Прогнозирование отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы с учетом клинико-морфологических критериев и гормонального статуса

Хусаинова, Гульнара Наилевна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Прогнозирование отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы с учетом клинико-морфологических критериев и гормонального статуса

ДИССЕРТАЦИЯ

Прогнозирование отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы с учетом клинико-морфологических критериев и гормонального статуса - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Хусаинова, Гульнара Наилевна Уфа 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Прогнозирование отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы с учетом клинико-морфологических критериев и гормонального статуса

□□3492444

На правах рукописи

ХУСАИНОВА ГУЛЬНАРА НАИЛЕВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С УЧЕТОМ КЛИНИКО-ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА

14.01.12 - Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 ФЕВ 2010

Уфа-2010

003492444

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и оциальному развитию».

Научный руководитель -Официальные оппоненты:

Ведущая организация -

доктор медицинских наук, профессор Гатауллин Ильгиз Габдуллович

доктор медицинских наук, профессор Козлов Сергей Владимирович; доктор медицинских наук, профессор Демидов Сергей Михайлович

Государственное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. А.И.Герцена»

Защита состоится 2010 г. в ^^ часов на за-

седании диссертационного совета Д 208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450014, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «-

Ученый секретарь диссертационного совета

Рахматуллина И.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Раком молочной железы (РМЖ) ежегодно заболевают около одного миллиона женщин. Эта нозологическая форма является ведущей причиной смерти женщин в возрасте 35-55 лет, достигая 20 %, а после 55 лет - второй по значимости причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женщин рак молочной железы занимает первое место в мире, при этом у 37,3 % впервые заболевших женщин диагностируется третья или четвертая стадия заболевания [Писарева Л.Ф. и др., 2008]. Заболеваемость раком молочной железы в России неуклонно растет: прирост показателя заболеваемости за десять лет составляет 22,2%; среднегодовой темп прироста - 2,3%. [Ганцев Ш.Х., Демидов С.М., 2004; Сметник В.П. и др., 2006]. В структуре смертности населения трудоспособного возраста в России рак молочной железы занимает 1-е место и составляет 24,3 % [Хайлеко В.А. и др., 2008]. Стандартизованный показатель смертности женщин от злокачественных новообразований молочной железы вырос с 1991-го по 2000-й годы на 17,29 % и составил в 2000-м году 17,24 на 100000 населения.

Характеризуя динамику заболеваемости РМЖ женщин в Республике Татарстан, следует отметить прогрессирующий рост числа его случаев на 100000 женского населения с 88,35 в 1997-м году до 141,90 в 2006-м году [Хасанов Р.Ш., Габитова С.Е., 2008].

Состояние эндокринной системы и гормонального статуса опухоли у больных раком молочной железы является важным фактором при выборе методов лечения [Козлов С.В. и др., 2006]. Поэтому поиск надежных критериев, с помощью которых можно было бы предсказать и оценить эффект от применяемого лечения, сохраняет свою актуальность [Гильмутдинова М.Р., Га-тауллин И.Г., 2007].

Благодаря успехам биохимии и молекулярной биологии, в настоящее время в арсенале исследователей и клиницистов имеется огромное количество биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе рака молочной железы и выборе адъювантной терапии при распространенном процессе.

Поиски возможностей прогнозирования результатов лечения больных раком молочной железы очень актуальны и являются одной из наиболее сложных задач онкологии. Компьютерная нейросетевая диагностика является оптимальным средством выбора для проведения прогнозирования в условиях неполной информации [Ноздрачев Ю.И., Глазкова Т.Г., 1994; Щетинин В.Г., Соломаха А.А., 1998; Шевченко Ю.Л. и др., 1998]. Именно этот тип компьютерной диагностики и был принят за основу нашего исследования.

Таким образом, несмотря на достаточное количество литературы, обширное исследование гормонального статуса женщин, болеющих раком молочной железы, исследование иммуноморфологического фенотипа опухоли молочной железы, до сих пор остается малоизученным влияние гормонального фона на клинико-иммуноморфологические параметры опухоли. Требуется дальнейшее изучение возможностей применения нейросетевых технологий для прогнозирования отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы.

Цель исследования

Прогнозирование отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы в зависимости от состояния гормонального статуса пациентов и тканевых биомаркеров опухоли. Задачи исследования

1 Изучить параметры гормонального статуса женщин (пролактин, эстра-диол, тестостерон, прогестерон, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон) больных раком молочной железы.

2 Оценить клинико-морфологические параметры опухолевого роста в зависимости от гормонального статуса женщин.

3 Изучить иммуногистохимические особенности рецепторной диффе-ренцировки (рецепторы эстрогенов и прогестерона) молочной железы в зависимости от гормонального статуса женщин и параметров опухолевого роста.

4 Оценить экспрессию онкогена Нег2/пеи в ткани опухоли молочной железы в зависимости от гормональных рецепторов опухоли и параметров опухолевого роста.

5 Изучить отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы в зависимости от гормонального статуса женщин и клинико-морфологических параметров опухолевого роста.

6 Разработать индивидуальную модель прогноза у больных раком молочной железы с применением нейросетевых технологий.

Научная новизна

Впервые в зависимости от гормонального статуса женщин оценены клинико-морфологические параметры опухолей молочных желез.

Впервые в зависимости от гормонального статуса женщин и параметров опухолевого роста изучена рецепторная дифференцировка (рецепторы эстрогенов, прогестерона) и экспрессия онкогена Нег/2 пей опухолей молочных желез.

Впервые применены нейросетевые технологии для изученения отдаленных результатов лечения рака молочной железы в зависимости от гормонального статуса.

Впервые на основе использования нейросететвых технологий разработана индивидуальная модель прогноза у больных раком молочной железы Практическая значимость работы

Представленные данные о морфологической структуре опухоли, стадиях опухолевого процесса, экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, онкогена НЕ11-2/пеи, уровнях пролактина, прогестерона, эстрадио-ла, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови позволяют определить прогноз заболевания.

Исследование гормонального фона больных раком молочной железы и гормонального статуса опухоли позволяют определить показания к выбору оптимального метода лечения.

Проведение нейросетевого анализа позволит выделить группу пациенток с плохим прогнозом заболевания, что даст возможность проводить дополнительную патогенетическую терапию и более детальное диспансерное наблюдение.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу Республиканского клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Татарстан, используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Росздрава».

Основные положения, выносимые на защиту

1 При исследовании уровня гормонов в сыворотке крови женщин, болеющих раком молочной железы, отмечено повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, прогестерона, эстрадиола, тестостерона и снижение уровня пролактина.

2 Размер первичной опухоли, наличие регионарных метастазов, гистологическая форма опухоли молочной железы не зависят от гормонального статуса пациентки.

3 При изучении иммуногистохимических особенностей рецепторной дифференцировки молочной железы в зависимости от гормонального статуса женщин отмечается снижение вероятности наличия рецепторов эстрогенов в ткани опухоли молочной железы при увеличении уровня лютеинизирующего гормона в сыворотке крови пациенток, и при увеличении уровня пролактина в сыворотке крови снижается вероятность наличия рецепторов прогестерона в опухоли молочной железы.

4 Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы зависят от уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008); российской научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы» (Томск, 2008)

Диссертация доложена и обсуждена на совместном заседании кафедры онкологии и хирургии, кафедры эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии, кафедры лучевой диагностики ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академии Росздрава» и кафедры хирургических болезней № 1 с курсом онкологии, анестезиологии и реаниматологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава» (протокол от «26» октября 2009 г. № 22/09-А).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12 - «Онкология» (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования данной специальности, конкретно пунктам 2,3 паспорта научной специальности. Публикации

По теме диссертации опубликовано девять научных работ, в том числе три в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени канди дата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах, содержит 13 таблиц и 32 рисунка. Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), собственных исследований (три главы), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 186 источников, из них 97 отечественных и 89 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа основана на анализе сведений о 409 больных раком молочной железы стадий T1-4N0-3M0-1, находившихся на лечении в Республиканском клиническом онкологическом диспансере Министерства здравоохранения Республики Татарстан, в возрасте от 23 до 89 лет. Пациентки получали комбинированное и комплексное лечение, основанное на анализе результатов клинических и лабораторных методов диагностики, иммуногистохимическо-го исследования гормональных рецепторов и опухолевого тканевого маркера HER-2/neu.

Распределение больных по стадиям заболевания было следующее: I -60 (14,5 %), IIA - 109 (27,0 %), IIB - 61 (15,0 %), 1ПА - 30 (7,3 %), HIB - 42 (10,2 %), IV - 107 (26,0 %) женщин. Следовательно, в проведенном нами исследовании преобладали больные со стадией IIA.

Преобладали пациентки с опухолями по критерию Тг - 202 (49 %) женщины. Остальные больные раком молочной железы распределились следующим образом: Ti - 121 (29,6 %), Тз - 18 (4,4 %), Т4 - 68 (16,6 %) женщин.

Большинство больных было с регионарным метастазированием - 249 (60,8 %) женщин. Распределение по критерию N было таким: No - 160 (39 %), N1 - 143 (35 %), N2 - 91 (22 %), N3 - 15 (4 %) женщин.

Таким образом, основная масса пациенток приходилась на больных с локо-регионарными формами рака молочной железы.

Больным проводили оперативное лечение в зависимости от локализации первичной опухоли и локо-регионарного распространения. По показаниям проводили лучевую терапию в режимах среднего или классического фракционирования, неоадъювантную и адъювантную химиотерапию. Преобладающим оперативным вмешательством была мастэктомия по Пейти.

Все удаленные препараты были подвергнуты патогистологическому исследованию.

Основным морфологическим вариантом опухоли был инфильтрирующий рак, составивший 384 (93,9 %) наблюдений.

Послеоперационную химио- и гормонотерапию проводили в зависимости от полученных результатов гистологического исследования (размер первичной опухоли, наличие регионарных метастазов), иммуногисто-химического исследования гормонального статуса и тканевого маркера (HER-2/neu).

По возрасту больные раком молочной железы распределились следующим образом: от 20 до 30 лет - 6 (1,46 %), свыше 30 до 40 - 63 (15,4 %),

свыше 40 до 50 - 169 (42,0%), свыше 50 до 60 - 120 (29,3 %), свыше 60 до 70 - 29 (7,0 %), свыше 70 до 80 - 18 (4,4 %), свыше 80 до 90 л - 3 (0,73 %) женщины. Основная масса больных приходилась на возраст свыше 40 до 60 лет - 289 (71,3 %) женщин.

За трехлетний период наблюдения за больными РМЖ летальность составила 17,6 % (72 женщины) и у ряда больных произошло прогрессировать процесса с появлением отдаленных метастазов. Основная доля метастатического процесса приходилась на кости (46 %).

