Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Прогнозирование и профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных, перенесших инфаркт миокарда

На правах рукописи

УДК 616 127-005 8-06 616 1-084

0031G7G10

Джанани Нино Амирановна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

14 00 06 - «Кардиология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 ^ ДПР 2000

Москва - 2008

003167610

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Член-корр РАМН, д м н, профессор (ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им И М Сеченова Росздрава»)

Терещенко Сергей Николаевич

Мартынов Анатолий Иванович

Маколкин Владимир Иванович

Академик РАМН, д м н , профессор (ГУП «Медицинский центр Управления делами Мэра и Правительства Москвы»)

Доктор медицинских наук, профессор (ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава») Небиеридзе Давид Васильевич

Ведущая организация:

ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедгехнологий»

Л /о^

Защита состоится «/_» 2008г в /3 -часов на заседании

диссертационного совета Д 208 041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

(по адресу 127473, Москва, ул Делегатская, д 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул Вучетича, д 10а)

Автореферат разослан « /? |Г » _2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Е Н Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Инфаркт миокарда (ИМ), несмотря на очевидные достижения последних десятилетий в области изучения его патогенеза и терапии, остается одним из прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы Ежегодно в России от ИМ умирает более 65 тысяч человек По данным Росстата в 2006 году смертность у больных ИМ составила 35% (без учета выписанных пациентов) У больных, перенесших ИМ, риск внезапной смерти в 4-6 раз превышает данный риск в общей популяции, а в течение ближайшего года после диагностированного ИМ умирает 25% мужчин и 38% женщин (Heart Disease and Stroke Statistics— 2007 Update) Прогноз больных ИМ определяется как возрастом, наличием сахарного диабета (СД), ишемической болезни сердца (ИБС) в анамнезе, так и локализацией ИМ, осложнениями в остром периоде, а также проводимой в этот период терапией (D A Morrow, 2000)

Принципиально важным у пациентов с ИМ является определение уже в первые сутки заболевания возможного риска будущих сердечно-сосудистых осложнений Это позволяет интенсифицировать терапевтическую стратегию, направленную на профилактику указанных событий Немаловажное значение в оценке данного риска имеют такие маркеры, как факторы воспаления и генетические детерминанты нежелательных сердечно-сосудистых событий На сегодняшний момент общепризнанным является роль воспаления в патогенезе атеросклероза и влияние его на сердечно-сосудистые события (R Ross, 1999) Перспективным является не только изучение влияния маркеров воспаления, в том числе, макрофагального белка воспаления - 1 а (МБВ-1 а), на развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших ИМ, но и оценка динамики этих маркеров на фоне ранней терапии острого инфаркта миокарда (ОИМ) статинами, учитывая плейотропные эффекты этих препаратов

Индикатором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и летальности у больных ИМ и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) сегодня признан высокий уровень мозгового натрийуретического пептида (МНП)(Ы-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида - NT-proBNP) (Т Wang, 2004, A Maisel, 2002) У больных ОИМ актуальным является как выявление значимости МНП в развитии сердечнососудистых осложнений, так и оценка с его помощью эффективности проводимой терапии

В настоящее время кардиологи располагают широким спектром фармакологических средств терапии ОИМ, в том числе, препаратами, влияющими на дальнейшее течение заболевания общеизвестна позитивная роль тромболитической терапии (ТЛТ), бета-адреноблокаторов (ББ), антиагрегантов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в ведении данного контингента С точки зрения улучшения показателей выживаемости привлекательны также позиции кардиоселективного ББ ультракороткого действия эсмолола Препарат изучался у пациентов ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (J M Kirshenbaum, 1998) Перспективным является изучение раннего парентерального применения препарата у больных ОИМ с явлениями острой сердечной недостаточности (ОСН) (КлШр II) с переводом пациентов для дальнейшей терапии на селективные ББ (метопролола сукцинат) Представляет большой научный и практический интерес изучение эффективности ингибиторов АПФ у больных ОИМ с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и роли МНП как критерия эффективности терапии, а также исследование клинических и гемодинамических данных больных ИМ на фоне приема данных препаратов в зависимости от полиморфизма гена АПФ Интерес представляют такие схемы терапии, как применение триметазидина в остром периоде ИМ, особенно у пациентов с СД Привлекательны работы, свидетельствующие об эффективности применения липидснижающей терапии в ранние сроки ОИМ

Является актуальным оценка возможности использования одного из наиболее эффективных статинов - розувастатина - у больных ОИМ уже с 1-х суток заболевания

Таким образом, определение прогностического значения генетических и воспалительных маркеров и активации МНП для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений больных ИМ, а также снижение частоты указанных осложнений с помощью использования современных подходов к терапии и внедрение новых методов оценки эффективности этой терапии является актуальной научно-практической задачей Цель исследования

Изучение прогностической роли мозгового натрийуретического пептида, воспалительных и генетических маркеров в развитии сердечнососудистых осложнений у больных инфарктом миокарда и оптимизация профилактики данных осложнений с помощью современных фармакотерапевтических средств Задачи исследования

1 Оценить риск развития сердечно-сосудистых событий в раннем и отдаленном периодах ИМ в зависимости от исходного уровня МНП (МТ-ргоВИР), а также с помощью динамики данного пептида изучить эффективность проводимой терапии больных ИМ

2 Изучить прогностическую роль маркеров воспаления в развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИМ

3 Определить связь полиморфизма генов АПФ, ангиотензиногена (АТГ), МНП (ОТ-ргоВОТ) с прогнозом ИМ

4 Изучить влияние ранней (с первых суток) терапии кардиоселективными ББ на течение и прогноз ИМ с признаками ОСН

5 Оценить эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных ИМ с дисфункцией ЛЖ и его влияние на клинико-гемодинамические показатели в зависимости от полиморфизма гена АПФ

6 Изучить динамику маркеров воспаления и течение постинфарктного периода у больных ИМ при раннем (с первых суток) применении розувастатина.

7 Определить влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз ИМ у больных СД 2 типа

8 Разработать рекомендации по усовершенствованию профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ИМ

Научная новизна.

Продемонстрирована ассоциация высоких уровней воспалительных маркеров (С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина 6 (ИЛ-6), МБВ- 1 а), а также фибриногена в первые сутки ОИМ с более тяжелым течением заболевания и с неблагоприятным прогнозом раннего и отдаленного постинфарктного периода Впервые показано, что показатели МБВ- 1 а исходно были более высокими у пациентов с III и IV ФК ХСН, у больных с частыми приступами стенокардии в раннем постинфарктном периоде, у пациентов с повторными госпитализациями по поводу сердечно-сосудистых событий У больных ОИМ исходно повышенный уровень МНП (МТ-ргоВ№) является предиктором ближайшего и отдаленного прогноза этих пациентов Впервые у больных, перенесших ИМ, с ранним развитием ХСН получены данные о распределении генотипов гена АПФ и АТГ (Т174М полиморфизм) в сравнении с пациентами без клинических признаков ХСН в короткие сроки после ОИМ Не обнаружено ассоциации между 1/0 и Т174М полиморфизмом с развитием ХСН у данного контингента больных Показаны более выраженные нарушения сократительной функции миокарда у носителей ОБ генотипа гена АПФ и М аллеля гена АТГ Выявлена связь ББ генотипа гена АПФ с тяжестью ХСН Впервые продемонстрирована ассоциация М аллеля гена АТГ у пациентов с ИМ с неблагоприятным течением ХСН Впервые изучено распределение генотипов гена МНП у больных ИМ

Впервые изучена эффективность применения ББ эсмолола в терапии ОИМ с явлениями OCH (Killip И) с переходом на терапию метопролола сукцинатом Показано, что раннее применение эсмолола приводит к регрессу симптомов ОСЫ, снижению частоты летального исхода Продемонстрировано позитивное влияние непрерывной терапии указанными ББ на течение и прогноз как раннего, так и отдаленного периода ИМ

Впервые оценена возможность применения розувастатина с 1-х суток ОИМ, показано отсутствие на ранних сроках рецидивов ИМ и летальных исходов Впервые изучена клиническая эффективность применения триметазидина в комплексной терапии ОИМ на фоне СД 2 типа Применение препарата приводит к быстрому достижению пиковой активности MB фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК) и ее более раннему снижению, а у больных без ТЛТ достоверно уменьшает величину массы некроза миокарда

При исследовании влияния периндоприла на показатели систолической и диастолической функции у больных ИМ с фракцией выброса (ФВ) менее 40% показано отсутствие достоверных различий в зависимости от полиморфизма гена АПФ Однако положительная динамика ФК ХСН была более выражена у больных с DD генотипом гена АПФ, и его достоверное снижение отмечено уже к концу 2-й недели терапии Достоверное уменьшение ФК ХСН во всех группах было выявлено по окончании периода наблюдения, составившего 12 месяцев

Практическая значимость результатов работы. Полученные данные позволяют выделить среди больных ИМ группу с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания Так, оценка уровня МНП позволяет определить тяжесть ОСН и ХСН, степень риска летального исхода как в раннем, так и в отдаленном периоде, а также осуществлять мониторинг эффективности проводимой терапии сердечно-сосудистыми препаратами Исследование СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, МБВ- 1 а, а также фибриногена у больных

ОИМ дает возможность определить вероятность развития ранней постинфарктной стенокардии, рецидивов ИМ, тяжесть ХСН в дальнейшем, вероятность повторных госпитализаций пациентов и летального исхода

У больных ИМ исследование полиморфизма генов АПФ и АТГ позволяет выделить контингент лиц с возможным неблагоприятным течением сердечной недостаточности Определение вышеуказанных маркеров также дает возможность подобрать адекватную терапию и интенсифицировать лечение, в том числе ингибиторами АПФ, ББ, статинами Применение селективного ББ эсмолола у больных ОИМ с ОСН II (КлШр) с последующим переходом на пероральный прием метопролала сукцината позволяет снизить частоту прогрессирования сердечной недостаточности (СН) и летального исхода в постинфарктном периоде.

Продемонстрирована эффективность терапии ингибитором АПФ периндоприлом у пациентов с ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (ФВ<40%) быстрое достижение целевой дозы препарата и соответственно терапевтического эффекта улучшает качество жизни и общее состояние больных, что согласуется с динамикой уровня МНП (ЭТ-ргоВЫР)

Ранняя терапия ИМ розувастатином наряду с хорошим гиполипидемическим эффектом показала значимое снижение маркеров воспаления, а также отсутствие рецидивов ИМ, летальных исходов на стационарном этапе лечения

Назначение цитопротектора триметазидина с первых суток ИМ у больных СД 2 типа приводит к снижению частоты развития приступов стенокардии, ведет к регрессу симптомов СН

Основные положения, выносимые на защиту

1 Определение полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензиногена, а также исходного уровня маркеров воспаления и мозгового натрийуретического пептида (ЪГТ-ргоВЫР) может

использоваться для оценки прогноза развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ОИМ и эффективности терапии

2 Ранняя терапия кардиоселективными бета-адреноблокаторами оказывает позитивное влияние на течение и прогноз ИМ, осложненного ОСИ II класса (КШф)

3 При раннем применении ингибитора АПФ периндоприла у больных ОИМ целевая доза препарата достигается быстро, отмечается значимое снижение тяжести ХСН уже к 3-й неделе терапии, а также улучшение качества жизни пациентов, что ассоциируется с нормализацией уровня МНП (ТЧТ-ргоВЫР)

4 Ранняя терапия розувастатином у больных ИМ позитивно влияет на течение постинфарктного периода, что ассоциируется с динамикой маркеров воспаления

5 У больных ИМ и СД 2 типа назначение триметазидина с первых суток приводит к снижению частоты эпизодов стенокардии и тяжести ХСН Препарат у пациентов без ТЛТ способствует значимому уменьшению величины зоны некроза миокарда

