Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Прогнозирование повторных сердечно-сосудистых катастроф по главным и дополнительным факторам кардиоваскулярного риска у больных, перенесших первичный инфаркт миокарда. Возможности вторичной профилакти

На правах рукописи

БОЛОГОВ „ 0034Б67ВБ

СЕРГЕЙ ГЕНРИХОВИЧ

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПОВТОРНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ КАТАСТРОФ ПО ГЛАВНЫМ И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫМ ФАКТОРАМ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ПЕРВИЧНЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА. ВОЗМОЖНОСТИ ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

'1 6 / л. V

Санкт-Петербург 2009 год

003466766

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Шуленин Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доцент Никитин Алексей Эдуардович

доктор медицинских наук профессор Титков Юрий Сергеевич

доктор медицинских наук профессор Обрезан Андрей Григорьевич

Ведущее учреждение:

ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росз драва».

Защита диссертации состоится мая 2009 года в И часов на заседании диссертационного Совета Д 215.002.06 в Военно-медицинской академии (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

/

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат диссертации разослан « $ » IV 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук профессор

Филиппов Александр Евгеньевич

Актуальность исследования.

Изучение прогноза кардиологического больного относится к глобальным проблемам современной кардиологии, определяя стратегию и тактику его дальнейшего лечения (Диагностика и коррекция липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, 2007; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001). Особенно актуальна данная проблема в отношении больных, перенесших первичный инфаркт миокарда (ИМ), поскольку именно эта группа пациентов характеризуется наиболее высоким риском развития повторных кардиоваскулярных событий (КВС) и смерти не только в ближайшем, но и в отдаленном периоде наблюдения (АСС/АНА Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, 2004; Шляхто E.B., Баженова E.A., Беркович О.А. и соавт., 2001).

У больных, перенесших ИМ, оценка долгосрочного прогноза проводится по анализу клинической картины и результатам инвазивных и/или неинвазивных исследований, выполненных перед выпиской из стационара (Ардашев В.Н, 1990; Булычев А.Б., 2001; Mueller L . et al.„ Myers J., Kottman W„ 2007; Wierzbowska-Drabik K. et al., 2007). Систематизация рекомендаций по информативности рутинных неинвазивных тестов в оценке прогноза ишемической болезни сердца (ИБС) свидетельствует об .их информативности с уровнем доказательности I В, II В и С (The Task Forcé on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology, 2006). Тем не менее, как отмечают эксперты Европейского Общества , Кардиологов, проблема долгосрочного прогноза для больных ИБС остается открытой. Многие из методов, обладая высокой чувствительностью, не обеспечивают достаточной специфичности, которая варьирует в пределах от 0,38 до 0,68 (Braunwald Е. et al., 2004; Fox К.М., 2003; McClennan J.R. et al., 2002; Nissen S.E. et al., 2004; Poole-Wilsen P.A. et al., 2004; Yusif S. et al., 2000) (Perers E. et al., 2007; Thompson P.D. et al., 2003). В этом случае группа высокого риска становится весьма многочисленной и включает много больных с благополучным исходом.

Наибольшие трудности оценка долгосрочной выживаемости вызывает в случае неосложненного течения ИМ (Piccaló G. et al., Pirelli S., Massa D., 1992; Mehta R.H. et al., 2002). Отмеченная категория больных перед выпиской из стационара не имеет ярко очерченных признаков коронарной недостаточности, электрической нестабильности или механической несостоятельности миокарда (АСС/АНА Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, 2004). В данной ситуации распознать, какой из трех компонентов в наибольшей степени определяет судьбу больного на основе анализа рутинных неинвазивных тестов, достаточно сложно, что требует поиска новых прогностических критериев (Сумароков А.Б., 1998; LaBresh К.А. et al., 2004; Thompson P.D. et al., 2003; Petrina M. et al., 2006; Mueller L. et al., 2007).

К числу последних относится эндотелиальная дисфункция (ЭД) - ключевое звено сердечно-сосудистого континуума, которую в широком смысле можно определить как

неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ (Грацианский Н.А., 1997; Gibbons G.H., 1997; Quyyumi А.А., 1998; Петрищев Н.Е. и соавт., 2000; Kuvin J.T. et al., 2001; Казачкина С.С. и соавт., 2003; Mallika V. et al., 2007). В основе прогрессировать атеросклероза и его осложнений лежит, в первую очередь, нарушение NO-синтетической, противовоспалительной и антитромботической функций эндотелия, которые могут быть оценены при помощи инструментальных и лабораторных методов исследования (Мазур Н.А., 2003). Работы последнего десятилетия, выполненные у нас в стране и за рубежом, свидетельствуют, что ЭД может являться независимым предиктором коронарных катастроф (Шляхто Е.В. и соавт., 2001; Бобкова О.А., 2005; Мангутов Д.А., 2006; Karatzis E.N. et al., 2006; Shechter M. et al., 2007). Данный факт позволяет думать, что включение некоторых маркеров ЭД в риск-стратификацию может оказаться полезным для прогнозирования повторных КВС у больных данной категории.

Нельзя считать окончательно решенной и проблему контроля симптомов болезни на амбулаторном этапе лечения (Keltai М. et al., 2004; Bavry А.А. et al., 2007; Ishii H. et al., 2007). Согласно данным Европейского Регистра за 2006 г через 3-5 лет после перенесенного ИМ бета-блокаторы продолжали получать 61%, ингибиторы АПФ -76%, статины - 80% больных (Gislason G.H., Rasmussen J.N., Abildstram S.Z., 2006). Предписанные дозы препаратов были на 50% ниже используемых в многоцентровых исследованиях и не повышались за весь период наблюдения. Значительная часть этих больных (35% - 50% и более случаев) не достигает целевых уровней артериального давления (АД) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), и не в полном объеме соблюдает мероприятия по модификации образа жизни (Конради А.О. и соавт., 2004; Casella G. et al., 2006; Gislason G.H. et al., 2006; Ishii H. et al., 2007). Тем не менее, такой важнейший компонент, во многом определяющий прогноз пациента, как оценка вклада недостаточно контролируемых модифицируемых факторов риска (ФР) в конечный результат (повторное КВС или его отсутствие) и комплаентность больного, в современных моделях риск-стратификации больных, перенесших ИМ, не учитывается.

Цель исследования:

Изучить возможность прогнозирования повторных сердечно-сосудистых катастроф по главным и дополнительным (маркеры ЭД) факторам риска атеросклероза и ИБС у офицеров кадра и пенсионеров МО, перенесших первичный инфаркт миокарда, оценить роль приверженности к гиполипидемической терапии как фактора, влияющего на отдаленные исходы заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучит], распространенность основных факторов риска ИБС, клиническое течение и исходы первичного крупноочагового ИМ на госпитальном этапе лечения в социально однородной группе офицеров кадра и пенсионеров МО, проживающих в Северо-Западном регионе России.

2. По результатам комплексного клинического, лабораторного и инструментального обследования больных в остром периоде ИМ и перед их переводом в реабилитационный центр определить наиболее значимые показатели, повлиявшие на течение и исходы болезни на госпитальном этапе лечения.

3. Выделить прогностически неблагоприятные признаки, повлиявшие на течение ИМ в остром и подостром периоде болезни, и на их основе провести риск-стратификацию больных на неоднородные по долгосрочному прогнозу группы.

4. Провести анализ частоты развития КВС у больных, перенесших первичный ИМ, по твердым (общая и сердечно-сосудистая смертность) и промежуточным (прогрессирующая стенокардия, не фатальный повторный ИМ, инсульт, нарушения сердечного ритма (НРС), прогрессирующая недостаточность кровообращения (НК), операции коронарной реваскуляризации) конечным точкам исследования на основе 3-летнего проспективного наблюдения.

5. Выявить ведущие факторы, определяющие отдаленные исходы осложненного в госпитальном периоде течения первичного ИМ и апостериорную вероятность развития повторных кардиоваскулярных катастроф.

6. Оценить вклад дополнительных факторов, характеризующих атерогенную, тромбогенную и провоспалительную функции эндотелия, в развитие повторных сердечнососудистых катастроф у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ.

7. Изучить диагностическую значимость оценки атерогенной, тромбогенной и провоспалительной функции эндотелия и построить комплексную модель долгосрочного прогноза риска развития повторных КВС для больных, перенесших неосложненный ИМ, с учетом вклада главных и дополнительных факторов.

В. Проанализировать роль недостаточно контролируемых на амбулаторном этапе лечения модифицируемых ФР (курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД и ХС ЛПНП) на течение и исходы ИБС в отдаленном периоде наблюдения и установить степень связи этих факторов с конечным результатом (повторное КВС или его отсутствие).

9. Оценить влияние фактора приверженности лечению и его вклад в структуру определившихся за трехлетний период амбулаторного наблюдения исходов заболевания у больных, перенесших не осложненный в госпитальном периоде первичный ИМ.

Научная новизна.

Проведено проспективное 3-летнее наблюдение за социально однородной группой больных, перенесших первичный ИМ, устанавливающее взаимосвязь нарушений антиатерогенной, антитромботической и противовоспалительной функции эндотелия с клиническим течением, главными и дополнительными факторами риска атеросклероза и ИБС.

Проведен всесторонний анализ взаимосвязи маркеров ЭД с повторными КВС по твердым (общая и сердечно-сосудистая смертность) и промежуточным конечным точкам

исследования (нестабильная стенокардия, не фатальный ИМ, инсульт, развитие /кизксугрожающих ! [ГС к проводимости, операции коронарной ре&аскуляризации). Исследована прогностическая значимость определения эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭДЗВ), уровня свободных эндотелиоцитов, фактора Виллебранда (фВ) и провоспапительных цитокинов в крови для комплексной оценки вероятности развития повторных КВС у отмеченной категории пациентов. Показано, что относительная частота выявления различных механизмов ЭД зависит от клинического течения ИБС и возрастает по мере увеличения числа факторов сердечно-сосудистого риска. Доказано, у больных, перенесших первичный неосложненный ИМ, дисфункция эндотелия является значимым фактором, вносящим достоверный вклад в развитие повторных КВС в отдаленном периоде наблюдения.

Проведена оценка вклада модифицируемых ФР (курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД и ХС ЛПНП) и комплаентности больного в прогноз последующего течения ИБС и степень связи этих факторов с конечным результатом (повторное КВС или его отсутствие). Разработана статистически значимая модель влияния факторов сердечно-сосудистого риска с учетом показателей ЭД и комплаентости больного на долгосрочный (3-летний) прогноз больного, перенесшего первичный неосложненный ИМ.

Практическая значимость работы.

Исследована информативность различных методов диагностики ЭД (оценка ЭДЗВ, определение уровня свободных эндотелиоцитов в крови, фВ и провоспапительных цитокинов), а также функциональной активности тромбоцитов в оценке риска развития повторных КВС у больных ИБС, перенесших первичный неосложненный ИМ.

Показано, что у больных с сохраненными после перенесенного ИМ систолической функцией левого желудочка (ЛЖ) и его коронарным резервом, низкой проаритмической активностью миокарда, наряду с ((большими», прежде всего, модифицируемыми ФР (артериальная гипертензия (АГ), гиперлипопротеинемия, статус курильщика) важное прогностическое значение имеют и дополнительные ФР, характеризующие тромбогенную активность эндотелия (фВ) и функциональную активность тромбоцитарного звена (индуцированная ристоцетином агрегация тромбоцитов). Каждый из них имеет собственный независимый вклад в структуре повторных КВС в отдаленном периоде наблюдения. К числу прогностически значимых факторов относится и приверженность больного базисной терапии ИБС. Учет этих составляющих позволяет разделить больных на неоднородные по трехлетнему прогнозу группы с чувствительностью и специфичностью 75,0% и 90,0% соответственно.

Показано влияние низкой комплаентности к гиполипидемической терапии, а также недостаточности контроля модифицируемых «больших» ФР атеросклероза и ИБС на структуру повторных КВС, что обусловливает необходимость учета данных факторов в современной риск-стратификации больного ИБС после перенесенного неосложненного ИМ. Дана количественная оценка значимости достижения целевых уровней АД и ХС

ЛПНП, а также модификации образа жизни (отказ от курения) для улучшения долгосрочного прогноза.

Разработана статистически значимая модель, позволяющая с точностью 87,2% оценить индивидуальный кардиоваскулярный риск (КВР) больного с не осложненным в госпитальном периоде течением первичпого ИМ по главным и дополнительным ФР, что может быть использовано в качестве основы для своевременно начатой индивидуализированной вторичной профилактики.

Основные положения, аыноснмые на защиту:

1. Оценка клинического течения первичного ИМ в остром и подостром периоде, инотропной функции ЛЖ, коронарного резерва и аритмогенной активности сердца по данным неинвазивных тестов (суточное мониторирование ЭКГ, велоэргометрия (ВЭМ) и эхокардиография (ЭхоКГ)) позволяет прогнозировать повторные КВС с чувствительностью 86% и специфичностью 82% только у больных с осложненным течением первичного ИМ. При сохраненных или незначительно сниженных инотропной функции ЛЖ и коронарном резерве, низкой проаритмической активности миокарда учет результатов обследования перечисленными «просеивающими» методами не позволяет разделить больных на подгруппы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом.