Проведенный анализ по причинам смерти показал, что ведущей патологией, ставшей причиной смерти, была раковая интоксикация, вызванная диссеминацией опухолевого процесса. Раковая интоксикация стала причиной смерти в 41 % случаев, метастазы в печень - в 23 %, метастазы в легкие - в 21 %, метастазы в головной мозг - в 14 %, метастатический плеврит - в 1 % случаев.

Для постановки диагноза при первичном обследовании анализируемых групп больных, мы использовали общепринятые клинические, лабораторные, инструментальные и лучевые методы исследования: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ) первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, а также органов брюшной полости, маммография; по показаниям проводили радиоизотопное исследование костей скелета. Цитологическому исследованию на дооперационном этапе подвергали первичные опухоли и аксиллярные лимфатические узлы размером более 1 см в диаметре. Материал для цитологического исследования получали с помощью пункционной биопсии.

Использовали следующие методы до- и интраоперационных исследований первичных опухолей и регионарных лимфатических узлов:

1) УЗИ первичных опухолей и регионарных лимфатических узлов на дооперационном этапе;

2) цитологическое исследование пунктатов первичных опухолей и регионарных лимфатических узлов;

3) интраоперационное срочное гистологическое исследование первичных опухолей;

4) анатомическая препаровка удаленного препарата;

5) плановое гистологическое исследование первичных опухолей и регионарных лимфатических узлов;

6) иммуногистохимическоё исследование опухоли на гормональные рецепторы и онкомаркер НЕЯ-2/пеи.

Также определяли гормональный фон у больных перед оперативным вмешательством и в случаях прогрессирования после лечения рака молочной железы при помощи иммуноферментного метода.

Наряду с рутинным определением морфологического варианта удаленной опухоли, проводили иммуногистохимическое исследование с целью определения гормонального статуса и тканевого маркера опухоли HER-2/neu.

Материалом для иммуногистохимического анализа служил свежий операционный материал, а также архивные блоки. Парафиновые срезы толщиной 5-7 мкм готовили на микротоме Leika (Германия) и использовали для иммуногистохимических реакций. Иммуногистохимические исследования проводили с помощью набора моноклональных антител к эстрогеновым и прогестероновым рецепторам, белку онкогена HER-2/neu.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась методом вариационного анализа с вычислением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (т), для сравнения двух вложенных моделей использовалось значение критерия Пирсона у\

Также для статистической обработки использовалась аддитивная модель (GAM-generalized additive model). Для построения модели использовалась статистическая система R (R Development Core Team, 2008) и пакет программ построения нелинейных моделей mgcv [Wood S.N., 2004]. Анализ на выживаемость проводился при помощи модели Кокса.

Для проведения анализа отдаленных результатов использовалась нейронная сеть с 6 входами, на которые подавались значения гормонов в сыворотке крови 112 пациенток: пролактина, фолликулостимулирующего и лю-теинизирующего гормонов, прогестерона, эстрогена и тестостерона. Поскольку известно, что одного скрытого слоя достаточно для реализации сложных зависимостей [Ripley Р, 1996], то использовалась нейронная сеть с одним скрытым слоем из пяти нейронов.

Расчеты, обработку й хранение материалов диссертации проводили с использованием персонального компьютера «Pentium IV».

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исходя из поставленных задач, нами были проанализированы 409 историй болезни и амбулаторных карт больных раком молочной железы, у которых, помимо стандартного гистологического исследования удаленного препарата, проводилось иммуногистохимическое исследование гормонально-

го статуса и тканевых маркеров. У 112 пациенток исследовали гормональный фон, включающий определение содержания пролактина, фолликулости-мулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), прогестерона, эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови. Гормональный профиль у 92 женщин был исследован до оперативного вмешательства на молочной железе, а у 20 женщин - при выявлении отдаленных метастазов, то есть при прогрессировании рака.

Среди больных РМЖ были лица с метастазами в надключичные лимфатические узлы, печень, легкие, кости, яичники и головной мозг. Все больные были прооперированы; объем вмешательства определялся, исходя из локализации первичной опухоли и состояния регионарных лимфатических узлов.

В исследовании больные с размером опухоли Тг составляют большинство - 202 (49,3 %) женщины. Остальные больные распределились следующим образом: Тх - 121 (29,6 %), Тз - 18 (4,4 %), Т4 - 68 (16,6 %) женщин. Наибольшая смертность (50 %) отмечена в группе Тз, в других группах смертность была следующая: Т1 - 5,7 %, Тг - 14,3 %, Т4 - 38,2 %.

Основную часть больных раком молочной железы составили пациенты с поражением регионарных лимфатических узлов - 249 (60,3 %) женщин, из них: N1 - у 143 (35 %), N2 - у 91 (22 %), N3 - у 15 (4 %) женщин. Наибольшая смертность была в группе N3 - 46,6 %, в других группах смертность была следующая: N0 - 9,4 %, N1 - 11,9 %, N2 - 36,2 %.

У абсолютного большинства больных был инфильтрирующий вариант опухоли - у 384 (93,8 %) женщин. В данную группу вошли следующие варианты инфильтрирующего рака: инфильтрирующий протоковый рак, инфильтрирующий дольковый рак, инфильтрирующий дольковый и протоковый рак. Среди остальных больных внутрипротоковый рак был диагностирован у 17 (4,1 %) больных, недифференцированный рак - у 3 (0,7 %), тубуляр-ный и медулярный рак - у 2 (0,5 %), рак Педжета соска - у 3 (0,7 %) женщин. Наибольшая смертность выявлена при недифференцированном раке (100 %) и инфильтрирующих опухолях (17,9 %), в остальных группах умерших не было.

Реакция на рецепторы эстрогенов оценивалась как позитивная (++, +++) и негативная (-, +). Распределение больных в зависимости от характера гормональных рецепторов и летального исхода представлено в таблице 1.

Таблица 1 - Распределение больных раком молочной железы по эстроген- и прогестерон-рецепторному статусу и исходу заболевания

Рецепторный статус Число больных Число умерших

абс. % абс. %

ЭР-позитивный 143 47,0 11 7,6

ЭР- негативный 266 53,0 61 22,9

ПР-позитивный 100 24,7 8 11,1

ПР-негативный 309 75,3 64 20,7

Из таблицы 1 видно, что преобладают пациенты с эстроген-рецептор-негативными опухолями - 266 (53,0 %) женхцин, прогестерон-рецептор-негативными опухолями - 309 (75,3 %) женщин.

Распределение больных по статусу онкогена НЕЯ-2/пеи и исходу заболевания представлено в таблице 2.

Таблица 2 - Распределение больных раком молочной железы по статусу онкогена НЕК-2/пеи и исходу заболевания

Рецепторный статус Число больных Число умерших

абс. | % абс. %

НЕ11-2/пеи - позитивный 65 16,1 19 29,1

НЕЯ-2/пеи - негативный 344 83,9 53 15,0

Из таблицы 2 видно, что преобладали опухоли, негативные по статусу НЕЯ-г/пеи - у 344 (83,9 %) женщин.

В.исследовании наибольшее число умерших было среди пациенток с эстроген-негативными опухолями - 61 (22,9 %) женщина, с прогестерон-негативными опухолями - 64 (20,7 %) женщины, с опухолями, позитивными по статусу НЕК-2/пеи, - 19 (29,1 %) женщин.

Исходя из поставленных задач, нами была изучена взаимосвязь между рецепторным статусом опухоли, онкогеном Нег/2-пеи, размером опухоли, ло-ко-регионарным распространением и отдаленными результатами (таблица 3).

Из таблицы 3 и 4 следует, что наиболее часто встречаемый вариант опухоли - в стадии Па с эстроген-прогестерон-негативным статусом и негативным статусом по онкогену НЕЯ-2/пеи - 57 (13,94 %) женщин. Смертность возрастает при опухолях с негативным рецепторным статусом и позитивным статусом по онкогену ШЖ.-2/пеи и с увеличением размера первичной опухоли и локо-регионарной распространенности. Наибольшее число умерших выявлено в группе больных с IV стадией по Эр-Пр-№и+-рецепторному статусу опухоли - 18 (72 %) женщин.

Таблица 3 - Распределение больных раком молочной железы в зависимости от рецепторного статуса, стадии и исхода заболевания

Рецепторный статус опухоли Стадии рака молочной железы

I Па ПЬ

число живых больных число умерших больных Число живых больных Число умерших больных Число живых больных Число умерших больных

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. абс. %

3p+np+Neu+ 1 0,24 0 0 3 0,73 0 0 0 0 0 0

3p+IIp-Neu+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 .0 0

Эр+Пр+Neu- 10 2,4 0 0 14 3,4 0 0 7 1,7 1 14,2

Эр+Пр-Neu- 11 2,7 0 0 21 5,1 0 0 7 1,7 0 0

Эр-Пр-Neu- 34 8,3 0 0 56 13,7 1 1,8 9 2,2 0 0

Эр-Пр+Neu- 1 0,24 0 0 4 0,97 0 0 1 0,24 0 0

Эр-Пр-NeuH- 3 0,73 0 0 8 1,95 1 12,5 2 0,48 0 0

3p-IIp+Neu+ 0 0 0 0 1 0,24 0 0 35 8,5 0 0

Таблица 4 - Распределение больных раком молочной железы в зависимости от рецепторного статуса, стадии и исхода заболевания

Рецепторный статус опухоли Стадии рака молочной железы

Ша ШЬ IV

Число живых больных Число умерших больны) Число живых больных Число умерших больных Число живых больных Число умерших больных

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Эр+Пр+Neiri- 0 0 0 0 2 0,48 0 0 4 0,97 0 0

3p+np-Neu+ 1 0,24 0 0 2 0,48 0 0 3 0,73 1 25

Эр+Пр+Neu- 5 1,2 0 0 14 3,4 1 6,6 9 2,2 4 30,7

Эр+Пр-Neu- 5 1,2 0 0 4 0,97 0 0 5 1,2 3 37,5

Эр-Пр-Neu- 12 2,9 1 7,7 9 2,2 1 10 17 4,1 34 66,6

Эр-Пр+Neu- 1 0,24 0 0 0 0 1 100 1 0,24 1 50

3p-Ilp-Neu+ 2 0,48 2 50 5 1,2 2 28,5 7 1,7 18 72

3p-IIp+Neu+ 1 0,24 0 0 1 0,24 0 0 0 0 0 0

Нами исследован гормональный фон у 112 пациенток, включающий содержание пролактина, ФСГ, ЛГ, прогестерона, эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови. Гормональный профиль у 92 женщин был исследован до оперативного вмешательства на молочной железе, а у 20 женщин - при выявлении отдаленных метастазов, то есть при прогрессировании рака.

При исследовании содержания гормонов в сыворотке крови женщин, больных раком молочной железы, отмечено повышение уровня ФСГ у 57 %, ЛГ - у 47 %, прогестерона - у 41 %, эстрадиола - у 47 %, тестостерона - у 26 % и снижение уровня пролактина - у 69 % пациенток.

