Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно - генетического анализа
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.21
Автореферат диссертации по медицине на тему Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно - генетического анализа
На правах рукописи
ЧУЙКИН Олег Сергеевич
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПЕРВИЧНОЙ АДЕНТИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
14.00.21 - «Стоматология» 03.00.15 - «Генетика»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Москва - 2009
003470554
003470554
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московском государственном медико-стоматологическом университете Росздрава» и в ГОУ ВПО «Башкирском государственном медицинском университете Росздрава»
Научные руководители:
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук,
профессор Леонид Семенович Персии;
доктор медицинских наук,
профессор Татьяна Викторовна Викторова
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Марина Яковлевна Алимова;
заслуженный деятель науки РФ,
доктор биологических наук,
профессор Эльза Камилсвна Хуснутдинова
Ведущая организация: ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий» (ЦНИИС н ЧЛХ),
Защита состоится « А 2009 г. в « /О » часов на заседании
диссертационного совета Д 208.041.07 при ГОУ ВПО «Московском государственном медико-стоматологическом университете Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московского государственного медико-стоматологического университета Росздрава» по адресу: 127206, Москва, уд. Вучегича, д. 10а. Автореферат разослан « у<у » 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного Совета,
кандидат медицинских наук, доцент 0.11. Дашкова
Актуальность проблемы
Зубочелюстные аномалии занимают одно из первых мест в структуре стоматологических заболеваний у детей. В настоящее время количество зубочелюстных аномалий возрастает. По данным эпидемиологического обследования в Российской Федерации, они были выявлены у 60% обследованных детей в возрасте до 14 лет (Хорошилкина Ф.Я., Персии Л С.,
Первичная адентия относится к одной из наиболее тяжелых форм зубочелюстных аномалий. Распространенность первичной адентии постоянных зубов у детей варьирует от 2 до 5%, в зависимости от изучаемой патологии (Евневич Е.П., 2000; Максимов Н.В., Панкратова Н.В.,2007; McKeon H.F., Robinson D.L., 2002; McNamara, Foley Т., 2006).
При частичной первичной адентии нарушения в челюстно-лицевой области нарастают с увеличением количества отсутствующих зубов. Страдает внешний вид пациента, нарушаются функции жевания, откусывания пищи, речеобразования. Появляются анатомические нарушения: диастема, тремы, наклоны и смещения зубов в сторону дефекта, зубо-альвеолярное удлинение на противоположной челюсти и др.
Актуальной проблемой является прогнозирование риска развития первичной адентии с целью разработки методов эффективной профилактики данной патологии на этапе планирования и первом триместре беременности.
Первичная адентия может развиваться при хромосомных нарушениях, а также под влиянием тератогенных воздействий. В последнем случае первичная адентия рассматривается как многофакторная патология, обусловленная влиянием комплекса эндогенных и экзогенных факторов.
Причиной увеличения распространенности зубочелюстных аномалий у детей является существование устойчивых факторов, способствующих формированию этой патологии и поддерживающих ее стабильный уровень у населения (Образцов Ю.А., 2004; Смердина А.Н., 2001; Сунцов В.Г., 2005).
2005).
Большинство факторов риска возникновения зубочелюстных аномалий являются управляемыми, т.е. своевременное устранение или ослабление их действия предупреждает формирование аномалий (Зуева Л.П., Яфаев Р.Х., 2005).
Для реализации тератогенного эффекта необходимо воздействие комплекса неблагоприятных факторов внешней среды на генетически восприимчивый организм (Тутуева Т. А. 1991; Шайхутдинова Д.И., 2007).
Взаимосвязь между неблагоприятными экологическим факторами окружающей среды, генетическими факторами и зубочелюстными аномалиями, в частности первичной адентией, в настоящее время не достаточно изучена. Участие генов детоксикации ксенобиотиков в процессе метаболизма в организме тератогенов указывает на целесообразность применения молекулярно-генетического анализа для поиска возможных генетических маркеров среди полиморфных вариантов данных генетических систем, которые можно было бы использовать в прогнозировании риска развития первичной адентии на этапе планирования и первом триместре беременности.
Цель работы:
Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа в районе с неблагоприятными экологическими факторами окружающей среды.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительную оценку распространенности зубочелюстных аномалий и первичной адентии у детей в контрольном районе и районе с неблагоприятными экологическими факторами окружающей среды г. Уфы.
2. Изучить структуру первичной адентии у детей в районе с неблагоприятными экологическими факторами.
3. Провести анализ взаимосвязи частоты развития первичной адентии с уровнем загрязнения окружающей среды в районе с неблагоприятными
экологическими факторами.
4. Изучить распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов детоксикации ксенобиотиков (монооксидазной системы и антиоксидантной защиты) у детей с первичной адентией и в контрольной группе.
5. Провести сравнительный анализ полиморфных вариантов гена метилентетрагидрофолатредуктазы у детей с первичной адентией и в контрольной группе.
6. Разработать и внедрить способ прогнозирования риска развития первичной адентии на этапе планирования и первом триместре беременности с применением молекулярно-генетического анализа.
Научная новизна.
1. Впервые проведена сравнительная оценка распространенности, структуры зубочелюстных аномалий и первичной адентии у детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами и контрольном районе.
2. Впервые выявлена взаимосвязь факторов риска - загрязнения промышленными выбросами (экотоксикантами) окружающей среды с высоким уровнем распространенности первичной адентии у детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами.
3. Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция образцов ДНК больных с первичной адентией.
4. Впервые установлена ассоциация полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с развитием первичной адентии.
5. Впервые разработан и внедрен способ прогнозирования риска развития первичной адентии на этапе планирования и в первом триместре беременности с применением молекулярно-генетического анализа (подана заявка на изобретение).
Практическая значимость работы.
1. Полученные данные эпидемиологического исследования распространенности, структуры зубочелюстных аномалий и первичной адентии в районе с неблагоприятными экологическими факторами могут быть использованы в практическом здравоохранении при разработке лечебно-профилактических программ.
2. Прогнозирование риска развития первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа на этапе планирования и в первом триместре беременности позволит своевременно проводить лечебно-профилактические мероприятия.
3. Данные исследования могут быть использованы в учебном процессе: при обучении студентов на стоматологическом, педиатрическом и лечебном факультетах медицинских Вузов; в последипломном усовершенствовании врачей стоматологов, педиатров, акушеров-гинекологов и генетиков.
Положения, выносимые на защиту:
1. У детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами, наблюдается высокий уровень распространенности зубочелюстных аномалий и первичной адентии.
2. В структуре первичной адентии у детей в районе с неблагоприятными экологическими факторами чаще встречается отсутствие двух зубов, преобладает отсутствие зубов на верхней челюсти во фронтальном отделе.
3. Имеется взаимосвязь между уровнем загрязнения окружающей среды промышленными выбросами и частотой развития первичной адентии у детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами.
4. Маркерами повышенного риска развития первичной адентии являются мутантные варианты генов цитохромов.
5. Риск развития первичной адентии ассоциирован с делециями генов ОвТШ иОвТИ.
6. Применение молекулярно-генетического анализа позволяет повысить
эффективность прогнозирования риска развития первичной адентии на этапе планирования и в первом триместре беременности в условиях воздействия неблагоприятных экологических факторов окружающей среды.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 67-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины (Уфа, 2002), на Республиканской конференции стоматологов «Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей», «Актуальные проблемы стоматологии» (Уфа, 2006); на Всероссийском конгрессе и Республиканской конференции стоматологов РБ «Внедрение новых технологий при лечении стоматологических заболеваний» (Уфа, 2007); на IX ежегодном научном форуме «Стоматология 2007», посвященном 45-летию ЦНИИС (Москва, 2007); на VI международном симпозиуме «Актуальные вопросы черепно - челюстно - лицевой хирургии и нейропатологии» (Москва, 2008); на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Уфа, 2008); на XII съезде ортодонтов России «Диагностика и лечение мезиальной окклюзии зубных рядов» (Москва, 2009); на XIII Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Хургада, 2009); на Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Медицинская наука - 2009» (Уфа, 2009). Апробация работы проведена на межкафедральном заседании стоматологического факультета совместно с кафедрой биологии и генетики, Проблемной комиссией по стоматологии ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета Росздрава» и институтом биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (Уфа, 2009). Работа была обсуждена на заседании кафедры ортодонтии и детского протезирования ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава».
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на стоматологическом факультете ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета Росздрава»; ГОУ ВПО «Самарского государственного медицинского университета Росздрава»; ГОУ ВПО «Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава», ГОУ ВПО «Казанского государственного медицинского университета Росздрава»; ГОУ ВПО «Пермской государственной медицинской академии Росздрава».
