной болезни больных вирусными гепатитами и продолжением злоупотребления алкоголем подавляющим большинством больных с алкогольным циррозом печени (Хазанов А.И. и др., 2005). У больных алкогольным ЦП отмечена самая низкая средняя продолжительность жизни - 54,9±10,2 года, а в подгруппе умерших от алкогольного ЦП, сочетавшегося с общим ожирением пациентов (8 умерших) она составила 49,6±9,8 лет. Вероятно, общее ожирение может рассматриваться как дополнительный этиологический фактор в развитии и прогрессировании алкогольных ЦП. Увеличение количества больных алкогольным циррозом на 15,8% во втором периоде является относительно небольшим в сравнении с зарегистрированным ростом их числа в периоды с 1957 г. по 1970 г. - на 72,8% и с 1982 г. по 1995 г. - на 59,5%. Такое замедление роста числа больных алкогольным циррозом, отмечаемое на фоне высокого среднедушевого уровня потребления алкоголя, может расцениваться как неблагоприятный признак: при ежедневном потреблении больших доз алкоголя (200 мл этанола и более) больные не доживают до стадии развития цирроза печени.

Заслуживает внимания структура ЦП у умерших трудоспособного возраста (16-65лет). 69,9% умерших от ЦП находились в трудоспособном возрасте. Среди умерших больных трудоспособного возраста основной причиной смерти (73,8%) был алкогольный цирроз. Всего от алкогольного ЦП умерло 59 больных, из них 48 (81,4%) - лица трудоспособного возраста.

Алкогольассоциированная гепатоцеллюлярная карцинома (АГЦК)

Алкогольассоциированная гепатоцеллюлярная карцинома по нашему мнению также входит в АБП.

Этиология карциномы печени имеет свою географию. В Европе ее чаще вызывает вирус гепатита С, в Азии и Африке - вирус гепатита В. Но везде среди факторов риска развития гепатоцеллюляр-ной карциномы присутствует алкоголь и на его долю приходится 20% всех случаев карциномы.

В результате проведенного нами исследования на базе ГВКГ имени Н.Н.Бурденко и 3 ЦВКГ имени А.А.Вишневского установлено, что алкоголь явился причиной карциномы печени в 47% случа-

ев, вирус гепатита В (НВУ) - в 20%, вирус гепатита С (НСУ) - в 12% (рис.10).

Сравнивая данные об этиологии фоновых процессов, предшествовавших ГЦК в разных периодах наблюдения, мы видим, что роль алкоголя возросла в 2 раза (рис.11).

Прочие 21%

Рис.10 Значение различных этиологических факторов при ГЦК по данным ГВКГ им. Н.Н.Бурденко и 3 ЦВКГ им.А.А.Вишнев-ского (2001-2007г)

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Про м» 1. « щшШт

щшш

.',29% Алкоголь 44%

29 |

Алкоголь 21%

2000-2005 гг.

1992-1996 гг.

Рис. 11 Сравнительные данные об этиологии фоновых процессов, предшествовавших ГЦК в разных периодах наблюдения (ГВКГ им. Н.Н.Бурденко)

НСУ 12%

Алкоголь 47%

НВУ

20%

Профилактика АБП

Профилактика алкогольной болезни печени состоит в уменьшении потребления алкоголя, в идеальном варианте до 30 граммов в сутки.

Для того чтобы наши пациенты могли жить без алкоголя, либо употребляли безопасные дозы алкоголя, необходима отчетливая позиция врача по вопросам употребления токсичных доз алкоголя.

Этому мешает ряд мифов, самым опасным из которых является следующий: «Употребление алкоголя не только безопасно, но даже полезно». Особенно часто этот миф используется частью кардиологов, а вслед за ними и пациентами, страдающими заболеваниями сердца и сосудов. При этом отвергаются установленные еще С.П.Боткиным 150 лет назад факты: длительное употребление алкоголя вызывает патологические изменения как в сердечной мышце, так в венечных артериях и вегетативных узлах сердца; у умерших больных выявляется гипертрофия левого желудочка, дилатация правого желудочка и обоих предсердий, склероз сосудистых стенок.

В 3 ЦВКГ имени А.Вишневского и 6 ЦВКГ МО методом случайной выборки обследовано 1715 пациентов, которым была выполнена ангиопластика коронарных артерий со стентированием, и 318 больных, подвергшихся аортокоронарному шунтированию. Каждый из 2033 пациентов употреблял алкоголь (табл.19).

Таблица 19.

Количество больных ИБС, употребляющих безопасные, рискованные, опасные и цпррогенные дозы алкоголя

Группы Больные ИБС, которым выполнено аорто-коро-нарное шунтирование п=316 Больные ИБС, которым выполнена ангиопластика с постановкой стента п=1715

1-я группа 17,9% (57) 18% (309)

2-я группа 46,8% (149) 54% (927)

3-я группа 27,4% (87) 22% (376)

4-я группа 7,9% (25) 6% (103)

При этом дозы были различны: от безопасных до 1-1,5л крепких алкогольных напитков. У трех пациентов в послеоперационном

периоде развился алкогольный делирий. По количеству употребляемого алкоголя пациенты были распределены на 4 группы. Группы были сформированы, исходя из употребления токсических и безопасных доз алкоголя, доказательно определенных Penquignot.

Была попытка сформировать отдельную группу из пациентов, вообще не употребляющих алкоголь, но она оказалась безуспешной. Количество алкоголя в граммах рассчитывалось по специальной формуле: количество этанола в граммах = Объем(мл) х концентрацию ("/{¡содержания этанола) х 0,00798, где % содержания алкоголя = крепость напитка в градусах/2.

1-ю группу составили пациенты, употребляющие менее 30 граммов алкоголя в сутки, 2 группу составили пациенты, употребляющие рискованные дозы алкоголя 30,0-60,0, 3-я группу сформирована из пациентов, употребляющих опасные дозы алкоголя, 4-я - циррогенные дозы. Количество пациентов в группах представлено в табл. 19.

В качестве контрольной группы обследовано 98 пациентов эндокринологического отделения и отделения абдоминальной хирургии. Эти 98 пациентов были распределены также на 4 группы по дозам употребляемого алкоголя (табл.20).

Таблица 20

Количество пациентов эндокринологического отделения и отделения абдоминальной хирургии, употребляющих безопасные, рискованные, опасные и циррогенные дозы ал-

коголя (п=98)

Группы Количество пациентов (%)

1-я 15,3% (15)

2-я 49% (48)

3-я 27,5% (28)

4-я 7,2% (7)

Количество пациентов в контрольной и исследуемой группах достоверно не отличалось (р<0,05), что свидетельствует о том, что распределение пациентов ИБС по группам по уровню потребления алкоголя соответствует в целом уровню потребления алкоголя пациентами многопрофильного стационара.

Т.о., среди всех обследованных пациентов, страдающих ИБС, не было ни одного пациента, который бы не употреблял алкоголь. Но все они оказались нуждающимися в оперативном лечении по ре-

васкуляризации миокарда, которое им и было проведено. Следовательно, полезных доз алкоголя, предотвращающих атеросклероз, не существует.

Для выяснения врачебного отношения к алкоголю в многопрофильном госпитале проведено анонимное анкетирование врачей различных специальностей.

Первый опросник включал следующие вопросы:

1) вы признаете опасность алкоголя для здоровья и считаете, что полезных доз алкоголя не существует;

2) вы снисходительно относитесь к алкоголю и в необходимых случаях рекомендуете лишь уменьшить потребление алкоголя;

3) вы сомневаетесь во вреде алкоголя, никогда не назначаете полного отказа от алкоголя.

Второй опросник включал следующие вопросы;

Вы считаете безопасной дозой алкоголя, употребленной в течение суток: пиво: 1 бутылка (500мл), 2-5 бутылок; вино: 1 бокал (125мл), 2-5 бокалов; водка: 1 рюмка (50-60,0), 2-5 рюмок

Таблица 21

Распределение врачей по отношению к алкоголю

Группы врачей Численность группы

Врачи адекватно оценивают опасность алкоголя, считают, что полезных доз алкоголя не существует, стоят на позициях современной медицины 11%

Врачи снисходительно относятся к алкоголю и в необходимых случаях рекомендует лишь уменьшить потребление алкоголя 63%

Врачи сомневаются во вреде алкоголя, никогда не назначают полного отказа от алкоголя 26%

При анализе ответов установлено, что врачи по своему отношению к алкоголю делятся на группы. Количество врачей в группах представлено в табл. 21. В первой группе оказалось всего 11% от всех опрошенных врачей, во второй - 63%, в третьей - 26%.

При анализе ответов врачей хирургов выявилась несколько иная картина. В первой группе оказалось 2% от всех опрошенных хирургов, во второй - 50%, в третьей - 48%.

При анализе второго опросника установлено, что лишь 11% врачей считают безопасной дозой 30,0 этанола.

ВЫВОДЫ

1. Алкогольная болезнь печени - это группа различных по патогенезу, клинике и исходам заболеваний печени, возникающая при употреблении в сутки более 30 граммов этилового спирта, входящего в любой алкогольный напиток, при наличии или, чаще всего, отсутствии алкогольной зависимости.

2. Из всех пациентов, страдающих алкогольной болезнью печени, алкогольную зависимость испытывают 4,8%. Из всех пациентов, страдающих алкогольным циррозом печени, алкогольную зависимость испытывают 17,1%. Устанавливать диагноз алкогольной болезни печени правомочно без осмотра нарколога или психиатра.

3. Распространенность алкогольной болезни печени составляет 63% от числа лечившихся в многопрофильном стационаре пациентов. Алкогольная болезнь печени включает: алкогольный стеатоз, алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени, алкогольассоциированную гепатоцеллюлярную карциному, алкогольную болезнь печени неуточненную.

4. Фиброз в большинстве случаев алкогольной болезни печени входит важным компонентом в характеристики стеатоза, сте-атогепатита и, конечно, цирроза печени. При алкогольной болезни печени обнаруживаются несколько гистологических вариантов фиброза печени: перивенулярный фиброз, периси-нусоидальный и перицеллюлярный фиброз, портальный и пе-рипортальный фиброз, септальный фиброз. Перивенулярный фиброз, выявляемый на стадии алкогольного стеатоза, является ранним индикатором возможной отдаленной прогрессии алкогольной болезни печени и трансформации в цирроз печени при продолжении употребления алкоголя.

5. Алкоголь является самым жизнеопасным этиологическим фактором при циррозе печени. От алкогольного цирроза умирает в 3,5 раза больше больных, чем от всех вирусных циррозов печени. 81,4% умерших от алкогольного цирроза печени составляют лица трудоспособного возраста. Средний возраст умерших от алкогольного цирроза печени - 54,9 года.

6. Преобладающим макроскопическим типом цирроза печени у умерших является микронодулярный цирроз печени, составивший 56,1% всех циррозов печени. Микронодулярный цирроз печени в 86,5%, имел алкогольную этиологию. Средний возраст умерших от микронодулярного алкогольного цирроза печени самый молодой - 50,2 года, он достоверно ниже среднего возраста при смешанном варианте: 62,9 лет и среднего возраста при макронодулярном алкогольном циррозом печени: 67,7 лет. С микронодулярным характером цирроза печени у больных, умерших от алкогольного цирроза печени, во всех случаях был ассоциирован стеатогепатит. При этом воспалительно-некротические изменения имели выраженный характер в 78,1%, умеренный - в 21,9%.

7. Алкогольный цирроз печени — заболевание, характеризующееся высоким показателем летальности и являющееся причиной смерти преимущественно лиц трудоспособного возраста. Летальность от алкогольного цирроза печени в 9 раз превышает общегоспитальную летальность. Количество больных алкогольным циррозом печени, при сравнении двух пятилетних периодов конца 20 и начала 21 века, возросло на 15,8%. Количество больных алкогольным циррозом печени с 1946г по 2005г год увеличилось в 8 раз.