Исходя из поставленных задач, мы оценили особенности рецепторной дифференцировки (рецепторы эстрогенов, прогестеронов) молочной железы в зависимости от гормонального статуса женщин. Для этого использовалась обобщенная аддитивная модель (GAM-generalized additive model), которая, по сути, обобщает известный прием построения номограмм. Обобщенные аддитивные модели, представляют собой обобщение методов множественной регрессии. А именно, в линейной регрессии, чтобы предсказать значения зависимой переменной Y, для множества предикторов или независимых переменных X рассчитывается подгонка наименьшими квадратами. Хорошо известное уравнение линейной регрессии с m предикторами для прогнозирования значения зависимой переменной Y выглядит следующим образом:

Y = b0 + VXi + ... + bra*Xm, где за Y обозначено предсказанное значение зависимой переменной, переменные Xj.....Xm представляют m значений предикторов, а числа b0,..., bm называются коэффициентами регрессии и оцениваются с помощью методов множественной регрессии. Обобщение множественной регрессии предполагает аддитивную природу модели, но заменяет простые слагаемые линейного уравнения b,*Xi на fi(Xj), где f; - непараметрическая функция предиктора Xj. Другими словами, вместо обычных коэффициентов для каждой переменной, в аддитивных моделях для каждого предиктора оценивается функция неопределенного вида, что позволяет лучше предсказать значения зависимых пе-peMeHHbix.(STATISTICA Обобщенные аддитивные модели).

Такая модель соответствует наиболее современному уровню науки, и позволяет выявлять и математически описывать зависимость произвольной нелинейной формы. Для оценки формы зависимости и ее значимости использовался метод обобщенной перекрестной проверки, позволяющий не просто «подогнать» функцию к имеющимся данным, а получать статистически достоверный прогноз на новых данных с использованием полученной модели. Для построения модели использовалась статистическая система R (R Development Core Team., 2008) и пакет программ построения нелинейных моделей mgcv (Wood, S.N., 2004). Этим методом были изучены зависимости гормонального статуса женщин и рецептов опухоли молочной железы.

1) рецепторы эстрогенов пролактин;

2) рецепторы эстрогенов ФСГ;

3) рецепторы эстрогенов JIT;

4) рецепторы эстрогенов -> прогестерон;

5) рецепторы эстрогенов эстроген;

6) рецепторы эстрогенов тестостерон;

7) рецепторы прогестерона пролактин;

8) рецепторы прогестерона ФСГ;

9) рецепторы прогестерона -> ЛГ;

10) рецепторы прогестеронапрогестерон;

11) рецепторы прогестерона эстроген;

12) рецепторы прогестерона тестостерон.

На основании проведенных исследований была получена высокая вероятность присутствия рецепторов эстрогенов в ткани опухоли в зависимости от уровня ЛГ (уровень значимости 10 %) и рецепторов прогестерона в зависимости от уровня пролактина (уровень значимости 5 %), остальные зависимости оказались незначимыми.

Также было изучено опосредованное влияние гормонов, содержащихся в сыворотке крови пациенток, на рецепторы опухоли молочной железы:

1) ФСГ ЛГ рецепторы эстрогена;

2) Эстроген ЛГ рецепторы эстрогена;

3) ФСГ -> ЛГ рецепторы прогестерона;

4) пролактин -> эстроген рецепторы эстрогена;

5) пролактин эстроген рецепторы прогестерона;

6) пролактин прогестерон рецепторы эстрогена;

7) пролактин прогестерон рецепторы прогестерона;

8) эстроген пролактин рецепторы эстрогена;

9) прогестерон пролактин рецепторы прогестерона.

При проведении данного анализа бьшо использовано значение критерия Пирсона %2- Для сравнения двух вложенных моделей: первая - зависимость наличия признака (рецепторы эстрогена и прогестерона) от первой переменной в «тройке» (например, прогестерона для последнего случая); во вторую добавлен учет влияния второй переменной в «тройке» (например, пролактина для последнего случая) при фиксированном значении первой переменной.

Таким образом, если существует статистически значимая зависимость остатков, полученных после «вычитания» влияния первой переменной, то значение девианса должно быть большим, а вероятность того, что он получился большим случайно (Р(>|СЫ|)), - маленькой, менее 0,05.

Статистически значимыми (уровень значимости 5 %) оказались зависимости наличия рецепторов эстрогена от уровня ЛГ в сыворотке крови, за вычетом влияния эстрогена, и зависимость наличия рецепторов прогестерона от пролактина, за вычетом влияния прогестерона. Еще несколько зависимостей оказались слабо значимыми (уровень значимости около 10 %) - зависимости наличия рецепторов эстрогена от уровня ЛГ в крови, за вычетом влияния ФСГ; зависимости наличия рецепторов эстрогена от пролактина, за вычетом влияния эстрогена.

Наши исследования показали, что при высокой концентрации пролак-тина в сыворотке крови пациенток снижается вероятность наличия рецепторов прогестерона в опухоли молочной железы, а при высокой концентрации ЛГ в сыворотке крови женщин, болеющих раком молочной железы, снижается вероятность наличия рецепторов эстрогена в опухоли молочной железы.

Остальные гормоны не оказывают прямого влияния на рецепторы опухоли молочной железы.

Мы изучили зависимости гормонального статуса женщин, болеющих раком молочной железы, и онкогена НЕ11-2/пеи. Из анализа следует, что гормональный статус женщин, болеющих раком молочной железы, не влияет на наличие онкогена НЕЯ-2/пеи в ткани опухоли молочной железы.

Проведен анализ влияния гормонального статуса пациенток на выживаемость с использованием модели Кокса (рисунок 1). При построении данной модели, мы выявили, что на выживаемость пациенток на пятипроцентном уровне значимости оказывают влияние ЛГ и ФСГ, причем направленность изменений противоположная (с повышением уровня ФСГ выживаемость увеличивается, с повышением уровня ЛГ - уменьшается).

Рисунок - 1 Влияние гормонального статуса пациенток на выживаемость (срок 36 месяцев). Модель Кокса

Модели выживаемости

Время

Условные обозначения: 'Л - значение взято на уровне 25% квантиля (25% значений меньше данного); % - значение взято на уровне 75% квантиля (75% значений меньше данного).

Исходя из поставленных задач, мы провели нейросетевой анализ выживаемости больных раком молочной железы за 36 месяцев после операции. Нами использовалась нейронная сеть с 6 входами, на которые подавались значения гормонов в сыворотке крови 112 пациенток: пролактина, ФСГ, JIT, прогестерона, эстрогена, тестостерона. Поскольку известно, что одного скрытого слоя достаточно для реализации сложных зависимостей [Ripley Р, 1996], то использовалась нейронная сеть с одним скрытым слоем из 5 нейронов.

На обучающей выборке были получены следующие результаты (таблица 5).

Таблица 5 - Результаты нейросетевого анализа

Истинное Прогно^^^состояние зируемое состояние Живые Умершие

Живые 79 а 3 ъ

Умершие 10 с 20 d

Условные обозначения: а - число истинно положительных результатов;

Ь - число ложно положительных результатов; с - число ложно отрицательных результатов; (1 - число истинно отрицательных результатов.

Из таблицы 5 видно, что в результате прогнозирования 79 наблюдений из 82, относящихся к группе живых правильно отнесены в данную группу, и 20 из 30 правильно отнесены в группу умерших.

Мы рассчитали соотношение вероятности по формулам:

МЛ = Р-Бр = (с • (Ь + с1)) - ((а + с) • а) = 0,14, где N1.11 - отрицательное соотношение вероятностей, Яр - специфичность, Р - ошибка чувствительности;

РЬЯ = Бп - а = (а • (Ь+<1)) + ((а+с) ■ Ь) = 6,3, где РЬЫ - положительное соотношение вероятностей, Бп - чувствительность, а - ошибка специфичности.

При проведении нейросетевого анализа за 36 месяцев после операции выявлена высокая вероятность прогнозирования исходов лечения (качество распознавания равно 88,4%).

Таким образом, изучив на большом клиническом материале трехлетнюю выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от размера опухоли и рецепторного статуса, и, используя нейросетевой анализ выживаемости в зависимости от гормонального статуса пациенток, мы имеем возможность применить Байесовский метод статистической обработки материала для более точного прогнозирования исходов лечения больных раком молочной железы.

Согласно формуле Байеса Рг = Р1- ЬЯ,

где Р1 - шансы благоприятного прогноза без учета нейросетевого анализа;

Рг - шансы благоприятного прогноза с учетом нейросетевого анализа;

1Л - соотношение вероятностей (положительным считается результат больше 20 %; отрицательным считается результат меньше 20 %).

Для примера рассмотрим два клинических случая.

Первый клинический случай. Больная К. история болезни № 07/01439, 57 лет, поступила в онкологическое (маммологическое) отделение РКОД МЗ РТ с диагнозом: рак правой молочной железы рТ1№Мо Эр(-)ПР(-)НЕК-2/пеи (+), Па стадия, 2-я клиническая группа.

Накануне операции были взяты анализы крови на гормоны пролактин (160,24 мМЕ/л), эстрадиол (160,93 пг/мл), прогестерон (80 нмоль/л), ФСГ (98,6 МЕ/л), ЛГ (31,14 МЕ/л), тестостерон (2,6 моль/л). После операции мас-тэктомии по Пейти были получены результаты стандартного гистологического исследования и иммуногистохимического анализа. Макроскопическая картина - размер опухоли 1 см, в одном подмышечном лимфатическом узле обнаружен метастаз. Опухолевая ткань имела следующий иммуногистохи-мический фенотип: негативный статус по рецепторам эстрогенов и прогестерона и позитивный статус по онкогену НЕЛ-2/пеи.

Полученные данные в виде кодированных значений вносились в электронную таблицу значений, далее запускалась модель нейросетевого анализа. Полученный результат показал, что с вероятностью 77 % мы можем отнести данную больную в группу с благоприятным прогнозом.

Для более точного прогноза используем формулу Байеса. У данной пациентки шансы на благоприятный прогноз составляют 8:1 (исходя из таблицы № 3).

Рг = Р1 ■ РЫ1= 8 ■ 6,3 = 51, т.е. шанс (Б) благоприятного прогноза равен

или Р = (100 • Б) + (Б + 1) = (51 • 100) + (51 + 1) = 98 %.

Таким образом, полученный результат после применения двух методов показал, что с вероятностью 98 % мы можем отнести данную больную в группу с благоприятным прогнозом.

Второй клинический случай. Пациентка Б., история болезни № 06/01274, 57 лет, госпитализирована в онкологическое (маммологическое) отделение РКОД МЗ РТ с диагнозом: рак правой молочной железы рТг№М1 Эр(-)ПР(-) НЕЯ-2/пеи (+), ГУ стадия, метастаз в шейный лимфатический узел.