2. Эндотелиальная дисфункция (снижение ЭЗВД и увеличение циркулирующих десквамированных эндотелиальных клеток (ЦЭК)) выявляются более чем у половины больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ. У них же значимо чаще по сравнению с контролем регистрируется повышение активности фВ и индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов. Дисфункции эндотелия и повышению агрегационной активности тромбоцитов способствуют такие «большие» ФР, как отягощенный по ИБС семейный анамнез, возраст, АГ, статус курения и дислипопротеинемия. Наличие у больного хронической сердечной недостаточности (ХСН) 1-Н ФК, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, его гипертрофия, повышение уровня СРВ, фибриногена и провоспалительных цитокинов также ассоциируются с увеличением частоты выявления ЭД. При наличии не более 3 из перечисленных ФР выявляемость маркеров ЭД не превышает 14%, тогда как при 4 и более ФР она увеличивается в 3,5 раза и более.

3. Оценка тромбогенной составляющей ЭД по активности фВ и индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов является важным элементом долгосрочного прогноза для больных, перенесших неосложненный первичный ИМ. Относительная частота выявления повышенной активности фВ и скорости индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов у больных с повторными КВС значимо выше в сравнении с больными, не имевшими таковых и практически здоровыми лицами. К числу прогностически значимых факторов относится количество выявленных у больного «больших» ФР и его приверженность к базисной терапии ИБС. Учет этих составляющих позволяет разделить больных на неоднородные по трехлетнему прогнозу группы с чувствительностью и специфичностью 75,0 и 90,0% соответственно.

4. Каждый из недостаточно контролируемых модифицируемых ФР (курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД и ХС ЛПНП), а также комплаентность больного к терапии имеет независимый вклад в прогноз последующего течения ИБС. Степень связи этих факторов с конечным результатом (повторное КВС или его отсутствие) составляет 44,2%. При этом следование больным врачебных назначений на амбулаторном этапе лечения имеет ключевое значение, позволяя снизить относительный риск повторных КВС не менее чем на 30% за трехлетний период наблюдения. Низкая комплаентность к базисной терапии ИБС в значительной мере связана с недооценкой больным значимости коррекции липидного обмена.

Апробации работы.

Основные положения работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001), Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее «Врач-Провизор-Пациент» (октябрь 2003 г., ноябрь 2005 г), научно-практической конференции «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, май, 2004 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы кардиологии» (Санкт-Петербург, ноябрь, 2005 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях» (Москва, июнь, 2006 г.), IV международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и военно-морской медицины. Достижения, перспективы» (Севастополь, октябрь, 2006 г.), на сессии СЗО РАМН «Фундаментальные и прикладные исследования в области атеросклероза (Санкт-Петербург, ноябрь, 2006), Российской научно-практической конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина (Санкт-Петербург, май, 2007), Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» (Санкт-Петербург, ноябрь, 2007), научно-практической конференции, посвященной 50-летнему Юбилею городской клинической больницы №20 (Санкт-Петербург, сентябрь, 2008), Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, октябрь, 2008).

Результаты исследования опубликованы в 23 работах в форме научных статей и тезисов докладов, 9 из них - в рекомендуемых ВАК журналах.

Реализация работы.

Полученные теоретические и практические результаты используются в лечебной и диагностической работе клиники пропедевтики внутренних болезней Военно-медицинской академии, кардиологических отделений 1 ВМКГ и 442 ОВКГ МО РФ, а также в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней в ходе

лекционных, семинарских и практических занятий для факультета подготовки врачей и клинических ординаторов 3 года обучения.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 266 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 4 главы собственных наблюдений, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы. Материалы исследования содержат 51 таблицу и 35 рисунков. Библиографический указатель включает 32) источник (82 отечественных и 239 зарубежных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе клиники пропедевтики внутренних болезней, клиники хирургии усовершенствования врачей №1 Военно-медицинской академии и кардиологического отделения 442 ОВКГ МО РФ. Всего обследовано 280 больных, проходивших лечение в отмеченных стационарах по программе острого крупноочагового (первичного) ИМ. Среди обследованных пациентов мужчин было 193 (69%), женщин 87 (31%). Возраст пациентов составил от 35 до 75 лет, преобладающее количество больных в возрасте 45-60 лет. Средний возраст - 56,5 ± 3,8 года. Критериями включения были типичная клиника ИМ, изменения QRS-T комплекса ЭКГ, повышение активности кардиоспецифических ферментов и отсутствие в анамнезе перенесенного ранее ИМ.

До развития крупноочагового ИМ хроническая форма ИБС в форме стабильной стенокардии напряжения I - II ФК выявлялась у 185 больных (66%), из них I ФК стенокардии - у 24% и II ФК - у 42%. 13% больных, имея субъективную симптоматику хронического стенокардитического синдрома, за медицинской помощью не обращались. И лишь 21%пациентов считали себя от стенокардии свободными.

Из «больших» ФР наиболее частым и значимым было нарушение липидного обмена. Уровень общего холестерина (ОХ) более 5,0 ммоль/л имели 75% больных, из них у 26% больных отмечалась тяжелая гиперхолестеринемия (ГХС) (ХС—> ОХ >7,7 ммоль/л). АГ 1-Ш степени выявлялась у 51% пациентов, неблагоприятная наследственность по ИБС (ИМ или внезапная смерть у родственников: у М. моложе 55, у Ж. моложе 65 лет) - у трети больных и статус курения - у 39%. Пятая часть больных имела индекс массы тела более 28 кг/м2, сахарный диабет II типа в анамнезе регистрировался у 10% пациентов. При анализе частоты выявления ФР выявлено, что 1 ФР имело 9% больных, 2 ФР - 13% больных, и основная масса обследованных (66 %) имели сочетания трех и более «больших» ФР. Наиболее частое сочетание включало три модифицируемых ФР -нарушения липидного обмена, АГ и статус курильщика.

Всем больным выполнялось комплексное обследование, включавшее анализ жалоб, анамнеза, врачебный осмотр, общеклиническое и биохимическое исследования крови в соответствии с Российскими стандартами диагностики и лечения ИМ.

Объем лабораторных исследований включал клинический анализ крови, биохимический анализ сыворотки крови на холестерин и его фракции, триглицериды,

глюкозу, креатанин, мочевину, общий белок и белковые фракции, АсАТ, АлАТ, КФК-МВ

к ¡I íТI ^лашпгмипчтгич Кппштпл . . '1 - т т > т í ■ глтит'1'i клгтг Ulli! irn-лФЧмГЛ

jt rfi^t , uwiiuowiMm ULU1W1IVU »luí lililí, 1МШЦ1Ш, 11 ti 1 11y, ijlliuurinui bll

(метод Рутберг), сиаловые кислоты (метод Гесса), С-реактивного белка (преципитация в капиллярах), интерлейкины JL-lß, IL-6 и TNF-a (набор реагентов РгоСоп ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург), IL-8 (анализатор Stat Fax 2100, Awarness Technology Inc., США).

Инструментальные методы включали: регистрацию ЭКГ в динамике, холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ), нагрузочную пробу (ВЭМ) и ЭхоКГ по завершению госпитального этапа. ХМ осуществлялось в первые сутки ИМ и перед выпиской больного из стационара с помощью системы суточной регистрации ЭКГ «Инкарт-4000» (Россия). Проба с физической нагрузкой на велоэргометре осуществлялась на компьютерной установке фирмы "Cardio control Perfect ECG Recorder version 4.2 ST" (Нидерланды). Исследование центральной гемодинамики проводилось методом двухмерной эхокардиографии в сочетании со сканированием в М-режиме на аппарате ACUSON SEQUOIA 512» (США) по общепринятой методике (Н.М.Мухарлямов, 1981; R.A.O'Rourke et al., 1984).

В зависимости от клинического течения ИМ и результатов инструментальных исследований, выполненных в госпитальном периоде лечения, для последующего амбулаторного наблюдения были сформированы 2 группы. Первую группу (п = 88) составили пациенты, имеющие не менее 2 из перечисленных ниже предикторов кардиоваскулярных событий (КВС) в любом сочетании, а именно:

1. Клинические признаки: признаки переднего инфаркта по сравнению с нижним, III - IV степень ОСН по шкале Kilipp, реинфарцирование или ранняя постинфарктная стенокардия.

2. ЭхоКГ признаки: увеличение КДР ЛЖ более 60 мм в поперечном сечении, признаки регионального дискинеза, фракция выброса менее 45%.

3. Показатели ВЭМ и/или ХМ суточного мониторирования ЭКГ: низкая толерантность к нагрузке, индуцируемая нагрузкой ишемия миокарда, желудочковые экстрасистолы, выявляемые при низкой частоте пульса на начальных ступенях нагрузки, длительность ишемии свыше 30 мин в сутки, связь депрессии сегмента ST с нагрузкой, НРС 3-4 степени по B.Lown.

Влияние большинства перечисленных показателей на неблагоприятное течение ИБС хорошо известно. В то же время, ни один из отмеченных признаков, взятый в отдельности, не обладает достаточной информативностью для разграничения больных по признаку определившегося за трехлетний период наблюдения исхода (Сумароков А.Б., 1998; Grundy S.M. et al., 2002; Wierzbowska-Drabik К. et al., 2008).

Во вторую группу (п = 172) были включены оставшиеся после предварительной селекции пациенты. Всем им помимо перечисленных выше исследований на 18 — 21 день госпитализации выполнялась оценка функции эндотелия. Признаки повреждения эндотелиального монослоя оценивали по количеству свободных ЦЭК в венозной крови

(Hladovec J., 1978; Петрищев H.E. Власов Т.Д., 2000). Вазомоторную функцию эндотелия определяли по степени вазодилатации плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию, рассчитывая коэффициент ЭЗВД (Celermajer D.S. et at., 1992; Иванова O.B. Балахонова Т.В.. 1997). Тромбогенную функцию эндотелия исследовали по уровню активности фВ в сыворотке крови, которую определяли с помощью набора реагентов НПО «РЕНАМ». Оценка функциональной активности тромбоцитов производилась по индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов при помощи агрегометра «Chrono-log». В качестве индуктора использовался ристоцетин в стандартной дозировке 2 мг/мл.

Контрольную группу составили 28 практически здоровых, сопоставимых по возрасту и полу пациентов.

Исследование носило проспективный характер: прослежена судьба больных за 3-летний период наблюдения. В обеих группах путем мониторинга раз в 6 месяцев проводилась регистрация повторных сердечно-сосудистых событий по твердым и промежуточным конечным точкам, а именно:

А. Твердые точки: общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, сердечнососудистая смертность по отдельным причинам (ИМ, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), внезапная коронарная смерть).

Б. Промежуточные точки: не фатальные повторный ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), ТЭЛА, жизнеугрожающие нарушения НРС и проводимости, не регистрируемые на этапе первичной госпитализации, операции коронарной реваскуляризации.

За исключением больных, умерших в госпитальном периоде ИМ (20 человек), конечная матрица для анализа составила 260 наблюдений.

Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ «Statistica for Windows» версии 6.0.437.0 (2002 г.). Использованы следующие методы статистической обработки: описательная статистика и оценка значимости различий по t-критерию, корреляционный, факторный и дискриминантный анализы (Григорьев С.Г. и соавт., 2001; Юнкеров В.И. и соавт., 2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе нами были проанализированы исходы болезни в обеих выделенных нами группах за 3-х-летний период наблюдения. Общая смертность в обеих группах составила 17,7% (46 больных): в первой группе умерло 33,0% (29 человек), во второй группе - 9,8% (17 человек). Сердечно-сосудистой смертью за данный период умерло 40 больных (15,3%), из них в первой группе - 29,5% (26 человек), во второй группе - 8,1% (14 человек) (р<0,01). Ведущей причиной смертельных исходов за трехлетний период наблюдения явился повторный ИМ — 15,9% больных первой группы и 5,8% больных второй группы, что составило 61,5% и 71,4% соответственно от всего количества фатальных КВС в обеих группах. Второе место по частоте смертельных исходов занимали ОНМК (5,7% и 1,7% соответственно) или 19,2% и 21,4% от общего

количества КВС. В целом на долю ИМ и ОНМК приходилось 80,7% всех смертельных исходов первой группы и 92,8% смертельных исходов второй группы (табл. 1).

Таблица 1.

Повторные фатальные кардиоваскулярные события у больных ИБС за трехлетний период проспективного наблюдения (%)

Первичные твердые точки 1 группа II группа Достоверность

(п = 88), (п = 172), различий, Р

% от общ. (абс.) % от общ. (абс.)

Общая смертность 33,0% (29)* 9,8% (17) р <0,01

Сердечно-сосудистая смертность 29,5% (26) 8,1% (14) р <0,01

Фатальный повторный ИМ 18,2% (16) 5,8% (10) р < 0,05

Фатальное ОНМК 5,7% (5) 1,7% (3) Ф

Прогрессирующая НК 3,4% (3) - Ф

Внезапная коронарная смерть 2,3% (2) 0,6% (1) Ф

* - в скобках указано абсолютное число КВС

Средняя частота развития фатальных КВС в первой группе составила 9,8% в год, что по критериям АСС/АНА (2002) позволяло отнести данную группу пациентов к категории высокого (более 3% в год) КВР. Средняя частота развития фатальных КВС во второй группе составила 2,7% в год, что по критериям АСС/АНА (2002) позволяло отнести данную группу пациентов к категории промежуточного (от 1 % до 3% в год) КВР.

Относительная частота развития не фатальных повторных КВС в группах представлена в таблице 2. За трехлетний период времени в первой группе всего было зарегистрировано 33,0% (29 больных) повторных не фатальных КВС, во второй группе -12,8% (22 больных) (р < 0,05). Частота процедур коронарной реваскуляризации в первой группе также была выше (р < 0,05). Достоверных различий по таким вторичным твердым точкам как повторный ИМ, ОНМК и НРС между группами не выявлялось.

