Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Прогнозирование риска возникновения дыхательных расстройств и их осложнений у новорожденных

005005179

На правах рукописи

БОГДАНОВА РАМИЛЯ ЗАИТОВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ И ИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ

14.01.08-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 8 ДЕК 2011

Уфа-2011

005005179

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Викторов Виталий Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Муталов Айрат Гайнетдинович

кандидат медицинских наук, Мостовой Алексей Валерьевич

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2011 г. в «_» часов на заседании

диссертационного совета 208.006.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 450000, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул.Ленина, д.З

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 450000, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул.Ленина, д.З.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Мирсаева Гульчагра Ханифовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Дыхательные расстройства (ДР), или респираторный дистресс (от англ. respiratory distress - дыхательные нарушения) - наличие у новорожденного признаков дыхательной недостаточности (ДН). Дыхательные расстройства характеризуются следующими клиническими признаками: цианоз, тахипное, раздувание крыльев носа, затрудненный выдох, западение податливых мест грудной клетки, шумный выдох. Если у новорожденного встречается два или более клинических признака из четырех, говорят, то говорят о том, что у него респираторный дистресс [Фомичев М.В. и др., 2007].

Респираторные нарушения занимают первое место среди причин ранней неонатальной смертности (35.3%) и являются одной из ведущих причин перинатальной смертности (16.3%) [Суханова Л.П., 2005]. У выживших детей наблюдается значительное увеличение вероятности развития острых и хронических заболеваний и различных неврологических нарушений в последующих возрастных периодах [Ахмадеева Э.Н., 2006]. Наибольший интерес представляют пневмонии и респираторный дистресс-синдром новорожденных (РДСН), что обусловлено их преобладанием в структуре дыхательных расстройств перинатального периода. Различные исходы у сопоставимых по многим показателям новорожденных предполагают влияние генетических факторов риска на развитие дыхательной недостаточности (ДН) [Wert S.E., 2009]. Учитывая патогенез, важную роль в исходе респираторных расстройств могут играть полиморфные варианты генов SFTPB, IL-1B, IL-1RN, IL-10, TNF-a, LTA, АСЕ, поскольку они обусловливают баланс между сурфактантом и цитокинами.

Инфекции перинатального периода и сепсис являются нередкими осложнениями у новорожденных с дыхательными расстройствами. Используемые на практике критерии сепсиса недостаточно специфичны, вследствие чего методы прогнозирования инфекционного процесса у новорожденных распространения в широкой клинической практике не

получили. В свете современных концепций сепсиса мы полагаем, что полиморфные варианты генов цитокинов и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут повлиять на развитие септических осложнений у новорожденных с дыхательными расстройствами. Поскольку наличие одного фактора риска не всегда может быть причиной возникновения той или иной болезни, прогнозирование, объединяющее анамнестические, клинические и генетические факторы риска на наш взгляд, имеет важное практическое значение, поскольку позволит проводить коррекцию лечения заболеваний

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Провести комплексную оценку факторов риска для разработки критериев прогнозирования развития дыхательных расстройств и их инфекционных осложнений у новорожденных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить влияние социальных, анте - и интранатальных, клинических и антропометрических факторов на формирование дыхательных расстройств у новорожденных.

2. Изучить полиморфные локусы наиболее значимых генов, участвующих в реализации дыхательных расстройств: БРТРВ, 1Ь-1В, 1Ь-1Ш, И-10, ТАТ-а, ЬТА, АСЕ, и провести анализ ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с риском развития пневмонии у доношенных и респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных.

3. Сформировать прогностические синдромы риска развития дыхательных расстройств у новорожденных.

4. Оценить факторы риска развития сепсиса у пациентов с пневмонией и респираторным дистресс-синдромом новорожденных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые выявлены полиморфные варианты генов, ассоциированные с предрасположенностью к дыхательным расстройствам и их осложнениям у доношенных и недоношенных новорожденных с дыхательными расстройствами. Впервые прогностические синдромы сформированы методами многомерного статистического анализа с

использованием программного продукта «SAND» (синдромальный анализ данных) на основе нелинейных некатегорированных признаков.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Определены новые факторы риска (генетические маркеры) развития дыхательных расстройств у новорожденных. Выявлен комплекс информативных анамнестических, клинико-лабораторных и генетических факторов, определяющих прогноз развития респираторного дистресс-синдрома и пневмонии у новорожденных.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ. Разработанные прогностические таблицы предлагается использовать для прогнозирования риска развития РДСН и пневмонии у новорожденных в первые сутки жизни в учреждениях родовспоможения, а также в учебном процессе в образовательных учреждениях высшего профессионального образования медицинского профиля, на курсах последипломного образования врачей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ ДИССЕРТАЦИИ

1. Прогнозировать развитие пневмонии у доношенного новорожденного с точностью 100% можно при одновременном наличии не менее 4 любых из 7 возможных признаков: оценки по шкале Апгар на первой минуте жизни 1-5 баллов, на 5-й минуте 1-7 баллов; гестационного возраста 37-38 недель; массы при рождении 2353-2594 г; возраста матери до 16 или старше 36 лет; длительности безводного периода более 24 часов; потребности в респираторной терапии с первых минут рождения.

2. Прогнозировать развитие РДСН с точностью 100% можно при одновременном наличии у пациента не менее 6 любых из 12 возможных признаков: потребности в респираторной терапии с первых минут рождения; острых воспалительных заболеваний беременной; первой или второй беременности; первых родов от первой беременности; оценки по шкале Апгар на 5-й минуте от 2 до 4 баллов; массы при рождении 1015-

1387 ; генотипа CT полиморфного локуса 39530Т гена IL-J В; возраста матери до 23 лет или более 31 года, генотипа А1А2 или AI AI VNTR интрона 2 гена IL-l RN, оценки по шкале Апгар на 1 минуте 2-7 баллов; длины тела новорожденного 39.4 - 42.7 см; наличия мертворождений и смерти новорожденного в анамнезе матери.

3. Факторами риска респираторного дистресс-синдрома новорожденных являются аллель С полиморфного локуса 15800Т гена SFTPB, аллель G полиморфного локуса 252A>G гена LT А.