Накануне операции были взяты анализы крови на гормоны пролактин (325,09 мМЕ/л), эстрадиол (128,5 пг/мл), прогестерон (6,25 нмоль/л), ФСГ (100 МЕ/л), ЛГ (30,17 МЕ/л), тестостерон (1,0 моль/л). После операции мас-тэктомии по Пейти были получены результаты стандартного гистологического исследования и иммуногистохимического анализа. Макроскопическая картина - размер опухоли 3 см, в пяти подмышечных лимфатических и одном шейном лимфатических узлах обнаружены метастазы. Опухолевая ткань имела следующий иммуногистохимический фенотип: негативный статус по рецепторам эстрогенов и прогестерона и позитивный статус по онкогену НЕЯ-2/пеи.

Полученные данные в виде кодированных значений вносились в электронную таблицу значений, далее запускалась модель нейросетевого анализа. Полученный результат показал, что с вероятностью 90 % мы можем отнести данную больную в группу с неблагоприятным прогнозом

Используем формулу Байеса. У данной пациентки шансы на благоприятный прогноз составляют 7:18 (исходя из таблицы № 4).

Рг = Р1 • N01 = 0,38 ■ 0,14 = 0,05, т.е. шанс (Б) благоприятного прогноза равен 0,05,

или Р = (100 • в) + (в + 1) = (0,05 ■ 100) - (0,05 + 1) = 4,76 %.

Таким образом, полученный результат после применения двух методов показал, что вероятность того, что пациентка проживет более 36 месяцев после операции составляет 4,76 процента.

На данных примерах продемонстрирована простота и эффективность метода нейросетевого анализа и формулы Байеса для создания статистической модели индивидуального прогноза рака молочной железы.

Работоспособность метода проверена на экзаменационной выборке в количестве 112 больных, достоверность результата прогнозирования составила 88,4 процента.

Нейросетевой анализ позволяет определить принадлежность пациентки к определенной группе (благоприятного или неблагоприятного прогноза). Если результатом прогнозирования является отнесение больного к группе с неблагоприятным прогнозом, то1 это позволит своевременно, не дожидаясь возникновения рецидива заболевания, скорректировать лечебную тактику (предложить проведение адьювантной химиотерапии, гормонотерапии), а также планировать и вести адекватную диспансеризацию больных раком молочной железы.

Реакция опухоли на изменение гормональной среды - одно из ярких проявлений зависимости злокачественного роста от организма. Гормональный статус организма оказывает влияние не только на частоту, латентный период возникновения опухолей, но и на их биологические свойства.

В практике лечения больных раком молочной железы значительное место занимают мероприятия, направленные на коррекцию эндокринного репродуктивного статуса пациенток. Отсюда очевидно, что местный стероидный рецепторный статус клеток рака и гормональный статус на уровне организма являются двумя неотъемлемыми сторонами одной проблемы. Можно констатировать, что современные схемы лечения больных раком молочной железы во многом базируются на истинном состоянии гормонального статуса женщины на этапах диагностики и лечения заболевания. Соответственно, данный статус должен оцениваться, исходя из объективных анализов концентрационных параметров уровня гормонов.

На отдаленный результат, как показало наше исследование, большое влияние оказывают клинико-морфологаческие, иммуногистохимические параметры, гормональный статус женщин, болеющих раком молочной железы, которые характеризуют как степень распространенности опухолевого процесса, так и клиническое течение заболевания. Комплексный подход к изучению прогностических факторов на основе современного статистического анализа позволяет выстроить эффективную математическую модель прогноза, а использование данной модели в клинической практике поможет правильно выстроить лечебную тактику и выбрать оптимальный режим диспансеризации индивидуально для каждого больного.

ВЫВОДЫ

1 При исследовании содержания гормонов в сыворотке крови женщин, больных раком молочной железы, отмечено повышение уровня: фол-ликулостимулирующего гормона - у 57 %, лютеинизирующего гормона - у 47 %, прогестерона - у 41 %, эстрадиола - у 47 %, тестосте-

рона - у 26 % и снижение уровня пролактина - у 69 % обследованных женщин.

2 Изучение гормонального фона показало, что размер первичной опухоли, наличие регионарного метастазирования и гистологическая форма рака молочной железы не зависят от концентрации пролактина, фолли-кулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, прогестерона, эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови больного.

3 Отмечено снижение вероятности наличия рецепторов эстрогенов в ткани опухоли молочной железы при увеличении уровня лютеинизирующего гормона в сыворотке крови пациенток; при увеличении уровня пролактина в сыворотке крови снижается вероятность наличия рецепторов прогестерона в опухоли молочной железы.

4 Экспрессия онкогена Нег2/пеи в ткани опухоли молочной железы не зависит от гормонального статуса женщин и в 72,6 % наблюдений сочеталась с отсутствием рецепторов эстрогена и прогестерона в ткани опухоли молочной железы.

5 При изучении отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы выявлено, что:

- летальность больных коррелирует с негативным статусом по рецепторам эстрогенов и прогестерона и позитивным статусом по онкогену НЕЯ-2/пеи. Наибольшая летальность отмечена в группе с Эр-Пр-№и+-опухолями и составила 40,74 процента;

- летальность больных зависит от уровня лютеинизирующего и фолли-кулостимулирующего гормонов (с повышением уровня фолликулости-мулирующего гормона выживаемость увеличивалась, с повышением уровня лютеинизирующего гормона - уменьшалась);

6 На основе нейросетевого анализа гормонального статуса пациентов и оценки клинико-имуноморфологического фенотипа опухоли разработана модель индивидуального прогноза результатов лечения у больных раком молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 С целью оценки клинического течения рака молочной железы необходимо изучение комплекса факторов, влияющих на биологическое поведение опухолей, который должен включать исследование клинических, морфологических, иммуногистохимических параметров злокачественного процесса и гормонального фона пациентов.

2 Целесообразно определение содержания концентрации пролактина, эст-

радиола и прогестерона, лютеинезирующего и фоликулстимулирую-щего гормонов в сыворотке крови и планирование адекватной гормональной терапии.

3 Прогнозирование исходов заболевания с использованием нейросетевого анализа и статистического метода Байеса позволит группе пациенток с плохим прогнозом проводить дополнительную патогенетическую терапию и выбирать оптимальный режим диспансерного наблюдение.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Гатауллин И.Г., Петров C.B., Хусаинова Г.Н., Шамсутдинова Я.Ф. Иммуноморфологические критерии прогнозирования и лечения больных раком молочной железы // Медицинский альманах. - 2008, май. - С. 225-226 (лично автора - 0.07 п.л.).

2 Гатауллин И.Г., Хусаинова Г.Н., Петров C.B., Гильмутдинова М.Р. Патогенетическая значимость коррекции пролактина у больных раком молочной железы // Материалы IV конференции «Дни онкологического научного центра им. H.H. Блохина в Самарской области». - Самара, 2008. - С. 24-25 (лично автора-0,06 п.л.).

3 Гатауллин И.Г., Хусаинова Г.Н., Гильмутдинова М.Р., Петров C.B. Гормональный статус больных раком молочной железы при генерализации заболевания // Материалы V съезда онкологов и радиологов стран СНГ. -Ташкент, 2008. - С. 232 (лично автора- 0,04 п.л.).

4 Гатауллин И.Г., Хусаинова Г.Н., Петров C.B. Гормональный статус опухолей молочных желез '// Сибирский онкологический журнал (перечень ВАК Минобрнауки РФ). - 2008. - № 2. - Приложение. - С. 35 (лично автора

- 0,04 п.л.).

5 Гатауллин И.Г., Хусаинова Г.Н., Гильмутдинова М.Р., Петров C.B. Гормональный статус у больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал (перечень ВАК Минобрнауки РФ). - 2008. - № 1.

- С. 57 (лично автора - 0,02 п.л.).

6 Хусаинова Г.Н., Гатауллин И.Г., Дружков О.Б., Мухитова М.Р. Кли-нико-иммуноморфологические критерии и гормональный статус больных раком молочной железы для оценки отдаленных результатов лечения // Практическая медицина. - 2009. - № 4 (36). - С. 60-63 (лично автора - 0.1 п.л.).

7 Хусаинова Г.Н., Гатауллин И.Г., Дружков О.Б., Мухитова М.Р. Значение клинико-иммуноморфологических критериев и гормонального статуса для оценки отдаленных результатов лечения больных раком молочной желе-

зы // Казанский медицинский журнал (перечень ВАК Минобрнауки РФ). -2009. -Т. 90, № 6. - С. 842-845 (лично автора - 0.12 п.л.).

8 Гатауллин И.Г., Петров C.B., Хусаинова Г.Н., Шамсутдинова Я.Ф. Значение иммуноморфологических критериев для прогнозирования отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы // Материалы VII съезда онкологов России «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа». - Москва, 2009. - Т. 1. - С. 221-222 (лично автора - 0.04 п.л.).

9 Хусаинова Г.Н.,. Гатауллин И.Г. Значение гормонального статуса и клинико-иммуноморфологических критериев для оценки отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы // Креативная хирургия. -2010 - №1 - С.57-59 (лично автора - 0.2 п.л.).

Подписано в печать 10.02.2010. Тираж 110 экз. Заказ 10-

Отдел оперативной полиграфии ГУ «РМБИЦ» 420059 Казань, ул. Хади Такташа, 125

Оглавление диссертации Хусаинова, Гульнара Наилевна :: 2010 :: Уфа

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕРОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинического материала

2.2 Методы исследования

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Отдаленные результаты лечения больных раком молочной же- 54 лезы с учетом клинико-морфологических параметров опухоли молочной железы и уровня экспрессии тканевого онкомаркера Нег-2/neu.

3.2 Отдаленные результаты лечения больных раком молочной же- 66 лезы с учетом взаимосвязи между рецепторной дифференцировкой опухоли, онкогена Her-2/neu и гормонального фона пациенток.

3.3 Нейросетевой анализ выживаемости больных раком молочной 78 железы

Введение диссертации по теме "Онкология", Хусаинова, Гульнара Наилевна, автореферат

Актуальность проблемы. Рак молочной железы — одно из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин, является гормоноза-висимой опухолью, в патогенезе возникновения которой большое значение имеет состояние гормонального фона.