Таблица 2.

Повторные не фатальные кардиоваскулярные события у больных ИБС за трехлетний период проспективного наблюдения (%)

Вторичные твердые точки I группа 11 группа Достоверность

(п = 88) (п- 172) различий, Р

% от общ.(абс.) % от общ.(абс.)

Всего повторных КВС 33,0% (29) * 12,8% (22) р < 0,01

Повторный ИМ 12,5% (И) 6,9% (12) р < 0,05

ОНМК 4,6% (4) 3,5% (6) Ф

ТЭЛА 2,3% (2) 0,6% (1) Ф

Жизнеугрожающие НРС, не 4,6% (4) 0,6% (1) Ф

регистрируемые на этапе

первичной госпитализации

Реваскуляризация миокарда 9,1% (8) 1,2% (2) р < 0,05

* — в скобках указано абсолютное число КВС.

Относительная частота развития всех (фатальных и не фатальных) КВС за трехлетний период времени в обеих группах составила 35%, из них в первой группе 62,5% (55 больных), во второй группе - 20,9% (36 больных) (р < 0,01). На долю повторного ИМ и ОНМК (лидирующих причин сердечно-сосудистой смертности граждан РФ) в целом приходилось 73% от всех КВС (65,4% или 36 больных первой группы, 82,0% или 31 больной второй группы, р < 0,01). Операций реваскуляризации миокарда в проспективном периоде (аорто-коронарное шунтирование - 4, стентирование - 6) выполнено у 10% больных. Жизнеугрожающие НРС были зарегистрированы только у 1,9% больных. На долю прочих причин (внезапная коронарная смерть, ТЭЛА и прогрессирующая НК) приходилось 5,5 % от всех КВС.

Основной задачей последующего этапа анализа являлось определить, в какой мере алгоритм учета «больших» ФР и трех основных компонентов долгосрочного прогноза -коронарного резерва, миокардиального резерва и аритмической активности миокарда, позволяет провести различия между благоприятным и не благоприятным исходом в неоднородных по тяжести течения болезни группах. С данной целью каждая из групп была разделена на подгруппы А и Б в зависимости от определившегося исхода,

1-Б подгруппа значимо отличалась от I-A подгруппы по частоте: выявления таких «больших» ФР, как АГ и дислипопротеинемия (ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л). П-Б подгруппа имела значимые отличия от 11-А подгруппы по частоте выявления большинства стандартных ФР (ранний дебют ИБС, неблагополучная по ССЗ наследственность, статус курения, АГ, уровень ОХ и ХС ЛПНП).

Частота выявления предикторов повторных КВС в различных сочетаниях в подгруппах с определившимся исходом была также различной (таблица 3). Такие признаки, как передний ИМ по сравнению с нижним, реинфарцирование или ранняя постинфарктная стенокардия, нарушения локальной сократимости, низкие значения ФВ, индукция ишемии при ВЭМ и связь депрессии сегмента ST с нагрузкой в I-Б подгруппе регистрировались значимо чаще, чем в подгруппе I-A. В то же время, между 11-А и Н-Б подгруппами значимые различия регистрировались только по такому показателю как ФВ. Частота выявления ФВ менее 45% в группе пациентов с повторными КВС была достоверно выше.

В случае благополучного исхода (I-A подгруппа) 2 предиктора регистрировались у 28% против 14% больных с повторными КВС (I-Б подгруппа) (р<0,05). Три предиктора регистрировались с относительно одинаковой частотой (44% и 45%), 4 и более предикторов - в 28% случаев против 41%. Повторные КВС за проспективный период наблюдения в I группе ассоциировалось с увеличением количества предикторов КВС (р<0,05). В группе больных с промежуточным КВР 18,7% (11-А подгруппа) и 12,5% (11-Б подгруппа) не имели ни одного из перечисленных выше предикторов; 81,3% и 87,5% имели только один какой-либо из них (р >0,05).

Проведенный анализ дисперсии признаков и последующий дискриминантный анализ показал,, что для группы высокого КВР (первая группа) использование рутинного набора инструментальных методов верификации ИБС имеет высокую предсказательную ценность в отношении отдаленного (3-летнего) прогноза. Повторные КВС за 3-летний период наблюдения в этой группе имели статистически достоверную связь с большинством показателей, большая часть которых укладывается в понятие «предикторы кардиоваскулярных катастроф» и «большие ФР». Наиболее тесная связь выявлена с количеством предикторов повторных КВС, имеющих место у больного по данным физикапьного обследования, ЭхоКГ, ХМ и ВЭМ (Р=35,6; р<0,0001), на втором месте по силе - с количеством «больших» ФР ИБС (Р=35,1; р<0,0001), на третьем - с приверженностью больного к базисной терапии ИБС (Р=20,5; р<0,0001).

Таблица 3.

Частота выявления предикторов повторных кардиоваскулярных катастроф в

зависимости от определившегося исхода (%)

Предикторы неблагоприятного исхода Подгруппа Подгруппа Достоверность различий, Р

I-A (п=33) 1-Б (п=55) Н-А (п=132) Н-Б (п=40)

1 2 3 4

Признаки переднего инфаркта по сравнению с нижним 36,4% 65,5% 17,9 15,0% I -2: р<0,01 3-4: Ф

III - IV степень ОСН по шкале Kilipp 27,3% 43,6% 6,8 7,5% 1 -2: р<0,05 3-4: Ф

Реинфарцирование или ранняя постинфарктная стенокардия 12,1% 29, Г/о 4,4 5,0% I -2: р<0,05 3-4: Ф

Увеличение КДР ЛЖ > 60 мм в поперечном сечении (ЭхоКГ) 21,2% 27,3% 10,6 12,5% 1 -2: ф 3-4: Ф

ИНРС=1,5 Ед и более (ЭхоКГ) 24,2% 34,5% - - 1 -2: р<0,05 3-4: ф

ФВ менее 45% (ЭхоКГ) 30,3% 45,4% 8,3 22,5% 1 -2: р<0,05 34: р<0,05

Индуцируемая нагрузкой ишемия миокарда (ВЭМ) 45,5% 76,4% 11,4 10,0% 1 -2: р<0,05 3-4: ф

ЖЭС на начальных ступенях нагрузки (ВЭМ) 6, Г/о 10,9% - - 1 -2: Ф 3-4: Ф

Длительность ишемии свыше 30 мин. сутки (ХМ) 24,2% 32,7% 9,1 7,5% 1 -2: Ф

Связь депрессии Сегмента ST с нагрузкой (ХМ) 18,1% 32,7% 12,8 7,5% 1 -2: р<0,05 3-4: Ф

НРС при ХМ 3-4 степени 9,1% 10,9% - - 1 -2: Ф 3-4 :ф

По результатам анализа была получена одна каноническая линейная дискриминантная функция (ЛДФ) с уровнем значимости р<0,001 (критерий хи-квадрат Пирсона ЛДФ - 61,4; число степеней свободы сИ=3) и с суммарным вкладом в дисперсию признаков 98%.

И = 1,5 - 0,41 * КП - 0,22* КБФР - 0,17*ПЛ,

где КП - количество предикторов повторных КВС,

КБФР - количество «больших» ФР,

ПЛ — приверженность к лечению, рассчитанная по четырех балльной шкале: а) лечение в полном объеме, включая соблюдение рекомендаций по модификации образа жизни - 1; 6) лечение в полном объеме с частичным соблюдением рекомендаций по модификации образа жизни — 2; в) прием препаратов проводился нерегулярно и не в полном объеме, несоблюдение рекомендаций по модификации образа жизни - 3; г) прием препаратов только «по требованию» - 4.

Объекты двух вариантов исходов течения заболевания в пространстве координат выделенных в результате дискриминантного анализа канонических функций, представлены на рисунке 1. Распределение полученных значений ЛДФ для больных с имевшими место неблагоприятными исходами за трехлетний период наблюдения наглядно смещено в сторону отрицательных значений. В то же время, показатели ЛДФ для пациентов без отмеченных событий распределены в области положительных значений. Результаты распознавания обучающей выборки свидетельствовали о достаточной чувствительности (86%) полученной дискриминантной модели для прогноза возникновения повторных КВС в течение трехлетнего периода у больных, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также о приемлемых показателях её качества. Прогностическая эффективность полученной модели составила 84%, что является приемлемым для оценки прогноза для конкретного пациента.

-0,08

0,90 р

Низкая вероятность Высокая вероятность КВС

КВС

Рисунок 1. График положения центроидов областей двух групп на оси канонической

ЛДФ.

ЭхоКГ, ХМ и нагрузочные пробы являются стандартным набором верификации ИБС, практически доступным для любого кардиологического стационара. Выявленные факты подчеркивали необходимость выполнения рутинного алгоритма стационарного обследования больного ИМ для определения его индивидуального КВР. У больных с осложненным течением ИМ учет основных компонентов прогноза - коронарной недостаточности, электрической нестабильности, механической несостоятельности миокарда и сопутствующих основному заболеванию «больших» ФР позволял прогнозировать развитие повторных КВС в отдаленном (трехлетнем) периоде, что согласуется с данными других авторов (Petrina М. et al., 2006; Zeymer U. et al., 2005; Wierzbowska-Drabik K. et al., 2008).

Оценка неблагоприятных исходов в отдаленном периоде у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ по данным «просеивающих» методов не эффективна. До 15,6% больных отмеченной группы не имели ни одного предиктора и

84,4% - только один предиктор повторных КВС. Всем таким пациентам, помимо вышеперечисленных методов, перед выпиской из стационара выполнялось исследование ряда показателей ЭД, которая в настоящее время рассматривается как важный и независимый фактор риска атеросклероза и атеротромбоза (КагаЬглБ Е.К е1 а1., 2006; МаШка V. е1 а1„ 2007; ЗЬесМег М. а а!. 2007).

Уже на перюм этапе анализа - определении значимости того или иного механизма развития ЭД при различном течении болезни, были получены не равнозначные результаты. Нарушение вазомоторной (ЫО-синтетической) функции эндотелия (ЭЗВД < 10%) регистрировали в 60,8% случаев стабильного течения болезни (11-А подгруппа) и в 69,2% случаев повторных КВС (Н-Б подгруппа, р > 0,05), признаки его повреждения (число ЦЭК более 5 в поле зрения) - в 54% и 82% случаев соответственно (р < 0,05). Повышение активности фВ в сыворотке крови отмечалось у 63% больных 11-А подгруппы и у 88% больных 11-Б подгруппы (р < 0,01). Частота выявления повышенной агрегационной активности тромбоцитарного звена (по индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов) во 2А подгруппе составила 53% случаев, во 2Б - 79% случаев (р

< 0,001). Частота выявления данных признаков в группе контроля составила 40%, 13%, 39% и 19% соответственно (1 - 2, 3: р < 0,05).

Таким образом, на первом этапе анализа были отобраны наиболее информативные показатели оценки ЭД (ЦЭК, фВ и индуцированная ристоцетином агрегация тромбоцитов), позволявшие разделить больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ на неоднородные по прогнозу подгруппы.

Для предварительной оценки возможности использования данных показателей в прогнозе трехлетних исходов ИБС нами были проанализированы различные сочетания признаков ЭД, а также их связь с хорошо известными «большими» ФР ИБС.

Анализ таблиц сопряженности признаков выявил 2 сочетания, повышающих достоверность различий между подгруппами с определившимся исходом. Частота выявления вазомоторных нарушений (ЭЗВД менее 10%) в сочетании с повышенной ААТ составила: в группе контроля - 19% случаев, во 2А подгруппе - 33% и во 2Б подгруппе -у половины больных (1 - 2, 3: р < 0,05, 2 - 3: р >0,05). Эндотелиемию (ЦЭК более 5 в поле зрения) в сочетании с повышением ААТ в группе контроля регистрировали в 10% случаев, во 2А подгруппе - в 43% случаев и в подгруппе с повторными КВС - у 71% больных (I - 2, 3: р < 0,001; 2 — 3: р < 0,01 ). Последние два показателя (ЦЭК и СИАТ к ристоцетину) имели также и значимую корреляционную связь с активностью фВ (г = 0,47 и г = 0,77, р < 0,01). Таким образом, сочетанное использование методик, отражающих различные механизмы ЭД, повышало достоверность различий между группами.

При оценке взаимосвязи между маркерами ЭД и известными «большими» ФР была выявлена корреляционная связь с возрастом, АГ и дислипопротеинемией (г = 0,35 - 0,70, р

< 0,01), а также с повторными КВС (г = 0,66, р < 0,01), диастолической функцией левого желудочка (г = -0,42, р < 0,01), величиной ФВ (г = 0,57, р < 0,01), общим количеством «больших» ФР, выявленных у больного (г = 0,65, р < 0,001) и некоторыми другими

показателями. При отсутствии у обследуемых ФР, или при наличии только одного из них, признаки ЭД не выявлялись; при наличии 2-3 ФР признаки ЭД регистрировалась в 12%-14% случаев; в присутствии 4 и более ФР частота выявления признаков ЭД увеличивалась в 3,5 - б раз ( р < 0,01). Данный факт свидетельствует о том, что большая часть ФР, традиционно влияющих на течение ИБС, имеет связь и с маркерами ЭД, полностью согласуясь с современной концепцией превентивной кардиологии. Объединяющим началом для всех этих факторов является то, что рано или поздно, прямо или косвенно, все они вызывают повреждение сосудистой стенки, и, прежде всего, ее эндотелиального монослоя.

