Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Прогнозирование клинического течения острого периода тяжелой черепно-мозговой травмы на основе индивидуально-типологических изменений мозгового кровотока

На правах рукописи

Бабаков Андрей Сергеевич

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПЕРИОДА ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

НА ОСНОВЕ ВЫДЕЛЕНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНО-1 ТИПОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА

14.01.20 - Анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 I -" " ! : ' ' I ; .V,;] г.о<0

005061283

Ростов — на — Дону 2013 г.

005061283

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Заболотских Игорь Борисович

Официальные оппоненты: Белкин Андрей Августович, доктор медицинских

наук, профессор. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры анестезиологии-реаниматологии. Ушакова Наталья Дмитриевна, доктор медицинских наук, профессор. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерство здравоохранения Российской Федереции. профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика Н. Н. Бурденко» Российской академии медицинских наук.

» Об 2013 года в

Защита состоится « л "г » ^ ® 2013 года в '' часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344022, г.Ростов -на-Дону,пер.Нахичеванский,29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава

России . __

Автореферат разослан« » 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Шовкун В.А.

Актуальность исследования.

Учитывая тяжесть осложнений тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ), высокую стоимость их лечения и реабилитации, основной задачей в нейрореаниматологии является прогнозирование и предупреждение неблагоприятного течения острого периода заболевания. Тип течения ТЧМТ во многом зависит от вида первоначального повреждения (очаговое или диффузное) (Thomas M, Dufour L., 2009, Meyer K.S., Marion D.W., 2011) и развития внутричерепной гипертензии (Souter M.J., Lam A.M., 2009). Вместе с тем известно, что острый период травмы, который в наибольшей степени опасен в плане развития жизнеугрожающих осложнений, не всегда протекает одинаково у больных со схожими травмами и внутричерепного повреждения (Gaetani P., Revay M., 2012). Данный факт заставляет искать новые пути в прогнозировании, основанные на более глубокой индивидуализации.

В настоящее время, в клинической практике мониторинг внутричерепного давления считается стандартным у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой, поскольку внутричерепная гипертензия значительно ухудшает исход заболевания (Artru F., 1996; Vukic M. et al., 1999; Lin J.W., Tsai J.T., 2008; Olivecrona M., Koskinen L.O., 2012). В последнее время наблюдается тенденция к использованию малоинвазивных методик определения ВЧД, из которых наиболее точным и удобным является офтальмодинамометрия центральной вены сетчатки (Заболотских И.Б., Юхнов В.А., 2000, Firsching R-, 2011). Яремная венозная оксиметрия также зарекомендовала себя, как ценный метод определения соответствия доставки кислорода к тканям головного мозга уровню его метаболизма (Bratton S.L., Chestnut R.M., 2007, Кондратьев А.Н. и соавт., 2009). Однако, несмотря на совершенствование методов нейромониторинга, применение каждого из них в отдельности малоинформативно и не может повлиять на исход заболевания.

Несмотря на пристальный интерес клиницистов и патофизиологов к изучению мозгового кровообращения при черепно-мозговой травме, прогнозирование выраженности и направленности его изменений вызывает значительные трудности (Czosnyka M., 2000; Hlatky IL, 2002; Sviri G.E., 2009). Данные о направленности изменений мозгового кровотока у больных с ТЧМТ весьма противоречивы, а ведь именно состояние мозговой гемодинамики, равно как и степень угнетения ауторегуляции мозгового кровотока определяют Tim течения острого периода заболевания и, в конечном итоге, - его исход. Связано это, в первую очередь, с тем, что, исход заболевания определяет не только состояние мозгового кровотока, но и метаболическая активность мозга, то есть, потребность в этом кровотоке.

Цель работы — повышение качества прогнозирования течения острого периода тяжелой черепно-мозговой травмы на основании выделения индивидуально-типологических особенностей мозгового кровотока у больных с различным внутричерепным давлением и насыщением кислородом крови в луковице яремной вены.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности течения острого периода и исходов тяжелой черепно-мозговой травмы при различных уровнях внутричерепного давления и насыщения кислородом гемоглобина венозной крови в яремной вене у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой.

2. Определить динамику функциональных показателей артериального мозгового кровотока и степень угнетения его ауторегуляции в зависимости от уровня внутричерепного давления и уровня насыщения кислородом гемоглобина венозной крови в яремной вене у больных с очаговым повреждением головного мозга.

3. Оценить динамику функциональных показателей артериального мозгового кровотока и степень угнетения его ауторегуляции в зависимости от уровня внутричерепного давления и уровня насыщения кислородом гемоглобина венозной крови в яремной вене у больных с диффузным аксональным повреждением головного мозга.

4. Выявить типологические особенности мозгового кровотока у больных в остром периоде ТЧМТ и оценить диагностическую ценность определения внутричепного давления и Б]у02 в прогнозе восстановления его ауторегуляции.

Научная новизна исследования

В работе впервые:

- определены варианты течения и исходы острого периода ТЧМТ на основании определения ВЧД и 8)у02 при поступлении в ОРИТ;

- выявлены индивидуально-типологические особенности мозгового кровотока в зависимости от внутричерепного давления и Б^Ог у больных с очаговым и диффузным поражением головного мозга.

Научно-практическая значимость исследования

Определение ВЧД и Б^Ог при поступлении в ОРИТ позволяет прогнозировать течение острого периода ТЧМТ и его исходы в условиях выполнения современных рекомендаций по лечению данной патологии:

- при средних значениях насыщения гемоглобина кислородом в яремной вене (55-75%) независимо от уровня внутричерепной гипертензии и вида внутричерепной патологии прогнозируется благоприятный исход течения острого периода тяжелой ЧМТ с летальностью до 6%;

- при низком насыщении гемоглобина кислородом в яремной вене (<55%) высока вероятность неблагоприятного исхода: при отсутствии внутричерепной гипертензии - из-за вторичных внутричерепных осложнений с летальностью 41%, а при наличии внутричерепной гипертензии - из-за первичных и вторичных внутричерепных повреждений с летальностью 70%;

- при высоком насыщением гемоглобина кислородом в яремной вене (>75%) высока вероятность развития экстрацеребральных гнойно-септических осложнений с летальностью 28% при очаговом повреждении и 50% - при диффузном аксональном повреждении.