8. Алкогольный стеатоз печени диагностируется у 47% пациентов, имеющих при УЗИ повышенную эхогенность паренхимы печени, неалкогольный стеатоз - у 5%, смешанный стеатоз (алкогольный и метаболический) - у 48%. Диагностическая чувствительность УЗИ при стеатозе печени может достигать 100%. В последующем данные УЗИ редко интерпретируется лечащими врачами, что приводит к гиподиагностике алкогольного стеатоза.

9. Алкоголь явился причиной гепатоцеллюлярной карциномы в 47% случаев. Роль алкоголя как этиологического фактора гепатоцеллюлярной карциномы за последние 15 лет возросла в 2 раза.

ю. В России, так же как и в европейских странах и Канаде, существует связь смертности от цирроза печени и среднедушевого потребления алкоголя. При увеличении потребления алкоголя статистически закономерно увеличивается и смертность от цирроза печени.

Уравнение Лап^ес! (Ьп (Смертность') = 0,1723 (Потребление") + 0,7109)) выполнимо и для Российской Федерации.

п. В основе профилактики алкогольной болезни печени находится единая позиция врачей всех специальностей, в том числе и кардиологов, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации безопасных доз алкоголя. В настоящее время врачи, адекватно оценивающие опасность алкоголя и стоящие на позициях современной медицины, находятся в явном меньшинстве и составляют 1/10 часть от всех врачей. 63% врачей снисходительно относятся к алкоголю и ограничиваются рекомендациями лишь уменьшить потребление алкоголя. 26% врачей «застыли» на позиции 60-х годов прошлого столетия, сомневаются во вреде алкоголя и никогда не назначают полного отказа от алкоголя. Среди хирургов только 2% от всех опрошенных, считают, что полезных доз алкоголя не существует. Большинство врачей многопрофильного стационара не ориентируется в безопасных и опасных уровнях алкоголя. Только 11% врачей считают безопасной дозой 30,0 граммов этанола.

12. Медицинские учреждения России нуждаются в создании и внедрении концепции гигиенического воспитания и обучения врачей, направленной на повышение информированности врачей об опасности хронической алкогольной интоксикации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапевту и гастроэнтерологу рекомендуется самостоятельно диагностировать алкогольную болезнь печени без привлечения наркологов и психиатров. Алкогольная болезнь печени включает алкогольный стеатоз, алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени, алкогольассоциированную гепатоцел-люлярную карциному, неуточненную алкогольную болезнь печени. При возникновении трудностей в установлении конкретного заболевания, входящего в алкогольную болезнь печени, рекомендуется использовать такую форму, как алкогольная болезнь печени неуточненная.

2. Самая распространенная и самая редко диагностируемая форма алкогольной болезни печени - алкогольный стеатоз печени. В скрининговой диагностике стеатоза печени основная роль отводится ультразвуковому исследованию. Данные анамнеза, специализированных опросников и карта физических признаков хронической алкогольной интоксикации позволяют установить алкогольную этиологию стеатоза. При выявленной при УЗИ повышенной эхогенности паренхимы печени рекомендуется целенаправленный поиск по установлению этиологии заболевания, т.к. своевременная диагностика начальных форм алкогольной болезни печени может предупредить развитие алкогольного цирроза печени. Объективизировать рекомендации по исключению алкоголя на стадии алкогольного стеатоза возможно на основании данных гистологического исследования печеночного биоптата и выявления перивенуляр-ного фиброза, который является ранним индикатором возможной отдаленной прогрессии алкогольной болезни печени и трансформации в цирроз печени при продолжении употребления алкоголя.

3. Для морфологической диагностики алкогольного цирроза печени целесообразно выявление гигантских митохондрий с применением иммуногистохимических методов окрашивания, т.к. при алкогольном циррозе печени гигантские митохондрии при окраске ХАС в группе алкогольного цирроза печени выявлялись в 7,5 раза чаще, чем при неалкогольных циррозах печени.

ваться предотвращения патологического влияния алкоголя на печень, в первую очередь исключением приема алкоголя или резким снижением уровня потребляемого алкоголя до безопасной дозы. В лечебных учреждениях рекомендуется проведение локального мониторинга отношения врачей к алкоголю с разработкой и проведением адресных профилактических мероприятий, в основе которых находится формирование единой негативной по отношению к алкоголю позиции врачей всех специальностей; позиции, исключающей возможность упоминаний о полезных дозах алкоголя.

5. Пациенты, употребляющие небезопасные дозы алкоголя, входят в группу риска по развитию ГЦК. Следовательно, они нуждаются в ежегодном УЗ-мониторинге для выявления ГЦК на ранних стадиях.

6. Для установления количества потребляемого алкоголя в России рекомендуется, исходя из показателей смертности от ЦП, использовать уравнение:

Потребление = (ШСмертность от ЦЩ - 0,7109) / 0,1723. Для прогнозирования смертности от ЦП при том или ином уровне употребления алкоголя рекомендуется использовать уравнение: Смертность = е 0'таз("отребление)+0'7109-

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алкогольная болезнь печени / Хазанов А.И., Плюснин C.B., Белякин С.А., Бобров А.Н., Павлов А.И.//М. - Мед.Люкс принт. - 2008. - 318 стр.

2. Значение алкоголя как этиологического фактора у умерших от цирроза печени пациентов по данным центрального военного госпиталя /Белякин С.А., Бобров А..Н., Плюснин C.B., Фисун А.Я. //Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий».- Москва.-13-14 ноября 2008 г.- с.56-58.

3. Этиологическая структура цирроза печени у военнослужащих по данным многопрофильного стационара / Белякин С.А.,

Бобров А..Н., Плюснин C.B., Фисун А.Я. //Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий».- Москва.-13-14 ноября 2008 г.- с.59-61.

4. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени /Хазанов А.И., Плюснин C.B., Белякин С.А., Васильев А.П., Бобров А.Н. и др.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. - №1. - С. 43-53.

5. Алкоголь - ведущий этиологический фактор циррозов печени с неблагоприятным исходом / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И., Фисун А.Я., Акимкин В.Г.// Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009г. - № 2.

- С.29-33.

6. Причины циррозов печени и их исходы у больных, наблюдавшихся в многопрофильном госпитале /Фисун А.Я., Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И. // Военно-медицинский журнал.- № 4. - 2009г. - С.17-23.

7. Смертность от цирроза печени как индикатор уровня потребления алкоголя в популяции. / Белякин С.А., Бобров А.Н. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009г. -№4.- С.44-47.

8. Алкоголь: роль в патогенезе болезней печени /Белякин С.А. //Вестник восстановительной медицины.-2009. - №3 -С.22-25.

9. Уровень потребления алкоголя населением и смертность, обусловленная циррозами печени. Как они связаны? / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии - 2009г. - №5. - С.З - 9.

ю. Профилактика алкогольной болезни печени /Белякин С.А. // Военно-медицинский журнал. - 2009г. - № 8. - С.36 - 41.

п. Взаимозависимость употребления алкоголя и смертности от цирроза печени / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B. // Военно-медицинский журнал. - 2009г. - т.330, № 9. - С.48 - 54.

12. Доля умерших пациентов трудоспособного возраста в различных этиологических группах цирроза печени / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г.

- № 3. - (приложение 33 - Тезисы 14-й Российской конферен-

ции «Гепатология сегодня» 16-18.03.09). - С.6.

13. Летальность от цирроза печени по данным многопрофильного стационара. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хаза-нов А.И.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. - № 3. - (приложение 33 - Тезисы 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня» 16-18.03.09). -СЛ.

14. Сравнительные данные о циррозах печени алкогольной и вирусной этиологии по двум пятилетним периодам (1996-2000 гг, 2001-2005 гг). / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Ха-занов А.И. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. - № 3. - (приложение 33 - Тезисы 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня» 1618.03.09). -СЛ.

15. Непосредственные причины смерти у больных циррозом печени по данным многопрофильного стационара. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г.

- № 3. - (приложение 33 - Тезисы 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня» 16-18.03.09). - СЛ.

16. Сравнительные данные об этиологии циррозов печени с благоприятными и неблагоприятными исходами / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009г. - № 3. - (приложение 33 - Тезисы 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня»). - СЛ.

17. Средний возраст у умерших пациентов с алкогольными и вирусными циррозами печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. - № 3. - (приложение 33 - Тезисы 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня»). - С.8.

18. Этиологическая структура цирроза печени у лечившихся в многопрофильном госпитале больных. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И.//. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.

- С.8.

19. Сравнительная частота выявления алкогольного гепатита раз-

личными методами гистологического окрашивания при циррозах печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хаза-нов А.И.//. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3,- С.8.

20. Сравнительная частота выявления мегамитохондрий различными методами гистологического окрашивания при циррозах печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И.//. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.-С.8.

21. Этиология циррозов печени и их морфологический тип. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. - № 3. - (приложение 33 - Тезисы 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня» 16-18.03.09). - С.9.

22. Влияние общего ожирения на продолжительность жизни больных с алкогольным циррозом печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И.//. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.-С.72.

23. Летальность от алкогольного цирроза печени за десятилетний период. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И.//. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.-С.73.

24. Преобладающая роль алкоголя в этиологии летальных циррозов печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И.//. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.-С.73.

25. Степень стеатоза и воспалительных изменений паренхимы у умерших с различными макроскопическими вариантами алкогольного цирроза печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И.//. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009г. -№ 3.-С.73.

26. Хроническая интоксикация алкоголем в период 1946-2006 гг. / Хазанов А.И., Белякин С.А., Плюснин C.B., Васильев А.П., Павлов А.И., Пехташев С .Г.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. - № 3. - (приложение 33 - Тезисы 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня» 16-18.03.09). - С.80.

27. Последствия хронической и острой интоксикации алкоголем в последние годы/ Хазанов А.И., Белякин С.А., Плюснин C.B., Васильев А.П., Павлов А.И., Пехташев С.Г.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.-С.81.

28. Оценка различных уровней потребления алкоголя взрослым населением страны (старше 21 года). / Хазанов А.И., Плюснин C.B., Белякин С.А., Васильев А.П., Павлов А.И., Пехташев С.Г.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.-С.81

29. Частота летальных исходов заболеваний печени в периоды свободной и ограниченной продажи алкоголя/ Хазанов А.И., Белякин С.А., Плюснин C.B., Васильев А.П., Павлов А.И., Пехташев С.Г.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.-С.81.

30. Частота и исходы острых вирусных и алкогольных гепатитов у стационарных больных. / Хазанов А.И., Белякин С.А., Плюснин C.B., Васильев А.П., Павлов А.И., Пехташев С.Г.//Россий-ский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.-С.81.

31. Длительное наблюдение за количеством больных циррозами печени, лечившихся в многопрофильном стационаре/ Хазанов А.И., Белякин С.А., Плюснин C.B., Васильев А.П., Павлов А.И., Пехташев С.Г.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.-С.82.

32. Число больных циррозом печени и показатели летальности при десятилетнем наблюдении (1996-2005 гг). / Хазанов А.И., Белякин С.А., Плюснин C.B., Васильев А.П., Павлов А.И., Пехташев С.Г.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.-С.82.

33. Доля алкогользависимой гепатоцеллюлярной карциномы среди всех этиологических форм заболевания у стационарных больных в период 1992-2005гг. / Хазанов А.И., Белякин С.А., Плюснин C.B., Васильев А.П., Павлов А.И., Пехташев С.Г.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009г. -№ 3.-С.82.

34. Роль алкоголя и гепатотропных вирусов в этиологии цирроза печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов

А.И. и др. //Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009г. - №1. - (приложение.-часть II. - Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» 21-22 апреля 2009г.).- С.385.