Взаимосвязь этих факторов с маркерами ЭД (ЦЭК, СИАТ и фВ) показана на рисунке 2. Корреляционная панель (ось X ) представлена 9 показателями, каждый из которых имел значимую (р < 0,01) связь с анализируемыми показателями. Последние представлены в следующей последовательности: течение болезни (стабильное течение или повторные КВС в проспективном периоде наблюдения), главные сосудистые ФР (возраст, ХС ЛПНП, АГ), сопутствующая ХСН и второстепенные ФР - ИММ ЛЖ, признаки его диастолической дисфункции, сывороточный уровень СРБ и провоспалительных цитокинов (IL-6). Обращало внимание большое сходство кривых, описывающих взаимосвязь отмеченных ФР как с активностью фВ, так и с уровнем эндотелиемии и суммарным индексом агрегации тромбоцитов (СИАТ).

Фактору Виллебранда отводится особая роль в сложной системе гемостаза. Благодаря доменам связывания с гликопротеиновыми рецепторами тромбоцитов, коллагеном, ристоцетином, гепарином, фактором VIII свертывания крови он выполняет роль своеобразного мостика между субэндотелиальными структурами поврежденной стенки сосуда и тромбоцитом, между отдельными тромбоцитами на этапах их адгезии, распластывания и агрегации (Поливода С.Н. и соавт., 2000). Ристоцетиновая агрегация является одним из методов количественного определения фВ (ристоцетии-кофакгора) (Воскобой И.В. и соавт., 2002). Наличие у фВ домена к ристоцетину с одной стороны, и соответствующего рецептора на мембране тромбоцита - с другой стороны, позволяет объяснить выявленную нами сильную корреляционную связь фВ с индуцированной ристоцетином агрегацией тромбоцитов.

Высокое сродство ристоцетина к элементам сосудистой стенки также объясняет и отмеченную нами взаимосвязь между ААТ и эндотелиемией. Приведенные факты позволяют полагать, что повреждающее действие ФР на эндотелий реализуется, в первую очередь, повышением его тромбогенной активности, полностью согласуясь с тромбогенной теорией атеросклероза R.Ross (Ross R., 1993, 1996). В своей концепции автор утверждает, что деэндотелизация, тонкие морфологические и функциональные изменения эндотелия формируют процесс атеротромбоза.

сосудистыми факторами риска.

Приведенные факты объясняют целесообразность учета маркеров ЭД в стратификации риска развития повторных КВС событий у больных, перенесших неосложненный ИМ, наряду с другими хорошо изученными ФР. С данной целью нами был проведен факторный анализ. Уже на этапе выделения первых двух главных компонент дисперсия факторных нагрузок характеризовалась формированием трех групп пациентов: здоровых, больных без повторных КВС и больных с повторными КВС. При этом собственный вклад первого фактора в общую дисперсию признаков составил 22%. В первую главную компоненту вошли такие переменные как возраст, сопутствующая АГ, статус курения, уровень ХС ЛПНП, величина ФВ, диастолическая дисфункция ЛЖ (соотношение пиков Е и А, время изовошомического расслабления ЛЖ - 1УЯТ), уровень ЦЭК, индуцированная ристоцетином агрегация тромбоцитов, активность фВ и КБФР. Последний рассчитывался как количество всех «больших» ФР, имеющих место у больного.

По 11 переменным первого фактора был проведен дискриминантный анализ. Классификационная матрица представлена в таблице 4, из которой следует, что учет всех вышеперечисленных признаков позволяет правильно классифицировать 28 из 28 пациентов группы контроля (100%), 109 из 122 пациентов П-А подгруппы (89%) и 36 из 46 пациентов Н-Б подгруппы (72,2%). Обращает внимание, что ни один из неверно классифицированных больных с повторными КВС (13 человек) не был отнесен к первой группе. Общий процент правильных результатов составил 87,2% (р < 0,001).

Таблица 4.

Классификационная матрица по И переменным первого фактора

% правильных Контроль II-A подгруппа П-Б

результатов подгруппа

Контроль 100,0% 28 0 0

Н-А подгруппа 89,3% 0 109 13

И-Б 72,2% 0 10 36

подгруппа

Итого: 87,2% 28 119 49

Примечание: по строкам дана классификация соответственно базе данных, по столбцам - классификация соответственно прогнозу.

Дальнейшей задачей анализа являлась разработка решающего правила прогноза риска обострения ИБС с учетом исследуемых нами параметров. Результаты корреляционного анализа с использованием непараметрического рангового коэффициента корреляции Спирмена (R) показали значимую корреляционную связь исходов заболевания (2-А и 2-Б подгруппы) с активностью фВ, функциональной активностью тромбоцитов, приверженностью к лечению (ПЛ) и «большими» ФР, среди которых наиболее информативным оказался показатель КБФР, определяемый как сумма всех «больших» ФР, выявленных у больного (R=0,65, р < 0,0001). Это позволило включить исследуемые факторы в дискриминантный анализ. Критерий Фишера (F) для факторов, включенных в модель, составил 9,6 (р< 0,0002).

Наибольшие значения F-критерия были выявлены для показателя КБФР (10,9), исследуемые факторы (СИАТ и фВ, ПЛ) были также диагностически значимыми. Полученные в процессе анализа коэффициенты и константы позволили построить следующую линейную модель дискриминантной функции:

F = 8,71 - 0,03*СИАТ - 0,04*фВ - 0,55*КБФР - 0,36*ПЛ.

Следующим этапом анализа являлась задача расчета апостериорной вероятности дестабилизации ИБС и развития повторных (фатальных и не фатальных) КВС на основе решающего правила линейной дискриминантной функции (рисунок 3).

Практическое применение представленной на рисунке 3 модели заключается в следующем: подставляя полученные при обследовании пациента значения четырех переменных (СИАТ с риетоцетином, фВ, КБФР и ПЛ) в линейную модель дискриминантной функции получаем величину F. По значению величины F (ось ОХ) определяем апостериорную вероятность отнесения больного без повторного КВС к подгруппе «без повторных КВС». Например, при значении F = 1,0 вероятность для больного без КВС за проспективный период наблюдения остаться в подгруппе «без повторных КВС» составляет не более 20% и вероятность дестабилизации - 80% соответственно. При значении F = - 2,0 и менее апостериорная вероятность развития повторных коронарных событий приближается к 100%.

Рисунок 3. Апостериорная вероятность отнесения больного без повторных КВС к подгруппе «без повторных КВС».

Информационная способность модели (безошибочность) в целом составляла 87,3%, статистическая значимость (р) — 0,0003, чувствительность — 75%, специфичность - 90,2%. С учетом введенных нами новых переменных такую точность следует признать вполне удовлетворительной. Таким образом, полученные результаты позволяют сделать заключение, что оценка тромбогенной составляющей ЭД по активности фВ и индуцированной активности тромбоцитов, а также учет выполнения больным лекарственных назначений и мероприятий по модификации образа жизни являются необходимыми компонентами в оценке долгосрочного прогноза больных, перенесших первичный не осложненный ИМ.

Несмотря на очевидную пользу контроля за модифицируемыми ФР (Mehta R.H.. Montoye С.К., Gallogly М. et al., 2002), значительная часть больных категории высокого КВР не достигает целевых уровней АД и липопротеидов, и не в полном объеме соблюдает мероприятия по модификации образа жизни. Данный факт связан как с определенной сложностью коррекции сопутствующих основному заболеванию ФР, особенно у больных с высокими градациями уровней АД и ХС ЛПНП, так и с недостаточной приверженностью следовать врачебным рекомендациям. По данным Wong N. et al.(2007), несмотря на лечение, больные ИБС, сердечной недостаточностью, цереброваскулярной болезнью и сахарным диабетом в половине случаев не достигают целевых уровней АД. Согласно данных Gislason G.H. et al.(2006), через 3-5 лет после перенесенного ИМ бета-блокаторы продолжают получать 61%, ингибиторы АПФ -76%, статины - 80% больных. Предписанные дозы препаратов были на 50% ниже используемых в многоцентровых исследованиях и не повышались за весь период наблюдения. Одной из причин такой ситуации является смещение акцента врачей на лечение ИМ в острой стадии с

недооценкой роли базисной терапии в постгоспитапыюм периоде наблюдения за пациентом Casella G. et al.(2006).

С учетом отмеченного нами был изучен вклад недостаточно контролируемых модифицируемых ФР и приверженности к лечению на развитие повторных КВС на амбулаторном этапе наблюдения. Врачебный мониторинг раз в 6 месяцев путем опроса, клинического и лабораторного (ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП) обследования. В ходе повторных визитов оценивалась эффективность антиангинальной терапии (по частоте приступов стенокардии в неделю), средний уровень АД (по динамике АД в предшествующие 2 недели до визита к врачу), показатели липидного обмена, и давались рекомендации по модификации образа жизни.

АГ II-III степени регистрировалась у 88 больных (51%). В процессе амбулаторного наблюдения целевого уровня АД не достигли 23,8% больных (41 человек). Относительная частота выявления недостаточно контролируемой АГ в под1руппе И-А (с благополучным исходом) составила 19,1% (26 человек), тогда как во Н-Б подгруппе - 41,6% (15 больных) (р<0,01).

Статус курильщика перед развитием ИМ регистрировался у 67 больных (38,9%). Более половины из них (35 человек) после перенесенного ИМ курить перестали. Из оставшихся 32 больных, сохраняющих статус курильщика (18,6%), в подгруппе с благоприятным исходом оказалось 19 человек и 13 человек - в подгруппе с повторными КВС. Относительная частота выявления данного признака в подгруппах составила 13,9% и 36,1% соответственно (р<0,01).

Целевого уровня ХС ЛПНП (менее 2,5 ммоль/л) не достигло 48 больных (27,9%). Относительная частота выявления данного признака во И-А подгруппе составила 27,2% (37 больных), тогда как во Н-Б подгруппе - 58,3% (21 больной, р<0,01). Полученные данные свидетельствовали о значимой связи модифицируемых «больших» ФР с повторными КВС.

Пациенты, перенесшие ИМ, должны лечиться препаратами базисной терапии ИБС длительно, практически всю жизнь. Для успешного лечения важно, чтобы пациент строго соблюдал режим лечения и все назначения врача. В широком смысле под приверженностью к терапии (комплайнсом) мы подразумевали, что пациент принимает лекарство вовремя, в необходимой предписанной врачом дозе и придерживается рекомендаций по модификации образа жизни. Учитывая, что в реальной клинической практике добиться такого результата в силу целого ряда факторов весьма проблематично, в узком смысле под комплаентностыо мы подразумевали корректный (не менее 80% от должного) прием препаратов базисной терапии и полный отказ от курения (Конради А.О., Полуничева Е.В., 2004).

Данные по выполнению больными врачебных рекомендаций на амбулаторном этапе наблюдения представлены в таблице 5. Рекомендации в полном объеме (включая достижение целевых уровней АД и ХС ЛПНП, а также соблюдение всех мероприятий по модификации образа жизни) соблюдало 22,1% больных. В полном объеме и с частичным

соблюдением рекомендаций по модификации образа жизни (отказ от курения) лечилось 61,6% больных. Низкая комплаентность выявлялась в 16,1% случаев (нерегулярный и не в полном объеме прием препаратов, несоблюдение рекомендаций по модификации образа жизни —12,8%, прием препаратов только «по требованию» - 3,5%).

Таблица 5,

Соблюдение больными врачебных рекомендаций в проспективном периоде наблюдения

Соблюдение больными врачебных рекомендаций Кол-во %

Лечение в полном объеме, включая соблюдение рекомендаций по модификации образа жизни 38 22,1%

Лечение в полном объеме с частичным соблюдением рекомендаций по модификации образа жизни (отказ от курения) 106 61,6%

Нерегулярный и не в полном объеме прием препаратов, несоблюдение рекомендаций по модификации образа жизни 22 12,8%

Прием препаратов только «по требованию» 6 3,5%

Таким образом, приверженность больных к лечению на амбулаторном этапе наблюдения моясно было охарактеризовать как высокую: более 80% обследованных старались придерживаться схемы рекомендуемой базисной терапии и соблюдать рекомендации по модификации образа жизни. Данный факт мы связываем с социальной однородностью группы (военнослужащие по контракту и пенсионеры МО, имеющие образование выше среднего), достаточным уровнем знаний наших пациентов о своем заболевании, реальным улучшением самочувствия в процессе долговременной терапии и доверии к врачу, что согласуется с данными других авторов (Jokasalo Е. et al., 2002; Neutel J., Smith D., 2003).

Рекомендации по медикаментозному лечению, направленные на улучшение прогноза больных, перенесших ИМ, включали группы препаратов с уровнем доказательности А (АСС/АНА Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, 2004), а именно: аспирин от 75 мг/сутки (при его непереносимости -клопидогрель), статины, ингибиторы АПФ (блокаторы рецепторов к ангиотензину II при непереносимости ингибиторов АПФ) и пероральные Р-адреноблокаторы. Частота выполнения рекомендаций по медикаментозному лечению, направленному на улучшение прогноза после перенесенного ИМ, в обеих подгруппах представлена на рисунке 4.