4. Полиморфные варианты гена IL-1RN ассоциированы с развитием сепсиса у новорожденных с дыхательными расстройствами

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации были представлены на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005; Санкт-Петербург, 2006; Уфа, 2011), V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); Российском конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия» (Москва, 2005; 2007); Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005; 2006); Международной конференции «Генетика в России и мире», посвященной 40-летию Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН (Москва, 2006); семинаре по интенсивной терапии в неонатологии с международным участием «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2007). Постерные доклады и тезисы представлены на European Human Genetics Conference (ESHG, Prague, 2005; Amsterdam, 2006, Vienna, 2009); 3rd Lung Science Conference (Taormina, Italy, 2005); The XlXth international congress of allergology and clinical immunology (ICACI, Munich, Germany, 2005); European Respiratory Society Annual Congress (Copenhagen, 2005; Munich, 2006); The 72nd annual international scientific assembly of the American College of Chest (CHEST, 2006), заседании проблемной комиссии «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков, Уфа, 2011).

ПУБЛИКАЦИИ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 22 работы, в том числе 4 статьи в журналах, включенных в перечень ВАК.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на 134 страницах машинописного текста. Исследование состоит из введения, трех глав: обзора литературы, изложения материалов и методов исследования, результатов и обсуждения; заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Библиографический список включает 182 источника, из них 74 отечественных, 108 иностранных авторов. В работе содержится 29 таблиц и 9 рисунков.

Благодарности. Автор выражает глубокую признательность всем, кто внес вклад в проведение данного исследования: заведующему отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных к.м.н. Фатыховой А.И. и всем сотрудникам ОРИТН МЛПУ ГДКБ № 17 ГО г. Уфа РБ; заведующему отделением новорожденных МУ ГКБ № 8 ГО г. Уфа РБ Идрисовой Д.М. и врачу-неонатологу Идрисовой А.Ф.; заведущему лабораторией экологической генетики человека Уфимского научного центра РАН проф., д.м.н. Викторовой Т.В. и ассистенту кафедры биологии БГМУ к.б.н. Данилко К.В.; заведующему отделом медико-биологической статистики ФГУ «Всероссийский институт глазной и пластической хирургии «Аллоплант»», д.м.н. Гарееву Е.М.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Характер исследования: клиническое, экспериментальное, прогностическое. Основано на проверяющей гипотезе, по типу «случай - контроль». Для проведения исследования получено информированное письменное согласие родителей пациентов (согласно ст.32 Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан). Исследование одобрено этическим комитетом БГМУ. Клиническая часть работы -формирование групп исследуемых новорожденных, анализ историй развития новорожденного и историй болезни, клинико-лабораторные и инструментальные исследования - выполнена на базе МЛПУ ГДКБ № 17 и МУ

7

ГКБ № 8 г. Уфа Республики Башкортостан. Для выполнения задач исследования сформированы две выборки новорожденных. Доношенные пациенты (п=127) представлены подгруппами здоровых детей без дыхательных расстройств - «контроль 1» (п=100) и больными пневмонией - «больные 1», (п=27). Группа недоношенных пациентов (п=81) представлена недоношенными без дыхательных расстройств - «контроль 2» (п~27) и больными с респираторным дистресс-синдромом новорожденных - «больные 2» (п=54). Критерии включения в подгруппы «больные 1» и «больные 2»: наличие тяжелой ДН с первых часов от рождения, потребовавшей респираторной терапии, лечение в условиях реанимации новорожденных. Критерии исключения: врожденные аномалии развития, пороки развития ЦНС. В подгруппу сравнения «контроль 1» вошли практически здоровые доношенные новорожденные без дыхательных расстройств, выписанные из родильного дома на 4-5-е сутки жизни. Подгруппу сравнения «контроль 2» сформировали недоношенные новорожденные, переведенные из роддомов города Уфы в ОРИТН ГДКБ № 17 на выхаживание, без дыхательной недостаточности. Допускалось кратковременное транзиторное тахипное.

Основные параметры исследуемых доношенных новорожденных представлены в табл. 1.

Таблица 1 - Характеристика подгрупп доношенных детей

Параметры Здоровые доношенные новорожденные Контроль 1 (п=100) Доношенные новорожденные с пневмонией Больные 1 (п=27)

Вес при рождении, г., М± о * пределы варьирования 3504 ± 407 2017-4360 3408 ±611 2450 + 4940

Гестационный возраст, нед. М± а: 39.23 ± 1.05 37.31±1.30

мальчиков, абс., % 41 (41%) 20 (74%)

девочек, абс., % 59 (59 %) 7 (26%)

*3десь и далее: М - среднее арифметическое, а - стандартное отклонение

Основные характеристики подгрупп недоношенных детей приведены в табл.2.

Таблица 2 - Характеристика подгрупп недоношенных детей

Параметры Недоношенные новорожденные без дыхательных расстройств Контроль 2 (п=27) Недоношенные новорожденные с респираторным дистресс синдромом Больные 2 (п=54)

Вес при рождении, г., М±о, предел варьирования 1951 ±341 1400-2670 1854 ±481 1100-2790

Гестационный возраст,нед. М± а: 34.12 ±2.46 34.73± 2.26

мальчиков, абс., % 12 (44 %) 21 (39 %)

девочек, абс., % 15 (56 %) 33 (61 %)

Для прогнозирования развития инфекционных осложнений (сепсиса) мы объединили исследуемые подгруппы больных пневмонией и респираторным дистресс-синдромом новорожденных. Количество больных дыхательными расстройствами («больные 1» + «больные 2») составило 81человек. Далее для сравнительного анализа группа больных с ДР была разделена на подгруппы пациентов без осложнений - «сепсис-» (п=44), и подгруппу пациентов с осложнениями «сепсис +»(п=37).