Апробация работы

Основные положения доложены и обсуждены на V- IX Всероссийских научно-методических конференциях «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Геленджик, 2008-2012), а также на совместных заседаниях кафедры анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС, кафедры нервных болезней и нейрохирургии с курсом нервных болезней и нейрохирургии ФПК и ППС, кафедры функциональной диагностики и клинической физиологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России.

Публикации и внедрение в практику

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК. Результаты исследования внедрены в работу специализированного отделения анестезиологии и реанимации (нейрореанимация) ККБ №1 города Краснодара, в практическую деятельность анестезиолого-реанимационной службы МБУЗ Городская больница №2 «КМЛДО» г. Краснодара, анестезиолого-реанимационного отделения МУЗ Городская больница г. Геленджика, отдельные фрагменты работы используются в процессе преподавания специальности на кафедре анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС и на кафедре нервных болезней и нейрохирургии с курсом нервных болезней и нейрохирургии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 137 страницах компьютерного текста (Times New Roman 14) и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, главы собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 32 рисунками и содержит 13 таблицами. Библиографический указатель содержит 50 отечественных и 144 зарубежных источников.

Материал и методы исследования

Работа выполнена на кафедре анестезиологии-реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России. В исследования были включены 116 больных с изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой в результате дорожно-транспортных или бытовых происшествий. Все больные при поступлении имели 8 и менее баллов по шкале ком Глазго (1ПКГ).

Больные в зависимости от вида патологического процесса (гематомы, очаг ушиба с геморрагическим пропитыванием) в головном мозге были разделены на две категории:

1-е очаговым повреждением головного мозга (п=80),

2-е диффузным аксональным повреждением (п=36).

В каждой категории было выделено две группы: А - с нормальным и умеренно повышенным внутричерепным давлением (менее 20 мм рт.ст.), и Б

- с внутричерепной гипертензией (ВЧД 20 мм рт.ст. и более) (Marmarou A. et al., 1991; Ratanalert S. N. et al., 2004). В результате среди больных с очаговым повреждением выделены две группы 1А и 1Б, среди больных с диффузным аксональным повреждением - только одна группа 2А.

В свою очередь каждая группа разделена на три подгруппы, исходя из уровня сатурации крови в яремной вене при поступлении: 1) с низкими значениями (менее 55%), 2) средними значениями (56-75%) и 3) высокими значениями (более 76%). Таким образом, в группе 1А выделены три подгруппы, в группе 1Б выделены две подгруппы, с низкими и средними значениями, а в группе 2А - подгруппы со средними и высокими значениями Sjv02 (табл.1).

Интенсивная терапия острого периода тяжелой черепно-мозговой травмы проводилась на основе рекомендаций американской ассоциации нейрохирургов и центра травмы головы (Guidelines for the Management of Severe Head Injury, 2000; Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, 2007):

Всем больным проводилась защита дыхательных путей и искусственная вентиляция легких в режимах, обеспечивающих нормокапнию и нормооксию, подтвержденные данными анализа артериальной крови, оксиметрии и капнометрии. Среднее артериальное давление поддерживалось выше 90 мм.рт.ст. с целью обеспечения мозгового перфузионного давления более 60 мм рт. ст. Использовалась пошаговая интенсивная терапия внутричерепной гипертензии: увеличение перфузионного давления, гипервентиляция до РаСОг 30-35 мм рт.ст., гиперосмолярные растворы — маннит 0,25-1 г/кг; терапия второго шага: «барбитуровая кома» или декомпрессионная трепанация черепа, глубокая гипервентиляция до РаС02 менее 30 мм рт.ст. под контролем яремной оксигенации. Для инфузионной терапии использовались только солевые сбалансированные кристаллоидные растворы. Применялось раннее энтеральное питание (назогастральный или интестинальный путь введения) сбалансированными смесями согласно расчету фактической потребности в энергии и пластическом материале.

Таблица 1

Распределение больных в исследуемой группе по клиническим

Категории больных I очаговое повреждение (п=80) П ДАЛ (п=36)

Группы больных ВЧД при поступлении, мм рт. ст.

<20 (1А) >20 (1Б) <20 (2А)

Подгруппы S vOí при поступлении, %

<55 55-75 >76 <55 55-75 55-75 >76

Количество больных п 12 32 14 10 12 24 12

Проводился обязательный системный мониторинг важнейших физиологических параметров организма:

1. Мониторинг гемодинамики: электрокардиграфия с определением уровня сегмента БТ и частоты сердечных сокращений (ЧСС), инвазивное определение систолического (АДС), диастолического (АДД) и среднего артериального давления (САД), измерение центрального венозного давления (ЦВД), расчет индексов ударного и минутного объема кровообращения (УИ и СИ), общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) (Заболотских И. Б. и соавт., 2008).

2. Термометрия с определением центральной и периферической температуры тела.

3. Мониторинг оксигенации и вентиляции: пульсоксиметрия, капнометрия, исследование газового состава артериальной крови и центральной венозной крови (ра02, раС02 и с помощью газоанализатора

4. Контроль волемического статуса и водно-электролитного баланса: контроль суточного гидробаланса, исследование гематокрита, плотности мочи, электролитов крови.

5. Контроль нутритивного статуса: определение уровня гликемии, общего белка, экскреции мочевины в составе мочи, азотистого баланса.

Нейромониторинг у всех больных включал:

1. Клиническую оценку неврологического статуса,

2. Оценку уровня угнетения сознания по ШКГ,

3. Рентгенологическое исследование черепа в двух проекциях и компьютерную томографию (КГ).

4. Измерение давления центральной вены сетчатки (ЦВС) с дальнейшим определением ВЧД (Заболотских Н. В. 2003) и расчетом мозгового перфузионного давления (МПД).

