Прогнозирование проявлений эпидемического процесса гепатита C на основе компьютерного моделирования

Гайдаренко, Антонина Дмитриевна

Диссертации по медицине → Эпидемиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Прогнозирование проявлений эпидемического процесса гепатита C на основе компьютерного моделирования

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гайдаренко, Антонина Дмитриевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.00.30

Автореферат диссертации по медицине на тему Прогнозирование проявлений эпидемического процесса гепатита C на основе компьютерного моделирования

На правах рукописи

ГАИДАРЕНКО АНТОНИНА ДМИТРИЕВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПРОЯВЛЕНИЙ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ГЕПАТИТА С НА ОСНОВЕ КОМПЬЮТЕРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

14.00.30 - эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 2009 г

003489239

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. почётного академика Н.Ф. Гамалеи РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор технических наук

Татьяна Анатольевна Семененко Борис Васильевич Боев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Михаил Иванович Михайлов Евгения Петровна Селькова

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российская медицинская академия последипломного образования (РМАПО) Микздравсоцразвития

Защита диссертации состоится "25" декабря 2009 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 001.007.02 в НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН по адресу: 123098, г. Москва, ул. Гамалеи, д.18.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

Автореферат разослан " 24 " ноября 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.В. Русакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В настоящее время более 200 млн человек на Земном шаре инфицировано вирусом гепатита С (ВГС). Актуальность проблемы гепатита С (ГС) определяется высокой эпидемиологической и социально-экономической значимостью этого заболевания, широким и повсеместным распространением, активным вовлечением в эпидемический процесс лиц репродуктивного, наиболее трудоспособного возраста, значительными расходами государства на лечение лиц, инфицированных ВГС (Г.Г.Онищенко, 2003; И.В.Шахгильдян с соавт. 2003-2008; М.И.Михайлов с соавт. 2005-2009). О серьезности проблемы свидетельствуют данные о сохранении высоких показателей неблагоприятных исходов острого гепатита С (ОГС) с развитием хронического гепатита С (ХГС), в ряде случаев приводящего к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме. По широте распространения и наносимому экономическому ущербу ГС занимает в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека (И.Л.Шаханина с соавт. 2002, 2005).

Складывающаяся в России эпидемическая ситуация диктует необходимость проведения дальнейшего углубленного анализа современных проявлений эпидемического процесса ГС, что особенно важно для совершенствования профилактических мероприятий. Отсутствие в настоящее время средств специфической профилактики (вакцины) ГС ограничивает возможности контроля за распространением инфекции и исключает эффективное проведение мер по активному управлению эпидемическим процессом (Т.А.Семененко, 2007; С.Н.Кузин, 2008). Несмотря на некоторые успехи, достигнутые в последние годы в плане совершенствования профилактики ГС (повышение качества методов лабораторной диагностики, внедрение технологии карантинизации плазмы крови и алгоритма выбраковки гемопродукции; оценка активности естественных и искусственных путей передачи ВГС; внедрение современных методов дезинфекции и стерилизации и др.), не удается добиться существенного снижения заболеваемости и смертности.

Одним из важных направлений профилактики является воздействие на первое звено эпидемического процесса - источник инфекции. Высокая интенсивность эпидемического процесса ГС, выявляемая при учете суммы всех регистрируемых форм этого заболевания, обусловливает накопление большого количества источников инфекции в обществе, в том числе «скрытого контингента». Квалифицированная диагностика и максимально полное выявление лиц, инфицированных ВГС, своевременный охват больных и контактных лиц лечебными и профилактическими мероприятиями повлечет за собой уменьшение числа потенциальных источников ВГС и ограничение распространения инфекции.

Изложенное выше явилось основанием для проведения опережающих исследований по прогнозированию динамики и масштаба развития эпидемического процесса ГС в РФ с учетом оценок количества «скрытого контингента» инфицированных лиц, а также поиску стратегий воздействия на процесс ВГС-инфекции с целью снижения предотвратимой смертности от последствий инфицирования, что может быть достигнуто на основе компьютерного моделирования эпидемического процесса ГС.

Цель и задачи исследования

Цель работы; изучить современные эпидемиологические особенности гепатита С и составить прогнозы развития эпидемического процесса в России на основе современной методологии компьютерного моделирования .

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ динамики заболеваемости острыми и хроническими формами ГС, «носительства» ВГС с целью определения тенденций развития эпидемического процесса инфекции на территории РФ, федеральных округов и г. Москвы.

2. Изучить динамику изменений возрастной и социальной структуры больных ОГС и структуры путей передачи ВГС.

3. На основании современных представлений о ГС разработать феноменологическую (теоретическую) модель инфекционного процесса для взрослых, которая учитывает «скрытый контингент» инфицированных лиц, и провести верификацию эпидемиологической модели с использованием данных по заболеваемости ГС.

4. Провести вычислительные эксперименты по системе прогнозных сценариев и оценить характер и интенсивность эпидемического процесса ГС на период до 2030 года.

5. Оценить прогнозные масштабы числа лиц, инфицированных ВГС, с учетом «скрытого контингента», и определить уровень предотвратимой смертности от последствий ГС в РФ в зависимости от сценариев мер противодействия.

Научная новизна.

заболеваемости ХГС в 3,03 и 7,4 раза, соответственно. Установлены значительные изменения в возрастной структуре заболевших ОГС, связанные со смещением максимальных показателей заболеваемости на более старшие возрастные группы 20-29 лет и 30-39 лет, представляющие собой основную часть репродуктивного населения и трудового потенциала страны. Отмечено уменьшение доли лиц, заразившихся ВГС при употреблении наркотиков, с 56,4% в 1997 г. до 18,6% в 2007 г., на фоне роста удельного веса полового пути передачи вируса с 26,5% до 40,8%, соответственно. Сохраняющийся высокий уровень «носительства» ГС является определяющим фактором распространения и резервации вируса в популяции.

Впервые разработана эпидемиологическая модель ГС с феноменологией инфекционного процесса типа 5Е16112Р2, которая позволяет оценить «скрытый» контингент лиц, инфицированных ВГС.

Впервые проведены прогнозно-аналитические исследования уровня и динамики заболеваемости ГС на территории РФ с применением эпидемиологической модели ГС по системе прогнозных сценариев.

Получены научно-обоснованные прогнозные оценки характера и интенсивности эпидемического процесса ГС в РФ, определены уровни предотвратимой смертности от ГС на период до 2030 года.

Практическая значимость.

Проведенные исследования позволили определить разнонаправленную интенсивность эпидемического процесса ОГС, ХГС и «носительства» ВГС за период 1994-2008 гг. в РФ, федеральных округах и г.Москве. Установлены следующие эпидемиологические особенности среди заболевших ОГС лиц: отчетливое увеличение удельного веса лиц в возрасте 15-39 лет (86,4 %); изменение структуры путей передачи ВГС с доминированием полового пути при значительном снижении внутрибольничного заражения, и уменьшение доли лиц, инфицированных при внутривенном введении ПАВ. Выявлена неравномерность регистрации скрытых форм ГС по РФ, федеральным округам и Москве.

На основе разработанной эпидемиологической модели ГС реализована компьютерная программа «НСУ-1», которая ориентирована на проведение вычислительных экспериментов по анализу и прогнозированию процессов эпидемического распространения ГС на территории РФ. Компьютерная программа «НСУ-1» позволила определить и прогнозировать количество лиц, инфицированных ВГС с учетом «скрытого контингента» (незарегистрированных) лиц.

Определены возможности снижения уровня предотвратимой смертности населения РФ от ГС в зависимости от объема мер вмешательства в эпидемический процесс (раннее выявление ГС и своевременная адекватная терапия лиц с ХГС).

Внедрение результатов диссертационной работы в практику.

Разработаны методические рекомендации «Прогнозная оценка предотвратимой смертности от ВГС-инфекции на территории Российской

федерации», предназначенные для гепатологических центров, учреждений Роспотребнадзора РФ, а также для научно-исследовательских институтов эпидемиологического профиля (утверждено Советом по внедрению научных достижений в практику 13.11.2009 года, протокол №9).

Методология эпидемиологического моделирования и компьютерная программа «HCV-1» используется в отделе эпидемиологии НИИЭМ им.

H.Ф.Гамалеи РАМН при проведении исследований по проблемам снижения предотвратимой смертности населения РФ от вирусных и бактериальных инфекций (в рамках научной программы ОПМ РАМН на 2008-2020 гг.).

Прогностическая модель ГС и компьютерная программа «HCV-1» вошли в библиотеку моделей и компьютерных программ лаборатории эпидемиологической кибернетики НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, которая ориентирована для решения прикладных задач эпидемиологии социально-значимых вирусных и бактериальных инфекций.

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при чтении лекций для слушателей (врачей) на кафедре инфектологии медико-профилактического факультета последипломного профессионального образования ММА им.И.М.Сеченова (зав. кафедрой академик РАМН, профессор А.Л.Гинцбург).

Апробация работы.

Материалы диссертации, ее основные положения и результаты были доложены и обсуждены на VII иУШ Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием. «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2007 г., 2009г.); IX съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2007); международном Фальк-симпозиуме по гепатологии (г. Майнц, Германия, 2008).

Апробация диссертации состоялась 24 декабря 2008 года на научной конференции отдела эпидемиологии Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. почётного академика Н.Ф. Гамалеи РАМН.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Положения, выносимые на защиту:

I. Высокая интенсивность эпидемического процесса ГС, выявляемая при учете суммы всех регистрируемых форм этого заболевания, обусловливает накопление большого количества источников инфекции в обществе, в том числе «скрытого контингента». Квалифицированная диагностика и максимально полное выявление лиц, инфицированных ВГС, своевременный охват больных и контактных лиц лечебными и профилактическими мероприятиями повлечет за собой уменьшение числа потенциальных источников ВГС и ограничение распротранения инфекции.

лиц, а также поиску стратегий воздествия на процесс ВГС-инфекции с целью снижения предотвратимой смертности от последствий инфицирования, что может быть достигнуто на основе компьютерного моделирования эпидемического процесса ГС.

3. Впервые разработана эпидемиологическая модель ГС с феноменологией инфекционного процесса типа 8Е16112Р2, которая позволяет оценить «скрытый контингент» лиц, инфицированных ВГС; Впервые проведены прогнозно-аналитические исследования уровня и динамики заболеваемости ГС на территории РФ с применением эпидемиологической модели ГС по системе прогнозных сценариев. Получены научно-обоснованные прогнозные оценки характера и интенсивности эпидемического процесса ГС в РФ, определены уровни предотвратимой смертности от ГС на период до 2030 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, приложения и списка литературы, состоящего из 135 источнтков отечественных (67) и иностранных (56) авторов. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 28 рисунками.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования.

Работа выполнена в период с 2005 по 2008 год в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. почётного академика Н.Ф. Гамалеи РАМН (лаборатории неспецифической профилактики инфекционных заболеваний и лаборатории эпидемиологической кибернетики).

Материалом для решения поставленных задач послужили данные официальной статистики Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека за период 1994-2008 гг. Сравнительный анализ заболеваемости острыми и хроническими формами ГС, уровня носительства ВГС, в т.ч. в разных возрастных группах населения, оценка изменения удельного веса различных путей передачи ВГС в г. Москве проведены по материалам Федерального государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в г. Москве». Использованы: ежегодный Информационный бюллетень «Инфекционная и паразитарная заболеваемость населения Москвы» РПН и ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в г. Москве»; форма № 2 (годовая) Федерального государственного статистического наблюдения «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях», утвержденная Постановлением Росстата от 18.11 2005 г. № 84 «Об утверждении статистического инструментария для организации Роспотребнадзором статистического наблюдения за заболеваемостью населения инфекционными и паразитарными болезнями, профессиональными заболеваниями, профилактическими прививками, санитарным состоянием территорий, индивидуальными дозами облучения лиц

из персонала» за 2005-2008 гг.; справочник «Вирусные гепатиты в Российской Федерации». НИИЭМ им. Пастера. Обработка статистических данных проведена с помощью MS Excel.

Прогнозные сценарии разработаны на основе анализа данных научной медицинской литературы и Российского консенсуса по вирусным гепатитам (2000 г.). Эпидемиологическая модель процесса распространения ВГС-инфекции была разработана на основе современной методологии моделирования эпидемий - «эпиддинамики Барояна-Рвачева». Реализация эпидемиологической модели в виде компьютерной программы «ГС-1» осуществлена с помощью системы EpidMod for Windows, разработанной в лаборатории эпидемиологической кибернетики НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

Ретроспективный анализ заболеваемости ГС на территории РФ за период 1994-2008 гг.

