Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Прогнозирование и профилактика хронического тубулоинтерстициального нефрита, индуцированного терапией нестероидными противовоспалительными препаратами

На правах рукописи

Дмитриева Ольга Витальевна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО НЕФРИТА, ИНДУЦИРОВАННОГО ТЕРАПИЕЙ НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

003460583

РОСТОВ-НА-ДОНУ

003460583

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Батюшин Михаил Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кисляк Оксана Андреевна

доктор медицинских наук, профессор Ткачев Александр Васильевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

,39

Защита состоится « » 2009г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов - на - Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « » 200^г.

Учёный секретарь диссертационного совета, канд. мед. наук

Кузина Т.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. По результатам эпидемиологических исследований распространенность приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) колеблется в пределах 3-40% (Витворт Д.А., 2000; Шилов Е.М., Андросова А., 2002). По данным Хуцишвили М.Ш. (2005) НПВП назначаются 62% пациентов в стационарах.

В ранних работах Nanra R.S. et al. (1993), Brunner F.P., Seiwood N.H. (1994), Noels L.M. (1995), Michielsen P., De Schepper P. (1996), Elseviers M.M., De Broe M.E. (1996), Henrich W.L. et al. (1996) показана связь приема фенацетина с развитием хронического тубулоинтерстициального нефрита (ХТИН). По мнению ряда исследователей НПВП признаны основным этиологическим фактором в генезе ХТИН (Фоминов A.B. и др., 2000; Kistler Т., Ambiihl P.M., 2001; Curhan G.C. et al., 2004; Taal M.W., Brenner B.M., 2006). По данным Mackinnon В. et al. (2003) распространенность анальгетической нефропатии среди лиц, регулярно употребляющих анальгетики, доходит до 18%. В ряде исследований подтверждена этиопатогенетическая роль НПВП в развитии хронической почечной недостаточности (Elseviers М.М., De Broe М.Е., 1996; Bennett W.M., 1998; Mackinnon В. et al., 2003; Ohno I., 2004).

Объединенный комитет Ad Hoc Committee of the International Study Group on Analgesics end Nephropathy, проведя анализ исследований, посвященных вопросам токсичности несодержащих фенацетин препаратов, их доз, составов, приводящих к развитию анальгетической нефропатии, констатировал недостаточность полученных результатов, обозначил необходимость дальнейших исследований в данном направлении (Feinstein A.R. et al., 2000). Актуально изучение спектра наиболее часто применяемых НПВП. Необходима оценка нефро-токсичности фенацетин-несодержащих препаратов, широко представленных на фармацевтическом рынке России.

Важным является повышение качества ранней диагностики нефрита, индуцированного НПВП, определения ранних маркеров поражения (Fored С.М. et al., 2001).

Требует оценки характер структурных изменений почек при поражении НПВП. Эксперты Ad Hoc Committee of the International Study Group on Analgesics and Nephropathy акцентировали внимание на целесообразности новых исследований для уточнения «определенных гистологических признаков» аналь-гетического поражения почек (Feinstein A.R. et al., 2000).

Одна из главных причин, препятствующих эффективной профилактике ХТИН, - недостаточный уровень разработок существующих методов оценки риска его развития. Методологические подходы к количественной оценке риска развития и прогрессирования нефрита отсутствуют. Не изучено прогностическое влияние факторов риска, не произведена их количественная оценка. Следовательно, при оценке риска нефрита, необходимо руководствоваться целью создания таких методов, которые позволят производить его количественную оценку.

ХТИН лекарственного генеза является предотвратимым почечным заболеванием. Повышение точности прогнозирования развития лекарственных поражений почек является приоритетной задачей здравоохранения, выполнение которой позволит создать систему мониторинга популяционного прогнозиро-

вания нефрита, индуцированного НПВП, усовершенствовать и укрепить систему профилактики лекарственных поражений.

Исходя из этого, целью исследования явилась разработка методов прогнозирования развития и профилактики хронического тубулоинтерстициально-го нефрита, вызванного длительным приемом НПВП.

Задачи исследования:

1. Оценить распространенность патологии мочевого осадка и снижения почечной функции среди пациентов с хронической неинфекционной патологией.

2. Выявить частоту и спектр применения НПВП и зависимость риска развития интерстициальной патологии почек от вида, дозы, продолжительности приема и комбинаций препаратов.

3. Оценить клинико-морфологические изменения при поражениях почек, обусловленных длительным приемом НПВП.

4. Изучить диагностическую ценность маркеров ранней диагностики поражений почек НПВП - р2-микроглобулина (Р2-МГ) в моче и микроальбуминурии (МАУ) среди пациентов с первичнодеформирующим остеоартрозом. Оценить влияние МАУ и потери Р2-МГ на прогрессирование патологии почек.

5. Разработать методы прогнозирования риска развития и прогрессирования хронического тубулоинтерстициального нефрита, индуцированного длительным приемом НПВП.

Научная новизна полученных результатов исследования состоит в том, что впервые было проведено исследование распространенности, диагностики, профилактики интерстициальной патологии почек при приеме НПВП.

Впервые представлены данные распространенности интерстициальной патологии почек при приеме НПВП. Впервые определены факторы риска развития ХТИН, индуцированного длительным приемом НПВП. Апробированы методы ранней диагностики нефротоксичности НПВП с помощью маркеров ка-нальцевой дисфункции - МАУ и р2-МГ. Проведено структурирование морфологических изменений при ХТИН, индуцированном НПВП.

Впервые разработаны методы прогнозирования риска развития интерсти-циального нефрита с учетом доз и продолжительности приема метамизола, фенацетина и диклофенака. Предложена модель оценки прогноза тяжести тубулоинтерстициального поражения на основе статистического анализа спектра клинико-лабораторных изменений. Разработаны новые подходы в прогнозировании и профилактике нефрита, индуцированного НПВП, заключающиеся в раннем выявлении маркеров канальцевой дисфункции (МАУ, р2-МГ), а также в оценке временного и дозового влияния НПВП на риск интерстициальных поражений почек.

Практическая значимость:

1. Разработаны методы прогнозирования риска развития ХТИН при приеме метамизола, фенацетина и диклофенака с учетом употребленных доз и продолжительности приема.

2. Выделены факторы риска ХТИН, индуцированного НПВП, доказана прогностическая ценность, и предложена их оценка в системе прогнозирования.

3. Апробированы методы ранней диагностики поражения почек при приеме НПВП на основании определения маркеров канальцевой дисфункции - МАУ и р2-МГ.

4. Разработаны методы прогнозирования тяжести морфологических изменений при ХТИН, индуцированном НПВП.

5. Разработана схема прогнозирования ХТИН с интегрированными в него методами регистрации МАУ и р2-МГ.

Основные положения диссертации, выноснмые на защиту:

1. Распространенность патологии мочевого осадка при приеме НПВП среди пациентов с хронической неинфекционной патологией составляет 24%, снижение почечной функции -13%.

2. Риск интерстициальных поражений почек увеличивается с суммарной принятой дозой метамизола, диклофенака и фенацетина. При сочетанном приеме препаратов изменения наблюдаются достоверно чаще, чем при их моноприеме.

3. В спектре морфологических изменений при лекарственных поражениях почек НПВП преобладает патология интерстициальной ткани. Вероятность развития морфологических изменений возрастает с увеличением продолжительности заболевания, возраста, повышения артериального давления, развития протеинурии.