5. Мозговое перфузионное давление (МПД) определялось как разница между средним артериальным давлением и внутричерепным давлением (МПД=САД-ВЧД (мм.рт.ст.).

6. Определение скорости мозгового кровотока методом транскраниальной допплерографии (ТКДГ) по стандартной методике в сроки с первых суток при поступлении и до перевода из реанимационного отделения или смерти больного. Использовали двухканальный аппарат «Бопотеё 325» с датчиками 2 и 4 МГц. Датчик 4МГц использовался для определения кровотока по экстракраниальной части внутренней сонной артерии, 2 МГц — для оценки кровотока по интракраниальным атрериям. Осуществляли инсонацию М1-2 сегментов среднемозговой артерии из переднего или среднего височных ультразвуковых окон. В процессе мониторирования выполняли каротидный компрессионный тест. Оценивали скорости кровотока (Уз,У(1,Уш) уровень периферического сопротивления (Р1,К1), коэффициент ассиметрии, коэффициент реактивности (Овершута),

7

наличие признаков вазоспазма (индекс Линдегарда) (Белкин А. А., и соавт. 2006).

7. Исследование содержание кислорода в артериальной и яремной венозной крови. Всем больным устанавливали артериальный катетер в лучевой артерии и ретроградно тонкий венозный катетер в правой яремной вене из переднего или среднего доступа на уровне перстневидного хряща. Дистальный конец катетера располагали на уровне сосцевидного отростка в луковице яремной вены (место отхождения вены из полости черепа). Контроль положения катетера проводится с помощью рентгенографии шеи в боковой или переднее-задней проекции (Bankier А. А. et al. 1995) (необходимое положение на уровне основания черепа выше диска С1-С2) (White H., Baker А., 2002). Определяли парциальное давление кислорода и углекислого газа (р02, рС02), содержание кислорода в артериальной и яремной венозной крови (cta02 ,ctjv02), сатурации яремной венозной крови Sjv02) (White H., Baker A., 2002). Забор крови проводился одновременно из двух катетеров. Артерио-венозную разницу по кислороду рассчитывали как разность между содержанием кислорода в артериальной и венозной яремной крови (a-v сЮ2= cta02-ctjv02).

Все статистические расчеты выполнялись с помощью статистических функций программы MS Excel ХР (Microsoft Corp., США), а также программы Primer of Biostatisctics 4.03 (McGraw Hill, США) и Statistica 5.0 (StatSoft Inc., США) на ПЭВМ на базе процессора Intel Celeron 2400 МГц. Все значения представлены в виде медианы (Me) и 0,25% и 0,75% процентилей. Использовались непараметрические методы статистического анализа с использованием критериев Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса (Гланц С., 1999).

Результаты исследования и их обсуждение

Течение и исходы острого периода тяжелой черепно-мозговой травмы в зависимости от уровня исходных значений внутричерепного давления и насыщения кислородом гемоглобина венозной крови в яремной вене

При поступлении две трети больных имели одностороннее очаговое повреждение головного мозга, и только одна треть больных - диффузное аксональное повреждение, без четкой локализации. Выраженная внутричерепная гипертензия наблюдалась у 30,6% больных с четко локализованной односторонней патологией. У остальных 69,4% и у больных с повреждением без четкой локализации наблюдалась умеренная внутричерепная гипертензия, не требующая агрессивных и оперативных методов лечения. При отсутствии выраженной внутричерепной гипертензии большая часть больных имела оптимальные значения Sjv02. У 24% больных имелись отклонения в большую или меньшую сторону с локализацией очага и у 33% - в большую сторону без четкой локализации, а при ВЧГ больные распределялись примерно поровну между низкой и оптимальной Sjv02.

Независимо от уровня внутричерепной гипертензии, больные в подгруппах с низким насыщением кислородом венозной крови в яремной вене имели достаточно тяжелые внутричерепные повреждения, которые сопровождались выраженными изменениями в центральной и церебральной гемодинамике, с трудом под дающимися коррекции. Эта больные требовали для коррекции гипотензии большие дозы препаратов - вазопрессоров в течение длительного времени. Также требовалось усиление нейровегетативной блокады (НВБ) относительно других подгрупп. При наличии внутричерепной гипертензии на фоне интенсивной терапии наблюдались повторные внутричерепные осложнения и декомпенсация витальных функций в течение первых двух суток. У больных без внутричерепной гипертензии осложнения развивались через четверо суток, чаще в форме вазоспазма средней и тяжелой степени, что дополнительно требовало усиления и расширения интенсивной терапии.

У больных с высокими значениями 8^02 при поступлении имелись минимальные нарушения мониторируемых параметров которые не требовали дополнительной коррекции. Небольшое количество вазоактивных препаратов и НВБ использовались только у больных с очаговым повреждением и только в первые двое суток. Уровень сознания у этой подгруппе восстанавливался гораздо дольше, чем у всех остальных больных. При диффузном аксональном повреждении требовалась дополнительная стимуляция деятельности головного мозга, у части больных наблюдалось формирование признаков вегетативного состояния.

Все больные со средними значениями Б^Ог не зависимо от уровня внутричерепной гипертензии имели «классическую» картину ТЧМТ, описываемую в мировой литературе (Бо^ег: М. I., 2009): на фоне базовой интенсивной терапии легко проводилась коррекция и дальнейшее поддержание мониторируемых параметров на оптимальном уровне, уровень сознания восстанавливался в среднем к пятым-шестым суткам.

Результаты, полученные при исследовании динамики внутричерепного давления и Б^СЬ представлены на рисунке 1.

