Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогнозирование исхода беременности для плода и новорожденного у беременных с инсулинзависимым сахарным диабетом

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКИЙ ОБЛАСТНОЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

ПЕТРЗХИН Василий Алексеевич

Прогнозирование исхода беременности для плода и новорожденного н беременных с инсзлинзависимым сахарным диабетом

14.00.01. - АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

МОСКВА

19 9 2

Работа выполнена в Московском областном НИИ акушерства и гинекологии.

Научный руководитель Доктор медицинских наук, профессор М. а Федорова.

Научный консультант Доктор медицинских наук, профессор В. & Ефимов.

Официальные' оппоненты: Доктор медицинских наук ЕВ.Черная, Доктор медицинских наук, профессор^ И. Е Манухин.

Ведущее учреждение - Российский Государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится "..."........ 1992 г. , в " 14 "

часов на заседании специализированного совета по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук ( К 084.44.01 ) при Московском областном НИИ акушерства и гинекологии Минздрава Российской федерации (101 ООО, Москва, ул. Чзрнышевского, д. 22-а). С диссертацией можно, ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ.

Автореферат разослан "... ".......... 1992 года.

»

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук А. А. Дурова

БЙЫ"1И.07£КА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность тем* В последние годы увеличивается число лю-1ей во всех социальных группах, страдающих сахарным диабетом СД). Каждые 10-15 лет во всех странах мира количество больных Ж увеличивается вдвое. В связи с этим проблема беременности при Ж приобретает важное медико-социальное значение ( данные ВОЗ и шогочисленные публикации диабетологов, акушеров и педиатров).

Неблагоприятное влияние СД на плод является причиной развития у новорожденного особой конституции именуемой "диабетической [етопатией", частота которой по данным многих авторов, достигает ючти 100%.

В акушерской практике среди причин перинатальной смертности /Д занимает одно из ведущих мест, несмотря на улучшение диагностики и терапии данного заболевания. Перинатальная смертность :реди потомства больных СД остается крайне высокой и даже в спе-даализированных учреждениях колеблется от 88 до 100Z (Грязнова IM. и соавт. ,1990; Казей М. С. ,1990; Price J. Н. et al. , 1984 ).

. Во всем мире проводится поиск информативных и доступных методов оценки состояния плода; позволяющих выявить наиболее рангов признаки его страдания, делаются попытки прогнозирования те-1ения и исхода беременности у больных СД ( Пивоваров Е IL , 1985; Зубков ER, 1987; Грязнова И.М. и соавт. ,1991; Кошелева 1 Г. .1991; Pedersen J. , 1965; White P. ,1978; Di №rlo U. ,1982; Eriksson U. J. ,1992; Javanovic-Peterson L. .Peterson С. M. ,1992 ). Эднако в большинстве случаев используются критерии прогноза, которые включают в себя либо анамнестические данные без учета характера течения данной беременности, либо результаты обследова-1ия беременной и плода, относящиеся к III триместру, что не позволяет коррегировать влияние на плод и улучшить исход беременности. Эффективность прогнозирования и лечебные мероприятия при этом оказываются не достаточными.

Выше изложенное диктует необходимость поиска новых, обт/зк-гивных и достоверных критериев, позволяющих выявить нар.уш^ния внутриутробного состояния плода в наиболее ранние сроки б<< ;/->.. и • ности и проводить своевременную, Патогенетически оСосн<; винную терапию и тем самым повлиять на исход бе^мгнности у л.нвдн с. инсулинзависимым сахарным диабетом ( ИЗОД i.

Целью нашего исследования явилась разработка индивидуальт прогностических критериев жизнеспособности плода и новорожденно го и оптимизация тактики ведения беременности у больных ИЗСД.

Для выполнения работы были поставлены следующие задачи:

1) определить исход беременности в зависимости от течет беременности и сахарного диабета;

2) выявить критерии нёрушения фетоплацентарной системы г данным гормональных методов исследования;

3) выявить степень изменений параметров гемостаза,влияювд на исход беременности для плода и новорожденного при ИЗСД;

4) обосновать и составить индивидуальные прогнозы на ochoi многофакторного анализа клинико-лабораторных данных в процесс гестации у беременных с ИЗСД;

5) на основе прогностических критериев жизнеспособное? плода и новорожденного разработать патогенетически обоснован^ тактику ведения беременности при ИЗСД.

Научная новизна. При составлении прогноза жизнеспособное плода и новорожденного у беременных с ИЗСД, использовались кр* терии, основанные на выявлении скрытых закономерностей в течем СД и данных лабораторных показателей.

Разработан новый диагностический критерий жизнеспособное плода и новорожденного у беременных с ИЗСД.

Научно обоснована патогенетическое лечение осложнений тече ния беременности при ИЗСД, основанная на нетрадиционной методик гепаринотерапии.

Практическая значмпсть.

1. Разработана методика обследования беременных с ИЗС? включающая обязательное еженедельное определение гликемии и го{ монального профиля фето-плацентарного комплекса, а также 1 раз две недели исследование состояния системы гемостаза.

2. Созданы дерцентильные кривые для оценки массы тела : новс рожденного при ИЗСД у матери.

3. С учетом прогностических критериев оптимизирована тактин ведения беременной при ИЗСД.

4. Разработана нетрадиционная методика гепаринотерапии м коррекции осложнений беременности при ИЗСД.

Внедрение в практическое здравоохранение. Методика прогнс

ирования исхода беременности для плода и новорожденного внедре-а в практику акушерских клиник МОНИИАГ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на II Все-эссийском съезде эндокринологов ( г.Челябинск 1991), Всесоюзном импозиуме "Сахарный диабет и беременность" (С.-Петербург. 991).

