Автореферат и диссертация по медицине (14.02.02) на тему:Моделирование эпидемического процесса гепатита В на основе компьютерных технологий

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи» Минздрава России)

На правах рукописи

Асатрян Марина Норайровна

04201362941

Моделирование эпидемического процесса гепатита В на основе компьютерных технологий

14.02.02 - эпидемиология

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

Боев Борис Васильевич Семененко Татьяна Анатольевна

доктор технических доктор медицинских наук,

наук профессор

Москва - 2013 г.

о

Оглавление

Перечень сокращений и условных обозначений.................

Введение.....................................................................

Глава I Обзор литературы.............................................

1.1 Современные особенности эпидемиологии гепатита .........

1.2 Эпидемиологическое значение мутантов вируса гепатита В

5

13

13

30

1.3 Математическое моделирование эпидемического процесса гепатита В... 36

3.1 Ретроспективный анализ динамики и тенденций заболеваемости острым гепатитом В на территории федеральных округов и в Российской Федерации

за 1991-2011 гг.................................................................................

49

3.2 Динамика заболеваемости хроническим гепатитом В на территории федеральных округов и в Российской Федерации за 1999-2011 гг...............63

3.3 Динамика уровня носительства вируса гепатита В на территории федеральных округов и в Российской Федерации за 1999-2011 гг...............69

3.4 Масштабы вакцинопрофилактики ГВ, распределение больных ОГВ по возрастным группам и особенности структуры путей передачи вируса

гепатита В....................................................................................76

Глава IV Разработка модели эпидемического процесса гепатита В и

результаты моделирования распространения вируса гепатита В..........87

4.1 Разработка модели распространения «дикого» штамма вируса ГВ.........88

4.1.1 Разработка теоретической модели распространения «дикого» штамма вируса гепатита В...........................................................................88

4.1.2 Описание математической модели распространения «дикого» штамма вируса гепатита В.......................................................................... 90

4.1.3 Оценка адекватности модели..................................................... 96

Глава II Материалы и методы исследования..........................

Собственные исследования..................................................

Глава III Ретроспективный анализ заболеваемости гепатитом В

44

49

49

4.1.4 Результаты моделирования распространения дикого штамма вируса гепатита В на территории Российской Федерации.................................102

4.2 Разработка модели распространения «дикого» штамма вируса гепатита В с учетом появления и распространения HBsAg-мyтaнтныx вариантов..........104

4.3 Компьютерная реализация модели эпидемического процесса ГВ......... 107

Глава V Прогнозирование проявлений эпидемического процесса гепатита В в России, в том числе с учетом появления HBsAg-мyтaнтныx вариантов..................................................................................111

5.1 Прогнозная оценка влияния параметров модели у(1:)*и 2111** на динамику распространения НВзА§-мутантных вариантов.................................... 112

5.2 Прогнозная оценка влияния масштабов вакцинации против гепатита В («дикого» штамма) на динамику распространения HBsAg-мyтaнтныx вариантов....................................................................................121

5.3 Поиск мер противодействия распространению НВзА§-мутантных вариантов....................................................................................124

5.4 Разработка перспективной специализированной компьютерной системы

«ЭпидМод+ГИС»..........................................................................128

Заключение..................................................................................132

Выводы................

Список литературы

139 141

Перечень сокращений и условных обозначений

ГВ - гепатит В ВГВ - вирус гепатита В

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛПК - лейкоциты периферической крови

ЛПУ - лечебно-профилактические учреждения

МТЭ - математическая теория эпидемий

ОГВ - острый гепатит В

ОРС - открытая рамка считывания

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

ХГВ - хронический гепатит В

ХЗП - хронические заболевания печени

ФО - федеральный округ

ЭП - эпидемический процесс

Анти-НВсоге - антитела к HBcAg

Анти - НВб - антитела к НВзА§

НВсА§ - НВс-антиген

НВеА§ - НВе-антиген

HBsAg - НВз-антиген

Введение

Актуальность темы

Вирусный гепатит В (ГВ), продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной медицины. По данным Всемирной организации здравоохранения, более 2 млрд. человек во всем мире имеют маркеры вируса ГВ (ВГВ), из них у 240 млн. регистрируется хроническое вирусное поражение печени. Около 600 тысяч человек умирают ежегодно от последствий хронического ГВ (ХГВ), связанных с циррозом печени и гепатоцеллюлярнон карциномой [168].