Молекулярно-генетические методы исследования (анализ полиморфизма ДНК) выполнены в лаборатории экологической генетики человека Уфимского научного центра РАН. Материалом для исследования служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической крови исследуемых новорожденных. Были изучены следующие полиморфные локусы генов: белка сурфавтанта В (4 экзон 15800Т БРТРВ), интерлейкина-10 (3953С>Т 11-1 В), рецепторного антагониста ИЛ-1 (УШИ полиморфизм интрона 2 11-ШЯ), интрелейкина -10 (-627 ОА Я.-10), фактора некроза опухоли (-3080>А ШР-а), лимфотоксина-а (252А>в ¿7/1), ангиотензинпревращающего фермента (интрон 16 АСЕ).

Статистическая обработка результатов исследования выполнена на базе отдела медико-биологической статистики ФГУ «Всероссийский институт глазной и пластической хирургии «Аллоплант»».

На первом этапе формировалась база данных. В формализованные таблицы были внесены анамнестические, клинико - лабораторные данные и выявленные генотипы 208 новорожденных. В процессе статобработки был отобран 101 признак (40 признаков из группы анамнестических факторов риска, 15 клинико-антропометрических признаков, 39 клинико-лабораторных показателей, генотипы 7 изученных локусов генов - кандидатов). На втором этапе по перечисленным признакам проводился сравнительный анализ в подгруппах доношенных и недоношенных новорожденных с применением современных программных пакетов математико-статистической обработки данных [Реброва О.Ю., 2002; Крючков H.A. и др., 2006]. На третьем этапе исследования мы решали проблему прогнозирования развития дыхательных расстройств. Для этого нами был применен программный пакет «Синдромальный анализ данных» (SAND), разработанный в ИППИ РАН В.Г. Труновым [Трунов В.Г., 1976]. В основе SAND лежит метод сравнения нескольких критериев остановки при построении решающего правила диагностики (РПД) по ограниченной выборке. Четвертым этапом стало прогнозирование развития сепсиса для детей из подгрупп «больные 1» и «больные 2», которое выполнялось аналогично прогнозированшо дыхательных расстройств.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В результате проведенных исследований установлены следующие факты. Из клинических показателей существенным фактором для развития пневмонии у доношенных новорожденных является асфиксия. Оценка по шкале Апгар до 7 баллов на 5-й минуте жизни имела статистически значимую разницу (24% в «контроле 1» против 97% у «больных 1», р=0.001) и явилась фактором риска развития пневмонии: OR=82.33; 95% CI 11.82 -1685.03. Кроме того, перечисленные показатели установлены как факторы риска развития пневмонии у доношенных новорожденных:

Таблица 3 - Анте -и интранатальные факторы риска развития

пневмонии у доношенных новорожденных

Признак Контроль1 Доношенные новорожденные с пневмонией (Больные 1) P Отношение шансов (OR)

П! Di 95 CI %

Pi±Sp> С1% Pi± Sp, CI%

N=99 N=26

Гестоз 47 19 3.00

47.47 ±5.04 73.08 ± 8.87 = 0.02 (1.08-9.16)

37.34-57.76 52.21 - 88.43

Хроническая фетоплацентарная недостаточность N=100 N = 25

5 5.00 ±2.19 1.61-11.28 8 32.00 ±9.52 14.95-53.50 =0.004 8.94 (2.21 - 38.22)

N=100 N = 27

Отслойка 3 7 11.3

плаценты 3.00 ±1.71 0.62-8.52 25.93 ± 8.59 11.11-46.28 = 0.001 2.28-71.58

N=100 N = 27

Оперативное родоразрешение 8 8.00 ± 2.72 3.52-15.16 19 70.37 ± 8.96 49.82 - 86.25 =0.001 27.31 8.10-95.02

Примечание. Здесь и далее N-объем выборки, nt -частота признака в выборке, р, -выборочная доля признака в %, sр, - стандартная ошибка доли, CI - 95% доверительный интервал, р - уровень значимости, OR -отношение шансов.

По распределению полиморфных вариантов генов: SFTPB, IL-1B, IL-1RN, ILIO, TNF-a, LTA, а также АСЕ доношенные новорожденные статистически значимо не отличались.

Результатом синдромального анализа данных стал прогностический синдром «доношенный новорожденный с пневмонией» (табл. 4).

Признак Интервал значений признака или его смысловое значение Вес признака, балл

Оценка по Апгар на первой минуте, балл 1-5 1

Оценка по Апгар на 5-й минуте, балл 1-7 1

Гестационный возраст, нед. 37-38 1

Масса при рождении, г. 2353.2-2594.3 1

Возраст матери До 16 или старше 36 лет 1

Длительность безводного периода Более 24 часов 1

Потребность в респираторной терапии Необходимость ИВЛ, СДППД и дотации 02 с рождения 1

Пороговая сумма 4

Прогностический порог для включения объекта в данный синдром составляет 4 и более баллов из 7 возможных. При этом вероятность точного обнаружения-100%, ошибок II рода - 3%.

Отметим, что асфиксия при рождении является наиболее важным прогностическим признаком пневмонии. Гестационный возраст в подгруппе больных пневмонией имеет тенденцию к уменьшению до 37-38 недель. Возрастной интервал матерей у пациентов, больных пневмонией, характеризуется такими крайними точками, как 16 лет и старше 36 лет. Последнее подтверждает влияние биологического возраста матери на развитие заболеваний у новорожденных. Масса при рождении как критерий здоровья ребенка также подтвердила свою значимость для прогноза, поскольку видно, что данный параметр у новорожденных, больных пневмонией, находится на крайней границе нормы для доношенных детей (в интервале 2353-2594 г.). Длительный безводный период (более 24 часов) также является фактором риска развития пневмонии. Потребность в проведении респираторной терапии сразу после рождения, сопряженная с асфиксией, приводит к вторичному дефициту

сурфакганта и повреждению легких. Следовательно, логично служит прогностическим признаком развития пневмонии у новорожденных.

Анализ факторов риска в группе недоношенных детей продемонстрировал отсутствие статистически значимой разницы по подавляющему большинству социальных, демографических, анте- и интранатальных, клинико-антропометрических показателей. Факторами риска РДСН признаны ХФПН (р=0.023) и острые воспалительные заболевания у беременной (р=0.001).