В целом, предписанным рекомендациям по медикаментозному лечению следовали 80% и более больных II-A подгруппы. В подгруппе Н-Б частота приема антиагрегантов, ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов была несколько ниже, чем в подгруппе с благоприятным исходом, однако, данный показатель не достигал уровня достоверности. В то же время, частота использования статинов среди больных обследованных подгрупп значимо различалась. На госпитальном этапе лечения во II группе уровень ХС ЛПНП более 3,0 ммоль/л имело 109 больных (64%). Из них во И-А подгруппе оказалось 82

(62,9%) больных и во 11-Б подгруппе — 25 (69,4%) больных (р > 0,05). Из 82 больных П-А подгруппы частота следования предписанным рекомендациям по медикаментозной коррекции дислипопрогеинемии составила 81,7% (67 больных). Во II-Б подгруппе этот показатель составлял 48,0% или 12 больных (1 - 2: р < 0,05). Следовательно, недостаточная комплаентность к терапии была в значительной мере связана с недооценкой больным значимости коррекции липидного обмена.

Рисунок 4. Частота выполнения рекомендаций по медикаментозному лечению, направленному на улучшение прогноза после перенесенного ИМ. БРА* -блокаторы рецепторов к ангиотензину II, АК**- антагонисты кальция

Для установления силы и значимости связи анализируемых факторов с результирующим признаком-откликом (исходом болезни) нами был использован логлинейный анализ (Юнкеров В.И., 2001). Общая матрица составила 172 наблюдения, включая 36 случаев повторных КВС, и 5 признаков. Все они были оценены по номинальной шкале и закодированы числами натурального ряда дихотомически от 1 до 2.

1. Приверженность к лечению: высокая - 1, низкая — 2. Первая градация объединяла пункт «а» (лечение в полном объеме, включая соблюдение; рекомендаций по модификации образа жизни) и пункт «б» (лечение в полном объеме с частичным соблюдением рекомендаций по модификации образа жизни). Под второй градацией подразумевался нерегулярный и не в полном объеме прием препаратов и несоблюдение рекомендаций по модификации образа жизни.

2. Целевой уровень ХС ЛПНП: достигнут - 1, не достигнут - 2.

3. Целевой уровень АД: достигнут - I, не достигнут - 2.

4. Статус курения (СК): нет - 1, есть - 2.

5. Повторные КВС за 3 года наблюдения: не было -1, были - 2.

Из 5 признаков, вошедших в факторную логлинейную модель, первые 4 были отнесены к входным, воздействующим на объект факторам, последний (повторные КВС) -к результирующему признаку-отклику. Степень связи факторов с коронарными событиями представлена в таблице 6.

Таблица 6.

Степень связи факторов с коронарными событиями

Эффекты факторов Кш, % Эффекты факторов Кш, %

5 (КВС) 49,0% 35 (АГ - КВС) 12,8%

15 (ПЛ - КВС) 13,0% 45 (СК - КВС) 11,1%

25 (ЛПНП - КВС) 7,3%

Из расчетов следует, что результат (ИКС или его отсутствие) на 49% был обусловлен собственно заболеванием и на 44,2% определялся 1-4 факторами. При этом собственный вклад комплаентности больного в структуру исходов составил 13,0%, вклад АГ - 12,8%, статуса курения - 11,1% и дислипопротеинемии - 7,3%.

Для изучения влияния приверженности к лечению на течение нами был использован метод логистической регрессии. Прогнозируемым показателем-откликом являлся определившийся исход за период наблюдения: 1 — благоприятный, без повторного КВС, 2 - неблагоприятный (с повторным КВС). В качестве влияющего фактора рассмотрен показатель ПЛ на двух уровнях: высокая - 1, низкая - 2.

Для случая, когда исследуется эффект воздействия на объект только одного фактора, уравнение логистической регрессии имеет вид:

у= ехр(Ь0 + Ьх)/ 1+ехр(Ь0 + Ьх),

где у - вероятность отрицательного эффекта (0< у <1); ЬО - константа; Ь -коэффициент фактора X; х — текущее значение фактора X.

При малых дозах фактора X вероятность отрицательного эффекта незначительна; при х > х0,5 вероятность отрицательного эффекта возрастает от 0,5 до 1,0. Прогноз вероятности положительного эффекта принят при у<0,5, отрицательного эффекта - при У>0,5.

Результаты классификации исходов с помощью логистической регрессионной модели и их сравнение с классификацией, наблюдавшейся в опыте, показали, что в группе больных с благоприятным исходом совпадение прогнозируемого результата с реальным в зависимости от комплаентности обеспечивается в 129 случаев из 136 наблюдений в опыте (94%).

Полученные данные (таблица 7) позволили качественно и количественно оценить значимость соблюдения врачебных рекомендаций в целях вторичной профилактики осложнений ИБС. С данной целью были использованы следующие характеристики:

СОР (снижение относительного риска) - относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в группе больных, приверженных терапии, по сравнению с таковой в группе с низкой приверженностью к терапии:

СОР= | А /А+В — С/С+О | / |С/С+Б| = 0,30 (30%).

ЧБНЛ - число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить определенный неблагоприятный исход у одного больного.

ЧБНЛ= 1/|ЧИЛ — ЧИК| = 4,5 (5 больных).

Таблица 7.

Классификация больных ИБС по признаку благоприятный — неблагоприятный исход с помощью логистической регрессионной модели

Благоприятный Неблагоприятный Всего в опыте

исход в прогнозе исход в прогнозе

Благоприятный исход 129 7 136

(а) (Ь) (а+Ь)

Неблагоприятный 26 10 36

исход (с) (<1) (c+d)

Всего в прогнозе 155 17 172

(а+с) (Ь+<1) (a+b+c+d)

Примечание: По строкам дана классификация соответственно базе данных, по столбцам - классификация соответственно прогнозу; (а+Ь+с+с!) - частоты наблюдений прогноза.

Таким образом, комплаентность больного является значимым фактором долгосрочного прогноза пациента, перенесшего первичный ИМ. В реальной клинической практике приверженность больного к лечению позволяет снизить ОР развития повторных КВС на 30%, предотвращая риск развития повторных фатальных и не фатальных КВС за трехлетний период наблюдения у каждого пятого больного.

Полученные факты служат эмпирическим обоснованием для новой, всеобъемлющей тактики — непрерывной оценки степени риска, основанной не только на данных клинической картины ИМ в остром и подостром периоде, но и на известных и доступных выявлению ФР, что позволит более эффективно использовать преимущества целенаправленных, научно обоснованных методов лечения по снижению суммарного КВР и увеличению выживаемости больных отмеченной категории.

ВЫВОДЫ

1. Анализ клинической картины и данных лабораторно-инструментальных исследований в остром и подостром периоде течения первичного крупноочагового ИМ имеет принципиальное значение в оценке трехлетнего прогноза выживаемости больных. Развитие повторных КВС в отдаленном периоде значимо связано локализацией зоны инфарцирования, степенью ОСН по шкале КШрр, выбором инициальной терапии (с тромболизисом или без); показателями, характеризующими коронарный резерв миокарда (неустойчивая ЭКГ-динамика комплекса БТ); данными морфометрических исследований сердца (КДР ЛЖ, его глобальная систолическая функция и нарушения региональной сократимости); стандартными ФР (дислипопротеинемия, АГ в анамнезе и статус курения), а также с низкой толерантностью к нагрузке, длительностью ишемии и депрессией сегмента ЭТ по данным нагрузочных проб и ХМ, выполненных к окончанию госпитального периода наблюдения (г от 0,51 до 0,71, р < 0,01).

2. У больных, перенесших осложненный крупноочаговый ИМ, к предикторам повторных КВС в отдаленном периоде наблюдения относятся следующие признаки:

признаки переднего инфаркта по сравнению с нижним, III - IV степень ОСН по шкале Kilipp, реинфарцирование или ранняя постинфарктная стенокардия, увеличение КДР ЛЖ > 60 мм в поперечном сечении, ИНРС=1,5 Ед и более, ФВ менее 45% (ЭхоКГ), индуцируемая нагрузкой ишемия миокарда, ЖЭС на начальных ступенях иагрузки (ВЭМ), длительность ишемии свыше 30 мин в сутки, связь депрессии сегмента ST с нагрузкой и НРС 3-4 степени по B.Lown et M.Wolf (ХМ). При наличии 2 и более из перечисленных признаков в любом сочетании частота развития повторных фатальных КВС возрастает в 3,5 раза.

3. Ведущими причинами смертельных исходов в отдаленном периоде наблюдения среди больных, перенесших первичный крупноочаговый ИМ, являются повторный ИМ и ОНМК. На их долю приходилось 66,5% и 20,3% соответственно от общей сердечнососудистой смертности. Наибольшему риску развития повторных фатальных КВС подвержены больные, имеющие сочетание 2 и более предикторов со стандартными «большими» ФР. Средняя частота развития повторных сердечно-сосудистых осложнений у них составляет 9,8% в год, что по критериям АСС/АНА (2002) позволяет отнести данную группу пациентов к категории высокого КВР (смертность более 3% в год). Частота развития фатальных КВС у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением первичного ИМ, имеющих не более одного из перечисленных выше предикторов, составляет 2,7% в год, что по критериям АСС/АНА (2002) позволяет отнести данную группу пациентов к категории промежуточного КВР (смертность от 1% до 3% в год).

4. Значимость тех или иных факторов для прогнозирования отдаленных исходов первичного ИМ в неоднородных по КВР группах различна. К ведущим факторам, определяющим трехлетний прогноз больного с осложненным в госпитальном периоде течением первичного ИМ, относятся: количество предикторов повторных КВС, количество «больших» ФР и приверженность больного базисной терапии ИБС. Учет этих составляющих позволяет прогнозировать отдаленные исходы заболевания с чувствительностью 86% и специфичностью 82%. В случае не осложненного в госпитальном периоде течения болезни оценка коронарного и миокардиального резерва, его проаритмической активности миокарда по данным неинвазивных методов исследования не позволяет с достаточной чувствительностью и специфичностью разделить больных на подгруппы с благоприятным и неблагоприятным исходами в отдаленном периоде наблюдения. Данный факт обуславливает необходимость поиска новых подходов к оценке КВР у данной категории больных.

5. Эндотелиальная дисфункция (снижение ЭЗВД и увеличение ЦЭК) выявляются более чем у половины больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ. У них же значимо чаще по сравнению с контролем регистрируется повышение активности фВ и индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов. У больных ИБС с повторными КВС относительная частота выявления эндотелиемии, повышения активности фВ и скорости индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов

значимо выше в сравнении с больными, не имевшими повторных'КВС и практически здоровыми лицами.

6. Дисфункции эндотелия и повышению агрегационной активности тромбоцитов способствуют такие «большие» ФР, как отягощенный по ИБС семейный анамнез, возраст, АГ, статуе курения и дислипопротеинемия. Наличие у больного ХСН 1-11 ФК, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, его гипертрофия, повышение уровня СРБ, фибриногена и провоспалительных цитокинов также ассоциируются с увеличением частоты выявления ЭД. В целом, относительная частота выявления маркеров ЭД возрастает по мере увеличения числа ФР. При отсутствии или наличии не более 3 из них выявляемость ЭД и активации тромбоцитарного звена гемостаза не превышает 14%, тогда как при 4 и более факторах риска она увеличивается в 3,5 раза и более.

7. Повышение активности фВ в крови имеет значимую связь как с уровнем эндотелиемии (г = 0,47), так и с индуцированной ристоцетином агрегацией тромбоцитов (г = 0,77), что позволяет его рассматривать как важное связующее звено между нарушением функциональной целостности эндотелия и агрегационной активностью тромбоцитов. У больных, перенесших неосложненный первичный ИМ, все три перечисленных показателя значимо связаны с развитием повторных КВС в проспективном периоде наблюдения прямой корреляционной связью средней силы (г >0,60, р < 0,01). Оценка тромбогенной составляющей ЭД по активности фВ и индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов является важным компонентом прогноза для отмеченной категории больных.

8. Наиболее значимыми составными элементами трехлетнего прогноза выживаемости больных с сохраненными после перенесенного ИМ систолической функцией ЛЖ и его коронарным резервом, низкой проаритмической активностью миокарда являются маркеры тромбогенной активности (фВ, индуцированная ристоцетином агрегация тромбоцитов) и количество «больших», прежде всего, модифицируемых ФР (АГ, гиперлипопротеинемия, статус курильщика). К числу прогностически значимых факторов относится и приверженность больного базисной терапии ИБС в проспективном периоде наблюдения. Учет этих составляющих позволяет разделить больных на неоднородные по трехлетнему прогнозу группы с чувствительностью и специфичностью 75,0% и 90,0% соответственно.

9. Каждый из недостаточно контролируемых больным модифицируемых ФР на амбулаторном этапе наблюдения (курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД и ХС ЛПНП) имеет независимый вклад в прогноз последующего течения ИБС. Степень связи этих факторов с конечным результатом (повторное КВС или его отсутствие) составляет 31,2%, при этом собственный вклад неконтролируемой АГ в структуру исходов - 12,8%, статуса курения - 11,1% и дислипопротеинемии - 7,3%. В то же время, на 49% конечный результат обусловливается собственно заболеванием.

10. Собственный вклад ПЛ в конечный результат (повторное КВС или его отсутствие) составляет 13,0%. Следование больным врачебных назначений на

амбулаторном этапе лечения имеет ключевое значение, позволяя снизить ОР повторных КВС г.е менее чем ¡¡а 30% и предотвращая развитие неблагоприятного исхода у каждого пятого больного за трехлетний период наблюдения. Данный факт обуславливает необходимость учета этого показателя в современной риск-стратификации пациентов, перенесших первичный неосложненный ИМ. Низкая комплаентность к базисной терапии ИБС в значительной мере связана с недооценкой больным значимости коррекции липидного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка долгосрочного прогноза ИБС у больного, перенесшего осложненный в госпитальном периоде первичный крупноочаговый ИМ, должна проводиться исходя из особенностей клинического течения болезни в остром периоде, сопутствующих «больших» ФР и по результатам выполненных в подостром периоде неинвазивных тестов (ХМ, ВЭМ, ЭхоКГ).