Внедрение. Материалы диссертации используются с 2004 года в лечении больных ОИМ в кардиореанимационном и кардиологическом отделениях ГКБ №68 г Москвы и в учебном процессе кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ, кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента РФ, лаборатории клинической кардиологии ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава и городской клинической больницы № 68 г Москвы 22 июня 2007 г

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, в том числе 9 работ в изданиях,

рекомендованных ВАК Минобрнауки России На основе материалов диссертации издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей «Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения)» (2006 г ), утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России с присвоением грифа УМО Материалы представлены в главе книги «Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности» (2007г )

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 295 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 401 источник, из них 41 отечественный и 360 зарубежных источника Работа иллюстрирована 60 таблицами и 49 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Работа представляла собой проспективное исследование больных, поступивших в ГКБ № 68 г Москвы с ОИМ В исследование отбирались больные ОИМ с подъемом сегмента ST в первые 24 ч после начала клинической симптоматики Включались пациенты обоего пола в возрасте от 30 до 88 лет Критериями исключения из исследования являлись ИМ давностью более 24 часов, выраженные нарушения ритма и проводимости, хронические обструктивные заболевания легких среднетяжелого и тяжелого течения, OCH IV класса (Killip), больные, перенесшие острое нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до включения в исследование, заболеваниями печени, в том числе, в активной фазе, с выраженными нарушениями функции почек, онкологическими заболеваниями, клиническими и лабораторными признаками наличия воспаления В результате скрининга в соответствии с критериями было включено 618 больных Отказов от лечения в процессе

всего периода наблюдения не было До конца наблюдения дошли 545 пациентов Клиническая характеристика пациентов представлена в табл 1

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика больных

Признак п %

Мужчины/Женщины 356/262 57,6/42,4

Средний возраст 62,86±2,18

ИМ в анамнезе 167 27

Локализация ИМ - передний 391 63,3

- задний 227 36,7

ХСН в анамнезе 171 27,7

Гипертоническая болезнь 445 72

Сахарный диабет 2 типа 76 52,4

Рандомизированные больные наблюдались в течение 12 месяцев, включая госпитальный этап, длительность которого в среднем составлял 21 день. В исследованиях использованы следующие препараты эсмолол («Baxter»), метопролола сукцината - метопролол CR/XL (Беталок ЗОК, «AstraZeneca»), периндоприл (престариум, «Servier»), розувастатин (Крестор, «AstraZeneca»), триметазидин (Предуктал MB, «Servier»)

Все пациенты получали стандартную терапию ОИМ, включая нитраты, дезагреганты, антикоагулянты, ингибиторы АПФ, тромболитики по показаниям В зависимости от особенностей терапии и поставленных задач исследование включало следующие группы пациентов

• группа, получающая эсмолол в/в в 1-е сутки ОИМ в начальной дозе 25 мкг/кг/мин, с последующей титрацией дозы в течение 24 часов в зависимости от ЧСС и состояния пациентов За 30 минут до окончания инфузии данной группе перорально назначалась начальная доза метопролола сукцината Титрация проводилась каждые 3 дня с учетом ЧСС и/или развития побочных

эффектов до максимально переносимой терапевтической дозы Группу сравнения составили пациенты, получавшие метопролола тартрат 75 мг в сутки, атенолол 50 мг в сутки или не принимавших ББ со 2х-4х суток ОИМ,

• группа, получающая триметазидин с первых суток ОИМ по 35 мг два раза в сутки Титрование дозы не проводилось Группа сравнения состояла из больных ОИМ, не получавших данный препарат,

• группа, получающая розувастатин 10 мг в первые сутки ИМ дополнительно к стандартной терапии с титрацией при необходимости Группа сравнения включала пациентов с ОИМ без терапии статинами,

• группа, получающая периндоприл в дозе 2 мг с первых суток ОИМ с последующей титрацией Группу сравнения составили пациенты с ОИМ, получающие каптоприл в начальной дозе 18,75 мг/сут

При отсутствии признаков непереносимости препаратов лечение в оптимальных индивидуально подобранных дозах продолжали 12 месяцев За время наблюдения оценивались такие события, как клиническое течение ИМ, частота постинфарктной стенокардии, рецидивы ИМ, появление и/или прогрессирование СН, сроки ее появления, тяжесть симптомов ОСН и ХСН, развитие нарушений ритма, госпитальная и общая летальность

Больным проводилось определение показателей липидного спектра, МНП (NT-proBNP), маркеров воспаления, картирование MB фракции КФК и определение массы некроза миокарда, исследование генотипов гена АПФ, АТГ и МНП, ЭКГ, ЭХО-КГ, суточное мониторирование ЭКГ по N Holter, велоэргометрия Использовался опросник по качеству жизни, Сиэтловский опросник по стенокардии. Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS 11 0»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Роль МНП и маркеров воспаления в оценке прогноза больных ОИМ.

Исследование МНП проводилось на 1-е, 7-е, 21-е сутки ОИМ, через 6 и 12 месяцев наблюдения На 21-й день больным выполнялось ЭХО-КГ с оценкой, в том числе показателей систолической функции ЛЖ Проводился анализ уровня МНП в зависимости от различных клинических данных

850

I 650

з

с

I

г

450

250-

50

1 сутки 7 сутки 21 сутки 6 мес 12мес Динамика МНП

Рисунок 1. Динамика уровня МНП у больных ОИМ в течение 12 месяцев

Как показано на рис 1, исходно уровень МНП у пациентов в 1-е сутки ОИМ более чем в 2 раза был выше показателей здоровой популяции (верхняя граница у здоровых пациентов 250 фмоль/мл) К 21 дню и 6-му месяцу выявлялось значимое снижение МНП в 1,6 и 2,5 раза соответственно от исходных значений (р=0,034 и р=0,022 соответственно), а к 12-му месяцу - в 3 раза (р=0,012), по сравнению с исходными цифрами

Больные были разделены на группы по уровню МНП на 1-е сутки, равному 250 фмоль/мл В результате в первой группе (МНП <250 фмоль/мл) средний возраст пациентов был достоверно меньше, чем во второй (МНП >250 фмоль/мл)(р=0,05, г=0,17) У больных старше 60 лет более высокие исходные значения МНП были обусловлены не только естественным ростом

возрастной нормы пептида, но и наличием в анамнезе ХСН: в группе с МНП > 250 фмоль/мл признаки ХСН до ОИМ имели 81,5% пациентов, а в группе с МНП<250 фмоль/мл - 67,9% (р<0,001). Выявлено достоверное отличие исходных показателей МНП у лиц с СД 2 типа и больных, не страдавших указанной патологией (р=0,028), причем отмечалась прямая корреляционная связь наличия СД с высокими уровнями пептида (г=0,18, р=0,038).

Различались исходные уровни МНП и в зависимости от ранее перенесенного больными ИМ (р=0,019): у пациентов с ИМ в анамнезе уровень пептида составлял 671,2 фмоль/мл, а у лиц без ИМ в прошлом -513,8 фмоль/мл. Больные с ИМ в анамнезе чаще отмечали признаки ХСН по сравнению с пациентами без ИМ (53,7% и 22,6% соответственно, р=0,026). Поэтому вполне объяснимо, что лица, перенесшие ИМ, имели достоверно более высокие значения МНП. Отмечена связь исходных показателей МНП с клиническими признаками ОСН в 1-е сутки ОИМ. На рис. 2 представлена тенденция к росту уровня пептида по мере нарастания тяжести ФК ОСН:

КИИр! КИИр II КНПр III

Рисунок 2. Исходные значения МНП у пациентов с различным классом ОСН в 1-е сутки ОИМ.

Таким образом, тяжесть ОСН у обследованных нами пациентов коррелировала с исходным уровнем МНП: г=0,30, р=0,044. Следует отметить, что при дальнейшем наблюдении исходная концентрация пептида коррелировала с тяжестью ХСН на каждом последующем этапе исследования.

Анализ частоты развития сердечно-сосудистых событий в зависимости от уровня МНП показал, что исходно более высокий уровень пептида был связан с наиболее ранним появлением симптомов СН или нарастанием этих симптомов. Также отмечена прямая корреляция между исходной концентрацией МНП и частотой смерти в стационаре и за год наблюдения (рис.3):

1078

1000

л

§ 600 2 •еС 400

2 200

0

г=0.35 11=0 00 г=0.35 888,4

г— ■ . р=0.038 ЯШ

с

461,4 ; 453,5

65с:

□ Выжившие

□ Умершие

Стационар

В течение года

Рисунок 3. Исходный уровень МНП у умерших и выживших больных на этапе стационарного лечения и за год наблюдения.

Следовательно, исходный уровень МНП у больных с неблагоприятным ранним и отдаленным прогнозом в отношении смертельного исхода примерно в 2 раза превышал показатели пациентов, выживших в течение года наблюдения. Исходные значения МНП, а также наличие СД 2 типа и тяжесть ОСН достоверно коррелировали с показателем летальности у больных ОИМ (табл.2):

Таблица 2

Корреляционная связь между некоторыми лабораторными и клиническими данными пациентов ОИМ и показателем летальности

г Р

МНП исходно 0,37 <0,05

Тяжесть ОСН (класс КПНр) исходно 0,34 <0,05

Возраст 0,11 >0,05

Креатинин исходно 0,21 >0,05

Наличие СД 2 типа 0,30 <0,05

Таким образом, исходный уровень МНП является маркером как краткосрочного, так и долгосрочного прогноза у лиц с ОИМ Исследование выживаемости больных в зависимости от исходного значения МНП продемонстрировало достоверно более неблагоприятные показатели у лиц с уровнем пептида более 700 фмоль/мл (рис 4)

МНП

>700 фмоль/мл <700 фмоль/мл

МЕСЯЦЫ

Рисунок 4. Показатели выживаемости больных ОИМ в зависимости от исходного уровня МНП.

Итак, МНП предоставляет уникальную клиническую информацию, не только позволяющую диагностировать и оценить тяжесть СН, но и стратифицировать риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ОИМ

Исследование маркеров воспаления (СРБ, ФНО-а, МБВ-1а,, 1Ь-6) и фибриногена проводилось исходно (1-е сутки ОИМ), на 21-й день и через 12 месяцев наблюдения Впервые нами изучался у больных с ОИМ МБВ-1а Исходно все изучаемые маркеры были достоверно повышены (р<0,05), в дальнейшем претерпевали изменения с тенденцией к снижению к 21-му дню и 12 месяцам наблюдения за исключением СРБ и МБВ-1а, значения которых незначительно превышали верхнюю границу нормы При анализе исходных уровней ФНО-а, ИЛ-6, СРБ, МБВ-1а в зависимости от ФК ХСН были получены статистически достоверные отличия (рис 5)

120

99,7

12 1

10,7

9.9

100 -

40

80

20

60

0

68,3

ШФК I ПФКИ ЕЗФК III ■ ФК IV

МБВ-1а

ФНО, пг/мл ИЛ-6, пг/мл СРВ, мг/л

□ ФК1 ПФКН ПФКШ ВФК IV

* - достоверная разница больных с ФК UI (р<0,05) по сравнению с больными с ФК I, П ** - достоверная разница больных с ФК IV (р<0,05) по сравнению с больными с ФК I, П *** - достоверная разница больных с ФК III (р<0,05) по сравнению с больными с ФК I **** - достоверная разница больных с ФК IV (р<0.05) по сравнению с больными с ФИ- III ***** _ достоверная разница больных с ФК IV (р<0,05) по сравнению с больными с ФК1

Рисунок 5. Зависимость тяжести ХСН от исходного уровня маркеров воспаления у больных ОИМ.