По теме диссертации опубликовано 9 работ, получено положи-ельное решение на изобретение от N 4939677/14 от 28.05.92 г.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 170 траницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, !етодической части, 4-х глав собственных исследований, обсужде-ия результатов, выводов, практических рекомендаций. Материалы ,иссертации иллюстрировали 36 таблицами и 7 рисунками. Список итературы включает 148 отечественных и 96 зарубежных работ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Обследование,лечение и родоразрешение беременных с СД аро-юдилось на базе МОНИИАГ. Исследование системы гемостаза прово-1илось совместно со старшим научным сотрудником, канд. мед. наук 1 Л. Гришиным в отделе фармакологии гемостаза Российского Госу-щрственного медицинского университета (зав. отделом - профессор 1 С. Ефимов), определение гормонов ФПК - совместно со старшим научным сотрудником лаборатории перинатальной диагностики МОНИИАГ, канд. мед. наук С. А. Витушко (зав. лабораторией - профессор И. И Ла-зичева), статистическая обработка материала и выработка прогнозов - совместно со старшим научным сотрудником ИПМ РАН, канд. 1>из. мат. наук Ю. Б. Котовым.

Объем найлодений. Под нашим наблюдением находилось 79 беременных, страдающих ИЗСД. Исходя из цели исследования, все пациентки были разделены на 2 группы: в 1 группу вошла 41 женщина, беременность у них закончилась рождением живого и жизнеспособного ребенка; во 2-ю группу - 38 женщин, беременность у которых закончилась антенатальной, интранатальной гибелью плода или [линей неонатальной смертью новорожденных. Контрольную группу составила 31 здоровая беременная, у которых не было выявлено ад т-рагенитальных заболеваний, отсутствовали осложнения беременна;! а

и ранний неонатальный период у новорожденных протекал без осо бенностей.

Методы исследования. Беременных тщательно обследовали с пс мощью традиционных клинических и лабораторных методов исследова ния, используемых в акушерской практике. Наряду с этим применял ряд специальных методов исследования. ■

Гормональную функцию' фето-плацентарного комплекса (ФПН оценивали по уровню гормонов в сыворотке крови : плацентарном лактогену, прогестерону, эстриолу, кортизолу, а также альфа-фс топротеину.

Всего исследовано 570 образцов крови. Исследования проводи лись с момента первого обращения.беременной в МОНИИАГ и до мо мента родов с интервалами 2-3 недели. Минимальное количество ис следований у одной беременной составило - 3, максимальное - 16.

Забор крови у всех беременных, проводился утром натощак : количестве 5-6 мл. Определение содержания гормонов проводилось i помощью стандартных радиоиммунологических наборов отечественноп и зарубежного производства ИБОХ АН БССР и Amersham (Англия). Пр: выполнении работы применяли автоматический компьютерный гам ма-счетчик 1275-MINIGAMMA фирмы LKB (Швеция). Счетчик' оснашэ] специализированными системами,осуществляющими построение калибровочной кривой и получение окончательных результатов исследова ния.

Для исследования системы гемостаза использовали. пробирга (вакутайнеры) фирмы "Becton Dickenson" (США), содержащие в качестве стабилизатора 3.8Z цитрата натрия объемом 4,5 мл. Забо] крови осуществлялся при помоши одноразовых специальных силикони-рованных игл фирмы "Becton Dickenson" (США). Эти условия обеспечивали минимальную травматичность клеточных элементов крови,возможность работать с образцами крови в течение 2-3 часов при'полном сохранении всех характеристик компонентов системы свертывания крови. Забор образцов крови для исследования гемостаза осуществлялся синхронно с отбором образцов для определения гормонального профиля ФПК. Всего выполнено 418 коагулограмм.

Коагулограмма включала 25 параметров. Были использован! следующие методы: тромбоэластография ( аппарат "Thrombelastog-raph D " фирмы " Hellige ".Германия), рекальцификация цельно*

:рови, время толерантности крови к гепарину, определялось актив-юсть факторов протромбинового комплекса и частично-активирован-юе тромбопластиновое время ( коагулометр КС-10 А, фирма " Ame-ung". США), концентрация эндогенного гепарина, активность антит-юмбина III ( аппарат КС-10 А, фирма " Amelung ".США), агрегаци-жную активность тромбоцитов и эритроцитов (аппарат " Lumi ag-rro-meter" фирмы " Chrono-log ".США), количество тромбоцитов и фитроцитов определяли на аппаратах " ULTRA-FL0-100" ( Clay Wams,США) и " Picoscale " (Венгрия), для определения концентрами фибриногена использовался спектрофотометр фирмы "Gilford" :США);

В работе использовались реагенты фирм " Arneгsham "(Анг-1ия), " DiaMed " и " Merz+Dade" (Швейцария), " Reanal " (Венгрия) . Для исследования агреГационной активности тромбоцитов применяли раствор коллагена (а/с N 1155227 ). Агрегационную актив-юсть эритроцитов определяли с использованием поликатиона 2,5 -юнена (RC. Ефимов и соавт. ,1987).

Для динамического наблюдения, статистической обработки материала диссертации, выработки правил прогнозирования была специально разработана " Карта наблюдения за беременной с сахарным диабетом ". • ;

Обработка материала проводилась на персональном компьютере с помощью непараметрических критериев статистики ( Уилкоксо-на-Манна-Уитни, Смирнова, Фишера, Хи-квадрат) с использованием пакета специально разработанных программ.

При ретроспективном сравнении групп беременных с ИЗСД были выявлены различия в отдельных показателях после 14 недель геста-ции в зависимости от исхода беременности для плода и новорожденного. Эти отличия сами по себе не давали достоверных оснований для прогнозирования жизнеспособности новорожденного. Однако, дальнейший анализ изменений гликемии, гормонов и ряда параметров гемо.стаза одних или в сочетании друг с другом на протяжении небольших (1-2 или 3 нед.) временных параметров позволил выявить критерии жизнеспособности плода и новорожденного, которые могли стать основой прогнозов.

Под " прогнозом " понималось жесткое логическое прнш: :о, описывающее признаки, выявляющие определенный вид патологии.