2. Для прогнозирования риска развития повторных КВС у больного, перенесшего осложненный в госпитальном периоде первичный крупноочаговый ИМ, следует использовать доступную для практического использования модель линейной дискриминантной функции:

Р = 1,5 - 0,41* КП-0,22* КБФР - 0,17*ПЛ,

где: КП - количество предикторов повторных КВС, КБФР - количество «больших» ФР, ПЛ - приверженность лечению, рассчитанная по 4-х-балльной шкале:

а) лечение в полном объеме, включая соблюдение рекомендаций по модификации образа жизни - 1;

б) лечение в полном объеме с частичным соблюдением рекомендаций по модификации образа жизни - 2;

в) прием препаратов проводился нерегулярно и не в полном объеме, несоблюдение рекомендаций по модификации образа жизни - 3;

г) прием препаратов только «по требованию» - 4.

При величине Р более -0,08 больного следует отнести к категории низкого КВР (ежегодный риск повторных КВС < 1%). При величине Р менее -0,08 больного следует отнести к категории высокого КВР (ежегодный риск повторных КВС > 3%).

3. Для оценки долгосрочного прогноза ИБС всем больным, перенесшим неосложненный первичный ИМ, помимо анализа клинической картины болезни в остром и подостром периоде болезни, сопутствующих «больших» ФР и результатов неинвазивных тестов, следует проводить исследование активности фВ и функциональной активности тромбоцитов к окончанию госпитального периода лечения.

4. Для определения риска развитая повторных КВС в отдаленном 3-летнем периоде наблюдения при не осложненном в госпитальном периоде течении первичного ИМ, у больного следует оценить количество «больших» ФР, тромбогенную активность эндотелия (по уровню фактора фВ и СИАТ с ристоцетином), его ПЛ, и, используя

номограмму апостериорного риска, рассчитать шансы развития повторных сердечнососудистых катастроф.

5. Приверженность к лечению является значимым и независимым фактором долгосрочного прогноза последующего, после перенесенного ИМ, течения ИБС. Данный показатель следует учитывать в риск-стратификации больного, перенесшего неосложненный ИМ. Низкая комплаентность в значительной мере связана с недооценкой значимости коррекции липидного обмена, на что необходимо обратить особое внимание при коррекции схемы базисной терапии ИБС больному на амбулаторном этапе наблюдения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бологов С.Г. Терапия стати нам и после системной тромболитической терапии инфаркта миокарда и ее влияние на развитие повторных неблагоприятных коронарных событий / Бологов С.Г.. Свистов A.C., Шуленин С.Н. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - С-Пб., 2003. - С.226.

2. Бологов С.Г. Влияние системной тромболитической терапии с использованием различных антикоагулянтов на клиническое течение инфаркта миокарда / Бологов С.Г.. Свистов A.C., Шуленин С.Н. // Материалы итоговой конференции военного научного общества слушателей и ординаторов I факультета. -С-Пб., 2004. - С.147.

3. Бологов С.Г. Влияние терапии статинами после системной тромболитической терапии инфаркта миокарда на развитие повторных неблагоприятных коронарных событий / Бологов С.Г., Шуленин С.Н., Свистов A.C. И Материалы итоговой конференции военного научного общества слушателей и ординаторов I факультета. - С-Пб., 2004. - С.74.

4. Бологов С.Г. Влияние системной тромболитической терапии с использованием различных антикоагулянтов на отдаленный прогноз инфаркта миокарда / Бологов С.Г.. Свистов А.С, Шуленин С.Н. // Материалы итоговой конференции военного научного общества слушателей и ординаторов I факультета. - С-Пб., 2004. - С. 134.

5. Бологов С.Г. Прогностическое значение маркеров эндотелиальной дисфункции в оценке риска коронарных событий / Бологов С.Г.. Шуленин С.Н., Грозовский Ю.Р., Коханский М.Е. // Вестник Российской Военно-медицинской академии, часть 1. - 2004 -№1(17) С.326.

6. Бологов С.Г. Дисфункция эндотелия и ее связь с повторными кардиваскулярными событиями у больных, перенесших первичный инфаркт миокарда / Бологов С.Г.. Шуленин С.Н., Филиппов А.Е., Коханский М.Е. // Вестник Российской Военно-медицинской академии, часть 1, —2004—№1(17) С.326.

7. Бологое С.Г. Терапия етатинами после операции системного Тромболизиса и ее влияние на повторные неблагоприятные коронарные события / Болотов С.Г.. Шуленин С.Н., Свистов А.С, Коханский М.Е. // Вестник Российской Военно-медицинской академии, часть 1. - 2004-№1(17) С.327.

8. Бологое С.Г. Возможности системной тромболитической терапии с использованием различных антикоагулянтов в повышении эффективности лечения инфаркта миокарда / Болотов С.Г.. Шуленин С.Н., Свистов A.C., Коханский М.Е. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 290-летию 1-го Военно-морского клинического госпиталя. Актуальные вопросы военной медицины в период социально-экономических реформ. - С-Пб., 2005. - С.29-30.

9. Ханджян A.M. Эндотелиальная дисфункция и ее связь с факторами риска и тяжестью течения ишемической болезни сердца / Ханджян A.M., Болотов С.Г.. Солодухин К.А., Никифоров B.C. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2005. -№2 (13).-С. 66-70.

10. Бобкова O.A. Прогностическое значение нарушений атромбогенной функции эндотелия и агрегационной активности тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца / Бобкова O.A., Болотов С.Г.. Чечеткин A.B. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2005. -№2 (13). - С. 71 - 74.

И. Болотов С.Г. Оценка коронарного риска как основа популяционной стратегии профилактики неблагоприятных кардиоваскулярных событий / Болотов С.Г.. Шуленин С.Н. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2005. -№2 (13). - С. 166 -168.

12. Болотов С.Г. Маркеры эндотелиальной дисфункции в прогнозировании повторных сердечно-сосудистых катастроф у больных, перенесших первичный инфаркт миокарда У Болотов С.Г. II Материалы Всероссийской научно-практической конференции (ежегодной сессии ФГУ РКНПК). Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях. - М., 2006.-С. 184.

13. Бобкова O.A. Агрегационная активность тромбоцитов и ее связь с маркерами эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца / Болотов С.Г.. Бобкова O.A., Чечеткин A.B., // Медицинский академический журнал. - Т.7, № 1. - 2006. -С. 17-22.

14. Болотов С.Г. Функциональное состояние эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения при лечении етатинами / Болотов С.Г.. Галенко A.C., Шуленин С.Н., Куликов А.Н., Тряпицын A.B. // Медицинский академический журнал. - Т.7, № 1. -2006.-С. 11-16.

15. Чечеткин A.B. Зависимость агрегации тромбоцитов от воспалительной реакции при ишемической болезни сердца / Болотов С.Г.. Чечеткин A.B., Данильченко В.А., Данильченко В.В., Касьянов А.Д., Ващенко В.И., // Медицинский академический журнал. -Т.7, № 1.-2006.-С. 90-91.

16. Болотов С.Г. Анализ отдаленных исходов первичного инфаркта миокарда в неоднородных по тяжести течения болезни группах / Болотов С.Г.. Шуленин С.Н. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. -№2 (18). - С. 30-33.

17. Болотов С.Г. Оценка индивидуальнцго кардиоваскулярного риска с учетом вклада эндотелиальной дисфункции у больных ИБС / Болотов С.Г. // Материалы региональной научно-практической конференции. - С-Пб., 2007. - С.76.

18. Болотов С.Г. Эффективность раннего лечения симвастатином пациентов с q-инфарктом миокарда / Болотов С.Г.. Шуленин С.Н. // Материалы региональной научно-практической конференции. - С-Пб., 2007. - С.95.

19. Болотов С.Г. Эффективность симвастатина в лечении больных ишемической болезнью сердца / Болотов С.Г.. Галенко A.C. // Материалы региональной научно-практической конференции. - С-Пб., 2007. - С.244.

20. Болотов С.Г. Прогнозирование повторных сердечно-сосудистых катастроф по главным и дополнительным факторам кардиоваскулярного риска у больных, перенесших первичный инфаркт миокарда / Болотов С.Г.. Шуленин С.Н. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летнему Юбилею городской клинической больницы № 20. - С-Пб.,2008. - С.49-61.

21. Болотов С.Г. Влияние недостаточно контролируемых факторов риска и приверженности к лечению на развитие повторных сердечно-сосудистых катастроф у больных, перенесших первичный не осложненный инфаркт миокарда / Шуленин С.Н., Болотов С.Г. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летнему Юбилею городской клинической больницы № 20. - С-Пб.,2008. - С.200-208.

22. Болотов С.Г. Возможности прогнозирования отдаленных исходов первичного инфаркта миокарда в неоднородных по тяжести течения болезни группах / Болотов С.Г.. Шуленин С.Н. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2008. -№3/1. - С. 30 - 38.

23. Болотов С.Г. Приверженность к лечению и ее влияние на отдаленный прогноз у больных, перенесших первичный инфаркт миокарда/ Шуленин С.Н.. Болотов С.Г. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова.-2008.-№3/1.-С. 179-184.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ААТ - агрегационная активность тромбоцитов

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

вэм -велоэргометрия

ГБ - гипертоническая болезнь

ГХС - гиперхолестеринемия

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ИМ - инфаркт миокарда

имт - индекс массы тела

ИНРС - индекс нарушения регионарной сократимости

КБФР - количество «больших» факторов риска

КВР - кардиоваскулярный риск

КВС - кардиоваскулярные события

КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КФК-МВ - МВ фракция креатинфосфокиназы

лдг - лактатдегидрогеназа

нк - недостаточность кровообращения

икс - неблагоприятные коронарные события

НРС - нарушения ритма сердца

онмк - острое нарушение мозгового кровообращения

ОР - относительный средневзвешенный риск

ОХ - общий холестерин

ПЛ - приверженность к лечению

СИАТ - суммарный индекс агрегации тромбоцитов

СОР - снижение относительного риска

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СТЛТ - системная тромболитическая терапия

ТГ - триглицериды

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФВ - фракция выброса левого желудочка сердца

фВ - фактор Виллебранда

ФК - функциональный класс

ФР - сердечно-сосудистые факторы риска

ХМ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ХС - холестерин

ХСЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротсинов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦЭК - циркулирующие десквамированные эндотелиальные клетки

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация

ЭхоКГ - эхокардиография

Е/А - соотношение пиков раннего диастолического и атриапьного

наполнения ЛЖ 1Ь-1р, 6,8 - интерлейкины 1р, б, 8

1УЯТ - время изоволюмического расслабления левого желудочка

ТОТа - фактор некроза опухолей а

Актуальность исследования

К началу 20 столетия смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляла менее 10% от всех заболеваний в мире. К концу 20 века она составляет почти половину всех летальных исходов в развитых странах. В структуре общей смертности в 90-х годах 20 столетия их доля составила более 14,3 млн. из 50 млн. мировой смертности или 28,5% ежегодно (World Health Report, 1999; Mosca L., Appel L.J., Benjamin E.J., 2004). Из них 6,3 млн. смертей (44%) были обусловлены ишемической болезнью сердца (ИБС).

В нашей стране смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в конце 90-х годов была в 3,5 раза выше, чем в США, Германии и Англии (АСС/АНА Guidelines, 2004, WHO/Europe, HF A Database, 2002). В России у мужчин в возрасте от 35 до 64 лет количество смертей от ИБС и её осложнений составляет 56,6% от общей сердечно-сосудистой смертности. У женщин того же возраста этот показатель равен 40,4% (Демографический ежегодник России: статистический сборник, 2005, Основные показатели--демографических процессов в Санкт-Петербурге и области, 2007). Данная проблема особенно актуальна в отношении больных, перенесших первичный инфаркт миокарда (ИМ), поскольку именно эта группа больных характеризуется высочайшим риском развития повторных кардиоваскулярных событий (КВС) и смерти как в ближайшем, так и отдаленном периодах наблюдения (National Center for Health Statistics, U.S.A., 1999). Общая смертность данной категории больных в течение первых пяти лет составляет 20-40% (О.В.Макаридзе, 1989; M.Arita et al., 1987; H.L.Greens et al., 1989; D.A.Sheps, 1987). Причем почти половина из них погибает в первый год после перенесенного ИМ (В.С.Гасилин и соавт., 1986; Л.М.Селезнева, 1986; M.Arita et al., 1987; C.Barnay et al., 1987; H.L.Greens et al., 1989; A.Reikvam, 1996; D.A.Sheps, 1987). В связи с этим понятен интерес к изучению у больных ИБС прогностического значения различных показателей, принципам сбора подобной информации с целью ее оптимального использования.