Согласно представленным данным значимая разница выявлялась по уровню МБВ-1а у лиц с I ФК по сравнению с пациентами с III и IV ФК ХСН (р=0,04). Также высокие уровни ФНО-а, ИЛ-6 и СРБ ассоциировались с более тяжелым ФК ХСН: достоверно отличались уровни ФНО-а и ИЛ-6 у пациентов с ФК III по сравнению с больными с ФК I, II (р<0,05), а также у лиц с ФК IV по сравнению с больными с ФК I, II (р<0,05). По уровням СРБ отмечалась аналогичная тенденция: у пациентов с ФК III и IV уровень маркера отличался значимо от показателей у лиц с ФК I- И. Необходимо отметить, что уровни СРБ у больных с ФК III и IV между собой имели также достоверные отличия (р<0,05). Эти результаты подтверждают данные о значительном вкладе активации маркеров воспаления в патогенезе СН.

При анализе течения постинфарктного периода отмечена связь изучаемых маркеров воспаления с сердечно-сосудистыми событиями. Так, уровни ИЛ-6 на 1-е и 21-у сутки ОИМ были значимо выше у пациентов с частыми приступами стенокардии в раннем постинфарктном периоде в

отличие от больных с редкими приступами или отсутствием таковых (5,1 пг/мл против 3,8 пг/мл и 4,5 пг/мл против 3,5 пг/мл соответственно, р<0,05, г=0,43 и р<0,05, г=0,53 соответственно) Такая же закономерность наблюдалась по исходному уровню МБВ-1а Степень повышения МБВ-1а и фибриногена в 1-е сутки ассоциировалась с повторными госпитализациями в течение года наблюдения по поводу сердечно-сосудистых событий (ОКС, декомпенсации ХСН, пароксизмы мерцательной аритмии, ТЭЛА) Также уровень фибриногена на 1-й день ОИМ был ассоциирован с прогрессированием ХСН в постинфарктном периоде (г=0,404, р=0,041)

Исходно уровни СРВ на 1-е сутки ОИМ у лиц с рецидивом ИМ и без рецидива достоверно не различались (р=0,079) Однако при анализе на 21-е сутки уровень СРБ был значимо выше у пациентов с рецидивом ИМ (р=0,048), хотя корреляционный анализ взаимосвязи не выявил между данными показателями (г=0,012, р=0,950)

Суммируя результаты исследования, следует сказать, что ОИМ сопровождается повышенным выбросом маркеров воспаления СРБ, ФНО-а, ИЛ-б, МБВ-1а, а также фибриногена При этом более высокие уровни ассоциируются с тяжелым течением ОИМ и с неблагоприятным прогнозом раннего и отдаленного постинфарктного периода Повышенные уровни маркеров на 1-е сутки могут быть предвестниками не только повторной дестабилизации атеросклеротической бляшки и рецидива острого коронарного синдрома, но и предиктором прогрессирования ХСН, повторных госпитализаций и смерти у больных, перенесших ИМ В табл 3 представлены данные корреляционного анализа показателя летальности и маркеров воспаления и МНП Показано, что исходные значения МНП, а также ФНО-а, ИЛ-6 и МБВ-1а имеют достоверную прямую корреляционную связь с показателем летальности у больных ОИМ

Таблица 3

Корреляционная связь между исходным уровнем маркеров воспаления и МНП и показателем летальности

г Р

МНП 0,62 <0,05

ФНО-а 0,46 <0,05

ИЛ-6 0,39 <0,05

СРБ 0,19 >0,05

МБВ-1а 0,30 <0,05

Фибриноген 0,08 >0,05

Полиморфизм гена АПФ, атиотензиногена и мозгового натрийуретического пептида у больных ИМ.

Изучалось влияние гена АПФ и АТГ на развитие сердечно-сосудистых осложнений, в том числе, ХСН, поэтому пациенты были разделены на группы больных без клинических признаков ХСН (1-я группа) и с ХСН Н-Р/ ФК по КУНА, осложнившей ИМ (2-я группа) В каждую группу вошло по 60 человек По таким клинико-демографическим характеристикам, как пол, возраст, локализация ИМ, наличие в анамнезе гипертонии, СД 2 типа группы не различались Во 2-й группе 16 (26,7%) пациентов имели II ФК ХСН, 35 (58,3%) пациентов - III ФК ХСН, 9 (15%) пациентов - IV ФК ХСН В 1-й группе ФВ левого желудочка составила 42,3±0,65%, во 2-й - 30,3±0,76% (Р<0,001)

Частота распределения генотипов гена АПФ и АТГ в 1-й и 2-й группе была одинаковой Следовательно, полиморфизм этих генов не влиял на развитие ХСН у больных ИМ У обследованных пациентов генотип ММ гена АТГ не выявлялся

Полиморфизм гена АПФ у больных 2-й группы был ассоциирован с тяжестью ХСН (табл 4)

Таблица 4

Распределение генотипов гена АПФ в зависимости от ФК ХСН

Генотип Функциональный класс ХСН (1МУНА)

ФК II (п—16) ФК III (п=35) ФК IV (п=9)

II 31,3% 22,9% 11,1%

Ю 37,4 % 34,2% 22,2%

ОР 31,3% 42,9% * 66,7% **

* - различие с II (ХСН III ФК): р=0,06297; ** - различие с II (ХСН IV ФК): р<0,05.

Среди пациентов с III и IV ФК ХСН чаще встречались лица с генотипом ББ (42,9% и 66,7% соответственно), причем различия у гомозигот по аллелю Б с ХСН IV ФК с гомозиготами по I аллелю были достоверными (р<0,05). При исследовании за год наблюдения частоты появления или нарастания симптомов ХСН у всех 120 больных ИМ, включенных в генетический анализ, ухудшение отмечалось чаще среди лиц с Ю и ОБ генотипами (рис. 6):

% 501 ^И^Ш

оиштшпи

*- различия с генотипом 1Г. р<0,05; **-различие с стенотипом II: р<0,0001

Рисунок 6. Частота развития или нарастания симптомов ХСН у больных ИМ в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

Следует сказать, что в группе исходно без явлений ХСН пациенты с генотипом ТМ чаще госпитализировались по поводу нестабильной стенокардии (38,1%), чем лица с ТТ генотипом (12,8%)(р<0,05). Во 2-ой группе ТМ полиморфизм был связан с более частыми госпитализациями по

поводу декомпенсации ХСН (28,6% против 8,1%, р<0,05). По другим сердечно-сосудистым событиям различий в зависимости от полиморфизма гена АПФ и АТГ получено не было.

При анализе показателей ЭХО-КГ получены ассоциации генотипа Эй гена АПФ и генотипа ТМ гена АТГ с более низкой ФВ ЛЖ (рис. 7):

35 30 25 20 15 10 5 О

36 35 34 33 32 31 30 29 28

г • Щр< 0.01

: ' . В I

ТТ ТМ

Рисунок 7. Показатель ФВ у больных ИМ с ХСН П-Г/ в зависимости от генотипов гена АПФ и АТГ.

Впервые проводился анализ полиморфизма гена МНП у больных ИМ. Достоверных различий по преобладанию того или иного генотипа у больных ИМ без явлений ХСН и с ХСН 11-1У получено не было (табл. 5). Распределение полиморфизма соответствовало распределению в группе здоровых лиц без наличия сердечно-сосудистой патологии. Не обнаружено каких-либо ассоциаций полиморфизма гена МНП с течением ИМ.

Таблица 5

Частота распределения генотипов гена МНП у больных ИМ

Без признаков ХСН 11-76 С ХСН И-1У п-72 Контроль п-50 Р

Генотип СС 21 (27%) 17(24%) 16(32%) нд

Генотип СТ 40 (53%) 42 (58%) 26 (52%) нд

Генотип ТТ 15 (20%) 13 (18%) 8 (16%) нд

Таким образом, ББ генотип гена АПФ у больных ИМ ассоциирован с тяжестью ХСН, более низким уровнем ФВ по данным Эхо-КГ, а также прогрессированием симптомов ХСН и частыми госпитализациями по поводу недостаточности кровообращения ТМ генотип гена АТГ ассоциирован с частыми госпитализациями по поводу нестабильной стенокардии и декомпенсации ХСН, более худшими показателями ФВ

Влияние медикаментозной терапии на прогноз больных ОИМ, оценка эффективности терапии в зависимости от генетических факторов, маркеров воспаления и уровня мозгового натрийуретичеекого пептида.

Влияние ранней терапии селективными бета-адреноблокаторами эсмололом и метопролола сукцинатом на течение постинфарктного периода у больных ОИМ.

В исследование включено 60 пациентов с острым ИМ давностью до 24 часов, осложненным ОСН (ЮШр И) Средний возраст составил 62,72± 12,7 лет Пациенты были разделены на две группы в зависимости от назначения ББ 1-я группа (30 пациентов) получала эсмолол внутривенно в 1-е сутки ОИМ в начальной дозе 25 мкг/кг/мин, с последующей титрацией в течение 24 часов в зависимости от ЧСС и состояния пациентов За время инфузии средняя доза Э составила 37 мкг/кг/мин За 30 минут до окончания инфузии данной группе перорально назначалась начальная доза метопролола сукцината Титрация дозы проводилась каждые 3 дня с учетом ЧСС и/или развития побочных эффектов до максимально переносимой терапевтической дозы, средняя доза метопролола сукцината в исследуемой группе составила 118,97 мг 1 раз в сутки, 2-я группа - группа сравнения - это 30 пациентов, получавших метопролола тартрат 75 г в сутки (22 больных), атенолол 50 мг в сутки (5 пациентов) или не принимавших ББ В обеих группах пациенты получали стандартную терапию при ИМ Исходно группы были однородны и сопоставимы по клинико-демографическим данным по полу, возрасту,

локализации ИМ, наличию ГБ, СД 2 типа, стенокардии, перенесенного ИМ и сопутствующей терапии В 1-й группе пациенты поступали в среднем через 7,2 ± 0,8 ч от начала ИМ, во 2-й группе через 7,9 ±0,4 ч (р>0,05) Длительность госпитализации в 1-й группе составила 24±2,3 дня, во 2-й -23±3,8 дней (р>0,05)

В течение первых 7 суток наблюдения отмечены следующие изменения в течении ОСИ прогрессирование ОСН в 1-й группе выявлено у 2 пациентов (6,7 %), во 2-й группе - у 4 пациентов (13,3%), (р=0,389) Вместе с тем, регресс симптомов ОСН в 1-й группе отмечался достоверно чаще, чем во 2-й группе (56,7 % и 30 % соответственно, р=0,03) По частоте смерти в этот период достоверных различий не получено

При изучении влияния терапии метопролола сукцинатом на течение ИМ за год наблюдения в 1-й группе отмечена более низкая частота развития стенокардии ( 41,4% и 69,6% соответственно, р=0,043) В ходе исследования на фоне лечения ББ риск развития СН снижался на 68%, в то время как в группе без исследуемых ББ повышался на 33%

По группам проведен анализ динамики ХСН, который показал достоверное увеличение в группе с исследуемыми ББ количества больных со II ФК ХСН к моменту выписки из стационара (с 39,3% до 71,4% пациентов, р=0,016) и к концу года наблюдения (до 66,7%, р=0,05), а также уменьшение количества пациентов с III ФК за эти же периоды с 53,6% до 17,9% (р=0,005) и до 9,5% (р=0,001) соответственно Во 2-й группе существенной динамики класса ХСН не отмечалось В 1-й группе за год наблюдения отмечена более низкая частота смерти, чем в группе сравнения (р=0,05) Снижение абсолютного риска составило 20% (95% доверительный интервал 10,03%-29,97%) При проведении корреляционного анализа получена обратная зависимость между назначением метопролола сукцината и частотой смерти за период наблюдения (г=-0,3, р=0,04)

Эффективность ранней терапии ББ изучалась по динамике МНП (рис 8) Достоверных различий в уровнях МНП на 1-е, 7-е и 21-е сутки не получено В 1-й группе отмечено достоверное снижение МНП через год по сравнению с исходным (с 655,0±512 фмоль/мл до 166,9±84,5 фмоль/мл соответственно, р=0,019) и с 21 сутками ИМ (с 666,0 фмоль/мл до 166,9 фмоль/мл соответственно, р=0,003)

• 1 группа • 2 группа

Рисунок 8. Динамика уровня МНП по группам за период наблюдения

Во 2-й группе в динамике МНП достоверных различий не получено Анализ вероятности наступления летального исхода в группах в зависимости от уровня МНП за год наблюдения показал следующие результаты (рис 9)

200 SOO ЮОО 140Q 1вОО

МНП фмоль/мл

Рисунок 9. Кумулятивная доля риска летального исхода в зависимости от уровня МНП на фоне приема исследуемых бета-адреноблокаторов

Таким образом, кумулятивная доля риска летального исхода в группе без исследуемых ББ была достоверно выше (р<0,05)

В заключение важно отметить, что ранняя терапия ББ приводит к благоприятному течению постинфарктного периода, что проявляется в достоверном снижении частоты развития постинфарктной стенокардии, в позитивном влиянии на течение острой и хронической СН Раннее применение ББ у больных ИМ, осложненным СН, благоприятно влияет на динамику уровня МНП, что согласуется с достоверным снижением тяжести СН в этой группе

Эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных ИМ и ее оценка с помощью динамики МНП и полиморфизма гена АПФ.