По распределению полиморфных вариантов генов: 11-1 В, К-1Ш, И-10, ШГ-а, АСЕ - недоношенные новорожденные статистически значимо не отличались

При проведении сравнительного анализа распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса 1580С>Т 4-го экзона гена БРТРВ среди подгрупп недоношенных получены следующие результаты.

Гомозиготный генотип СС выявлен у 30,77% пациентов в подгруппе «больные 2» против 12.00% в «контроле 2» (р>0.05). Гетерозиготный генотип СТ практически с одинаковой частотой встречался как у больных недоношенных (50.0%), так и у недоношенных без дыхательных расстройств (48.0%), р>0.05. Генотип ТТ изучаемого полиморфного локуса в два раза чаще встречался у недоношенных в «контроле 2»: 40.00% против 19.23% в подгруппе «больные 2», различия приближались к статистически значимым (р=0.05). Аллель Т статистически значимо преобладал у недоношенных новорожденных в «контроле 2» (64.0% против 44.23% в подгруппе «больные 2», х2=5.280, <1£=1, р=0.02, СЖ=0.45). Аллель С статистически значимо преобладал у больных РДСН (55.77% против 36.00% в подгруппе «контроль 1», Х2==5.28, ёМ, (Ж=2.24, 95% С1 1.06-4.80) и является фактором повышенного риска респираторного дистресс-синдрома новорожденных (табл.5). Таким образом, полиморфные варианты гена БРТРВ являются важнейшими детерминантами респираторного дистресс-синдрома новорожденных.

Таблица 5 - Распределение генотипов и аллелей гена SFZPB у недоношенных новорожденных

Генотипы и аллели Контроль 2 Ре ДИС но спираторный тресс-сиццром порожденных Больные 2) Р

n¡ Pr^V CI% n¡ PfbSp, С1%

N 25 52

1S800T SFTPB тт 10 40.00 ± 10.00 (21.13-61.33) 10 19.23 ±5.52 (9.63 -32.53) =0.05

ст 12 48.00 ± 10.20 (27.80-68.69) 26 50.00 ± 7.00 (35.81-64.19) >0.05

сс 3 12.00 ± 6.63 (2.55-31.22) 16 30.77 ±6.46 18.72-45.10 >0.05

т 32 64.00 ± 6.86 (49.19-77.08) 46 44.23 ± 4.89 (34.50-54.30) =0.02

с 18 36.00 ±6.86 58 55.77 ±4.89

Haataja R., (2002), Hallman M., (2002) не обнаружили статистически значимых различий в распределении частот полиморфных вариантов гена SFTPB среди больных РДСН и здоровых новорожденных. Floros J. et al. (2001) установили, что изменения в интроне 4 гена SFTPB являются фактором риска формирования РДСН для женского пола негроидной расы. Р.Р. Lyra (2007) при исследовании того же полиморфизма, сравнивая недоношенных с РДСН со здоровыми доношенными новорожденными, не обнаружили значимых различий. Полиморфный локус 1580С>Т экзона 4 SFTPB, отвечающий за замену аминокислоты изолейцин на треонин в положении 131, исследовали Lin Z. et al. (2000), Marttila R. (2003). Установлено, что аллель Т (изолейцин) у родившегося первым из двойни встречался чаще и считается протективным для развития РДС у новорожденных двоен, а аллель С (треонин) может рассматриваться как фактор восприимчивости для острого респираторного дистресс-синдрома. Данное заключение совпадает с нашими данными.

Исследование полиморфного локуса 252А>й гена ЬТА не выявило существенных различий в частотах генотипов у больных с РДСН и в «контроле 2» (р=0.24). Редкий в популяции генотип СО обнаружен в подгруппе новорожденных с РДСН в 5.56%, в подгруппе «контроль 2» в 3.7% случаев. Гомозиготы по генотипу АА преобладали в подгруппе «контроль 2» - 62.96%, тогда как в подгруппе больных недоношенных преобладали гетерозиготы АО -51.85% против 33.33% в подгруппе «контроль 2».

Существенные различия отмечаются в распределении частот аллелей Айв полиморфного локуса 252А>в гена ЬТА. У больных с РДСН частота аллеля в составила 40.74% против 20.37% в «контроле 2» (р=0.01, £=6.67, ОК.=2.69,95% С1 = 1.19-6.4) (табл. 6). Можно предположить, что аллель в является рисковым для развития РДС у новорожденных. Данных, подтверждающих, или опровергающих нашу гипотезу, мы не обнаружили, поскольку исследования гена ЬТА у новорожденных малочисленны.

Таблица 6 - Частота аллелей и генотипов полиморфного локуса 252А>С

гена ЬТА в подгруппах недоношенных новорожденных

Генотипы и аллели П1 Контроль 2 П1 Респираторный дистресс-синдром новорожденных, Больные 2 Р

Р^Р, С1% Р С1%

N 27 54

АА 17 62.96 ±9.47 (42.37-80.60) 23 42.59±6.79 (29.23-56.79) =0.24

Ав 9 33.33±9.23 (16.52-53.96) 28 51.85±6.86 (37.84-65.66)

се 1 3.70 ±3.70 (0.09-18.97) 3 5.56±3.15 (1.16-15.39)

А 43 79.63±5.53 (66.47-89.37) 64 59.26±4.75 (49.38-68.62) =0.01

в 11 20,37±5.53 (10.63-33.53) 44 40.74 ± 4.75 (31.38-50.62)

На основании синдромального анализа факторов риска определились наиболее информативные для реализации РДСН признаки (табл.7)

15

Таблица 7- Синдром «недоношенный с респираторным

дистресс-синдромом новорожденных»

Признак Интервал или его смысловое значение Вес признака балл

Потребность в респираторной терапии Потребность в проведении ИВЛ, СДППД с рождения 1

Острые инфекции матери во время беременности Наличие данного признака 1

Первородящая первобеременная Наличие данного признака 1

Порядковый номер беременности Первая и вторая беременности по счету 1

Оценка по Апгар на 5-й минуте жизни, балл 2-4 1

Масса при рождении, г. 1015-1387 1

Локус гена И-1В 3953С>Т 5 экзон Генотип СТ 1

Возраст матери До 23 лет или более 31 года 1

Длина тела новорожденного, см 39.4-42.7 см 1

Локус гена 1Ь-1ШЧ интрон 2 Генотип А1А2 и А1А1 1

Оценка по Апгар на 1-й минуте жизни,балл 2-7 1

Мертворождение и смерть новорожденного в анамнезе Наличие данного признака 1

Пороговая сумма 6

Пороговая сумма 6 баллов из 12 возможных, вероятность точного обнаружения - чувствительность 100%, ошибок П рода 0%. Признаки приводятся в таблице в убывающей для прогноза значимости.