Рак молочной железы занимает ведущее место в структуре онкологических заболеваний среди женского населения во всех экономически развитых странах. Так, в странах ЕС риск заболевания в 6-10 раз выше, чем в государствах Азии. В США каждая 28-я женщина погибает от рака молочной железы, а каждая 8-я - имеет риск заболевания. Несмотря на достаточно высокий уровень ранней диагностики, ежегодно в мире диагноз ставят более 1 миллиону женщин. При этом каждый год заболевание уносит жизни 400000 пациенток. Зачастую это женщины самого цветущего и работоспособного возраста.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женщин рак молочной железы занимает первое место, при этом 37,3% впервые заболевших женщин диагностируется III или IV стадия заболевания. Последние статистические данные свидетельствуют о том, что в США заболеть раком молочной железы (РМЖ) рискует каждая восьмая женщина; в Европейском Союзе такому риску подвержена одна женщина из 12, в Японии — одна из 80. Первый пик заболеваемости приходится на репродуктивный период (30-40 лет), в котором число заболевших составляет 80-100 на 100000 женщин. В последующие годы жизни происходит прогрессирующий рост частоты рака. Так если в 50 лет он регистрируется в 180 случаях на 100000 женщин, то старше 65 лет - в 250 случаях.

Заболеваемость раком молочной железы в России неуклонно растет: если в 1992 году стандартизованный показатель заболеваемости женского населения составлял 32,1 на 100000 населения, то в 2001 году - 38,5 на

100000 населения, т.е. прирост показателя, составил 22,2%; среднегодовой темп прироста - 2,3%. Абсолютное число впервые выявленных больных в 2001 году составило 45257. Наиболее высокие уровни заболеваемости и темпы прироста показателей в 2000 г. отмечены в возрастных группах 60-64 и 75 лет и старше: 134,6 и 137,68 на 100 тыс. населения соответственно. Эти показатели увеличились в указанных возрастных группах по сравнению с 1991 г. в 1,5 и 1,95 раза соответственно (Ганцев Ш.Х., Ханов A.M., Демидов С.М. и др., 2004; Сметник В.П., Коновалова, 2006). В структуре смертности населения трудоспособного возраста в России рак молочной железы занимает 1-е место и составляет 24,3%. Стандартизованный показатель смертности женщин от злокачественных новообразований молочной железы вырос с 1991 по 2000 гг. на 17,29% и составил в 2000 г. 17,24 на 100 тыс. населения.

Характеризуя динамику заболеваемости РМЖ женщин в Республике -Татарстан, следует отметить ее прогрессирующий рост с 88,35 случаев-в 1997 году до 141,9 случаев на 100 тыс. женского населения в 2006 году (Хасанов Р.Ш., Габитова С.Е., 2008).

Определение прогноза любого онкологического заболевания, включая и рак молочной железы, предполагает по существу идентификацию маркеров, которые в той или иной степени связаны с биологическими особенностями опухоли и позволяют прогнозировать развитие «естественной истории», подбирать оптимальную лечебную тактику и предсказывать ее эффективность.

Первичные опухоли молочной железы, состоящие из биологически различных популяций клеток, различаются по многим параметрам, в частности по скорости роста, кариотипу, наличию или отсутствию гормональных рецепторов, продукции опухоль-ассоциированных белков, иммуногенности, чувствительности к гормоно- и химиотерапии (Tubiana М., 1991). Поэтому, едва ли можно допустить, что все подгруппы больных получат одинаковый результат от определенной терапии (Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисе-енко В., 1992).

Определение гормонального статуса опухоли является неотъемлимой частью современного стандарта обследования больной раком молочной железы для составления адекватного плана лечения (Козлов С.В., Савельев В.Н., Кочеткова Р.И. и др., 2006). Поэтому поиск надежных критериев, с помощью которых можно было бы предсказать и оценить эффект от применяемого лечения, сохраняет свою актуальность (Бурдина JI.M., 1999). Практически выбор метода лечения определяется стадией опухолевого процесса, гистологической структурой опухоли (и степенью ее злокачественности), уровнем рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона), гормональным статусом опухоли.

Состояние гормонального гомеостаза при злокачественной патологии молочной железы может быть одним из эндогенных факторов, имеющих определенное значение при выборе тактики лечения и эффективности лекарственной терапии (Козлова М.Б., Франциянц Е.М., Салатов Р.Н. и др., 2008)

В настоящее время трудно определить, какие именно гормоны могут играть ведущую роль в развитии злокачественных опухолей в молочной железе. В.М. Дильман (1983) приводит перечень 13 гормонов, которые в той или иной мере участвуют в регуляции деятельности молочной железы. По мнению Н.И. Лазарева (1963), из этих гормонов на ведущую роль в генезе рака молочной железы может претендовать фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) гипофиза. Другие авторы (Сергеева Н.И., 2005; Guire М.С, 1980) такую роль отводят пролактину и эстрогенам. В эксперименте in vitro установлена зависимость прогрессии опухолей молочной железы от гормона роста.

Клиническое течение рака молочной железы трудно предсказать, что нередко приводит к необоснованно агрессивному лечению. Определение любого молекулярного маркера при раке молочной железы может, в принципе, иметь два практических результата: либо выявление группы риска, требующей дополнительного лечения или более тщательного наблюдения, среди больных ранними стадиями, не подлежащих адьювантной терапии по другим клиническим и лабораторным показателям, либо оценка чувствительности к определенным видам терапии и индивидуализация схем адьювантного лечения больных с распространенным процессом.

У больных распространенным раком молочной железы особо актуальным является определение гормональной и лекарственной чувствительности опухоли для индивидуального подбора схем. С этой целью используется идентификация молекулярно-биологических тканевых маркеров в опухолях. Большинство из них характеризуют определенные биологические особенности опухоли, специфику ее «поведения» - например, гормональная зависимость или способность к метастазированию (Семиглазов В.Ф., 2000).

Современные методы лечения рака молочной железы, включающие гормональную, химио- и лучевую терапию и онкологически безопасные методики выполнения реконструктивно-пластических операциий приводят к более значительным эстетическим результатам, что позволяет лучше адаптироваться женщинам к поставленному диагнозу (Козлов С.В., Савельев В.Н., Кочетков Р.И. и др., 2009)

Поиски возможностей прогнозирования результатов лечения больных раком молочной железы, очень актуальны и являются одной из наиболее сложных задач онкологии. Для реализации задач прогнозирования в настоящее время используются следующие методы системного анализа: статистические, дискриминантный анализ, метод наименьших квадратов, вариационные ряды, моделирование, нейроноподобные сети. Компьютерная нейросете-вая диагностика является оптимальным средством выбора для проведения прогнозирования в условиях неполной информации. Это относится к случаям, состоящим из наблюдений клинического характера. Именно этот тип компьютерной диагностики и был принят за основу нашего исследования.

Нейронные сети представляют собой нелинейные системы, позволяющие гораздо лучше классифицировать данные, чем обычно используемые линейные статистические методы. В приложении к медицинской диагностики они дают возможность значительно повысить оценку отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы.

Таким образом, весьма актуальным является определение того набора наиболее значимых дополняющих друг друга показателей, которые позволили бы при минимально возможной стоимости обследования, обеспечить максимальную эффективность лечения каждого больного. Цель исследования:

4 Оценить экспрессию онкогена Her2/neu в ткани опухоли молочной железы в зависимости от гормональных рецепторов опухоли и параметров опухолевого роста.

Научная новизна

Впервые на основе использования нейросететвых технологий разработана индивидуальная модель прогноза у больных раком молочной железы.

Практическая значимость работы

Представленные данные о морфологической структуре опухоли, стадиях опухолевого процесса, экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, онкогена HER-2/neu, уровнях пролактина, прогестерона, эстрадио-ла, фолликул о стимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови позволяют определить прогноз заболевания.

Публикации

1 При исследовании уровня гормонов в сыворотке крови женщин, болеющих раком молочной железы, отмечено повышение уровня фолли-кулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, прогестерона, эстрадиола, тестостерона и снижение уровня пролактина.

Заключение диссертационного исследования на тему "Прогнозирование отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы с учетом клинико-морфологических критериев и гормонального статуса"

ВЫВОДЫ

- у 26 % и снижение уровня пролактина — у 69 % обследованных женщин.

4 Экспрессия онкогена Her2/neu в ткани опухоли молочной железы не зависит от гормонального статуса женщин и в 72,6 % наблюдений сочеталась с отсутствием рецепторов эстрогена и прогестерона в ткани опухоли молочной железы.

5 При изучении отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы выявлено, что:

- летальность больных коррелирует с негативным статусом по рецепторам эстрогенов и прогестерона и позитивным статусом по онкогену HER-2/neu. Наибольшая летальность отмечена в группе с Эр-Пр-№и+-опухолями и составила 40,74 процента;

- летальность больных зависит от уровня лютеинизирующего и фолли-кулостимулирующего гормонов (с повышением уровня фолликулостимулирующего гормона выживаемость увеличивалась, с повышением уровня лютеинизирующего гормона - уменьшалась); 6 На основе нейросетевого анализа гормонального статуса пациентов и оценки клинико-имуноморфологического фенотипа опухоли разработана модель индивидуального прогноза результатов лечения у больных раком молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2 Целесообразно определение содержания концентрации пролактина, эстрадиола и прогестерона, лютеинезирующего и фоликулстимулирующе-го гормонов в сыворотке крови и планирование адекватной гормональной терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Хусаинова, Гульнара Наилевна

1. Аксель Е.М., Заболеваемость и смертность от рака молочной железы в 2006 г. / Е.М. Аксель. Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ, 2008-С. 6

2. Андреева Е.Н. Основные аспекты этиологии и патогенеза фиброзно-кистозной болезни молочной железы / Е.Н. Андреева, Е.В. Леднева // Акушерство и гинекология. — 2002. №6. — С.7-9.

3. Аничков Н.М., Морфологические маркеры в диагностике опухолей / Н.М. Аничков, А.С.Зиновьев. Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 1993.-С. 167.

4. Антипов М.С., Фиброзно-кистозная мастопатия / М.С. Антипов, Т.И. Кос-тенко. Акушерство и гинекология. — 2003 - №1 — С. 3-6

5. Барышников А.Ю. Программированная клеточноя смерть (апоптоз) / А.Ю. Барышников, Ю.В.Шишкин// Росс. Онкол. Журнал. 1996. - №1. -С. 58-61.

6. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн. С-Пб: Наука, 2000.-222 с.

7. Бескровный, С.В. Динамика уровня пролактина в крови у женщин на протяжении менструального цикла /С.В. Бескровный, Д.В. Байбуз // Журнал акушерства и женских болезней. 2005.- Вып. 3. - С.42-44.

8. Божок, А.А. Факторы прогноза при раке молочной железы / А.А. Божок, В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов // Современная онкология. 2005. -Т.7. - №1. - С.17-20.

9. Бондаренко М.В. отдаленные результаты медикаментозного, хирургического и лучевого лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза/ М.В. Бондаренко// Журнал акушерства и женских болезней. 2005. — Т.54. -№2. - С.90-94.

10. Бубликов И.Д. Гормональный статус у больных мастопатией / И.Д. Бубликов, Е.П. Куликов, Б.М. Варенов // Вопросы онкологии. 2000. - Т.46. -№2.-С. 172-174.