Проводилась оценка эффективности периндоприла у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией в условиях повседневной клинической практики На этапе скрининга пациентов были отобраны лица с ОИМ и ФВ < 40% Эффективность периндоприла оценивалась по сравнению с другим ингибитором АПФ - каптоприлом С целью оценки эффективности терапии применялось определение уровня МНП на различных этапах наблюдения

В исследование было включено 125 больных с ОИМ, из них 68 мужчин, 57 женщин Средний возраст 67,1+3,4 лет По полу, возрасту, локализации ИМ, гемодинамическим параметрам (АД, ЧСС), тяжести СН, наличию в анамнезе гипертонии, СД 2 типа, ХОБЛ, а также терапии ОИМ между группами достоверных различий не было При соответствии всем критериям включения и исключения проводилась рандомизация пациентов на группы в зависимости от назначения периндоприла или каптоприла В 1-ю группу (63 пациента) вошли больные, получающие периндоприл, во 2-ю - каптоприл (62 пациента) В обеих группах средний показатель МНП был повышен и достоверно не отличался, так в группе периндоприла - 397,7+30,2 фмоль/мл, в группе каптоприла - 423,6+39,7 фмоль/мл (р = 0,606) Титрование дозы периндоприла и каптоприла начиналось с 2 мг/сутки и 18,75 мг/сутки

соответственно и происходило по усмотрению исследователя в зависимости от состояния пациента в соответствии с официальными рекомендациями по лечению ХСН Максимальная доза для периндоприла составила 8 мг в сутки однократно, каптоприла 75-150 мг в сутки в три приема Больные наблюдались 12 месяцев

Уже к 3 неделе терапии средняя доза периндоприла составила 3,7+0,3 мг/сут (93% от рекомендованной) По группе каптоприла средняя суточная доза была достигнута к концу исследования (24 неделя) и составила 56,3+10,6 мг, те 37,5% от рекомендованной целевой дозы Следует отметить, что целевую дозу периндоприла (4-8 мг/сут) получили 76,5% пациентов, а каптоприла (75-150 мг/сут) - всего 40,4% пациентов

Исходно больные обеих групп по тяжести ХСН не различались между собой В группе периндоприла средний ФК ХСН составлял 2,5 + 0,1, в группе каптоприла - 2,4 + 0,1 (р=0,462) К концу госпитального периода наблюдалось достоверное снижение среднего ФК ХСН в группе периндоприла до 1,8 + 0,08 (р<0,001), в группе каптоприла - до 1,9 + 0,10 (р=0,002), различия между группами не достоверны (р=0,815) К концу наблюдения в обеих группах также выявлено достоверное снижение среднего ФК класса в группе периндоприла на 36% (с 2,5 + 0,1 до 1,6 + 0,18, р<0,001), в группе каптоприла - на 29,2% (с 2,4 + 0,1 до 1,7 + 0,18, р<0,001) Хотя различий между группами получено не было (р=0,938), обращает внимание, что в группе пациентов, получавших периндоприл, достоверно меньше (р=0,01) было больных с III ФК ХСН (2%), чем в группе каптоприла (17%)

В каждой группе умерло по 4 пациента, что составило в группе периндоприла 6,3%, а в группе каптоприла 6,6% (р=0,981)

Динамика МНП на фоне терапии в группах представлена на рис 10 Исходно уровень МНП в обеих группах был повышен и достоверно не отличался между группами

423.6

|

300

400 • Р"0605"!

13

5 200 " §

| А13 5% р~0 035 |

100

Исход

8 мед

48 недель

Периндоприл Каптоприл

Рисунок 10. Динамика уровня МНП на фоне проводимой терапии у пациентов с ИМ

На 8 неделе в группе периндоприла зарегистрировано достоверное уменьшение уровня МНП на 25,4% (р=0,004), а в группе каптоприла - на 19,1% (р=0,06) К концу исследования в обеих группах наблюдалось дальнейшее достоверное снижение уровня МНП по сравнению с исходным в группе периндоприла - на 32,2% (р= <0,0001), в группе каптоприла - 27,6% (р=0,008) Достоверных различий между группами не было (р=0,13) Таким образом, на фоне терапии периндоприлом наблюдается более выраженное снижение МНП, и к 12 месяцу отмечается нормализация уровня пептида

К концу наблюдения в группе периндоприла произошло улучшение качества жизни («Опросник Миннесотского Университета для больных сердечной недостаточностью»), что подтверждается достоверным снижением суммарного показателя «качества жизни» - 23,8+2,5 (р=0,047), а в группе каптоприла суммарный показатель качества жизни остался без изменений по сравнению с 3 неделей

Таким образом, периндоприл и каптоприл являются эффективными средствами терапии больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией Для периндоприла характерно более быстрое достижение целевой дозы и

соответственно терапевтического эффекта, что подтверждается динамикой МНП и клиническим улучшением качества жизни больных.

В анализ по влиянию ингибитора АПФ периндоприла на показатели гемодинамики и течение ХСН у больных, перенесших ИМ, в зависимости от полиморфизма гена АПФ, вошло 98 больных (75 мужчин, 23 женщины) с ОИМ в первые сутки заболевания, средний возраст составил 60,0+0,9 лет. Отбирались пациенты в стабильном состоянии. Пациентам назначался периндоприл в дозе 2 мг с последующим увеличением вдвое через каждую неделю, принимая во внимание данные гемодинамики. На этапе скрининга по данным ЭХО-КГ отбирались пациенты с ФВ<40%. Продолжительность лечения составила 12 месяцев.

Генотип II определялся у 22 пациентов, ГО - у 40 больных, - у 36. По полу, возрасту, ФК ХСН, ФВ, наличия гипертонии в анамнезе и СД 2 типа в зависимости от генотипа гена АПФ достоверных различий не выявлено.

Динамика среднего ФК ХСН в зависимости от генотипа гена АПФ представлена на рис. 11. Согласно представленным на рисунке данным, периндоприл оказался наиболее эффективным у больных с ББ генотипом, у которых уже к концу 2 недели отмечено достоверное уменьшение ФК ХСН.

-70 J

54 2 нед 12 нед 48 нед

□ Ген АПФ II a ID HDD

Примечание: * - достоверные различия по сравнению с исходными данными, р<0,05. Рисунок 11. Динамика среднего ФК ХСН в зависимости генотипа гена АПФ.

Наименее эффективен периндоприл у больных с II генотипом, однако, и у этой группы больных к концу наблюдения выявлено достоверно снижение ФК. В ходе анализа достоверных различий между группами по динамике ХСН, госпитализаций по этой причине и смертям не выявлялось. Полученные результаты, вероятно, связаны с тем, что периндоприл оказывал позитивное влияние на течение ХСН чаще у пациентов с БО генотипом.

Исследовалась динамика структурно-функциональных показателей ЛЖ, исходно не отличавшихся достоверно в зависимости от генотипа гена АПФ. Анализ их на фоне года лечения периндоприлом выявил однонаправленную статистически значимую положительную динамику (рис. 12). Достоверных отличий в зависимости от генотипа гена АПФ не выявлено, хотя отмечается несколько больший процент изменений КДО, КСО и ФВ у больных с ОБ генотипом.

КДО КСО ФВ Уе/Уа

□ II ПШ >00

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными ** - р<0,01 по сравнению с исходными данными Рисунок 12. Влияние периндоприла на структурно-функциональные показатели ЛЖ в зависимости от генотипа гена АПФ.

Таким образом, при анализе влияния периндоприла на показатели систолической и диастолической функции ЛЖ у больных ИМ не было выявлено достоверных различий в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

Однако положительная динамика ФК ХСН была более выражена у больных с ББ генотипом гена АПФ, и его достоверное снижение было получено уже к концу 2 недели терапии Достоверное уменьшение ФК ХСН во всех группах было выявлено в конце исследования

Влияние ранней терапии ингибитором СМС-СоА-редуктазы розувастатипом на динамику маркеров воспаления и течение постинфарктного периода у больных ОИМ.

В исследование было включено 47 больных (25 (53,2%) мужчин и 22 (46,8%) женщины), средний возраст составил 60+1,9 лет. Пациенты методом случайной выборки были разделены на две группы 1-я группа (п=26) получала розувастатин на 1-е сутки ИМ дополнительно к стандартной схеме терапии, а во 2-й группе (п=21) лечение проводилось без применения статинов в раннем постинфарктном периоде Сравниваемые группы не различались по полу, возрасту, локализации ИМ, частоте встречаемости гипертонии, СД, стенокардии и ИМ в анамнезе Между группами не выявлено различий по сопутствующей терапии Розувастатин назначался в 1-е сутки ОИМ Начальная доза составляла 10 мг в сутки В дальнейшем при необходимости доза увеличивалась до 20 мг в сутки Средняя доза составила 13,8 мг За время наблюдения больным на 1-е, 21-е сутки и через 1 год проводилось исследование СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, МБВ-1а, фибриногена и липидного профиля (ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, общий холестерин), на 1-е, 7-е, 21-е сутки ОИМ и через 1 год - исследование плазменного уровня МНП

За время наблюдения не отмечено нежелательных явлений, связанных с приемом исследуемого препарата По частоте постинфарктной стенокардии, регистрации нарушений ритма (пароксизмы мерцания предсердий, единичные суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы), рецидивов и повторных ИМ, нарастания симптомов СН различий между группами не выявлялось В группе розувастатина отмечено 3 летальных

исхода на 77-е, 100-е и 120-е сутки ОИМ Во 2-й группе зафиксировано 4 случая смерти Следует отметить, что все они зарегистрированы на стационарном этапе наблюдения Таким образом, несмотря на то, что по частоте случаев смерти за год по группам различий не было, в группе с поздним назначением статинов смерть наступала в более ранние сроки Следовательно, терапия розувастатином с первых суток ОИМ оказывала позитивное влияния на течение постинфарктного периода, что проявлялось в отсутствии случаев смерти в раннем постинфарктном периоде

При изучении гиполипидемического эффекта розувастатина, а также его влияние на факторы воспаления получены следующие данные (табл 6)

Таблица б

Динамика показателей липидного спектра и маркеров воспаления на фоне

терапии розувастатином у больных ОИМ

Показатель 1 сутки Д% на 21сут (р) %Д на 12 мес (р)

ЛПНП, моль/л 1 группа 3,29±1,63 -33,43 (<0,05) -38,7 (<0,05)