4. Методы определения р2-МГ в моче и МАУ имеют большую чувствительность по отношению к традиционным при выявлении ранних признаков ин-терстициального нефрита, индуцированного приемом НПВП, среди пациентов с первично деформирующим остеоартрозом. МАУ и ß2-Mr являются факторами прогрессирования ХТИН при приеме НПВП.

5. Разработанные оригинальные методы (уравнения и таблицы рисков) позволяют прогнозировать риск развития и прогрессирования хронического тубу-лоинтерстициального нефрита, а также структурных изменений почечной ткани, индуцированных приемом НПВП.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе 4 журнальных статьи, из которых 2 - в изданиях, рекомендованном ВАК РФ, 1 - в зарубежной печати. Издана монография «Хроническая болезнь почек. Место нестероидных противовоспалительных препаратов» (Элиста: Джангар, 2008.- 150с.).

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XIV, XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008); Пленуме научного общества нефрологов России (Москва, 2007); XIV, XVI международном нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2006; 2008); I, III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006, 2008); второй конференции нефрологов Юга России (Ростов -на-Дону, 2007); заседаниях Ростовского областного общества нефрологов (Ростов-на-Дону, 2006); 60-й, 61-й итоговых научных конференций молодых ученых РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2006, 2007); научно-практической конференции «Virchows Archiv» (Испания, Мадрид, 2008).

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в практику терапевтических отделений лечебно - профилактических учреждений города.

Подана заявка № 2008110792/15(011666) от 20.03.2008 на изобретение: «Способ ранней диагностики поражения почек нестероидными противовоспалительными препаратами».

Опубликована монография «Хроническая болезнь почек. Место нестероидных противовоспалительных препаратов». - Элиста: Джангар, 2008. - 150с.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста, содержит 44 таблицы, иллюстрирована 94 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает в себя 275 работ, из них 64 отечественных и 211 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных

Для выполнения поставленных задач было обследовано 1522 человека.

В группу I вошло 1446 обследованных (средний возраст - 49,6±0,4 лет). Среди них 346 человек (23,9%) принимали по поводу различных заболеваний НПВП с выраженной анальгетической активностью (анальгетики); 156 человек (10,7%) принимали НПВП с выраженной противовоспалительной активностью; 147 человек (10,2%) - совместно анальгетики и НПВП; 797 человек (55,1%) не употребляли препаратов. У 658 человек (группа IA), произведена регистрация доз и продолжительности приема. Среди них 98 человек принимали метамизол, 72 - фенацетин, 38 - диклофенак. Лица, не принимающие препараты, составили группу контроля.

На следующем этапе работы из 957 морфологических исследований, проведенных на базе Ростовской областной клинической больницы (2000 - 2006гг.) нами были проанализированы 62 заключения с диагнозом «хронический тубу-лоинтерстициальный нефрит». В анамнезе у 21 пациента отмечался длительный прием НПВП, эти обследуемые составили группу II (средний возраст - 39,5±0,1 лет, средняя продолжительность заболевания - 2,9 лет).

Группа III была представлена 55 пациентами (средний возраст - 60,5±0,1 лет) ревматологического отделения с диагнозом: первично-деформирующий остеоартроз, имеющими в анамнезе длительный прием НПВП. Первую подгруппу составили 43 человека с изменениями в общем анализе мочи (ОАМ) в виде гематурии, гематурии и протеинурии до нефротического уровня, гематурии и абактериальной лейкоцитурии; с изменениями в анализе мочи по Нечи-поренко (эритроцшурии и лейкоцитурии); со снижением почечной функции. В подгруппе лиц с поздними изменениями были выделены пациенты, которые имели МАУ, р2-МГ, МАУ и р2-МГ; не имели МАУ и р2-МГ. Вторую подгруппу составили 7 человек, не имеющих патологии в анализах мочи и снижения почечной функции, с положительными результатами определения МАУ, ß2-Mf, МАУ и ß2-MI\ Третья подгруппа (контроль) была представлена лицами, у которых отсутствовали изменения в ОАМ, снижение почечной функции, МАУ, ß2-МГ.

Методы исследования

С целью выявления структуры и длительности приема лекарственных препаратов была разработана оригинальная карта. Суммарная доза употребленного препарата рассчитывалась в соответствии с рекомендацией Elseviers М.М., De Broe М.Е. (1996) и равнялась суточной дозе, умноженной на число дней употребления.

Обследованным групп II и III проводили стандартные измерения роста, массы тела, индекса массы тела, артериального давления, общий анализ крови. Обследованным группы Ш определяли общий холестерин, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, триацилглицериды, индекс атерогенности, хиломикроны.

Всем обследованным проводили общий анализ мочи, определение мочевины, креатинина крови. Обследованным группы III выполняли анализ мочи по Нечипоренко, групп II, III - пробу Зимницкого. Скорость клубочковой фильтрации определяли с помощью формулы исследования MDRD (в группах I, II) и формулы Кокрофта-Гольта (в группе III) (Cockroft D.W., Gault M.H., 1976).

В группе III проводили регистрацию микроальбуминурии полуколичественным методом с помощью индикаторных полосок «Урибел» (утверждены к применению Департаментом государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники МЗ РФ, 2002), ß2-Mr в моче с помощью непрямого твердофазного иммуноферментного анализа.

В группе II анализировали морфологические изменения нефробиоптатов. Для светооптического исследования биоптат фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине в течение ночи при 20°С. Материал обезвоживали в батарее спиртов. Промежуточной средой перед заливкой в парафин являлся хлороформ. Заливку проводили в парафин с температурой плавления 56°. Срезы ткани получали с помощью микротома. Для светооптического исследования срезы окрашивали гематоксилином-эозином. Для выявления гликогена и гли-копротеинов ставили ШИК-реакцию (PAS). Наличие фиброза определяли при окраске срезов по Массону и при серебрении по Джонсу-Моури. Для электрон-номикроскопического исследования фрагмент биоптата фиксировали в 2,5% глютаровом альдегиде, исследовали в просвечивающем электронном микроскопе ЕМ-208.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась по трем группам с помощью набора прикладных программ «Microsoft Office 2000Pro» for Windows XP OSR 2 на ЭВМ PC Intel Pentium-733. Для статистического анализа использовали компьютерную программу «STATISTICA 6.0» (Боровиков В., 2001; Реброва О. Ю., 2003). Определяли средние арифметические величины, коэффициенты корреляции. В исследовании использован множественный линейный регрессионный анализ, а также логистический регрессионный анализ (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002).

Достоверность полученных результатов исследования определена обоснованностью исходных теоретико-методологических положений, опирающихся на медицинскую исследовательскую базу, логикой проведения опытно-экспериментальной работы с применением комплекса методов, адекватных объекту, предмету, целям и задачам исследования, репрезентативностью объема выборки (1522 человека), использованием математических методов в обработке результатов исследования. Достоверность различий между группами по среднеарифметическим величинам, а также достоверность коэффициента корреляции определены методами, адаптированными в медико-биологических исследованиях (критерий Стьюдента). Достоверность коэффициента множественной регрессии рассчитана по критерию F, нелинейной логистической регрессии по критерию Chi-square, достоверность различий кривых выживаемости - с помощью тестов Cox-Mantel и Log-Rank.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Интерстициальные поражения почек, ассоциированные с приемом НПВП

С целью выявления и прогнозирования интерстициальных поражений почек, ассоциированных с приемом НПВП, обследованы пациенты группы I. Распространенность приема НПВП и вызванного ими поражения почек среди ростовской популяции

В группе I (п=1446) выявлены следующие изменения мочевого осадка: протеинурия (8,04%), гематурия (9,26%), лейкоцитурия (15%), фосфатурия (2,87%), уратурия (2,3%), кальциурия (5,9%), грибы (2,3%).