35. Вклад алкоголя в летальность при циррозе печени./ Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И., Фисун А.Я. //Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009г. -№1. - (приложение.-часть П. - Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» 21-22 апреля 2009г.).- С.386.

36. Доля умерших пациентов трудоспособного возраста при алкогольном циррозе печени. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И., Фисун А.Я. //Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009г. - №1.- С. 409

37. Цирроз печени: летальность и непосредственные причины смерти в конце XX и начале XXI века. / Белякин С.А., Бобров А.Н., Плюснин C.B., Хазанов А.И., Фисун А.Я. //Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009г. - №1,- С 691.

38. Алкоголь и печень: правда и наиболее распространенные заблуждения. / Белякин СЛ. // «Восстановительная медицина -вчера, сегодня, завтра». - Сборник тезисов, посвященных 20-летию ФГУ «6 Центральный военный клинический госпиталь Минобороны России» . - 2009г. - С.43-45.

39. Единая позиция врача по отношению к алкоголю как основа профилактики алкогольной болезни печени. / Белякин С.А. // Сборник материалов V межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины Спецстроя России: достижения и перспективы» Москва -2009г.-С. 13-14.

40. Снижение уровня потребления алкоголя как основа обеспечения профессионального здоровья. / Белякин С.А. // Международный симпозиум «Профессиональное здоровье и качество жизни». Тезисы конференции 21-31 октября 2009г. Куба, Вара-деро.- С.13-14.

Подписано в печать 08.09.2009 г. Заказ № .697 Типография "Медлайн-С" 125315, г. Москва, Ленинградский пр-т, д.78, к.5 Тел. 152-00-16 Тираж 100 шт.

Оглавление диссертации Белякин, Сергей Анатольевич :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.5

ГЛАВА 1. Обзор литературы.15

1.1. Метаболизм алкоголя.15

1.2. Алкоголь: токсические и нетоксические дозы.23

1.3. Патогенез алкогольной болезни печени.32

1.4. Научная дискуссия об алкогольной болезни печени.45

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования.60

2.1. Дизайн (структура) исследования.60

2.2. Методы исследования.64

2.2.1. Общеклинические методы исследования гепатологического больного.64

2.2.2. Лабораторная диагностика алкогольной болезни печени.79

2.2.3. Инструментальные методы исследования гепатобилиарной системы.102

2.2.4. Активность патологического процесса, портальная гипертензия.114

ГЛАВА 3. Классификация алкогольной болезни печени с позиции врача многопрофильного стационара.124

ГЛАВА 4. Фиброз при алкогольной болезни печени.138

ГЛАВА 5. Связь смертности от цирроза печени и уровня потребления алкоголя населением.151

ГЛАВА 6. Алкогольный стеатоз печени.166

ГЛАВА 7. Алкогольный стеатогепатит.185

ГЛАВА 8. Острый алкогольный гепатит.215

ГЛАВА 9. Алкогольный цирроз печени.248

9.1. Диагностика алкогольного цирроза печени.248

9.2. Макроскопические типы циррозов печени у умерших больных.260

9.2.1. Морфологические особенности алкогольного цирроза по материалам аутопсий.263

9.3. Прогнозирование при циррозе печени.275

9.4. Летальность от цирроза печени в сравнении с общегоспиталыюй летальностью.277

9.5. Показатели летальности от цирроза печени в зависимости от этиологического фактора.278

9.6. Значение алкоголя как этиологического фактора при развитии цирроза печени.280

9.7. Сравнение этиологического профиля цирроза печени у больных с неблагоприятными и благоприятными исходами заболевания.287

9.8. Изменение численности больных алкогольным циррозом печени по данным многопрофильных госпиталей.289

9.9. Различия в этиологической структуре выписанных и умерших больных циррозом печени.292

9.10. Доля алкогольного цирроза печени у больных, умерших в трудоспособном возрасте от цирроза печени.293

9.11. Средняя продолжительность жизни у больных алкогольным циррозом печени.297

9. ^.Непосредственные причины смерти умерших от ЦП.302

ГЛАВА 10. Алкогольассоциированная гепатоцеллюлярная карцинома.305 —

ГЛАВА 11. Медикаментозное лечение и профилактика алкогольной болезни печени.324

ГЛАВА 12. Заключение.360

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Белякин, Сергей Анатольевич, автореферат

Актуальность исследования. Российская Федерация теряет ежегодно до 500 тысяч трудоспособных граждан от причин, обусловленных алкоголем [14].

Алкогольная болезнь печени относится к распространенным заболеваниям - она выявляется у 10 — 25 % мужского населения большинства развитых стран, и несколько реже у женщин [10,16,91]. Эти лица злоупотребляют алкоголем, у большинства из них за плечами длительный период приема токсических доз этанола. Часть из них достигла степени алкогольной зависимости, т.е. они страдают алкоголизмом. В стране таких больных около 5 % [66]. У большинства пациентов алкогольная болезнь печени протекает на фоне отсутствия явной стабильной алкогольной зависимости. Это часто встречаемое состояние до сих пор не получило общепринятого обозначения. По терминологии ВОЗ оно звучит как «вредоносное потребление алкоголя» [280, 281]. В клинической практике нередко пользуются термином «хроническая алкогольная интоксикация» или «пристрастие к алкоголю» [62]. К сожалению, больные хронической алкогольной интоксикацией или пристрастием к алкоголю могут страдать любой стадией алкогольной болезни печени до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) включительно.

Две особенности алкогольной болезни печени затрудняют работу врача.

1. Болезнь длительно течет малосимптомно или почти малосимптомно. Больной обычно не хочет рассказывать об истинном объёме потребляемого алкогольного напитка.

2. Нередко больной, относительно сохранивший работоспособность, а иногда даже пациент на постельном режиме, фактически отказывается верить врачу, что у него тяжелое заболевание печени в жизнеопасной стадии. Но, чем сильнее повреждена печень, тем меньшие дозы алкоголя являются губительными или смертельными для больного. Пациент игнорирует необходимость полного исключения приема алкоголя и через 6-18 месяцев, а иногда и много быстрее, следует летальный исход. Другой же больной, на этой же стадии заболевания печени, внимает совету врача и потом находится под наблюдением 5 - 10 и более лет.

Выраженная связь между злоупотреблением алкоголем и развитием заболеваний печени получила особое значение в середине XX века, когда ряд исследователей стали рассматривать цирроз печени (ЦП) как потенциальный показатель для характеристики уровня проблем, связанных с алкоголем, в популяции [257; 271]. Особенно важным было установление связи между смертностью от ЦП и уровнем среднедушевого потребления алкоголя. Эта связь была строго доказана и наблюдалась в различные периоды времени и в различных регионах мира [208, 209, 229, 230, 231].

Наиболее важным достижением в объединении усилий по выяснению связи потребления алкоголя и ЦП было создание в 1975 г. интернациональной группы ученых под эгидой ВОЗ. В итоговой работе группы — Alcohol Control Policies in Public Health Perspectiv показано, что смертность от ЦП среди злоупотребляющих алкоголем в 2 - 23 раза выше, смертности от ЦП в общей популяции. Результаты этих исследований установили жесткую связь между злоупотреблением алкоголем и частотой поражением печени.

В Европейской детальной базе данных смертности имеются данные о смертности от заболеваний, печени (код 1080 MTL 1) в России в период с 1999 г. по 2006 г. Смертность от ЦП в течение 7 лет выросла более чем в 2 раза, достигнув в 2006 г. значения 36 умерших на 100 тыс. населения1 и, в соответствии с критериями ВОЗ, относится к категории высокой смертности от ЦП (European Detailed Mortality Database). Таким образом, можно говорить о заметном вкладе ЦП в феномен сверхсмертности населения России [149].

Президентом Российской Федерации поставлена задача к 2012 году снизить уровень потребляемого алкоголя до 14 литров на каждого жителя страны [73]. В реализации данного решения существенную роль играют и меры медицинского характера. Но в настоящее время врачи делятся на несколько групп:

• 1-я группа - врачи адекватно оценивают опасность алкоголя, стоят на позициях современной медицины;

По отношению к употреблению алкоголя важна позиция каждого врача и она должна быть единой.

Цель исследования: приобщение врачей всех специальностей к современному пониманию опасности алкогольной интоксикации путем предоставления современных знаний по патогенезу, клиническим проявлениям и исходам алкогольной болезни печени.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи.

4. Определить значение алкоголя среди других этиологических факторов гепатоцеллюлярной карциномы.

5. Выяснить среднюю продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени в конце XX и начале XXI века.

7. Определить морфологические особенности алкогольного ЦП по данным аутопсий.

9. Отвергнуть или подтвердить наличие профилактических или лечебных доз алкоголя при атеросклерозе.

10.Сформировать принципы профилактики алкогольной болезни печени.

Научная новизна исследования

1. Сопоставлена возможная зависимость между величиной потребления алкоголя и смертностью от цирроза печени и выполняемость уравнения регрессии, полученного Ramstedt в исследовании ECAS, для Российской Федерации.

2. Дано определение и предложены изменения в классификацию алкогольной болезни печени с позиции врача многопрофильного стационара.

3. Выяснено значение алкоголя среди других этиологических факторов цирроза печени у всех лечившихся в многопрофильном стационаре, у всех умерших от цирроза печени, у всех умерших от цирроза печени в трудоспособном возрасте.

8. Уточнена профилактическая роль алкоголя при атеросклерозе. Практическая значимость

Научные данные исследования могут быть использованы:

1) в прогнозировании смертности от цирроза печени, исходя из уровня потребления алкоголя, либо определении суммарного количества официально и неофициально произведенного алкоголя на основании применимого и для России уравнения Ramsted;

Результаты научного исследования могут быть использованы: 1) врачами общей практики, терапевтами, гепатологами, гастроэнтерологами, инфекционистами, наркологами, а также представителями других медицинских специальностей, которые занимаются или интересуются алкогольными заболеваниями печени или охраной здоровья населения;

3) специалистами департаментов здравоохранения;

Выше перечисленные медицинские специалисты при использовании представленных научных результатов могут повлиять на решение поставленной Президентом Российской Федерации задачи по снижению уровня потребляемого алкоголя до 14 литров на каждого жителя страны к 2012 году.

Реализация результатов исследования

1 Результаты, полученные в настоящем исследовании, внедрены в практику работы 3 ЦВКГ имени А.Вишневского Минобороны России, ГВКГ имени Н.Бурденко Минобороны России, 6 ЦВКГ Минобороны России, кафедры гастроэнтерологии ГИУВ Минобороны России, кафедры терапии ГИУВ Минобороны России, кафедры восстановительного лечения и медицинской реабилитации Минобороны России, Главного военно-медицинского

I управления Минобороны России.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Алкогольная болезнь печени включает: алкогольный стеатоз, алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени, алкогольный цирроз в сочетании с алкогольным гепатитом, алкогольассоциированную гепатоцеллюлярную карциному, алкогольную болезнь печени неуточненную.

Алкогольный цирроз печени - заболевание, характеризующееся высоким показателем летальности и являющееся причиной смерти преимущественно лиц трудоспособного возраста. Летальность от алкогольного цирроза печени в 9 раз превышает общегоспитальную летальность. 81% умерших больных от алкогольного ЦП составляют лица трудоспособного возраста. Средний возраст умерших от алкогольного ЦП-55 лет. От алкогольного цирроза умирает в 3,5 раза больше больных, чем от всех вирусных ЦП. Количество больных алкогольным ЦП при сравнении двух последних пятилетних периодов конца 20 и начала 21 века возросло на 16%.