Помимо хорошо известных факторов риска (ФР) (возраст, пол, артериальная гипертония, дислипопротеинемия, сахарный диабет, сохраняющаяся привычка к курению и неблагоприятная наследственность) к предикторам повторных КВС относят указания на имевшую место до возникновения данного инфаркта стенокардию, что косвенно указывает на высокую вероятность трехсосудистого поражения, признаки переднего инфаркта по сравнению с нижним, раннюю постинфарктную стенокардию, острую (ОСН) и хроническую (ХСН) сердечную недостаточность, желудочковые нарушения ритма, эхокардиографические признаки регионарного дискинеза миокарда ЛЖ, снижение его насосной функции и др. (Ардашев В.Н, 1990, Berman D.S. et al., 1995; Hallstrem A et al., 1995; Mueller L., Myers J., Kottman W., 2007; Wierzbowska-Drabik K, Krzeminska-Pakula M, Drozdz J., 2007; Perers E., Caidahl K., Herlitz J., 2007). По данным А.Б.Булычева (2001) в течение пяти лет смертность у пациентов с проявлениями ОСН составила 41,3%, ХСН - 52,0%, при наличии аритмий — 41,5% и аневризмы ЛЖ - 37,1%.

Неблагоприятное значение большинства из перечисленных признаков на сегодняшний день достаточно очевидно. Учет трех основных компонентов - коронарной недостаточности, грозящей" повторным инфарктом миокарда, нарушений сократительной функции миокарда с приближающейся сердечной недостаточностью и склонности к развитию жизнеопасных, фатальных нарушений ритма позволяет прогнозировать развитие повторных КВС с точностью до 80 - 85% (LaBresh К.А., Ellrodt A.G., Gliklich R., 2004;

Thompson P.D., Buchner D., Pina I.L. , 2003; Petrina M., Goodman S.G., Eagle K.A., 2006; Mueller L., Myers J., Kottman W., 2007). В то же время, такие важные элементы прогноза, как успешность тромболитической терапии, если она больному проводилась, приверженность больного к базисной терапии в большинстве моделей не учитывается (Haynes R.B., McKibbon К.А., Kanani R., 1996; Neutel J., Smith D., 2003; Grundy S.M., Pasternak R., Greenland P., 2002, Yan AT, Yan RT, Tan M, Senaratne M., 2007).

Гораздо сложнее обстоит проблема оценки долгосрочного прогноза больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ (Piccalö G., Pirelli S., Massa D., 1992; Mehta R.H., Montoye C.K., Gallogly M., 2002). Группа больных ИМ с благоприятным исходом не имеет ярко очерченных механизмов осложненного течения заболевания. Они проявляются лишь при повторном ИМ. В данной ситуации распознать, какой из трех компонентов в наибольшей степени определяет судьбу больного, достаточно сложно, а если говорить о всей массе больных, перенесших не осложненный ИМ, то ярко выраженное преобладание только одного какого-либо из этих факторов встречается нечасто. Современная кардиология располагает значительным арсеналом средств оценки прогноза больного в данном аспекте. Риск-стратификация таких больных основывается на показателях нагрузочных тестов, суточного мониторирования ЭКГ, эхокардиографии, изотопной сцинтиграфии миокарда, исследовании поздних потенциалов, вариабельности сердечного ритма, дисперсии Q - Т, альтерации волны Т и других методов (Mark D.B., Shaw L., Harrell F.E., 1991; Zeymer U., Schröder К., Wegscheider К., 2005).

Тем не менее, в настоящее время не существует какого-либо регламентированного подхода в вопросе о риск-стратификации таких больных. Многие из методов, обладая высокой чувствительностью, не обеспечивают достаточной специфичности. В этом случае группа высокого риска нередко становится весьма многочисленной и включает достаточно много больных с благополучным прогнозом. Приводимые в литературе схемы весьма отличаются между собой по набору использованных тестов. Диагностическое значение1 многих показателей из-за неоднозначности их трактовки остается еще недостаточно определенным, что не позволяет выделить больных, имеющих неблагоприятный прогноз, в однородных по их наличию группах (Сумароков А.Б., 1998). Поэтому, не смотря на то, что понятие риск-стратификации существует в кардиологии уже более 20 лет, поиск новых подходов к оценке риска развития повторных KB С у больных категории высокого риска остается чрезвычайно актуальной проблемой.

С внедрением в практику новых инструментальных и лабораторных методов исследования, понятие факторов риска стало неуклонно расширяться. В настоящее время к факторам риска относят более 120 различных клинических, лабораторных и инструментальных синдромов и признаков. К факторам риска относят заболевания (ИБС, ГБ, сахарный" диабет), клинические синдромы (перемежающаяся хромота), отдельные инструментальные (нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии) и лабораторные признаки (повышенный уровень СРБ, фибриногена, сывороточного амилоида А, провоспалительных цитокинов и т.д.) (Huang Р.Н., Chen J.W., Lu Т.М., 2007; Páramo J.A., Rodríguez J.A., Orbe J., 2007). Совершенно очевидно, что некоторые из них не являются факторами риска в их традиционном понимании, а отражают уже возникшие в организме больного изменения, тогда как другие имеют непосредственное отношение к патогенезу болезни (Симоненко В.Б., 2005).

К числу последних факторов относится эндотелиальная дисфункция (ЭД) - ключевое звено сердечно-сосудистого континуума, которую в широком смысле можно определить как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ (Грацианский H.A., 1997; Gibbons G.H., 1997; Quyyumi A.A., 1998; Kuvin JT, Patel AR, Sliney KA, 2001; Mallika V., Goswami В., Rajappa M., 2007). В основе прогрессирования атеросклероза и его осложнений лежит, в первую очередь, нарушение NO-синтетической, провоспалительной и антитромботической функций эндотелия, которые могут быть оценены при помощи инструментальных и лабораторных методов исследования (Мангутов Д.А., 2004). Работы последнего десятилетия свидетельствуют, что ЭД может являться независимым предиктором коронарных катастроф (Бобкова O.A., 2005; Karatzis E.N., Ikonomidis I., Vamvakou G.D., 2006; Shechter M., Marai I., Marai S., 2007). Данный факт позволяет думать, что включение некоторых маркеров ЭД в риск-стратификацию коронарных событий может оказаться полезным для прогнозирования повторных КВС у больных данной категории (Агеев Ф.Т., 2003; Шляхто Е.В. и соавт., 2001; Bugiardini R., et al., 2004; Hartford M., et al., 2007).

Современная концепция превентивной кардиологии строится на учете ФР: чем больше ФР у больного, тем интенсивнее должны быть лечебные и профилактические мероприятия, направленные на снижение его суммарного КВР. Пациенты, перенесшие ИМ, должны лечиться препаратами базисной терапии ИБС длительно, практически всю жизнь (Keltai М., 2004; Bavry A.A., Mood G.R., Kumbhani D.J., 2007; Ishii H., Ichimiya S., Kanashiro M., 2007). Низкий комплайнс пациентов, связанный со многими субъективными и объективными причинами, является существенным препятствием в адекватном лечении (McCormack P.M., Lawlor R., Donegun С., 1997; Gislason G.H., Rasmussen J.N., Abildstmm S.Z., 2006). Наиболее актуальна данная проблема в отношении соблюдения рекомендаций, направленных на улучшение жизненного прогноза больного. Особый интерес представляет гиполипидемическая терапия, наиболее эффективная мера профилактики ИБС и ее осложнений, что выражается в улучшении течения стенокардии, снижении количества внезапных смертей, инфарктов и инсультов (до 50%), общей- смертности (до 30%), частоты диагностических и лечебных ангиографических процедур, уменьшении риска рестенозирования коронарных артерий (Baigent С., Keech A., Kearney P.M., 2005; Schwartz G.G., Olsson A.G., 2005; Nagashima M., Koyanagi R., Kasanuki H., 2007). В то же время, фактор приверженности больного к базисной терапии ИБС в большинстве прогностических моделей не учитывается (Casella G, Greco С, Maggioni АР, 2006; Kaluzay J, Remisova S, Pontuch P., 2006).

Совокупность нерешенных проблем определила цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: изучить возможность прогнозирования повторных сердечно-сосудистых катастроф по главным и дополнительным (маркеры эндотелиальной дисфункции) факторам риска атеросклероза и ИБС у офицеров кадра и пенсионеров МО, перенесших первичный инфаркт миокарда, оценить роль приверженности к гиполипидемической терапии как фактора, влияющего на отдаленные исходы заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность основных факторов риска (ФР) ИБС, клиническое течение и исходы первичного крупноочагового ИМ на госпитальном этапе лечения в социально однородной группе офицеров кадра и пенсионеров МО, проживающих в Северо-Западном регионе России.

2. По результатам комплексного клинического, лабораторного и инструментального обследования больных в остром периоде ИМ и перед их переводом в реабилитационный центр определить наиболее значимые показатели, повлиявшие на течение и исходы болезни на госпитальном этапе лечения.

3. Выделить прогностически неблагоприятные признаки, повлиявшие на течение ИМ в остром и подостром периоде болезни, и на их основе провести риск-стратификацию больных на неоднородные по долгосрочному прогнозу группы.

4. Провести анализ частоты развития кардиоваскулярных событий у больных, перенесших первичный ИМ, по твердым (общая и сердечнососудистая смертность) и промежуточным (прогрессирующая стенокардия, нефатальный повторный инфаркт миокарда, инсульт, нарушения сердечного ритма, прогрессирующая недостаточность кровообращения, операции коронарной реваскуляризации) конечным точкам исследования на основе 3-летнего проспективного наблюдения.

5. Выявить ведущие факторы, определяющие отдаленные исходы осложненного в госпитальном периоде течения первичного ИМ и апостериорную вероятность развития повторных кардиоваскулярных катастроф.

6. Оценить вклад дополнительных факторов, характеризующих атерогенную, тромбогенную и провоспалительную функции эндотелия в развитие повторных сердечно-сосудистых катастроф у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ.

7. Изучить диагностическую значимость оценки атерогенной, тромбогенной и провоспалительной функции эндотелия и построить комплексную модель долгосрочного прогноза риска развития повторных кардиоваскулярных событий для больных, перенесших не осложненный ИМ, с учетом вклада главных и дополнительных факторов.

8. Проанализировать роль недостаточно контролируемых на амбулаторном этапе лечения модифицируемых ФР (курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД и ЛПНП) на течение и исходы ИБС в отдаленном периоде наблюдения и установить степень связи этих факторов с конечным результатом (повторное КВС или его отсутствие).

9. Оценить влияние фактора приверженности лечению и его вклад в структуру определившихся за трехлетний период амбулаторного наблюдения исходов заболевания у больных, перенесших не осложненный в госпитальном периоде первичный ИМ.

Научная новизна

Впервые проведено проспективное 3-летнее наблюдение за социально однородной группой больных, перенесших первичный ИМ, устанавливающее взаимосвязь нарушений антиатерогенной, антитромботической и провоспалительной функции эндотелия с клиническим течением, главными и дополнительными факторами риска атеросклероза и ИБС.

Впервые проведен всесторонний анализ взаимосвязи маркеров ЭД с повторными кардиоваскулярными событиями по твердым (общая и сердечно-сосудистая смертность) и промежуточным конечным точкам исследования (нестабильная стенокардия, не фатальный ИМ, инсульт, развитие жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма и проводимости, операции коронарной реваскуляризации). Исследована прогностическая значимость определения эндотелий-зависимой вазодилатации, уровня свободных эндотелиоцитов, фактора Виллебранда и провоспалительных цитокинов в крови для комплексной оценки вероятности развития повторных КВС у отмеченной категории пациентов. Показано, что 16 относительная; частота выявления различных механизмов ЭД; зависит от клиническоготеченияИБС и- возрастает по мере.увеличения числа;факторов сердечно-сосудистого риска: Доказано, у больных, перенесших первичный не: осложненный ИМ, дисфункция эндотелия является значимым фактором, вносящим; достоверный вклад в развитие повторных КВС в отдаленном периоде наблюдения.

Впервые проведена; оценка вклада модифицируемых ФР (курение после перенесенного ИМ, не достижение1 целевых уровней АД и ЛПНП) и комплаентности больного в прогноз последующего течения ИБС и степень связи этих факторов с конечным результатом (повторное КВС или его отсутствие). Разработана статистически значимая-; модель влияния факторов сердечно-сосудистого риска; с учетом показателей; эндотелиальной дисфункции и комплаентости больного на-долгосрочный (3-летний) прогноз, больного^ перенесшего первичный- не осложненный ИМ.

Практическая значимость работы

Впервые исследована информативность, различных методов диагностики эндотелиальной* дисфункции (оценка эндотелий-зависимой-вазодилатации, определение уровня свободных, эндотелиоцитов в крови, фактора Виллебранда и провоспалительных цитокинов), а также функциональной активности тромбоцитов в, оценке риска развития повторных КВС у больных ИБС, перенесших первичный не осложненный ; ИМ.

Показано, что у больных с сохраненными после перенесенного ИМ систолической функцией ЛЖ и; его коронарным резервом, низкой проаритмической активностью миокарда, наряду с «большими», прежде всего, модифицируемыми ФР (артериальная гипертензия, гиперлипопротеинемия, статус курильщика) важное прогностическое значение имеют и дополнительные ФР, характеризующие тромогенную активность эндотелия (фактор Виллебранда) и функциональную активность тромбоцитарного звена (индуцированная ристоцетином агрегация тромбоцитов). Каждый из них имеет собственный независимый вклад в структуре повторных КВС в отдаленном периоде наблюдения. К числу прогностически значимых факторов относится и приверженность больного базисной терапии ИБС. Учет этих составляющих позволяет разделить больных на неоднородные по трехлетнему прогнозу группы с чувствительностью и специфичностью 75,0 и 90,0% соответственно.

Впервые показано- влияние низкой комплаентности к гиполипидемической терапии, а также недостаточности контроля модифицируемых «больших» ФР атеросклероза и ИБС на структуру повторных КВС, что обусловливает необходимость учета данных факторов в современной риск-стратификации больного ИБС после перенесенного не осложненного ИМ. Дана количественная оценка значимости достижения целевых уровней АД и- ЛИНИ, а также модификации образа жизни (отказ от курения) для улучшения долгосрочного прогноза.