Протеинурия у лиц с хронической болезнью почек (ХБП) Зет определена в 12,9% (п=23), с ХБП 4ст - в 80% (п=4), что достоверно чаще изменений по сравнению с лицами с нормальной СКФ (р<0,05; р<0,001). Гематурия достоверно чаще обнаружена у лиц с ХБП 4ст (80%), по сравнению с изменениями у лиц с нормальной СКФ (р<0,001).

Общее количество изменений мочевого осадка достигло 24,3% (п=351). Сочетанное развитие протеинурии и гематурии было выявлено у 4% обследованных.

Снижение СКФ отмечалось в 59,3% случаев (п=855). В соответствии с классификацией ХБП (ИКР К/ЕЮ(}1, 2007) в этой группе был выявлен 591 пациент с нормальной СКФ (40,9%), 671 пациент с легким снижением СКФ (46,4%), 177 пациентов с умеренным снижением СКФ (12,24%), 5 пациентов с выраженным изменением СКФ (0,35%), 1 пациент с почечной недостаточностью (0,07%).

Повышение мочевины отмечено у 7,8% лиц, креатинина у 2,3%, сочетания этих показателей у 2,7%. Т.о., снижение почечной функции выявлено в 12,8% случаев.

Результаты скрининга демонстрируют высокую распространенность патологии мочевого осадка и снижения почечной функции среди населения.

Среди обследованных выявили прием НПВП в анамнезе у 44,9%. На следующем этапе работы исследовали зависимость изменений мочевого осадка и снижения почечной функции от приема НПВП.

Среди лиц, принимавших анальгетики (п=346), почечная функция была снижена у 60 человек (17,3%), изменения мочевого осадка - у 98 (28,3%). Среди принимавших НПВП (п=156) снижение почечной функции наблюдалось у 26 (16,7%), патология мочевого осадка - у 62 (39,7%). Среди принимающих анальгетики и НПВП (п=147) снижение почечной функции отмечено у 40 (27,2%), изменения мочевого осадка - у 63 (42,9%). Лица, не принимавшие перечисленный спектр препаратов (п=797), имели изменения мочевого осадка в 16,1% случаев (п=128), снижение почечной функции в 7,4% (п=59). При изучении достоверности разницы этих показателей, показано, что изменения мочевого осадка и снижение почечной функции у принимавших лекарственные препараты встречались достоверно чаще по сравнению с лицами, не принимавшими препараты (табл. 1).

Снижение СКФ в группе принимающих анальгетики наблюдалось у 228 человек (65,9%), в группе принимавших НПВП - у 96 человек (61,5%), у принимающих анальгетики и НПВП - у 98 человек (66,7%). При сравнении этих показателей с контрольной группой (54,3%) достоверно больший процент из-

менений оказался в группах, принимающих анальгетики (р<0,001) и сочетано анальгетики и НПВП (р<0,05).

Таблица 1

Изменения мочевого осадка и снижение почечной функции при приме НПВП

Группы принимающих НПВП Контроль

Анальгетики НПВП Анальгетики + НПВП Метамизол Фенацетин Диклофенак

Всего (п): 346 156 147 98 72 38 797

О и П 3,76 * 5,8 * 5,4 * 3,06 4,17 10,53 1,38

И У чр Г 4,72 * 6,4 * 7,5 * 2,04 4,17 10,53 2,01

§! Л 12,4 * 15,4 * 13,6 * 20,41 *** 15,28 * 13,16 6,65

¡8 Й С п,г 15,9 * 24,4 *** 29,3 14,3 8,3 34,2 ** 9,4

п,г,л 28,3 *** 39,7 *** 42,9 *** 34,7 *** 23,6 47,4 *#* 16,1

с £ 17,3 *** 16,7 27,2 *** 18,4 * 29,2 *** 36,8 *** 7,4

Примечание. * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001 (по сравнению с группой контроля); ШФ - снижение почечной функции, П - протеинурия, Г - гематурия, Л -лейкоцитурия

В группе I (п=1446) протеинурия обнаружена у 126 пациентов, гематурия - у 140. В 60,3% (п=76) случаев протеинурия и в 64,3% (п=90) гематурия были ассоциированы с приемом препаратов. Обращает на себя внимание высокая распространённость лейкоцитурии, что, вероятно, обусловлено развитием абак-териальной лейкоцитурии, как проявления интерстициального поражения почек.

Полученные результаты показали, что в 64% (п=223) изменения мочевого осадка и в 68% (п=126) снижение почечной функции из общего числа изменений (п=351, п=185 соответственно) были связаны с приемом препаратов. Установлено, что среди лиц, принимающих сочетано анальгетики и НПВП изменения мочевого осадка на 14,6% развивались чаще, чем у лиц, принимающих только анальгетики (р<0,001); снижение почечной функции на 9,9% чаще, чем у лиц, принимающих анальгетики (р<0,05) и 10,5% чаще, чем у лиц, принимающих только НПВП (р<0,05).

Влияние доз и продолжительности терапии метамизоло.м, фенацетином и диклофенаком на риск развития интерстициального нефрита

Анализ патологии в подгруппе 1А (п=658) показал, что спектр наиболее часто применяемых препаратов в ростовской когорте госпитальных больных представлен метамизолом, диклофенаком и цитрамоном.

В группе принимавших метамизол (п=98) у 34 человек (34,7%) выявлена патология мочевого осадка; у 18 человек (18,4%) - снижение почечной функции. В группе принимавших диклофенак (п=38) у 18 человек (47,4%) выявлена патология мочевого осадка; у 14 человек (36,8%) - снижение почечной функции. В группе принимавших фенацетин (п=72) - 17 человек (23,6%) были с патологией мочевого осадка, 21 человек (29,2%) - со снижением почечной функ-

ции. Изменения мочевого осадка и снижение почечной функции достоверно чаще выявлялись при приеме метамизола, фенацетина, диклофенака по сравнению с контрольной группой (табл.1). При приеме препаратов более трех лет тенденция сохранялась.

Анализ показал, что при приеме метамизола чаще встречалась лейкоци-турия, а также в целом протеинурия, гематурия и лейкоцшурия. При терапии фенацетином чаще наблюдалась лейкоцитурия, диклофенаком - протеинурия и гематурия, а также в целом протеинурия, гематурия и лейкоцитурия.

Среди лиц, принимающих сочетано метамизол и фенацетин (п=15) у 40% наблюдалась патология мочевого осадка, у 13% - снижение почечной функции, что достоверно выше контрольной группы (р<0,001) и изменений при моноприеме (р<0,01).

Нами было выявлено нарастание патологии мочевого осадка и снижения почечной функции с увеличением доз принятых препаратов. Эта зависимость была установлена в отношении метамизола, фенацетина и диклофенака. В том случае, когда препараты применялись более 3-х лет, тенденция сохранялась. Так, при приеме метамизола от 0,5 до 5,0кг изменения мочевого осадка и снижение почечной функции были выявлены достоверно чаще, чем при приеме до 0,5кг; при его приеме более 5,0кг изменения мочевого осадка определялись чаще, чем при приеме от 0,5 до 5,0кг и до 0,5кг. При приеме фенацетина и диклофенака в дозах более 0,5кг патология мочевого осадка и снижение почечной функции выявлялись достоверно чаще, чем при их меньшем приеме. СКФ у пациентов, употребивших метамизол в дозах более 0,5кг, была выявлена чаще, чем при приеме до 0,5кг; при приеме фенацетина более 0,5кг оказалась чаще сниженной, чем при приеме до 0,5кг (табл. 2).