2 группа 3,10±0,74 9,68 нд* -4,2 нд

ЛПВП, моль/л 1 группа 1,40±0,45 4,29 нд 8,0 (<0,05)

2 группа 1,47±0,72 -11,56 (<0,05) -1,7 нд

ТГ, моль/л 1 группа 2,39±2,06 -28,87 (<0,05) -36,2 (<0,05)

2 группа 1,бЗ±0,89 30,06 (<0,05) 10,4 нд

ХС, моль/л 1 группа 5,81±1,81 -26,16 (<0,05) -31,58 (<0,05)

2 группа 5,57±0,96 -5,26 нд 10,2 нд

ФНО-а, пг/мл 1 группа 11,06±1,91 -42,13 0,018 -33,8 0,068

2 группа 10,69±1,04 -15,34 нд -15,6 нд

СРВ, мг/л 1 группа 10,0±1,63 -45 0,008 -37,0 0,041

2 группа 10,21±1,54 -20,7 нд -22,6 нд

Фибриноген, 1 группа 353,19±15,69 -12,15 0,056 -21,1 0,005

мг/дл 2 группа 318,00±13,56 -4,11 нд -2,8 нд

МНП, 1 группа 494,02±43,77 -32,17 0,054 -60,49 0,007

фмоль/мл 2 группа 521,18±24,02 -26,08 нд -52,84 0,029

Нд* - не достоверно

Из представленных данных видно, что на фоне терапии розувастатином уже к 21 суткам отмечается снижение уровня ЛПНП на 33,43%, ТГ - на 28,87%, ХС - на 26,16% Аналогичная динамика данных показателей сохраняется и к 10 месяцу наблюдения снижение ЛПНП от исходного на 38,7%, ТГ - на 36,2%, ХС - на 31,58% Кроме того, отмечалось увеличение

уровня ЛПВП к 12 месяцу терапии на 8,0% В группе сравнения происходил некоторый прирост уровня ТГ на каждом этапе наблюдения, уровня ХС к 12 месяцу, уровня ЛПНП к 21 дню ЛПВП незначительно снижалось Таким образом, полученные данные демонстрируют позитивное влияние розувастатина на липидный профиль

Также в 1-й группе отмечена значимая динамика маркеров воспаления по сравнению со 2-й группой Так, СРБ в 1-й группе снижался на 45% от исходного на 21-е сутки (р=0,008), к 12 мес - на 37,0% (р=0,041) от исходного, а во 2-й группе - на 20,7% (р>0,05) и 22,6% (р>0,05) соответственно ФНО-а в 1-й группе снижался достоверно на 21-е сутки на 42,13% (р=0,018) от исходного, к 12 месяцу - на 33,8% от исходного уровня (р=0,068), а во 2-й группе его снижение было не достоверным и составило 15,34% и 15,6% соответственно (р<0,05) Следует отметить, что исходно высокие уровни СРБ коррелировали с наличием СД 2 типа (г=0,588, р=0,057), повышенными показателями ФНО- а (г=0,579, р=0,062) и низкой ФВ ЛЖ (г=0,588, р=0,057)

Из факторов воспаления нами также впервые изучался МБВ-1а, который одинаково нарастал на первые сутки ОИМ в обеих группах Но различий в изменении данного белка между группами получено не было Несмотря на это, повышенные уровни МБВ-1а коррелировали с наличием постинфарктной стенокардии (г=0,458, р=0,048) Также была проанализирована динамика уровня фибриногена К 12-му месяцу терапии в 1-й группе отмечена более выраженная динамика этого показателя, чем во 2-й группе При анализе динамики уровня МНП между группами отмечались различия к 12 месяцу на розувастатине его уровень снижался на 60,49%, а во 2-й группе - на 52,84% от исходного (р= 0,041)

На фоне терапии розувастатином на всех этапах наблюдения не выявлено нарастания уровня АЛТ и ACT, а также КФК, креатинина и мочевины, что говорит о возможности применения исследуемого препарата у

больных с ОИМ, начиная с 1-х суток При этом розувастатин оказывает позитивное влияния на течение постинфарктного периода, что проявляется в отсутствии на ранних сроках рецидивов ИМ, летальных исходов В отличие от пациентов, не получавших статины с первых суток ОИМ, на фоне терапии исследуемым препаратом отмечена более позднее развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (смерть, повторный ИМ), при этом наблюдается эффективное снижение ЛПНП, ТГ и общего ХС уже на 3 неделе терапии Данный эффект сохраняется к 12 месяцу терапии На фоне терапии розувастатином с первых суток ОИМ отмечается значимая динамика маркеров воспаления - СРВ, ФНО-а, фибриногена, что во многом определяет ранние плейотропные эффекты розувастатина

Влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз ОИМ у больных, страдающих СД 2 типа.

Включено 74 пациента с СД 2 типа с ОИМ давностью до 24 ч Средний возраст составил 68,9 ± 8,5 Пациенты были разделены на две группы в зависимости от назначения триметазидина Исходно группы были однородны и сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам, а также терапии сахароснижающими препаратами и уровню гликированного гемоглобина В обеих группах пациентам проводилась стандартная терапия ОИМ Все больные для коррекции уровня гликемии получали дробную инсулинотерапию в соответствии с международными рекомендациями В течение первых суток ОИМ больным проводилось МВ-картирование, а также определение уровня МНП на 1-е, 7-е, 21-е сутки ИМ и через 12 месяцев Пациентам в 1-й группе (п=36) с первых суток ОИМ назначался триметазидин перорально в дозе 35 мг 2 раза в сутки Во 2-й группе (п=38) пациенты данный препарат не получали

У больных в группе триметазидина отмечено достоверное снижение на 66,7% частоты приступов стенокардии с 7-го по 21-е сутки (р=0,03), а в группе сравнения изменения были недостоверны (р=0,33) Тенденция к

снижению частоты приступов стенокардии на фоне терапии триметазидином сохранялась и к концу 12 месяцев наблюдения в 1-й группе по сравнению с 7-ми сутками отмечено снижение на 41,7 % (р=0,04) Анализ частоты развития приступов стенокардии за весь период наблюдения показал, что в 1-й группе этот показатель достоверно ниже по сравнению с группой стандартной терапии (44,4% и 60,5% соответственно, р=0,02) В 1-й группе отмечена более высокая переносимость физической нагрузки, а количество принимаемых таблеток нитроглицерина в сутки было достоверно ниже, чем во 2-й группе (0,4 ± 0,03 таб/сут в течение 2-х недель и 0,86 ± 0,05 таб/сут соответственно, р=0,05) К концу наблюдения сохранялась ранее полученная тенденция количество принимаемых таблеток нитроглицерина в 1-й группе составило 0,14 ± 0,03 таб/сут в течение 2-х недель, во 2-й - 0,43 ± 0,04 таб/сут, р=0,05 Таким образом, по результатам Сиэтловского опросника тяжесть стенокардии в 1-й группе была достоверно ниже, чем во 2-й группе

На фоне терапии триметазидином отмечено увеличение количества пациентов с I классом ОСН за счет уменьшения частоты II и III класса Получена обратная корреляционная зависимость между назначением триметазидина и прогрессированием ОСН (г=0,3, р=0,04) При проведении анализа течения ХСН по группам уже к 21 суткам терапии триметазидином отмечалось достоверное нарастание количества пациентов со II ФК (36,1% и 72,2% соответственно, р=0,001) за счет достоверного уменьшения числа пациентов с III ФК (58,3% и 25 % соответственно, р=0,005) Эта тенденция сохранялась и после выписки больных из стационара к 12 месяцу наблюдения В группе сравнения к 12 месяцу наблюдения по сравнению с 7 сутками ОИМ наблюдалось достоверное уменьшение количества пациентов с III классом ХСН (44,7% и 13,2 % соответственно, р=0,043) Остальные показатели не менялись Частота повторных госпитализаций в 1-й группе составила 16,7 %, во 2-й группе - 29 % (р=0,05)

Исследовалось влияние триметазидина на динамику МВ-фракции КФК В связи с тем, что уровень МВ-КФК у больных с ОИМ при проведении ТЛТ и без нее существенно различался, для анализа динамики МВ-КФК и определения величины зоны некроза больные в обеих группах разделены на две подгруппы в зависимости от ТЛТ (рис 13) По возрасту, локализации ИМ, классу ОСИ, анамнестическим данным подгруппы не различались

р=0,02

■I группа '

■II группа

12 15 18 21 24 27

•I группа группа

Рисунок 13. Динамика уровня МВ-КФК без проведения ТЛТ и при ТЛТ

Уровень МВ-фракции КФК исходно в группах без ТЛТ не отличался Начиная с 18 часов ИМ, отмечена тенденция к снижению уровня КФК Уровень МВ-КФК в 1-й группе, начиная с 24 часов, был достоверно ниже, чем во 2-й группе При проведении ТЛТ достижение пика активности МВ-КФК в 1-й группе приходится на 9 часов, а во 2-й - на 21 час от начала ИМ. Уровень активности МВ-фракции КФК через 24 и 27 часов от начала ИМ в 1-й группе был достоверно ниже, чем во 2-й группе (р=0,02) На основании полученных данных можно предположить, что на фоне терапии триметазидином вне зависимости от проведения ТЛТ снижение уровня МВ-фракции КФК достигается раньше При проведении ТЛТ пик активности МВ-фракции КФК в 1-й группе отмечался раньше, чем во 2-й группе

Данные исследования массы некроза миокарда представлены на рис

6,52

2,41 Отн.

ЕД/кг

□ I группа Dil группа

'□I группа □!! группа

Рисунок 14. Величина массы некроза миокарда в зависимости от TJIT.

Показано, что масса некроза миокарда у больных без TJ1T в течение 1-х суток на фоне терапии триметазидином была достоверно ниже, чем в группе сравнения. Величина массы некроза миокарда при проведении ТЛТ между группами достоверно не отличалась. Таким образом, применение триметазидина при ОИМ у больных СД 2 типа без проведения ТЛТ приводит к достоверному уменьшению массы некроза миокарда.

Для изучения эффективности терапии триметазидином и динамики СН в течение 12 месяцев проводилось исследование уровня МНП. При анализе полученных результатов достоверных различий в уровнях МНП на 1 -е, 7-е и 21-е сутки не выявлено. Через год наблюдения уровень МНП в 1-й группе был достоверно ниже, чем во 2-й (р=0,003). Также было выявлено достоверное снижение пептида в 1-й группе через 12 месяцев по сравнению с 21 сутками терапии, р=0,03. Таким образом, на фоне терапии триметазидином отмечено достоверное снижение уровня МНП к окончанию периода наблюдения. Полученные данные согласуются с достоверным уменьшением тяжести СН в этой группе.

Заключение

Полученные в ходе исследования данные позволяют среди больных ОИМ выделить группу с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания Оценка уровня МНП в первые сутки заболевания позволяет определить тяжесть ОСЫ и ХСН, риска летального исхода как в раннем, так и в отдаленном периоде Наряду с этим исследование данного маркера позволяет осуществлять мониторинг эффективности проводимой терапии Исследование исходного уровня СРБ, ФНО, ИЛ-6, МБВ, фибриногена, а также полиморфизма генов АПФ и ангиотензиногена у больных ОИМ также дает возможность определить характер течения постинфарктной периода Результаты исследования показывают возможность раннего применения селективного бета-адреноблокатора эсмолола у пациентов ОИМ с невыраженными явлениями ОСН (КШф II) с последующим переходом на пероральный прием метопролала сукцината Продемонстрирована эффективность терапии ингибитором АПФ периндоприлом у пациентов с ОИМ с левожелудочковой дисфункцией Установлена возможность ранней с 1-х суток терапии больных ОИМ ингибитором ГМГ-КоА редуктазы розувастатином, наряду с хорошим гиполипидемическим эффектом, на фоне терапии препаратом выявлено значимое снижение маркеров воспаления, что ассоциируется и с позитивной динамикой течения ИМ Назначение цитопротектора триметазидина с 1-х суток ОИМ у больных СД 2 типа приводит к снижению частоты развития приступов стенокардии, ведет к регрессу симптомов сердечной недостаточности.