В Российской Федерации с середины 90-х годов наблюдался резкий рост заболеваемости острым гепатитом В (ОГВ), обусловленный возрастающей частотой передачи возбудителя инфекции при инъекционном введении наркотиков и высокой распространенностью рискованного сексуального поведения преимущественно среди лиц трудоспособного возраста. Последствием высокого уровня заболеваемости ОГВ на рубеже веков явилось формирование большой когорты больных хроническими формами ГВ, количество которых, по оценкам специалистов, может составлять 3-5 млн. инфицированных [66]. При этом, больные ХГВ, у которых в большинстве случаев инфекция протекает без выраженных клинических проявлений заболевания, остаются невыявленными в течение длительного времени, являясь скрытыми источниками ВГВ [28,55]. С 2000 г. по настоящее время в России отмечается благоприятная тенденция к снижению заболеваемости ОГВ, в 2011 г. этот показатель составил 1,71 на 100 тыс. населения, что является рекордно низким значением за все годы наблюдения. Существенное значение в снижении заболеваемости ОГВ имели проводимые противоэпидемические мероприятия, включающие неспецифические меры профилактики (обязательную карантинизацию свежезамороженной плазмы, использование технологий вирусной инактивации плазмы и компонентов крови, применение одноразового медицинского инструментария и др.) [2,42], а также реализацию программ массовой специфической вакцинопрофилактики

ГВ и дополнительной иммунизации в 2006-2011 гг. в рамках Национального приоритетного проекта в сфере здравоохранения [46].

За последние годы ведущее место в предупреждении ГВ играет вакцинопрофилактика. В 1996 г. на государственном уровне было принято решение о начале специфической профилактики ГВ среди групп высокого риска распространения инфекции. С 1997 г. в Российский национальный календарь профилактических прививок была введена вакцинация против вирусного ГВ новорожденных детей, в 2001 г. предусмотрена вакцинация подростков в возрасте 13 лет и лиц из групп риска.

На фоне снижения заболеваемости ОГВ отмечаются изменения в возрастной структуре заболевших: основную долю среди них в 2009-2011 гг. составили лица 20-39 лет. До 2000 г. почти в половине регионов России от 60 до 85% от общего числа больных ОГВ приходилось на долю лиц в возрасте 15-19 и 20-29 лет. Среди установленных путей передачи ВГВ возрастает доля естественного пути передачи, связанного с половыми контактами, при этом сохраняется значимость искусственного пути передачи, связанного с инъекционным потреблением психотропных препаратов и другими парентеральными вмешательствами [40]. Существенные успехи достигнуты в предупреждении инфицирования ВГВ при различных медицинских манипуляциях в ЛПУ.

С 2000 г. на территории России введена система эпидемиологического надзора за парентеральными гепатитами, в рамках которой большое внимание уделяется анализу заболеваемости, состоянию популяционного иммунитета и слежению за биологическими свойствами возбудителя, что позволило выявить появление его мутантных вариантов, избегающих защитного действия вакцинации [40,62]. Впервые такие варианты ВГВ были обнаружены в 1988 г., и названы «ускользающими», или «эскейп» мутантами ВГВ [171]. Мутантные формы вируса, несущие замены в «а»-детерминанте НВз-А§ и приводящие к конформационным изменениям основной иммунологической детерминанты поверхностного белка ВГВ, способны вызывать затруднения во

взаимодействии антигенных эпитопов с нейтрализующими антителами, образующимися при вакцинации [35,160]. Выявлено, что «ускользающие» мутанты ВГВ обладают инфекционностыо, передаются как горизонтальным, так и вертикальным путем, и так же, как при инфицировании диким типом ВГВ, могут вызывать цирроз печени и первичный гепатоцеллюлярный рак [121]. Кроме того, инфицирование НВзА§-мутантыми вариантами ВГВ может вызывать атипичные осложнения, такие, как апластическая анемия и лейкоз [62]. Распространение НВзА§-мутантных вариантов среди хронических носителей ВГВ составляет от 0,5% до 12,0% [61,87]. Среди НВзА§-негативных анти-НВс-позитивных пациентов частота выявления НВзА§-мутантных вариантов составила 0,7-1%.[73,167]. Выявлено, что мутанты ВГВ по 8-гену ответственны за заражение новорожденных от инфицированных матерей в 0,24,6% случаев [140], а пациентов с трансплантацией печени до 40% случаев [97,143].

Возникновение и отбор мутантов отражает приспособительные свойства вируса в противостоянии иммунологической системе хозяина. При хронических формах ГВ, длительность которых исчисляется годами и десятилетиями, высокая репликативная активность вируса способствует накоплению мутантов в организме больного, которые могут сосуществовать с диким типом ВГВ. Некоторые из этих мутантов могут получать селективное преимущество в условиях, когда иммунологические реакции направлены на уничтожение дикого типа НВбА§ [107]. Поэтому в организме лиц, вакцинированных против ГВ, в случае контакта с источником заражения HBsAg-мyтaнтoм, создаются оптимальные условия для селекции НВзА§-мутантных вариантов «вакцинального бегства». По мнению ученых действие такого мощного селективного фактора, как вакцинация может привести к ускоренному распространению НВзА§-мутантных вариантов «вакцинального бегства» [37,114,170]. В нашей стране в настоящее время имеются ограниченные данные о pacпpocтpaнeнииHBsAg-мyтaнтныx вариантов. Для мониторинга распространения мутантов ВГВ на территории страны

необходимы специальные долгосрочные исследования, которые позволят оценить их потенциальную эпидемиологическую опасность.

Математическое моделирование позволяет провести опережающие прогнозно-аналитические исследования и установить численные закономерности процессов распространения инфекционных заболеваний, что необходимо для объективного планирования профилактических мероприятий [21,23]. Разработка и реализация адекватной компьютерной модели эпидемического процесса ГВ позволит провести многовариантные вычислительные эксперименты по различным вероятным прогнозным сценариям распространения ВГВ, в том числе с учетом НВзА£-мутантных вариантов на территории России.

Цель работы: Создание математической и компьютерной модели для проведения прогнозно-аналитических исследований эпидемического процесса ГВ, в том числе с учетом появления HBsAg-мyтaнтныx вариантов «вакцинального бегства».

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ динамики заболеваемости ГВ и возрастной структуры больных ОГВ и хроническими формами ГВ;

2. Изучить особенности структуры путей передачи возбудителя и масштабы вакцинопрофилактики ГВ среди населения Российской Федерации;

3. На основании современных представлений о ГВ разработать модель эпидемического процесса ГВ и провести оценку ее адекватности;

4. Провести расчетно-теоретические исследования по моделированию процессов распространения «дикого» штамма ВГВ на территории России и оценить количество переболевших ОГВ (с учетом манифестных и бессимптомных форм) за период с 1991 по 2011 гг., а также количество предотвращенных случаев ОГВ в результате проведения комплекса профилактических мер, включающих вакцинацию;

5. Разработать прогнозные сценарии и провести вычислительные (компьютерные) эксперименты по прогнозированию распространения HBsAg-мутантных вариантов ВГВ с целью поиска мер противодействия для предотвращения их распространения на территории России;

6. Визуализировать на географических электронных картах территориально-временную динамику заболеваемости ГВ, структуры путей передачи и охвата населения вакцинацией против ГВ.

Новизна исследования

Впервые разработана и реализована модель эпидемического процесса ГВ, позволяющая проводить вычислительные (компьютерные) эксперименты по изучению процессов распространения дикого и HBsAg-мyтaнтныx вариантов ВГВ на территории России.

С помощью модели получены данные о количестве лиц, переболевших ОГВ (с учетом манифестных и бессимптомных форм) в Российской Федерации за период 1991-2011 гг., и о количестве предотвращенных случаев ОГВ в результате проведения комплекса профилактических мер, включающих вакцинацию.

Впервые проведена прогнозная оценка влияния различных параметров (количества лиц, переболевших ГВ, обусловленным диким типом вируса и имеющих риск инфицирования НВзА§-мутантным вариантом; вероятности образования НВ5А§-мутантов у лиц с хроническими формами ГВ; масштабов вакцинации против ГВ (дикого штамма ВГВ) на динамику распространения НВзА§-мутантных вариантов;

Впервые проведены опережающие прогнозно-аналитические исследования распространения НВзА§-мутантных вариантов «вакцинального бегства» ВГВ с целью заблаговременного научно-обоснованного поиска профилактических мер.

Практическая значимость

Разработанный новый научный инструментарий для изучения проявлений эпидемического процесса ГВ (математическая модель, компьютерная программа и методика их применения) позволит специалистам-экспертам провести опережающие исследования по прогнозированию уровня заболеваемости ГВ на территориях России, в том числе с учетом появления и распространения HBsAg-мyтaнтныx вариантов ВГВ, что необходимо для научного обоснования адекватных мер противодействия.

Компьютерная реализация модели эпидемического процесса ГВ может быть использована в качестве компьютерного тренажера для подготовки специалистов в специализированных лечебно-профилактических

учреждениях (гепатологические центры), учреждениях высшего профессионального образования и науки.

Разработанная модель эпидемического процесса ГВ в составе перспективной компьютерной системы «ЭпидМод+ГИС» может быть рекомендована для применения в информационно-аналитической части системы эпидемиологического надзора за ГВ для проведения научно-обоснованных прогнозов эпидемической ситуации и поддержки принятия решений по выбору стратегий противодействия распространению ВГВ.

Внедрение результатов работы

Разработаны методические рекомендации «Количественная оценка влияния параметров мер противодействия на эпидемический процесс гепатита В на основе математического моделирования», предназначенные для гепатологических центров, учреждений Роспотребнадзора России, а также для научно-исследовательских институтов эпидемиологического профиля, утвержденные на заседании Совета по внедрению научных достижений в практику ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России от 25 июля 2013 г., протокол № 24.

Результаты исследований используются в цикле лекций на кафедре инфектологии и вирусологии медико-профилактического факультета последипломного профессионального образования I МГМУ им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой академик РАМН, профессор А. Л. Гинцбург).

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены: на научной конференции отдела эпидемиологии; II международной научно-практической конференции «Перспективные разработки науки и техники», Польша, 7-15 ноября 2011 г.; I всероссийской конференции с международным участием «Геоинформационные системы в здравоохранении РФ: данные, аналитика, решения», Санкт-Петербург, 26-27 мая 2011; IV Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г.; X съезде Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 12-13 апреля 2012 г.;11 всероссийской конференции с международным участием «Геоинформационные системы в здравоохранении РФ: данные, аналитика, решения», Санкт-Петербург, 24-25 мая 2012;

Апробация диссертации состоялась 14 июня 2012 года на научной конференции отдела эпидемиологии ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработана математическая и компьютерная модель эпидемического процесса ГВ, позв