Таблица 2

Зависимость патологии мочевого осадка и снижения почечной функции от доз

лекарственных препаратов

Сумма рная доза препаратов <0,5кг 0,5-5,0кг >5 кг Всего

Метамизол Кол-во употребивших (п) 74 21 3 98

П, Г, Л (%) 27 52* 100*** 34,7

К1 27

Снижение ПФ (%) 12,2 | 38* | 33,3 | 18,4

К2 12,2

Снижение СКФ (%) 62,1 | 66,7 | 66,7 | 62,6

КЗ 62,1

Фенацетин Кол-во употребивших (п) 58 12 2 72

П, Г, Л (%) 17,2 50* 50 23,6

К1 17,2

Снижение ПФ (%) 24,1 | 58* | - [ 29,2

К2 24,1

Снижение СКФ (%) 69 | 83,3 | 50 | 70,8

КЗ 69

Диклофенак Кол-во употребивших (п) 32 6 0 38

П, Г, Л (%) 40,6 83* - 47,4

К1 40,6

Снижение ПФ (%) 28,1 | 83** | - | 36,8

К2 28,1

Снижение СКФ (%) 68,7 | 66,7 | - | 68,4

КЗ 68,7

Таблица 2 (продолжение)

Сумма рная доза препаратов <0,5кг 0,5-5,0кг >5 кг Всего

Метам изол (>3-х лет) Кол-во употребивших (п) 50 21 3 74

П, Г, Л (%) 26 52,4 100*** 36,5

К1 26

Снижение ПФ (%) 10 | 38,1* | 33,3 | 18,9

К2 10

Фенацетин (>3-х лет) Кол-во употребивших (п) 40 11 2 53

П, Г, Л (%) 25 55 50 32,1

К1 25

Снижение ПФ (%) 30 | 55 | 0 I 34

К2 30

Диклофенак (>3-х лет) Кол-во употребивших (п) 26 6 0 32

П, Г, Л (%) 34,6 83* - 43,8

К1 34,6

Снижение ПФ (%) 34,6 | 83* | - | 43,8

К2 34,6

Примечание. * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001,4-ПФ - снижение почечной функции, П - протеинурия, Г — гематурия, Л - лейкоцитурия, К1 - развитие протеи-нурии, гематурии и лейкоцитурии при употреблении препаратов до 0,5кг., К2 -снижение почечной функции при приеме препаратов до 0,5кг; КЗ - снижение СКФ при приеме препаратов до 0,5 кг.

Прогнозирование риска развития нефротоксических эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов

При изучении патологии почек у лиц, принимающих НПВП, проводили построение кумулятивной пропорции случаев снижения почечной функции (анализ выживаемости по Kaplan-Meier). Было показано, что почечная выживаемость при наличии факта приема НПВП хуже (Cox-Mantel Test, р<0,01; LogRank Test, р<0,01), в частности, при факте приема диклофенака (Cox-Mantel Test, р<0,01; Log-Rank Test, р<0,01) и фенацетина (Cox-Mantel Test, р<0,01; LogRank Test, р<0,01). Наличие разницы в почечной выживаемости при приеме НПВП ставит задачу учёта количественной оценки влияния лекарственных препаратов на почку, что позволит более качественно формировать прогноз развития патологии.

Изучение корреляционной связи подтвердило зависимость поражений почек от приема НПВП. Чем больше принятая доза препарата, тем сильнее развитие изменений со стороны почек. Показано наличие ассоциации между функциональным состоянием почек и дозами препаратов. Свидетельством этого является наличие корреляционной связи протеинурии и дозы употребленного диклофенака, лейкоцитурии и дозы метамизола, снижения почечной функции и дозы диклофенака (р<0,05).

Использование нелинейного регрессионного анализа позволило вывести уравнения регрессии с помощью которых можно определить логит-преобразование вероятности изменения мочевого осадка и снижения почечной функции. Опираясь на уравнения логистической регрессии представляется возможным количественно определить риск развития изменений мочевого осадка и почечной функции при известной величине дозы употребленного препарата, который колеблется от 0 до 1 (при анализе вероятности в % - от 0 до 100%). Полученные уравнения позволяют определить риск развития протеинурии, гематурии, снижения СКФ, снижения почечной функции (по креатинину).

Выполнена задача по разработке оценки влияния комплекса факторов на степень риска развития патологии почек, позволяющая определять количественные значения риска, ранжируя его величину, и, следовательно, повышать точность прогноза. Представляется возможным оценить влияние на развитие протеинурии, гематурии, снижения почечной функции таких сочетаний факторов риска, как возраст и дозы препаратов, дозы и продолжительности приема.

Актуальность медицинского исследования определяется не только его научной основой, но и возможностью внедрения его результатов в практическую и профилактическую медицину. Руководствуясь этими постулатами, мы преобразовали уравнения риска в таблицы риска развития патологических изменений почек. Разработанные таблицы позволят индивидуализировать прогноз при приеме метамизола, фенацетина, диклофенака.

Клинико-морфологические особенности хронического тубулоин-терстициального нефрита вследствие терапии нестероидными противовоспалительными препаратами

С целью проведения клинико-морфологического анализа лекарственных поражений почек при терапии НПВП, прогнозирования развития морфологических изменений обследованы пациенты II группы.

Клинико-лабораторный анализ лекарственных поражений почек

В клинической картине тубулоинтерстициального нефрита, индуцированного приемом НПВП, преобладали пастозность (38,1%), слабость (42,9%), тошнота (33,3%), боли в поясничной области (28,6%), головная боль (9,5%), повышение температуры тела (19,0%).

Повышение АД выявлено практически у всех пациентов: в 81,0%-САД, в 90,5% - ДАД, 33% пациентов не регистрировали и не контролировали повышенное АД.

Выявлены неспецифические изменения в общем анализе крови: снижение эритроцитов (33,3%), повышение абсолютного числа эозинофилов (4,8%), па-лочкоядерных нейтрофилов (47,6%), сегментоядерных нейтрофилов (19%), лимфоцитов (9,5%), моноцитов (14,3%), повышение СОЭ (71,4%). Снижение уровня гемоглобина наблюдалось более чем у половины пациентов (66,7%).

Гематурия и протеинурия в ОАМ выявлены практически у всех пациентов (81,0% и 90,5% соответственно), лейкоцитурия в 52,4%. При этом случаев нефротического синдрома, описанного в качестве редкого феномена, развивающегося при остром лекарственном нефрите, выявлено не было. Гипостену-рия, являющаяся ранним облигатным признаком ХТИН, в анализе мочи по Зимницкому была выявлена в 52,4%, изостенурия в 47,6%. Изменение количества мочи мы наблюдали в 61,9%, полиурия составила 47,6%.

Хроническое снижение почечной функции (по креатинину) наблюдалось в 61,7%, снижение СКФ - у всех пациентов.

Морфологический анализ хронического тубулоинтерстициального нефрита, индуцированного НПВП Описание иптерстициального поражения при длительном приеме НПВП

Изменения интерстициальной ткани нами были обнаружены у всех больных и носили неспецифический характер. Отек интерстиция выявлен в 14,3%, диффузный интерстициальный фиброз в 90,5%, инфильтрация интерстициальной ткани различными клеточными элементами в 90,5%. Наиболее часто ин-

фильтрировапи интерстиций лимфоциты (81%), гистиоциты (52,4%) и макрофаги (38,1%), реже встречалась инфильтрация эозинофилами (28,6%), сегментоя-дерными нейтрофилами (28,6%), плазмацитами (14,3%), моноцитами (4,8%) и пенистыми клетками (4,8%). Принято считать, что инфильтрация интерстиция эозинофилами указывает на лекарственное происхождение патологии. По нашим данным при хронических интерстициальных лекарственных поражениях инфильтрация эозинофилами встречается не всегда. Фиброз артериол был выявлен в 42,9%.