Общая летальность в группе с очаговым повреждением составила 25% (таблица 2). При этом, летальность у больных с ВЧД 20 мм рт. ст. и более составляла 41%, при ВЧД менее 20 мм рт. ст. - 18%. Это соответствует результатам исследования Б. N. ЛагапакЛ а1., который обнаружил снижете смертности с 46% до 28 % при изменении ВЧД с 25 до 15 мм рт. ст. Так как совокупное влияние и ВЧД на исходы по данным литературы у больных с тяжелой ЧМТ не исследовалось, логично было бы предположить, что высокое ВЧД и девиантные уровни Б^Ог являются одновременно проявлением более тяжелого повреждения головного мозга и указывают на высокий риск осложнений и смертности. Но в нашем исследовании количество больных со средними значениями Б^Ог и количество с отклонениями Б^Ог распределились в I и П группах пропорционально. При этом выявлена неоднородность в исходах у больных с одним уровнем ВЧД и разной Б^Ог.

2,3 - р<0,05 по критерию Дана для различий между подгруппами по сравнению с соответствующей подгруппой.

# - р<0,05 по критерию Ньюмена-Кейлса по сравнению с первыми сутками.

Рисунок 1. Динамика внутричерепного давления и яремной венозной сатурации в исследуемых группах в остром периоде черепно-мозговой травмы: А - при очаговом повреждении без ВЧГ, Б - при очаговом повреждении и ВЧГ, В - при диффузном аксональном повреждении (Ме (р25-

Р75)).

Низкая Sjv02 сопровождалась наибольшей легальностью: 41% в подгруппе без внутричерепной гипертензии, а в подгруппе с внутричерепной гипертензией 70%. В этих же подгруппах наблюдалось достоверно большее количество интракраниальных осложнений, а у больных с высоким ВЧД -большая тяжесть изначальных внутричерепных повреждений (массивное субарахноидальное кровоизлияние, множественные очаги ушиба и гематомы). Все больные со средними значениями Sjv02 имели относительно положительный результат: легальность без внутричерепной гипертензией составила 6%, при ее наличии — 16%. Вероятно, это обусловлено адекватностью компенсаторных реакций и саногенетических механизмов. Полученные соотношения между летальностью и различной Sjv02 во многом совпадают с данными исследований, в которых у больных с ЧМТ без эпизодов десатурации летальность была 18-21 %, с эпизодами десатурации (Sjv02 менее 50%) — 37-71 % (Robertson С. S.. 1993; Robertson С. S., 1995; Ratanalert S. N., et al.. 2004).

Таблица 2

Тяжесть состояния больных с ТЧМТ при поступлении и исходы

Категории Зольных I очаговое повреждение (п=80) П ДАЛ (п=36)

Группы Зольных ВЧД при поступлении, мм рт. ст.

<20(1 А) >20 (1Б) <20 (2А)

Подгруппы Sjv02 при поступлении, %

<55 55-75 >76 <55 55-75 55-75 >76

Шкала ком Глазго, балл* 6 (3-8) 7 (4-8) 6 (4-8) 5 (3-6) 7 (4-8) 7 (5-8) 6 (5-8)

Шкала APACHE Ш, эалл* 83 (56110) 78'"А (5685) 77'"А (7282) 90 (82118) 86 (78116) 671 (5782) 721 (6279)

Длительность пребывания в АРО, (сутки) 6 (7-8) 8 (6-12) 9 (7-11) 6 (5-8) 11 (8-13) 6 (5-8)2Б 9 (7-14)1Б

Летальность в группе, % 18 411 17

Летальность в подгруппе, % 412А 6 282-А 702,1-А 162А 0 501

Реоперация, п 2 - - 2 1 0 0

Вегетативное гостояние, п 2 - - - 2 0 41

Церебральные осложнения, п 2 1 52-А 1 0 0

Экгстрацереб-ральные осложнения, п 1 6 gl^-A 1 2 22 81

" ' — Достоверно больше, по сравнению с соответствующей

подгруппой и группой по критерию хи-квадрат.

При высоких значениях Sjv02 наблюдалось большее количество клинически значимых экстрацеребральных осложнений (полисегментарные, субтотальные пневмонии, пролежни требующие хирургического лечения, сепсис). Летальность при этом составила 28%, что ниже описанной в литературе 36-74% (Robertson С. S., et al. 1999; Cormio М., et al. 1999). Общая летальность при тяжелой ЧМТ за прошедшее время снизилась до 21-36%, а по некоторым данным и менее, что в большей степени соответствует нашим результатам — 25% общей летальности (Bullock М. R., Povlishock J. Т., 2007).

Таким образом, исходные Sjv02 и ВЧД можно считать дополняющими друг друга показателями при прогнозировании исходов тяжелой очаговой ЧМТ. У больных с ВЧД 20 мм рт. ст. и более примерно вдвое больше летальность, а также чаще происходят реоперации и

формируется вегетативное состояние. Если же наблюдается отклонение от средних значений 8^02 можно прогнозировать 4-х кратный и более рост летальности, как при высоком, так и при нормальном ВЧД. При этом у больных с исходно низкой З^Ог неблагоприятный исход обусловлен преимущественно первичными и вторичными церебральными повреждениями, а при высокой 8)у02—экстрацеребральными.

Динамика артериального мозгового кровотока и степени угнетения его мозгового кровотока в зависимости от уровня внутричерепного давления и уровня насыщения кислородом гемоглобина венозной крови в яремной вене у больных с очаговым внутричерепным повреждением.

При поступлении средняя скорость мозгового кровотока (средняя мозговая артерия) у больных группы без ВЧГ находилась в пределах средних нормальных значений параметров мозговой гемодинамики согласно возрасту вне зависимости от стороны повреждения (Белкин А. А., 2006). Значимых различий между сторонами (интактной и поврежденной) не наблюдалось, коэффициент ассиметрии по Уш составил 17,8% в первой подгруппе и 1112% во второй и третьей подгруппах. В подгруппе с низкой £Уу02 и на неповрежденной стороне в подгруппе с высокой 8]у02 индексы периферического сопротивления были выше допустимых значений, что соответствует паттерну затрудненной перфузии. Уровень ауторегуляции значимо отличался в зависимости от подгруппы и стороны локализации патологического очага В подгруппе с низкой 8)у02 коэффициент Овершута был снижен только на стороне повреждения, во второй и третьей подгруппах снижение уровня ауторегуляции наблюдалось на противоположной стороне (таблица №3).