Диагностическая чувствительность УЗИ достигает при стеатозе печени 100%. Но в последующем данные УЗИ редко интерпретируется лечащими врачами, что приводит к гиподиагностике алкогольного стеатоза. При целенаправленном поиске алкогольный стеатоз печени диагностируется у 47% пациентов, имеющих при УЗИ повышенную эхогенность паренхимы печени, неалкогольный стеатоз - у 5%, смешанный стеатоз (алкогольный и метаболический) - у 48%. Своевременная диагностика стеатоза может предупредить дальнейшее прогрессирование АБП.

У 47% больных гепатоцеллюлярной карциномой этиологическим фактором является интоксикация алкоголем. Роль алкоголя как этиологического фактора фоновых процессов, предшествовавших ГЦК, за 15 лет возросла в 2 раза.

В России, так же как и в северных европейских странах, так же как и в Канаде, существует взаимозависимость смертности от ЦП и изменений среднедушевого потребления алкоголя. При увеличении потребления алкоголя статистически закономерно увеличивается и смертность от ЦП. (Ln (смертность) = е 0Л723 (Потрсбление) + °'7109) ) Данное уравнение Ramsted выполнимо и для Российской Федерации.

Полезных доз алкоголя, предотвращающих развитие атеросклероза коронарных артерий, не существует. Есть вредные или безопасные для здоровья человека дозы алкоголя. Кардиологи не вправе рекомендовать пациентам, страдающим и нестрадающим ишемической болезнью сердца, употребление «малых» доз алкоголя для профилактики атеросклероза коронарных артерий.

Необходимо создание и внедрение концепции гигиенического воспитания и обучения врачей, направленной на повышение информированности врачей об опасности хронической алкогольной интоксикации в связи с тем, что большинство врачей не ориентируется в безопасных и опасных уровнях алкоголя. Только 11% врачей считают безопасной дозой 30 граммов этанола.

Апробация диссертации

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на 10-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005); на научной конференции 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского (Красногорск, 2007); на Всероссийской научно-практической конференции «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» (Москва, 2008); на 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009); на научно-практической конференции «Восстановительная медицина - вчера, сегодня, завтра», посвященной 20-летию ФГУ «6 Центральный военный клинический госпиталь Минобороны России» (Москва, 2009); на V межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины Спецстроя России: достижения и перспективы» (Москва, 2009); на IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009), на международном симпозиуме «Профессиональное здоровье и качество жизни» (Куба, Варадеро, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, из них 8 - в ведущих рецензируемых научных журналах. Издана монография «Алкогольная болезнь печени».

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Алкогольная болезнь печени"

выводы

Из всех пациентов, страдающих алкогольной болезнью печени, алкогольную зависимость испытывают 4,8%. Из всех пациентов, страдающих алкогольным циррозом печени, алкогольную зависимость испытывают 17,1%. Устанавливать диагноз алкогольной болезни печени правомочно без осмотра нарколога или психиатра. Распространенность алкогольной болезни печени составляет 63% от числа лечившихся в многопрофильном стационаре пациентов. Алкогольная болезнь печени включает: алкогольный стеатоз, алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени, алкогольассоциированную гепатоцеллюлярную карциному, алкогольную болезнь печени неуточненную.

Фиброз в большинстве случаев алкогольной болезни печени входит важным компонентом в характеристики стеатоза, стеатогепатита и, конечно, цирроза печени. При алкогольной болезни печени обнаруживаются несколько гистологических вариантов фиброза печени: перивенулярный фиброз, перисинусоидальный и перицеллюлярный фиброз, портальный и перипортальный фиброз, септальный фиброз. Перивенулярный фиброз, выявляемый на стадии алкогольного стеатоза, является ранним индикатором возможной отдаленной прогрессии алкогольной болезни печени и трансформации в цирроз печени при продолжении употребления алкоголя. Алкоголь является самым жизнеопасным этиологическим фактором при циррозе печени. От алкогольного цирроза умирает в 3,5 раза больше больных, чем от всех вирусных циррозов печени. 81,4% умерших от алкогольного цирроза печени составляют лица трудоспособного возраста. Средний возраст умерших от алкогольного цирроза печени - 54,9 года.

6. Преобладающим макроскопическим типом цирроза печени у умерших является микронодулярный цирроз печени, составивший 56,1% всех циррозов печени. Микронодулярный цирроз печени в 86,5%, имел алкогольную этиологию. Средний возраст умерших от микронодулярного алкогольного цирроза печени самый молодой -50,2 года, он достоверно ниже среднего возраста при смешанном варианте: 62,9 года и среднего возраста при макронодулярном алкогольном циррозом печени: 67,7 лет. С микронодулярным характером цирроза печени у больных, умерших от алкогольного цирроза печени, во всех случаях был ассоциирован стеатогепатит. При этом воспалительно-некротические изменения имели выраженный характер в 78,1%, умеренный - в 21,9%.

10. В России, так же как и в европейских странах и Канаде, существует связь смертности от цирроза печени и среднедушевого потребления алкоголя. При увеличении потребления алкоголя статистически закономерно увеличивается и смертность от цирроза печени. Уравнение Ramsted (Ln (Смертность) = 0,1723 (Потребление) + 0,7109) ) выполнимо и для Российской Федерации.

11. В основе профилактики алкогольной болезни печени находится единая позиция врачей всех специальностей, в том числе и кардиологов, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации безопасных доз алкоголя. В настоящее время врачи, адекватно оценивающие опасность алкоголя и стоящие на позициях современной медицины, находятся в явном меньшинстве и составляют 1/10 часть от всех врачей. 63% врачей снисходительно относятся к алкоголю и ограничиваются рекомендациями лишь уменьшить потребление алкоголя. 26% врачей «застыли» на позиции 60-х годов прошлого столетия, сомневаются во вреде алкоголя и никогда не назначают полного отказа от алкоголя. Среди хирургов только 2% от всех опрошенных, считают, что полезных доз алкоголя не существует. Большинство врачей многопрофильного стационара не ориентируется в безопасных и опасных уровнях алкоголя. Только 11% врачей считают безопасной дозой 30,0 граммов этанола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапевту и гастроэнтерологу рекомендуется самостоятельно диагностировать алкогольную болезнь печени без привлечения наркологов и психиатров. Алкогольная болезнь печени (АБП) включает алкогольный стеатоз, алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени, алкогольассоциированную гепатоцеллюлярную карциному, неуточненную алкогольную болезнь печени. При возникновении трудностей в установлении конкретного заболевания, входящего в алкогольную болезнь печени, рекомендуется использовать такую форму, как алкогольная болезнь печени неуточненная.

2. Самая распространенная и самая редко диагностируемая форма алкогольной болезни печени - алкогольный стеатоз печени. В скрининговой диагностике стеатоза печени основная роль отводится ультразвуковому исследованию. Данные анамнеза, специализированных опросников и карта физических признаков хронической алкогольной интоксикации позволяют установить алкогольную этиологию стеатоза. При выявленной при УЗИ повышенной эхогенности паренхимы печени рекомендуется целенаправленный поиск по установлению этиологии заболевания, т.к. своевременная диагностика начальных форм алкогольной болезни печени может предупредить развитие алкогольного ЦП. Объективизировать рекомендации по исключению алкоголя на стадии алкогольного стеатоза возможно на основании данных гистологического исследования печеночного биоптата и выявления перивенулярного фиброза, который является ранним индикатором возможной отдаленной прогерссии АБП и трансформации в цирроз печени при продолжении употребления алкоголя.

3. Для морфологической диагностики алкогольных поражений печени, в том числе и алкогольных циррозов целесообразно выявление телец Маллори и гигантских митохондрий с применением более чувствительных методов окрашивания, в том числе -иммуногистохимических. При алкогольном циррозе печени тельца Маллори выявлялись в 2,8 раза чаще, чем при неалкогольных циррозах печени независимо от способа окраски. Применение иммуногистохимического окрашивания убикуитина повышает частоту обнаружения тельца Маллори в 1,7 раза как при алкогольных, так и неалкогольных циррозах печени. Гигантские митохондрии при окраске хромотропом анилиновым синим в группе алкогольного цирроза печени выявлялись в 7,5 раз чаще, чем при неалкогольных циррозах печени. Применение окраски ХАС увеличивает частоту выявления гигантских митохондрий при алкогольных ЦП в 3,1 раза.

4. В связи с тем, что летальность от алкогольного цирроза печени почти в 9 раз превышает общегоспитальную летальность, а смертность от алкогольного цирроза печени в 3,5 раза превосходит смертность при хронических вирусных гепатитах, при этом 80% умерших от алкогольного ЦП составляют лица трудоспособного возраста и средний возраст умерших от алкогольного ЦП самый молодой среди всех умерших от ЦП, рекомендуется уделять более пристальное внимание профилактике АБП и предупреждению прогрессирования АБП. Пациентов в настоящее время рекомендуется уже не просто убеждать, а переубеждать в опасности хронической алкогольной интоксикации для жизни человека, на конкретном пациенте демонстрировать конкретные- проявления АБП, активно добиваться предотвращения патологического влияния алкоголя на печень, в первую очередь исключением приема алкоголя или резким снижением уровня потребляемого алкоголя до безопасной дозы. В лечебных учреждениях рекомендуется проведение локального мониторинга отношения врачей к алкоголю с разработкой и проведением адресных профилактических мероприятий, в основе которых находится формирование единой негативной по отношению к алкоголю позиции врачей всех специальностей; позиции, исключающей возможность упоминаний о полезных дозах алкоголя.

5. Пациенты, употребляющие небезопасные дозы алкоголя, входят в группу риска по развитию ГЦК. Следовательно, они нуждаются в ежегодном ультразвуковом мониторинге для выявления ГЦК на ранних стадиях.

6. Для установления количества потребляемого алкоголя в России рекомендуется, исходя из показателей смертности от ЦП, использовать уравнение регрессии: потребление = (Ьп(смертность от ЦП х 0,95) - 0,7109) / 0,1723.

Для прогнозирования смертности от ЦП при том или ином уровне употребления алкоголя рекомендуется использовать уравнение т 0,1723 (Потребление)+ 0,7109.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Белякин, Сергей Анатольевич

1. Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. 2007. - № 6. - С. 4-10.

2. Актуальные вопросы патологии печени. Выпуск седьмой (алкоголь и печень) под ред. Х.Х Мансурова. Душанбэ.: Изд. Дониш. -1976.- 195 с.

3. Аншелевич Ц.В. Клинико-биохимические характеристики поражения печени при алкоголизме: автореф. дис. канд. мед. наук. Рига. 1966.

4. Арчинский И.В., Лубянская Т.Г., Прохожев А.Ю., Савельев С.Г. Случай острого алкогольного гепатита с тотальным стеатозом печени и острой портальной гастропатией // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. 2005. - № 1. - Прил. 24. - С. 50.

5. Бакулин И.Г., Дегоева Б.А., Колобанова Е.В. Недостаточность макро и микроэлементов у больных циррозом печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. 2004. - № 1. - Прил. 22. - С. 36.

6. Блюгер А.Ф. Новицкий И.Н. Практическая гепатология / Рига.: Звайгзне, 1984.-405 с.

7. Блюгер А.Ф. Крупникова Э.Э. Проблемы прижизненной идентификации морфологических типов циррозов печени // Сб.: Цирроз печени и портальная гипертензия. Ленинград. Медицина. 1968. - С. 14-21.

8. Блюгер А.Ф., Карташова О.Я., Максимова Л.А., Залцмане В.К., Салдава Л.А. Холестатические поражения печени алкогольной этиологии (морфологическое исследование) // Архив патологии. 1976. - Том 38. - № 2. - С. 72-77.

9. Бобров А.Н., Павлов А.И., Плюснин С.В., и др. Этиологический профиль циррозов печени с летальным исходом у стационарных больных // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. 2006. - № 2. - С. 19-24.

10. Болезни печени и желчевыводящих путей / Руководство для врачей под редакцией В.Т. Ивашкина. М.: Изд. дом «М-Вести», 2005. - 536 с.