Изменения нефротелия канальцев были отмечены в 47,6%, с преобладанием гидропической (28,6%) и белковой дистрофии (14,3%), реже наблюдалась вакуольная (9,5%) и зернистая (9,5%) дистрофия, вплоть до некроза нефротелия (33,3%). В 14,3% наблюдались патологические изменения в базальной мембране канальцев в виде обнажения мембраны (4,8%), разволокнения (4,8%), плазматического пропитывания (4,8%). В просвете канальцев выявлены клеточные элементы в 76,2 % случаев, которые определены по частоте и составу: сегмен-тоядерные нейтрофилы (14,3%), лимфоциты (4,8%), эозинофилы (4,8%), эритроциты (19,0%) клеточный детрит (23,8%), белковые цилиндры (67,7%). Отложение коричневого пигмента в нефротелии канальцев обнаружены в 4,8%.

Т.о., клинические проявления поражения почек, индуцированного приемом НПВП, сопровождаются морфологическим изменением в виде тубулоин-терстициального поражения.

Описание гломерулярных поражений при длительном приеме НПВП

Несмотря на интерстициальный характер лекарственных повреждений почек, часто обнаруживались гломерулярные повреждения. Изменения клубочков по типу гломерулосклероза описаны в литературе и являются результатом как прямого (эндотелиотоксичность, вазоконстрикция), так и опосредованного действия (активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, циклоокси-геназа-контролируемого пути фиброгенеза) (Mihatsch M.J., Zollinger H.U., 1986; Silva Fred G. et al. 1997).

Было отмечено увеличение размеров клубочков в 42,9%. Склероз клубочков выявлен у половины пациентов (57,1%), в основном очагового характера. Высокая частота встречаемости склероза дает возможность включить его в компонентный ряд прогностической модели. В 19% случаев определялась складчатость базальной мембраны. Фиброз боуменовой капсулы был выявлен в 14,3% случаев; перигломерулярный фиброз - в 33,3%. Такие признаки, как появление белковых масс, единичных эритроцитов (4,8%), лейкоцитов (4,8%) в мочевом пространстве клубочков встречались редко.

Утолщение стенок капилляров клубочков определено нами в 9,5%, отек эндотелия сосудов в 23,8%. Выявлены изменения базальной мембраны капилляров в виде утолщения (19,0%), разволокнения (4,8%), отека (14,3%), отложения коллагена и гиалина (4,8%).

Развитие патологии подоцитов в 76,2% позволяет думать о роли лекарственного повреждения подоцитов в развитии гломерулярного поражения, поэтому представляют особый интерес. Отмечены распластывание отростков подоцитов по базальной мембране (61,9%), отек цитоплазмы подоцитов (4,8%), липопротеиновые гранулы в составе фагосом в цитоплазме (4,8%), вакуольная дистрофия подоцитов (4,8%).

Вероятно, важным элементом патогенеза гломерулярного повреждения является воздействие НПВП на мезангиальные клетки. Изменения мезангия и парамезангия были выявлены в 76,2%. При этом минимальная интракапилляр-ная гиперклеточность за счет пролиферации мезангиоцитов установлена в 57,1%, слабая мезангиальная гиперклеточность с расширением парам езанги-альных участков в 9,5%, пролиферация отростков мезангиоцитов и их интерпозиция в базальной мембране в 61,9%. Парамезангиальный гиалиноз базальной мембраны определен в 38,1%, коллагеновые фибриллы в 9,5%.

Анализ нефробиоптатов позволил определить характер, частоту и степень изменений канальцев, интерстиция, клубочков, сосудов и структурировать патоморфологические изменения при поражениях почек, индуцированных приемом НПВП. Полученная серия морфологических снимков представляет описанные изменения.

Неспецифичность морфологических изменений в биоптате не позволяет рекомендовать морфологическое исследование в качестве метода диагностики лекарственных поражений почек. Однако, его исследование оправдано при проведении дифференциальной диагностики с хроническими гломерулярными поражениями почек.

Прогнозирование выраженности кпинико-морфологических изменений хронического тубулоинтерстициального нефрита вследствие приема НПВП

Для решения поставленных задач проведено исследование клинико-морфологических параллелей и факторов риска при лекарственных поражениях почек.

При сравнении лабораторных показателей лиц с развившимися морфологическими изменениями с показателями пациентов без изменений не выявлено достоверной разницы параметров, т.е. не выявлено влияния определенного морфологического изменения на частоту выборочного лабораторного показателя. Это объяснимо высокой частотой лабораторных изменений среди пациентов. Установлено достоверное различие в снижении плотности мочи между лицами с развившимся фиброзом интерстиция с лицами, у которых фиброза при морфологическом исследовании нет (р<0,01); а также различие в снижении плотности мочи (р<0,05) и суммы всех изменений мочевого осадка (р<0,001) при сравнении пациентов с атрофией канальцев с лицами, у которых атрофия канальцев не выявлена. Однако, при сравнении средних значений лабораторных показателей лиц с развившимся определенным морфологическим изменением с пациентами без изучаемого изменения, была определена достоверная разница между параметрами, что доказывает взаимосвязь структурных изменений в почке и выраженности лабораторных изменений. Получено достоверное различие в выраженности гематурии у лиц со склерозом клубочков (р<0,05) и фиброзом интерстиция (р<0,05) по сравнению с лицами, у которых отсутствовали эти изменения. Различие в выраженности изменений плотности мочи (в анализе по Зимницкому) также оказались среди лиц с фиброзом интерстиция (р<0,001) и атрофией канальцев (р<0,05) по сравнению с лицами, не имеющих эти изменения.

Для изучения почечной выживаемости при развитии морфологических изменений проводилось построение кумулятивной пропорции случаев снижения почечной функции (анализ по Kaplan-Meier). Можно с достаточно высокой

степенью достоверности утверждать, что при развитии атрофии канальцев почечная выживаемость хуже (Cox-Mantel Test р<0,05; Log-Rank Test р<0,05).

Нами разработаны уравнения логистической регрессии, позволяющие оценить риск развития морфологических изменений с учетом степени влияния факторов риска. Представляется возможным прогнозировать влияние продолжительности заболевания на склероз клубочков и фиброз интерстиция (р<0,05). Полученные результаты позволяют говорить о возрастании риска фиброза ар-териол, инфильтрации интерстиция клеточными элементами, изменений подо-цитов капилляров при повышении АД (р<0,01, р<0,01, р<0,05). Отмечено повышение риска изменений эпителия канальцев с ростом гематурии (р<0,05).

Используя количественные показатели факторов риска, можно с достаточной степенью достоверности определить вероятность развития морфологических изменений в почках при приеме НПВП, т.е. наиболее полно использовать информацию о факторах риска. Полученный нами материал был сведен в таблицы риска, что позволит использовать его в клинической практике для оперативного определения риска развития ХТИН, выраженный в процентах.