В группе с ВЧГ при низких значениях Б^Ог наблюдались выраженные изменения параметров мозгового кровотока по данным ТКДГ. Наблюдался паттерн затрудненной перфузии - снижение скоростей мозгового кровотока ниже границы возрастной нормы, а индексы периферического сопротивления были значительно выше. В обеих группах наблюдалось выраженное снижение индексов ауторегуляции.

Динамика параметров артериальной церебральной гемодинамики у больных с очаговым повреждением головного мозга представлена на рисунке 2. В группе без ВЧГ с низкой Б^Ог наблюдалось симметричное увеличение средней скорости мозгового кровотока с максимальными значениями на 4-5-ые сутки. С 5-ых суток скорости кровотока на интактной стороне снижаются, и наблюдается ассиметрия более 30%. Такая трансформация соответствует изменению паттерна затрудненной перфузии на паттерн вазоспазма (увеличение Ут до 110-140 см/с, Р1 снижение 0,4-0,7, увеличение индекса Линденгарда до 2,8-3,5). В данной подгруппе были тяжелые очаговые повреждения в сочетании с большими субдуральпыми гематомами и массивным субарахноидальным кровоизлиянием. Коэффициент Овершута в процессе развития вазоспазма снижался, что говорит об исходно сниженной ауторегуляции и практически полном ее отсутствии в динамике. В остальных группах явления вазоспазма не было, индекс Линденгарда не рассчитывался.

Таблица 3

Параметры мозговой гемодинамики на момент поступления у больных с очаговым внутричерепным повреждением

Группы 1А 1Б

вчд (мм.рт .ст) <20 >20

(%) <55 56-75 >76 <55 56-75

ДЦВС (мм.рт .ст) 11 (9-13) 4 (4-6) 5 (3-7) 5 (4-6) 11 (8-15) 4 (4-7) 28 (2232) 24 (2128) 21 (2026) 8 (6-16)

ДВЧД 7(5-8) К-3+5) 7(4-9) 4(3-7) 13(10-14)

Ув (см/с) 127,0 (122,6131,2)' 94,7 (92,8100,2) 120 (113,0-125,0)1 107 (99115) 76,7 (60,981,9) 74,4 (69,482,7) 59,4 (52,3-69,8)1 66,1 (51,2-75,4)2 118,0 (92,4124,0) 115,0 (105,0 137,0)

Ус1 (см/с) 27,0 (26,034,5) 27,0 (25,636,1) 61 (56-65)13 53 (5157) 28,5 (21,829,3 21,8 (19,633,0) 18,0 (16,7-24,б)2 24,0 (20,4-33,7)2 55,6 (52,661,6) 49,6 (45,657,9)

Ут (см/с) 60,3 (55,6623) 49,6 (46,353,4) 81 (7585)" 71 (6776) 44,6 (31,446,8)' 39,3 (34,149,6) 31,8 (26,9-39,7)2 38,0 (32,443,3)" 76,4 (75,688,4) 71,4 (62,179,3)

Р1 1,66 (1,57-1,68)и 1,37 (1,291,39) 0,73 (0,710,75 0,74 (0,720,76) 1,08 (1,051,12) 1,34 (0,791,38) 13 (U1-U9)2 1,11 (1,081,16) 0,82 (0,800,93) 0,92 (0,690,94)

М 0,79 (0,730,8) 0,71 (0,650,74) 0,49 (0,480,5) 0,50 (0,490,5) 0,63 (0,620,64 0,71 (0,520,73 0,70 (0,620,73)' 0,64 (0,590,69) 0^3 (0,52-0^8) 0,57 (0,470,59)

кО 1,09 (1,041,09)" 1,18 (1,131,19) 1,17 (1,081,23) 1,09 (1,011,17) 1,16 (1,031,19) 1,02 (1,011,06) 1,04 (1,021,19) 1,09 (1,031,16) 1,05 (1,011,07) 1,09 (1,031,12)

р<0,05 по критерию Дана для межгрупповых различий по сравнению с соответствующей подгруппой.

Жирным шрифтом выделена сторона повреждения

При средних значениях 8^02 в группе без ВЧГ на вторые сутки, наблюдалась ассиметрия средней скорости кровотока (коэффициент ассиметрии 28,5%). Затем происходило снижение данного показателя, и с пятых суток он стабилизировался на средних значениях нормы. Индексы периферического сопротивления с исходно нормальных значений увеличивались на 4-ые сутки до верхней границы нормы, затем несколько снижались на стороне повреждения и оставаясь без изменений до конца наблюдения. Ауторегуляция полностью восстанавливалась к 7-ым суткам.

В подгруппе с высокими значениями 8|у02 наблюдалось увеличение скоростей кровотока с нижней границы до нормы на неповрежденной

стороне. В этой подгруппе наблюдалась выраженная ассиметрия МК. Индексы периферического сопротивления сохранялись повышенными, на стороне повреждения, а на противоположной стороне снижались до средних значений. Такая картина соответствует сохранению паттерна затрудненной перфузии (снижение Ут, увеличение И) на стороне повреждения. Коэффициент Овершута был низким, однако затем, увеличиваясь, достигал оптимальных значений на 3-й и 5-ые сутки.

Э]у02 <55%

3|У02 >76%

........т--МЛ-ИМ-

мш

2 3

5 в

Рпа режрете *здора«зя 1

а б

* - р<0,05 по критерию Дана для различий между подгруппами.

# - р<0,05 по критерию Ньюмена-Кейлса по сравнению с первыми сутками.

Рисунок 2. Динамика параметров артериальной церебральной гемодинамики у больных а) с низкой и б) с высокой яремной венозной сатурацией

Больные с ВЧГ и низкой имели множественные

внутричерепные повреждения с летальностью 70% в течение двух суток, поэтому в этой подгруппе имелись только исходвые данные (для данных в последующие сутки отсутствовала репрезентативность). В группе с ВЧГ со средними значениями 8|у02 средняя скорость кровотока также находилась в пределах нормальных значений. Однако значимое снижение наблюдалось на 5-ые и 7-ые сутки наблюдения. Достоверных изменений в индексах периферического сопротивления не наблюдалось. Коэффициент ауторегуляции увеличивался с 4-ых суток и полностью восстанавливался к 8-ым.