Результаты работы внедрены в практическое здравоохранение путём издания методической рекомендации «Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа», утвержденной Министерством здравоохранения Республики Башкортостан.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, из них - 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 1 монография.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Цифровой материал представлен в 15 таблицах, работа иллюстрирована 24 рисунками, список литературы содержит 163 ссылки, включающих 106 источников отечественной и 57 источников зарубежной литературы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных задач нами было проведено эпидемиологическое стоматологическое обследование детей дошкольного и школьного возраста города Уфы. Основным документальным материалом о состоянии окружающей среды являлся «Государственный доклад о состоянии окружающей природной среды в Республике Башкортостан» (РБ)
Государственного Комитета Роспотребнадзора по охране окружающей среды за 2001-2008 годы.
Районы южной части города (Кировский и Дёмский), где отсутствуют предприятия промышленного загрязнения, условно рассматривали как контрольный район. Районы, располагающиеся в северной части города в непосредственной близости к промышленным предприятиям (Орджоникидзевский и Калининский) условно были определены как район с неблагоприятными экологическими факторами (НЭФ). Это соответствовало данным экологического мониторинга. Методы стоматологического обследования.
С целью выявления различия распространенности зубочелюстных аномалий (ЗЧА) и первичной адентии (ПА) в городе Уфе, с учетом экологических факторов, нами было проведено эпидемиологическое стоматологическое обследование 1219 детей в возрасте от 6-ти до 16 — ти лет, проживающих в городе Уфе. Контрольный район - 607 детей и район с неблагоприятными экологическими факторами - 612 детей.
Эпидемиологическое стоматологическое обследование проводили в детских дошкольных и школьных учреждениях города Уфы с помощью стандартного набора инструментов. Данные обследования вносили в карту стоматологического обследования, разработанную на кафедре стоматологии детского возраста ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета Росз драва».
Аномалии зубов, зубных рядов, челюстей и окклюзии рассматривали по классификации кафедры ортодонтии и детского протезирования Московского государственного медико-стоматологического университета (1990).
Рентгенологический метод исследования
С целью выявления первичной адентии отдельных зубов или их групп у обратившихся за ортодонтической помощью, изучены 48 внутриротовых рентгенограмм альвеолярных отростков и 267 ортопантомограмм челюстей.
Молекулярно-генетические методы исследования
Материалом для молекулярно-генетического исследования служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови 60 больных с адентией и 240 лиц контрольной группы, подобранных с учетом половой и этнической принадлежности.
Для выделения ДНК использовался стандартный метод фенольно-хлороформной экстракции (Mathew С.С. 1984).
Анализ полиморфных локусов генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1 и MTHFR проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ПЦР проводили на амплификаторе «Терцик» («ДНК-Технология»),
Полиморфизм генов CYP1A1 и MTHFR исследовали методом ПДРФ-анализа (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов).
Для изучения частоты делеции генов GSTM1 и GSTT1 применяли метод ПЦР.
Проведение электрофореза и визуализация результатов
Амплифицированные фрагменты ДНК разделяли электрофоретически в 7-8% полиакриламидном неденатурированном геле. Статистический анализ
Результаты вссх проведенных исследований обрабатывали с помощью общепринятых математических методов вариационной статистики.
Статистический анализ полученных данных проводился на персональном компьютере с использованием стандартной программы «Microsoft Excel 2000», «Microsoft Access 2000» и пакетов статистических программ: «Statistica v.5.0», RxC-статистика (Roff D.F., Bentzen P., 1989)..
Для оценки значимости различия статистических коэффициентов с помощью средних ошибок вычислялся критерий Стьюдента. Во всех случаях определялась средняя арифметическая величина (М), среднеквадратичное отклонение (5), стандартная ошибка средней (м) и критерий достоверности (t). По критерию достоверности с помощью таблицы Стьюдента учитывалось
число степеней свободы, определялась вероятность изучаемого признака (Р). Различия принимались за достоверные при Р<0,05.
Разницу между группами в распределении частот генотипов и аллелей рассчитывали с использованием критерия х2 с поправкой Йейтса на непрерывность. Попарное сравнение изучаемых признаков проводилось с помощью точного критерия Фишера. Для оценки относительного риска заболевания использовали статистики связи с вычислением показателя отношения шансов (odds ratio, OR) (Schlesselman SC., 1982).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Распространенность и структура зубочелюстных аномалий у детей города Уфы в разные периоды формирования зубочелюстной системы
Город Уфа - является одним из крупнейших в России и Европе центром нефтеперерабатывающей и нефтехимической промышленности. Современный город состоит из нескольких обособленных массивов, вытянут с юга на север более чем на 50 км, с преобладающей розой ветров с юга на север - в сторону промышленного района. На территории города Уфы расположено свыше 500 промышленных объектов, с выбросом веществ, загрязняющих атмосферу. По данным материалов Государственного доклада о состоянии окружающей природной среды в Республике Башкортостан» за 2001-2008 годы превышение предельно допустимых концентраций в атмосферном воздухе наиболее токсичных загрязнителей - экотоксикантов (бенз(а)пирена, формальдегида, диоксида азота), обладающих мутагенным, эмбриотоксическим действием, происходит за счет промышленных выбросов предприятий нефтехимической промышленности. Количество выбросов загрязняющих веществ в атмосферный воздух города Уфы, в расчете на одного жителя и единицу территории (1 га) города составляет 0,282 и 3,79 тонны в год соответственно.
Из 1219 обследованных нами детей зубочелюстные аномалии выявлены у 870 детей (71,37±1,3%). Из них, аномалии отдельных зубов наблюдались у 167 детей (13,78±0,9%), аномалии зубных рядов - у 146 (11,93±0,9%),
аномалии окклюзии - у 139 (11,4+0,9%), сочетанные аномалии у 418 детей (34,29±1,4%).
В контрольном районе распространенность ЗЧА составила 66,06%±1,98,
а в районе с НЭФ - 76,63±1,21% (рис. 1). %
80 70 60 50 40 30 20 10 0
Контрольный район Район с НЭФ Среднее значение
распространенности по г.Уфе
Рис. 1. Распространенность ЗЧА в контрольном районе, районе с НЭФ и среднее значение распространенности ЗЧА по г.Уфе.
Сравнительная характеристика контрольного и экологически неблагоприятного районов г.Уфы по частоте и распространенности зубочелюстных аномалий.
Из 607 обследованных нами детей контрольного района зубочелюстные аномалии выявлены у 401 ребенка (66,06±1,98%). Из них аномалии отдельных зубов наблюдались у 83 детей (13,67±1,39%), аномалии зубных рядов - у 76 (12,52±1,34%), аномалии окклюзии - у 74 (12,19±1,32%), сочетанные аномалии у 168 детей (27,67±1,81%). Из 612 обследованных нами детей района с НЭФ зубочелюстные аномалии выявлены у 469 ребенка (76,63±1,21%). Из них аномалии отдельных зубов наблюдались у 84 детей (13,72±1,39%), аномалии зубных рядов - у 70 (11,43±1,28%), аномалии окклюзии - у 65 (10,62±1,24%), сочетанные аномалии у 250 детей
(40,84±1,98%). Сравнительный анализ показал существенное преобладание сочетанных аномалий у детей, проживающих в районе с НЭФ ('/_2 = 22,89; р<0,0005).
Распространенность зубочелюстных аномалий среди детей района с НЭФ г. Уфы во временном прикусе составляет 43,39±4,88%. В период раннего сменного прикуса у детей распространенность зубочелюстных аномалий выявлена в 79,65±2,48% случаев. Отмечены достоверные отличия распространенности зубочелюстных аномалий во временном прикусе по сравнению с ранним сменным прикусом (р<0,001). В период позднего сменного прикуса частота зубочелюстных аномалий составила 80,83±3,04%, в постоянном прикусе - 79,09±2,74%.
Распространенность зубочелюстных аномалий в районе с НЭФ больше, чем в контрольном районе: во временном прикусе - на 5,39%, раннем сменном - на 13,98%, позднем сменном - на 14,75%, постоянном - на 6,28%, общая распространенность на 10,57%.
Частота первичной адентии постоянных зубов у школьников г. Уфы
Из 1219 обследованных детей г. Уфы в возрасте 6-16 лет по данным ортопантомограмм первичная адептия была выявлена у 68 детей, что составило 5,57±0,66%, из них в контрольном районе - 3,45±0,74%, в районе с НЭФ -7,67±1,08%.
Отсутствовал один зуб в 32,35% случаев, два зуба в 39,7% случаев, три зуба в 5,89% случаев, четыре зуба в 7,35% случаев, пять и более зубов в 14,71% случаев. Из них на верхней челюсти отсутствовали зубы в 55,9%, на нижней челюсти в 14,7% случаев, на верхней и нижней челюстях в 29,41% случаев.
По групповой принадлежности отсутствующих зубов: отсутствовали резцы в 55,9% случаев, премоляры в 22,05%, сочетание резцов, премоляров и моляров обнаружено в 22,05% случаях.
Структура отсутствующих зубов по групповой принадлежности составила: резцов - 35,79%, премоляров - 47,37%, моляров - 14,74%, клыков
-2,1%. Среди детей и подростков с первичной адентией аномалии отдельных зубов встречались - у всех осмотренных; зубных рядов в 5,88% и окклюзии выявлены — в 10,29% случаев. Всего у обследованных обнаружено отсутствие 189 зубов.