Разработка новых инструментов прогнозирования ХТИН позволяет расширить пути профилактики патологии почек. С помощью многофакторного регрессионного логистического анализа нами получены уравнения регрессии, позволяющие рассчитать логит-преобразование риска развития морфологических изменений при приеме НПВП и сформировать прогноз при использовании различных комбинаций факторов риска. Для решения прогностической задачи предложены варианты прогноза в зависимости от выявленных факторов риска. Построение номограмм с применением в качестве исходных факторов двух параметров позволило установить различные функциональные формы нелинейной связи изученных факторов риска и развития ХТИН.

Чем старше обследованный и больше АД, протеинурия, лейкоцитурия, тем выше вероятность инфильтрации интерстиция (р<0,05). Риск инфильтрации интерстиция клеточными элементами повышается при увеличении продолжительности заболевания и снижении почечной функции (р<0,05). Риск инфильтрации интерстиция зависит также от протеинурии в сочетании с лейкоцитурией (р<0,05).

В большинстве таблиц и номограмм риска морфологических изменений помимо протеинурии АД фигурируют в качестве фактора риска, наличие которого повышает риск развития события. Риск инфильтрации интерстиция клеточными элементами повышается при сочетании повышения АД с лейкоцитурией (р<0,05), протеинурией (р<0,01). Риск инфильтрации интерстиция при повышении АД и снижении почечной функции также достоверно возрастает (р<0,01).

Риск фиброза артериол возрастает при действии такой комбинаций факторов риска, как САД и продолжительность болезни (р<0,05).

Представляется возможным прогнозировать риск склероза клубочков при увеличении продолжительности болезни и повышении САД (р<0,05). Риск склероза клубочков повышается также при увеличении гематурии и САД (р<0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что продолжительность заболевания служит фактором риска развития изменений, чем длительнее прием препаратов, тем больше вероятность последних.

Логистический регрессионный анализ с включением двух факторов риска установил статистически значимое влияние 15-и пар факторов риска. Полученные таблицы риска, могут применяться для оценки риска развития морфологических изменений, при этом можно выбрать ту или иную таблицу, руководствуясь исходными данными о факторе риска. Выделение клинических факторов риска поражения тубулоинтерстицильной ткани почки позволяет сформировать представление о тяжести морфологических изменений в биоптате и судить о прогнозе течения заболевания. Применение полученных инструментов в практическом здравоохранении позволит более полно обрабатывать клиническую информацию, привлекая к оценке риска весь спектр возможных изменений и осуществлять прогноз поражения почек, как краткосрочный, так и долгосрочный, как на индивидуальном, так и на популяционном уровне, тем самым определить направление в профилактике нефрита, индуцированного НПВП. Микроальбуминурия и Рг-микроглобулинурия как маркеры раннего поражения почек, индуцированного НПВП

Широкая распространенность и высокая токсичность НПВП определяют необходимость мониторирования состояния почек при их приеме. С целью выявления ранних маркеров поражения почек НПВП обследованы пациенты III группы.

Средняя доза употребленного пациентами метамизола составила 2008,5г, фенацетина - 619,5г, диклофенака - 281 г; средняя продолжительность приема метамизола - 11,5 лет, фенацетина - 8,9 лет, диклофенака - 9,1 лет. В большинстве случаев препараты принимались в комбинациях, помимо вышеперечисленных отмечался прием иных НПВП. Причинами самостоятельного употребления НПВП являлись заболевание суставов и головная боль.

У пациентов были выявлены изменения в ОАМ: протеинурия (11%), гематурия (38%), лейкоцитурия (15%); и в анализе мочи по Нечипоренко: лейко-цитурия (24%), гематурия (11%). Причем протеинурия и гематурия достоверно чаще развивались при повышении САД (83,3% и 80,1% соответственно) (р<0,05, р<0,001). Снижение СКФ наблюдалось в 49%, повышение креатинина в 7% случаев.

МАУ и р2-МГ были повышены у значительного числа пациентов (75% и 55% соответственно), в большинстве случаев сочетано (49,1%), что демонстрируют их роль в качестве важных диагностических маркеров. Наиболее часто повышение р2-МГ достигало значений 0,3-1 мг/мл, МАУ - 0,2-0,3 г/л. По результатам анализа МАУ статистически связана с р2-МГ положительной корреляционной связью (р<0,05; г=0,24) и определяется формулой: р2-МГ (мг/мл) = 0,5 + 2,8 х МАУ (г/л).

Среди принимающих НПВП, лишь 9,09% составили лица, у которых прием лекарственных препаратов не привел к каким-либо изменениям со стороны почек (третья подгруппа). Достоверно меньший процент изменений в этой группе, по сравнению с лицами, у которых на фоне приема препаратов развились признаки поражения, подтверждает нефротоксическое действие НПВП.

Интерес представляет группа принимающих НПВП с отрицательными признаками изменения мочевого осадка и снижения почечной функции (вторая подгруппа), и не составляющих при традиционном клиническом обследовании группу риска поражения почек. Повышение МАУ и р2-МГ по результатам до-

полнительных методов обследования у этих пациентов свидетельствует о роли МАУ и р2-МГ в качестве более ранних маркеров поражения.

Анализ показал роль МАУ и р2-МГ не только в качестве ранних маркеров повреждения почечной ткани при приеме препаратов. Поздние маркеры поражения - снижение СКФ, повышение креатинина, гематурия, лейкоцитурия достоверно чаще обнаружены у лиц, с развившимися МАУ и р2-МГ. При отсутствии последних, поздние изменения выявлены достоверно реже (табл. 2).

Таблица 3

Сравнение лабораторных показателей при развитии МАУ и р2-МГ

МАУ (+) Рг-МГ (+) МАУ (+) Р2-МГ(+) МАУ(-), Рг-МГ(-) (контроль)

СКФ 81 %*** 63%*** 56%*** 11 %

Креатинин 100%*** 75 % ** 75 % ** 0%

Гематурия 90 % *** 86%*** 76%*** 0%

Лейкоцитурия 75 % *** 75 % *** 63%** 13%

Примечание: * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001; МАУ(+) - положительный МАУ; р2-МГ(+) - положительный р2-МГ; МАУ(+) р2-МГ(+) - положительный МАУ и р2-МГ; МАУ (-) р2-МГ (-) - отрицательные МАУ и р2-МГ (группа контроля) Сопоставление концентраций позволило установить, что с ростом р2-МГ отмечается увеличение показателей протеинурии (р<0,001, г=0,5), гематурии (р<0,05, г=0,4), лейкоцитурии (р<0,05, г=0,3), с ростом МАУ - повышение гематурии (р<0,01, г=0,3).

Определен риск развития поздних изменений, таких как протеинурия, гематурия, лейкоцитурия при увеличении уровней МАУ и р2-МГ (р<0,05). Модели предполагают количественную оценку МАУ и р2-МГ, помогая более точно оценить их вклад в развитие поздних изменений, что в свою очередь повышает их прогностическую значимость, как факторов риска. С развитием поздних изменений МАУ продолжает регистрироваться и увеличиваться ее уровень.

Важным этапом в анализе явилось выявление факторов, влияющих на уровень МАУ и р2-МГ. В нашем исследовании МАУ и р2-МГ определялись достоверно чаще у пациентов, принимающих НПВП, имеющих повышение САД, ДАД, общего холестерина, ХС-ЛПНП, снижение ХС-ЛПВП, избыток массы тела, ожирение (табл. 4).