Из полученных результатов следует, что минимальные нарушения параметров мозговой гемодинамики при поступлении в АРО и их быстрое восстановление наблюдаются у больных со средними значениями насыщения гемоглобина кислородом в яремной вене. Восстановление ауторегуляции мозгового кровотока происходит при очаговом повреждении к 6-7 суткам после травмы. Известно, что нормализация ауторегуляции МК - основной прогностический маркер благоприятного исхода (Robertson С. S. 1993). Полученные результаты согласуются и объясняют данные исследований о благоприятном исходе ТЧМТ у больных со средними значениями яремной оксиметрии (Ratanalert S. N., et al. 2004; Puppo С., et al. 2008), при этом наши данные свидетельствуют о том, что средние значения Sjv02 являются прогностическим маркером восстановления ауторегуляции мозгового кровотока, независимо от наличия или отсутствия исходной внутричерепной гипертензии. Даже при снижении мозговой перфузии, отмеченной у больных с повышенным внутричернепным давлением, нормализация ауторегуляции мозгового кровотока объясняет высокую вероятность благоприятного исхода.

Наши результаты свидетельствуют о том, что при очаговом поражении головного мозга у больных без внутричерепной гипертензии преобладает паттерн затрудненной перфузии на фоне нарушенной ауторегуляции МК. В отличие от больных со средними значениями сатурации в яремной вене, у которых мозговой кровоток восстанавливается к 4 суткам после травмы, у больных с высокими значениями на этом фоне паттерн затрудненной перфузии сохраняется, однако восстановление ауторегуляции мозгового кровотока к 3-7 суткам предопределяет благоприятный исход.

В литературе имеются данные о неблагоприятном исходе у больных со сниженной перфузией головного мозга, зафиксированной транскраниальной допплерографией (Ojha В. К., et al. 2005, Чурляев Ю. А., и соавт. 2008), что и наблюдалось практически во всех случаях, кроме больных со средними значениями в группе с ВЧГ. Тем не менее, наши данные говорят о том, что применение яремной венозной оксиметрии позволяет прогнозировать восстановление параметров мозговой гемодинамики и исход.

Динамика артериального мозгового кровотока и степени угнетения его ауторегуляции в зависимости от уровня внутричерепного давления и уровня насыщения кислородом гемоглобина венозной крови в яремной вене у больных с диффузным аксональным повреждением.

У больных с высокими значениями Sjv02 наблюдается выраженная ассиметрия мозгового кровотока (КО более 30%). На стороне большего повреждения при наличии умеренной внутричерепной гипертензии наблюдается паттерн затрудненной перфузии, со снижением КО ниже нормы (таблица 4).

На 3-й сутки наблюдалось снижение средней скорости, а затем восстановление до исходных значений. Индексы периферического сопротивления стабилизировались с третьих суток на средних значениях. Ауторегуляция МК у части больных восстанавливалась к третьим суткам, у остальных больных к шестым.

Таблица 4

Параметры мозговой гемодинамики на момент поступления у больных с диффузным аксональным повреждением (Ме (р25-р75))

Груши 2А

вчд мм рт.ст <20

56-75 >76

дцвс мм рт.ст. 9(5-13) 10(7-13) 14(12-17) 4(4-8)

ДВЧД -1(-2-0) 10(5-14)

Ув (см/с) 117,0 (113,0-121,0)3 129,5 (129,0-130,0) 138,0 (113,5-143,1) 98,5 (75,9-138,2)

У<1 (см/с) 46,9 (45,1-48,8)3 49,9 (48,1-51,8) 79,7 (59,7-80,2) 45,8 (39,5-63,0)

Ут (см/с) 70,3 (72,9-67,7)3 76,4 (75,1-77,9) 99,1 (73,9-106,1) 63,3 (47,6-63,1)

Р1 1,03 (0,99-1,03) 1,04 (1,00-1,08) 0,59 (0,56-0,68) 0,83 (0,82-0,9)

М 0,60 (0,59-0,60) 0,61 (0,60-0,63) 0,42 (0,41-0,5) 0,54 (0,53-0,63)

кО (>1,216) 1,05 (1,02-1,08) 1,11 (1,12-1,24) 1,159 (1,13-1,62) 1,299 (1,63-1,24)

, - р<0,05 по критерию Дана для межгрупповых различий по

сравнению с соответствующей группой.

На противоположной стороне все параметры находились в пределах нормы. В подгруппе со средними значениями Б^СЬ значимых различий не наблюдалось (КА 9%). У больных 2-ой подгруппы исходно паттерн нормального МК на 2-е сутки трансформировался в паттерн избыточной перфузии на стороне со сниженным индексом Овершута (рисунок 3).

В 3-ей подгруппе на всем протяжении исследования наблюдалась выраженная ассиметрия мозгового кровотока (более 30%). Средняя скорость МК ко 2-ым суткам снижалась до средних значений, а затем к 8-ым суткам до нижней границы средних значений возрастной нормы. Индексы периферического сопротивления с 4-ых суток значимо снижались, формируя паттерн избыточной перфузии на 5-6-ые, затем восстанавливались до нормы. Ауторегуляция МК в этой подгруппе была сохранена на всем периоде наблюдения — выше нижней границы нормы.

Результаты нашего исследования подтверждают имеющиеся в литературе данные о наличии гиперемии МК при высокой 8]у02 (Соплю М. е1 з1,1999), но только при ДАЛ и сохраненной ауторегуляции.

_I —О— БрОг 56-75% - >75% |_сутки

* - р<0,05 по критерию Дана для различий между подгруппами.