Сравнительная характеристика первичной адентии у детей контрольного и экологически неблагоприятного районов.
При анализе структуры первичной адентии в контрольном районе было выявлено отсутствие одного зуба в 38,09% случаев, двух зубов - в 52,38% случаев, четырех - в 9,52% случаев. Из них на верхней челюсти отсутствовали зубы в - 71,42%, на нижней в - 19,04% и сочетание на верхней и нижней челюсти составило 9,52%. Анализ структуры первичной адентии в районе с НЭФ показал, что один зуб отсутствовал в 29,78% случаев, два зуба в 34,04% случаев, три зуба - в 8,51% случаев, четыре зуба - в 6,38% случаев, пять и более зубов - в 21,27% случаев (рис. 2). Из них - на верхней челюсти отсутствовали зубы в 48,93% случаев, на нижней - в 12,76% и сочетание на верхней и нижней челюстях - в 38,29% случаев.
34,04%
И отсутствие 1-го зуба И отсутствие 2-х зубов
ЕЗ отсутствие 3-х зубов 0 отсутствие 4-х зубов
ИЛ отсутствие более 5-ти зубов
Рис. 2. Структура первичной адентии по количеству отсутствующих зубов в районе с НЭФ.
Таким образом, в структуре первичной адентии в районе с НЭФ преобладают более тяжелые формы данной патологии с отсутствием пяти и более зубов.
Молекулярно-генетические методы исследования.
Рассматривая первичную адентию как многофакторную патологию и учитывая возможную роль генетических факторов в развитии данной патологии, нами проведено изучение полиморфизма генов, которые контролируют активность ферментов, ответственных за выведение из организма токсических метаболитов.
Большинство ксенобиотиков, попадая в организм, не оказывает прямого биологического эффекта, но вначале подвергается различным превращениям, так называемой биотрансформации, в которой одновременно или поочередно участвуют многие ферменты детоксикации.
Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфного локуса 2455А>в гена СУР1А1 не выявил статистически значимых различий между общей выборкой больных и контрольной группой. В обеих группах чаще встречался генотип АА.
Гетерозиготный генотип АО чаще выявлялся у больных (12,5%), по сравнению с контрольной группой (6,93%). Обращает на себя внимание высокая частота гомозиготного по мутации генотипа СтСт у больных с адентией, частота которого составила 4,2% против 0,43% в контроле. Соответственно, при расчете показателя отношения шансов были получены высокие значения, указывающие на существенную прогностическую значимость мутантного генотипов АО (011=1,98) и 00 (011=4,13) в отношении риска развития адентии.
Сравнительный анализ частот аллелей полиморфного локуса 2455А>0 гена СУР1А1 не продемонстрировал значительных различий между
группами больных и контролем. Вместе с тем, очевидна тенденция к преобладанию мутантного аллеля О в группе больных с адентией (рис. 3).
АА АС СО А а
Рис. 3 Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса гена СУР1А1 (2455А>0) у больных с адентией и в контрольной группе
Изучение распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса 3801С>Т гена СУР1А1 не выявило статистически значимых различий между общей выборкой больных и контрольной группой. В обеих группах с наиболее высокой частотой встречался генотип ТТ (72,9% и 73,95% у больных и в контроле, соответственно). Гетерозиготы ТС чаще встречались в группе контроля, составив 24,19% против 22,9% в группе больных с адентией. Частота гомозиготного по мутации генотипа СС в контроле соответствовала 1,86%, тогда как у больных с адентией составила 4,17%.
Локализация двух полиморфизмов (2455А>й и 3801С>Т) гена СУР1А1 на одной хромосоме делает возможным проведение анализа гаплотипов.
Установлено, что гаилотип *2С повышает риск развития адентий в 4,45 раза, что позволяет рассматривать его в качестве генетического маркера риска развития данной патологии.
Наряду с этим, для гаплотииа *1 А показатель отношения шансов составил 0,68, что указывает на его протективную значимость.
□Дети с первичной адентией
Ш Контрольная группа
При сравнительном анализе частоты делеции гена ОБТМ1 в общей выборке пациентов с первичной адентией и в контрольной группе различия в распределении генотипов оказались статистически достоверными. В контрольной группе обследованных делеция гена ОЭТЛИ выявлена с частотой 37,08%, в то время как у больных она возрастала до 53,33%. Наличие значительных различий между группами указывает на рисковую значимость делеции относительно предрасположенности к адентии, о чем свидетельствует показатель отношения шансов, равный 1,92.
Сравнительный анализ полиморфизма гена СБ ГП выявил достоверное повышение частоты делеции гена 03111 у больных с адентией по сравнению с показателями контрольной группы. Показатель отношения шансов составил СЖ=2,14, что позволяет рассматривать делецию гена СЗ ГП в качестве генетического маркера, ассоциированного с повышенным риском развития адентии.
У больных с адентией и в контрольной группе проведен анализ полиморфного варианта 677С>Т (А1а222Уа1) гена \1THFR, установлено повышение частоты гетерозиготного по мутации генотипа СТ до 41,67% по сравнению с 36,42% в контрольной группе. Кроме того, заслуживает внимания выявленная высокая частота гомозиготного по мутации генотипа ТТ у больных с адентией (11,1%) при значении данного показателя 6,62% в контроле, для гетерозиготного генотипа СТ показатель (Ж оказался равным 1,28 (С195% 1,04-16,7), для гомозиготного по мутации генотипа ТТ он составил 1,93 (С195% 1,01-4,82), для мутантного аллеля Т - 1,49 (С195% 1,055,03).
Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования полиморфного локуса 677С>Т гена МТНРЯ для расчета риска развития адентии. Так, при выявлении у лиц группы риска развития адентии генотипов СТ или ТТ можно констатировать повышение вероятности проявления патологического фенотипа.
Таким образом, на основании полученных результатов был разработан
способ прогнозирования риска развития первичной адентии, заключающийся, в том, что выделяется ДНК из лимфоцитов периферической венозной крови, методом полимеразной цепной реакции, проводят генотипирование полиморфизмов гена глутатион Б-трансферазы М1 (С8ТМ1) и локуса 677С>Т (А1а222Уа1) гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ), и при выявлении делеции гена ОБТМ1 в сочетании с гомозиготным по мутации генотипом МТНЕ11*ТТ прогнозируется риск развития первичной адентии. Применение предложенного способа позволит своевременно планировать и проводить лечебно - профилактические мероприятия на этапе планирования и в первом триместре беременности.
ВЫВОДЫ
1. Распространенность зубочелюстных аномалий у детей в Уфе -городе Уфе с неблагоприятными экологическими факторами - выше среднероссийского уровня и составляет 71,37% (в контрольном районе -66,06%, в промышленном районе с неблагоприятными экологическими факторами - 76,63%); первичная адентия выявлена у детей в 5,57±0,б6%, из них в контрольном районе - 3,45±0,74%, в районе с НЭФ - 7,67±1,08%.
2. При анализе структуры первичной адентии в контрольном районе было выявлено отсутствие одного зуба в 38,09% случаев, двух зубов - в 52,38% случаев, четырех - в 9,52% случаев. Анализ структуры первичной адентии в районе с НЭФ показал, что один зуб отсутствовал 29,78% случаев, два зуба в 34,04% случаев, три зуба - в 8,51% случаев, четыре зуба - в 6,38% случаев, пять и более зубов - в 21,27% случаев.
3. Выявлена взаимосвязь загрязнения окружающей среды промышленными выбросами в районе с неблагоприятными экологическими факторами и высоким уровнем распространенности у детей зубочелюстных аномалий и первичной адентии. В структуре первичной адентии в районе с НЭФ преобладают более тяжелые формы данной патологии (с отсутствием пяти и более зубов).
4. Установлена ассоциация полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с развитием первичной адентии. Генетическими маркерами риска развития первичной адентии являются гетерозиготный генотип Л С (СЖ=1,98) и гомозиготный по мутации генотип (Кг (011=4,13) полиморфного локуса 2455А>С гена СУР1А1; галотип *2С гена СУР1А1 (011=4,45), делеция гена 05ТМ1 (011=1,92) и делеция гена ОБТИ (011=2,14)
5. Для пациентов с первичной адентией характерна тенденция к увеличению частот мутантного аллеля Т полиморфного локуса 677С>Т гена метилентетрагидрофолагредуктазы (МТШ'11) как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состояниях.
6. Разработан и внедрен способ прогнозирования риска развития первичной адентии на этапе планирования и в первом триместре беременности с применением молекулярно-генетического анализа.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для практического здравоохранения целесообразно использовать полученные данные о высокой распространенности зубочелюстных аномалий и первичной адентии у детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами окружающей среды для планирования тактики лечебно - профилактических мероприятий.
2. С органами государственной власти необходимо решать вопросы по оздоровлению окружающей среды в регионах, с неблагоприятными экологическими факторами: о закрытии или переносу за пределы жилой зоны экологически вредных производств, переходу на безотходные технологии, установлении современных фильтров и очистных сооружений, оздоровлении населения в данном регионе.