Впервые разработана статистически значимая модель, позволяющая с точностью 87,2% оценить индивидуальный кардиоваскулярный риск больного с не осложненным в госпитальном периоде течением первичного ИМ по главным и дополнительным ФР, что- может быть использовано в качестве основы для своевременно начатой индивидуализированной вторичной профилактики.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Оценка клинического течения первичного ИМ в остром и подостром периодах, инотропной функции ЛЖ, коронарного резерва и аритмогенной активности сердца по данным неинвазивных тестов (суточное мониторирование ЭКГ, ВЭМ и ЭХОКГ) позволяет прогнозировать повторные кардиовасулярные события только у больных с осложненным течением первичного ИМ.

2. Эндотелиальная дисфункция повышение активности фактора Виллебранда и индуцируемой ристоцетином агрегации- тромбоцитов выявляются у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ. Дисфункции эндотелия и повышению агрегационной активности тромбоцитов способствуют такие «большие» ФР, как отягощенный по ИБС семейный' анамнез, возраст, артериальная гипертензия, статус курения и дислипопротеинемия.

3. Оценка тромбогенной составляющей ЭД по активности фактора Виллебранда и индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов имеют важное значение для, долгосрочного прогноза больных, перенесших не осложненный первичный ИМ. К числу прогностически значимых-факторов риска относятся количество выявленных у больного «больших» ФР и его приверженность к базисной терапии ИБС.

4. Каждый из недостаточно контролируемых модифицируемых ФР (курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД- и ЛПНП), а также комплаентность больного к терапии имеет независимый вклад в прогноз последующего течения ИБС. Приверженность к лечению больными на амбулаторном этапе позволяет снизить относительный риск повторных КВС более чем на 30% за трехлетний период наблюдения.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической' конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001), Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее «Врач-Провизор-Пациент» (октябрь 2003 г., ноябрь 2005 г), научно-практической конференции «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, май, 2004 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы кардиологии (Санкт-Петебург, ноябрь, 2005 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях» (Москва, июнь, 2006 г.), IV международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и военно-морской медицины. Достижения, перспективы» (Севастополь, октябрь, 2006 г.), на сессии СЗО РАМН «Фундаментальные и прикладные исследования в области атеросклероза (Санкт-Петербург, ноябрь, 2006), Российской научно-практической конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина (Санкт-Петербург, май, 2007), Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» (Санкт-Петербург, ноябрь, 2007),Российской научно-практической конференции Терапевтические проблемы пожилого человека ( Санкт-Петербург,октябрь, 2008).

Результаты исследования опубликованы в 23 работах в форме научных статей и тезисов докладов, 9 из них - в рекомендуемых ВАК изданиях.

Реализация работы.

Полученные теоретические и практические результаты используются в лечебной и диагностической работе клиники пропедевтики внутренних болезней Военно-медицинской академии, кардиологических отделений 1 ВМКГ и 442 ОВКГ МО РФ, а также в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней в ходе лекционных,семинарских и практических занятий для факультета подготовки врачей и клинических ординаторов 3 года обучения.

Объем и структура работы

22 б ВЫВОДЫ

1. Анализ клинической картины и данных лабораторо-инструментальных исследований в остром и подостром периоде течения первичного крупноочагового ИМ имеет принципиальное значение в оценке трехлетнего прогноза выживаемости больных. Развитие повторных КВС в отдаленном периоде значимо связано локализацией зоны инфарцирования, степенью ОСН по шкале Kilipp, выбором инициальной терапии (с тромболизисом или без); показателями, характеризующими коронарный резерв миокарда (неустойчивая ЭКГ-динамика комплекса ST); данными морфометрических исследований сердца (конечный диастолический размер ЛЖ, его глобальная систолическая функция и нарушения региональной сократимости); стандартными факторами риска (дислипопротеинемия, АГ в анамнезе и статус курения), а также с низкой толерантностью к нагрузке, длительностью ишемии и депрессией сегмента ST по данным нагрузочных проб и суточного мониторирования ЭКГ, выполненных к окончанию госпитального периода наблюдения (г от 0,51 до 0,71, р < 0,01).

2. У больных, перенесших осложненный крупноочаговый ИМ, к предикторам повторных КВС в отдаленном периоде наблюдения относятся следующие признаки: признаки переднего инфаркта по сравнению с нижним, III - IV степень ОСН по шкале Kilipp, реинфарцирование или ранняя постинфарктная стенокардия, увеличение КДР ЛЖ > 60 мм в поперечном сечении, ИНРС=1,5 Ед и более, ФВ менее 45% (ЭХОКГ), индуцируемая нагрузкой ишемия миокарда, ЖЭС на начальных ступенях нагрузки (ВЭМ), длительность ишемии свыше 30 мин в сутки, связь депрессии сегмента ST с нагрузкой и НРС 3 — 4 ст. по B.Lown et M.Wolf (ХМ). При наличии 2 и более из перечисленных признаков в любом сочетании частота развития повторных фатальных КВС возрастает в 3,5 раза.

3. Ведущими причинами смертельных исходов в отдаленном периоде наблюдения среди больных, перенесших первичный крупноочаговый ИМ, являются повторный ИМ и ОНМК. На их долю приходилось 66,5% и 20,3% соответственно от общей сердечно-сосудистой смертности. Наибольшему риску развития повторных фатальных КВС подвержены больные, имеющие сочетание 2 и более предикторов со стандартными «большими» ФР. Средняя частота развития повторных сердечно-сосудистых осложнений у них составляет 9,8% в год, что по критериям АСС/АНА (2002) позволяет отнести данную группу пациентов к категории высокого КВР (смертность более 3% в год). Частота развития фатальных КВС у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением первичного ИМ, имеющих не более одного из перечисленных выше предикторов, составляет 2,7% в год, что по> критериям АСС/АНА (2002) позволяет отнести данную группу пациентов к категории промежуточного КВР (смертность от 1 до' 3% в год).

4. Значимость тех или иных факторов для прогнозирования отдаленных исходов первичного ИМ в неоднородных по кардиоваскулярному риску группах различна. К ведущим факторам, определяющим трехлетний прогноз больного с осложненным в госпитальном периоде течением первичного ИМ, относятся: количество предикторов повторных КВС, количество «больших» ФР и приверженность больного базисной терапии ИБС. Учет этих составляющих позволяет прогнозировать отдаленные исходы заболевания с чувствительностью 86% и специфичностью 82%. В случае не осложненного в госпитальном периоде течения болезни оценка коронарного и миокардиального резерва, его проаритмической активности миокарда по данным неинвазивных методов исследования не позволяет с достаточной чувствительностью и специфичностью разделить больных на подгруппы с благоприятным и неблагоприятным исходами в отдаленном периоде наблюдения. Данный факт обуславливает необходимость поиска новых подходов к оценке КВР у данной категории больных.

5. Эндотелиальная дисфункция (снижение ЭЗВД и увеличение ЦЭК) выявляются более чем у половины больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ. У них же значимо чаще по сравнению с контролем регистрируется повышение активности фактора фон Виллебранда и индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов. У больных ИБС с повторными КВС относительная частота выявления эндотелиемии, повышения активности фактора фон Виллебранда и скорости индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов значимо выше в сравнении с больными, не имевшими повторных КВС и практически здоровыми лицами.

6. Дисфункции эндотелия и повышению агрегационной активности тромбоцитов способствуют такие «большие» ФР, как отягощенный по ИБС семейный анамнез, возраст, артериальная гипертензия, статус курения и дислипопротеинемия. Наличие у больного хронической сердечной недостаточности 1-П ФК, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, его гипертрофия, повышение уровня СРБ, фибриногена и провоспалительных цитокинов также ассоциируются с увеличением частоты выявления ЭД. В целом, относительная частота выявления маркеров ЭД возрастает по мере увеличения числа ФР. При отсутствии или наличии не более 3 из них выявляемость ЭД и активации тромбоцитарного звена гемостаза не превышает 14%, тогда как при 4 и более факторах риска она увеличивается в 3,5 раза и более.

7. Повышение активности фактора фон Виллебранда в крови имеет значимую связь как с уровнем эндотелиемии (г = 0,47), так и с индуцированной ристоцетином агрегацией тромбоцитов (г = 0,77), что позволяет его рассматривать как важное связующее звено мелсду нарушением функциональной целостности эндотелия и агрегационной активностью- тромбоцитов. У больных, перенесших не* осложненный первичный ИМ, все три- перечисленных показателя, значимо связаны с развитием; повторных КВС в проспективном периоде наблюдения прямой корреляционной связью средней силы (г >0,60, р < 0,01).1 Оценка тромбогенной составляющей ЭДшо активности фактора фон Виллебранда и индуцированной ристоцетином агрегации- тромбоцитов является важным компонентом прогноза для отмеченной категории-больных.

8. Наиболее значимыми V составными элементами^ трехлетнего прогноза выживаемости больных с сохраненными» после перенесенного ИМ систолической функцией ЛЖ и его коронарным резервом, низкой* проаритмической активностью* миокарда, являются маркеры тромогенной' активности- (фактор* фон Виллебранда, индуцированная, ристоцетином-агрегация* тромбоцитов) и количество «больших», прежде всего, модифицируемых ФР' (артериальная гипертензия, гиперлипопротеинемия,, статус курильщика). К числу прогностически значимых факторов относится и приверженность больного базисной терапии ИБС в проспективном периоде наблюдения. Учет этих составляющих позволяет разделить больных на неоднородные по трехлетнему прогнозу группы, с чувствительностью и специфичностью 75,0 и 90,0% соответственно.

9. Каждый из* недостаточно1 контролируемых больным модифицируемых ФР на амбулаторном этапе наблюдения (курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД и ЛПНП) имеет независимый вклад в прогноз последующего течения'ИБС. Степень связи этих факторов с конечным результатом (повторное КВС или его отсутствие) составляет 31,2%, при этом собственный вклад неконтролируемой АГ в структуру исходов - 12,8%, статуса курения - 11,1 и дислипопротеинемии -7,3%. В то же время, на 49% конечный результат обусловливается собственно заболеванием.

10. Собственный вклад приверженности к лечению в конечный результат (повторное КВС или его отсутствие) составляет 13,0%. Следование больным врачебных назначений на амбулаторном этапе лечения имеет ключевое значение, позволяя снизить относительный риск повторных КВС не менее чем на 30% и предотвращая развитие неблагоприятного исхода у каждого пятого больного за трехлетний период наблюдения. Данный факт обуславливает необходимость учета этого показателя в современной риск-стратификации пациентов, перенесших первичный неосложненный ИМ. Низкая комплаентность к базисной терапии ИБС в значительной мере связана с недооценкой больным значимости коррекции липидного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка долгосрочного прогноза ИБС у больного, перенесшего осложненный в госпитальном периоде первичный крупноочаговый ИМ, должна проводиться исходя из особенностей клинического течения болезни в остром периоде, сопутствующих «больших» факторов риска и по результатам выполненных в подостром периоде неинвазивных тестов, (суточное мониторирование ЭКГ, велоэргометрия, эхокардиография).

2. Для прогнозирования риска развития повторных КВС у больного, перенесшего осложненный в госпитальном периоде первичный крупноочаговый ИМ, следует использовать доступную для практического использования модель линейной дискриминантной функции:

1,5 - 0,41* КП- 0,22* КБФ? -0,17*ПЛ где: где ЮТ - количество предикторов повторных КВС, КБФР -количество «больших» ФР, ПЛ — приверженность лечению, рассчитанная по 4-х-балльной шкале: а) лечение в полном объеме, включая соблюдение рекомендаций по модификации образа жизни - 1; б) лечение в полном объеме с частичным соблюдением рекомендаций по модификации образа жизни - 2; в) прием препаратов проводился нерегулярно и не в полном объеме, несоблюдение рекомендаций по модификации образа жизни — 3; г) прием препаратов только «по требованию» - 4.

При величине Б более -0,08 больного следует отнести к категории низкого КВР (ежегодный риск повторных КВС < 1%). При величине Б менее -0,08 больного следует отнести к категории высокого КВР (ежегодный риск повторных КВС > 3%).

3. Для оценки долгосрочного прогноза ИБС всем больным, перенесшим не осложненный первичный ИМ, помимо анализа клинической картины болезни в остром и подостром периоде болезни, сопутствующих «больших» факторов риска и результатов неинвазивных тестов, следует проводить исследование активности фактора Виллебранда и функциональной активности тромбоцитов к окончанию госпитального периода лечения.

4. Для определения риска развития повторных КВС в отдаленном 3-х-летнем периоде наблюдения при не осложненном в госпитальном периоде течении первичного ИМ, у больного следует оценить количество «больших» факторов риска, тромбогенную активность эндотелия (по уровню фактора фон Виллебранда и СИАТ с ристоцетином), его приверженность лечению, и, используя номограмму апостериорного риска, рассчитать шансы развития повторных сердечно-сосудистых катастроф.

5. Приверженность лечению является значимым и независимым фактором долгосрочного прогноза последующего, после перенесенного ИМ, течения ИБС. Данный показатель следует учитывать в риск-стратификации больного, перенесшего неосложненный ИМ. Низкая комплаентность в значительной мере связана с недооценкой значимости коррекции липидного обмена, на что необходимо обратить особое внимание при коррекции схемы базисной терапии ИБС больному на амбулаторном этапе наблюдения.