Таким образом, на основании факторов риска определены наиболее информативные признаки для реализации респираторного дистресс-синдрома новорожденных. Мы полагаем, что одновременное наличие в прогностической таблице таких признаков, как потребность в проведении СДППД или ИВЛ с рождения, и острых инфекций у матери во время беременности предполагает, что РДСН обусловлен не только дефицитом сурфактанта. Подтверждает данное положение то, что синдром вошли два локуса генов интерлейкинов: 3953 С>Т

гена И-1В, предлагаемого О.СЬсуП1агс1 (2007) геном-кандидатом внутриутробных инфекций и преждевременных родов и УШИ полиморфизм гена 11-1 КМ, изучаемый главным образом в связи с преждевременным родоразрешением [Веэякг Н. е1 а1., 2004]. Синдромальный анализ данных определил, что для больных РДСН характерна очень низкая масса тела от 1015 до 1387г., что подтверждает ведущую роль массы тела как критерия зрелости и выживаемости ребенка. Оценка по шкале Апгар на 5 минуте 2-4 балла показывает, что на развитие РДСН влияют проводимые реанимационные мероприятия.

Возраст матери - фактор, влияющий на овогенез [Мандрыкина Ж.А., 2008], - продемонстрировал, что для матерей, родивших больного РДСН, определяющим является период до 23 лет и старше 31 года. Таким образом, прогноз развития РДСН определяется комплексом факторов, из которых важнейшими являются биологические: ХФПН и материнские инфекции во время данной беременности, масса тела плода, асфиксия при рождении; иатрогенные (проводимые реанимационные мероприятия).

На четвертом этапе исследования нами проведен сравнительный анализ влияния социально-демографических, анте - и интранатальных факторов риска, клинико-антропометрических показателей, полиморфных генотипов и аллелей между подгруппами больных с дыхательными расстройствами, осложненными сепсисом и без него. Для подавляющего большинства показателей различий не выявлено. Статистически значимо различалось только распределение аллелей УОТЯ-полиморфизма гена Я,-1Ш: редкий в популяции аллель АЗ встречался у новорожденных в подгруппе «сепсис-» в 5.26% случаев и полностью отсутствовал в подгруппе «сепсис+» (р=0.04). Однако, поскольку доверительный интервал для отношения шансов содержит ноль, мы не можем признать этот фактор как протективный. С определенной долей вероятности можно заявить о возможном влиянии генотипа гена 1Ь-1 Ш на присоединение инфекционных осложнений к дыхательным расстройствам.

Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей, отмечавшихся у новорожденных детей с дыхательными расстройствами, на 1-2-е, 3-6-е сутки жизни и в возрасте 7 и более суток статистически значимую разницу в изучаемых подгруппах не обнаружил. Достоверная разница отмечается в изменении количества нейтрофилов у новорожденных в подгруппе «сепсис+», в сравнении с подгруппой «сепсис-» на 1-2-е сутки жизни. У больных с сепсисом наблюдается более высокий уровень нейтрофилов: 12.2 * 109 против 10.3* 109 в 1 мл крови в подгруппе «сепсис-» (р=0.031). Однако стоит отметить, что оба показателя не являются критерием лейкоцитоза для новорожденных в 1-е сутки жизни, а входят в возрастную норму.

Прогнозирование сепсиса, осложнившего дыхательные расстройства новорожденных, выполнено в программе «SAND». Установлено, что наиболее информативным признаком для сепсиса является наличие полиорганной недостаточности. Кроме того, в синдромальный диагноз вошли признаки, определяющие количественный состав форменных элементов крови в разные сутки жизни и уровень гликемии. Однако в связи с низким процентом успешных обнаружений (менее 95), мы не можем использовать вышеупомянутые признаки для решающего правила диагностики, т.е. собственно для прогноза развития сепсиса у новорожденных с дыхательными расстройствами.

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска пневмонии у доношенных новорожденных являются: гестоз, хроническая фетоплацентраная недостаточность, отслойка плаценты, оперативное родоразрешение у матери, мужской пол, асфиксия при рождении. Факторами риска респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных являются: хроническая фетоплацентарная недостаточность, острые воспалительные заболевания матери во время данной беременности.

2. Аллель С полиморфного локуса 15800Т 4 экзона гена БИТВ и аллель в полиморфного локуса 252А>0 гена ЬТА являются факторами риска развития респираторного дистресс-синдрома новорожденных.

3. Возможно вычислительное прогнозирование риска развития пневмонии и респираторного дистресс-синдрома у новорожденных с использованием прогностических таблиц.

4. Полиморфные варианты гена И-1Ш ассоциированы с развитием инфекционных осложнений (сепсиса) у новорожденных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При доношенной беременности имеет смысл выделять группы риска по реализации пневмонии у новорожденного ребенка на основании факторов риска, установленных в исследовании.

2. В первые сутки жизни доношенного новорожденного для прогноза развития пневмонии рекомендуем использовать таблицу «доношенный ребенок с пневмонией».

3. Среди беременных, угрожаемых по преждевременным родам, необходимо определять группы риска по развитию респираторного дистресс-синдрома новорожденных. В рисковой группе определять генотип необходимо по полиморфным локусам генов: БРТРВ 1580С>Т, 1ТА 252А>С1.

4. В первые сутки жизни недоношенного ребенка для прогнозирования риска респираторного дистресс-синдрома необходимо применять прогностическую таблицу «недоношенный с респираторным дистресс-синдромом новорожденных.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Богданова Р.З., Фатыхова А.И., Данилко К.В., Викторов В.В., Викторова Т.В. Генетические маркеры дыхательных расстройств у новорожденных // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2008. - № 4. - С. 44-48.

2. Богданова Р.З., Фатыхова А.И., Данилко К.В., Викторов В.В., Викторова Т.В. Генетические маркеры дыхательных расстройств у новорожденных // Вопросы практической педиатрии. - 2008. - Т. 3, № 6. - С. 12-16.

3. Богданова Р.З., Цыденжапов Е.Ц., Фатыхова А.И., Викторов В.В., Викторова Т.В., Миронов П.И. Генетические маркеры предрасположенности к инфекционным заболеваниям у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом // Анестезиология и реаниматология. - 2009. - № 1. - С. 46-48.

4. Данилко К.В., Хамидуллина Л.И., Фатыхова А.И., Файзуллина P.M., Богданова Р.З., Викторова Т.В. Ген ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) и предрасположенность к развитию дыхательных нарушений новорожденных // Медицинская генетика. - 2009. - № 9. - С. 38-43.

5. Данилко К.В., Богданова Р.З., Фатыхова А.И., Викторов В.В., Викторова Т.В. Полиморфизм генов цитокинов (TNF-a, LTA, IL-1B, IL1-RN,IL-10) у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств // Научный прорыв 2004: сборник научных трудов конференции ученых РБ. - Уфа, 2004. - С. 13 -14.

6. Фатыхова А.И., Викторов В.В., Миронов П.И., Богданова Р.З., Шамсутдинова Ч.М. Использование критериев системного воспалительного ответа в диагностике и лечении неонатального сепсиса // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы Ш Российского конгресса. - М., 2004. - С. 205.

7. Фатыхова А.И., Богданова Р.З., Викторов В.В., Викторова Т.В., Данилко К .В. Роль генов цитокинов (TNFA, LTA,IL -1В, IL -10) в развитии респираторного дистресс - синдрома новорожденных // Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия: материалы Ш Российского конгресса. - М., 2005. - С. 262 - 263.

8. Фатыхова А.И., Викторов В.В., Миронов П.И., Богданова Р.З., Шамсутдинова Ч.М. Современная диагностика неонатального сепсиса //

Материалы V съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. - М., 2005. - С. 206 - 207.

9. ДанилкоК.В., Богданова Р.З., Фатыхова А.И., Викторова Т.В., Викторов В.В. Роль полиморфизма генов интерлейкинов 8,10 в развитии синдрома дыхательных расстройств у новорожденных // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 2-3: Дни иммунологии в Санкт-Петербурге: материалы IX Всероссийского научного форума с международным участием им. акад. В.И. Иоффе. - С. 183-184.

Ю.Данилко К.В., Богданова Р.З., Фатыхова А.И., Викторова Т.В., Викторов В .В. Поиск генов-кандидатов синдрома дыхательных расстройств новорожденных // Медицинская генетика. - 2005. - Т, 4, № 4: Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. - С. 177.

П.Данилко К.В., Богданова Р.З., Фатыхова А.И., Викторова Т.В., Викторов В.В. Полиморфизм 4 интрона гена протеина В сурфактанта у новорожденных с дыхательными расстройствами // Пульмонология. -2005. - № 1: спец. вып.: Материалы 15 национального конгресса по болезням органов дыхания. - С.18.

12.Данилко К.В., Богданова Р.З., Фатыхова А.И.,_Ахмадишина Л.З., Викторова Т.В., Викторов В.В. Генетические варианты интерлейкинов 6, 1 и рецепторного антагониста интерлейкина 1: ассоциация с дыхательными расстройствами у новорожденных // Медицинская Иммунология. - 2006. - Т. 8, № 2-3: Дни иммунологии в Санкт-Петербурге: материалы X Всероссийского научного Форума с международным участием им. Акад. В.И. Иоффе. - С. 309.

13.Данилко К.В., Богданова Р.З., Фатыхова А.И., Викторова Т.В., Викторов В.В. Легочные нарушения у новорожденных и полиморфизм интрона 4 гена протеина В сурфактанта // Генетика в России и мире: материалы Международной конференции, посвященной 40-летию Института общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН. - М., 2006. - С. 58.

М.Фатыхова А.И., Богданова Р.З., Данилко К.В., Викторов В.В., Идрисова А.Ф. Прогнозирование и диагностика синдрома дыхательных расстройств у новорожденных // Актуальные проблемы перинатологии и неонатологии. Международный опыт: материалы школы-семинара по неонатологии. - Уфа, 2006. - С. 192-193.

15.Данилко К.В., Богданова Р.З., Фатыхова А.И., Корытина Г.Ф., Викторова Т.В., Викторов В.В. Генетические варианты АСЕ: ассоциация с дыхательными расстройствами у новорожденных // Пульмонология. -2006. - Спец. Вып. 1: 16-й национальный конгресс по болезням органов дыхания (Санкт - Петербург).- СПб. - С. 177.

16.Фатыхова А.И., Богданова Р.З., Файзуллина P.M., Викторов В.В. Факторы риска и прогноз развития пневмонии у доношенных новорожденных // Пульмонология. - 2011. - Спец. вып.: XIX национальный конгресс по болезням органов дыхания (Уфа). - в печати.

17.Danilko K.V., Bogdanova R.Z., Fatyihova A.I., Victorova T.V., Victorov V.V. The role of ACE insertion/deletion polymorphism in RDS development in neonates from Russia European Respiratoiy Society 15-th annual congress, Copenhagen // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26: suppl. 49. - P. 393.

18.Danilko K., Victorova Т., Bogdanova R., Fatyhova A., Victorov V.V. Interleukin 1 -B and its receptor - antagonist gene polymorphisms and risk of respiratory distress syndrome in neonates from Russia // Eur. J. Human Genet. - 2005. - Vol. 13: suppl. 1: European Human Genetics Conference, Prague, Czech Republic.-P. 117.

19.Danilko K.V., Yanbaeva D.G., Bogdanova R.Z., Victorova T.V., Fatyhova A.I., Victorov V.V. The risk of respiratory distress syndrome (RDS) in neonates from Russia and IL-1 genotyping // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28: suppl. 50: European Respiratory Society 16-th annual congress, Munich. - P. 492-493.

20.Danilko K., Bogdanova R., Victorova Т., Fatyhova A., Victorov V. Surfactant protein В polymorphism in infants with lung failure from Russia // Eur. J.

Human Genet. - 2006. - Vol. 14: suppl. 1: European Human Genetics Conference, Amsterdam. - P. 158.

21.Danilko K.V., Bogdanova R.Z., Fatyihova A.I., Yictorova T.V., Victorov V.V. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphisms is associated with congenital pneumonia suspectibility // Chest. - 2006. - Vol. 130, №4: suppl. l.-P. 140-141.

22.Danilko K.V., Khamidullina L.I., Bogdanova R.Z., Victorova T.V., Victorov V.V. Angiotensin converting enzyme (ACE) polymorphisms and its role in the neonatal respiratory disease development // Eur. J. Human Genet. - 2009. -Vol. 17: suppl. 2: European Human Genetics Conference (23-26 May, 2009, Vienna, Austria). - P. 158.

Подписано в печать 22.11.11 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ 567. Гарнитура «ТшезМетеКотап». Отпечатано в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИП ВЕРКО. Объем 1 п.л. Уфа, Карла Маркса 12 корп. 4, т/ф: 27-27-600, 27-29-123

Актуальность проблемы

Дыхательные расстройства (ДР), или респираторный дистресс от (англ. respiratory distress - дыхательные нарушения) это наличие у новорожденного признаков дыхательной недостаточности (ДН). Дыхательные расстройтсва характеризуются следующими клиническими признаками: цианоз, тахипное, раздувание крыльев носа, затрудненный выдох, западение податливых мест грудной клетки, шумный выдох. Если у новорожденного встречается два или более клинических признака из первых четырех, это говорит о том, что у него респираторный дистресс [Фомичев М.В. и др., 2007]. По данным ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения Росздрава, респираторные нарушения являются второй по значимости причиной перинатальной смертности (16.3% случаев). Среди причин ранней неонатальной смертности ДР находятся на первом месте и составляют 35.3% [Суханова Л.П., 2005]. Наибольший интерес представляют неонатальные пневмонии (НП) и респираторный дистресс-синдром новорожденных (РДСН). Это обусловлено их преобладанием в структуре респираторных нарушений, тяжелыми клиническими исходами и значительными экономическими затратами на лечение данных заболеваний.

При недоношенной беременности определяющим фактором развития РДСН является гестационный возраст (ГВ) новорожденного. В связи с незрелостью ферментативных систем, ответственных за синтез сурфактанта, риск развития РДСН у детей, родившихся ранее 34-й недели гестации, составляет 40-50%) [Володин H.H., 2004]. Мужской пол, рождение вторым из двойни, сахарный диабет у материи также способствуют развитию дыхательных расстройств у новорожденных.

Однако различные исходы у сопоставимых по гестационному возрасту, продолжительности оксигенотерапии, механической вентиляции новорожденных предполагают влияние генетических факторов риска на предрасположенность к развитию дыхательных расстройств. В некоторых исследованиях выявлено влияние полиморфизма генов протеинов сурфактанта на развитие респираторного дистресс-синдрома новорожденных [Sessions C.F., 2001; Nogee L.M., 2004].

Исход респираторных нарушений во многом зависит от выраженности воспалительных изменений в легочной ткани, обусловленных балансом про-и противовоспалительных цитокинов [Copland I.B., 2002]. Это вызвало большой интерес к количественному определению уровней цитокинов при различных патологических состояниях. Установлено, что интерлейкины -ИЛ (interleukin, IL) - это биомаркеры, которые могут применяться в комплексной лабораторной оценке состояния новорожденного. Однако практических рекомендаций для их использования получить не удалось [Белобородова Н.В., 2009], поскольку кратковременность циркуляции медиаторов воспаления в крови ограничивает их применение [Цыбулькин Э.К., 2002]. Это делает актуальным изучение факторов - предикторов, влияющих на цитокиногенез. Поскольку уровень цитокинов в организме опосредован экспрессией генов, нам представляется целесообразным изучить влияние полиморфных вариантов генов цитокинов на развитие дыхательных расстройств.

Респираторные расстройства у новорожденных сочетаются с осложнениями: системной воспалительной реакцией (СВР), сепсисом, полиорганной недостаточностью (ПОН). Частота сепсиса у новорожденных составляет в среднем 14 %, он является причиной смерти в 30-40% случаев [Володин Н.Н. и др., 2007]. Анализы лабораторных параметров гемограммы, данных коагулограммы, гормонометрии и бактериемии не выявили специфических для сепсиса критериев [Самсыгина Г.А., 2009], что требует продолжения исследований и поиск новых тестов.

Исходя из патогенеза мы полагаем важным изучение роли полиморфных локусов следующих генов - кандидатов: белка сурфактанта В (СП-В, SFTPB), интерлейкинов: интерлейкина-1 (3 (ИЛ-IB, IL-1B), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (ИЛ-lRa, IL-1RN), интерлейкина -10 (ИЛ-10, IL-10), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а, tumor necrosis factor-alpha, TNF-a), лимфотоксина-а (ЛТА, lymphotoxin-alpha, LTA, или фактор некроза опухоли (3, ФНО-(3), ангиотензинпревращающего фермента (angiotensin-converting enzyme, АПФ, АСЕ) в формировании дыхательных расстройств и последующем развитии септических осложнений.

Однако само по себе наличие одного фактора риска не всегда может быть отнесено к причине возникновения той или иной болезни [Флетчер Р., 1998]. Прогнозирование, объединяющее анамнестические, клинические и генетические факторы риска должно, на наш взгляд, иметь важное практическое значение, поскольку позволит проводить необходимую коррекцию лечения на доклинической стадии заболеваний. Резюмируя вышесказанное, мы сформулировали цель исследования.

Цель: провести комплексную оценку факторов риска для разработки критериев прогнозирования развития дыхательных расстройств и их инфекционных осложнений у новорожденных.

Задачи:

1. Изучить влияние социальных, анте - и интранатальных, клинических и антропометрических факторов на формирование дыхательных расстройств у новорожденных.

2. Изучить полиморфные локусы наиболее значимых генов, участвующих в реализации дыхательных расстройств (SFTPB, IL-1B, IL-1RN, IL-10, TNF-a, LTA, АСЕ) и провести анализ ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с риском развития пневмонии у доношенных и респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных

3. Сформировать прогностические синдромы риска развития дыхательных расстройств у новорожденных.

4. Оценить факторы риска развития сепсиса у пациентов с пневмонией и респираторным дистресс-синдромом новорожденных.

Научная новизна

Впервые выявлены полиморфные варианты генов, ассоциированные с предрасположенностью к дыхательным расстройствам и их осложнениям у доношенных и недоношенных новорожденных.

Впервые прогностические синдромы сформированы методами многомерного статистического анализа с использованием уникального программного продукта «SAND» (синдромальный анализ данных) на основе нелинейных некатегорированных признаков.

Научная и практическая значимость

Определены новые факторы риска (генетические маркеры) развития дыхательных расстройств у новорожденных. Выявлен комплекс информативных анамнестических, клинико-лабораторных и генетических факторов, определяющих прогноз развития респираторного дистресс-синдрома и пневмонии у новорожденных.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение

Разработанные прогностические таблицы предлагается использовать для прогнозирования риска развития респираторного дистресс-синдрома и пневмонии у новорожденных в первые сутки жизни в учреждениях родовспоможения, а также в учебном процессе в образовательных учреждениях высшего профессионального образования медицинского профиля, на курсах последипломного образования врачей.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005; Санкт-Петербург, 2006; Уфа, 2011), V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); Российском конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия» (Москва, 2005; 2007); Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005; 2006); Международной конференции «Генетика в России и мире», посвященной 40-летию Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН (Москва, 2006); семинаре по интенсивной терапии в неонатологии с международным участием «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2007), заседании проблемной комиссии «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» (Уфа, 2011).

Постерные доклады и тезисы представлены на European Human Genetics Conference (ESHG, Prague, 2005; Amsterdam, 2006; Vienna, 2009); 3rd Lung Science Conference (Taormina, Italy, 2005); The XlXth international congress of allergology and clinical immunology (ICACI, Munich, Germany, 2005); European Respiratory Society Annual Congress (Copenhagen, 2005; Munich, 2006); The 72nd annual international scientific assembly of the American College of Chest (CHEST, 2006).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 работы, в том числе 4 статьи в журналах, включенных в перечень ВАК.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации

1. Прогнозировать развитие пневмонии у доношенного новорожденного с точностью 100% можно при одновременном наличии не менее 4 любых из 7 возможных признаков: оценки по шкале Апгар на первой минуте жизни 1-5 баллов, на 5-й минуте 1-7 баллов; гестационного возраста 3738 недель; массы при рождении 2353-2594 г; возраста матери до 16 либо старше 36 лет; длительности безводного периода более 24 часов; потребности в респираторной терапии с первых минут рождения ребенка.

2. Прогнозировать развитие РДСН с точностью 100%> можно при одновременном наличии у пациента не менее 6 любых из 12 возможных признаков: потребности в респираторной терапии с первых минут рождения; острых воспалительных заболеваний беременной; первой или второй беременности; первых родов от первой беременности; оценки по шкале Апгар на 5-й минуте от 2 до 4 баллов; массы при рождении 1015-1387 г; генотипа СТ полиморфного локуса 3953С>Т гена 1Ь-1В\ возраста матери до 23 лет или более 31 года; генотипа А1А2 или А1А1 УШИ интрона 2 гена 1Ь-1 оценки по шкале Апгар на первой минуте 2-7 баллов, длины тела новорожденного 39.4 - 42.7 см, наличия мертворождений и смерти новорожденного в анамнезе матери.

3. Факторами риска респираторного дистресс-синдрома новорожденных являются аллель С полиморфного локуса 1580С>Т гена 8ЕТРВ, аллель О полиморфного локуса 252А>С гена ЬТА.

4. Полиморфные варианты гена 1Ь-1К№ могут быть ассоциированы с развитием сепсиса у новорожденных с дыхательными расстройствами.

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска пневмонии у доношенных новорожденных являются: гестоз, хроническая фетоплацентарная недостаточность, отслойка плаценты, оперативное родоразрешение, мужской пол, асфиксия при рождении. Факторами риска респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных являются: хроническая фетоплацентарная недостаточность, острые воспалительные заболевания матери во время данной беременности.

2. Аллель С полиморфного локуса 15800Т 4 экзона гена 8ЕТРВ и аллель О полиморфного локуса 252А>С гена ЬТА являются факторами риска развития респираторного дистресс-синдрома новорожденных.

3. Возможно вычислительное прогнозирование риска развития пневмонии и респираторного дистресс-синдрома у новорожденных с использованием прогностических таблиц.

4. Полиморфные варианты гена 1Ь-1КЫ ассоциированы с развитием инфекционных осложнений (сепсиса) у новорожденных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При доношенной беременности имеет смысл выделять группы риска по реализации пневмонии у новорожденного ребенка на основании факторов риска, установленных в исследовании.

2. В первые сутки жизни доношенного новорожденного для прогноза развития пневмонии рекомендуем использовать таблицу «доношенный ребенок с пневмонией».

3. Среди беременных, угрожаемых по преждевременным родам, необходимо определять группы риска по реализации респираторного дистресс-синдрома новорожденных. В рисковой группе определять генотип необходимо по полиморфным локусам генов: 8ГГРВ 1580С>Т, ЬТА 252А>С.

4. В первые сутки жизни недоношенного ребенка для прогнозирования риска респираторного дистресс-синдрома применять прогностическую таблицу «недоношенный с респираторным дистресс-синдромом новорожденного».