11. Бубликов И.Д., Гормональный статус и некоторые аспекты лечения больных диффузной мастопатией: автореф. дис. . канд. мед. наук: / И.Д Бубликов. Рязань,1998. - 21 с.

12. Бурдина, Л.М. Лечение заболеваний молочных желез и сопутствующих нарушений менструальной функции мастодиноном / Л.М. Бурдина // Лечащий врач. 1999. - №8. - С.21-24.

13. В.Г. Царегородцев Редукция размеров нейросети не приводит к повышению обобщающих способностей /В.Г. Царегородцев// Нейроинформа-тика и ее приложения: материалы XII Всерос. Семинара Красноярск, 2004. - С.163-165

14. Вознюк Н.Е. Пролактиномы и гиперпролактинемия / Н.Е.Вознюк, Л.Г. Старикова, В.А Хоружая // Вестник новых медицинских технологий. 2000. -№2 -С.97-100.

15. Гадецкая Н.А. Специфические показатели гуморального иммунитета у больных раком молочной железы: автореф. дис. . канд.мед.наук / Н.А. Гадецкая. М., 2007. - 25 с.

16. Ганошенко, Е.М. Клинико-морфологические аспекты прогнози-рования рака молочной железы: автореф. дис. . канд.мед.наук / Е.М Ганошенко. Уфа, 2004. - 24 с.

17. Ганцев Ш.Х. Рак молочной железы / Ш.Х. Ганцев, A.M. Ханов, С.М. Демидов и др.. М.: МИА, 2004. - 120 с.

18. Гатауллин И.Г. Геохимические факторы в генезе гормонозависимых опухолей / И.Г. Гатауллин, Л.И. Ахмадуллина, И.П. Родионова и др. // Материалы 9-й Всероссийской конференции онкологов. С-Пб, 2002. -С. 448-449.

19. Гильмутдинова М.Р. Обосование патогенетической гормонотерапии рака молочной железы: автореф. дис. . канд.мед.наук / М.Р. Гильмутдино-ваю-Уфа, 2007.-30 с.

20. Гилязутдинов, И.А. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве / И.А. Гилязутдинов, З.Ш. Гилязутдинова. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 320 с.

21. Глухова Е.И. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, и индекс ДНК опухолевых клеток рака молочной железы / Е.И. Глухова, М.И. Лу-кашина, В.Н. Богатырев., А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. 2005. - Т. 1, №3. - С. 15-21.

22. Годоржа Н. Особенности гормонального гомеостаза у больны раком молочной железы в менопауз / Н.Годоржа, А. Котруцэ, Г. Булбук и др. // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008 — С.232.

23. Головко В.А., нейронные сети: обучение, организация и применениею — М.: ИПРЖР, 2001. 258с.

24. Горбань А.Н. Обучение нейронных сетей / А.Н. Горбань. М.: СП ПараГраф, 1990. - с. 158 с.

25. Горбань А.Н., Россиев Д.А. Нейронные сети на персональном компьютере / А.Н Горбань, Д.А. Россиев. Новосибирск: "Наука", 1996. — с. 276.

26. Давыдов М.И. Практическая маммология / М.И. Давыдов, В.П. Летягин. -М.: Практическая медицина. 2007. - 108 с.

27. Двенадцатова О.И. Влияние гормональной терапии в циклах индукции овуляции на структуру молочных желез/ О.И. Двенадцатова, О.Е. Озерова // Акушерство и гинекология. 2003.- №3. - С.15-16.

28. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология (2-ое издание) / В.М. Дильман. Л.: Медицина, 1983.- 132 с.

29. Довгалюк А.З. Рак молочной железы этиология, клиника, диагностика, лечение, вопросы медико-социальной экспертизы и реабилитации /

30. A.З. Довгалюк. С-Петербург: Полисан, 2001. - С.208.

31. Дрыжак В.И. Гонадотропины, пролактин и риск рака молочной железы /

32. B.И Дрыжак // Тез. докл. Всесоюзного симпозиума «Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы и проведение органосо-храняющего лечения» г. Кострома, 5-6 июня 1991г. Л., 1991. - С.28.

33. Ежов А.Н., Нейронные сети в медицине / А.Н. Ежов, В.П. Чечеткин // Открытые системы. 1997. - №4. - С. 27.

34. Ельцин Н.В. Участие пролактина в канцерогенезе и росте опухолей молочных желез у животных и человека / Н.В. Ельцин // Вопросы онкологии. 1976. - №12. - С.81-89.

35. Ермилова В.Д. Международная гистологическая классификация рака молочной железы ВОЗ (1968) и ее прогностическое значение / В.Д. Ермилова // Архив патологии. 1980. - Вып.4. - С. 13-19.

36. Ермилова В.Д. Сравнительное иммуногистохимическое и биохимическое изучение рецепторов эстрогена в раке молочной железы / В.Д. Ермилова,

37. JI.B. Литвинова, Л.С. Бассалык и др. // Архив патологии. 1989. - Вып. 2. - №2. - С.60-63.

38. Заридзе Д.Г. Молочная железа / Д.Г.Заридзе, А.С. Зотов, // Российский онкологический журнал. 2002. - №5. - С.5-14.

39. Захарова О.В. Физиология и патология лактации / О.В. Захарова// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2005. №4. -С. 59-69.

40. Звонкова Е.Н. Эпимеризация 2-бромэргокриптинов / Е.Н. Звонкова, Г.Б. Лапа, А.А. Глотов и др. // Хим.-фармац.журнал. — 2000. № 5. -С.36-37.

41. Зотов А.С. Полинеоплазия: рак щитовидной железы и рак молочной железы частота. Причины, механизмы развития / А.С. Зотов // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т.51. - №6. - С.50-53.

42. Иванов О.А. Заболеваемость и выявляемость рака молочной железы (некоторые клинические, эпидемиологические и статистические аспекты) / О.А. Иванов // Маммология. 1994. - Т.З. - С. 10-13.

43. Иловайская И.А. Биология пролактина. Молекулярные формы пролактина / И.А Иловайская, Е.И. Марова // Акушерство и гинекология. — 2000. -№ 6 С. 3-6

44. Иловайская И.А., Диагностика и терапия умеренных форм гиперпролак-тинемии / И.А. Иловайская, Г.А. Мельниченко, Л.К. Дзеранова // Акушерство и гинекология. 2000. - №4. - С. 29-33.

45. Ильин А.Б., Молочная железа- орган репродуктивной системы женщины / А.Б Ильин, С.В.Бескровный // Журнал акушерства и женских болезней. -2000. №2. -С. 51-53.

46. Каллан Р. Основные концепции нейронных сетей. М., 2001. - 287 с.

47. Каневцов В.В. оптимизация подходов к диагностике и лечению заболеваний молочных желез / В.В. Каневцов — учебно-методическое пособие. М., 2001 -55с.

48. Кира Е.Ф. Влияние препаратов гестагенового ряда на морфо-функциональное состояние молочных желез/ Е.Ф. Кира, С.В. Бескровный, А.Б. Ильин, О.М.Скрябин и др. // Журнал акушерства и женских болезней, 2000 №2 С.75-84

49. Ковалев, Б.Н. Эпидемиология рака молочной железы в России(2000) / Б.Н. Ковалев, В.В. Старинский // Материалы 9-й Всероссийской конференции онкологов. С-Пб, 2002. - С.40-42.

50. Козлова М.Б. Половые гормоны у больных раком Педжета молочной железы: связь с эффективностью лекарственной терапии / М.Б. Козлова, Е.М. Франциянц, Р.Н. Салатов, В.В. Курилкина и др. // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ, 2008 С.241

51. Круглов В.В. Искусственные нейронные сети /В.В. Круглов В.В Борисов// М., Горячая линия Телеком 2001.

52. Кушлинский, Н.Е. Современные возможности молекулярно-биологических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы / Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейнт // Вестник РАМН. -2001. №9. - С.65-70.

53. Лазырев Н.И., Механизмы противоопухолевого действия гормонов/ Н.И Лазырев, К.С. Шароухова., М.Г.Гончарова, и др.. Москва «Медицина», 1974- 120с.

54. Летягин, В.П. Гонадотропины и половые гормоны у больных раком молочной железы / В.П. Летягин, Е.Б. Полевая, В.М. Иванов и др. // Советская медицина. 1985. - №8. - С.29-32.

55. Мартынюк, В.В. Об антипролактиновой терапии больных раком молочной железы / В.В. Мартынюк, С.П. Попова, JI.A. Ли и др. //Сб. науч. трудов: Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы. -М., 1993. С.72-73.

56. Моисеенко В.М. «Естейственная история» роста рака молочной железы./ В.М. Моисеенко. // Практическая онкология 2002 Т.3№1 — С.6-18

57. Напалков, Н.П. Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей / Н.П. Напалков, Я.В. Бохман, В.Ф. Семиглазов и др.. Л., 1983. - 243с.

58. Ноздрачев Ю. И., Индивидуальное прогнозирвание послеоперационных флеботромбозов нижних конечностей компьютерными методами / Ю.И. Ноздрачев, Т.Г. Глазкова// Вестник хирургии им. И.И. Грекова -1994.-№3-4.-С. 75-79.

59. Овсянникова, Т.В. Дисгормональные заболевания молочных желез у пациенток репродуктивного возраста / Т.В. Овсянникова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. - №6. - С.49-52.

60. Оссовский С., Нейронные сети для обработки информации / С. Оссов-ский М.: Финансы и статистика, 2004. — 344 с.

61. Переводчикова, Н.И. Новое в терапии рака молочной железы / Н.И. Пе-реводчикова.// М.: Медицина, 1998. - С.91.

62. Писарева Л.Ф. Формирование групп риска ракамолочной железы / Л.Ф. Писарева, О.А. Ананина, И. Н. Одинцова, О.Ю. Муранова и др.// Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ, 2008 с.27

63. Пожарский, К.М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний /

64. К.М. Пожарский, Е.Е. Леенман // Архив патологии. 2000. - №5. - С.З-11.

65. Пугачев, К.К. Значение статуса гормонов репродукции при выборе тактики лечения больных раком молочной железы (клинико-лабораторный анализ) / К.К. Пугачев, Д.Д. Пак, С.К. Джубалиева и др.. -М., 2003. 121 с.

66. Россиев Д.А. Минимизация обучающих параметров нейронных сетей / Д.А Россиев.// Информационно-аналитические системы и технологии в здравоохранении и ОМС: труды Всероссийской конференции. Красноярск, 2004,-С. 123-126.

67. Семиглазов В.Ф. Воспалительная форма рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, К.Ю.Зернов, А.А.Божок и др. //Вопр.онкол. 2007 №1 - С.21-26.