Таблица 4

Сравнение факторов риска при развитии МАУ и р2-МГ_

МАУ (+) Рг-МГ (+) МАУ (+) Р2-МГ(+) МАУ(-), р2-МГ(-) (контроль)

САД 68 % *** 50 % * 43 % н.д. 25%

ДАД 67 % *** 51 %* 44 % н.д. 26%

Избыток массы тела 82 % *** 59 % * 59 % * 18%

Ожирение 72%*** 52 % * 45 % * 21 %

Общий холестерин 75 % *** 47 % * 44 % н.д. 22%

ХС-ЛПНП 82%*** 53 % *** 51 % *** 16%

ХС-ЛПВП 78 % *** 58%*** 53%*** 17%

Примечание: * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001.

Также к факторам риска можно отнести дозы принятых НПВП. Использование множественного регрессионного анализа позволило оценить зависимость МАУ от доз и продолжительности приема препаратов. Уровень МАУ повышается при увеличении дозы и продолжительности приема метамизола, фенацетина. Уравнения имеют вид:

МАУ = 0,17+0,000002*М (г)+0,0006*ДМ (лет), R=0,4, р<0,001;

МАУ = 0,18+0,000004*Ф (г)+0,0009*ДФ (лет), R=0,6, р<0,001, где М - доза метамизола, Ф - доза фенацетина, ДМ - длительность приема ме-тамизола, ДФ - длительность приема фенацетина.

В исследовании определена корреляционная зависимость р2-МГ от дозы метамизола (р<0,01; г=0,4) и фенацетина (р<0,01; г=0,4). Учитывая прямую зависимость уровня р2-МГ с дозами лекарственных препаратов, можно говорить о том, что чем выше доза, тем выше его уровень. Уравнения имеют вид: р2-МГ (мг/мл) = 0,8 + 0,00007* М (г), где М - доза метамизола;

р2-МГ (мг/мл) = 0,9 + 0,00002 * Ф (г), где Ф - доза фенацетина.

Разработана таблица риска для расчета вероятности развития р2-МГ при увеличении дозы лекарственных препаратов (р<0,01).

Фактором риска развития МАУ явилась дислипидемия (р<0,05). Анализ показал, что наследственность по заболеваниям почек относится к факторам, ухудшающим прогноз почечной выживаемости (Cox-Mantel Test р<0,05).

Проведенный анализ показал важность новых методик в оценке токсичности НПВП. Для оценки преимущества МАУ и р2-МГ перед традиционной проведен сравнительный анализ методик, основанный на определении чувствительности и специфичности. За традиционную оценку принимались методы ОАМ с определением протеинурии, гематурии, лейкоцитурии; анализа мочи по Нечипоренко с подсчетом эритроцитов и лейкоцитов; определение креатинина; СКФ. Было установлено, что чувствительность традиционной оценки ниже метода определения МАУ (р<0,001) и р2-МГ (р<0,001). В ходе анализа получена высокая специфичность традиционных методик. Высокие показатели специфичности традиционных методов были обусловлены критериями включения пациентов в исследовательскую группу. Меньшая чувствительность метода определения СКФ позволило отнести его группе традиционных методик, т.е. группе поздних изменений.

Т.о. установлено, что в раннем периоде токсическое воздействие на почки не сопровождается изменениями в ОАМ и может быть выявлено только с помощью специальных методов исследования, в частности определения МАУ и р2-МГ в моче. Преимущества в чувствительности предложенных методов, отличающие их от традиционной методики, дают основание полагать целесообразность их применения в практическом здравоохранении. При определении разницы между ними отмечено преимущество в чувствительности и специфичности определения МАУ (р<0,001, р<0,01) по отношению к р2-МГ. Однако определение р2-МГ сохраняет актуальность, специфика обмена позволяет использовать его для дифференциации клубочкового и канальцевого поражения (Шу-лутко Б.И., 2002), а также для установления степени нарушений канальцевой реабсорбции.

Принимая во внимание раннее развитие р2-МГ в моче по отношению к регистрации традиционных маркеров поражения почек, а также корреляционные связи р2-МГ с дозой принятых препаратов, можно считать р2-МГ маркером тубулоинтерстициального повреждения, индуцированном приемом НПВП. Специфика обмена р2-МГ позволяет использовать его для дифференциации клубочкового и канальцевого поражения (Шулутко Б.И., 2002), а также для установления степени нарушений канальцевой реабсорбции.

Учитывая наличие у большинства пациентов метаболического синдрома, корреляционную связь МАУ с дислипидемией, можно считать МАУ маркером гломерулярного повреждения, ассоциированного с артериальной гипертензией, дислипидемией, ожирением. Однако вклад таких факторов, как дозы и продолжительности приема препаратов в уровень МАУ позволяет также считать ее развитие маркером интерстициального повреждения почки, индуцированном НПВП. Развитие МАУ вероятно обусловлено гломерулярным поражением вследствие метаболического синдрома, но значимо в качестве маркера при ХТИН лекарственного генеза. Подтверждение этому мы находим также в спектре морфологических изменений при приеме НПВП, где нами были обнаружены, как тубулоинтерстициальные, так и гломерулярные повреждения.

ВЫВОДЫ

1. Патология мочевого осадка выявлена у 24% и снижение почечной функции у 13% пациентов с хронической неинфекционной патологией.

2. Прием НПВП отмечен у 44,9% госпитальных больных, спектр наиболее часто применяемых препаратов представлен метамизолом, диклофенаком и цитрамоном. Определена достоверно ббльшая частота патологии почек у лиц, принимающих НПВП. При сочетанном приеме препаратов изменения наблюдаются достоверно чаще, чем при их моноприеме. Риск интерстициального нефрита увеличивается с суммарной дозой препаратов, при продолжительности приема более 3-х лет тенденция сохраняется.

3. Отмечено в спектре морфологических изменений при лекарственных поражениях почек НПВП преобладание патологии интерстициальной ткани. Вероятность развития морфологических изменений возрастает с увеличением продолжительности заболевания, возраста, повышения артериального давления, развития протеинурии.

4. Доказана ббльшая чувствительность методов определения микроальбумина и р2-МГ в моче по отношению к традиционным при выявлении ранних признаков поражения почек, индуцированном приемом НПВП, среди пациентов с первичнодеформирующим остеоартрозом. МАУ и р2-МГ являлись факторами прогрессирования поражения почек при приеме НПВП.

5. Разработаны оригинальные модели (уравнения и таблицы рисков), позволяющие прогнозировать риск развития и прогрессирования хронического тубулоинтерстициального нефрита, а также тяжести структурных изменений почечной ткани, индуцированных приемом НПВП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оригинальные модели прогнозирования позволяют оценить величину риска развития тубулоинтерстициального нефрита среди пациентов, принимающих НПВП, и могут быть применимы в амбулаторно-поликлинической службе, в центрах профилактики, лечебных стационарах.

2. Оценка факторов риска поражения почек НПВП должна использоваться при прогнозировании риска развития нефрита и формировании индивидуальной стратегии первичной ренальной профилактики, а также для популяци-онного прогнозирования в работе лабораторий прогнозирования, отделов и центров планирования НИИ, органов управления здравоохранением.

3. Структурирование морфологических изменений при хроническом ту-булоинтерстициальном нефрите, и оценка прогноза тяжести тубулоинтерстици-альных изменений могут применяться при проведении комплексного описания нефробиоптатов, а также в научно-исследовательских и теоретических разработках.

4. Модели прогнозирования риска развития морфологических изменений в почках и их тяжести при приеме НПВП могут быть применимы при формировании краткосрочного и долгосрочного прогноза течения болезни с целью определения вторичной профилактики врачами как первичного звена, так и стационаров.