3. С целью прогнозирования риска развития первичной адентии на этапе планирования и в первом триместре беременности целесообразно использовать молекулярно-генетический анализ.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Аверьянов, C.B. Факторы риска возникновения зубочелюстных аномалий у дошкольников [Текст] / C.B. Аверьянов, О.С.Чуйкин, Д.Э. Мухаметов // Материалы 67-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины». -Уфа, 2002,- С.164.
2. Факторы риска формирования зубочелюстных аномалий у детей города Уфа [Текст] / Г.Г.Акатьева, О.С.Чуйкин, С.А.Гупаева [и др.]// Материалы республиканской конференции стоматологов «Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей», «Актуальные проблемы стоматологии»,- Уфа, 2006,- С.111-113.
3. Чуйкин, О.С. Распространенность врожденной адентии у пациентов находящихся на ортодонтическом лечении [Текст] / О.С.Чуйкин, C.B. Аверьянов // Материалы всероссийского конгресса и республиканской конференции стоматологов РБ «Внедрение новых технологий при лечении стоматологических заболеваний»,-Уфа, 2007,- С.300-301.
4. Аверьянов, C.B. Возможности использования методов генетического маркирования в изучении этиологии врожденных адентий [Текст] / С.В.Аверьянов, О С. Чуйкин // Материалы всероссийского конгресса и республиканской конференции стоматологов РБ «Внедрение новых технологий при лечении стоматологических заболеваний»,- Уфа, 2007,-С.322-323.
5. Викторова, Т.В. Генетические методы в пренатальной диагностике и профилактике стоматологических заболеваний [Текст]/ Т.В.Викторова, О.С.Чуйкин, C.B. Аверьянов // Проблемы стоматологии.-2007.-№6,- С.57-59.
6. Чуйкин, О.С. Изучение распространенности врожденного отсутствия зубов у школьников в регионе с развитой нефтехимической промышленностью [Текст]/ О.С.Чуйкин // Материалы IX ежегодного
научного форума «Стоматология 2007», посвященного 45-летию ЦНИИС,- Москва, 2007,- С.91-93.
7. Генетические методы в прогнозировании риска возникновения зубочелюстных аномалий в городе с нефтехимической промышленностью [Текст]/ ЛС.Персии, ОС Чуйкин., ТВ. Викторова [и др.]// VI-й международный симпозиуме Актуальные вопросы черепно - челюстно -лицевой хирургии и нейропатологии,- Москва, 2008. - С. 134.
8. Персии, Л.С. Распространенность и структура врожденных адентий у школьников г.Уфы [Текст]/ JI.C. Персии, О.С.Чуйкин, С.В.Аверьянов// Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии»,- Уфа, 2008. -С. 105-106.
9. Чуйкин, О.С. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов детоксикации ксенобиотиков у больных первичной адентией [Текст]/ О С. Чуйкин // Республиканская конференция молодых ученых РБ с международным участием: «Медицинская наука - 2009»,-Уфа, 2009,- С.32-33
10.Персии JI.C.Использование методов молекулярно-генетического анализа для ранней диагностики истинной адентии с целью профилактики ее осложнений [Текст]/ Л.С. Персии, О.С.Чуйкин, Т.В.Викторова, [и др.]// XIII Международная научная конференция «Здоровье семьи - XXI век»,-Хургада, 2009. - С.299 - 300.
11. Чуйкин, О.С. Анализ полиморфных вариантов гена метилентетрагадрофолатредуктазы у больных с первичной адентией [Текст]/ О.С. Чуйкин // Республиканская конференция молодых ученых РБ с международным участием: « Медицинская наука - 2009».-Уфа,2009-С.48-49.
12.Персин, Л.С. Распространенность и структура врожденных адентий в регионе с развитой нефтехимической промышленностью [Текст] / Л.С.Персин, О.С Чуйкин., C.B. Аверьянов //Ортодонтия.-2007.-№3.-С. 74.
13.Персин, JI.C. Обоснование применения молекулярно-генстичсского анализа для определения экологических факторов риска в возникновении истинной адентии в регионе с неблагоприятными экологическими факторами. [Текст] / Л.С.Переин, О.С Чуйкин., C.B. Аверьянов// Ортодонтия.- 2009.-№1.- С. 76.
14. Чуйкин, О.С. Распространенность и структура зубочелюстных аномалий у детей крупного промышленного города. [Текст]/ О.С.Чуйкин, C.B. Аверьянов //DENTAL FORUM.- 2009.-JVil.-C. 34-37.
15.Аверьянов, C.B. Взаимосвязь стоматологической и соматической заболеваемости с неблагоприятными экологическими факторами. [Текст]/ С.В.Аверьянов, О.С. Чуйкин // Ортодонтия.- 2009.-№1.-С. 38.
16.Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа. [Текст]: монография /Л.С.Переин, Т.В.Викторова, О.С.Чуйкин [и др.] Под ред. чл.-корр. РАМН U.C. Персина.- Уфа, 2009.- 131с.
ЧУЙКИН ОЛЕГ СЕРГЕЕВИЧ
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПЕРВИЧНОЙ АДЕНТИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РК, г. Уфа, а/я 1293; тел./факс: (347) 250-13-82.
Подписано в печать 13.05,2009 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на Ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ № 627.
Оглавление диссертации Чуйкин, Олег Сергеевич :: 2009 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
Глава-1: Обзор литературы.;.:.
1.1. Распространенность зубочелюстных аномалийи первичной адентии.
1.2; , Этиология и патогенез первичной адентии.
Клинико-морфологические и, функциональные нарушения при первичной адентии.:.;.20' I ■ . ' "
1.3; Генетические аспекты первичной адентии.30;
2.1 . Методы стоматологического обследования;.:.
2.3. Методы оценки» состояния окружающей, среды в Республике Башкортостан;.-48?'
2.4.Молекулярно-генетические методы исследрования. 48'
2.5. Статистический анализ.:.5.1,
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.:.
311 .Анализ экологических факторов окружающей' среды и общесоматической заболеваемости у детей города Уфы.5Ф 3.2:. Распространенность и структура зубочелюстных аномалий; у детей города Уфы в разные периоды формирования зубочелюстной системы. 68^
3.3. Сравнительная характеристика контрольного района и экологически неблагоприятного районов г. Уфы по часитоте и распространенности зубочелюстных аномалий:.71"
314. Частота первичной адентии постоянных зубов у школьников г. Уфы.
Глава 4.
Поиск молекулярно-генетических маркеров,. ассоциированных с первичной адентиейу детей.
4.1 .Анализ ассоциации полиморфных локусов 2455A>G. и 3801С>Т гена цитохрома Р450 CYP1A1 с адентией;.
4.2. Анализ. ассоциации полиморфных локусов генов глутатион S-транфераз (GSTM1 H'GSTTl) с адентией.:.
Введение диссертации по теме "Стоматология", Чуйкин, Олег Сергеевич, автореферат
Актуальность проблемы.
Зубочелюстные аномалии занимают одно из первых мест в структуре стоматологических заболеваний у детей. В настоящее время количество зубочелюстных аномалий возрастает. По данным эпидемиологического обследования в Российской Федерации, они были выявлены у 60% обследованных детей в возрасте до 14 лет (Хорошилкина Ф.Я., Персии JI.C.
2005).
Современная наука рассматривает зубочелюстные аномалии как результат нарушения процессов роста и развития костей лицевого скелета под влиянием комплекса экзо- и эндогенных факторов: неблагоприятных экологических воздействий, дефицита в окружающей среде макро- и микроэлементов, болезней раннего детского возраста, эндокринных заболеваний, обменных нарушений, наследственной отягощенности, а также многообразием местных факторов.
Первичная адентия относится к одной из наиболее тяжелых форм зубочелюстных аномалий. Распространенность первичной адентии постоянных зубов детей варьирует от 2 до 5%, в зависимости от изучаемой патологии (Евневич Е.П., 2000; McKeon HF, Robinson DL., 2002; McNamara, Foley Т.,
2006).
При частичной первичной адентии нарушения в челюстно-лицевой области нарастают с увеличением количества отсутствующих зубов. Страдает внешний вид пациента, нарушаются функции жевания, откусывания пищи, речеобразования. Появляются анатомические нарушения: диастема, тремы, наклоны и смещения зубов в сторону дефекта, зубо-альвеолярное удлинение на противоположной челюсти и др.
Актуальной проблемой является прогнозирование' риска возникновения первичной адентии в перинатальном периоде с целью разработки методов эффективной профилактики данной патологии на этапе планирования деторождения и во время беременности.
Этиологически первичная адентия относится к мультифакторной патологии, обусловленной совместным воздействием комплекса эндогенных и экзогенных факторов, также первичная адентия может развиваться при хромосомных нарушениях и воздействии тератогенных причин (связанных с воздействием факторов внешней среды).
В то же время, для реализации тератогенного эффекта недостаточно одного влияния неблагоприятных внешнесредовых факторов: необходимо, чтобы они воздействовали на генетически восприимчивый организм. Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным исследование особенностей полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков и обмена фолиевой кислоты у больных с первичной адентией в регионе с неблагоприятной экологической, ситуацией (Тутуева Т.А. 1991, Шайхутдинова Д.И. 2007).
Причиной увеличения распространенности зубочелюстных аномалий у детей является существование устойчивых факторов, способствующих формированию этой патологии и поддерживающих ее стабильный уровень у населения (Образцов Ю.А., 1994, Смердина А.Н., 2001, Сунцов В.Г., 2005).
Большинство факторов риска возникновения зубочелюстных аномалий являются управляемыми, т.е. своевременное устранение или ослабление их действия предупреждает формирование аномалий (Зуева Л.П., Яфаев Р.Х., 2005).
В возникновении первичной адентии внешнесредовым факторам в последние годы придается большое значение.
Взаимосвязь между неблагоприятными экологическим факторами окружающей среды, генетическими факторами и зубочелюстными аномалиями, в частности первичной адентией, в настоящее время не достаточно изучена.
Участие генов детоксикации ксенобиотиков в процессе метаболизма в организме тератогенов указывает на целесообразность применения молекулярно-генетического анализа в поиске возможных генетических маркеров среди полиморфных вариантов данных генетических систем, которые можно было бы использвать в прогнозировании риска развития первичной адентии.
Кроме того, идентификация генов, аллельные варианты которых изменяют риск болезни, имеет большое фундаментальное значение, так как позволяет понять биологию развития заболевания, разработать новые подходы к его лечению. ,
Цель работы:
Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа в районе с неблагоприятными экологическими факторами окружающей среды.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительную оценку распространенности зубочелюстных аномалий и первичной адентии у детей в контрольном районе и районе с неблагоприятными экологическими факторами окружающей среды.
2. Изучить структуру первичной адентии у детей в районе с неблагоприятными экологическими факторами.
3. Провести анализ взаимосвязи частоты развития первичной адентии с уровнем загрязнения окружающей среды в районе с неблагоприятными экологическими факторами.
4. Изучить распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов детоксикации ксенобиотиков (монооксидазной системы и антиоксидантной защиты), у детей с первичной адентией и в контрольной группе.
5. Провести сравнительный анализ полиморфных вариантов f гена метилентетрагидрофолатредуктазы (локус 677С>Т гена MTHFP) у детей с первичной адентией и в контрольной группе.
6. Разработать и внедрить способ прогнозирования первичной адентии в пренатальном периоде с применением молекулярно-генетического анализа.
Научная новизна.
1. Впервые проведена сравнительная, оценка распространенности, структуры зубочелюстных аномалий и первичной адентии у детей, проживающих, в районе с неблагоприятными экологическими факторами и контрольном районе.
2. Впервые выявлена взаимосвязь факторов риска - загрязнения промышленными выбросами (экотоксикантами) окружающей среды с высоким уровнем^ распространенности первичной; адентии: у детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами.
3. . Впервые в Республике Башкортостан» создана коллекция: образцов ДНК больных с первичной адентией.
4. Впервые установлена ассоциация полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с развитием первичной адентии.
5. Впервые разработан и внедрен способ прогнозирования риска развития первичной' адентии в пренатальном- периоде с применением молекулярно-генетического анализа (подана заявка на изобретение).
Практическая значимость работы.
1. Полученные данные эпидемиологического исследования распространенности, структуры зубочелюстных аномалий и первичной адентии в районе с неблагоприятными экологическими факторами могут быть, использованы в практическом здравоохранении при разработке лечебно-профилактических программ;
2. Прогнозирование риска развития первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа в пренатальном периоде позволит повысить, эффективность прогнозирования первичной' адентии и своевременно проводить лечебно-профилактические мероприятия.
3. Данные исследования могут быть использованы в.учебном процессе: при обучении студентов на стоматологическом, педиатрическом; и лечебном факультетах медицинских Вузов; в последипломном усовершенствовании врачей стоматологов; педиатров; акушеров-гинекологов и генетиков. Положения, выносимые на защиту:
1. У детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами, наблюдается высокий уровень распространенности* зубочелюстных аномалий и первичной адентии.
2. В структуре первичной адентии? у детей в районе с неблагоприятными экологическими» факторами чаще встречается отсутствие двух зубов; преобладает отсутствие зубов на верхней челюсти5 во фронтальном отделе., • ' '
3. Имеется взаимосвязь ., между уровнем загрязнения? окружающей; среды-промышленными выбросами и частотой развития первичной адентии у детей; проживающих в районе с неблагоприятными экологическими' ," факторами. ' -
4. Маркерами повышенного риска развития первичной адентии: являются мутантные варианты генов цитохромов.
5. Риск развития первичной адентии ассоциирован с делецией гена GSTT1.
6. Применение молекулярно-генетического анализа позволяет повысить эффективность прогнозирования риска развития первичной адентии в пренатальном периоде в условиях воздействия неблагоприятных экологических факторов окружающей среды.
Апробация результатов исследования
Основные положения - диссертации ; доложены и обсуждены на 67-й Республиканской итоговой науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых
Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины (Уфа, 2002); на Республиканской конференции стоматологов «Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей», «Актуальные проблемы стоматологии» (Уфа,2006); на Всероссийском конгрессе и Республиканской конференции стоматологов РБ « Внедрение новых технологий при лечение стоматологических заболеваний» (Уфа,2007), на IX ежегодном научном форуме «Стоматология 2007», посвященном 45-летию ЦНИИС (Москва, 2007); на VI международном симпозиуме «Актуальные вопросы < черепно - челюстно — лицевой хирургии и нейропатологии» (Москва, - 2008); на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии»(Уфа, 2008). Апробация работы проведена на межкафедральном- заседании» стоматологического факультета совместно с кафедрой биологии и генетики, и Проблемной комиссии по стоматологии ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета Росздрава РФ» институтом биохимии и генетики Уфимского-научного центра РАН (2009).
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты диссертационного исследования внедрены в^ебный процесс на стоматологическом факультете ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета Росздрава РФ»; ГОУ ВПО «Самарского государственного медицинского университета Росздрава РФ»; ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава РФ»; ГОУ ВПО «Казанского государственного медицинского университета Росздрава РФ», ГОУ ВПО «Пермской государственной медицинской академии Росздрава РФ».
Результаты работы внедрены в практическое здравоохранение путём издания методической рекомендации «Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа», утвержденной Министерством здравоохранения Республики Башкортостан.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, из них - 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Цифровой материал представлен в 18 таблицах, работа иллюстрирована 28 рисунками, список литературы содержит 163 ссылки, включающих 106 источников отечественной и 57 источников зарубежной литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно - генетического анализа"
ВЫВОДЫ
1. Распространенность зубочелюстных аномалий у детей в городе Уфе с неблагоприятными экологическими факторами выше среднероссийского уровня и составляет 71,37% (в контрольном районе -66,06%, в промышленном районе с неблагоприятными экологическими факторами - 76,63%); первичная адентия выявлена у детей в 5,57% случаях (в контрольном районе 1,72%, в районе с неблагоприятными экологическими факторами - 3,85% случаев).
2. В структуре первичной адентии в районе с неблагоприятными экологическими факторами - отсутствовал 1 зуб в 32,35% случаев, два -39,7%, три - в 5,89%, четыре - зуба в 7,35%, 5 и более - в 14,71% случаев. Из них - на верхней челюсти первичная адентия выявлена у 55,89% детей, на нижней - у 14,7% и в 29,41% случаев - на верхней и нижней челюсти. По групповой принадлежности отсутствующих зубов обнаружено: отсутствие резцов в 55,9% случаях, премоляров у 22,05% детей, сочетанное отсутствие резцов, премоляров и моляров отмечено у 22,05% детей.
3. Выявлена взаимосвязь факторов риска загрязнения окружающей среды промышленными выбросами в районе с неблагоприятными экологическими факторами и высоким уровнем распространенности у детей зубочелюстных аномалий и первичной адентии.
4. Установлена ассоциации полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с развитием первичной адентии. Генетическими маркерами риска развития первичной адентии являются гетерозиготный генотип AG (OR=l,98) и гомозиготный по мутации генотип GG (OR=4,13) полиморфного локуса 2455A>G гена CYP1A1; галотип *2С гена CYP1A1 (OR=4,45); делеция гена GSTM1 (OR=l,92) и делеция гена GSTT1 (OR=2,14).
5. Для пациентов с первичной адентией характерна тенденция к увеличению частот мутантного аллеля Т полиморфного локуса 677С>Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в гомозиготном, так и в гетерозиготном состояниях.
6. Разработан и внедрен способ прогнозирования первичной адентии в пренатальном периоде заключающийся, в том, что выделяют ДНК из лимфоцитов периферической венозной крови, методом полимеразной цепной реакции проводят генотипирование полиморфизмов гена глутатион S-трансферазы Ml (GSTM1) и локуса 677С>Т (Ala222Val) гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), и при выявлении делеции гена GSTM1 в сочетании с гомозиготным по мутации генотипом MTHFR*TT прогнозируют риск развития первичной адентии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для практического здравоохранения целесообразно использовать полученные данные о высокой распространенности зубочелюстных аномалий и первичной адентии у детей района города с неблагоприятными экологическими факторами окружающей среды для планирования тактики лечебно - профилактических мероприятий и оценки их эффективности.
2. С органами государственной власти необходимо решать вопросы по оздоровлению окружающей среды в регионах с НЭФ: о закрытии или переносу за пределы жилой зоны вредных производств, переходу на безотходные технологии, установлении современных фильтров и очистных сооружений, оздоровлении населения в регионе с НЭФ
3. С целью прогнозирования риска развития ПА рекомендуется использовать МГА. Способ прогнозирования заключается в выделении ДНК из лимфоцитов периферической венозной крови, методом полимеразной цепной реакции проводят генотипирование полиморфизмов гена глутатион S-трансферазы Ml (GSTM1) и локуса 677С>Т (Ala222Val) гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и при выявлении делеции гена GSTM1 в сочетании с гомозиготным по мутации генотипом MTHFR*TT прогнозируют риск развития первичной адентии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Чуйкин, Олег Сергеевич
1. Аверьянов, С.В. Обоснование профилактики стоматологических заболеваний у детей, проживающих в регионе с развитой нефтехимической промышленностью Республики Башкортостан Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1999. 17 с.
2. Алиева, Р.К. Влияние различных концентраций фтора в питьевой воде на распространение аномалий зубочелюстной системы у дошкольников Текст. / Р.К. Алиева, А.В. Алимский // Новое в стоматологии. 1999. -№ 1. - С. 54-57.
3. Алимский, А.В. Влияние экологической среды северных промышленных территорий на распространение аномалий зубочелюстной системы у школьников Текст. / А.В. Алимский, Л.М. Алпатова // Новое в стоматологии. 2001. - № 5. - С. 71-72.
4. Алимский, А.В. Возрастная динамика роста распространенности и изменения структуры аномалий зубочелюстной системы среди дошкольников и школьников Текст. / А.В. Алимский // Стоматология. 2002. - Т. 81, № 5. - С. 67-71.
5. Алимский, А.В. Изучение возрастной динамики распространенности аномалий зубочелюстной системы среди детского населения Текст. / А.В. Алимский, А .Я. Долгоаршинных // Ортодонтия. 2008. - № 2. - С. 10-11.
6. Алимский, А.В. Кариес зубов, флюороз и аномалии зубочелюстной системы (взаимосвязь и факторы, их определяющие) Текст. / А.В. Алимский, А.Я. Долгоаршинных // Ортодонтия. 2008. - № 2. - С. 4-5.
7. Алипов, В.И. Репродуктивная функция женщин, работающих на химическом производстве- / В.И. Алипов, Н.И. Бескровная, Н.Г. Кошелева. М.: Медицина, 1984. - 54 с.
8. Амирова, З.К. Когорты диоксинового поражения, последствия производства феноксигербицидов и 2,3,7,8- ТХДД в г. Уфе / З.К. Амирова, Э.А. Круглов // Диоксины: экологические проблемы и методы анализа: матер, конф. Уфа, 1995. - Ч. II. - С. 51-55.
9. Андаржанов, Ф.К. Состояние зубочелюстной системы у детей раннего возраста, проживающих в условиях промышленного города Текст. / Ф.К. Андаржанов, Ф.Ф. Маннанова // Казанский мед. журнал. 1981. -№ 1.-С. 53.
10. Бабаев, Н.С. Ядерная энергетика, человек и окружающая среда / Н.С. Бабаев, В.Ф. Демин, Н.А. Ильин. М., 1984. - 296 с.
11. Баландина, Е.А. Факторы риска возникновения врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих на территории города Перми и Пермской области: автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2001. - 24 с.
12. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Е. Геном человека и "гены предрасположенности". Введение в предиктивную медицину. Интермедика СПб.: 2000. - 272 с.
13. Баранов, А.А. О программах международного фонда охраны здоровья матери и ребенка / А.А. Баранов // Педиатрия. 1994. - № 5. - С. 5-8.
14. Баранов, А.А. Создание здоровой окружающей среды Основа достижения здоровья для всех / А.А. Баранов // Экология и здоровья ребенка: матер, науч. программ международного фонда охраны здоровья матери и ребенка. - М., 1995. - С. 5-8.
15. Баранов, А.А. Экологические и гигиенические проблемы здоровья детей и подростков / А.А. Баранов, JI.A. Щеплягина. М., 1993. - 333 с.
16. Безруков, В.М. Основные направления развития научных исследований по эпидемиологии стоматологических заболеваний. Некоторые итоги и перспективы Текст. / В.М. Безруков, А.В. Алимский, Б.А. Азрельян // Новое в стоматологии. 1995. - № 4. - С. 18-21.
17. Безруков, В.М. Руководство по хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Текст. : в 2 т. / В.М. Безруков, Т.Г. Робустова. М., 2000. - Т. 2. - 488 с.
18. Бурганов, Р.Г. Индивидуальное прогнозирование стоматологических заболеваний у детей по факторам риска Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 2001. - 19 с.
19. Васильев, В.Г. Связь между патологией зубочелюстной системы и возрастом детей Текст. / В.Г. Васильев, Т.К. Шкавро // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. 1999. - № 2. - С. 11-13.
20. Викторова, Т. Воздействие внешней среды на генетику человека/Т.Викторова, В.Вахитов // Ватандаш.-2005.-№3.-С.21-23
21. Викторова, Т.В. Воздействие внешней среды на генетику человека Текст. / Т.В. Викторова, В. Вахитов // Ватандаш. 2005. - № 3. - С. 2123.
22. Водолацкий, М.П. Профилактика родовой травмы челюстно-лицевой области Текст. / М.П. Водолацкий. Ф.С. Мухорамов // Профилактические аспекты стоматологии детского возраста. Ижевск, 1994.-С. 48-51.
23. Гуцан, А.Э.Актуальные аспекты> проблемы врожденной расщелины губы и неба: дис. д-ва мед .наук.- М., 1981 .-33с.
24. Драчев С. Н. Стоматологическое здоровье населения Архангельской области, проживающего на территории экологического риска Текст. : автореф. дис.канд. мед. наук. Тверь, 2008. - 18 с.
25. Евневич Е.П. Клинико-функциональное обоснование методов лечения детей и подростков с истинной адентией Текст. : дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 2000. - 111 с.
26. Изучение взаимосвязи табакокурения родителей и распространенности зубочелюстных аномалий у детей Текст. / Н.В. Курякина, Р.А. Фадеев, Н.В. Зубкова, А.А. Заюков // Институт стоматологии. — 2007. № 2. — С. 38.
27. Калвелис, Д.А. Ортодонтия. Зубочелюстные аномалии в клинике и в эксперименте Текст. / Д.А. Калвелис. Элиста: Эссен, 1964. - 238 с.
28. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты Москва, Реафарм, 2004.-144с.
29. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал.- 1999. №1. - С. 8-12.
30. Кушнер, А.Н. Частота встречаемости аномалий прикуса у детей с различной полошенной дозой ионизирующего излучения Текст. / А.Н. Кушнер // Современная стоматология. 2001. - № 1. - С. 26-27.
31. Лазарева, Н.А. Влияние техногенного загрязнения г. Читы на зубочелюстнукь систему дошкольников Текст. / Н.А. Лазарева, Е.Н. Калинина // Актуальные проблемы стоматологии: материалы Всероссийской научно-практической конференции. Чита; 1998. - С. 28.
32. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология. М.: Медицина, 1997. — 413 с.
33. Лысенко, Г.Н. Медико-гигиенические аспекты распространенности стоматологических заболеваний среди дошкольников крупного города Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. — Казань, 2004.-23 с.
34. Метод профилактики и лечения зубочелюстных аномалий, связанных с нарушением носового дыхания Текст. / В.А. Дистель, В.Г. Сунцов, В.Д. Вагнер, И.В. Карницкая // Стоматология. 1998. - №-2. - С. 53-54.
35. Методы исследования больного в клинике ортопедической стоматологии и ортодонтии Текст. / сост.: Ф.Ф. Маннанова, И.И. Камалов; С.А. Дубивко, Л.А. Ныркова. Уфа: БГМИ, 1991. - 72 с.
36. Микроэлементозы человека: этиология, классиф., органопатология / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова. М.: Медицина, 1991. - 496 с.
37. Минаева, И.Н. Профилактика зубочелюстно-лицевых аномалий как составляющая комплексной программы профилактики стоматологических заболеваний Текст. / И.Н. Минаева // Стоматология детского возраста и профилактика. — 2006. № 3-4. — С. 33-38.
38. Морфологическое состояние зубочелюстной системы детей, проживающих в районе, загрязненном радионуклидами в результате аварии на ЧАЭС Текст. / А.В. Севбитов, Л.С. Персии, А.Б. Слабковская, Н.В. Панкратова // Стоматология. 1999. - № 6. — С. 4142.
39. Морфометрия изменений одонтогенеза у крыс, вызванных малыми; дозами ионизирующей радиации Текст. / Э.М. Мельниченко, H.IL Чешко, Г.А. Берлов [и др.] // Здравоохранение. 1997. - № 10. - С. 1921.
40. Мухаметова, Е.Ш. Обоснование комплексной профилактики стоматологических заболеваний у детей дошкольного возраста; проживающих в городе с развитой нефтехимической-промышленностьюsТекст. : автореф.дис. . канд. мед.,наук. -Казань, 19921- 19 с.
41. Панова; Л.Д. Физическое развитие новорожденных в условиях антропогенного загрязнения окружающей среды / Л.Д. Панова; Э.М. Хамидулина // Тезисы докладов III Всероссийской научно-практической конференции. Калуга, 1996. - С. 188 - 189.
42. Поляков, А.Н. Соли тяжелых металлов как экологический фактор и здоровье населения / А.Н. Поляков, P.P. Шиляев, В.Л. Стародумов // Экологические проблемы педиатрии: сб. лекций для врачей. М., 1998. -С. 90-98.
43. Проскокова, С.В1 Распространенность зубочелюстных аномалий и деформаций у детей города Хабаровска и Хабаровского района, находившихся под воздействием экологически неблагоприятных факторов Текст. / С.В. Проскокова // Ортодонтия. 2007. - № 4. — С. 6-7.
44. Распространенность зубочелюстных аномалий у детей, подвергшихся воздействию «Чернобыльского фактора» Текст. / А.В. Севбитов, Н.В. Панкратова, Л.С. Персии [и др.] // Ортодент-инфо. 2000. - № 3. - С. 8-12.
45. Рентгенодиагностика заболеваний челюстно лицевой области: Руководство для врачей / Под. ред. Н.А. Рабухиной, Н.М. Чупрыниной. - М.: Ме-дицина, 1991. -368с.
46. Ромахина, Л.Г. Эпидемиология, динамика и возможности саморегуляции зубочелюстных аномалий и деформаций у детей г. Омска и Омской области Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. -Омск, 1997.-21 с.
47. Сарап, Л.Р. Влияние неблагоприятных факторов внешней среды на формирование зубочелюстных аномалий у детского населения. Алтайского края Текст. / JI.P. Gapaii, Т.В. Бирюк // Стоматология детского возраста и-профилактика. 2007. -№ 2. - G. 33-36.
48. Севбитов, А.В. Частота распространения; аномалий зубочелюстной системы у детей, подвергшихся радиоактивному воздействию Текст. / А.В. Севбитов, Н.В. Панкратова // Ортодент-инфо. 1998: - № 2. - G. 30-31.
49. Серов, В.Н. Методологические; аспекты исследований влияния экологических факторов на репродуктивную систему женщин:/ В.Н. Серов, О.В: Сивочалова, А.А. Кожин // Акушерство и гинекология. — 1990. № 3. - С. 6 - 9. ,.'.
50. Состояние окружающей среды и г здоровья населения г. Перми / В:Г. Суменков, Р.Е. Уткин, И.В. Май, С.А. В'ековшинина. // Справочно-информационные материалы Пермгоркомприроды. Пермь, 1997. -115с. .
51. Стоматологическая заболеваемость 15 17 летних школьников — жителей крупного промышленного города Текст. / Н.И. Латышевская, Л.С. Мазницына, В.Ф. Михальченко, Л.А. Давыденко // Гигиена и санитария. - 2003. - № 4. - С. 29-31.
52. Студеникин, М.Я. Окружающая среда и- здоровья детей / М.Я. Студеникин, А.А. Яфимова // Новые технологии в педиатрии: матер: Конгресса педиатров России. — М., 1995. С. 63.
53. Сунцов, B.F. Результаты ранней профилактики зубочелюстных аномалий у детей Текст. / В.Г. Сунцов, Т.П. Пинелис, Н.А. Лазарева //
54. Профилактические аспекты стоматологии детского возраста. Ижевск, 1994.-С. 52-54.
55. Теперина, И.М. Распространенность зубочелюстных аномалий и деформаций у детей г. Твери, их профилактика и лечение в молочном и сменном прикусе Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Тверь, 2004.-22 с.
56. Тихоненко, Т.И. Роль вирусов в обмене генетической информацией. -М.: Знание, 1980. 62 е. - (Сер. Биология; № 12).
57. Трахтенберг, И.М. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнителей / И.М. Трахтенберг, Л.Д. Тимофеевская, И.Я. Квятковская. Рига: Зинатне, 1987. - 170 с.
58. Тугарин, В.А. Современная несъемная ортодонтическая техника Эджуайс и её применение при лечении зубочелюстных аномалий Текст. / В.А. Тугарин. М., 1995. - 25 с.
59. Тураев, P.P. Социально-гигиенический мониторинг зубочелюстных аномалий детского населения крупного города Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 1998. - 22 с.
60. Фадеев, Р.А. Программа профилактики зубочелюстных аномалий и ее реализация Текст. / Р.А. Фадеев, Н.В. Зубкова, И.В. Хощевская// Материалы XIX и XX Всероссийских научно-практических конференций. М., 2008. - С. 256-257.
61. Фанакин В.А. Профилактика зубочелюстных аномалий у детей дошкольного возраста путем ортопедического замещения дефектовзубных рядов в условиях крупного города Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2008. - 23 с.
62. Хипко, С.Е. Влияние амино- и нитросоединений ряда бензола на репродуктивнуную функцию и учет этого эффекта при гигиеническом нормировании: автореф. дис. . канд. биол. наук. — Киев, 1989. -23 с.
63. Хорошилкина, Ф.Я. Взаимосвязь местных и общих нарушений организма при аномалиях зубочелюстной системы Текст. / Ф.Я. Хорошилкина. М.: РИО ЦОЛИУВ, 1977. - 22 с.
64. Хорошилкина, Ф.Я. Лечение аномалий прикуса с помощью современных несъемных ортодонтических аппаратов Текст. / Ф.Я. Хорошилкина, М.Ю. Малыгин. М.: ЦОЛИУВ, 1989. - 26 с.
65. Хорошилкина, Ф.Я. Местные и общие нарушения в организме при резко выраженных зубочелюстных аномалиях Текст. / Ф.Я. Хорошилкина // Труды стоматологов Литовской ССР. Каунас, 1973. -Т. 2.-С. 300-301.
66. Хорошилкина, Ф.Я. Ортодонтия. Лечение зубочелюстно-лицевых аномалий современными ортодонтическими аппаратами Текст. / Ф.Я. Хорошилкина, Л.С. Персии. М.: Ортодент-инфо, 1999. - Кн. II: Аномалии зубов и зубных рядов. - 269 с.
67. Хорошилкина, Ф.Я. Профилактика зубочелюстных аномалий Текст. / Ф.Я. Хорошилкина, С.Х. Агаджанян. Ереван: Луйс, 1986. - 256 с.
68. Хорошилкина, Ф.Я. Устранение функциональных, морфологических и эстетических нарушений при лечении зубочелюстно-лицевых аномалий Эджуайс-техникой Текст. / Ф.Я. Хорошилкина. М., 1995. - 182 с.
69. Чабан, А.В. Эпидемиология зубочелюстных аномалий и деформаций у детей различных этнических групп, проживающих в Хабаровском крае Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Омск, 1999.-25 с.
70. Чуйкин, С.В. Врожденная расщелина верхней губы и неба Текст. / С.В.Чуйкин, Л.С.Персин, Н.А.Давлетшин. М.: 000»Медицинское информационное агенство», 2008. - 368 с.
71. Чуйкин С.В., Д.И. Шайхутдинова, Т.В. Викторова Роль генетических факторов в развитии различных нозологических форм врожденной расщелины верхней губы и неба / // Вестник Башкирского университета. 2006. - № 4. - С. 49-50.
72. Экологическая безопасность и здоровье / Н.А. Агаджанян, А.П. Гужвин, И.Н. Полунин и др.. М.; Астрахань, 2000. - 145 с.
73. Экология и репродуктивное здоровье / О.Е. Коновалов, Ю.К. Гусак, Л.В. Ермаков, В.А. Коновалов // Антропогенные воздействия и здоровье человека: тез. докл. 2 Всерос. науч.-практ. конф. Калуга, 1995.-С. 45-46.
74. Alamoudi, N. The prevalence of crowding, attrition, midline discrepancies and premature tooth loss in the primary dentition of children in Jeddah, Saudi Arabia Text. / N. Alamoudi // J. Clin. Pediatr. Dent. -1999.-Vol. 24, N1.-P. 53-58.
75. Altug-Atac, A.T. Prevalence and distribution of dental anomalies in orthodontic patients Text. / A.T. Altug-Atac, D. Erdem // Am. J. Orthod. Dentofacial Orthop. 2007. - Vol. 131, N 4. - P. 510-4.
76. Autrup H. Genetic polymorphisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutat. Res. 2000. V. 464(1). P. 65-76.
77. Bertz R.J., Granneman G.R. Use of in vitro and in vito data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions// Clin. Pharmacokinet.-1997. -V.32.-P.210-258.
78. Bouchardy C., Benhamou S., Dayer P. The effect of tobacco on lung cancer risk depends on CYP2D6 activity// Cancer Res.-1996.-V.56.-P.251-253.
79. Bruning Т., Roos P.H., Rihs H.P., Golka К., Ко Y., Bolt H.M. Markers of genetic susceptibility in human environmental hygiene and toxicology: the role of selected CYP, NAT and GST genes // Int. J. Hyg. Environ. Health. 2003. - V.206, №3. - P. 149-71.
80. Buschang, P.H. Incisor crowding in untreated persons 15-50 years of age: United States, 1988-1994 Text. / P.H. Buschang, J.D. Shulman // Angle Orthod. 2003. - Vol. 73, N 5. - P. 502-508.
81. Cantlay A.M., Lamb D., Gillooly M., Norrman J., Morrison D., Smith C.A. et al. Association between the CYP1A1 gene polymorphism and susceptibility to emphysema and lung cancer. J. Clin. Pathol. - Mol. Pathol. - 1995. - V. 48. - P. 210-214.
82. Cantlay A.M., Smith C.A., Wallace W.A., Yap P.L., Lamb D., Harrison DJ. Heterogeneous expression and polymorphic genotype of glutathione S-transferases in human lung // Thorax. 1994. - V. 49(10). - P. 1010-1014.
83. Chevitarese, A.B. Prevalence of malocclusion in 4-6 year old Brazilian children Text. / A.B. Chevitarese, D. Delia Valle, T.C. Moreira // J. Clin. Pediatr. Dent. 2002. - Vol. 27, N 1. - P. 81-85.
84. Cosma G.N., Currie D., Toniolo P., Garte SJ. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes // Carcinogenesis. 1994. - V.15, №12. P. 2961-3.
85. Degtyarenko K.N., Archakov A.I. Molecular evolution of P450 superfamily and P450-containing monooxygenase systems // FEBS Lett. — 1993. V.ll,№332. -P. 1-8.
86. Derewlany, L.O.Human placent transfer and metabolism of p-aminobenzonic acid / L.O. Derewlany, B. Knie, G. Koren // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 269, № 2. - P. 761-765.121. Drakoulis N. et al., 1994
87. Eaton D.L., Bammer Th.K. Concise review glutathioe' S-trasferases and their significance to toxicology // Toxicological. sciences. 1999. -V.49, - P. 156-164.
88. Esteller, M. Susceptibility to endomentrial cancer: allelism at p53, glutathione S-transferase and cytochrome P450 (CyplAl) loci/ M. Esteller, A.Garcia, J.M. Martinez-Palones//Br.J.Cancer.-1997.-Vol.75.-P.1385-1388.
89. Gao Y., Zhang Q. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese // Mutat. res. 1999. V.444, № 2. - P.441 -449.
90. Generoso, W.M. Strain and sex variations in the sensitivity of mice to dominant-lethal induction with ethyl methanesulfonate / W.M. Generoso, W. Russell // Mutat. Res. 1969. - Vol. 8, № 3. - P. 589-98.
91. Glutathione S transferase mediated detoxification and bioactivation of xenobiotics during early human pregnancy / K.Datta, S.K. Roy, A.K.
92. Mitra, A.P. Kulkami // Early Hum. Dev. 1994. - Vol. 37, № 3. - P. 167174:
93. Goel, P. Prevalence of dental disease amongst 5-6 and 12-13: year , old-school children of Puttur municipality, Karnataka State-India Text. / P. Goel, P. Sequeira, S. Peter // J. Indian Soc. Ped. Prev. Dent. 2000. - Vol. 18, N 1. - P. 11-17.
94. Gonzalez FJ., Skoda R.G., Kimura S., Umeno M., Zanger U.M.,Nebert D.W., Gelboin H.V., Hardwick J.P., Meyer U.A. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism// Nature. -1988.-V.331 .-P.442-446.
95. Guengerich F.P. Molecular advances for the cytochrome P-450 superfamily//Trends. Pharmacol. Sci. 1991. V.12, №8. - P. 281-3.
96. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in: cancer susceptibility // Cad. Saude. Publica. 2002. - V.18, №2. - P. 357-77.
97. Hayashi S., Watanabe J., Kawajiri K. Genetic polymorphisms in the 5'-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome Р450ПЕ1 gene // J. Biochem. 1991. - V.110, - №4. - P. 55965.
98. Hirvonen A., Pelin K., Tammilehto L., Kaijalainen A., Mattson K., Linnainmaa K. Inherited GSTM1 and NAT2 defects as concurrent risk modifiers in asbestos-related human malignant mesothelioma // Cancer Res. 1995. - V.55. - P. 2981 - 2983.
99. Hirvonen, A. Xenobioticc metabolism genes and the risk of recurrent spontaneous abortion / A. Hirvonen, J.A. Taylor, A. Wilcox // Epidemiology. 1996. - Vol. 7, № 2. - P: 206-208.
100. Joos L., He J.Q:, Shepherdson M.B., Connett J.E., Anthonisen N.R., Pare P.D., Sandford AJi The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function // Hum. Mol. Genet. -2002.-V. 11.-P. 569-576.
101. Kirnura S., Ieiri I., Mamiya K., Urae A., Higuchi S. Genrtic polymorshim of cytochrome P450s, GYP2C19, and CYP2C9 in a Japanese population//Ther.Drug.Monit.-l 998. V.20.-P.243-247.
102. Krowke, R. Comparison of cleft palate frequency and TCDD concentration in mice at different stage of development / R. Krowke, D. Neubert // Chemosphere. 1990. - Vol. 20, № 7. - P. 1177-1182.
103. Legovic, M. Occlusal anomalies in the deciduous and mixed bites Text. / M. Legovic, L. Mady // Stomatologiia. 1998. - Vol. 77. - P. 56-60.
104. Nebert D.W., Carvan M.J. 3rd. Ecogenetics: from ecology to health'// Toxicol Ind Health. 1997. - V. 13. P. - 163-192.
105. Nebert D.W., Gonzalez F.J. P450 genes: structure, evolution, and regulation // Annu. Rev. Biochem. 1987. - V.56. P. 945-93.
106. Pavanello S., Siwinska E., Mielzynska D., Clonfero E. GSTM1 null genotype as a risk factor for anti-BPDE-DNA adduct formation in mononuclear white blood cells of coke-oven' workers // Mutat. Res. 2004. — V.558, №1-2. — P. 53-62.
107. Prevalence of caries and. malocclusion in Ferrara school children Text. / L. Trombelli, C. Saletti, C. Verna, G. Calura // Mondo Ortod. -1991.-Vol. 16:-P. 399-405.
108. Rahman L, MacNee W. Lung glutathione and oxidative stress: implications-in cigarette smoke-induced airway disease // Am. J. Physiol. -1999:-V. 277.-P. L1067-L1088.
109. Roddam P.L., Rollinson S., Kane E., Roman E., Moorman A., Cartqright R., Morgan G.J. Poor metabolizers at the cytochrome P450 2D6 and 2C19 loci are at increased risk of developing adult acute leukaemia//Pharmacogenetic.2000.-V.10.-P.605-615.
110. Saleh, F.K. Prevalence of malocclusion in a sample of Lebanese schoolchildren: anepidemiologicalc study Text. / F.K. Saleh // East Mediator Health J. 1999: - Vol. 5, N 2. - P. 337-343.
111. Shepard, Т.Н. Catalog of Teratogenetic Agents. Baltimore, 1980. -156 p.
112. Viskovic, R. Prevalenclje ortodontskih anomalija te i procjena dentainog zdravlja djece predskolske dobi unutar triju grupacija u Zadru Text. / R. Viskovic, M: Vujanovic, V. Brcic // Acta Stomat. Croat. 1990. -Vol. 24.-P. 271-280.
113. Wolf C.R., Bryant S.P., Spurr N.K. Localization of the CYP2D gene locus to human chromosome 22ql3.1 by polymerase chain reaction, in situ hybridization, and linkage analysis // Genomics. 1999. V.15, №2. - P. 430432.
114. Wolf C.R,Smith G. Cytochrome P450 CYP2D6// IARC Sci Publ.-1999.-V.148.-P.209-229
115. Xie, W. Orphan nuclear receptors: the exotics of xenobiotics Text. / W. Xie, R. Evans // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 37739-37742.
116. Yang M., Coles-B.F.,, Delongchamp R., Lang N.P., Kadlubar F.F. Effects of the ADH3, CYP2E1, and GSTP1 genetic polymorphisms on theirexpressions in Caucasian lung tissue // Lung Cancer. 2002. - V. 38. - P. 15-21.