Прогноз всегда имел условную форму и формулировался в виде сово купности условий, включающих как количественные границы для чис ловых п&раметров, так и качественные клинические признаки.

. Основой правила служил набор признаков или параметров, ис пользуемых в клинической практике, которые были характерны толь ко для группы женщин с ИЗСД, у которых беременность закончилас неблагоприятным для плода' й новорожденного исходом.

Ряд " прогнозов " формулировался в " динамической " форме т. е., для реализации прогноза необходимо было в определение гестационном сроке или на протяжении определенного интервала бе ременности изменение исследуемого параметра, который затем соче тался либо с клиническими признаками, либо с другими параметра ми, используемыми в. работе.

Цри выработке прогнозов для выявления признаков сопутствую щих ухудшению состояния плода, использовали непараметрическ» статистические критерии,'а также программа выявления скрытых за кономерностей при ретроспективном наблюдении за. всем периодо) гестации.

Выработанные в процессе работы прогновы или решающие прави ла были использованы для своевременного назначения лечения.

Клиническая характеристика больных. Длительность ИЗСД у Э (45,62) женщин превышала 9 лет, его лабильное течение имело место у 33 (41, 82) женщин. В 79 2 наблюдений СД имел тяжелую форм; течения. Диабетическая ангйоретинопатия имела место у 46 (58,22] беременных, диабетическая полинейропатия у - 30 (382) и диабетическая нефропатия у - 15 (192); 11 (13,92) женщин были инвалидами по основному -заболеванию.

Доза инсулина, на фоне введения которой наступила беременность у 62 (78,5 2) женщин превышала 0,5 ЕД/кг. Причем у 1! (29,32) беременных 1 группы и 6 (15,72) 2 группы инсулин вводился в дозе, превышающей 1,0 ЕД/кг. Данные содержания в сыворотк* крови беременных С-пептида и иммунореактивного инсулина свидетельствовали либо об отсутствии, либо о резко сниженной функцш инсулярного аппарата поджелудочной железа В 5 (6,32) наблюдениях ИЗСД был диагностирован только при данной беременности.

Анализ характера течения ИЗСД до беременности, его осложнений и особенностей акушерского анамнеза показал, что 28 (35,42)

внщинам данная беременность была противопоказана.

Данная беременность была первой у 33 (41,8%) женщин, нов-орные роды предстояли 30 (38%) пациенткам, из них у 24 (80%) в ;редыдущих родах имели место перинатальные потери. Угроза выки-;ыша осложнила течение данной беременности в 22 (27,9%) случаях, гроза преждевременных родов - в 12 (15,2%), ОПГ-гестоз - в 41 51,9%), инфекция мочевыводящих путей - в 25 (31,6%) наблюдений. ,1 (51,9%) беременная была родоразрешена через естественные роевые пути, 35 (44,3%) - операцией кесарева сечения. Срочные ро-[ы имели место у 19 (24,1 %) беременных.

Декомпенсация ИЗСД в процессе беременности имела место у 46 58,2%) пациенток. Эпизоды гипогликемии и ацетонурии в I тримес-■ре беременности отмечались в 1-й группе у 13 (34,1%) и 5 (12%) ¡временных и у 19 (50%) и 5 (13%) во 2-й группе. Во 2-й группе ¡временных по сравнению с 1-й эпизоды декомпенсации СД были бо-iee. выраженными и носили более длительный характер. При этом в ■руппе с неблагоприятным исходом беременности для плода.и ново-южденного лишь в 1 (2,6%) наблюдении в процессе гестации отсут-¡твовали эпизоды, когда максимальная гликемия превышала 14 «моль/л, а минимальная - 10 ммоль/л. В группе женпщн с благопри-1тным исходом беременности подобных эпизодов было 15 (36,6%). Высокий процент (63,4%) беременных 1 группы с эпизодами гиперг-шкемии не позволил использовать только данные гликемии в качестве надежного критерия различия между группами. Кроме этого во 2-й группе глюкозурия-, превышающая 100 г/сут., была у 12 (32%) 'ипогликемические состояния - у 19 (50%) и прекоматозные гиперг-пикемические состояния - у 5 (13%) пациенток. В 1-й группе прочит данных осложнений соответственно был равен 24%, 34% и 12%.

У 79 женщин с ИЗСД родилось 73 ребенка,в 6 случаях было доведено прерывание беременности в сроки до 28 недель. Антена-гально погибли 12 (16,4%), интранаталыю 1 (1,4%) и постнатально 19 (26%) новорожденных.

В результате исследования мы пришли к заключению, что виса-*ая постнатальная смертность имеет место в группе новорожденных не только с меньшей массой тела, по сравнению с норылтиьом дли здоровых детей, для данного срокл беременности, но и п[.и с« к.р-малышх значениях. Перцентильная оценка uaccu тела новорожденно-

го по общепринятой шкале Г. М. Дементьевой показала, что все дет от матерей с ИЗСД при рождении превышают 25 перцентильный уро вень (табл. 1). !

Таблица 1

Распределение новорожденных от матерей с ИЗСД по перцентильной оценке массы тела при рождещш. ( по шкале Г. М. Деменьтевой)

I Исход для I Перцентильные уровни I

I новорожденного! до 25 125,1-75175,1-90190,1-971 > 97 1

Благоприятный 1 0 1 10 1 6 1 4 1 21

1 ¡(24,42)1 (14,62)1 (9,82)1(51,22)

Постнатальная 1, 0 17.1 1 1 4 1 6

гибель 1 1(38,92)1 (5,62)1 (22,22)1 (33,32)

У беременных с благополучным исходом они в 51,22 наблюдений за нимали крайнюю, узкую ( >97 перцентильного уровня) позицию, чт> затрудняло проведение более тонких различий степени макросом™ Для обнаружения этих различий мы построили специально для дете: рожденных от матерей с ИЗСД, диабетическую шкалу массы тела но ворожденного. В таблице 2 представлены данные массы тела ново рожденных в граммах, соответствующие заданным перцентильны уровням и гестационному сроку родов в неделях.

У беременных с ИЗСД наибольшему неблагоприятному воздейст вию на фоне нарушенной микроциркуляции подвержен фето-плацентар ный комплекс. Это послужило основанием для исследования его гор монального профиля и состояния системы гемокоагуляции, что мог л выявить прогностические критерии жизнеспособности плода и ново рожденного у женщин с ИЗСД.

Состояние функции ФПК при ИЗСД. В результате проведенны исследований установлено, что до 16 недель гестации уровень пла дентарного лактогена (ПЛ) у беременных с ИЗСД с небольшими не достоверными колебаниями был в границах контрольной группы. На чиная с 16 недель беременности происходит заметное повышен» уровня ПЛ, который в сроки 18-24 недель достоверно (р<0,05) пре

Таблица 2.

Перцентили массы новорожденного у матери с ИЗСД в зависимости от гестационного срока родов.

Срок 1 Перцентильные уровни 1

родов! 3 10 1 25 50 75 ! 90 97 1

30 ! 830 1154 1 1482 1846 2211 1 2539 28641

31 1 1119 1443 1 1771 2136 2500 1 2829 31531

32 1 1409 1732 ! 2061 2425 2789 1 3118 34421

33 1 1698 2022 1 2350 2714 3079 1 3407 37321

34 1 1988 2311 ! 2639 3004 3368 1 3697 40211

35 1 2277 2601 1 2929 3293 3658 1 3986 43111

36 1 2566 2890 1 3218 3583 3947 1 4276 46001

37 1 2856 3179 1 3508 3872 4236 1 4565 48891

38 1 3145 3469 1 3797 4161 4526 1 4854 51791

39 1 3435 3758 1 4086 4451 4815 1 5144 1 54681

40 1 3724 4048 1 4376 4740 5105 1 5433 57581

41 1 4013 4337 1 4665 5030 5394 1 5723 60471

вышает показатели контрольной группы на 252 - 272 (96 - 146 нмоль/л). В дальнейшем до 26 недель беременности продукция Ш1 у беременных с ИЗСД продолжает нарастать, но в менее значительных темпах, чем в контрольной группе, оставаясь при этом практически постоянно достоверно выше. После 26 недель гестации происходило значительное достоверное (р<0,05) нарастание продукции ПЛ у беременных с ИЗСД; его содержание эа 6 недель увеличилось в 2 раза и составило в 30-32 недель - 352 нмоль/л (рис. 1). В эти же сроки в контрольной группе отмечался менее значительный рост продукции гормона и его показатели были достоверно (р<0,05) ниже на 402 - 502 (233,6 нмоль/л).

. В интервале от 32 недель беременности и до момента родораа-решения показатели продукции ПЛ у беременных с ИЗСД оставались на достоверно (р<0,05) более высоком уровне, чем в контрольной группе, однако величина прироста практически оставалась на одноп уровне. В эти же сроки продукция ПЛ в контрольной группе про, эл~ жала значительно нарастать и составляла в 30-32 недель О-рсмы--

ности 234 нмоль/л, а в 36-38 недель - 316 нмоль/л, что было лига на 16% ниже , чем в группе женщин с ИЗСД.

Относительно высокий уровень ПЛ начиная с 18 недель геста-ции у беременных с ИЗСД может, вероятно, объясняться попыткам! компенсировать нарушения в ФПК, вызванные патологическими условиями, в которых проходил процесс плацентации и формирования плаценты. 3ío приводит к увеличению массы плаценты и площади ее прикрепления к стенкам матки, что может явится причиной перенапряжения функции ФПК и, возможно, в сроки 28-30 недель беременности, к истощению его компенсаторных резервов. Аналогичного об! ъяснения придерживается и И. П. Ларичева (1983). \

Анализ динамики уровня ПЛ в группах беременных с ИЗСД в зависимости от исхода беременности для плода и новорожденного не выявил достоверных различий между группами практически на протяжении всего срока гестации. В то же время при индивидуальном анализе мы обратили внимание на то, что во 2-й группе беременных, начиная с 14 недель, наблюдались эпизоды декомпенсации ИЗСД, которые сочетались со снижением продукции ПЛ ниже 120 7. (от. 55 до 110 X) относительно контроля. Длительность данных эпизодов была от 3 до 5 недель и они проявлялись в различные сроки гестации. В 1-й группе беременных также выявлялись эпизоды снижения продукции ГШ, но они были либо менее выраженными (от 105 до 135Z), либо носили кратковременный характер (в течение . 1-2 недель). Это позволило нам в дальнейшем использовать снижение содержания ПЛ ниже 120% как один из критериев прогнозирования жизнеспособности плода и новорожденного у беременных с ИЗСД.

Кирбасова Я. П. .Ширяева Т. Ю. (1985) выявили снижение уровня прогестерона ( П ) только у беременных с сосудистыми осложнениями СД и при его декомпенсированном течении,а по данным Булатовой Т.В., Терегуловой Л.Е.(1991), уровень гормона находился на нижней границе нормы. Наши данные показали, что в контрольной1 группе происходил постоянный прирост уровня П с пиком максимума в 38-39 недель - 684,0 нмоль/л. В отличие от группы сравнения" у беременных с ИЗСД прирост содержания П до 20 недель беременности значительно отстает и находится на уровне 50-60% от контроля. В дальнейшем продукция П в абсолютных значениях возрастает от 148,0 нмоль/л в 20-22 недель до 464,0 нмоль/л в 30-32 недель,

N

120

140

100

80

60

40

20

0 | 1_I_I_I_I-1-1-1-1-"-■->

12 14 16 18 20 22 24 26 2В 30 32 34 36 38

неЭели гестации

-— ХПА ~Прогестерон

Рис. 1 .Динамика относительных показателей ПЛ и прогестерона в зависимости от срока гестации у беременных с ИЗСД. однако, по сравнению с контрольной группой остается на более низком уровне и составляет 60-85%. Начиная с 32 недель продукция гормона удерживается на максимальном, практически стабильном уровне - 464,0 - 455,0 нмоль/л (84 - 62% контрольного уровня).

Результаты наших исследований позволяют предположить, что на ранних этапах гестации низкий уровень П может свидетельствовать о недостаточной его продукции желтым телом. Подтверждением данного факта служит то, что у 54% наблюдаемых нами больных с ИЗСД были выявлены нарушений менструального цикла Можно предположить, что нарушение микроциркуляции, изменение стенки сосудов и патологическое состояние спиральных артерий приводит к развитию плацентарной недостаточности,выражающейся в низком уровне П.

• При сравнении групп беременных с ИЗСД в зависимости от ис хода беременности достоверных различий между ними выявить не удалось. Однако индивидуальный анализ показал, что во 2-й группе беременных имели место временные интервалы Солее выраженного снг.ления уровня П по сравнению с 1-й группой. Снижение содержания П ниже 62% продолжалось по времени в большинстве случаев 3 недели и сочеталось с высокой суточной гликемией, превышаив^й :в

толь/л. Это наблюдение позволило нам в дальнейшем использовать его в качестве одного из критериев для прогнозирования жизнеспособности плода и новорожденного у беременных с ИЗСД.

Функциональное состояние плода оценивалось по уровню эстри-ола (Э) в сыворотке крови, который широко используется как достоверный тест диагностики состояния плода. Значительное снижение (р<0,01) концентрации Э имело место до 12 недель беременности L 6,3% (0,3 нмоль/л) - по сравнению с его уровнем в контрольной группе 4,75 нмоль/л. В последующем имело место медленное повыше!-ние продукции Э, но до 18 недель беременности концентрация его была более чем на 50 7. ниже чем у здоровых беременных (р<0,02) Уровень Э достигает значений контрольной группы лишь к 22-24 не-í делям, составляя 9,6-11,8 нмоль/л. С этого срока гестации его уровень практически не отличается от уровня в контрольной группе. Низкие концентрации Э в течение I и II триместра беременности свидетельствуют о неблагоприятных условиях,в которых происходит формирование и функция ФПК.

Наши исследования и исследования ряда авторов С Ариас Ф. 1989, Schmidt Р. L. et al. ,1980 ] показывают, что типичной и характерной динамики уровня Э в течение второй половины беременности у больных с ИЗСД нет.

Анализ концентрации Э в группах беременных с ИЗСД показал, что начиная с 20 недель беременности его концентрации у пациент ок 2-й группы лишь незначительно превышали аналогичные показатели у женщин 1-й группы. Однако при-индивидуальном анализе было отмечено, что у ряда беременных 2-й группы на фоне высокой суточной гликемии i > 14 ммоль/л ) отмечалось повышение концентрации Э, причем это сочетание чаще выявлялось у женщин с постна-тальной гибелью новорожденного. Какой-либо закономерности в распределении данных эпизодов по срокам беременности нам установить не удалось, т.е. эти эпизоды наблюдаются в различные гестацион-ные сроки.

Считается, что коршаол (К) плода является гормоном "экстренной защиты", активно участвующим в адаптационных реакциях ФПК при асфиксии, инфекции и других стрессорных ситуациях. У беременных с ИЗСД уровень К, начиная с 12 и до 22-24 недель беременности, достоверно (р<0,01) повышен и составляет 150-1802 от

%

Кортиэол ~^ а-^етопрствин —*-"Эстриол

Рис. 2 Динамика относительных'показателей кортизола, эстри-ола и АФП в зависимости от срока гестации у беременных с ИЗО Д.

уровня контрольной группы. С недель и до конца беременности уровень абсолютных значений К примерно составляет 950 нмоль/л, в то время, как в контрольной группе он постоянно возрастает, достигая к 36 неделям 1080 нмоль/л. фи этом относительные значения К на последних сроках гестации (32-36 недель) приближаются к данным контрольной группы (рис. 2).

Несмотря на отсутствие достоверных различий между группами беременных с ИЗСД на протяжении всего срока гестацци, при индивидуальном анализе мы установили, что во 2 группе имеют место эпизоды относительно длительного стойкого повышения уровня К более чем на 140 - 150% по сравнению с контролем. Данные эпизоды у некоторых больных сочетались с выявленными ранее нарушениями гормональной функции ШК. Кроме того повышению уровня К сопутствовали высокие цифры суточной гликемии, превышающие 14-16 ммоль/х Это позволило нам использовать данный факт в качестве прогностического критерия при разработке правил прогнозирования жизнеспособности пода и новорожденного у беременных с ИЗСД.

По сравнению с другими гормонами уровень альфа-фетопротекна

(АФП) имел менее выраженные отличия от контрольной группы практически за весь срок гестации. В 1-ю половину беременности выявляется тенденция к его снижению в среднем на 20-30% (22 - 39 мкг/мл) по сравнению с контролем (25 - 55 мкг/мл). С 22 недель беременности происходит рост показателей АФП как в контрольной группе, так и в группе беременных с ИЗСД, причем в последней он происходит более значительными темпами и превышает показатели контроля на 10 - 20%. В 30-32 недели в обеих группах продукция АФП достигает своего максимума, составляя в контроле 183,7 мкг/мл, а в группе беременных с ИЗСД - 220,0 мкг/мл. В дальнейшем, начиная с 34 недель, в контрольной группе отмечается снижение продукции. AMI которая составляла в 36-38 недель 107,2 мкг/мл; в группе беременных с ИЗСД данный показатель значительно не изменяется, составляя в 36-38 недель. 188 мкг/мл. , что на 75% (р<0,05) больше по сравнению с группой здоровых беременных (рис. 2).

Мзнее выраженное после 34 недель беременности снижение концентрации АФП в группе беременных с СД, по сравнению с контрольной группой, может свидетельствовать об отставании созревания плода.

При анализе содержания АФП в двух группах беременных с ИЗСД значимых различий, в зависимости от исхода беременности для плода и новорожденного, нам выявить не удалось. В тоже время у некоторых беременных 2-й группы в течение беременности выявлялись интервалы, когда на фоне длительного повышения уровня гликемии происходит снижение уровня АФП, менее чем на 90% по сравнению с контрольной группой. Данные эпизоды были более характерны для наблюдений, где произошла антенатальная гибель плода, они сочетались с дисбалансом гормонального профиля фето-плацентарного комплекса.

Результаты, полученные в ходе индивидуального анализа течения беременности у больных ИЗСД и выявленные при этом критерии неблагоприятного исхода беременности для плода и новорожденного, позволили сформулировать правила прогнозирования исхода беременности для плода и н вородценного у женщин с Иясд.

Необходимо отметить, что приведенные ниже правила оправдывайся только при условии продолжения традиционной терапии. Us-

дифицируя терапию, например,- применяя лечение гепарином, мы нормализуем параметры гемостаза и соответственно, изменяем прогностические критерии и результаты прогноза.

Правило 1. В 80% наблюдений может прогнозироваться антенатальная гибель плода, если в процессе беременности отмечено одновременное повышение уровня кортизола выше 120% и снижение уровня АФП ниже 97% от нормы и при этом: 1) либо в течение последних 2 недель минимальный уровень гликемии превышал 10 ммоль/л, а максимальный 14 ммоль/л, либо 2) не зависимо от гликемии, уровень ПЛ снизился ниже 120% от нормы.

С учетом данного правила был проанализирован характер течения беременности у 25 женщин, из них у 10 хотя бы раз в сроки от 14 до 30 недель были выявлены изменения аналогичные данным, у 8 беременных данной группы произошла антенатальная гибель плода, а в 2 наблюдениях беременность закончилась рождением жизнеспособного ребенка. В 15 наблюдениях данных признаков не было и в результате у всех беременных родились жизнеспособные дети.

Анализ диагностической эффективности правила прогнозирования, приведен в'таблице 3.

Таблица 3

Эффективность правил прогнозирования жизнеспособности плода и новорожденного у беременных с ИЗСД.

1 Параметр 1 1 . . Правило 2 13 • 4 1

1 Чувствительность 1 100% • 83% 73% 76% 1

1 Специфичность 1 88% 76% .93% 70% 1

1 Положительная 1 1 диагностическая значимость! 80% 75% 80% 81% 1

! Отрицательная 1 ! диагностическая значимость! 100% 86% 89% 63% 1

р. 1 <0,01 <0,001 <0,007 <0,02 1

Правило 2. В 71% наблюдений может прогнозироваться постна-тальная гибель новорожденного, если на протяжении II или III триместра беременности, в течение 2 суток, максимальный уровень гликемии превысил 14 ммоль/л и это сочеталось, 1) либо со снижением в течение 2-последних недель концентрации ПЛ ниже 120% и повышением уровня кортизола выше 120%; 2) либо со снижением концентрации прогестерона ниже 63% от нормы, при условии хотя-бы двукратного их измерения.

Аналогичные изменения гормонального профиля ФПК на фоне повышенных Сахаров крови мы зарегистрировали у 12 беременных из них у 9 произошла ранняя постнатальная гибель новорожденного. В 3 случаях дети родились жизнеспособными. Из 16 беременных, которые не имели данные признаки постнатальная гибель произошла у 2, в 14 наблюдениях дети родились жизнеспособными (см. табл.3).

Применение "диабетических" перцентилей массы тела новорожденного позволило установить, что постнатальная гибель новорожденного происходит у тех больных ИЗСД, у которых масса его тела соответствовала уровню ниже 67 перцентиля ( по данным "диабетических" перцентилей). Но это было не у всех беременных, а лишь у тех у которых отмечались эпизоды нарушения гормонального профиля ФПК на фоне высокой гликемии. Это позволило сформулировать 3-е правило прогнозирования выживаемости новорожденного.

Правило 3.. При рождении живого ребенка с массой тела менее 67 перцентиля (по данным "диабетических" перцентилей) в 80% случаев вероятна его гибель, если начиная с 14 недель беременности, бая эпизод повышения гликемии выше 16 ммоль/л при уровне эстрио-ла более 102 %, который сопровождался, 1) либо снижением уровня грогестерона ниже 82 % от нормы; 2) либо повышением уровней кортизола выше 142 Z нормы и минимальной гликемии выше 10 ммоль/л.

Данное правило прогнозирования было применено к 38 новорожденным. У 10 имелись данные признаки,из них погибло 8 новорожденных. Из 28 новорожденных не имевших данные признаки погибли голыш 3 (см. табл.

Состоите систем! гемостаза у бе реме ниш с КЗСД- Анализ дшших литературы показал, что большинство исследователей отводят важную роль в развитии патологии плаценты нарушениям системы ши^оциркуляции. Вместе с тем сведения о состоянии гемореологии

у беременных с СД крайне немногочисленны и противоречивы, до конца не ясна роль нарушений системы гемокоагуляции в звене причин, приводящих к гибели плода или новорожденного у больных ИЗОД. Неоднозначно и противоречиво мнение об использовании тех или иных тёстов, характеризующих состояние системы свертывания крови у беременных с ИЗСД.

Нами было установлено, что интегральные методы исследования свертываемости крови (тромбоэластография, время рекальцификации и время толерантности крови к гепарину) позволяют выявить разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза у беременных с ИЗСД. Так, если у них время "г" на тромбоэластограмме составляет 270 сек., как и в контрольной группе, то у беременных с ИЗСД время рекальцификации было удлинено до 131 сек. ( в контроле 115 сек.), а время толерантности крови к гепарину было достоверно (р<0,05) укорочено до 177 сек. (по сравнению с 208 сек. в контроле). Наличие у беременных ангио- и нефропатии, а также декомпенсация СД не вызывали значительных сдвигов в свертывании крови, однако все же отмечалась тенденция к усилению коагуляционного потенциала, выражающаяся в'укорочении времени рекальцификации до 90 - 110 сек. На этом фоне активность плазменных факторов практически остается неизмененной в контрой и у беременных с ИЗСД составляя 104 - 111%. У беременных с ИЗСД ' достоверно снижена активность антитромбиновой системы: содержание эндогенного гепарина составляет 0,06 - 0,07 Ед/мл (контроль - 0,14 - 0,16 Ед/мл) (р<0,01), активность антитромбина III была на 20 - 30% снижена (р<"0,05) и составляла 70 - 90%. Наличие диабетической ангио- и нефропатии, а также декомпенсация СД существенно не влияли на имеющиеся нарушения системы гемокоагуляции. '

При сопоставлении коагулограмм у 1-й и 2-й групп беременных с ИЗСД основные ее параметры были почти идентичными, хотя у беременных с перинатальными потерями достоверно (р<0,05) снижена концентрация эндогенного гепарина ( 0,06 Ед/мл ) и активность антитромбина III ( 71% ). У беременных 2-й группы была достоверно сниженной чувствительность к индуктору агрегации тромбоцитов - коллагену (р<0,01).

Индивидуальный анализ коагулограмм беременных с перинатальными потерями показал, что у них' имела место хотя бы однократное резкое снижение чувствительности тромбоцитов к индуктору колла-

гену, либо реакция отсутствовала вовсе. Данные нарушения совпадали по времени с изменением гормонального профиля ФПК. Это позволило сформулировать 4-е правило прогнозирования. Как и в предыдущих случаях, данное'правило выполнимо лишь при условии проведения традиционной терапии.

Правило 4. В 81% наблюдений можно ожидать перинатальную гибель плода или новорожденного, если при исследовании агрегацион-ной активности тромбоцитов под действием индуктора коллагена, хотя бы однократно у беременной с ИЗСД, произошло снижение максимальной амплитуды агрегатограммы меньше, чем на 22,5% и угла наклона кривой менее, чем на 42 градусов.

Результаты проверки эффективности данного правила прогнозирования приведены в разделе, посвященном ингаляциям гепарина и в таблице 3.

Это правило прогнозирования в данном сформулированном виде явилось предметом изобретения, на которое получено положительное решение N 4939677/14 от' 28. 05. 92.

В доступной литературе мы не нашли никаких объяснений феномену снижения или потери чувствительности тромбоцитов к индуктору агрегации - коллагену, что позволило нам сформулировать гипотезу о его возможных причинах. Вероятно, под действием иммунных комплексов происходит повреждение синцитиотрофобласта . плаценты. При их длительном воздействии возможно обнажение участков ворсин до базальной мембраны, в состав которой входит коллаген IV типа, к которому адгезируют тромбоциты, имеющие специфические к нему рецепторы.

Таким образом мы считаем, что феномен резкого снижения или отсутствия чувствительности тромбоцитов к коллагену может быть маркером грубых повреждений структур плаценты. Выраженность данных повреждений в конечном итоге способствует развитию диабетической фетопатии и может приводить к гибели плода и новорожденного.

Одной из функций эндогенного гепарина является создание "ашщтюго экрана" эндотелия сосудов, а значит и клеток синцити-ог[ю4ооласта. Наши исследования показали значительное снижение конце нтр;щий эндогенного гепарина. Ми полагаем, что повышение концентрации гепарина поььолит улучшить микроциркуляцию, компен-ciiiOb.iii щольления хронического ДНО--синдрома, усилить " зашит-

ный экран " синцитиотрофобласта и снизить патологическое воздействие СД на плод.

Для восполнения недостатка эндогенного гепарина и проверки гипотезы и правильности правил прогнозирования в комплексе лечения были использованы ингаляции гепарином Такой нетрадиционный способ введения позволяет применять его достаточно длительно и избежать осложнений, которые имеют место при традиционных методах его введения.

Ингаляции гепарином проводились на аппарате 1Б1 - 50 (ГДР). Суточная доза гепарина составляла от 400 до 700 ЕД/кг, которая вводилась дважды в сутки с интервалом 12 часов. Длительность курса составляла от 2 до 4 недель. По показаниям курс лечения ингаляциями гепарина повторялся. Показанием к назначению гепарина являлись данные 1, 2 и 4 правил прогнозирования.

■ Эффективность данной методики была проверена на 23 беременных с ИЗСД, из них 13 больным была назначена ингаляционная гепа-ринотерапия, остальные беременные получат традиционное лечение. В 11 случаях из 13 родился жизнеспособный ребенок (85%),в 1 случае. произошла' антеннатальная гибель- плода и в 1 случае постна-тальная гибель. При традиционном способе лечения в 7 случаях из 10 имели место перинатальные потери.

Предварительный анализ показывает, что применение правил прогнозирования, а также включение в комплексную терапию ингаляций гепарином позволило в 85% случаев предотвратить неблагоприятный исход беременности у наблюдаемого контингента больных.

выводи

«

1. У беременных с ИЗСД в процессе гестации имеются характерные разнонаправленные изменения уровня гормонов ШК в крови и параметров гемостаза, отражающих клиническое течение сахарного диабета и состояние плода.

2. Для прогнозирования жизнеспособности плода и новорожденного у беременных с ИЗСД информативными являются не абсолютные. значения каждого параметра, а их отклонения в различные интервалы беременности, с учетом сочетания комбинаций уровней гликемии, гормонов фето-плацентарного комплекса и параметров системы гемостаза

3. Прогностическими критериями жизнеспособности плода и новорожденного среди гормонов фето-плацентарного комплекса и АФП является изменение уровня плацентарного лактогена (менее 120%), прогестерона ( менее 82% ) и кортизола ( более 120%), в сочетании с высокой гликемией (минимальный уровень выше 10 ммоль/л, максимальный выше 14 ммоль/л), среди параметров гемостаза - сниженная агрегационная активность тромбоцитов на индуктор - коллаген, отражающая состояние плацентарной мембраны.

4. Для оценки степени выраженности диабетической фетопатии у новорожденного необходимо использование специально созданных для этого перцентильных уровней его массы тела в соответствии с гестационным возрастом, снижение которого ниже 67 перцентиля в сочетании с повышением гликемии и концентрацией кортизола в крови, а также снижением уровня прогестерона во II триместре беременности, является прогностическим критерием постнатальной гибели плода.

5. Возможность прогнозирования жизнеспособности плода и новорожденного указывает на необходимость мониторинга гликемии в течение суток ( 1 раз в неделю), гормонального профиля фето-плацентарного комплекса ( плацентарный лактогек, прогестерон, эст-риол, кортизол ) - еженедельно и состояние системы гемостаза ( 1 раз в 2 недели) в процессе беременности у больных с ИЗСД.

6. Выявление прогностических критериев по данным гормонального профиля фето-плацентарного комплекса и параметрам гемостаза определяет новую тактику ведения беременной, меняющей фатальность прогноза и существенно улучшающую исход беременности и родов.

Практические рекомендации.

Использование правил прогнозирования неблагоприятного исхода беременности для плода и новорожденного у женщин с ИЗСД позволяет нам предложить ряд рекомендаций в плане стратегии и тактики ведения беременчости:

- необходимость еженедельного контроля за гликемией в течение суюк. При повышении уровня глюкозы в крови выше 10 ммоль/л или максимального ее уровня выше 14 мыоль/л показан тщательный ком ."роль ьи состоянием ФПК и параметрами гемостаза;

- п^оьс-денис мониторинга за состоянием функции ФПК по дан-

ным гормонального профиля начиная со II триместра беременности (определение гормонов крови не реже одного раза в неделю);

- мониторинг за состоянием системы гемостаза с частотой исследований не реже 1 раза в 2 недели;.

- при выявлении комплекса клинических и лабораторных изменений, позволяющих прогнозировать неблагоприятный 1.^ход беременности для плода и новорожденного ( см. правило 1,2,4 ), необходимо в комплекс терапевтических мероприятий включать ингаляции гепарином;

- при выявлении во 2 триместре беременности изменений функции ФПК ( см. правило 3 ) необходимо проводить ультразвуковой контроль за характером развития плода и в случае появления признаков его отставания, показано проведение соответствующих лечебных мероприятий;

■ - при рождении живого ребенка с перцентильной оценкой массы тела ниже.67 перцентиля (по "диабетическим перцентилям") необходим контроль за его состоянием с целью, своевременной коррекции патофизиологических и метаболических нарушений. .

Список работ, опубликованных по теш диссертации.

1. Роль экстрагенитальных заболеваний в перинатальной патологии. .// Материалы лленума Всероссийского научного общества акушеров - гинекологов, - Краснодар, -1990, - С. 19 - 28. / В соавторстве с Федоровой М. В., Титченко Л. И., Витушко С. А.', Гридчик А. Л./.

2. Состояние фето-плацентарного комплекса у беременных, страдающих сахарным диабетом. // Республиканский сборник научных трудов " Диагностика и коррекция нарушений состояния плода", -М., -1990, - С. 18 - 23 / В соавторстве с Витушко С. А., Тарее-вой Т. Г., Боймановым С. И. /.

3. Пути снижения перинатальной смертности при сахарном диабете у беременных. // Вестник АМН СССР, - 1991, - N 5, - С. 31 -36. / В соавторстве с Федоровой М. а , Тареевой Т. Г., Ларичевой

И. а , Ефимовым В. С., Витушко С. А., Титченко Л. И., Гришиным ал./.

4. Перинатальная патология"при экстрагенитальных заболеваниях у беременных. // Тезисы докладов IV съезда акушеров-гинеко-

логов Казахстана, - Алма-Ата, 1991, С. 147 - 148. / В соавторст7 ве с Федоровой М. В., Титченко Л. И., Витушко С. А., Шугининым И. О. /.

5. Оценка состояния системы гемостаза у беременных, больных сахарным диабетом. .// Материалы II Всероссийского съезда эндокринологов - Чэлябинск, 22 - 25 октября 1991, - С. 146-147. / В соавторстве с Гришиным В. JL , Ефимовым В. С. /.

6. Новые аспекты патогенеза диабетической фетопатии. // Материалы II Всероссийского съезда эндокринологов - Челябинск, 22

- 25 октября 1991, с. 179-180. / В соавторстве с Федоровой М. В. .Князевым КХ А. .Беспаловой В. А. ,Миловановым А. П. .Бухваловым И. Б. /.

7. Особенности коагулограммы у беременных с сахарным диабетом и коррекция нарушений гемостаза ингаляциями гепарина: // Материалы симпозиума " Сахарный диабет и беременность", С.-Петербург 28-29 ноября 1991, С. 84 - 86. /В соавторстве с Гришиным В. Л. , Кошежевой А. 3. , Ефимовым В. С. /.

8. Диагностическое значение показателей фето-плацентарной системы у беременных с сахарным диабетом для оценки состояния плода и новорожденного. // Материалы симпозиума " Сахарный диабет и беременность", С.-Петербург 28-29 ноября 1991, С. 65 -67./ В соавторстве с Ларичевой И. П., Витушко С. А. .Котовым Ю. Б. , Панкратовой Т. С. /.

9. Correction of hemostasls by heparin inhalations m piügnant woman " witTi gestational diabetes irwllitus // 2-nd International Graz Symposion orí Gestational Diabetes, - Austria,

- Graz, - October 12 -16, - 1992, - P. 64 -.65. / В соавторстве с Ефимовым Е С., Гришиным Е Л., Федоровой М. В. /.

Зим stc

СИлфорлорг

т«». у со