В последние годы эпидемический процесс ГС претерпел существенные изменения, что нашло отражение в динамике основных эпидемиологических характеристик. В целом по РФ в динамике заболеваемости ОГС прослеживается два периода: 1) период роста заболеваемости в 1994-2000 гг. и 2) период выраженного снижения и стабилизации заболеваемости с 2001 по 2008 гг. По данным официальной статистики произошло уменьшение показателя заболеваемости в 7,5 раза с 21,1%ооо (2000 г) до 2,8%ооо (2008 г). Эта закономерность прослеживалась как в отдельных регионах РФ, так и в крупных городах с незначительными отклонениями от среднероссийских показателей. Так, в сравнении с динамикой заболеваемости ОГС по Москве тенденция к снижению заболеваемости ОГС в РФ проявилась на год позднее, т.е. с 2001 г., когда показатель заболеваемости снизился в 1,3 раза в сравнении с предыдущим годом (рис.1). За последующие 8 лет в России произошло дальнейшее снижение уровня заболеваемости ОГС в 6 раз.

Рис.1. Динамика показателя ежегодной заболеваемости ОГС в РФ и Москве (1994-2008 гг.)

Данные официальной регистрации заболеваемости ОГС в различных административно-территориальных округах РФ за период 2000-2008 гг. свидетельствуют о выраженной неравномерности в интенсивности эпидемического процесса этой инфекции. Заболеваемость ОГС на протяжении всего периода наблюдения характеризовалась наиболее высокими показателями в СЗФО (45,0 - 5,34%ооо) и УФО (37,0-5,88 %ооо), а наименьшими - в ЮФО (10,0 - 1,95 %ооо). Отмеченное в последние годы значительное снижение показателей заболеваемости острыми формами ГС как по отдельным регионам, так и в РФ связано, по мнению экспертов, с уменьшением числа инъекционных наркоманов и более медленным пополнением их рядов, чем в предыдущие годы (И.В. Шахгильдян, 2006).

Анализируя уровень заболеваемости ОГС в разных возрастных группах населения на протяжении последних 10 лет, следует отметить, что, на фоне нарастания эпидемиологического неблагополучия по ГС, наиболее высокие показатели по РФ в 1997 г. были отмечены среди подростков в возрасте 15-19 лет (31,4%ооо) и молодых людей 20-29 лет (25,2%ооо). Превышение показателей в этих возрастных группах имело место во всех федеральных округах и крупных городах, включая Москву. Показатели заболеваемости острыми формами ГС во всех остальных возрастных группах были значительно ниже. В 2007 г. при продолжающемся снижении заболеваемости ОГС в РФ показатель для лиц в возрасте 15-19 лет по сравнению с 1997 г. сократился более, чем в 7 раз, достигнув 4,4%ооо, а для 20-29 - летних он уменьшился всего в 2 раза до 12,1%ооо. В итоге как в стране в целом, так и во всех федеральных округах, наиболее пораженной ВГС оказалась возрастная группа 20-29 лет, представляющая собой основную часть репродуктивного населения и трудового потенциала страны. Именно возрастная когорта 20-29 лет является наиболее активной в половом отношении, что коррелирует с существенным возрастанием доли лиц, у которых имело место заражение при половых контактах. Важно отметить, что второе ранговое место по заболеваемости ОГС в РФ в 2007 г. заняла возрастная группа 30-39 лет с показателем равным 6,0%ооо. Смещение максимальных показателей заболеваемости ОГС вправо, т.е. на более старшие возрастные группы 20-29 лет и 30-39 лет, может привести к росту заболеваемости врожденным ГС и дальнейшей активизации полового пути передачи инфекции. Увеличение значимости нарко- и сексуальнозависимого типов эпидемического процесса ГС напрямую связано с ростом заболеваемости в этих возрастных группах. Изучение социальной структуры больных ОГС по материалам г. Москвы за 1994-2007гг. показало, что наиболее многочисленной оказалась группа неработающих лиц, удельный вес которой варьировал в течение изучаемого периода в пределах 53-72,7 %. Большинство представителей, этой группы являются потребителями инъекционных наркотиков, инфицированы вирусом иммунодефицита человека, значительная часть больных ведет асоциальный образ жизни.

Иначе складывалась ситуация с ХГС, вариабельность и контрастность показателей заболеваемости которым на отдельных территориях выявлена при анализе первичной регистрации хронических форм ГС за последнее десятилетие. В целом по РФ динамика заболеваемости ХГС характеризуется

тенденцией к росту: с 12,9%ооо в 1999 году до 39.1%ооо в 2008 г., т.е. рост показателя за 10 лет составил 3,03 раз. Сходная картина отмечена и в различных федеральных округах страны, однако уровень заболеваемости варьирует: максимальные показатели заболеваемости регистрировались в СЗФО (34,3 - 64,96%ооо) и УФО (17,5 - 56,08 %ооо). Наиболее низкие показатели заболеваемости ХГС отмечены в Южном и Центральном федеральных округах.

По г. Москве за период с 1998 по 2008 годы также наблюдалось увеличение хронических форм в 6,4 раза (1998 год - 5,64%ооо и 2008 год -36,09%ооо) (рис. 2). За 2000г. соотношение по РФ показателей заболеваемости ОГС (21,11%ооо) и ХГС (22,21%ооо) составило 1:1,05; по Москве эти показатели равнялись 28,18%ооо и 36,1%ооо, соответственно, что характеризовалось пропорцией 1:1,28.

■ хгс.рф ■ хгс м

.111111111

01000000000 №000000000

ГОД

Рис. 2. Динамика показателя ежегодной заболеваемости ХГС в РФ и Москве

(1999-2008 гг.)

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 год

Рис.3. Динамика показателей кумулятивной заболеваемости ХГС в РФ и

Москве (1999-2008)

Существенное увеличение уровня заболеваемости ХГС свидетельствует о выраженном хрониогенном потенциале ГС и подтверждает высокую склонность к хронизации данной инфекции.

Показатель кумулятивного количества зарегистрированных лиц с ХГС за период 1999-2008 гг. составил 306.1%ооо (рис 3.), т.е. за 10 лет кумулятивное количество лиц с ХГС возросло в 23,7 раз. Неуклонный рост числа больных ХГС представляет реальную угрозу для здоровья общества и ведет к увеличению количества потенциальных источников инфекции.

Динамика показателей, характеризующих активное выявление и регистрацию скрытых форм ГС («носительство» ВГС) как в РФ, так и в Москве, также претерпела два периода: 1) период роста с 1995 по 2001 гг. и 2) период незначительного, но устойчивого снижения в 2002-2008 гг. Причем, если в 1996 г. показатель «носительства» в РФ превышал таковой по Москве в 1,7 раз, то уже в 1998 г. уровень «носительства» ВГС в Москве был выше среднефедерального показателя в 1,7 раз (рис.4).

«неге рф «неге м

№ОЧО*СПООООООООО 01040*01000000000

год

Рис.4. Динамика показателей впервые выявленного «носительства» ВГС в РФ и

Москве (1996-2008 гг.)

Превышение уровня скрытых форм ГС по Москве, наблюдающееся на протяжении всего дальнейшего анализируемого периода, можно объяснить более полным выявлением «носителей» ВГС. Высокий уровень заболеваемости в городе указывает на общие механизмы передачи инфекции, сила проявления которых в мегаполисе более значительная, чем в целом по России. Показатель кумулятивного количества зарегистрированных лиц с «носительством» вируса ГС за период 1995-2008 гг. составил по РФ 1307.4%ооо, т.е за 14-летний период количество «носителей» возросло в 40,7 раз.

Значительные отличия наблюдаются также в показателях «носительства» ВГС в разных федеральных округах (рис.5). Так, уровни скрытых форм ГС в ДФО в динамике превалируют над другими округами с 2002 года. Второе ранговое место по частоте регистрации «носителей» занимает УФО, где

показатели уровня «ноеительства» в последнее время составляли 107 .0 (2006 г.) и 120,2 (2007г.) на 100 тыс. населения округа.

Носители ВГС в федеральных округах

Годы

—«— централь, -»—сев-запад

южный -^-приволжс. -нк- уральск.

сибирск. —1—дамост

Рис.5. Динамика показателей впервые выявленного «носительства» ВГС в федеральных округах (2000-2008 гг.)

Как в 1999 г., так и в 2008 г. наиболее неблагополучными по всем трем регистрируемым формам ГС были ДФО, УФО, СФО и СЗФО. В ДФО соотношения уровней носительства, острых и хронических форм в 2008 г. (160,5, 2,9 и 51,0 на 100 тыс. населения, соответственно) может свидетельствовать о недостаточно полном комплексном клинико -лабораторном обследовании носителей ВГС, т.е. отсутствии должной расшифровки этого состояния. Вместе с тем, независимо от показателей заболеваемости и носительства, основные тенденции, связанные со снижением уровня заболеваемости ОГС, ростом ХГС и некоторым уменьшением уровня носительства, сохраняются практически во всех округах. Исключение составляет не типичная кривая заболеваемости ХГС (с резким подъемом уровня в 2003 г. и столь же резким снижением в 2003- 2004 гг.) в ДФО. Для объяснения этих фактов требуется детальная клинико-диагностическая и эпидемиологическая характеристика ГС на территории указанного округа.

За анализируемый промежуток времени произошли существенные изменения и в структуре путей передачи ВГС, в основном за счет перераспределения доли лиц, заразившихся при инъекционном использовании психоактивных веществ (ПАВ) и в условиях сексуальных и бытовых контактов. При изучении активности путей передачи ВГС в г. Москве, проведенных за два 6-летних периода (1995 - 2000 гг. и 2001 - 2006 гг.), установлено, что в первом периоде наблюдения преобладали искусственные (артифициальные) пути передачи, такие, как инъекционное потребление ПАВ и заражение в ЛПУ. Во втором периоде стала нарастать значимость естественных путей передачи: удельный вес полового пути передачи ВГС возрос в 1,3 раза по сравнению с первым периодом, контактно-бытового пути - в 2,7 раза (табл.1).

Инъекционное потребление наркотиков доминировало в структуре путей передачи ВГС в Москве в 1994-2001 гг, составляя 39,5 - 56,4%. В 2002-2004 гг этот путь передачи также оставался одним из основных, однако его удельный вес (30,1-20,5%) уменьшился, а в 2006-2007 гг достиг минимального уровня, составив 16,5-18,6% в общей структуре путей передачи ВГС.

Таблица 1. Структура путей передачи ВГС в Москве в 1994-2007 гг. (в %)

Годы Инъекц. потребл. ПАВ Половой путь Заражение в ЛПУ Контактно -бытовой путь Неустановл пути передачи Прочие Проф.зар, м/раб. Вертик. путь

1994 39,5 21,9 30,5 0.7 6.2 н/д» 1,2 н/д

1995 50,0 24,9 8,1 0,5 16,1 н/д 0,2 0,2

1996 51,0 26,2 4,7 0,6 16,9 0,2 0,2 0,2

1997 56,4 26,5 3,9 0,2 12,5 н/д 0,5 н/д

1998 47,5 34,6 2,3 1,2 14,3 н/д н/д 0,05

1999 52,2 34,4 1,6 0,2 10,5 1,0 н/д 0,05

2000 51.2 35,9 2,2 0,7 9,7 н/д н/д 0,3

2001 41.3 37,4 1,1 1,1 18,4 н/д 0,4 0,2

2002 30,1 41,4 2,3 1,3 24,0 0,9 н/д н/д

2003 20.5 43.5 2.9 1.3 30.5 1.3 н/д н/д

2004 22,1 31,5 1,2 2,0 41,2 1,0 н/д 1,0

2005 14,4 42,6 1,6 2,3 38,8 0,3 н/д н/д

2006 16,5 41,0 1,1 1,4 38,7 0,4 0,2 0,7

2007 18,6 40,8 1,8 2,7 34,8 1,0 н/д 0,3

*н/д - нет данных

Следует отметить, что на протяжении всего анализируемого периода имело место значительное снижение удельного веса случаев внутрибольничного инфицирования ВГС. Большая часть заражений, связанных с медицинскими манипуляциями в лечебно-профилактических учреждениях Москвы, была отмечена в 1994 г, составляя 30,5% в общей структуре путей передачи ВГС. С 1995 г. началось неуклонное снижение активности данного пути передачи возбудителя, достигшее к 2007 г. 1,8%. Вместе с тем необходимо отметить, что и в настоящее время существует реальная опасность заражения ВГС при проведении различных инвазивных диагностических и лечебных процедур, переливании крови, проведении гемодиализа. Пациенты с хронической почечной недостаточностью, получающие лечение в отделениях гемодиализа, составляют одну из групп наибольшего риска инфицирования вирусами парентеральных гепатитов. Установлена прямая зависимость частоты обнаружения анти-ВГС от сроков нахождения пациентов в диализных центрах (М.Л. Зубкин, 2005).