5. Методы определения МАУ и р2-МГ могут использоваться с целью выявления начальных признаков поражения почек среди лиц, принимающих НПВП, и могут быть применимы в практике врачей любой специальности, учитывая широкое распространение препаратов в лечебном процессе.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Батюшин М.М., Дмитриева О.В., Егорова Т.Л., Жданова Ж.А. Скрининг патологии мочевого осадка и почечной функции у соматических больных // Нефрологический семинар: Сборник трудов XIV ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. - СПб., 2006. - С. 39-40.

2. Батюшин М.М., Дмитриева О.В., Терентьев В.П. Роль анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов в развитии интерстициаль-ных поражений почек // Нефрология и диализ. - Т.8. - 2006, № 3. - С. 239-243.

3. Батюшин М.М., Терентьев В.П., Дмитриева О.В., Зудбинов Ю.И. Моделирование нефротоксических эффектов метамизола натрия // Материалы I Национального конгресса терапевтов. - М., 2006. - С. 20.

4. Дмитриева О.В., Батюшин М.М., Деревянкина И.В. Прогнозирование риска развития интерстициального нефрита при приеме диклофенака // Материалы I Национального конгресса терапевтов. - М., 2006. - С. 58.

5. Дмитриева О.В., Егорова Т.Л., Борошко E.H. Развитие протеинурии и гематурии под влиянием анальгетиков и неспецифических противовоспалительных средств // Материалы научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы терапии» (посвященной 90-летию кафедры внутренних болезней №1). - Ростов-на-Дону, 2006 -С. 7-8.

6. Дмитриева О.В., Егорова Т.Л., Борошко E.H., Батюшин М.М. Скри-нинговое выявление патологии почек у соматических больных // 60-я Итоговая научная конференция молодых ученых: Аннотация докладов и материалов Дня науки молодых ученых РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 62.

7. Дмитриева О.В., Егорова Т.Л., Давиденко К.С. Снижение почечной функции у больных многопрофильной больницы // Материалы научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы терапии» (посвященной 90-летию кафедры внутренних болезней №1). - Ростов-на-Дону, 2006 - С. 19-20.

8. Дмитриева О.В., Жданова Ж.А., Давиденко К.С. Зависимость патологии мочевого осадка и почечной функции от дозы анальгетиков и неспецифических противовоспалительных средств // Материалы научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы

терапии» (посвященной 90-летию кафедры внутренних болезней №1). - Ростов-на-Дону, 2006-С. 44-45.

9. Батюшин М.М., Дмитриева О.В., Мационис А.Э., Повилайтите П.Е., Зудбинов Ю.И., Терентьев В.П. Прогнозирование структурных изменений неф-рона при терапии нестероидными противовоспалительными препаратами // Актуальные проблемы региональной нефрологии. Труды Второй конференции нефрологов Юга России. - Ростов-на-Дону, 2007 - С. 27-33.

10.Батюшин М.М., Терентьев В.П., Дмитриева О.В., Давиденко К.С. Прогнозирование развития интерстициальных поражений почек // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 2007. - С. 269-270.

11.Батюшин М.М., Дмитриева О.В., Мационис А.Э., Повилайтите П.Э., Зудбинов Ю.И. Прогнозирование морфологических изменений лекарственных поражений почек // Российская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы современной нефрологии»: Сборник тезисов. - М., 2007. - С. 6-7.

12.Дмитриева О.В., Батюшин М.М., Мационис А.Э., Повилайтите П.Е. Моделирование риска развития морфологических изменений в почках при терапии нестероидными противовоспалительными препаратами // Медицинский вестник северного Кавказа, 2007, №4 (8). - С. 27-29.

13.Дмитриева О.В., Батюшин М.М., Мационис А.Э., Повидайте П.Е., Зудбинов Ю.И. Влияние артериального давления на прогрессирование морфологических изменений при лекарственной нефропатии // Актуальные проблемы региональной нефрологии. Труды Второй конференции нефрологов Юга России. - Ростов-на-Дону, 2007 - С. 61-62.

14.Дмитриева О.В., Батюшин М.М., Мационис А.Э., Повидайте П.Е., Зудбинов Ю.И. Прогнозирование развития фиброза интерстиция и атрофии канальцев при НПВП-нефропатии // Актуальные проблемы региональной нефрологии. Труды Второй конференции нефрологов Юга России. - Ростов-на-Дону, 2007-С. 62-63.

15.Дмитриева О.В., Давиденко К.С., Батюшин М.М. Влияние лекарственных препаратов на мочевой осадок и почечную функцию // Материалы II научно-практической конференции молодых ученых с международным участием имени Завадского И.В. «Терапия: вчера, сегодня, завтра». - Ростов-на-Дону, 2007.-С. 32-32.

16. Дмитриева О.В., Давиденко К.С., Батюшин М.М. Клинико-морфологические параллели интерстициальных поражений почек при терапии НПВП // 61-я Итоговая научная конференция молодых ученых: Аннотация докладов и материалов Дня науки молодых ученых РостГМУ (20 апреля 2007г.). -Ростов-на-Дону, 2007. - С. 72.

17.Батюшин М.М., Дмитриева О.В., Терентьев В.П., Давиденко К.С. Расчетные методы прогнозирования риска развития анальгетического интерстициального поражения почек // Терапевтический архив. - Т.80, № 6. - 2008. - С. 62-65.

18.Дмитриева О.В. Роль микроальбуминурии в качестве раннего маркера поражения почек нестероидными противовоспалительными препаратами // Материалы III научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения». - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 29-31.

19. Дмитриева О.В. Роль развития микроальбуминурии и ß2-микроглобулина в прогрессировании поражения почек при приеме нестероид-

ных противовоспалительных препаратов // Материалы III научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения». - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 31-33.

20.Дмитриева О.В., Коваленко Н.Д. Факторы риска ранних признаков поражения почек при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов // Материалы III научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения». - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 33-35.

21.Дмитриева О.В., Мационис А.Э., Батюшин М.М., Давиденко К.С., Ко-ломацкая O.E. Прогнозирование морфологических изменений лекарственных поражений почек при развитии протеинурии // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов).-М., 2008.-С. 537.

22.Дмитриева О.В., Батюшин М.М., Терентьев В.П., Зудбинов Ю.И. Коваленко Н.Д. Риск развития микроальбуминурии и р2-микроглобулинурии и суммарная доза нестероидного противовоспалительного препарата // III национальный конгресс терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации»: Сборник материалов. - М., 2008. - С. 70.

23.Дмитриева О.В., Батюшин М.М., Терентьев В.П., Зудбинов Ю.И. Коваленко Н.Д. Факторы риска развития микроальбуминурии и ß2-микроглобулинурии при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов // III национальный конгресс терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации»: Сборник материалов. - М., 2008. - С. 71.

24.Reznikova G., Matsionis A., Batuchin М., Dmitrieva О., Povilaitite P. Pathological changes in kidney biopsies from patient with drug-induced nephropathy // Virchows Archiv. - May 2008. - Vol. 452, Sup. 1. - P. 266.

25.Батюшин M.M., Дмитриева O.B., Терентьев В.П., Повилайтите П.Е. Хроническая болезнь почек. Место нестероидных противовоспалительных препаратов (монография). -Элиста,2008.- 128с.

26.Дмитриева О.В., Батюшин М.М. Заявка на изобретение № 2008110792/15(011666) от 20.03.2008 «Способ ранней диагностики поражения почек нестероидными противовоспалительными препаратами».

Дмитриева Ольга Витальевна

Прогнозирование и профилактика хронического тубулоинтерстициально-го нефрита, индуцированного терапией нестероидными противовоспалительными препаратами

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л.

Заказ № 1095. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88