Выводы

1 Одним из наиболее значимых предикторов неблагоприятного течения ОИМ является исходный уровень МНП (ЫТ-ргоВЫР), степень повышения которого коррелирует с уровнем госпитальной и общей летальности, развитием сердечной недостаточности, тяжестью ОСН и ХСН

2 В первые сутки ОИМ выявляется достоверное повышение маркеров воспаления (СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, макрофагального белка воспаления 1 а), а также фибриногена Степень их повышения в этот период ухудшает прогноз больных с ОИМ высокий уровень макрофагального белка воспаления 1 а, ФНО-а, ИЛ-6 и СРБ ассоциируется с более тяжелым классом ХСН, уровень макрофагального белка воспаления 1 а и ИЛ-6 с частыми эпизодами ранней постинфарктной стенокардии, уровень макрофагального белка воспаления 1 а и фибриногена с повторными госпитализациями по поводу сердечно-сосудистых событий, уровень фибриногена с прогрессированием ХСН в постинфарктном периоде

3 Частота распределения генотипов гена АПФ и АТГ у больных ИМ с ранним развитием ХСН и без явлений недостаточности кровообращения на 7-й день ОИМ не различается Тяжесть декомпенсации ХСН у постинфарктных больных, более низкие показатели систолической функции ЛЖ по данным Эхо-КГ, а также частые госпитализации по поводу НК ассоциированы с ББ генотипом гена АПФ У пациентов с ТМ генотипом гена АТГ в отличие от ТТ генотипа отмечаются повторные госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и декомпенсации ХСН, более выраженная систолическая дисфункция Генотип II гена АПФ и ТТ генотип гена АТГ являются протективными

4 Раннее использование внутривенного бета-адреноблокатора эсмолола при ОИМ, осложненном ОСН II класса по ЮШр, не приводит к прогрессированию ОСН, а наоборот, способствует регрессу ее симптомов

на 47,9% в течение первых 7 суток ОИМ и ассоциировано с низкой частотой летального исхода Последующая терапия этих пациентов метопролола сукцинатом приводит к достоверному снижению частоты развития стенокардии на 40,5% и оказывает позитивное влияние на течение СН, что проявляется в увеличении числа пациентов со II ФК ХСН и уменьшении количества пациентов с III ФК ХСН

5 Применение ингибитора АПФ периндоприла у больных ОИМ с дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%) в дозе 4-8 мг способствует снижению ФК ХСН, улучшению качества жизни пациентов, что подтверждается достоверным снижением уровня МНП

6 Раннее назначение розувастатина больным ОИМ приводит к быстрому достоверному снижению уровня СРБ на 45%, ФНО-а - на 42,1%, фибриногена на 12,1% к концу 3-й недели терапии с дальнейшим стабильным эффектом в течение года наблюдения Это сопровождается отсутствием рецидивов ИМ, летальных исходов на ранних сроках ОИМ, а также более поздними эпизодами смерти, повторного ИМ

7 Использование триметазидина при ОИМ у пациентов с СД 2 типа в дозе 70 мг в сутки способствует быстрому достижению пиковой активности МВ-КФК и ее более раннему снижению, а у больных без тромболитической терапии приводит к достоверному уменьшению величины зоны некроза миокарда При этом отмечается улучшение ближайшего и отдаленного прогноза пациентов достоверное снижение количества приступов стенокардии, степени тяжести ХСН

8 Динамика уровня МНП у больных ОИМ является критерием эффективной терапии больных сердечно-сосудистыми препаратами при применении их в адекватных дозах за год терапии достигается достоверное снижение уровня МНП, что соответствует благоприятному прогнозу заболевания

Практические рекомендации

1 Больным ОИМ с целью выделения контингента с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания и их медикаментозной профилактики необходимо внедрение метода определения уровня мозгового натрийуретического пептида, высокие показатели которого являются маркером неблагоприятного прогноза ОИМ, связанного с тяжестью как острой, так и хронической сердечной недостаточности, с госпитальной и общей летальностью

2 Мониторирование уровня мозгового натрийуретического пептида необходимо использовать как критерий эффективности терапии сердечнососудистыми препаратами (в том числе, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, статинами и т п) при использовании последних в правильно подобранных дозировках

3 Для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при ОИМ и разработки адекватных терапевтических мер, связанных, в том числе, и с использованием статинов, показано исследование уровня СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, МБВ- 1 а, фибриногена Степень повышения данных маркеров воспаления в первые сутки ОИМ связана с ранней постинфарктной стенокардией, рецидивом ИМ, более тяжелым классом ХСН в дальнейшем, с повторными госпитализациями, летальностью

4 У пациентов с ОИМ с целью определения групп с возможным неблагоприятным течением сердечной недостаточности и ее фармакологической коррекции рекомендовано изучение полиморфизма генов АПФ и ангиотензиногена Так, ОБ генотип гена АПФ и ТМ генотип гена АТГ являются с одной стороны предикторами выраженности процессов постинфарктного ремоделирования ЛЖ и неблагоприятного прогноза, с

другой стороны генотип ОЭ является предиктором эффективности терапии ингибиторами АПФ

5 При терапии ИМ, осложненного ОСИ II класса по ЮШр, показано раннее назначение эсмолола внутривенно с последующим переходом на пероральный прием метопролола сукцината, что позволяет снизить летальность в раннем и отдаленном периоде ИМ, и приводит к снижению частоты прогрессирования СН

6 Периндоприл у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (ФВ<40%) следует назначать однократно с первых суток ОИМ после стабилизации состояния, в начальной дозе 2 мг с последующим удвоением дозы еженедельно до максимально переносимой Периндоприл является эффективным ингибитором АПФ в терапии больных ОИМ с дисфункцией ЛЖ, характеризующимся быстрым достижением целевой дозы и соответственно терапевтического эффекта

7 При ОИМ показано раннее (с первых суток) назначение розувастатина, что позволяет достичь не только быстрого гиполипидемического эффекта, но и значимого снижения маркеров воспаления к концу 3-й недели терапии, что сопоставляется и с позитивной динамикой клинической картины (отсутствие рецидивов ИМ, летальных исходов на стационарном этапе, а также отсрочка таких неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, как смерть, повторный ИМ) Розувастатин следует назначать с дозы 10 мг сутки с титрацией дозы через 4 недели от начала терапии до 20 мг в зависимости от гиполипидемического эффекта

8 При терапии ОИМ у больных сахарным диабетом 2 типа показано назначение цитопротектора триметазидина, что приводит к снижению смертности, частоты развития приступов стенокардии, ведет к регрессу симптомов сердечной недостаточности

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Терещенко С Н, Джаиани Н А, Моисеев В С Динамика гемодинамических показателей больных инфарктом миокарда без левожелудочковой дисфункции на фоне приема ингибиторов АПФ в зависимости от полиморфизма гена АПФ Материалы ежегодной всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности 2001 - с 54

2 С Н.Терещенко, Н А Джаиани, В С Моисеев, В В Носиков Влияние периндоприла на структурно-функциональные показатели левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда, с сохраненной систолической функцией в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. - 2002. № 5. С. 38-41.

3 Терещенко С Н, Джаиани Н А, Моисеев В С Влияние ингибитора АПФ периндоприла на гемодинамические показатели у больных инфарктом миокарда без левожелудочковой дисфункции Материалы докладов IX Национального Конгресса «Человек и Лекарство» 2002 - с 68

4 С Н Терещенко, Н А Джаиани Ишемическая болезнь сердца и возможности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента //CONSILIUM MEDICUM 2002 №11 С 575-577

5 Джаиани Н А, Терещенко С Н Динамика гемодинамических показателей больных инфарктом миокарда без левожелудочковой дисфункции на фоне приема ингибиторов АПФ в зависимости от полиморфизма гена АПФ Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии XXI века» 3-ей Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска» Москва, 2002, с 83-84

6 Голубев А В , Джаиани Н А, Терещенко С Н, Кочетов А Г Влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз острого инфаркта

миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа Материалы ежегодной всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2004» Москва, 2004, с 53-54

7 Джаиани Н А, Косицына И В, Ускач Т М, Терещенко С Н Эффективность эсмолола у больных острым инфарктом миокарда с сердечной недостаточностью Материалы ежегодной всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2004» Москва, 2004, с 54

8 Джаиани Н А, Голубев А В , Ускач Т М, Косицына И В , Терещенко С Н Влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам» Томск, 2004, с 140-141

9 Джаиани Н А, Косицына И В , Ускач Т М, Терещенко С Н Влияние раннего применения селективных бета-адреноблокаторов на течение и прогноз острого инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам» Томск, 2004, с 141

10 Терещенко С Н, Джаиани Н А, Голубев А В Сахарный диабет и инфаркт миокарда // Трудный пациент - 2004 № 10 С 5-7

11 Терещенко С Н, Джаиани Н А, Косицына И В , Востров В М Современные возможности применения р-адреноблокатора ультракороткого действия эсмолола в кардиологической практике // Сердце. - 2004. № 2. С. 104-106.

12 Терещенко С Н , Джаиани Н А Применение ингибиторов АПФ у больных острым инфарктом миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. № 4 с. 55 - 59.

13 Терещенко СН, Джаиани НА, Голубев А В Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет // CONSILIUM MEDICUM 2005 №5 С 364-368

14 С Н Терещенко, ИВ Косицына, НА. Джаиани Все ли мы знаем об особенностях метопролола в лечении ишемической болезни сердца? // Кардиология. - 2005. № 4. С. 98-101.

15 Голубев АВ, Джаиани НА, Косицына ИВ, Терещенко СН Применение триметазидина при остром инфаркте миокарда на фоне сахарного диабета II типа у больных с тромболитической терапией Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии» Москва, 2005 С 85

16 Джаиани Н А , Кочетов А Г , Косицына И В , Голубев А В , Терещенко С Н Диагностическое и прогностическое значение мозгового натрийуретического пептида у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Материалы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2005», 7-9 декабря, Москва С 38

17Джаиани Н.А, Косицына ИВ, Терещенко СН Влияние раннего применения метопролола сукцината на течение и прогноз острого инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью Материалы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2005», 7-9 декабря, Москва С 103-104

18 Джаиани Н А, Косицына И В , Голубев А В , Терещенко С Н Влияние селективного бета-адреноблокатора ультракороткого действия эсмолола на параметры центральной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью Материалы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2005», 7-9 декабря, Москва С 104

19 Терещенко СН, Джаиани НА, Косицына ИВ, Голубев АВ, Кочетов А Г Применение эсмолола у больных острым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью // Кардиология 2005.-№6.- С. 19-22.

20 Терещенко С Н, Косицына И В , Джаиани Н А, Голубев А В Возможность применения метопролола сукцината при инфаркте миокарда, осложненном сердечной недостаточностью // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2006. № 4. С. 179-181.

21 Джаиани НА, Терещенко СН Влияние триметазидина на апоптоз и иммунологический фенотип у больных острым инфарктом миокарда и застойной сердечной недостаточностью Материалы Российского Национального Конгресса Кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006, 5, 6 (приложение) С 119

22 Джаиани Н А, Ильина Е В, Терещенко С Н Прогностическая значимость липидных и плейотропных эффектов ранней терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы розувастатином на течение раннего и отдаленного периодов острого инфаркта миокарда Российский Национальный Конгресс Кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006, 5, 6 (приложение) С 119

23 Терещенко С Н, Голубев А В , Косицына И В , Джаиани Н А, Кочетов А Г Триметазидин МВ в комплексной терапии острого инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета 2-го типа // Кардиология. - 2006. - №2. - С. 3134.

24 Терещенко С Н, Джаиани Н А, Косицына И В Спорные вопросы классификации острой сердечной недостаточности Материалы I Национального конгресса терапевтов 2006 г С 9

25 Джаиани Н А, Ильина Е В , Терещенко С Н Влияние раннего применения розувастатина на течение и прогноз острого ИМ Материалы I конгресса Общероссийской общественной организации Общество специалистов по сердечной недостаточности Москва, 2006 г С 66-67

26 Джаиани Н А , Кочетов А Г , Косицына И В , Голубев А В , Ускач Т М, Терещенко С Н Мозговой натрийуретический пептид у пациентов инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST Прогностическое значение. // Терапевтический архив. - 2006. - № 4. - С. 21-26.

27 Терещенко С Н , Джаиани Н А, Жиров И В , Ускач Т М Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения) учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей (УМО-ЮЗ-Д от 06 03 06) - М Анахарсис, 2006 - 72 с

28 Терещенко С Н, Белянко И Э, Джаиани Н А, Жиров И В, Коротеев А В , Косицына И В , Кочетов А Г, Ускач Т М, Чуич Н Г Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности монография / под ред С Н Терещенко - М Миклош, 2007 - 224 с

29 Джаиани Н А, Терещенко С Н Прогностическая значимость мозгового натрийуретического пептида при острой сердечной недостаточности Материалы II Национального конгресса терапевтов «Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нации» Москва, 2007 г С 9

30 Джаиани Н А Связь полимрофизма и мутации генов с течением хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда и дилатационной кардиомиопатией Материалы II конгресса Общероссийской общественной организации Общество специалистов по сердечной недостаточности Москва, 2007 г С 66-67

31 Джаиани Н А, Ильина Е В , Терещенко С Н Современные аспекты применения статинов при остром инфаркте миокарда Сердце, 2007, том 6, № 2 (34). С. 85-88.

Подписано в печать ц 04 об Формат 60x84/16 Бумага офсетная

_Тираж 100 экз Заказ № 298_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш, 24

Актуальность проблемы.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) среди сердечно-сосудистых заболеваний является ведущей причиной летальности взрослого населения в большинстве развитых стран. Чаще всего смерть при ИБС наступает от острого инфаркта миокарда (ОИМ). Ежегодно в России от ОИМ умирает более 55 тысяч человек. Смертность у больных, перенесших ИМ, в течение ближайшего года остается высокой и может превышать 10% (45). Хотя госпитальная летальность от ИМ по данным американского исследования, включавшего 1,5 миллиона пациентов, снизилась с 1990 по 1999 гг. с 11,2% до 9,4% (314), ОИМ остается серьезнейшей патологией, при которой большинство пациентов умирает до оказания им медицинской помощи - 25% больных умирает в течение первого часа. А у выживших сохраняется высокий риск повторной сосудистой катастрофы: 18%) мужчин и 35% женщин в течение последующих 6 лет переносят второй ИМ (362). Прогноз больных ОИМ определяется как возрастом, наличием сахарного диабета (СД), ИБС в анамнезе, так и локализацией ИМ, осложнениями в остром периоде, а также проводимой в этот период терапией (263).

Принципиально важным с точки зрения дальнейшего ведения пациентов с ИМ является определение уже в первые сутки заболевания возможного риска будущих сердечно-сосудистых осложнений. Это позволяет интенсифицировать терапевтическую стратегию, направленную на профилактику указанных событий. Немаловажное значение с точки зрения современных патогенетических представлений в оценке данного риска имеют такие маркеры, как факторы воспаления, генетические детерминанты нежелательных сердечно-сосудистых событий. На сегодняшний момент общепризнанным является роль воспаления в патогенезе атеросклероза и влияние его на сердечно-сосудистые события (315). Проспективные исследования свидетельствуют, что высокий уровень С-реактивного белка

СРБ) плазмы достоверно и независимо связан с риском развития ИМ, инсульта и поражения периферических артерий как у клинически здоровых лиц, так и при ИБС (292). Перспективным является не только изучение влияния СРБ и других маркеров воспаления, таких как макрофагальный белок воспаления, на развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших ИМ, но и оценка динамики этих маркеров на фоне ранней терапии ОИМ статинами, учитывая илейотроппые эффекты этих препаратов. Следует отметить, что сегодня активно изучаются гены ренин-ангиотензиновой системы. Известны работы о связи полимофизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с внезапной коронарной смертью (243), с идиопатической и гипертрофической кардиомиопатиями (80, 301, 336), с ИБС (47, 89, 364) и гипертонической болезнью (21, 325). Изучена ассоциация гена ангиотензиногепа (АТГ) с гипертонической болезнью (92, 193, 223), гипертрофической кардиомиопатией (36), с ИБС (184, 204). Однако, недостаточно данных о влиянии гена АПФ на течение ИМ, течение ХСН у больных, перенесших ИМ. Нет работ в этом аспекте и касательно полиморфизма гена АТГ, а также гена мозгового натрийуретнческого пептида (МНП). Последний практически не изучен. В настоящее время МНП признан индикатором неблагоприятных сердечнососудистых событий и летальности, в том числе, у больных ИМ и хронической сердечной недостаточность (ХСН) (384, 241). У больных ОИМ актуальным является как выявление роли МНП в развитии тех или иных сердечно-сосудистых осложнений, так и оценка с помощью данного маркера эффективности проводимой терапии.

Сегодня кардиологи располагают целым арсеналом фармакологических средств для терапии пациентов с ОИМ, в том числе, препаратами, влияющими па дальнейшее течение заболевания. Общеизвестна позитивная роль тромболитической терапии (TJIT), бета-адреноблокаторов (ББ), антиагрегантов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в ведении данного контингента. С целыо улучшения показателей выживаемости внедряются новые схемы терапии. Так, исследование CAPRICORN продемонстрировало возможность использования ББ при ИМ, осложненном сердечной недостаточностью (108). В данном аспекте привлекательны также позиции кардиоселективного ББ ультракороткого действия эсмолола. Препарат изучался у пациентов с относительными противопоказаниями к терапии ББ - у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (208). Данная работа показала, что в течение всего периода инфузии (до 48 часов) значимых изменений со стороны давления наполнения левого желудочка у больных не отмечалось. Интересным было бы изучение раннего парентерального применения препарата у больных ОИМ с невыраженными явлениями ОСЫ (Killip II) с переводом пациентов для дальнейшей терапии на селективные ББ (метопролола сукцинат). Обоснованием применения данных препаратов служат данные рандомизированных исследований, которые показали, что раннее применение ББ при ИМ и после него способствует снижению смертности на 20%, частоты внезапной смерти - на 30%, повторного ИМ - на 25%.

Что касается ингибиторов АПФ, то общеизвестна их роль в снижении риска летального исхода, развития повторного ИМ и сердечной недостаточности (СИ) при использовании их у лиц с ОИМ. Представляет большой научный и практический интерес оценка эффективности ингибиторов АПФ у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией и роли МЫП как критерия эффективности применения препарата, а также исследование клинических и гемодинамических данных больных ИМ на фоне приема данных препаратов в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

Как известно, тромболитическая терапия, несомненно, занимает важное место в лечении ОИМ. Но количество больных с осложнениями достаточно велико, в том числе, и в нашей стране. В первую очередь, это касается инсультов. С другой стороны, кардиологи часто сталкиваются и с такой проблемой, когда невозможно проведение тромболизиса в силу поздней госпитализации пациента в стационар. С этой точки зрения интерес представляют новые схемы, в частности, применение триметазидина в остром периоде ИМ. По данным крупномасштабного исследования EMIP-FR введение препарата парентерально достоверно снизило показатель летальности к 35-му дню после ИМ в подгруппе больных без TJI, а в группе пациентов, получавших тромболитическую терапию, отмечалось достоверное снижение частоты ангинозных эпизодов и рецидивов ИМ (360). А в силу того, что для больных особенно СД снижение коронарного кровотока обусловлено в большей степени специфическим кислородозатратным жирно-кислотным энергетическим обменом сердечной мышцы, есть основания полагать, что применение триметазидина, уменьшающего fi-окисление жирных кислот, было бы оправданным в остром периоде ИМ у пациентов с СД.

В настоящее время как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых ишемических исходов (смерть, инсульт, инфаркт) рассматривается гиполипидемическая терапия статинами. Данный класс лекарственных препаратов подтвердил влияние на снижение смертности от опасных сердечно-сосудистых осложнений при отличной переносимости и высокой безопасности этих средств. Использование гиполипидемических препаратов особенно необходимо для лечения пациентов, перенесших ИМ. Появляются работы, свидетельствующие об эффективности применения липидснижающей терапии в ранние сроки ОИМ. Привлекательным является оценка возможности и эффективности использования одного из наиболее эффективных статинов - розувастатина - у больных ОИМ уже на первые сутки заболевания и оценка плейотропного влияния препарата с помощью маркеров воспаления.

Таким образом, определение прогностического значения генетических и воспалительных маркеров и активации МНП для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений больных ОИМ, а также снижение частоты указанных осложнений с помощью использования современных подходов к терапии и внедрение новых методов оценки эффективности этой терапии является актуальной научно-практической задачей.

Цель исследования

Изучение прогностической роли мозгового натрийуретического пептида, воспалительных и генетических маркеров в развитии сердечнососудистых осложнений у больных инфарктом миокарда и оптимизация профилактики данных осложнений с помощью современных фармакотерапевтических средств.

Задачи исследования

1. Оценить риск развития сердечно-сосудистых событий в раннем и отдаленном периодах ИМ в зависимости от исходного уровня МНП (NT-proBNP), а также с помощью динамики данного пептида изучить эффективность проводимой терапии больных ИМ.

2. Изучить прогностическую роль маркеров воспаления в развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИМ.

3. Определить связь полиморфизма генов АПФ, ангиотензиногена (АТГ), МНП (NT-proBNP) с прогнозом ИМ.

4. Изучить влияние ранней (с первых суток) терапии кардиоселективными ББ на течение и прогноз ИМ с признаками ОСН.

5. Оценить эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных ИМ с дисфункцией ЛЖ и его влияние на клинико-гемодинамические показатели в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

6. Изучить динамику маркеров воспаления и течение постинфарктного периода у больных ИМ при раннем (с первых суток) применении розувастатина.

7. Определить влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз ИМ у больных СД 2 типа.

8. Разработать рекомендации по усовершенствованию профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ИМ.

Научная новизна.

Продемонстрирована ассоциация высоких уровней воспалительных маркеров (С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина 6 (ИЛ-6), МБВ- 1 а), а также фибриногена в первые сутки ОИМ с более тяжелым течением заболевания и с неблагоприятным прогнозом раннего и отдаленного постинфарктного периода. Впервые показано, что показатели МБВ- 1 а исходно были более высокими у пациентов с III и IV ФК ХСН, у больных с частыми приступами стенокардии в раннем постинфарктном периоде, у пациентов с повторными госпитализациями по поводу сердечно-сосудистых событий. У больных ОИМ исходно повышенный уровень МНП (NT-proBNP) является предиктором ближайшего и отдаленного прогноза этих пациентов. Впервые у больных, перенесших ИМ, с ранним развитием ХСН получены данные о распределении генотипов гена АПФ и АТГ (Т174М полиморфизм) в сравнении с пациентами без клинических признаков ХСН в короткие сроки после ОИМ. Не обнаружено ассоциации между I/D и Т174М полиморфизмом с развитием ХСН у данного контингента больных. Показаны более выраженные нарушения сократительной функции миокарда у носителей DD генотипа гена АПФ и М аллеля гена АТГ. Выявлена связь DD генотипа гена АПФ с тяжестью ХСН. Впервые продемонстрирована ассоциация М аллеля гена АТГ у пациентов с ИМ с неблагоприятным течением ХСН. Впервые изучено распределение генотипов гена МНП у больных ИМ.