# - р<0,05 по критерию Ньюмена-Кейлса по сравнению с первыми сутками.

Рисунок 3. Динамика параметров мозговой гемодинамики у больных с ДАП

Типы течения острого периода тяжелой черепно-мозговой травмы

Полученные в нашем исследовании данные подтверждают высказанный многими авторами тезис о том, что нейромониторинг у больных с ТЧМТ должен быть многокомпонентным, поскольку контроль ВЧД или состояния МК изолировано друг от друга не позволяет оценивать

адекватность терапии, и тем более прогнозировать течение острого периода ТЧМТ. Мы пришли к выводу, что исходные 8}у02 и ВЧД можно считать дополняющими друг друга показателями при прогнозировании исходов тяжелой очаговой ЧМТ.

Применение мультимодального нейромониторинга также позволило выделить 3 типа течения острого периода ТЧМТ на основании особенностей мозговой гемодинамики и уровня мозгового метаболизма, то есть потребности в этом кровотоке (таблица 5).

1 тип характеризуется десатурацией крови в яремной вене, системной гипертензией, выраженным нарушением МК, снижением перфузии головного мозга (отсутствие ауторегуляции на фоне паттерна затрудненной перфузии), и наблюдается у больных с очаговым повреждением головного мозга без ВЧГ с низкой яремной сатурацией. Прогноз в данном случае крайне неблагоприятный.

2 тип характеризуется исходно минимальными изменениями в системной гемодинамике и умеренным снижением уровня ауторегуляции МК и делится на два подтипа.-

А — с нормальной или повышенной сатурацией в яремной вене, увеличением индексов периферического сопротивления на фоне нормальных значений средней скорости мозгового кровотока при различных значениях артериовенозной разницы по кислороду.

Б — с минимальным снижением уровня ауторегуляции МК и увеличением артериовенозной разницы по кислороду.

3 тип характеризуется только увеличением яремной сатурации и среднего давления.

Таблица 5

Типы течения острого периода тяжелой ЧМТ по данным показателей мозгового кровотока и метаболизма

Показатели Тип течения

1 2 3

ВЧД тлч тлч N

МИД 1 1ЛЧ N

1 N Г

А вКО, 1 N тлч

а-усЮ2 г N тлч

Аа-усЮ2 т 1 N/1

МК паттерн затрудненной перфузии паттерн затрудненной перфузии паттерн избыточной перфузии

А МК паттерн вазоспазма N N

ауторегуляции МК - - +/-

А ауторегуляции МК - + ++

А - динамика параметров

Полученные нами результаты согласуются с литературными данными о наличии саногенетических механизмов и сохранности ауторетуляции у больных с оптимальными значениями яремной венозной сатурации, а так же отсутствии этих процессов при низкой и выраженном их угнетении при высокой яремной сатурации (Coles J. Р., Fiyer Т. D. et al., 2004, Белкин А. А. 2006). В то же время, все больные со средними значениями Sjv02, независимо от уровня внутричерепной гипертензии имели «классическую» картину ТЧМГ, описываемую в мировой литературе. В данном случае, на фоне базовой интенсивной терапии легко проводилась коррекция и дальнейшее поддержание мониторируемых параметров на оптимальном уровне, уровень сознания восстанавливался в среднем к концу пятым-шестым суткам с благоприятным исходом заболевания. Если же наблюдается отклонение от средних значений Sjv02 можно прогнозировать 4-х кратный и более рост летальности, как при высоком, так и при нормальном ВЧД. При этом у больных с исходно низкой Sjv02 неблагоприятный исход обусловлен преимущественно первичными и вторичными церебральными повреждениями, при высокой Sjv02 — экстрацеребральными.

Определение при поступлении в ОРИТ ВЧД и Sjv02 позволяет более точно оценить динамику ауторегулящш МК и время, необходимое для его восстановления, а также выявить больных, у которых ауторегуляция МК не восстановится в течение всего острого периода (таблица 6).

Таблица 6

Диагностическая ценность определения ВЧД и Sjv02 в прогнозировании _ восстановления ауторегуляции МК._

ВЧД при поступлении Sjv02npn поступлении% Прогностическая ценность

Чувствительность Специфичность

<20 мм рт. ст. <55 87% 69%

56-75 90% 88%

>76 95% 75%

> 20 мм рт. ст. <55 94% 86%

56-75 92% 83%

Выводы:

1. Течение и исход острого периода ТЧМТ зависит от исходного уровня ВЧД и содержания кислорода в яремной вене:

- при средних значениях насыщения гемоглобина кислородом в яремной вене (55-75%) независимо от уровня внутричерепной гипертензии и вида внутричерепной патологии прогнозируется благоприятный исход течения острого периода тяжелой ЧМТ с летальностью до 6%;

- при низком насыщении гемоглобина кислородом в яремной вене (менее 55%) высока вероятность неблагоприятного исхода: при отсутствии внутричерепной гипертензии - из-за вторичных внутричерепных осложнений с летальностью 41%, а при наличии внутричерепной гипертензии - из-за первичных и вторичных внутричерепных повреждений с легальностью 70%;

- при высоком насыщением гемоглобина кислородом в яремной вене (более 75%) высока вероятность развития экстрацеребральных гнойно-септических осложнений с летальностью 28 % при очаговом повреждении и 50% - при диффузном аксональном вовреждении.

2. Мозговой кровоток при очаговом повреждении характеризуется:

- у больных с низкой яремной венозной сатурацией - развитием мозгового вазоспазма и прогрессирующим угнетением ауторегуляции мозгового кровотока с неблагоприятным исходом;

- у больных со средними значениями яремной венозной сатурации -нормализацией параметров мозговой гемодинамики и ауторегуляции мозгового кровотока и благоприятным исходом;

- у больных с высокой яремной венозной сатурацией — паттерном затрудненной мозговой перфузии.