11. Брискин Е.Б., Дибуров М.Д., Акопян B.C. и др. Хирургические маски алкогольной болезни печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. 2003. - № 1. - Прил. 18. - С. 61.

12. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. 2002. - № 4. - С. 21-25.

13. Буеверов А.О., Маевская М.В. Ивашкин В.Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. 2005. - № 1. - С. 4-9.

14. Вестник Московского городского научного общества терапевтов.-2008.-№10.-сЗ.

15. Вестник Московского городского научного общества терапевтов.-2009.-№5.-сЗ.

16. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. Руководство для врачей / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова М.: Изд. Миклош, 2007. - 600 с.

17. Гейданова Н.И., Ягода А.В., Малыхина Л.И., Рогова С.Ш. Сывороточные фосфолипиды и механизмы повреждения при алкогольной болезни печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. 2006. - № 1. - Прил. 27.-С. 67.

18. Герасименко Н.Ф. Здоровое население как фактор обеспечения национальной безопасности России // Рос. мед. вести. 1997. - № 3. - С. 514.

19. Гукасян А.Г. Хронический алкоголизм и состояние внутренних органов / М. Медицина. 1968.

20. Гулямов М.Г., Коломиец В.Ф. Некоторые биохимические аспекты патогенеза алкогольных заболеваний // Материалы 7-го Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров. М. 1981. - Т 1. - С. 226-228.

21. Дембо А.Г., Кондратенко В.Т. Зависимость нарушений соматических функций от стадий алкоголизма // Клинич. медицина. 1979. -№ 10.-С. 71-77.

22. Демографическая политика России: от размышлений к действию. Редакционная статья // Вестник Московского терапевтического общества. -2008. -№ Ю.-С.З.

23. Думбрава В.А, Берлиба Е., Лысый Л.Т., Корниец В.И. Биологические маркеры алкогольной болезни печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. 2005. - № 1. - Прил. 24. - С. 58.

24. Елецкий Ю.К. О роли алкоголя в поражении печени // Материалы 5-го Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров. М. 1969. - Т 3. — С. 399-404.

25. Елецкий Ю.К. Морфологические и метаболические изменения, развивающиеся в печени при острой алкогольной интоксикации: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М. 1970.

26. Заиграев Г.Г. Особенности российской модели потребления некоммерческого алкоголя //Социологические исследования. 2002. №12. -С. 34-36.

27. Захаров В.Н. О клинико-функциональном состоянии печени при хронической алкогольной интоксикации // Сов. Медицина. 1968. - № 3. - С. 57-61.

28. Иванов П.М. К этиопатогенезу первичного рака печени в Якутии // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. 2004. - № 1. - Прил. 22. -С. 61.

29. Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени // Современные аспекты мембранной терапии печени алкогольных поражений. М. 1997. -С. 13-15.

30. Ивашкин В.Т. Уланова И.М. Преждевременная смертность в Российской федерации и пути ее снижения // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. - № 1. - С. 8-14.

31. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. М. 2007. - 156 с.

32. Калинин А.В. Применение эссенциальных фосфолипидов при алкогольных поражениях печени // Современные аспекты мембранной терапии печени. М. 1997. - С. 10-12.

33. Калинин А.В., Хазанов А.И., Джанашия Е.А., Потехин Н.П. Хронический панкреатит. М. 2006. - 42 с.

34. Карташова О.Я., Максимова JI.A. Функциональная морфология печени / Рига: Звайгзне. 1979. - 118 с.

35. Колупаев Г.П., Поленко В.К., Хазанов А.И. Об особенностях повреждения печени у больных хронической интоксикацией алкоголем // Неврология и психиатрия. 1976. — № 2. - С. 244-248.

36. Колупаев Г.П., Петрович А.А., Резпик A.M. К проблеме алкоголизма и сосудистых заболеваний // Клиническая ангиология. Современные достижения, перспективы, диагностика, лечение. М. 1994. -С. 107-109.

37. Кондрашенко В.Т., Скучаревская А.Ф. Алкоголизм. Минск.: Изд. Белорусь. - 1983. - 210 с.

38. Краснова М.В., Бедин В.В., Баринов В.Н., Шамрай М.А. Летальность у пациентов с циррозом печени // Рос. журн. гасроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - № 1, (прилож. 24). - С. 37.

39. Лебедев С.П., Потякаева М.А., Мухин А.С. Алкогольные поражения печени // Архив патологии. 1975. - № 2. - С. 54-59.

40. Леонтьева М.В. Особенности распространения употребления алкоголя подростками и молодёжи в образовательной среде // Вопросы наркологии. -2007. № 1.-С. 31-38.

41. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. М. Медицина. - 1985. - 240 с.

42. Лопаткина Т.М., Танащук Е.Л., Северов М.В. Алкогольная болезнь печени. Практическая гепатология / Под ред. Н.А. Мухина М., 2004.-С 137-144.

43. Лохов Д.Д. Острая желтая атрофия и атрофический цирроз печени по секционным данным, г. Самарканд // Сборник, посвященный 60-летию Н.Н.Аничкова. Л. - 1947. - С. 61-94.

44. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Стасева И.В. Применение препарата 1 -орнитин-1 -аспартата в комплксной терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатолгии, колопроктологии.-2002.-т.12.-№.6.- С.60-66.

45. Маев И.В., Никушкина И.Н., Самсонов А.А. и др. Ранняя симптоматика печеночной энцефалопатии. //Клиническая медицина. -2007.-т.85.-№8.-С.55-57.

46. Маев И.В., Дичева Д.Т., Пенкина Т.В. Особенности ведения пациента с асцитом//Справочник поликлинического врача.-2008.-с.25-31

47. Маевская М.В. Лечение алкогольной болезни печени // Сб.: Новое в изучении патогенеза и лечении алкогольной болезни печени. М.,2003.-С. 13-15.

48. Маевская М.В., Шарафеева О.П., Ведерникова А.В., Ивашкин

49. B.Т. Влияние вируса гепатита С на выживаемость больных алкогольным циррозом печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктол.2004. № 1. - Прил. 22. - С. 39.

50. Маевская М.В. Клинические особенности тяжелых форм алкогольной болезни печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктол. 2006. - № 2. - С. 25-39.

51. Мансуров Х.Х. Некоторые аспекты проблемы циррозов // Сб.: Цирроз печени и портальная гипертензия. Ленинград. Медицина. - 1968.1. C. 59-62.

52. Мироджаев Г.К., Ладная М.М. Ультраструктура печени при алкогольных циррозах // Актуальные вопросы патологии печени. Выпуск седьмой. Душанбэ.: Изд. Дониш. - 1976. - С. 74-80.

53. Моисеев B.C. (ред.) Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов при алкогольной болезни. М. - 1990. - С. 129.

54. Морфологическая диагностика заболеваний печени / Под ред. Серова В.В., Лапиш К.М. Медицина, 1980. 337 с.

55. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени: автореф. дис. доктор, мед. наук. -М. 1980.

56. Мухин Н.А., Лопаткина Т.Н., Абдурахманов Д.Т., Моисеев С.В. Этиотропная терапия цирроза печени // Клинич., фармакол. тер. 2006. - № 1.-С. 24-31.

57. Мязикова О.Б. К вопросу о сосудистых изменениях при хроническом алкоголизме // Суд. мед. экспертиза. 1958. — № 4. - С. 3-6.

58. Немцов А.В. Алкогольная смертность в России 1980 1990 годы. -М., 2001.-60 с.

59. Немцов А.В. Алкогольный урон регионов России М., Nalex.-2003. 136 с.

60. Николаева Н.Н., Финогенова Е.Е., Ивина В.В. и др. Особенности клинического течения поражения печени при отравлении спиртсодержащими жидкостями // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. - № 1 (прил. 31).-С. 64.

61. Новокшенова Т.П., Кирсанова А,И., Язенок Н.С., Гусинин С.Е. Сравнительный анализ вирусных и алкогольных циррозов печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - № 1 (прил. 24). - С. 38.

62. Нужный В.П., Огурцов П.П. Механизмы развития, клинические формы и терапия соматической патологии при хронической алкогольной интоксикации. Руководство по наркологии / Под ред. Н.Н. Иванца М., Медпрактика. 2002. - С 83-119.

63. Огурцов П.П., Жиров И.В. Неотложная алкогольная патология. СПб., 2002.- 118 с.

64. Огурцов П.П., Котов А.В., Гармаш И.В. и др. Генетический полиморфизм ангиотензина и алкогольный цирроз печени у человека // Вопросы наркологии. 2007. - № 3. - С. 21-31.

65. Онищенко Г.Г., Егоров В.Ф. Алкогольная ситуация в России. О концепции государственной алкогольной политики в Российской федерации. // Наркология. 2002. - №1. - С. 4-8.

66. Павлов А.И., Плюснин С.В., Хазанов А.И. и др. Этиологические факторы циррозов печени с летальным исходом // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - № 2. - С. 68-72.

67. Павлов И.П., Ганн М., Массен В.Н., Ненцкий М. Экковский свищ нижней полой вены и его последствия для организма. СПб. 1982. В книге И.П. Павлов. / Полное собрание сочинений - М. - 1951. - Т. 2. - С. 210-238.

68. Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. Современное представление о патогенезе, диагностике и лечению фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. -№2.-С. 13-20.

69. Пехташев С.Г., Васильев А.П., Потехин Н.П. и др. К вопросу о клинических особенностях тяжёлых форм острого алкогольного гепатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 2. - С. 61-66.

70. Пономарева А.Г., Дерипаско В.Ю., Александрова И. Ф. Алкогольный цирроз печени по данным специализированного гастроэнтерологического отделения // Материалы 8-го пленума правления Российского общества терапевтов. — М. 1978. — С. 81-83.

71. Портнов А.А., Пятницкая И.Н. Клиника алкоголизма. Ленинград. 1973.

72. Президент Росиии (тЬгт1:й1с://Р:\Президент PoccHH.mht).

73. Разводовский Ю.Е. Алкогольные психозы и смертность в Белоруссии в 1970 2005 годы // Вопросы наркологии. - 2007. - № 3. - С. 6977.

74. Разводовский Ю.Е. Алкогольные отравления и смертность, связанная с травматизмом в Белоруссии в 1970 2005 годы // Вопросы наркологии. - 2007. - № 2. - С. 51-58.

75. Савенко В.А., Полякова Т.Д. Энзимогистохимические исследования печени и почек при хронической алкогольной интоксикации // Архив патологии. 1972. - № 9. - С. 62-72.

76. Серов В.В., Лебедев С.П., Мухин А.С. Динамика морфологических изменений печени при хроническом алкоголизме // Тезисы докладов 4-го Всероссийского съезда терапевтов. М. - 1976. - С. 60-61.

77. Скворцов М.А. Токсическая дистрофия печени (инфекционная желтуха Боткина) // Педиатрия. 1945. - № 2. - С.3-13.

78. Скупник A.M., Микунис Р.И. Алкоголь и болезни печени // Терапевтический архив. 1974. - № 4. - С. 21-31.

79. Смертность населения Российской Федерации 2002 год. (Статистические материалы) Официальное издание. М., Минздрав РФ, 2003.

80. Тапилина B.C. Сколько пьет Россия? Объем, динамика и дифференциация потребления алкоголя //Социологические исследования -2006. №2. - С. 85-94.

81. Танашук Е.П. Хронические заболевания печени у больных злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита // Автореферат дис. канд. наук. М. - 1999.

82. Тарасова О.Н., Огурцов П.П., Мазурчик Н.В., Моисеев B.C. Современные лабораторные маркеры употребления алкоголя // Клиническая фармакология и терапия. 2007. — № 1. - С. 10-15.