Впервые изучена эффективность применения ББ эсмолола в терапии ОИМ с явлениями ОСИ (Killip II) с переходом на терапию метопролола сукцинатом. Показано, что раннее применение эсмолола приводит к регрессу симптомов ОСН, снижению частоты летального исхода. Продемонстрировано позитивное влияние непрерывной терапии указанными ББ на течение и прогноз как раннего, так и отдаленного периода ИМ.

Впервые оценена возможность применения розувастатина с 1-х суток ОИМ, показано отсутствие на ранних сроках рецидивов ИМ и летальных исходов. Впервые изучена клиническая эффективность применения триметазидина в комплексной терапии ОИМ на фоне СД 2 типа. Применение препарата приводит к быстрому достижению пиковой активности MB фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК) и ее более раннему снижению, а у больных без TJIT достоверно уменьшает величину массы некроза миокарда.

При исследовании влияния периидоприла на показатели систолической и диастолической функции у больных ИМ с фракцией выброса (ФВ) менее 40% показано отсутствие достоверных различий в зависимости от полиморфизма гена АПФ. Однако положительная динамика ФК ХСН была более выражена у больных с DD генотипом гена АПФ, и его достоверное снижение отмечено уже к концу 2-й недели терапии. Достоверное уменьшение ФК ХСН во всех группах было выявлено по окончании периода наблюдения, составившего 12 месяцев.

Практическая значимость результатов работы.

Полученные данные позволяют выделить среди больных ИМ группу с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания. Так, оценка уровня МНП позволяет определить тяжесть ОСН и ХСН, степень риска летального исхода как в раннем, так и в отдаленном периоде, а также осуществлять мониторинг эффективности проводимой терапии сердечно-сосудистыми препаратами.

Исследование СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, МБВ- 1 а, а также фибриногена у больных ОИМ дает возможность определить вероятность развития ранней постинфарктной стенокардии, рецидивов ИМ, тяжесть ХСН в дальнейшем, вероятность повторных госпитализаций пациентов и летального исхода.

У больных ИМ исследование полиморфизма генов АПФ и АТГ позволяет выделить контингент лиц с возможным неблагоприятным течением сердечной недостаточности. Определение вышеуказанных маркеров также дает возможность подобрать адекватную терапию и интенсифицировать лечение, в том числе ингибиторами АПФ, ББ, статинами.

Применение селективного ББ эсмолола у больных ОИМ с ОСП II (Killip) с последующим переходом на пероральный прием метопролала сукцината позволяет снизить частоту прогрессирования сердечной недостаточности (СН) и летального исхода в постинфарктном периоде.

Продемонстрирована эффективность терапии ингибитором АПФ периндоприлом у пациентов с ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (ФВ<40%): быстрое достижение целевой дозы препарата и соответственно терапевтического эффекта улучшает качество жизни и общее состояние больных, что согласуется с динамикой уровня МНП (NT-proBNP).

Ранняя терапия ИМ розувастатииом наряду с хорошим гиполипидемическим эффектом показала значимое снижение маркеров воспаления, а также отсутствие рецидивов ИМ, летальных исходов на стационарном этапе лечения.

Назначение цитопротектора триметазидина с первых суток ИМ у больных СД 2 типа приводит к снижению частоты развития приступов стенокардии, ведет к регрессу симптомов СН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определение полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензиногена, а также исходного уровня маркеров воспаления и мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) может использоваться для оценки прогноза развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ОИМ и эффективности терапии.

2. Ранняя терапия кардиоселективными бета-адреноблокаторами оказывает позитивное влияние па течение и. прогноз ИМ, осложненного ОСН II класса (Killip).

3. При раннем применении ингибитора АПФ периндоприла у больных ОИМ целевая доза препарата достигается быстро, отмечается значимое снижение тяжести ХСН уже к 3-й неделе терапии, а также улучшение качества жизни пациентов, что ассоциируется с нормализацией уровня МНП (NT-proBNP).

4. Ранняя терапия розувастатином у больных ИМ позитивно влияет на течение постинфарктного периода, что ассоциируется с динамикой маркеров воспаления.

5. У больных ИМ и СД 2 типа назначение триметазидина с первых суток приводит к снижению частоты эпизодов стенокардии и тяжести ХСН. Препарат у пациентов без ТЛТ способствует значимому уменьшению величины зоны некроза миокарда.

Внедрение. Материалы диссертации используются с 2004 года в лечении больных ОИМ в кардиореанимационном и кардиологическом отделениях ГКБ №68 г. Москвы и в учебном процессе кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ, кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента РФ, лаборатории клинической кардиологии ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава и городской клинической больницы № 68 г. Москвы 22 июня 2007 г.

Публикации но теме диссертации. По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, в том числе 9 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. На основе материалов диссертации издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей «Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения)» (2006 г.), утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России с присвоением грифа УМО. Материалы представлены в главе книги «Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности» (2007г.).

Структура н объем работы. Диссертация изложена на 295 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 401 источник, из них 41 отечественный и 360 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 61 таблицей и 51 рисунком.

Выводы

1. Одним из наиболее значимых предикторов неблагоприятного течения ОИМ является исходный уровень МНП (NT-proBNP), степень повышения которого коррелирует с уровнем госпитальной и общей летальности, развитием сердечной недостаточности, тяжестью ОСН и ХСН.

2. В первые сутки ОИМ выявляется достоверное повышение маркеров воспаления (СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, макрофагального белка воспаления 1 a), a также фибриногена. Степень их повышения в этот период ухудшает прогноз больных с ОИМ: высокий уровень макрофагального белка воспаления 1 а, ФНО-а, ИЛ-6 и СРБ ассоциируется с более тяжелым классом ХСН, уровень макрофагального белка воспаления 1 а и ИЛ-6 с частыми эпизодами ранней постинфарктной стенокардии, уровень макрофагального белка воспаления 1 а и фибриногена с повторными госпитализациями по поводу сердечно-сосудистых событий, уровень фибриногена с прогрессированием ХСН в постинфарктном периоде.

3. Частота распределения генотипов гена АПФ и АТГ у больных ИМ с ранним развитием ХСН и без явлений недостаточности кровообращения на 7-й день ОИМ не различается. Тяжесть декомпенсации ХСН у постинфарктных больных, более низкие показатели систолической функции ЛЖ по данным Эхо-КГ, а также частые госпитализации по поводу НК ассоциированы с DD генотипом гена АПФ. У пациентов с ТМ генотипом гена АТГ в отличие от ТТ генотипа отмечаются повторные госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и декомпенсации ХСН, более выраженная систолическая дисфункция. Генотип II гена АПФ и ТТ генотип гена АТГ являются протективными.

4. Раннее использование внутривенного бета-адреноблокатора эсмолола при ОИМ, осложненном ОСН II класса по Killip, не приводит к прогрессированию ОСН, а наоборот, способствует регрессу ее симптомов на 47,9% в течение первых 7 суток ОИМ и ассоциировано с низкой частотой летального исхода. Последующая терапия этих пациентов метопролола сукцинатом приводит к достоверному снижению частоты развития стенокардии на 40,5% и оказывает позитивное влияние на течение СН, что проявляется в увеличении числа пациентов со II ФК ХСН и уменьшении количества пациентов с III ФК ХСН.

5. Применение ингибитора АПФ периндоприла у больных ОИМ с дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%) в дозе 4-8 мг способствует снижению ФК ХСН, улучшению качества жизни пациентов, что подтверждается достоверным снижением уровня МНП.

6. Раннее назначение розувастатина больным ОИМ приводит к быстрому достоверному снижению уровня СРБ на 45%, ФНО-а - на 42,1%, фибриногена на 12,1% к концу 3-й недели терапии с дальнейшим стабильным эффектом в течение года наблюдения. Это сопровождается отсутствием рецидивов ИМ, летальных исходов на ранних сроках ОИМ, а также более поздними эпизодами смерти, повторного ИМ.

7. Использование триметазидина при ОИМ у пациентов с СД 2 типа в дозе 70 мг в сутки способствует быстрому достижению пиковой активности МВ-КФК и ее более раннему снижению, а у больных без тромболитической терапии приводит к достоверному уменьшению величины зоны некроза миокарда. При этом отмечается улучшение ближайшего и отдаленного прогноза пациентов: достоверное снижение количества приступов стенокардии, степени тяжести ХСН.

8. Динамика уровня МНП у больных ОИМ является критерием эффективной терапии больных сердечно-сосудистыми препаратами: при применении их в адекватных дозах за год терапии достигается достоверное снижение уровня МНП, что соответствует благоприятному прогнозу заболевания.

Практические рекомендации

1. Больным ОИМ с целью выделения контингента с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания и их медикаментозной профилактики необходимо внедрение метода определения уровня мозгового натрийуретического пептида, высокие показатели которого являются маркером неблагоприятного прогноза ОИМ, связанного с тяжестью как острой, так и хронической сердечной недостаточности, с госпитальной и общей летальностью.

2. Мониторирование уровня мозгового натрийуретического пептида необходимо использовать как критерий эффективности терапии сердечнососудистыми препаратами (в том числе, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, статинами и т.п.) при использовании последних в правильно подобранных дозировках.

3. Для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при ОИМ и разработки адекватных терапевтических мер, связанных, в том числе, и с использованием статинов, показано исследование уровня СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, МБВ- 1 а, фибриногена. Степень повышения данных маркеров воспаления в первые сутки ОИМ связана с ранней постинфарктной стенокардией, рецидивом ИМ, более тяжелым классом ХСН в дальнейшем, с повторными госпитализациями, летальностью.

4. У пациентов с ОИМ с целью определения групп с возможным неблагоприятным течением сердечной недостаточности и ее фармакологической коррекции рекомендовано изучение полиморфизма генов АПФ и ангиотензиногена. Так, DD генотип гена АПФ и ТМ генотип гена АТГ являются с одной стороны предикторами выраженности процессов постинфарктного ремоделирования ЛЖ и неблагоприятного прогноза, с другой стороны генотип DD является предиктором эффективности терапии ингибиторами АПФ.

5. При терапии ИМ, осложненного ОСН II класса по Killip, показано раннее назначение эсмолола внутривенно с последующим переходом на пероральный прием метопролола сукцината, что позволяет снизить летальность в раннем и отдаленном периоде ИМ, и приводит к снижению частоты прогрессирования СН.

6. Периндоприл у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (ФВ<40%) следует назначать однократно с первых суток ОИМ после стабилизации состояния, в начальной дозе 2 мг с последующим удвоением дозы еженедельно до максимально переносимой. Периндоприл является эффективным ингибитором АПФ в терапии больных ОИМ с дисфункцией ЛЖ, характеризующимся быстрым достижением целевой дозы и соответственно терапевтического эффекта.

7. При ОИМ показано раннее (с первых суток) назначение розувастатина, что позволяет достичь не только быстрого гиполипидемического эффекта, но и значимого снижения маркеров воспаления к концу 3-й недели терапии, что сопоставляется и с позитивной динамикой клинической картины (отсутствие рецидивов ИМ, летальных исходов на стационарном этапе, а также отсрочка таких неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, как смерть, повторный ИМ). Розувастатин следует назначать с дозы 10 мг сутки с титрацией дозы через 4 недели от начала терапии до 20 мг в зависимости от гиполипидемического эффекта.

8. При терапии ОИМ у больных сахарным диабетом 2 типа показано назначение цитопротектора триметазидина, что приводит к снижению смертности, частоты развития приступов стенокардии, ведет к регрессу симптомов сердечной недостаточности.

-246