К искусственным путям передачи возбудителя инфекции относится и профессиональное заражение медицинских работников, которое на протяжении 14 лет, за исключением 1994 г., составляло по Москве всего 0,2 % в общей структуре путей передачи ВГС. Это значительно ниже, чем в целом по РФ (5-6%), но свидетельствует о сохраняющейся актуальности защиты медицинского персонала от заражения ВГС, тем более, что регистрация ОГС отражает лишь часть проблемы, поскольку постепенно, в процессе выполнения профессиональных обязанностей, происходит накопление инфицированных лиц, которые становятся источником инфекции для пациентов.

Одним из важных естественных путей передачи ВГС является половой и его роль в последние годы претерпела существенные изменения. Начиная с 2002 г. в динамике нарастает значимость полового пути, превалирующего в общей структуре путей передачи ВГС. Удельный вес полового пути передачи возрос с 21,5% в 1994 г. до 43,4% в 2003 г. и он продолжает доминировать в последние годы, варьируя в пределах 31,5-42,6 % (М.И.Михайлов с соавт., 2006). Отсутствие сексуальной культуры, морально-нравственного воспитания молодежи, либерализация сексуальных отношений и резкое увеличение беспорядочных половых контактов создают благоприятные условия для расширения реализации полового пути передачи ВГС. Сопутствующая гепатиту С ВИЧ-инфекция способствует увеличению частоты реализации передачи ВГС при сексуальных контактах.

Вертикальный (перинатальный) путь передачи вируса ГС по г. Москве отнесен к «прочим». Перинатальное заражение детей возникало в 0,2 % -1,3 % случаев, что корелирует с данными по РФ. Несмотря на невысокую активность вертикальной передачи, ее роль может увеличиться при большом числе женщин детородного возраста, хронически инфицированных ВГС, особенно при сочетанной инфекции с ВИЧ, способным существенно увеличивать вероятность передачи ВГС. Анализ возможной активности такого пути передачи следует начинать с оценки инфицированности ВГС беременных женщин.

В значительном числе случаев путь передачи ВГС установить не удается. За анализируемый период доля таких случаев возросла, составив в 1994-2000 гг в среднем 13,3%, а в 2001-2006 гг - 30,6 %, т.е. увеличилась в 2,3 раза. Данная ситуация связана с большой сложностью установления путей и факторов передачи инфекции.

Таким образом, причинами вариабельности показателей заболеваемости ОГС, ХГС и «носительства» могут быть различия в степени активности различных путей передачи инфекции, распространенности наркомании и коммерческого секса, широты антинаркотической пропаганды,

противодействия наркопотреблению. Другой причиной вариабельности показателей заболеваемости ГС может являться качество специфической лабораторной диагностики и интерпретации результатов, полнота регистрации ХГС, уровень диспансерного обследования больных и контактных лиц. Резюмируя вышеизложенное, необходимо подчеркнуть, что в новых социальных условиях эпидемический процесс ГС в целом по РФ, федеральным округам и г. Москве претерпел значительные изменения. В последнее десятилетие на фоне снижения заболеваемости ОГС в 3,03 раза в РФ и в 6,4раза в Москве, отмечен рост заболеваемости ХГС (вЗ,1 и 6,4 раза соответственно). Рост заболеваемости наркоманиями и ИППП, коммерциализация сексуальных отношений и рискованное сексуальное поведение привели к росту нарко- и сексуальнозависимых типов эпидемического процесса ГС. Выявленные тенденции изменения структуры путей передачи ВГС среди больных ОГС свидетельствуют о детерминированности эпидемического процесса ГС широтой распространения наркомании и позволяют с достаточным основанием считать гепатит С социально обусловленным заболеванием. В то же время в

распространении ВГС все большую роль играют естественные пути передачи вируса. Основное место в структуре заболеваемости ОГС принадлежит взрослым: удельный вес лиц в возрасте 15-39 лет в среднем составляет 86,4 %. Сохраняющийся высокий уровень носительства ГС является определяющим фактором распространения и резервации вируса в популяции.

2. Разработка эпидемиологической модели ВГС-инфекции

Основой для моделирования и прогнозирования распространения ВГС-инфекции является разработка феноменологической модели инфекционного процесса этого заболевания. В соответствии с современными представлениями (К.П. Майер, 1990, Н.С. Соринсон, 1998; В.И. Покровский, 2007), инфицирование лиц из групп риска приводит к развитию ОГС, который наступает после инкубационного периода с продолжительностью от 2 до 26 недель. Только у небольшого числа (до 20%) ВГС-инфицированных лиц развивается клинически выраженное заболевание с желтухой и симптомами поражения печени, а у большинства (80%) больных ОГС протекает в безжелтушной или малосимптомной форме. Продолжительность стадии острого гепатита составляет от 6 до 12 недель. По данным исследований Мартынюк Г.А. с соавт. у 56% лиц, перенесших острый гепатит с желтухой, и 81% лиц с безжелтушным течением ОГС развивается хронический гепатит. У небольшого числа больных ОГС заканчивается выздоровлением со стабильным исчезновением РНК ВГС.

Прогрессирование ХГС происходит достаточно медленно: на фоне скудной симптоматики средний период от предполагаемого времени инфицирования до установления диагноза хронического гепатита занимает 1020 лет. В дальнейшем, большинство больных с биохимическими признаками ХГС имеют слабовыраженную или умеренную степень некрозо-воспалительного поражения печени и минимально выраженный фиброз. В течение последующих 10-20 лет у 26-35% больных ХГС развивается фиброз печени и может наступить смерть от цирроза печени и его осложнений. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) развивается у 30-40% больных с циррозом печени и у 10% лиц на фоне хронического гепатита без цирроза (Российский консенсус по гепатиту С, 2000).

У детей ГС может иметь первично-хроническое течение болезни, которое в связи с особенностями реактивности детского организма и огромными его компенсаторными возможностями проходит без выраженных клинических проявлений (А.Р.Рейзис, 2003, О.В.Молочкова с соавт., 2003). Различие в течении ВГС-инфекции, а также в связи с незначительной долей детей в структуре общей заболеваемости ГС, была предложена феноменологическая модель ВГС-инфекции, описывающая особенности течения инфекционного процесса для лиц, старше 14 лет, с формулой 8Е16112Р (где Б- восприимчивые лица из группы риска, Е- лица в инкубационном периоде, I -лица, находящиеся в основных шести клинических стадиях ВГС-инфекции, И-реконвалесценты, лица с прогрессированием ХГС с исходом в цирроз печени и ГЦК (рис. 6).

Для учета «скрытого контингента» ВГС-инфицированных лиц в модели дифференцируются два «потока»: 1) лица, перенесшие желтушную форму ОГС (т.е. зарегистрированные больные, стадия II), которые либо выздоравливают (Ю), либо «переходят» в стадию латентного ХГС (131). Исходом латентной фазы ХГС может быть прогрессирование процесса (П) или течение без прогрессирования (141); 2) лица, перенесшие безжелтушную (малосимптомную) форму ОГС (стадия 12), которые с течением времени «переходят» в латентную стадию ХГС (132), а затем в стадию ХГС с прогрессированием (Г2) или без прогрессирования (142).

S(t) - группа высокого риска заражения ВГС, E(t) - лица в инкубационном периоде, Il(t) - больные ОГС с желтухой, I2(t) - больные ОГС без симптомов, I31(t), I32(t) лица в латентной форме ХГС, I41(t), I42(t) - лица с ХГС без прогрессирования (минимальное воспаление и фиброз), Rl(t), R2(t) - реконвалесценты, F(t) - больные ХГС с прогрессированием заболевания

Рис.6. Модель эпидемического процесса ГС с феноменологией типа SEI6R2F2

Стадии-состояния развития процесса ВГС-инфекции (среди множества инфицированных ВГС лиц с учетом механизма передачи вируса) описываются системой нелинейных интегро-дифференциальных уравнений в частных производных с соответствующими начальными и граничными условиями (математическая модель эпидемии). Разработанная модель реализована в виде компьютерной программы «HCV-1» в лаборатории эпидемиологической кибернетики НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

3. Верификация модели. Проверка адекватности модели (верификация) является чрезвычайно важным этапом разработки прогностической модели. Верификация модели проводилась путем «приближения» расчетных (модельных) данных к официальным, отражающим заболеваемость ОГС (абсолютные показатели) за период 1994-2008 гг. (рис.7).

■Ч'сПЧОГ-ОООО'-И'^'^'Ч'^ЮГ^СО

оосг>с>ооооооооооо ооооспоооооооооо

гНг-|«-(1-1г<т-<гмг)ГМгмгчгмгдгмгч

год

Рис. 7. Исходные и модельные данные заболеваемости ОГС за период

1994-2008 гг.

Адекватность (сходимость расчетных данных к официальным) верифицированной модели эпидемического процесса составила 80%, что является достаточной для проведения прогнозно-аналитических исследований.

4. Прогнозные сценарии распространения ВГС-инфекции разрабатывались с целью оценки влияния возможных мер вмешательства в эпидемический процесс на снижение масштабов отдаленных последствий ГС (цирроз печени, ГЦК) и смертности лиц, инфицированных ВГС.

Как известно, практические принципы профилактики и борьбы с инфекционными болезнями направлены на три основные звена эпидемического процесса: источник инфекции, механизм передачи и восприимчивость населения.

Мероприятия, направленные на борьбу с источником ВГС-инфекции, предполагают выявление «скрытого контингента» инфицированных ВГС путем повышения качества клинической и лабораторной диагностики, скрининг лиц из групп риска (лица, имеющие в анамнезе: гемотрансфузии, лечение в отделениях гемодиализа, наркомания или проба внутривенных наркотиков, проституция или частая смена половых партнеров, возможные парентеральные манипуляции - татуировки, пирсинг и др.), учет и регистрацию всех выявленных ВГС-инфицированных лиц с последующим максимальным охватом современными методами терапии.

Мероприятия, связанные с прерыванием механизмов передачи ВГС-инфекции, направлены на борьбу с наиболее часто встречающимися путями передачи возбудителя (парентеральное введение наркотиков и половой путь). К сожалению, существуют большие сложности при реализации этих

мероприятий, а отсутствие в настоящее время средств специфической профилактики (вакцины) ГС ограничивает возможности контроля за распространением инфекции и исключает эффективное проведение мер по активному управлению эпидемическим процессом. В связи с вышеизложенным, единственно возможными методами влияния на эпидемический процесс в настоящее время являются мероприятия, направленные на выявление «скрытого контингента» лиц, инфицированных ВГС, и меры по увеличению охвата лечением больных ХГС, что и было рассмотрено в нашем исследовании в качестве прогнозных сценариев.

Современным стандартом этиотропной терапии является комбинация пегилированного интерферона и рибавирина, которая позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) более чем у 50% первичных больных ХГС (P. Ferenci, 2009). УВО характеризуется отсутствием РНК ВГС через 24 недели после завершения лечения, нормализацией биохимических показателей (уровней AJIT и ACT) и гистологических критериев (уменьшением выраженности воспалительных явлений в печени или фиброза по данным биопсии печени, проведенной после лечения). С эпидемиологической точки зрения, исчезновение РНК ВГС в крови означает, что пациент (за исключением донорства) уже не представляет опасности для окружающих в качестве источника ВГС-инфекции.

Предложена система сценариев с учетом охвата мероприятиями по выявлению и лечению ВГС-инфицированных лиц, условно названных «минимальные меры», «средние меры» и «максимальные меры» (табл. 2).

____Таблица 2. Прогнозные сценарии

^"--^Период Краткосрочный до 2010 г. Среднесрочный до 2020 г. Долгосрочный до 2030 г.

«Минимальные меры» С1_мин С2_мин С3_мин

Естественное течение ВГС-инфекции

«Средние меры» С1_сред С2_сред С3_сред

Терапия лиц с ХГС (переболевшие ОГС с желтухой)

| >!>.!.ч»■:el' 1 '!( м. -г ч. . 1 ! ,.

) п * Л' in. .1-1 ........ >*.. ,.<

При сценарии «минимальные меры» - меры противодействия практически отсутствуют. Сценарий «средние меры» подразумевает лечение только лиц с ХГС, перенесших желтушную форму ОГС (т.е. диагностированных случаев). Сценарий «максимальные меры» связан с выявлением и последующим лечением лиц с ХГС после безжелтушного ОГС и лечением больных ХГС после перенесенного ОГС желтушной формы.

5. Результаты вычислительных экспериментов.

5.1. Результаты прогноза последствий развития эпидемии ВГС-инфекции в РФ на период до 2030 года по сценарию «минимальные меры» представлены на рисунке 8. Как следует из графиков, кумулятивное количество больных с прогрессированием ХГС будет нарастать волнообразно, что связано с особенностью динамики заболеваемости ОГС в предшествующий период (с 1994 по 2008 гг.). Резкий рост числа лиц с прогрессированием ХГС (первая «волна») ожидается в ближайшие 2-3 года, затем интенсивность роста несколько снизится. Следующая «волна» интенсивного роста количества лиц с прогрессированием ХГС ожидается в период 2018-2023 гг.

i">»fil IM—IH4IIII—i Г тмит и—■ i ■■■«mmwmmti'II ni i

Рис. 8. Прогноз динамики кумулятивного количества лиц с прогрессированием ХГС по сценарию «минимальные меры» на период до 2030 года.

Значительно больший вклад в суммарное количество лиц с прогрессированием ХГС будет обусловлено инфицированными лицами, которые в прошлом перенесли острый ГС в безжелтушной форме («скрытый контингент», или незарегистрированные лица). Суммарное количество больных с прогрессированием ХГС к 2010 году может превысить 300 тысяч человек, а за 20 последующих лет (к 2030 г.) их количество может увеличиться еще в 10 раз, превысив уровень 3 млн. человек.

При отсутствии мер вмешательства прогнозная оценка количества больных с диагнозом цирроз печени в 2010 году составит порядка 95 тысяч человек, а с диагнозом ГЦК - 65 тысяч человек. К 2020 году суммарное количество больных с циррозом печени и ГЦК может составить 715 тыс. человек. А к концу 2030 года при отсутствии мер вмешательства в эпидемический процесс ВГС-инфекции около 1,5 млн. человек будут иметь

высокий риск смерти от последствий гепатита С (табл.3). Как показал ретроспективный анализ, в период 1994-2007 гг. большая часть инфицированных составляли лица 20-29 лет, следовательно, к 2030 году основным контингентом риска преждевременной смерти от последствий ХГС будут лица 41-50 лет, что, несомненно, имеет большое социально-экономическое значение. Между тем, существует возможность снижения преждевременной смерти за счет своевременного начала терапии лиц с ХГС, которая может предотвратить прогрессирование ХГС и преждевременную смерть.

5.2. Результаты прогноза количества ВГС-инфицированных лиц с учетом «скрытого контингента» по прогнозным сценариям.

Как следует из результатов вычислительных экспериментов при минимальном (С-мин) и среднем (С-сред) сценариях мер вмешательства количество ВГС-инфицированных лиц будет расти, превысив 3,3 млн. человек к 2030 году (рис. 9).

Количество HCV-инфицированных лиц

2010 2020 2030 год

С мин С_срод "С мокс

Рис.9. Прогностические оценки количества ВГС-инфицированных лиц с учетом «скрытого контингента» по трем сценариям

Однако имеется некоторый положительный эффект при начале терапии лиц в латентной стадии ХГС в 2009 году по сценарию «средние меры», при котором достигается уменьшение количества ВГС-инфицированных лиц на 4,5 тысячи человек уже к концу 2010 года, а к концу 2030 года - на 55,6 тысяч человек.

При максимальном сценарии, количество ВГС-инфицированных лиц будет иметь тенденцию к снижению, уже к 2010 году количество ВГС-инфицированных лиц уменьшится на 30,5 тысяч человек (по сравнению с минимальным сценарием С мин), а к 2030 году возможно снижение количества ВГС-инфицированных лиц более, чем на 370 тысяч человек. Уменьшение количества источников ВГС-инфекции имеет большое эпидемиологическое

значение, как один из факторов, влияющий на масштаб и интенсивность эпидемического процесса.

5.3. Оценка масштабов предотвратимой смертности от последствий ВГС-инфекции в РФ.

Оценка влияния сценариев мер вмешательства на количество лиц с прогрессированием ХГС показана на рисунке 10.

Предотвращенные случаи прогрессирования ХГС

400000 300000

I 200000

(U зг

100000 о

С мин - С сред ЯС мин-С макс

Рис. 10. Прогноз количества предотвращенных случаев прогрессирования ХГС

Уже к концу 2010 года возможно предотвратить 3 тысячи случаев прогрессирования ХГС по сценарию «средние меры» и более 20 тысяч случаев по сценарию «максимальные меры». Суммарное количество предотвращенных случаев прогрессирования ХГС за 21-летний период может составить от 52 тысяч человек (по сценарию «средние меры») до 350 тысяч человек (по сценарию «максимальные меры»).

Следствием снижения количества лиц с прогрессированием ХГС является уменьшение количества больных циррозом печени и ГЦК. По сценариям «средние меры» (С_сред) и «максимальные меры» (С_макс) уже к концу 2010 года можно предотвратить соответственно от 1,5 до 10 тысяч случаев цирроза печени и ГЦК, а к 2020 году - от 16 до 111 тысяч случаев (табл. 3).

За 21-летний период возможно предотвратить от 26 тысяч случаев смерти от цирроза печени и ГЦК (по сценарию «средние меры») до 176,8 тысяч случаев (по сценарию «максимальные меры»).

Таблица 3. Прогнозная оценка суммарного количества лиц с циррозом печени и ГЦК

Сценарии мер Прогноз на 2010 г. (тысяч человек) Прогноз на 2020 г. (тысяч человек) Прогноз на 2030 г. (тысяч человек)

Cjmhh 160,0 715,6 1547,6

Серед 158,6 699,1 1521,2

2030 год

Таким образом, прогностические расчеты показывают, что меры, связанные с терапией лиц с ХГС, начатые в 2009 году, могут оказать значительное влияние как на количество ВГС-инфицированных лиц, так и на снижение случаев прогрессирования ХГС и, как следствие, на снижение преждевременной смерти от цирроза печени и ГЦК. Однако, наиболее существенный вклад вносят меры, связанные с активным выявлением лиц с ХГС («скрытого контингента») и дальнейшим их лечением, в связи с тем, что «скрытый контингент» преобладает над выявленными ВГС-инфицированных лицами.

Следует учесть, что расчеты проводились, исходя из эффективности современного стандарта противовирусной терапии ХГС (в среднем 50%). С внедрением в практику новых препаратов и подходов к терапии ХГС, несомненно, эффективность лечения увеличится, что окажет большее влияние на течение эпидемического процесса. Однако, как показали прогностические расчеты, в ближайшем 10-летии ожидается значительный рост количества случаев ХГС с прогрессированием, числа больных с циррозом печени и ГЦК, что является причиной потери потенциальной жизни, а также преждевременной смерти в социально-активном возрасте. Этим обусловлена необходимость более раннего начала реализации мер по предотвращению прогрессирования заболеваний печени среди лиц, инфицированных ВГС, а также мер по активному выявлению «скрытого контингента» ВГС-инфицированных путем скрининга лиц из групп риска. Реализация мер терапии позволит сохранить качество жизни ВГС-инфицированных лиц, а также предотвратить преждевременную смерть социально-активного населения страны.

Выводы

1. Ретроспективный анализ многолетней (с 1994 по 2008 годы) динамики заболеваемости регистрируемыми формами ГС на территории РФ, федеральных округов и г. Москвы позволил выявить существенные изменения в проявлениях эпидемического процесса этой инфекции. Наряду с отчетливым снижением показателей заболеваемости ОГС в 1999-2008 гг. в 4,6 раза в РФ и в 14 раз в Москве, отмечен выраженный рост ежегодно впервые выявляемых случаев ХГС в 3,03 и 2,75 раза, соответственно.

2. В возрастной структуре больных ОГС отмечено существенное увеличение удельного веса лиц 20-29 лет и 30-39 лет, которые заняли доминирующее положение. В структуре путей передачи возбудителя имеет место увеличение доли полового пути передачи ВГС (с 26,5% в 1997 г. до 40,8% в 2007 г.) на фоне уменьшения доли лиц, инфицированных при внутривенном введении ПАВ (с 56,4% до 18,6%, соответственно).

3. Сохраняющийся, высокий уровень «носительства» ВГС является определяющим фактором распространения и резервации вируса в популяции. Показатель кумулятивного количества зарегистрированных лиц с «носительством» ВГС за период 1995-2008 гг. составил по РФ 1307.4%ооо, т.е. за 14-летний период количество «носителей» возросло в 40,7 раз.

4. Разработана эпидемиологическая модель ГС с феноменологией типа БЕ16К2Р2, позволяющая проводить прогнозные оценки количества лиц,

находящихся на различных стадиях инфекционного процесса с учетом «скрытого контингента».

5. На основе вычислительных экспериментов установлено, что кумулятивное число больных с прогрессированием ХГС будет нарастать волнообразно, что связано с особенностью динамики заболеваемости ОГС в предшествующий период (с 1994 по 2008 гг.). Резкий рост числа лиц с прогрессированием ХГС (первая «волна») ожидается в ближайшие 2-3 года, с постепенным снижением и накоплением потенциала для второй «волны» в период 2018-2023 гг.

6. Показано, что меры по активному выявлению лиц, инфицированных ВГС, особенно в возрастной группе 20-29 лет, и максимальному охвату терапией лиц с ХГС могут оказать существенное влияние на характер развития эпидемического процесса ГС и позволят предотвратить за 20-летний период от 26 тысяч до 177 тысяч случаев преждевременной смерти от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Основные положения диссертации отражены в публикациях:

1. Гайдаренко А. Д. с соавт. Хронические вирусные гепатиты и гастроэнтерологическая патология// Тезисы докладов VI Всероссийской научно практической конференции. «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». М.-2005.- С. 417- 418.

2. Гайдаренко А.Д., Боев Б.В., Семененко Т.А., Салман Э.Р. Прогностическая модель процессов распространения гепатита С на территории России // Материалы IX съезда Всероссийского научно- практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М.- 2007.- Том 1, - С. 330.

3. Гайдаренко А.Д., Семененко Т.А., Салман Э.Р., Боев Б.В. Гепатит С среди потребителей внутривенных наркотиков // Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием. Вирусные гепатиты -эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика. М. -2007,- С. 96-97.

4. Салман Э.Р., Боев Б.В., Гайдаренко А.Д., Семененко Т.А. Прогнозно-аналитическая модель для изучения закономерностей распространения вирусного гепатита С // Материалы VII Российской научно- практической конференции с международным участием. Вирусные гепатиты эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика. М.- 2007.- С. 142- 143.

5. Гайдаренко А.Д., Салман Э.Р., Боев Б.В., Семененко Т.А. Прогностическая модель распространения вирусного гепатита С среди лиц из группы высокого риска // Мир вирусных гепатитов. М. -2007.- № 6,- С. 5- 9.

6. Салман Э.Р., Гайдаренко А.Д., Сипачева Н.Б. Оценка и прогноз развития эпидемического процесса ВГС в РФ // Информационный бюллетень. Здоровье населения ц среда обитания. М.- 2008.-№11.- С. 11-14.

7. Гайдаренко А.Д., Салман Э.Р., Семененко Т.А. Современные эпидемиологические особенности инфекции, вызванной вирусом гепатита С // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней. Сборник научных трудов. М. 2009,-выпуск 9, - С. 312 - 317.

8. Э.Р.Салман, А.Д.Гайдаренко. Современная методология моделирования и прогнозирования эпидемий // Актуальные вопросы эпидемиологии

инфекционных болезней. Сборник научных трудов. М. - 2009.- выпуск 9, -С. 21-24.

Считаю своим приятным долгом выразить благодарность моим научным руководителям: доктору медицинских наук, профессору, академику РАЕН Т.А.Семененко и доктору технических наук Б.В.Боеву за постоянное внимание, всестороннюю помощь и знания, полученные при совместной работе.

Глубоко благодарна руководителю НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН академику РАМН, профессору Гинцбургу АЛ. за предоставленную возможность выполнить работу.

Глубоко признательна руководителю Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН, академику РАЕН Михайлову М.И. за полученные консультации и поддержку моей работы.

Благодарю заместителя начальника отдела эпид. надзора Роспотребнадзора по г. Москве Шулакову Н.И. а также заместителя главного редактора журнала «Здоровье населения и среда обитания» Сипачеву Н.Б. за предоставление статистической информации.

Благодарю д.м.н., профессора Селькову Е.П. и вед. научного сотрудника Института Проблем Информатики РАН д.т.н., профессора Гринченко С.Н. за внимание и поддержку.

Выражаю искреннюю благодарность ученому секретарю, профессору, д.м.н. Русаковой Е.В. за помощь при подготовке материалов диссертации к защите. Выражаю признательность ученому секретарю к.б.н. Кожевниковой JI.K.

Особая благодарность к.м.н. Салман Э.Р. и д.м.н. Жуковой Э.В. за внимание, поддержку и большую помощь при выполнении работы.

Благодарю за помощь сотрудников НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН: член.корр.РАМН, д.м.н., профессора Ананьину Ю.В.,

д.м.н. Шагиняна И.А, профессора, д.м.н. Асратян A.A., проф. д.б.н.Дрынова И.Д., к.б.н. Колкову Н.И.

Выражаю благодарность всем сотрудникам лаборатории неспецифической профилактики инфекционных заболеваний за поддержку и помощь в работе.

Подписано в печать:

24.11.2009

Заказ X» 3153 Тираж - 80 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Гайдаренко, Антонина Дмитриевна :: 2009 :: Москва

Перечень сокращений и условных обозначений.

Введение

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологическая характеристика гепатита С.

1.2. Особенности клиники, лечения и профилактики ГС.

1.3. Компьютерное моделирование в эпидемиологии.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Эпидемиологическая характеристика гепатита С в Российской Федерации и г. Москве.

3.1.1. Результаты изучения динамики заболеваемости острым гепатитом С.

3.1.2. Возрастная структура заболеваемости острым гепатитом С.

3.1.3. Распределение больных острым гепатитом С по социальному признаку в г. Москве.

3.1.4. Результаты изучения динамики заболеваемости хроническим гепатитом С в РФ и г. Москве.

3.1.5. Результаты изучения «носительства» вируса гепатита С в РФ и г. Москве.

3.1.6. Динамика заболеваемости детей гепатитом С.

3.1.7. Динамика заболеваемости гепатитом С в федеральных округах РФ.

3.1.8. Результаты изучения активности путей передачи ВГС в г. Москве.

3.2. Компьютерное моделирование процессов распространения ГС.

3.2.1. Предпосылки моделирования.

3.2.2. Разработка феноменологической модели инфекционного процесса.

3.2.3. Построение эпидемиологической модели ГС.

3.2.4. Формализация эпидемиологической модели. (Математическая модель.

3.2.5. Реализация компьютерной модели в виде компьютерной программы.

3.3. Верификация модели.

3.4. Разработка прогнозных сценариев.

3.5. Результаты прогнозирования процессов распространения ГС.

3.5.1. Результаты прогноза развития эпидемии ГС в РФ по сценарию «минимальные меры».

3.5.2. Прогнозные оценки числа ВГС-инфицированных лиц с учетом «скрытого контингента» по трем прогнозным сценариям.

3.5.3. Прогнозные оценки количества лиц с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой.

3.5.4. Оценка масштабов предотвратимой смертности от последствий

ГС в зависимости от сценариев мер вмешательства.

Введение диссертации по теме "Эпидемиология", Гайдаренко, Антонина Дмитриевна, автореферат

В настоящее время более 200 млн. человек на Земном шаре инфицировано вирусом гепатита С (ВГС). Актуальность проблемы гепатита С (ГС) определяется высокой эпидемиологической и социально-экономической значимостью этого заболевания, широким и повсеместным распространением, активным вовлечением в эпидемический процесс лиц репродуктивного, наиболее трудоспособного возраста, значительными расходами государства на лечение лиц, инфицированных ВГС (Г.Г.Онищенко, 2003; И.В.Шахгильдян с соавт. 2003-2008; М.И. Михайлов с соавт. 2005-2009) [38, 39, 64, 65]. О серьезности проблемы свидетельствуют данные о сохранении высоких показателей неблагоприятных исходов острого гепатита С (ОГС) с развитием хронического гепатита С (ХГС), в ряде случаев приводящего к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме. По широте распространения и наносимому экономическому ущербу ГС занимает в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека (И.Л.Шаханина с соавт.2002-2005) [67].

В последние годы в России отмечено значительное снижение заболеваемости ОГС с 21,1%ооо в 2000г. до 2,8%ооо в 2008г. (Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2008 году»). Вместе с тем, продолжает формироваться когорта больных ХГС и отмечается рост числа вирусоносителей, что способствует распространению инфекции (М.И.Михайлов, 2007; И.В.Шахгильдян, 2008; Т.А.Семененко,2008) [38,51,61,65].Поздняя диагностика ВГС-инфекции приводит к возрастанию риска формирования тяжелых воспалительных поражений, а также злокачественных образований печени, заканчивающихся летальным исходом. Вместе с тем, перечисленные последствия ГС могут быть отнесены, по мнению экспертов, к числу причин смерти, которые можно предотвратить при своевременном начале адекватного лечения (В.Т.Ивашкин с соавт. 2007; И.Г.Никитин,2008; Б.В.Боев, Ф.И.Ершов 2009) [16,23]. Складывающаяся в России эпидемическая ситуация диктует необходимость проведения дальнейшего углубленного анализа современных проявлений эпидемического процесса ГС, что особенно важно для совершенствования профилактических мероприятий. Отсутствие в настоящее время средств специфической профилактики (вакцины) ГС ограничивает возможности контроля за распространением инфекции и исключает эффективное проведение мер по активному управлению эпидемическим процессом (Т.А.Семененко, 2007; С.Н.Кузин,2008) [31,51]. Несмотря на некоторые успехи, достигнутые в последние годы в плане совершенствования профилактики ГС (повышение качества методов лабораторной диагностики, внедрение технологии карантинизации плазмы крови и алгоритма выбраковки гемопродукции; оценка активности естественных и искусственных путей передачи ВГС; внедрение современных методов дезинфекции и стерилизации и др.), не удается добиться существенного снижения заболеваемости и смертности.

Цель и задачи исследования

Цель работы: изучить современные эпидемиологические особенности гепатита С и составить прогнозы развития эпидемического процесса ГС в России на основе современной методологии компьютерного моделирования . Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

2. Изучить динамику изменений возрастной и социальной структуры больных ОГС и структуры путей передачи ВГС.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокая интенсивность эпидемического процесса ГС, выявляемая при учете суммы всех регистрируемых форм этого заболевания, обусловливает накопление большого количества источников инфекции в обществе, в том числе «скрытого контингента». Квалифицированная диагностика и максимально полное выявление лиц, инфицированных ВГС, своевременный охват больных и контактных лиц лечебными и профилактическими мероприятиями повлечет за собой уменьшение числа потенциальных источников ВГС и ограничение распространения инфекции.

2. Обоснована необходимость проведения опережающих исследований по прогнозированию динамики и масштабов развития эпидемического процесса ГС в РФ с учетом оценок количества «скрытого контингента» инфицированных лиц, а также поиску стратегий воздействия на процесс ГС с целью снижения предотвратимой смертности от последствий инфицирования, что может быть достигнуто на основе компьютерного моделирования эпидемического процесса ГС.

Научная новизна

Получены новые данные о современных проявлениях эпидемического процесса ГС. Наряду с выраженным снижением показателей заболеваемости ОГС в 1999-2008 гг. в 3,3 раза в РФ и в 6,6 раза в Москве, отмечен рост заболеваемости ХГС в 3,03 и 7,4 раза, соответственно. Установлены значительные изменения в возрастной структуре заболевших ОГС, связанные со смещением максимальных показателей заболеваемости на более старшие возрастные группы 20-29 лет и 30-39 лет, представляющие собой основную часть репродуктивного населения и трудового потенциала страны. Отмечено уменьшение доли лиц, заразившихся ВГС при употреблении наркотиков, с 56,4% в 1997 г. до 18,6% в 2007 г., на фоне роста удельного веса полового пути передачи вируса с 26,5% до 40,8%, соответственно. Сохраняющийся высокий уровень «носительства» ГС является определяющим фактором распространения и резервации вируса в популяции.

Впервые разработана эпидемиологическая модель ГС с феноменологией инфекционного процесса типа 8Е16112Г2, которая позволяет оценить «скрытый» контингент лиц, инфицированных ВГС.

Практическая значимость

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Разработаны методические рекомендации «Прогнозная оценка предотвратимой смертности от ВГС-инфекции на территории Российской федерации», предназначенные для гепатологических центров, учреждений Роспотребнадзора РФ, а также для научно-исследовательских институтов эпидемиологического профиля (утверждены в НИИЭМ им Н.Ф.Гамалеи РАМН 13.11.2009 года, протокол №9).

Методология эпидемиологического моделирования и компьютерная программа «НСУ-1» используется в отделе эпидемиологии НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН при проведении исследований по проблемам снижения предотвратимой смертности населения РФ от вирусных и бактериальных инфекций (в рамках научной программы ОПМ РАМН на 2008-2020 гг.).

Прогностическая модель ГС и компьютерная программа «НСУ-1» вошли в библиотеку моделей и компьютерных программ лаборатории эпидемиологической кибернетики НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, которая ориентирована для решения прикладных задач эпидемиологии социально-значимых вирусных и бактериальных инфекций.

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при чтении лекций для слушателей (врачей) на кафедре инфектологии медико -профилактическогофакультета последипломного профессионального образования ММА им.И.М.Сеченова (зав. кафедрой академик РАМН, профессор А.Л.Гинцбург).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ

Заключение диссертационного исследования на тему "Прогнозирование проявлений эпидемического процесса гепатита C на основе компьютерного моделирования"

Выводы

1. Ретроспективный анализ многолетней (с 1994 по 2008 годы) динамики заболеваемости регистрируемыми формами ГС на территории РФ, федеральных округов и г.Москвы позволил выявить существенные изменения в проявлениях эпидемического процесса этой инфекции. Наряду с отчетливым снижением показателей заболеваемости ОГС в 1999-2008 гг. в 4,6 раза в РФ и в 14 раз в Москве, отмечен выраженный рост ежегодно впервые выявляемых случаев ХГС в 3,03 и 2,75 раза, соответственно.

3. Сохраняющийся высокий уровень «носительства» ВГС является определяющим фактором распространения и резервации вируса в популяции. Показатель ' кумулятивного* количества зарегистрированных лиц с «носительством» ВГС за период 1995-2008 гг. составил по РФ 1307.4%ооо, т.е за 14-летний период количество «носителей» возросло в 40,7 раз.

4. Разработана эпидемиологическая модель ГС с феноменологией типа SEI6R2F2, позволяющая проводить прогнозные оценки количества лиц, находящихся на различных стадиях инфекционного процесса с учетом «скрытого контингента».

5. На основе вычислительных экспериментов установлено, что кумулятивное число больных с прогрессированием ХГС будет нарастать волнообразно, что связано с особенностью динамики заболеваемости ОГС в предшествующий период (с 1994 по 2008 гг.). Резкий рост числа лиц с прогрессированием ХГС (первая «волна») ожидается в ближайшие 2-3 года, с j постепенным снижением и накоплением потенциала для второй «волны» в период 2018-2023 гг.

Заключение

В настоящее время в Российской Федерации, как и большинстве стран мира, отмечается неблагоприятная эпидемиологическая ситуация по ГС. Около 1,5-3,5% граждан РФ имеют маркеры инфицирования ВГС. В подавляющем большинстве случаев у людей выявляется ХГС, который имеет прогрессирующее течение и приводит к формированию цирроза печени, ГЦК и внепеченочным проявлениям. В новых социальных условиях эпидемический процесс ГС в целом по РФ и отдельных регионах страны претерпел значительные изменения. Рост заболеваемости наркоманиями и ШИШ, коммерциализация сексуальных отношений и рискованное сексуальное поведение привели к широкому распространению ГС в РФ. Страна пережила беспрецедентный по своим масштабам эпидемический подъем заболеваемости острыми парентеральными гепатитами, в т.ч. ОГС, в конце 20-го века, сменившийся спадом и фиксацией показателей заболеваемости на низких уровнях, которые никогда прежде не регистрировались. Четко прослеживается взаимосвязь показателей заболеваемости ОГС с инъекционным использованием психоактивных препаратов. Выявленные тенденции структуры передачи ВГС среди больных острыми формами свидетельствуют о детерминированности эпидемического процесса ГС широтой распространения наркомании и позволяют с достаточным основанием считать ГС социально обусловленным заболеванием. По мнению И.В. Шахгильдяна [65] снижение уровня заболеваемости ОГС может быть связано с отчетливым уменьшением в последние годы заболеваемости наркоманиями в связи с реализацией программ борьбы с наркопотреблением.

На этом фоне на всех территориях РФ наблюдается рост хронических форм вирусных гепатитов, в частности ХГС, который является следствием предшествующего эпидемического подъема заболеваемости ОГС. В 2008 г. показатели заболеваемости ХГС и ОГС различались в 14 раз (39,1 и 2,8 соответственно), что диктует настоятельную необходимость использования всего арсенала средств для проведения адекватных профилактических и противоэпидемических мероприятий. Всего за период 1998-2008 гг заболеваемость острыми формами ГС снизилась по РФ в 4,1 раза, по г.Москве -в 6,6 раза, а заболеваемость ХГС возросла в 1,7 и 6,4 раза, соответственно. Существенное увеличение уровня заболеваемости ХГС свидетельствует о выраженном хрониогенном потенциале ВГС и подтверждает высокую склонность к хронизации данной инфекции. Показатель кумулятивного количества зарегистрированных лиц с ХГС за период 1999-2008 гг. составил 306.1%ооо, т.е за 10 лет кумулятивное количество лиц с ХГС возросло в 23,7 раз. Неуклонный рост числа больных ХГС представляет реальную угрозу для здоровья общества и ведет к увеличению количества потенциальных источников инфекции.

При анализе показателей «носительства» ВГС в разных федеральных округах РФ были установлены существенные различия. Так, уровни скрытых форм ГС в ДФО в динамике превалируют над другими округами с 2002 года.

Второе ранговое место по частоте регистрации «носителей» занимает УФО, где показатели уровня «носительства» в последнее время составляли 107 .0 (2006 г.) и 120,2 (2007г.) на 100 тыс.населения округа. Однако, независимо от показателей заболеваемости и носительства, основные тенденции, связанные со снижением уровня заболеваемости ОГС, ростом ХГС и некоторым уменьшением уровня «носительства», сохраняются практически во всех округах. Исключение составляет не типичная кривая заболеваемости ХГС (с резким подъемом уровня в 2003 г. и столь же резким снижением в 2003- 2004 гг) в ДФО. Для объяснения этих фактов требуется детальная клинико-диагностическая и эпидемиологическая характеристика ВГС на территории указанного округа.

Основное место в возрастной структуре заболеваемости ОГС принадлежит взрослым людям. Дети до 14 лет значительно реже вовлекаются в эпидемический процесс ОГС, составляя в возрастной структуре заболеваемости за 15-летний период регистрации (1994-2008 гг.) в среднем 0,5±0,3% в группе детей 0-6 лет и 0,6±0,4% в группе 7-14 лет

Несмотря на невысокую активность эпидемического процесса ГС у детей, многолетняя динамика регистрации хронических форм характеризуется стойким нарастанием показателей заболеваемости, хотя и не столь значительным в сравнении со взрослыми людьми. Удельный вес лиц в возрасте 15-39 лет в структуре ОГС в среднем составляет 86,4 %. Имеет место смещение максимальных показателей заболеваемости ОГС с возрастной группы 15-19 лет на молодых людей 20-29 лет. Превышение показателей заболеваемости ОГС в этих возрастных группах имело место во всех федеральных округах РФ и г.Москве.

Как следствие, отмечен выраженный рост заболеваемости ХГС в возрастных группах 20-29 и 30-39 лет, являющихся сегодня основным репродуктивным потенциалом страны, что может привести к росту заболеваемости врожденным ГС и дальнейшей активизации полового пути передачи инфекции. Сохраняющийся высокий уровень носительства ГС, рост показателей болезненности хроническим ГС является определяющим фактором распространения и резервации вируса в популяции.

В распространении ВГС все большую роль играют естественные пути передачи вируса. За анализируемый период времени произошли существенные изменения в структуре путей передачи ВГС, в основном за счет перераспределения доли лиц, заразившихся при инъекционном использовании ПАВ и в условиях сексуальных и бытовых контактов. При изучении активности путей передачи ВГС в г. Москве, проведенных за два 6-летних периода (1995 -2000 гг. и 2001 - 2006 гг.), установлено, что в первом периоде наблюдения преобладали искусственные (артифициальные) пути передачи, такие, как инъекционное потребление ПАВ и заражение в ЛПУ. Начиная с 2002 г. нарастает значимость полового пути, превалирующего в общей структуре путей передачи ВГС. Удельный вес полового пути передачи возрос с 21,5% в 1994 г. до 43,4%) в 2003 г. и он продолжает доминировать в последние годы, варьируя в пределах 31,5-42,6%». Отсутствие сексуальной культуры, морально-нравственного воспитания молодежи, либерализация сексуальных отношений и резкое увеличение беспорядочных половых контактов создают благоприятные условия для расширения реализации полового пути передачи ВГС. Сопутствующая ГС ВИЧ-инфекция способствует увеличению частоты реализации передачи ВГС при сексуальных контактах.

В настоящее время является доказанным и вертикальный (перинатальный) путь передачи ВГС. В г.Москве перинатальное заражение детей возникало в 0,2 % -1,3% случаев, что коррелирует с данными по РФ. Несмотря на невысокую активность вертикальной передачи, ее роль может увеличиться при большом числе женщин детородного возраста, инфицированных ВГС, особенно при сочетанной инфекции с ВИЧ, способным существенно увеличивать вероятность передачи ВГС. Анализ возможной активности такого пути передачи следует начинать с оценки инфицированности ВГС беременных женщин. В значительном числе случаев путь передачи ВГС установить не удается. За анализируемый период доля таких случаев возросла, составив в 1994-2000 гг в среднем 13,3%, а в 2001-2006 гг - 30,6 %, т.е. увеличилась в 2,3 раза. Данная ситуация связана с большой сложностью установления путей и факторов передачи инфекции.

Изучение социальной структуры больных ОГС, которое было проведено за период 1998-2007 годы по материалам г. Москвы, показало что наиболее многочисленной является группа неработающих лиц, удельный вес которой варьировал в течение изучаемого периода в пределах 53-72,7 %. Большинство представителей этой группы являются потребителями инъекционных наркотиков, значительная часть которых ведет асоциальный образ жизни. Многие представители этой группы инфицированы также вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Есть основания предполагать, что в эту группу попали и реально работающие люди, скрывающие свое место работы в связи с заражением ВИЧ и другими инфекциями с парентеральным механизмом передачи, заболеваниями, передающимися половым путем (ЗППП), а также в связи с имеющейся у них проблемой наркомании.

Рабочие и служащие также часто подвергаются инфицированию ВГС и находятся на втором месте по численности группы. Их удельный вес в динамике по годам варьировал в пределах 7-18,6 % и 5,5-18,8%, соответственно. Далее следуют студенты ВУЗов, учащиеся ПТУ, техникумов, колледжей, основной возрастной состав которых приходится на возрастные когорты 15 - 19 и 20 - 29 лет, наиболее поражаемые ВГС. Следующее ранговое место занимают учащиеся школ и лицеев. Их удельный вес находился в пределах 0,3 - 1,2 %. Наиболее вероятной причиной заражения вирусом ГС, реализовавшегося в ОГС, в этой группе также является раннее увлечение наркопотреблением. Частота обнаружения больных ОГС среди детей-дошкольников наиболее редка - 0,1 - 0,6 % в общей социальной структуре ОГС. В эту социальную группу населения попали дети, зараженные перинатально. Таким образом, изучение социальной структуры больных ОГС по материалам г. Москвы за 1994-2007гг. показало, что наиболее многочисленной оказалась группа неработающих лиц, удельный вес которой варьировал в течение изучаемого периода в пределах 53-72,7 %. Большинство представителей этой группы являются потребителями инъекционных наркотиков, инфицированы вирусом иммунодефицита человека, значительная часть больных ведет асоциальный образ жизни.

Складывающаяся в России эпидемическая ситуация диктует необходимость проведения дальнейшего углубленного анализа современных проявлений эпидемического процесса ГС, что особенно важно для совершенствования профилактических мероприятий. Отсутствие в настоящее время вакцинных препаратов для специфической профилактики ГС ограничивает возможности контроля за распространением инфекции и исключает эффективное проведение мер по активному управлению эпидемическим процессом. Несмотря на некоторые успехи, достигнутые в последние годы в плане совершенствования профилактики ГС (повышение качества методов лабораторной диагностики, внедрение технологии карантинизации плазмы крови и алгоритма выбраковки гемопродукции; оценка активности естественных и искусственных путей передачи ВГС внедрение современных методов дезинфекции и стерилизации и др.), не удается добиться существенного снижения заболеваемости и смертности.

Высокая интенсивность эпидемического процесса ГС, выявляемая при учете суммы всех регистрируемых форм этого заболевания, обусловливает накопление большого количества источников инфекции в обществе, в том числе «скрытого контингента». Квалифицированная диагностика и максимально полное выявление лиц, инфицированных ВГС, своевременный охват больных и контактных лиц лечебными и профилактическими мероприятиями повлечет за собой уменьшение числа потенциальных источников ВГС и ограничение распространения инфекции.

В этой связи представлялось важным и своевременным проведение опережающих исследований по прогнозированию динамики и масштаба развития эпидемического процесса ГС в РФ с учетом оценок количества «скрытого контингента» инфицированных лиц, а также поиску стратегий воздействия на процесс ГС с целью снижения преждевременной смертности от последствий инфицирования, что может быть достигнуто на основе компьютерного моделирования эпидемического процесса ГС.

Компьютерное моделирование эпидемии ВГС-инфекции - это новая и активно разрабатываемая область исследования в ведущих странах мира, которая объединяет различные научные дисциплины. В первую очередь - это интеграция знаний по клинике и эпидемиологии ГС, которые необходимо учитывать при создании феноменологической модели изучаемого объекта. В настоящей работе обосновано использование феноменологической модели ВГС-инфекции типа SEI6R2F2 (где S - группа высокого риска заражения ВГС, Е - лица в инкубационном периоде, I - больные в основных клинических стадиях ВГС-инфекции (ОГС с желтухой и бессимптомные, лица в латентной форме ХГС, лица с ХГС без прогрессирования), R - ре конвалесценты, F -больные ХГС с прогрессированием).

В процессе выполнения исследования, связанных с моделированием ВГС-инфекции с феноменологией типа SEI6R2F2 возникла необходимость привлечь специалистов лаборатории эпидемиологической кибернетики НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, которые обеспечили создание научного инструментария -математическую модель, вычислительный алгоритм и компьютерные программы ВГС-инфекции.

Взаимодействие специалистов разных областей науки позволило создать инновационную модель эпидемии ВГС-инфекции высокой сложности и достаточной адекватности, в которой отражены современный материал знаний по клинике и эпидемиологии ГС. В этой модели объективно учитывается процесс эпидемического распространения вируса ГС в популяции восприимчивых лиц и влияние возможных мер воздействия на эпидемию. Особенностью данной работы является высокая сложность объекта исследования (эпидемия ВГС-инфекции), что потребовало привлечения большого объема информации и применения современных компьютерных технологий (EpidMod for Windows). В результате была разработана и протестирована базовая компьютерная модель (программа) «НСУ-1» с широкими возможностями изменения настроек параметров модели для решения поставленных задач исследования (дружественный интерфейс включает файл конфигурации и файл информационной поддержки модели). Несмотря на неполноту статистических данных о развитии эпидемического процесса ГС, компьютерное моделирование позволяет восстановить многие недостающие параметры эпидемического процесса, исходя из современных данных по клинике и эпидемиологии этой инфекции. Адекватность разработанной модели к исходным данным по заболеваемости ОГС в России в период с 1994-2008 гг. составляет не менее 80%, что позволило проводить дальнейшие прогнозно-аналитические исследования.

Исходная компьютерная программа «HCV-1» послужила базисом для создания комплекса прикладных программ MMmin, MMmed, MMmax (для проведения прогнозных расчетов по прогнозным сценариям) и специальной программы MMeq (для проведения сравнительного анализа сценариев). Программный комплекс «Complex НСУ-1» обеспечил автоматизацию трудоемких вычислений по прогностическим расчетам сценариев и проведения их сравнительного анализа. Данный комплекс позволил оценить количество «скрытого контингента» ВГС-инфицированных лиц в России и составить представление об «айсберге» числа ВГС-инфицированных лиц в период 20102030 гг. Эти оценки имеют большое эпидемиологическое и практическое значение для изучения возможных масштабов «скрытых»и незарегистрированных лиц - источников ГС. В результате проведения прогностических расчетов получены оценки числа ВГС-инфицированных лиц, которые на 2010 год уже могут составить более 3 млн. человек, в то время как оценка количества зарегистрированных лиц составляет 447 тысяч, что составляет только 15% от всего «айсберга». Этот феномен позволяет обосновать необходимость реализации экстренных мер по активному выявлению источников ГС.

Как показали расчеты, при отсутствии мер вмешательства около 1,5 млн. человек будут иметь высокий риск смерти от последствий гепатита в течение ближайших 20 лет (2010-2030 гг.). Из данных ретроспективного анализа следует, что большая часть инфицированных в период 1994-2007 гг. составляли лица 20-29 лет. С учетом того, что средний период от предполагаемого времени инфицирования до развития прогрессирования хронического гепатита С занимает 20-30 лет, можно утверждать, что к 2030 году основным контингентом риска преждевременной смерти от последствий ХГС будут лица 40-59 лет, что имеет большое социально-экономическое значение.

Прогнозные сценарии распространения ГС разрабатывались с целью оценки влияния мер вмешательства в эпидемический процесс с учетом того, что в настоящее время отсутствуют средства специфической профилактики (вакцины) ГС. Предложена система прогнозных сценариев развития эпидемии ГС с учетом охвата мероприятиями по выявлению и лечению ВГС-инфицированных лиц, условно названных «минимальные меры» (Смин), «средние меры» (Ссред) и «максимальные меры» (Смакс). Расчеты проводились, исходя из рабочей гипотезы о начале проведения мер в 2009 году и эффективности современного стандарта противовирусной терапии ХГС, принятого равным 50% [58].

Вычислительные эксперименты с помощью компьютерного комплекса выявили, что наиболее существенное влияние на снижение преждевременной смерти от последствий ГС могут оказать меры, связанные с активным выявлением лиц «скрытого контингента» и дальнейшим лечением лиц с хроническим гепатитом С. Реализация мер по сценарию Смакс («максимальные» меры) позволит предотвратить более 20 тысяч случаев прогрессирования ХГС, а значит сохранить их качество жизни. Кроме того, меры по сценарию Смакс позволит предотвратить развитие цирроза печени у 6 тысяч больных с ХГС, что значит предотвратит их преждевременную смерть.

Таким образом, компьютерное моделирование проявлений эпидемического процесса ГС позволило получить новую информацию о долгосрочных последствиях эпидемии ГС и возможных мерах вмешательства с целью снижения предотвратимой смертности. Системный анализ и моделирование эпидемического процесса ГС в России в период с 1994 по 2008 гг., выполненный с помощью комплекса компьютерных программ, был первым научным результатом исследований по проблеме социальных последствий эпидемии ГС.

Разработанный в настоящей работе подход к моделированию эпидемии ВГС-инфекции позволяет рекомендовать его для изучения и прогнозирования последствий эпидемии ГС в других возрастных группах ВГС-инфицированных лиц (беременные женщины, дети). Опыт расчетов на данных по заболеваемости в России показал, что компьютерный комплекс может быть использован специалистами-эпидемиологами как компьютерный тренажер для постановки и решения прикладных задач эпидемии ВГС-инфекции в крупных городах России. Особенную важность приобретает компьютерный комплекс в учебном процессе в ВУЗах, что обеспечивает студентов и преподавателей современным научным инструментарием (математические модели, компьютерные программы и методики их применения) для решения прикладных задач по анализу и прогнозу развития эпидемической ситуации по ГС на перспективу 20-30 лет. Таким образом, компьютерное моделирование эпидемии ГС является важным инструментом для опережающих исследований по изучению последствий эпидемии ГС и поиска мер по снижению преждевременной смертности.

В настоящее время в целях борьбы с распространением ГС проводится реализация ряда универсальных мер профилактики, в результате которых происходит снижение показателей заболеваемости ОГС. Обеспечение вирусной безопасности донорской крови, её компонентов и препаратов, заготавливаемых учреждениями службы крови; отстранение от сдачи крови лиц, в крови которых выявляются маркеры ВГС; создание на базах станций переливания крови единой информационной системы, позволяющей осуществлять мониторинг состояния донорской крови, обеспечение гемодиализных отделений современным оборудованием; контроль за соблюдением противоэпидемического режима в ЛПУ; борьба с распространением наркотических средств. - это далеко не полный список противоэпидемических мероприятий. Однако предпринимаемые меры противодействия распространению эпидемии являются недостаточными, что подтверждается интенсивным ростом показателей ХГС. В этой связи необходимы более эффективные меры по предупреждению дальнейшего развития неблагополучной ситуации в стране по ГС. Разработанная компьютерная программа позволяет быстро и оперативно определять количества ВГС-инфицированных лиц, находящихся на различных стадиях инфекционного процесса. Задача эпидемиологов добиться как можно более раннего и как можно более полного выявления лиц, являющихся «носителями» ВГС, т.к. эта категория лиц является потенциальным источником инфекции. Необходимо пропагандировать необходимость своевременного проведения обследования населения на выявление маркеров ВГС. Присутствие в крови обследуемых РНК ВГС должно давать право на получение курса этиотропного лечения по доступным ценам и бесплатно для определенных категорий граждан. Получение в результате лечения устойчивого вирусологического ответа даст возможность избежать дальнейшего распространения инфекции, а для больных - дополнительной продолжительности и качества жизни.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Гайдаренко, Антонина Дмитриевна

1. Алейник М.Д., Рябикова Т.Ф., Хурин А.Б.,Романова Т.В. Влияние распространения гепатита В среди наркоманов на проявление эпидемического процесса.//- В кн.: Гепатит В, С и Д. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. -М., 1995, С.13

2. Андерсон P.M., Мей P.M. Инфекционные болезни человека. Динамика и контроль: Пер. с англ.- М.: Мир, «Научный мир», 2004. -С. 784.

3. Бароян О.В., Рвачев JI.A., Иванников Ю.Г. Моделирование и прогнозирование эпидемий гриппа для территорий СССР.// М.: НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН СССР. - 1977. - С. 546.

4. Басма А., Тен Кате Ф.Ю. ифицированные вирусами гепатита С при наркомании бомба замедленного действия // Русск. Мед. Журнал.- 1996, т. 4,-№ 9- С. 568-570.

5. Бахлыкова Н.Ю. Широта распространения маркеров гепатитов В иС среди населения отдельных «групп риска» в Среднем Приобье// автореферат диссертации кандидата медицинских нпук -Москва, 1998 г.

6. Беллман Р. Математические методы в медицине.// М.: "Мир"- 1987.

7. В.Д.Беляков, Т.А. Семененко, М.Х. Шрага. Введение в эпидемиологию инфекционных и неинфекционных заболеваний человека.// М, «Медицина».

8. Беляков В.Д. ,ЯфаевР.Х. Эпидемиология 1989.

9. Блохина Н.П. Фульминаитный гепатит, связанный с вирусом гепатита С. // Мир вирусных гепатитов. М.- 1999г., №4 (декабрь).

10. Богач В.В. // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. научно-практической конференции М., 2000. - С. 124-125.

11. Боев Б.В. Современный этап математического моделирования процессов развития и распространения инфекционных заболеваний. // Эпидемиологическая кибернетика: модели, информация, эксперименты. М.: НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН. 1991. - С. 6-13.

12. Боев Б.В., Ершов Ф.И. Пути снижения предотвратимой смертности от инфекционных заболеваний // ВестникРоссийской АМН. М,- 2009- №9 -С.3-13.

13. Блюгер А.Ф.,Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты // Рига: Звайгзне, - 1988.-С. 414.

14. Вирусные гепатиты // Издание комитета по профилактике вирусных гепатитов.- Антверпен, 1995.-Т.4.-32 с.

15. Гепатит С // Документ научно-практической конференции Российский консенсус. М.- 2000.

16. Герчина Н.И., Нечаев В.В., Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В и С, организация мероприятий по борьбе с ними среди контингентов МВД. // Мир вирусных гепатитов №04.- 2005.-С.2-7.

17. В.И. Гурман, В.А. Дыхта, Н.Ф. Кашина и др. Эколого-экономические системы: модели, информация, эксперимент.//- Новосибирск: «Наука».-1987.-С. 216.

18. Ивашкин В.Т.Дазанов А.И. и др. Вирусы гепатитов В иС : эпидемиология, роль в потогенезе острых и хронических заболеваний печени. // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатол., 1994., 3 (2), с. 12

19. Каира А.Н. Вирусный гепатит С в Московской области // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. научно-практической конференции М., 2000. - С.55-57.

20. Каира А.Н., Ющенко Г.В. вирусные гепатиты ВИС среди медицинских работников Московской области и их профилактика // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002 - №2. - С. 30-34.

21. Коршунова Г.С. Парэнтеральные вирусные гепатиты // ВНиСо 1997г. -№1.

22. Косарев В.В. Профессиональные заболевания медицинских работников.// -Самара: Перспектива, 1998.- С. 198.

23. Котова Е.А. Эпидемиологическая обстановка в Российской Федерации в 1995 г.// Эпидемиология и инфекционные болезни 1996 г. - №1- С.20-22.

24. Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д. // Вирусные гепатиты у наркоманов, http: www.rusmg.ru./ php/ content. Php ? id= 804

25. Кузин C.H. сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парэнтеральном механизмом передачи возбудителей в России и других странах СНГ// Автореф.дис. д-ра мед. Наук. М., 1998. - С. 52.

26. Лозовская И.Л., Должанская H.A. Риск инфицирования вирусами гепатита В и С лиц, принимающих наркотики парентерально.// Мир вирусныхгепатитов.- 1999. № 1. - С.5-6. (проверь так или не парентерально)-?

27. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопр. вирусол. 1997. - №4. - С. 17-161

28. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. Рук.: Перевод с нем. // Под ред. Шептулина М.: ГЭОТАР медицина, 1999.

29. Мартынюк Г.А., Шахгильдян И.В., Кузин С.Н.и др. Гепатит С на территории Северо-Западной Украины //Эпидемиология и инфекционные болезни 1998. - № 4 - С. 25-28.

30. Московская И.А. Болезни печени у детей // 2007. С.246-248,

31. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Лозовская и др. Гепатит В и наркотики// JAMA, Россия. 1999.- Т. 2, №6. - С. 11-14.

32. Михайлов М.И., Гомберг М.А. Эпидемиология вирусных гепатитов и значение полового пути передачи в распространении гепатита В и С в России // Актуальные проблемы дерматологии и венерологии: Сборник научных работ. -М., 2000. С. 84-88.

33. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни 2002 - №3- С.4-8.

34. Рабочая книга по прогнозированию.// Редкол.: И.В. Бестужев-Лада (отв. ред.).- М.: «Мысль».- 1982.- 430 с.

35. Романенко В.В., Кузнецова И.О., Утницкая О.С. и др. Эпидемиологические особенности заболеваемости гепатитом С в Свердловской области //Гепатити С (Российский консенсус): Тез. докл. научно практической конференции - М., 2000. - С. 114-115.

36. В.В. Романенко, В.В. Патлусова, А.И.Юровских, И.В.Шахгильдян, М.И. Михайлов. Хронические вирусные гепатиты: организация диспансерного наблюдения // Журнал «Вирусные гепатиты» 2005 №4 С.-17-18.

37. Савельев С.И., Щукина И.А., Хитрова Р.И. и др. Тенденции эпидемиологического гепатита С в Липецкой области (1994-1999гг.) // Гепатит

38. С (Российский консенсус): Тез. Докл. научно- практ. Конференции М., 2000. -С. 120-121.

39. Семененко Т.А. Роль С04+Т-хелперных лимфоцитов при гепатите С.// Бюллетень «Мир вирусных гепатитов» 1999 - №2. - С. 10-14

40. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. // Журнал «Вирусные гепатиты» //.2000. № 1(8) - С.-10

41. Семененко Т.А. Профилактика внутрибольничного заражения гепатитами В и С при проведении лечебных и диагностических эндоскопических процедур.// Бюллетень «Мир вирусных гепатитов». М. 2001. - № 4 - С.8-11.

42. Семененко Т.А. Вирусные гепатиты В и С- внутриболь-ничные инфекции.// Бюллетень «Мир вирусных гепатитов» 2001 №9 с.6-4

43. Семененко Т.А. ПегИнтрон в лечении больных хроническим гепатитом С // Журнал «Вирусные гепатиты». М. -2002. № 1 (14). - С.28-31

44. Семененко Т.А. Гепатит С иммунологические аспекты. // Журнал «Биомедицина - 2005 - № 2 - с. 11-16

45. Семененко Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения хронического гепатита С// Журнал «Вирусные гепатиты 2005 №1 с.3-10

46. Семененко Т.А. Современная стратегия профилактики вирусных гепатитов у пациентов с хроническими заболеваниями печени. // Журнал «Эпидемиология и вакцинопрофилактика». 2007. - № 6 (37). - с.53-55.

47. В.В.Семериков, Н.В.Исаева Н.С.Гурьянова и др. Особенности проявлений острого и хронического гепатита С среди детского населения. // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. научно-практической конференции М., 2000. - С.124-125.

48. Симонова Е.Г., Лыткина И.Н., Шулакова Н.И. Статистический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за гепатитом С.// Гепатит С (Российский консенсус):. Тезисы докладов научно-практической конференции, 26-27 сентября 2000 г.- М.- С. 132-133.

49. Соринсон A.B. Вирусные гепатиты. 2-е изд., дополненное и переработанное. - СПб.; Теза, 1998. - С. 325,

50. Под ред. А.Г.Гранберга. Статистическое моделирование и прогнозирование// Учебное пособие - М.: Финансы и статистика,- 1990.

51. Токарева О.В. Половой путь передачи вируса гепатита С и особенности его распространения в субпопуляциях с беспорядочными половыми связями:// Автореф. Дис. Канд. мед. наук.-М.- 2001.- С.-17.

52. Фельдблюм И.В., Лузин П.М., Осташева B.JL, Красникова Л.А. Мониторинг распространенности наркомании приоритетное направление профилактики вирусного гепатита С//. Гепатит С Тезисы докладов. М. 2000 С. 158- 159.

53. Ференси Р. Пегилированный интерферон и рибавирин при хроническом гепатите С, роль комбинированной терапии сегодня, завтра и в будущем. // Клиническая гепатология. М.- 2009. №5. - С.- 52-61.

54. Храпунова И.А. Состояние внутрибольничной инфекционной заболеваемости медицинских работников в лечебно-профилактических учреждениях Москвы // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2002. №2. - С.20-23.

55. Храпунова И.А. Санитарно-эпидемиологический надзор за внутрибольничными инфекциями в условиях крупного города: Автореферат диссертации канд. мед.наук. М., 1999.- С. 23.

56. Шахгильдян И. В. Михайлов М.И., Онищенко Г.Г.Парентеральные вирусные гепатиты (Эпидемиология, диагностика, профилактика). -М., 2003.

57. Шахгильдян И.В., Хухлович П.А., Савин Е.А. и др. Риск инфицирования вирусами гепатитов В и С медицинских работников, больных отделений гемодиализа и вакцинопрофилактики среди них НВ-вирусной инфекции // Вопр. вирусол. 1994. - №5. - С. 226-229.

58. Шахгильдян И. В. Характеристика групп высокого риска инфицированиявирусом гепатита С/1. Вирусные гепатиты №2, 2000. -С. 3-4.

59. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И., Ершова о.Н., Хухлович П.А.и др. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации. // Мир вирусных гепатитов. М. 2008. - С. 11-16.

60. Шаханина И.Л., Радуто О.И. Вирусные гепатиты в 2000 году: распространенность и экономические потери // Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. -М. 2002.-Т.-3.-С. 85-86.

61. Akahane Y., Kojima М., Sugai Y., et al. HCV infection in spouses of patiens with type С chronic disease. // J. Intern. Med.- 1994.-№11 .-P.748-752.

62. Alter M., Moyer L.A. The importance of preventing hepatitis С virus infection among injection drug users in the United States.// J. of Acquired Imm. Def. Syndr.

63. And human retrovirology -1998, №18, pp. 56-60.

64. Bartenschlager R., Ljhmann V. Replikacion of hepatitis С virus (Review Artikle) //J. Gen. Virol.-2000.-Vol. 81.-P. 1631-1648.

65. Battegay M. Immunity to hepatitis Cvirus: A further piece of the puzzle.// Hepatology. 1996.- V.24, №4,- H.961-964.

66. Bertoletti A.,D Elios M.M., Boni C. et al. Different cytokine profiles on intrahepatic T cells in chronic hepatitis Band hepatitis С virus infection.// Gastroenterology. 1997. V.112, №1 P.193-200.

67. Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis С virus : Quasispecies and genotypes Semin. Liver // Dis., 1995, V. 15, № 1, P. 41-63

68. Bukh J., Purcell R. H., Miller R. H. at least 12 genotypes of hepatitis С virus predicted by seguence analysis of the putative El gene of isolates collected worldwide PNAS // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993. Vol. 90. - P. 8234-8238.

69. Chang M.H. Chen D.S. Bailliers Best Pract. Res.// Clin. Gastroenterol. 1999.-13(4).- P. 511-517.

70. Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-born non-A , non -B wiral hepatitis genome // Science.-1989. Vol. 244.1. P. 359-362.

71. Clarke B. Molecullar virology of hepatitis C virus.// J.Gen.Virol.1997 78 -2397-2410.

72. Cooreman M.P. Htpatitis C virus: biologiral and clinical consequences of genetic heterogeneity. Scand. // J.Gastroenterol., 1996, V. 218, Suppl., P. 106 -115.

73. Cosserat J.et al. Immunological disorders in C virus chronic hepatitis.// Nefrol. Dial. Transplant.,- 1996,- V. 11, P. 31-36.

74. Davidson F.,. Simmonds P., Ferguson J. C. et al. Survey of maior genotipes and subtypes of hepatitis C virus using RFLP of seguenjces amplified from the 5 noncoding region. // J. Gen. Virol. 1995. - Vol. 76. - P. 1197-1204.

75. Debono E., Halfon P., Bourliere M., et al. Absence of Hepatitis C genome in semen of infected men biy poliverase chain reaction, branched DNA and in situ hybridization. // Liver.- 2000 Jun.- Vol. 20, №3.- P. 257-61.

76. Dhillon AP, Dusheiko GM. Pathology of hepatitis C virus infection.// Histopathology 1995: 26: 297-306,

77. Dore G., Sasadeusz Coinfection HIV and Viral hepatitis a guide for clinical management.www.ostrov.socspb.ru/articles/hepatitis/hepatitis36.phtml

78. Dubois F, Desenclos J.-.,Mariotte N. Hepatitis C in a French populanion based survey 1994 seroprevalence frequence of viremia genotype distribution and risk factors. // Hepatology 1997, V.25 № 6 P. 1490-1497.

79. Farci P., Purcell R.H. Models of the humoralal immune response in the persistence and pathogenesis of chronic hepatitis C virus infection.- In: Arroyo V., Bosch J., Bruguers M., Rodes J. (eds):

80. Franckl R.I.B., Fauquet C.M., Knudson D. et al. Classification and nomenclature of viruses: Fifth report of International Committee on Taxonomy of Viruses // Arch. Virol. 1991. - P.223

81. Garfein R.S., Doherty M.C.,Monterosso E.R. et al. Prevalence and Incidence of HCV infekcion among joung adult injection drug users. J. Of Aguired Imm. Def.

82. Syndr. And Hum. Retrovirol. 1998 pp.511-519.

83. Grakoni A., McConrt D,W., Wychowski C. et al. A second hepatitis C virus-encoded proteinase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol.90. - P.I0583-10587.

84. He L.F., Ailing D., Popkin T. et al. Determining the size of non- A, non- B hepatitis virus by filtration // J. Infekt. Dis.-1987.-Vol. 156.-P.636-640.

85. Heintges T., Mohr L., Niederau C. Epidemiology and clinical features of chronic viral hepatitis. Dtsch. Med. Wochenschr., -1994 - V. 119.-№40.-P.1365-1369.

86. Inchauspe G. Protektion and defence mechanisms in HCV infekction.-Nephrol. Dial. Transpl.,1996, V. 11, P.6-8

87. Kanto T., Hayashi N., Takehara T. et al. Density analysis of hepatitis C virus particle population in the circulation of infected hosts: Implications for virus neutralization or persistence. J. Hepatol., 1995, V. 22, . P. 440-448.

88. KaoJ., Hwang Y.n., et al. Transmission of HCV between spouses the important role of exposure duration. // J. Am. Gastroenterol. -1996 Oct.-Vol. 10.- P.2087-90.

89. Kudo T., Yanase y., Ohshiro M. Et al. Analyses of mother-to- infant transmission of hepatitis C virus guasispecies nature and buoyant densities of maternal virus populations. J. Med. Virol., 1997. V.-51- №3. P.225-231.

90. Lau J.Y.N. Hepatitis C virus: From epidemiology and molecular virology to immunobiology.- Hepatology, 1994, V. 20, P.760-762.

91. Lee J.-H., Roth W.K., Zeuzem S. Evalution and comparison of different hepatitis C virus genotyping and serotyping assays. //- J. Hepatol., 1997, V. 26, №5, P. 10011010.

92. Li X., Jeffers L.J., Bhao L., Reddy K.R. et al. Identification of hepatitis C virus Ly immunoelectron microscopy / / J. Virol. Hepat.1995. Vol.2, N25. -P.227-234.

93. Malaguernera M., Restuccia S., Di Fazio I., et al. Serum (32- mikroglobulin in chronic hepatitis C. Dig. Dis. Sci., 1997, V.42, №4, 762-766. 99. . Mangia A. et al. // Hepatology. - 2008. - Vol.47(l). - P.4350.

94. Mondelli M.U. Is there a role for immune responses in the pathogenesis C.-J. Hepatol., 1996, V.25, №2, P. 232-239.

95. OkaToto H., Mishiro S. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus / / IntervirOlOgy. 1994. - V01.37, M2. - P.68-76.

96. Puoti M, Zonaro A, Ravaggi A, Marin MG, Castelnuovo. F, Cariani E. Hepatitis C virus RNA and., www.hcv.ru/standarts/partl.

97. Rehermann B. et. Al. Diffetrential cytotoxic T-limfocyte responsiveness to the hepatitis Band C viruses in chronically infected patiens. J.Virol., 1996, V.70, P. 7092-7102.

98. Resti M., Azzart C., Manneli F. et al. Mother to child transmission of hepatitis C Virus: prospective study of risk factors and timing of infection in children born to women seronegative aorHIV-1 //Brit. Med. Journal. -1998.- Vol. 317.-P.437-441.

99. Rizetto M. (Ed.).Hepatitis C. Europ.// J Gastroenterol Hepatol.- 1991;3:5 69606).

100. Schutter C.G., Carpari G., Jursch C.A., et al. Hepatitis virus transmission by a blood donation negative in nucleic acid amplification for viral RNA. // Lancet.- 2000 Jan. l.-Vol. 355 (9197).-P. 41-2.

101. Semprini A.E., Pérsico T., Thiers V., et al. Absence of hepatitis C virus and detection of hepatitis G virus / GB virus C RNA seguences in the semen of infected men. // J. Infect. Dis. 1998 Apr. - Vol. 177, №4,- P. 848-54.

102. Simmonds P Zhang L Q Watson HG et al Hepatitis C viremia in HIV- infected patients.//Hepatologie 1992 pp. 108-113.

103. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus. 11 Hepatology, 1995, V. 21, №2, P. 570-583.

104. Sirronds P., HolTes E.C., Cha TA. et al. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylO. genetic analysis of the NS-5 region // J. Gen. VirOl. 1993. - V01.74, Pt.ll. -P.2391-2399

105. Soni P., Dusheiko G. M., Dhillon A. P., Harrison T. J. Genetic diversity of hepatitis C virus: Implications for pathogenesis treatment and prevention. Lancet, 1995, Y. 345, .N~ 8949, P. 562-566.

106. Tang Z., Yang D., Hao L. et al. Detection and significance of HCY RNA in saliva, seminal fluid and vaginal discharge in patients with hepatitis C. // J. Togii. Med. Univ.- 1996.-Vol. 116, №1.-P. 11-13.

107. Tattooing Could be Koy infection Route For Hepatitis C// Deily University Science News.- 2001,- tattoo. By/ tattoo/ gepatit. Html.

108. Tokita H., Okamoto H., Iizuka H. Et al. // Ibed. 1996. - Vol. 77. - P. 293301

109. Trepo C., Beilly F., Bisollon T. Treatment of chronic hepatitis C: another thera peutic option. Nevrol. Dial. Nransplant., 1996. V. 11. Suppl. 4.- P. 62-64.

110. TsukiyaTa-Kohara K., Iizuka N., Kohara M., NoToto A. Internal entry site within hepatitis C virus RNA / / J. Virol. 1992. Vol.66. - P. 14761483.

111. Wang C., Sarnow P., Siddigui A. Translation of human hepatitis C virus RNA in cultured cells is mediatedbj an internal ribosome- bindingmechanism // J. Virol. -1993.-Vol.67.- P. 3338-3344.

112. Wejstal R. Immune-mediated liver damage in chronic hepatitis C. // Scand. J. Gastroenterol., 1995.- V. 30, №70, P. 609-614.

113. Journal of viral hepatitis 2001 ;8(6) - 421-9.

114. Zanetti A.R., Tanci E., Newell M.L. Mother-to-infant transmission of Hepatitis С virus // J. Hepatol. 1999. - Vol.31 (Suppl. 1). - P. 96-100.

115. Динстаг Дж., Иссельбахер К. Острый вирусный гепатит // Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону: Пер. с англ.- Под ред. Э.Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера и др.- М. Практика. 2002. - С. 19.

116. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. Руководство: Пер. с англ. 10-ое изд. - М: ГЭОТАР- Медицина, 1999. - С.864.