83. Тарасова О.Н., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Парентеральное применение пентоксифиллина при остром алкогольном гепатите тяжёлого течения // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. - № 1 (прил. 31).-С. 65.

84. Тарасова О.Н., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Парентеральное применение преднизолона при остром алкогольном гепатите тяжёлого течения // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. - № 1 (прил. 31). - С. 66.

85. Тарасова О.Н., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П., Моисеев B.C. Пентоксифиллин в лечении острого алкогольного гепатита тяжёлого течения // Клинич. фармакология и терапия. 2008. - № 1. - С. 16-20.

86. Тареев Е.М. (ред.). Болезни печени и желчных путей. М. Медицина. - 1965.

87. Тареев Е.М. Хронические гепатиты и циррозы печени // Тезисы докладов 4-го Всеросийского съезда терапевтов. М. - 1976. - С. 66-69.

88. Тареев Е.М., Мухин А.С., Семендяева М.Е., Виноградова Л.Г., Лебедев С.П. Острый алкогольный гепатит // В сборнике «Актуальные вопросы гастроэнтерологии». № 9. - М. - 1976. - С. 18-23.

89. Тишков В. А., Вишневский А.Г. Демографические и этнокультурные аспекты здоровья в Российской Федерации // Вестник Российской академии наук. 2004. - Т. 74. - № 5. - С. 440-449.

90. Федоров И.И., Рудык Б.И. Влияние алкоголя на печень // Врачебное дело. 1973. - № 3 - С. 69-73.

91. Финченко А.Ф., Медведков С.С., Долгополова Е.И. Исходы алкогольных гепатитов и циррозов печени в клинике и эксперименте // Материалы 8-го пленума правления Всеросийского общества терапавтов. — М.- 1978.-С. 97-99.

92. Фисенко Ю.И., Горбаков В.В., Каршиева А.В. Анализ осложнений при чрезкожной аспирационной биопсии печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. - № 1 (прил. 22). - С. 59.

93. Хазанов А.И. К клинике и исходам алкогольных циррозов печени // Актуальные вопросы патологии печени под редакцией Х.Х. Мансурова. Вып. 7 (Алкоголь и печень). Душанбе. - 1976. - С. 159-168.

94. Хазанов А.И. К взаимоотношениям цирроза и цирроз-рака печени // Клиническая медицина. 1977. - № 11. - С. 76-81.

95. Хазанов А.И. Опыт длительного наблюдения за больными циррозом печени и цирроз-раком // Клиническая медица. 1983. - № 8. - С. 75-78.

96. Хазанов А.И., Ивлев А.С., Семенцов П.Н. Алкогольный цирроз печени // Клиническая медицина. 1988. - № 2. - С. 129-131.

97. Хазанов А.И., Васильев А.П., Родин Ю.А. и др. Исходы острого вирусного гепатита, цирроза печени и цирроз-рака печени // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. -№ 2. - С. 10-15.

98. Хазанов А.И. К вопросу об алкогольных поражениях печени // Рос. мед. вести. 1998. - № 1. - С. 40-44.

99. Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев C.F. и др. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV и HBV циррозов печени // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.2001.-№4.-С. 8-12.

100. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени // Рос. мед. вести.2002. -№ 1.-С. 18-23.

101. Хазанов А.И. Важная проблема современности алкогольная болезнь печени // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - № 2. - С. 13-20.

102. Хазанов А.И. Метаболизм алкоголя и предрасположенность к алкогольной болезни печени // В сборнике «Новое в изучении патогенеза и лечения алкогольной болезни печени». М. — 2003. - С. 4-8.

103. Хазанов А.И. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: основные характеристики и принципы лечения // Рос. мед. вести. 2004. - № З.-С. 4-12.

104. Хазанов А.И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - № 2. - С. 26-32.

105. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Павлов А.И. и др. Различия в этиологической структуре циррозов и циррозов-раков печени, включая заболевания с летальным исходом у стационарных больных // Рос. мед. вести. -2005. -№ З.-С. 21-27.

106. Хазанов А.И. Итоги длительного изучения (1946 2005 гг.) циррозов печени у стационарных больных // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - № 2. - С. 11-18.

107. Хазанов А.И. Острый алкогольный гепатит: клиника, диагностика и лечение // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007. - № 3. - С. 3-12.

108. Харченко В.И. Сверхсмертность населения России в сравнении со смертностью населения развитых стран. Лекции по актуальным проблемам медицины под ред. проф. Л Е Цыпина и др. РГМУ, Москва 2002, с 237-247.

109. Холошина Г.И., Ковалёва Л.И., Логинова В.И., Герасименко М.И. Связь хронического алкоголизма с морфологическими изменениями в печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 1 (прил. 16). - С. 32.

110. Цирроз печени и портальная гипертензия // Сборник под ред. П.Н. Напалкова. Ленинград. - Медицина. - 1968.

111. Циррозы печени (дискуссия за круглым столом) // В сборнике «Болезни гепатобилиарной системы и поджелудочной железы». М. - 1984. -С. 16-34.

112. Шерлок ILL, Дули Дж. Заболевания печени и желчевыводящих путей. Пер. с английск. / М. Гэотар. Медицина. - 1999. - 864 с.

113. Эволюция представлений о фиброзе и циррозе печени (редакционная статья) // Клинич. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2005. -№ 1. - С. 2-8.

114. Эйцен Э.Ф. О некоторых морфологических особенностях стеатоза печени при хронической алкогольной интоксикации // В сборнике «Актуальные вопросы патологии печени». Под ред. Х.Х. Мансурова. Вып 7 (Алкоголь и печень). Душанбе. - 1976. - С. 40-48.

115. Экк Н.В. К вопросу о перевязки воротной вены // Военно-медицинский журнал. 1877. - № 1. — С. 31-32.

116. Adochi V., Moore L., Bradford B.U. Antibiotics prevent liver onjury in rats foloving long-term exposure to ethanol // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108.-P. 218-224.

117. Anderson P. Baumberg B. Alcohol in Europe. A public health perpective. A report for the European Commission (2006). London: Institute of Alcohol Studies.

118. Afshani P., Littenberg G.D., Wollman J., Kaplowitz N. Significance of microscopic cholangitis in alcoholic liver disease // Gastroenterology. 1978, Dec.-Vol. 75. №6.-P. 1045-1050.

119. Batts K.P., Ludwig J. Chronic hepatitis an update on terminology and reposting // Am. J. Surg. Pathol. 1995. - V. 19. - P. 1409-1417.

120. Baum R., Yber F. Alcohol, the pancreas, pancreatic inflamantion and pancreatic insuffiency // Am. J. Clin. Nutr. 1973. - Vol. 26. - H. 347.

121. Beckett A.G., Levingstone A., Hill K.R. Acute alcoholic hepatitis // Brit. Med. J. 1961. - Vol. 2.-№ 5311.-P. 1113-1118.

122. Beckett A.G., Levingstone A., Hill K.R. Acute alcoholic hepatitis without jaundice // Brit. Med. J. 1962. - Vol. 2. - P. 580-582.

123. Bell H., Tailaksen G., Sjahel M. et al. Serum carbohydrate deficients transferring as a marcer of alcohol-consuption in parients with chronic liver disease // Alcohol, clin. exp. res. 1993. - Vol. 17. - P. 246-252.

124. Belentani S., Tiribelli C. Epidemiology of fatty liver in NASH and ASH // Steatohepatitis Falk Symposium. 2000. - Den Haag. - P. 4 (Abstrak).

125. Belentani S., Saccocio G. et al. Drinking habits as cofactor of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos study group // Gut. 1997. - P. 845850.

126. Birschbach H.R., Harinasuta U., Zimmerman H.J. Alcoholic steatonecrosis // Gastroenterology. 1974. - Vol. 66. - P. 1195-1202.

127. Blei A.T. Infection, inflammation and hepatic encephalopathy: synergism redefined // J. Hepatol. 2004. - V. 40. - P. 327-300.

128. Brunt E. Histological grading and stading for nonalcoholic steatohepatitis // Falk symposium steatohepatitis. 2000. - Den Haag. - P. 17(abstract).

129. Brunt E.M. Alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // Clin/ Liver Dis. 2002, May. - Vol. 6. - № 2. - P. 399-420.

130. Burt A.D., MacSween R.N. Hepatic vein lesions in alcoholic liver disease: retrospective biopsy and necropsy study // J. Clin. Pathol. 1986, Jan. -Vol. 39. -№ l.-P. 63-67.

131. Caroli J., Hecht Y., Bensity H. Hepatitis alcooliqe aigne. Pronostiques et therapentiques // Med. Chir., Dig. 1974. - № 3. - P. 383-388.

132. Campra J.L. et al. Prednisone Therapy of Acute Alcoholic Hepatitis // Ann.Yntern. Med. 1973. - Vol. 79. - P. 625-631.

133. Castroaqudin J.F., Molina E., Otera E. et al. Short-term efficacy and safety of treatment of advanced hepatocellular carcinoma with sorafenil // J. Hepatol. 2008. - Vol. 48. - Sappl. № 2. - P. 141.

134. Ceccanti M., Attili A., Balducci G., Attilia F., Giacomelli S., Rotondo C., Sasso G.F., Xirouchakis E., Attilia M.L. Acute alcoholic hepatitis // J. Clin. Gastroenterol. 2006, Oct. - V. 40. -№ 9. - P. 833-841.

135. Chaloupka F.J., Grossman M., Saffer H. The effects of price on alcohol consumptionand alcohol-related problems. Alcohol Research & Health. -2002.-Vol. 26.-P. 22-34.

136. Coates R.A., Halliday M., Rankin J., et al. Risk of fatty infiltration or cirrhosis of the liver in relation to ethanol consumption: A case-control study. Clinical and Investigative Medicine. 1986. - Vol. 9. - P.26- 32.

137. Collover S., Doerenburg D., Grant B. Trends in Mortality from cirrhosis and alcoholism Uniated States 1945 - 1983 j. // S.A.M.A. - 1986. -Vol. 256. - № 4. - P. 3337-3338.

138. Coppere Y., Augier S.C. Evolution de la Mortalite par Cirrhose en France ente 1925 et 1982 // Gastroenter. Clin. Biol. 1986. - Vol. 10. - № 4. - P. 467-474.

139. D'Amico G., Garcia-Tsao G., Pagliaro L. Natural histori and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic revien of 118 studies // J. Hepatol. -2006. V. 44.-P. 217-231.

140. Day C.P. From fat to inflammation // Gastroenterology. 2006. - V. 130.-P. 207-210.

141. Dam-Larsen S., Franzmann M., Andersen Y.V. et al. Long-Term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death // Gut. 2004. -Vol. 53.-P. 750-755.

142. Denk H., Stumpter C., Zatioukal K. Mallory Bodies and cytoskeleton in Alcoholic and Nonalcoholic Steatohepatitis // Steatohepatitis Falk Symposium. Den Iiaag. 2000. - P. 66-67 (Abstract).

143. Desmet V.J., Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth // J. Hepatol. 2004. - V. 40. - P. 860-867.

144. Dunn W., Samil L.H., Brown L.S. et al. // MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis // J. Hepatol. 2005. - V. 41. - P. 353-358.

145. European Detailed Mortality Database (http://data, euro .who. int/dmdb/)

146. Edmondson H.A., Peters R.L., Reynolds T.B., Kuzma O.T. Sclerosing hyaline necrosis of the liver in the chronic alcoholic. A recognizable clinical syndrome // Ann. Intern. Med. 1963, Nov. - V. 59. - P. 646-673.

147. Forrest E.H., Evans C.D., Stewart S. et al. Analysis of factor predictive of mortality of alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score // Gut. 2005. - V. 54. - P. 1174-1179.

148. Forrest E.H. Prognostic evaluation of alcoholic hepatitis // J. Hepatol. 2005, Oct. - V. 43. - № 4. - P. 738-739.

149. Forner A., Rodriquez C., Varela M. et al. // Hepatocellular carcinoma. In Proceeding Falk Symposium 157. Springer. 2007. - P. 229-239.

150. Ferenci P. Clinical spectrum of Alcoholic Steatohepatitis // Steatohepatis Falk Symposium. Den Haag. 2000. - P. 68 (Abstractum).

151. French S.W., Barday-Gorge F. Ubiquitin-proteosome pathway in pathogenesis of liver disease. In: Dufour J.F., Clavien P.A. editors signaling pathways in liver disease. Berlin. Springer. 2005. - P. 377-387.

152. Fromenty В., Demelliers Ch., Degoul F. et al. Alcohol and Mitochondrial Function // Steatohepatis Falk Symposium. Den Haag. 2000. - P. 75 (Abstractum).

153. Fuhrmann V., Kneidinger M., Locker G. et al. Incidence, causes and outcome of hypoxii hepatitis // J. Hepatol. 2008. - Vol. 48. - Sappl. № 2. - P. 83.

154. Galambos J.T. Natural history of Alcoholic Hepatitis. Ill -Histological changes // Gastroenterology. 1972. - Vol. 63. - № 6. - P. 10261035.

155. Galambos J.T. Alcoholic Hepatitis: its Therapy and Prognosis // In: progress in liver diseases. Vol. IV. ed by H. Popper and F. Schaffntr. N.Y. 1972. -P. 567-586.

156. Galperin В., Cheinquer H., Stein A., Fonseca A., Lunge V., Ikuta N. Prevalence of hepatitis С virus in alcoholic patients: role of parenteral risk factors // Arq. Gastroenterol. 2006, Apr-Jun. - V. 43. - № 2. - P. 81-84.

157. Glover S.C., Ме Phie J.L., Brunt P.W. Cholestasis in acute alcoholic liver disease // Lancet. 1977, Dec. - Vol. 24-31, (Suppl. 2). (8052-8053) - P. 1305-1307.

158. Goodman Z.D., Ishak K.G. Occlusive venous lesions in alcoholic liver disease. A study of 200 cases // Gastroenterology. 1982, Oct. - Vol. 83. - № 4. -P. 786-796.

159. Goodman Z. Greding and stading systems for inflammation and fibrosis in chronik liver diseases // J. Hepatology. 2007. - Vol. 47. - P. 598-607.

160. Green J., Mistlis S., Schiff L. Acute alcoholic hepatitis. A clinical stady of fifty cases // Arch. Yntern. Med. (Chicago). 1963. - Vol. 112. - P. 6768.

161. Guha I.N., Rosenberg W.M. Future use of the Glasgow alcoholic hepatitis score // Gut. 2006, Jan. - V. 55. - № 1. - P. 135-136.

162. Hall M. Alcoholic liver disease // In: Pathology of the liver (ed. by MacSween R.N.M. et al). London. - 2002. - P. 273-311.

163. Hausinger D., Cordoba J., Kirheis G. et al. Definition und assessment of low grade hepatic encephalopathy. In Hausinger D., Kirheis G., Schliess F. editors. Hepatic encephalopathy and nitrogen metabolism. Dordrecht. Springer. -2006.-P. 423-432.

164. Himsworth H. The Liver and its Diseasis // Oxford. 1950.

165. Hiromasa J. Common pathogenic mechanismus in ASH and NaSH // J. Hepatology. -2004. Vol. 28. -№ 1. - P. 18-20.

166. Horie Y., Ishii H., Hibi T. Severe alcoholic hepatitis in Japan: prognosis and therapy // Alcohol Clin. Exp. Res. 2005, Dec. - Vol. 29, (12 Suppl.).-P. 251S-8S.

167. Hutchinson S., Bird S., Goldberg D. Influence of alcohol on the progression of hepatitis С virus infection: a meta analis // Clin. Gastroenterol. Hepatol.-2005.-Vol. 3.-№ 11.-P. 1150-1159.

168. Inagaki Т., Koike M., Ikuta K. et al. Ultrastructural identification and clinical significance of light microscopic giant mitochondria and alchoholic liver injuries // Gastroenterol. Jpn. 1989. - Vol. 24. - P. 46 -53.

169. Ishak K., Baptista A., Bianchi L. et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis // J. Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 696-699.

170. Jazrawi R.P., Stenner J.M., Ahmed H.A., Northfeld T.C. Ursodeoxycholic acid treament in alcoholic cirrhosis // Steatohepatis Falk Symposium. Den Haag. 2000. - P. 68 (Abstractum).

171. Jrsigber K., Keibl E. et al. Ruck bildanystenclenzen der alkoholischen Leber-schading unter abstinenzbedinunger // Acta hepato-splenolog. 1969. - В 16. - № 6. - S. 356-371.

172. Jepsen P., Vilstrup H., Sorensen H.T. et al. Galactose elimination capacity and prognosis of patients with liver cirrhosis a Danish registry based cohort study with complete long-term follow-up // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 40, (suppl. 10).-P. 69.

173. Jepsen P., Vilstrup H., Sorensen H.T. A registry-based study of the incidence of liver disease in Denmark, 1996 2001 // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44.-№2.-P. 254.

174. Kalk H. Die chronischen verlaufsformen der hepatitis epidemica in beziehung zur ihren anatomischen grundlagen // Dtsch. Med. Wsch. 1947. - B. 72.-S. 308-313.

175. Klatskin G. Alcohol and its relation to liver calamage // Gastroenterology. 1961. - Vol. 41. - P. 443-449.

176. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M. et al. Desigh and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. -2005.-Vol. 41.-P. 1313-1321.

177. Lefkowitch J.H. Histologicar halmarks of alcoholic hepatitis // Steatohepatitis Falk Symposium. Den Haag 2000. - P. 65 (Abstractum).

178. Leevy C.B., Elbeshbeshy H.A. Immunology of alcoholic liver disease // Clin. Liver Dis. 2005, Feb. - Vol. 9. - № 1. - P. 55-66.

179. Lelbach W.K. Leberschaden bei chronischen Alkoholismus // Hepato-splenol. 1967. -B. 14. -№ l.-S. 9-39.

180. Lelbach W.K. Cirrhosis in the alcocholics and its relation to the volume of alcochol abuse // Am. N. J. Academ. Sci. 1975. - Vol. 252. - P. 85105.

181. Lieber C.S., Robin S., Li J. et al. Phosphatidylholin protect against and cirrhosis in babuin // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106. - P. 152-159.

182. Lieber C.S., Leo M.A., Aleinik M.K. et al. Polyenylphosphatidilcholine: decreasis alcoholic-inducec oxidative stress in the baboon//Alcohol Clin, Exp, Res. 1997. - Vol. 21. - P. 375-379.

183. Lieber C.S. CVP 2EI: from ASH to NASH // Hepatology research. -2004.-Vol. 28-P. 1-11.

184. Llovet J.M, Burrougs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma // Lancet. 2003. - Vol. 362. - P. 1907-1917.

185. Ludwig Jh. The patology and classification of NASH // Steatohepatitis Falk Symposium. Den Haag 2000. - P. 12-13 (Abstractum).

186. Mackay I.R, Taft L.I, Cowling D.C. Lupoid hepatitis // Lancet. -1956.-Vol. 2.-P. 1323-1326.

187. Mallory F.B. Cirrhosis of the liver: five different lesions from which in may arise // Bull. Johns Hopkins Hops. 1911. - Vol. 22. - P. 69-75.

188. Martini G.A, Bode Ch. Zur Epidemiologie ler Leberzirrhose // Internist. 1970. - Bd-11. - № 3. - S 84-92.

189. Mathurin P. Is alcoholic hepatitis an indication for transplantation? Current management and outcomes // Liver Transpl. 2005, Nov. - Vol. 11. - № 11, (Suppl. 2).-P. S21-S24.

190. Mathurin P., Louvet A., Dharancy S. Treatment of severe forms of alcoholic hepatitis: where are we going? // J. Gastroenterol. Hepatol. 2008, Mar. - Vol. 23, (Suppl. 1). - P. S60-S62.

191. Mathurin P., Beuzin F., Dalsoglio D. et al. Histological features associated with fibrosis progression occur in a particular subgroup of heavy drinkers // J. Hepatol. 2006. - Vol. 44. - № 2. - P. 257.

192. Mato J., Camara J., Fernandes de Paz J. et al. S-adenosiemethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized placebo controlled doubling multicenter clinical trial // J. Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 1081-1089.

193. Mengini G. Two-operator needle biopsy of the liver // Am. J. Dig. Dis. 1959. - Vol. 4. - P. 682-692.

194. Medina J., Arroyo A.G., Sanchez-Madrid F., Moreno-Otero R. Angiogenesis in chronic imflamatory liver disease // J. Hepatology. 2004. - Vol. 39. - P. 1185-1195.

195. Minguez В., Garcia-Pagan J.C., Bosch J. et al. Noncirrhotic portal vein thromosis exhibits neuropsychological and MR changes consistent with minimal hepatic encephalopathy using magnetic imaging // J. Hepatology. 2006. -Vol. 43.-P. 707-714.

196. Morales A.M., Hashimoto L.A., Mokhtee D. Alcoholic hepatitis with leukemoid reaction after surgery // J. Gastrointest. Surg. 2006, Jan. - Vol. 10. -№ l.-P. 83-85.

197. Morgan M.Y., Sherlock S., Scheuer P.J. Acute cholestasis, hepatic failure, and fatty liver in the alcoholic // Scand. J. Gastroenterol. 1978. - Vol. 13.- № 3. C. 299-303.

198. Nakano M., Fukusato T. Histological study on comparison between NASH and ALD // Hepatol. Res. 2005, Oct. - Vol. 7, (Epub ahead of print).

199. Norstrom, T. (2004). "Per Capita Alcohol Consumption and All-Cause Mortality in Canada, 1950-98." Addiction, 99(10): 1274-78.

200. Obermayer-Straub P., Strassburg C.P., Manns M.P. Target proteins in human autoimmunity: citochromes P 450 and UDP-glucoronosyltransferases // Can. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 14. - P. 429-439.

201. Nakajima Т., Kamijo Y., Tanaka N. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor a protects against alcohol-induced liver damage // J. Hepatology.- 2004. Vol. 40. - P. 972-980.

202. Nissenbaum M., Chedid A., Mendenhall C., Gartside P. Prognostic significance of cholestatic alcoholic hepatitis // VA Cooperative Study Group. № 119. - Dig. Dis. Sci. - 1990, Jul. - Vol. 35. - № 7. - C. 891-896.

203. Norenberg M.D., Jayakumar A.R., Rama-Rao K.V. Oxidative stress in the pathogenesis of hepatic encephalopathy // Metab. Brain Dis. 2004. - Vol. 19. -P. 313-329.

204. Ovcarov V., Bystrova V. Present trends in mortality // World Health Statistics. 1978.-Vol.-31.-P. 208-304.

205. Pares A. Prognosis of alcoholic hepatitis // Steatohepatitis Falk Symposium. Den Haag 2000. - P. 69 (Abstractum).

206. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. et al. Global cancer statistics 2002 // CA Cancer J. Clin. - 2005. - Vol. 55. - P. 74-108.

207. Patek A., Toth G., Saunders. Alcoholic and dietary factors in cirrhosis. An epidemiogical study of 304 alcoholic patients // Atch. Intern. Med. 1975. -Vol. 135.-№8.-P. 1053-1057.

208. Paul-Magnus C., Meier Y. Pharmacogenetics of hepatocellular transporters // Pharmacogenetics. 2003. - Vol. 13. - P. 189-193.

209. Pei R.J., Danbara N., Tsujita-Kyutoku M., Yuri Т., Tsubura A. Immunohistochemical profiles of Mallory body by a panel of anti-cytokeratin antibodie // Med. Electron. Microsc. 2004. - Vol. 37. - № 2. - P. 114-118.

210. Penquignot G. Die Role des alcohols bei des aethiologie von leberzirrosen in frankreich // Med. Wschr. 1961. - Bd. 103. - S. 1464-1471.

211. Pearl R. Alcohol and Longevity. New York: Knopf, 1926.

212. Philips F.B., Davidson C.S. Acute hepatic insufficiency on the chronic alcoholic // Arch. Intern. Med. (Chicago). 1954. - Vol. 94. - P. 583-603.

213. Phillips M., Curtis H., Pordmann B. et al. Antioxidants versus corticosteroids in the treatment of severe alcoholic hepatitis a randomized clinical trial // J. Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - P. 784-790.

214. Pinter M., Sieghart W., Graziadei I. et al. Sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma and advanted liver cirrhosis // J. Hepatology. 2008. -Vol. 48. - Suppl. № 2. - P. 13.

215. Poynard Tn., Ratziu V.' Prevention of hepatocellular carcinoma // Basis mechanisms of digestive diseases: the rationale for clinical management and prevention. M. Farting, P. Malferheiner. Paris: Eurotext, 2002. - P. 115-124.

216. Popper H., Schaffner F. Liver: structure and function // New York. -1957.

217. Porta E.A., Bergman R.S., Stein A.A. Acute alcoholic hepatitis // Amer J. Path. 1965. - Vol. 46. - P. 657.

218. Ramstedt M. Alcohol consumption and liver cirrhosis mortality with and without mention of alcohol the case of Canada // Addiction. - 2003. -Vol.98(9). - P. 1267-76.

219. Ramstedt M. Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 European countries // Addiction. 2001. - Vol. 96. (suppl. 1). - P. 19-33.

220. Ramstedt, M. (2004). "Alcohol Consumption and Alcohol-Related Mortality in Canada a Regional Analysis of the Period 1950-2000." Canadian Journal of Public Health, 95: 121-26.

221. Ratnoff O.D., Patek A.Y. Natural history of Laennec s cirrhosis of liver: analysis of 386 cases // Medicine (Baltimore). 1942. - Vol. 21. - P. 207221.

222. Rehm J, Gmel G, eds. Alcohol per capita consumption, patterns of drinking and abstention worldwide after 1995. Appendix 2. European Addiction Research. 2001. - Vol. 7(3). - P. 155-157.

223. Rehn N., Room R., Edwards G. Alcohol in the European Region -consumption, harm and policies. World Health Organization, Regional Office for Europe.-2001. P. 27.

224. Ribeiro P.S., Cortez-Pinto H., Sola S. et al. Hepatocyte apoptosis, expression of death receptor, and activation of NF-kB in the liver of non-alcoholic and alcoholic steatohepatitis patients // Am. J. Gastroenterology. 2004. - Vol. 99. -P. 1708-1719.

225. Roberts S.E., Goldacre M.S., Yeaters D. Trends in mortality after hospital admission for liver cirrhosis in an English population from 1968 to 1999 // Gut.-2005.-Vol. 54.-P. 1615-1621.

226. Robin M.A., Sauvage I., Grandperret T. et al. Ethanol increases mitochondrial citochrome P450 E2I in mouse liver and rat hepatocytes // J-Hepatology. 2006. - Vol. 44. - № 2. - P. 262.

227. Rongey С., KapJowitz N. Current concepts and controversies in the treatment of alcoholic hepatitis // World J. Gastroenterol. 2006, Nov. 21. - Vol. 12.-№43.-P. 6909-6921.

228. Rossow, I. (2004). "Alcohol and Homicide in Canada." Contemporary Drug Problems, 31: 541-59.

229. Roshlau G. Zur klassifiktion und haufigkeit alkoholischer leberschaden // Dtsch. G. Esundhei. Wesen. 1977. - Bd. 32. - № 16. - S. 721724.

230. Rubin E., Lieber Ch. Fatty liver, alcohols bei primates // N. Engl. J. Med. 1974. - Vol. 290. - P. 123-139.

231. Sangiovanni A., Prati G.M., Fasani P. et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis С virus: a 17-year cohort study of 214 patients //J. Hepatology. 2006. - Vol. 43. - P. 1303-1310.

232. Sala M., Forner A., Bruix J. Prognostic prediction in patients with hepatocellular carcinoma // Semin. Liver Dis. 2005. - Vol. 25. - P. 171-180.

233. Schaffher F., Loberl A., Weiner M.A., Barka T. Hepatocellular citoplasmic change in acute alcoholic hepatitis // SAMA. 1963. - Vol. 183. - P. 343.

234. Schaffher F., Popper U. Alcoholic hepatitis in the spectrum of ethanol-induced liver injury // Scand. Gastroenterology. 1970. - № 5. - P. 69-78.

235. Schmidt E., Und F. Kleine ensimfibel 1976. // Boehringer. Manheim.

236. Schmidt W., de Lint J. Causes of death in alcoholics // Quarterly Journal of Studies on Alcohol. 1972.- Vol.33. - P.171-185.

237. Skog, O-J. (2003). "Alcohol and Fatal Accidents in Canada 19501998." Addiction, 98: 883-93.

238. Seitz H.K. Alkoholische lebererkrankungen. In: Rieman J.F., Fischbach W., Galle P.R., Mosner J. editors. Gastroenterologie in klinik und praxis Stuttgart / Thime verlad. 2007.

239. Seitz H.K., Becker P. Alcohol-induced hepatitis: pathophysiology and treatment. In proceedings Falk symposium 157. Springer. 2007. - P. 16-31.

240. Seitz H.K., Stickel F. ASH and NASH. In: Rationale diagnostic und therapie von chronischen hepatitiden / Stuttgart. 2007.

241. Seitz H.K., Stikel F. Risk factor and mechanismus of hepatocarcinogenesis with special emphasis on alcohol and oxidative stress // Biol. Chem. 2006. - Vol. 387. - P. 349-360.

242. Serpaggi S., Libray P., Nalpas B. et al. Reversibility of cirrhosis is associated with decrease of liver related complicationen // J. Hepatology. 2004. -Vol. 40.-Suppl. l.-P. 71.

243. Seeley J.R. Death by liver cirrhosis and the price of beverage alcohol. Canadian Medical Association Journal. 1960. - Vol. 83. - P. 1361-1366.

244. Seth D., Gorrell M.D., Cordoba S., McCaughan G.W., Haber P.S. Intrahepatic gene expression in human alcoholic hepatitis // J. Hepatol. 2006, Aug. - Vol. 45. - № 2. - P. 306-320. Epub. - 2006, Jun. 5.

245. Shawcross D, Jalan R. Pathophysiologic basis of hepatic encephalopathy: central role for ammonia and inflammation // Cell. Mol. Life Sci. 2005. - Vol. 62. - P. 2295-2304.

246. Sherlock Sh. Diseases of the liver and biliary system / Sixtry Edition. Blakwell 1981.

247. Skipper G, Weinmann W, Thierauf A. et al. Etyl glucuronid: a biomarker to identify alcohol use // Alcohol Alcohol. 2004. - № 5. - P. 445-449.

248. Soterakis Y, Resnik R. Effect of alcohol abstinence on survival in cirrhotic portal hypertension // Lancet. 1973. - Vol. 22. - P. 7820.

249. Stajic M, Milosavljevic J, Begic-Janev A. Differential diagnosis, laboratory tests and histology in 245 patients with cholestasis // Acta Hepatogastroenterol. (Stuttg). 1979, Oct. - Vol. 26. - № 5. - C. 375.

250. Steefehlhagen P. Interclisziplanare gastroenterology // Internist. -1996. Bd. 37. - № 7. - S. 754-758.

251. Sougioultzis S, Dalakas E, Hayes P.C, Plevris J.N. Alcoholic hepatitis: from pathogenesis to treatment // Curr. Med. Res. Opin. 2005, Sep. -Vol. 21. - № 9. - P. 1337-1346. Links.

252. Stickel F, Osterreicher C.H. The role of genetic polymorphism in alcoholic liver disease // Alcohol Alcohol. 2006. - Vol. 41. - P. 209-224.

253. Swoboda J. Leberzirrhos als Todesursache // Bonn. 1970.

254. Thaler H. Der Fettleber // Beitr. Path Anatomic. 1953. - Bd. 112.-S. 173-179.

255. Thaler H, Fettleber. Die bedeutung der diagnose fur prognose und therapie // Therapiewoche. 1973. - Bd. 23. - S. 154-159.

256. Thaler H. Alcoholinduzierte Leberschaden // Ther. Umschau. 1978. -Bd. 35. - № 9. - S. 727-734.

257. Tuyns A.J, Pequignot G. Greater risk of ascitic cirrhosis in females in relation to alcohol consumption. International Journal of Epidemiology 13:5357, 1984.

258. Thorsen, Т. (1990). Hundrede ars alkoholmisbrug One hundred years of alcohol misuse. Copenhagen: Alkohol- og Narkotikaradet.

259. Trinchet J.C., Gerhardt M.F., Balkau В., Munz C., Poupon R.E. Serum bile acids and cholestasis in alcoholic hepatitis. Relationship with usual liver tests and histological features // J. Hepatol. 1994, Aug. - Vol. 21 - № 2. -P. 235-240.

260. Tsai M.H., Peng Y.S., Chen Y.C. et al. Adrenal isufficiency in patients with cirrhosis and septic shock // J. Hepatol. 2006. - Vol. 43 - P. 673681.

261. Tsukamoto H., Ding Q.G., She H. The comparisone of experimental NASH with ASH pathogenesis // Alcohol Clin. Exp. Res. 2006. - Vol. 30. - P. 98A.

262. Tung B.Y., Carithers R.J., Tung B.Y., Carithers R.J. Cholestasis and alcoholic liver disease // Clin. Liver Dis. 1999/. - Vol 3. - № 3. - C. 585-601.

263. Thun M.J., Peto R. Lopez A.D., et al. Alcohol consumption and mortality among middle-aged and elderly U.S. adults. New England Journal of Medicine. 1997. - Vol.337. - P. 1705-1714.

264. Vaquero J., Chung C., Cahile M.E., Blei A.T. Pathogenesis of hepatic encephalopathy in acut liver failure // Semin. Liver Dis. 2003. - Vol. 23. - P. 259-269.

265. Vinery A., Tangedal T. Alcohol and liver diseases // Postgrad Med. -1977.-Vol. 61. -№ 5. P. 184-192.

266. World Health Organization. Global status report on alcohol 2004. Geneva. 2004. - P. 1-94.

267. Wakim-Fleming J., Mullen K. Long-term management of alcoholic liver disease // Clin. Liver Dis. 2005. - Vol. 9. - № 1. - P. 135-149.

268. Wildhirt E. Leberkarzinom nach leberzirrhose // Therapiewoche. -1973. Vol. 24. ~ № 3. - P. 3719-3724.

269. Williams R. Clinical and experiment investigation EPL // 32 Annual Meetind of the stady of the Liver. 1997. - P. 7-11.

270. Wurst F., Vogel R., Jachau K. et al. Etyl glucuronid disloses recent covert alcohol use not detected by standart testing in forensic phytiatric in patients // Alcohol Clin. Exp. Res. 2003. - Vol. 27. - № 3. - P. 471-476.

271. Yamada S., Takezawa J., Takagi H., Abe Т., Sakurai S., Kobayashi S. Histologic features and bile duct lesions in the alcoholic // Jpn. J. Med. 1985, Aug. - Vol. 24. - № 3. - C. 223-230.

272. Xu V., Leo M.A., Liber C.S. Licopene attenuates arachidonic acid toxicity HepG2 cells overexpression CYP 2E1 // Biochem., Biophys. Res. Comman. 2003. - Vol. 303. - P. 745-750.