68. Семиглазов, В.Ф. Адъювантное лечение рака молочной железы: перспективы на ближайшие годы / В.Ф. Семиглазов // Материалы 2-й Российской конференции онкологов «современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». М., 1998. - С.35-38.

69. Семиглазов, В.Ф. Значене прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы / В.Ф. Семиглазов // Практическая онкология. 2000. - №2. -С.26-28.

70. Семиглазов, В.Ф. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика) / В.Ф. Семиглазов, К.Ш. Нургазиев, А.С. Арзуманов. — Алматы, 2001. — 116 с.

71. Семиглазов, В.Ф. Темп роста первичного рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.М. Моисеенко, М.Ф. Черномордникова // Вопросы онкологии. -1988. №2. - С.166-170.

72. Сергеева Н.И. Участие пролактина в маммогенезе и канцерогенезе молочной железы / Н.И.Сергеева, Л.К. Дзеранова., Е.В. Мес-ких//Акушерство и гинекология, 2005 №3 С. 13-17

73. Серов, В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. При-лепская, Т.В. Овсянникова. М: МЕДпресс-информ, 2004. —450 с.

74. Серова О.Ф., Факторы риска развития фиброзно-кистозной мастопатии в репродуктивном возрасте и современные подходы к их лечению / О.Ф. Серова, Е.Г. Антонова Вопр. гинекол. и перинатол - 2003 - №4 - С. 75-79.

75. Сметник, В.П. Метаболизм эстрогенов и рак молочной железы у женщин: диагностическая значимость определения гидроксиметаболитов эстрогенов в моче / В.П. Сметник, В.Н.Коновалова // Российский вестник акушера-гинеголога. 2006.-№6. - С. 17-20.

76. Старинский, В.В. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 г. / В.В. Старинский, Г.В. Петрова, В.И. Чисов // Российский онкологический журнал — 2003. № 3 - С. 39-44.

77. Стенина М.Б Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет / М.Б. Стенина // Практическая онкология -2005. -Т. 6, №1 С.26-33

78. Стенина М.Б. Перспективные направления развития лекарственной терапии рака молочной железы / М.Б. Стенина.// Практическая онкология -2002-ТЗ№4 -С. 262-272

79. Тагиева Т.Т. фиброзно-кистозная мастопатия / Т.Т.Тагиева — Гинекология.-2005.-Т.7№3-С. 141-144

80. Тихомиров A.JL, Гиперпролактинемия: диагностика и современные методы лечения бромокриптином / A.JI Тихомиров, Д.М. Лубин., Ч.Г.Олейник. //Рос.мед. журнал- 2002-Т10-С.24-28

81. Тихомиров, А.Л. Доброкачественные заболевания молочной железы / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин //Акушерство и гинекология. 2001. - №5 -С.49.

82. Трапезников, Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ / Н.Н. Трапезников, Е.М. Аксель.// М., 2001. - 72 с.

83. Фомичева Е.Е., Иммунопротективные эффекты пролактина при стрессо-бусловленных дисфункциях иммунной системы / Е.Е. Фомичева.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2004 Т 137, №6 -С.621-624

84. Хайлеко В.А. Маммографический скрининг — важнейший компонент в снижении смертности от рака молочной железы / В.А. Хайлеко, В.А. Агафонов, JI.A Нелюбина., Р.Ф. Гарькавцева и др.// Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ, 2008 — с.ЗЗ

85. Хасанов Р.Ш. Компонентный анализ заболеваемости раком молочной железы у женщин в Республике Татарстан за период 1997-2006гг. / Р.Ш. Хасанов, С.Е. Габитова Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ, 2008 -С.З5

86. Царегородцев В.Г. Архитектура и требования к возможностям программы- нейроимитатора для решениясовременых индустриальны задач /В.Г. Царегородцев// Вычислительные технологии. -2003. —Т.7 — С.220-226.

87. Царегородцев В.Г. Зависимость между константой Липшица обучающей выборки и свойствами и скоростью обучения нейронной сети /В.Г. Царегородцев// Вычислительные технологии. -2003. —Т.7 — С.233-240.

88. Царегородцев В.Г. Определение оптимального размера нейросети об-ратногораспространения через сопоставление средних весов синапсов /В.Г. Царегородцев// Материалы XIV Международной конференции по кибернетике. Ростов н/Д -Т.2 -С.60-64.

89. Цырлина Е.В., Берштейн Л.М. Рецепторы гормонов как основное звено гормонотерапии опухолей. // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов / Под ред. К.П.Хансона, В.И.Чиссова,- СПб. 2002,- С.82-88.

90. Шамсутдинова Я.Ф. Пути диагностики костных метастазов рака молочной железы / Я.Ф. Шамсутдинова, И.Г. Гатауллин, С.В. Петров // Материалы III съезда онкологов СНГ. — Минск, 2004. С.85.

91. Шевченко Ю.Л., Прогнозиование в кардиохирургии / Ю.Л. Шевченко -М, 1998. -96 с.

92. Шерешевский, Н.А. Клиническая эндокринология / Н.А. Шерешевский //- М.: Медгиз, 1946.-219 с.

93. Щепотин И.Б., Роль пролактина в физиологии и патологии молочной железы / И.Б Щепотин., А.С. Зотови, Е.А. Костюченко.// Вопросы онкологии, 2007, Т53,№2 С. 131 -139.

94. Щетинин В.Г., Применение компьютерных нейронных сетей в клинической лабораторной диагностике / В.Г. Щетинин, А.А. Соломаха// Клиническая лабораторная диагностика. -1998.- №10. С.21-33.

95. Allred D.C. Her-2neu in node-negative breast cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma / D.C. Allred, G.M. Clark, A.K. Tandon et al. // J. Clin. Oncol. 1992. - V. 10. -P. 599-560.

96. An J. Infection and inflammatory lesions of breast: Imaging and pathology /J. An, C.Han, J.Kang, E.Kim //Europ.Radiology. 2008. - V.18. - Suppl.l. -P.130.

97. Badwe R.A. Timing of surgery during menstrual cycle and survival of premenopausal women with operable breast cancer / R.A. Badwe, W.M. Gregory, M.A. Chaudary et al. // Lancet. 1991. - V. 337 (8752). - P. 12611264.

98. Barrat L. Effects Of Local Administration Of Progesterone on Activity In Human Breast Epithelial Cells / L. Barrat, Marpeau, L.Larue et al. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 1990; 19: 269-274.

99. Belli P. Diffusion-weighted imaging in breast cancer: ADC value and tumor grading correlation /P.Belli, M.Constantini, C.Ierardi, R. Lombardi //Europ. Radiology. 2008. - V. 18. - Suppl. 1. - P. 106.

100. Benchakroun N. Medullary carcinoma of the breast /N.Benchakroun, N. Tawing, A.Mazouzi et al. //Proceeding Book. Fifteen international congress on anti cancer treatment. - Paris-France, 2004. - P.212.

101. Bern, H.A. The comparative endocrinology of prolactin / H.A. Bern, C.A. Ni-coll //Rec. Prog. Horm. Res. 1968. - V. 24. - P.681-720.

102. Brettes, J.P. Fertil Sex / J.P. Brettes // Contracept. Fertil Sex. 1996. - V. 12. -P.869.

103. Budilova E.V., Endocrine networks / E.V. Budilova.A.T. Teriokhin // The RNNS/IEEE Symposium n Neuroinformatics and Neurocomputers, Rostov-on-Don, Russia, october 7-10, 992. Rostov n/D, 1992. - V 2. - P. 729-737.

104. Clahsen P.C. Improved local control and disease-free survival after perioperative chemotherapy for early-stage breast cancer / P.C. Clahsen, C.J. van de Velde, J.P Julien et al. // J. Clin. Oncol. 1996. - V. 14(3). - P. 745-753.

105. Cooke N.E. Human prolactin cDNA structural analysis and evolutionary compareisons / N.E. Cooke, D. Coit, J. Shine et al. // J. Biol. Chem. 1981. -V. 256. - P.4007-4008.

106. Clarke C.L. Classification of hypervascularized lesions in CE MR imaging of the breast / C.L. Clarke, R.L. Sutherland // Endocr. Rev. 1990. - P. 266.

107. Ellis R.E. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer / R.E. Ellis, J. Juan, H.R. Horwits // Ann. Rev. Cell. Boil. 19917: 663-98.

108. Esteva F.J. Clinical relevance of Her-2 amplification and overexpression in human cancers./ F.J. Esteva, L. Pusztai, W.F. Symmans et al. // Ref Gynecol Obstet 2000; 7: 267-76.

109. Fischer B. Prognosis and treatment of patients with breast tumors of one centimeter or less and negative axillaty limph nodes. /B.Fischer, J.Dignam, E. Tan-Chiu et al. //J.Nat.Cancer Inst. 2001. - V.93. - P. 112-120.

110. Fisher B. Effect of perioperative chemotherapy on the outcome of woven with operable breast cancer / B. Fisher, J. Bryant, N. Wolvark et al. // J. Clin. Oncol. 1998. - V. 16(8). -P.2672-2685.

111. Fisher B. Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18 / B. Fisher, J. Wang, J. Bryant et al. // Cancer. 2002. - V. 95(4). - P. 681-695.

112. Fishman, J.H. Differentiation of estradiol receptors in rat uterine cytosol by sensitivy to tamoxifen / J.H. Fishman, J. Fishman // Biohem. Biophys. rec. Comm. 1979. - V. 87. - P.550.

113. Foigart-JM; Estradiol And Progesterone Regulate The Proliferation Of Human Breast Epithelial Cells./ JM Foigart; С Colin; X Denoo et al // Fertil-Steril 1998 May; 69(5): 963-9.

114. Fuh G.,.Prolactin receptor antagonist that ingibit the growth of breast cancer ceii lines/ G Fuh., J.A Wells // J.Biol. Chem. 1995. - V. 270-P/13133-13137.

115. Gilev S.E., Small Experts and Internal Conflicts in Leanable Neural Networks / S.E. Gilev, A.N. Gorban E.M. Mirkes // Advances in Modelling & Analysis? AMSE Press. 1992. -V. 24, №1. - P. 45-50.

116. Goffin V. Prolactin: a hormone at the crossroads of neuroimmunoendocrinol-ogy / V. Goffin, B. Bouchard, C.J. Ormandy et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1998.-V. 840. -P.498.

117. Goffin V. Should prolactin be reconsidered as a therapeutic target in human breast cancer? / V. Goffin, P. Touraine, C. Pichard et al. // Mol. Cell. Endocrinol. 1999. - V. 151(1-2).-P.79-87.

118. Gombel A. The preovulatory prolactin surje: an evaluation of the role of do-pamint / A. Gombel, C. Malet, P. Spritzer et al. // J. Clin. Endocrinol. Me-tab 1986; 63: 1174-80.