3. Мозговой кровоток при диффузном аксональном повреждении характеризуется:

- у больных с нормальными значениями Б^Ог — нормализацией параметров мозговой гемодинамики и ауторегуляции МК с третьих суток, а также благоприятным исходом,

- у больных с высокой Б^уОг - формированием избыточной перфузии на фоне сохранной ауторегуляции при этом в 30% формируется вегетативное состояние, а летальность достигает 50% в отдаленном периоде.

4. Определение артериальной мозговой гемодинамики совместно с ВЧД и 8]у02 позволяет выявить индивидуальные особенности мозгового кровотока и на этом основании выделить три типа течения острого периода тяжелой ЧМТ. Используя такой мультимониторинг возможно более точно прогнозировать изменения мозгового кровотока и восстановление его ауторегуляции в остром периоде ТЧМТ.

Практические рекомендации

1. Малоинвазивиый нейромоииторинг должен включать оценку неврологического статуса, неинвазивный мониторинг ВЧД, уровня содержания кислорода в яремной вене, основных параметров артериального мозгового кровотока

2. В остром периоде ТЧМТ возможно для мониторинга внутричерепного давления использовать неинвазивный метод — офтальмодинамометрия центральной вены сетчатки.

3. Для мониторинга кислородного статуса и уровня метаболической активности головного мозга, как в остром периоде, так и для контроля интенсивной терапии внутричерепной гипертензии, необходимо определять сатурацию и содержание кислорода в яремной вене,

4. Дополнительно необходим мониторинг артериальной мозговой гемодинамики и определения степени угнетения ауторегуляции сосудов головного мозга методом транскраниальной допплераграфии.

5. Мультимодальный нейромоииторинг позволяет прогнозировать течение острого периода ТЧМТ:

- больные с первым типом течения острого периода ТЧМТ имеют крайне неблагоприятный прогноз и нуждаются в тщательном инвазивном мониторинге центральной и мозговой гемодинамики и нейромониторинге.

- больным со вторым типом течения ТЧМТ достаточно выполнение предложенного мультимодального, неинвазивного нейромониторинга.

- при третьем типе течения - в большей степени необходим мониторинг сатурации в яремной вене и профилактика вторичных экстрацеребральных осложнений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Болотников Д. В., Арзуманян В. М., Бабаков А. С., Еремеева JL Ф. Сравнительный анализ шкал оценки тяжести состояния APACHE Ш, APACHE П, SAPS Н и шкалы ком Глазго у нейрореанпмационных больных // Вестник интенсивной терапии, Москва, 2004, №5. - С. 217-220.

2. Заболотских И. Б., Бабаков А. С., Болотников Д. В., Арзуманян В. М. Способ неинвазивного определения церебрального перфузионного давления при использовании офтальмодинамометрии. // Вестник интенсивной терапии, 2008, №5. - С. 136-139.

3. Заболотских И. Б., Бабаков А. С., Трембач Н. В. Острый период тяжелой черепно-мозговой травмы у пациентов с различной яремной венозной сатурацией // Кубанский научный медицинский вестник, 2010, №3-4. - С.65-72

4. Заболотских И. Б., Бабаков А. С., Курзанов А. Н., Трембач Н.

B. Клиническая значимость определения мозгового кровотока и яремной венозной оксигенации у больных с диффузным аксональным повреждением. // Вестник муниципального здравоохранения [Электронный ресурс]. -Краснодар, 2011. - Шифр Информрегистра: 0421100106/0035. - Режим доступа: http://vestnik.kmldo.ru/pdf71 l/04/05.pdf

5. Заболотских И. Б., Бабаков А. С., Конарева Т. И., Занин

C. А. Влияние яремной венозной оксигенации на исходы у больных с диффузным аксональным повреэвдением // Кубанский научный медицинский вестник, 2011, №4 (127). - С.83-88.

6. Заболотских И. Б., Миндияров А. Ю., Бабаков А. С., Конарева Т. И. Влияние внутримозгового давления и яремной венозной оксигенации на исходы тяжелой черепно-мозговой травмы // Анестезиология и реаниматология, 2011, №4. - С.50-55

7. Заболотских И. Б., Бабаков А. С., Трембач Н. В., Курзанов А. Н. Особенности церебральной гемодинамики в остром периоде у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой // Анестезиология и реаниматология, 2012, №4. — С.58-62

8. Заболотских И. Б., Трембач Н. В., Заболотских Н. В., Бабаков А. С., Бабич В. П., Гормакова Е. В., Бердников А. II. Офтальмодинамометрии центральной вены сетчатки — неинвазивный метод оценки внутричерепного давления // Кубанский научный медицинский вестник, 2013, №2 (137). - С.96-101.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

вчг внутричерепная гипертензия

ВЧД внутричерепное давление

ДАЛ диффузное аксональное повреждение

ДЦВС давление центральной вены сетчатки

ивл искусственная вентиляция легких

КО коэффициент Овершута

кт компьютерная томография

мк мозговой кровоток

МПД мозговое перфузионное давление

ОДМЦВС офтальмодинамометрия центральной вены сетчатки

ОЦК объем циркулирующей крови

САД среднее артериальное давление

СМА средняя мозговая артерия

ткдг транскраниальная допплерография

тчмт тяжелая черепно-мозговая травма

ЦВД центральное венозное давление

чмт черепно-мозговая травма

ШКГ шкала ком Глазго

А-у сЮ2 артерио-венозная разница по кислороду

0а02 содержание кислорода в артериальной крови

ауо2 содержание кислорода в венозной крови

РеКЮ2 фракция углекислого газа в конце выдоха

Р1 индекс пульсации (индекс Гослинга)

ш индекс циркуляторного сопротивления (индекс

Пурсело)

Sjv02 сатурация (содержание кислорода) венозной крови в

яремной вене

Уш средняя скорость мозгового кровотока

Бабаков Андрей Сергеевич

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПЕРИОДА ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ НА ОСНОВЕ ВЫДЕЛЕНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНО-ТИПОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 13.05.13. Подписано в печать 13.05.13. Формат бумаги 80x84 1/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 125. 350027, г. Краснодар, ул.Кирова, 180. ООО «Три-Мил»