119. Gompel A Medullary carcinoma of the breast /Gompel A, Chaoudt M, Lery D, et al. // Maturitas, 2000; 35(supp. 1): 343.

120. Hackel P.O. Epidermal growthfactor receptors: critical mediators of multiple receptor pathways/ P.O Hackel., E. Zwick, N. Prenzel, A. Ullrich // Current Opinion on Cell Biology. 1999. - V. 11. - P. 184-189.

121. Hagen, A.A. Menstrual timing of breast cancer surgery / A.A. Hagen, W.J. Hrushesky // Am. J. Surg. 1998. -V. 175(3): 245-61.

122. Haid A. Is sentinel lymph node biopsy reliable and indicated after preoperative chemotherapy in patients with breast carcinoma? / A. Haid, C. Tausch, A. Lang et al. // Cancer. 2001. - V. 92(5). - P. 1080-1084.

123. Hamilton A. The contribution ofmolecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review ofthe literature on HER-2, p53 and BCL-2/ A Hamilton., M. Piccart. // Ann. Oncol. -2000. -Vol. 11(6).-P. 647-663.

124. Heagensen, C.D. Biochemical markers in breast cancer / C.D. Heagensen //Am. J. Obstet-Gynecol. 1971. - V. 109. - P.206.

125. Henderson B.E. Aromatase activiyy in receptor negative breast and endometrial cancer / B.E.Henderson, H.S. Feigelson // Carcinogenesis. 2000. V.21. P.427-433

126. Hulka B.S. Hormone-replacement therapy and the risk of cancer. / B.S. Hul-ka//Experimental oncology.CA 1990; 40(5): 289-96.

127. Jensen, E.V. Steroid hormone binding and hormone receptors / E.V. Jensen, E.R. DeSombre, J.F. Holland // In «Cancer Medicine». 1997. - P. 1049.

128. Jensen, E. Independent prognostic marker in primary breast cancer/ E. Jensen, Hupperets// Br. J. Cancer. 1971. - V. 78. - P.460-465.

129. Klijn JGM, de Jong FH: Treatment with luteinising hormone releasing hormone analogue (Buserelin) in premenopausal patients with metastatic breast cancer. Lancet 1982; i: 1213-1216.

130. Lafaye C. Role of pathology in the prognosis and managment of breast cancer. / C. Lafaye, B. Aubert.// J Gyn Obst Biol Repr Paris (1978); 7: 1123-39.

131. Leake, R. Immunohistochemical detection of steroid receptors in breast cancer / R. Leake, D. Barnes, S. Pinder // J. Clin. Pathol. 2000. - V.53. - P. 634634.

132. Levine D.S. Methodological and theoretical issues in neural network models of frontal cognitive functions / D.S. Levine, R.W. Parks, P.S. Prueitt// Int. J.Neurosci. 1993.-V. 72, N 3-4. P. 209-233

133. Li J.J. The steroid recepror / J.J. Li, S.A. Li. // Endocrine Rev. 1990. V.l 1. P.524—531.

134. Liehr J.G. Metastasis results from preexisting variant cells within a malignant tumor / J.G Liehr // Eur. J. Cancer Prevention. 1997. V.6. P.3-10.

135. Lingeman C.H. Carcinogenic hormones. / C.H. Lingeman// N. Engl. Med.-1995. Vol.333.-P.1456-1461.

136. Lipschutz A. Steroid hormones and tumor. / A Lipschutz Cancer. - 2001. -V. 92(5).-P. 1080-1084.

137. Maass, H. Estrogen receprors in human breast cancer tissue / H. Maass, B. Engel, L. Hohmeister // Cancer Res. 1975. - V. 113. - P.377.

138. Malkin D,Li F,Strong L et al. Genn-line p53 mutations mafmmlial sindrome of breast cancer, sarcomas and other neoplasms. Science 1990; 250: 12

139. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and response to endocrine therapy. / W.L McGuire // Semin. Oncol.-1978.- Vol.5.-P.428-433.

140. McGuire, W. Prolactin and Human Reproduction / W. McGuire.// London, 1977. - V.l 1. - P. 143-151.

141. McGuire, W.L. Optimal mastectome timing / W. McGuire, S. Hilsenbeck, G.M. Clark / W.L McGuire, //J. Natl. Cancer. Inst. 1992. - V. 84(5). -P. 346-348. 33.

142. Miki Y, A Strong candidatefor the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA 1./ Y Miki, JSirensen, D Shattuck-Eidens et al // Science 1994; 266: 66.

143. Miltenburg D.M., Speights V.O., Bening breast disease. Obstet. Gynecol. Clin. Nort. Am. 2008. V. 154. P.285-300.

144. Minsky M., and Papert S., 1969. Perseptrons. Cambridge, MA: MIT Press (русский перевод: Минский M.Jl., Пейпертс С. Персептроны. -М. Мир. -1971).

145. Mueck А.О. Kinetics of cell population of an experimental tumors / A.O. Mueck, H. Seeger // Cancer Res 2003. V.53. P. 1-11.

146. Nathan B. Timing of surgery for breast cancer in relation to the menstrual cycle and survival of premenopausal women / B. Nathan, T. Bates, R. Anbazhagan et al. // Br. J. Surg. 1993. - V. 80 (1). - P. 43.

147. Ohno-Machado L. Neural network applications in physical medicine and rehabilitation / L. Ohno-Machado, T. Rowland // Am. J. Phys. Med Rehab -1999.-V. 78-P. 392-398

148. Pasqualini JR Hormonal interactions on estriol receptor in DMBA-induced breast tumours / JR Pasqualini, G Chetrite // J.Gynec Endocrin 1996; 11 (suppl. 1): 69-75.

149. Pasqualini JR Review of: Human progesterone receptor displays cell cycle-dependent chances in transcriptional activity / JR Pasqualini, G Chetrite, B-L Nguyen // J Steroid Biochem Molec Biol 1995; 53: 407-12.

150. Radinsky, R. The patogenesis of cancer metastasis: relevance to bioterapi / R. Radinsky, S. Aukerman, I. Fidler // Principles of Cancer Bioterapy. 3d Edition. Ed.R.K. Oldham. N.Y.: Kluwer Academic Publishers, 1998. - P. 16-38.

151. Razandi M. Growth rate of primary breast cancer and prognosis: observations on a 3- to 7-years follow-up in 180 breast cancers. / M. Razandi, P. Oh, A. Pedram // Mol. Endocrinol. 2002. V.16. P.100-115.

152. Razandi, M. ER associate with and regulate the production of e Caveolin: Implication for signaling and cellular action/ M. Razandi, Oh.P. Pedram // Mol. Endocrinol. 2002. - V. 16. - P. 101.

153. Recht A. The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after con-cervative surgery for early-stage breast cancer / A. Recht, S.E. Come, I.C. Henderson et al. //N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334 (21). - P. 1356-1361.

154. Romieugmaudelunde T, The antiprogestin RU486 in advanced breast cancer: Preliminary clinical trial. / T Romieugmaudelunde, A Ulmann, H Pujol, J Grenier, et al.// J.Bull Cancer 1987 V. 74 - P. 455-459.

155. Russo I.H., Twenty years of experiece with the steroid recepror. External Qualiti Assessment Program / IH Russo, J Russo// IV Europ Congress on menopause. Vienna,ESKA1998 V. 133- P.42.

156. Sabourin J.C., Independent prognostic marker in primary breast cancer / J.C. Sa-bourin, A. Martin, J.B. Baruch, et al.// Int J Cancer 1994 V. 59- P. 1-6.

157. Saez, S. Bases of cancer management / S. Saez, C. Chouvet // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1984.-P.55.

158. Schindler A.E., Campagnoli C., et al. Aspects of progestin activity on the brest // Maturitas 1998; 29: 61-5.

159. Senie R.T. Timing of breas cancer excision during menstrual cycle duration of disease-free survival / R.T. Senie, P.P. Rosen, P. Rhodes et al. //Ann. Intern. Med. 1991. - V. 115 (5). - P. 337-342.

160. Slamon DJ. Human breast cancer: con-elation of relapse and survival with amplification of the Her-2neu oncogene./ DJ Slamon, GM Clark, SG Wong et al // Science 1987; 235: 177-82.

161. Smith M. Neural networks for stastistical modeling / M. Smith/ N.Y.: Van Nostrand Reinhold, 1993. - 359p

162. Soderqvist G, Von Schoultz B, tani E, Skoog L. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 874-9.

163. Spinos N., Increased frequency of thyroid nodules and breast fibroadnomas in women with uterine fibrois / N.Spinos, G. Terzis — Thyroid 2007 - V. 17: 1257-1259

164. Stivastava P, Timing of surgery for breast cancer in relation to the menstrual cycle and survival of premenopausal women / P Stivastava, IH Russo, JJ Russo//Carcinogenesis 1997; 18: 1799-808.

165. Sweeney J.W.P., Probabilistic Neural Network as Chromosome Classifier / J.W.P. Sweeney, M.T. Mussavi // Proceedings of 1993 International Joint Conference on Neural Networks, Nagoya, Japan, October 25-29, 1993. Na-goya. 1993-V. l.-P. 935-938.

166. Takama, F. Oestrogen receptor beta expression and delth of myometrial invasion in human endometrial cancer/ F. Takama, T. Kanuma, D. Wang // Brit. J. Cancer. 2001. - V.84. - P.546.

167. Tanaka N. Intergration of new therapies into management of metastatic breast cancer / N Tanaka., H Yonekura., S Yamagishi. et al.. // J. Biol. Chem. 2000. V.275. P.25781-25790

168. Toniolo P. Biologic aspekts of cancer-cell spread. / P. Toniolo // J. Natl. Cancer Inst. 1995. V.87. P.190—195.

169. Van Leeuwen J.L., Neural network simulations of the nervous system / J.L.Van Leeuwen // Eur.J.morphol. -1990. V. 28, N 2-. P. 139-147.

170. Veronesi U. Effect of menstrual phase on surgical treatment of breast cancer / U. Veronesi, A. Luini, L. Matiani et al. // Lancet. 1994. - V. 343(8912). -P. 1545-1547.

171. Vihko, R. Epidemiology of menarche in relation to breast cancer / R. Vihko, D. Apter // Cancer Surv. 1980. - V. 5. - P.562.

172. Vonderhaar, B.K. Prolactin: the forgotten hormone of human breast cancer/ B.K. Vonderhaar //Pharmacol Ther. 1998. - V. 79(2). - P.169.

173. Wood, S.N. Stable and efficient multiple smoothing parameter estimation for generalized additive models. / S.N. Wood // Journal of the American Statistical Association.- 2004. V. 99. - P.673-686.114

Оглавление диссертации Хусаинова, Гульнара Наилевна :: 2010 :: Уфа

Введение диссертации по теме "Онкология", Хусаинова, Гульнара Наилевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Хусаинова, Гульнара Наилевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций