Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Прогнозирование эффективности предоперационной химиотерапии больных раком молочной железы с использованием радионуклидного метода

10-4 1956

На притих рукописи

Рябчиков Денис Анатольевич

ШЧ)Г1ЮЛ11'ОНЛ1Ш1:ЭФФ1«:1ГПШНОСТ11 ШЧ-ДОПЕРЛЦПОПНОИ

ХШШО Ш'ЛШШ ВОЛЬНЫХ 1'ЛКОМ МОЛОЧНОП ЖЕЛК'ЛЛ С ПСПОЛЬЛОИАННЕМ РАДПОИУКЛПДИОГО ¡МЕТОДА

л

14.00.14 - онкология

Литорсфсрпт диссертации ни соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Моекна - 2009

UW/^Hrv. i и i: м » .1

БИБЛИОТЕКА _2010_

Актуальность исследования

В структуре онкологической заболеваемости женщин в России рак молочной железы (РМЖ) занимает 1 ранговое место. В 2003 году в России было зарегистрировано 46.300 новых случаев РМЖ, из них рак III ст. составил 25,4% (Аксель Е.М. 2006). Заболеваемость и смертность от этой болезни неуклонно растет. (М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2008).

Течение и прогноз рака молочной железы I-III ст. зависит от степени распространенности опухоли, а также от гистологических, гистохимических, цитологических, цитогенетических, радионуклид-иых характеристик опухоли, имеющих отношение к течению и исходу рака молочной железы. Несомненным является тот факт, что наиболее высокий процент летальности отмечается у пациентов с III и IV ст. РМЖ, что делает проблему эффективности лечения этих больных крайне актуальной. Первым этапом лечения больных РМЖ III стадии является химиотерапия (ХТ), от результатов которой зависит эффективность лечения в целом. В литературе имеются неоднозначные сведения о прогнозировании эффекта предоперационной химиотерапии пациентов местнораспространенным РМЖ, который большинство авторов приравнивают к понятию рак III стадии.

По нашему мнению, от правильного прогнозирования эффективности предоперационной ХТ РМЖ во многом может зависеть течение и прогноз заболевания. В литературе имеются неоднозначные и нередко противоречивые данные о механизмах химиорези-стептности опухолей. Установлено, что нечувствительность опухоли к ХТ может быть связана с внутренней или приобретенной резистентностью, которая развивается в период лечения химиотерапсв-тнческимн препаратами. Одной из форм лекарственной резистентности является множественная лекарственная устойчивость, развитие которой крайне неблагоприятно отражается па течении и прогнозе заболевания. Множественная лекарственная устойчивость представляет собой серьезное препятствие на пути успешного лекарственного лечения злокачественных новообразований. Исследования последних лет показали, что молекулярные механизмы множественной лекарственной устойчивости разнообразны и могут быть обусловлены включением различных механизмов, характеризующих разные этапы осуществления токсического действия хими-опрепарата па клетку - от ограничения накопления лекарства виут-

Работа выполнена на кафедре онкологии лечебного факультета Московской Медицинской Академии им. U.M. Сеченова, на базе НИИ КО Учреждения Российской Академии медииинских наук Российского онкологического научного центра им. Н.П.Ьлохина РАМН.

Научные руководители •

доктор медицинских наук, С.М. Портной

кандидат медицинских наук, C.B. Ширяев

Официальные оппоненты:

доктор медииинских наук, профессор Д.В. Комоп доктор медицинских наук И.О. Томашсвскнй

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится « Ч » ßZU&^bf 2(J0() года

» 40 часов иа заседании диссертационного совета и Российском Онкологическом Научном Центре им. U.U. Плохина РАМП по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе 24.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохипа РАМП.

Автореферат разослан «Я&» ClClU,cQ 2009 года

Ученый секретарь диссертационного сонета* доктор медицинских наук, профессор К). А. БАРСУКОВ

( ;

ри клетки до отмены программы гибели клетки, индуцируемой веществом. Нередко в клетке включается несколько защитных механизмов, однако чаще всего преобладает какой-то один механизм. Наиболее изученными механизмами, клиническая значимость которых при некоторых формах новообразований уже выявлена, являются активация трансмембранных транспортных белков, выводящих различные вещества из клетки (к ним принадлежит Р-глико-протеин). В опытах с перевивными опухолями выявлено, что субстратом для Р-гликопротеина является 99mTc-MIBI (Piwnica-Worms D. и соавт. 1993). Установлено, что высокий уровень выведения 99mTc-MIBI сочетается с низкой эффективностью неоадыовантной XT у больных местнораспространенным РМЖ. (Vecchio S.D., Ciar-miello А. и соавт. 1997).

Цель исследования:

Повышение эффективности предоперационного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы за счет прогнозирования устойчивости или чувствительности к XT и индивидуализации лечения.

Задачи исследования:

1. Проанализировать общие закономерности накопления и выведения радиофармпрепарата 99тТс-Технетрил в первичной опухоли молочной железы.

2. Оценить возможности прогнозирования клинической эффективности предоперационной XT с помощью традиционных иммуногистохимических маркеров (РЭ, РП, Her2/neu, Pgp-170, Ki-67), радионуклидного исследования с 99шТс-Техне-трилом и их сочетания.

3. Оценить возможности прогнозирования морфологического эффекта от предоперационной XT с помощью традиционных иммуногистохимических маркеров (РЭ, РП, Her2/neu, Pgp-170, Ki-67), радионуклидного исследования с 99тТс-Технетри-лом и их сочетания.

4. Разработать алгоритм лечебной тактики предоперационного лечения больных местнораспространенным РМЖ на основании данных комплексного прогнозирования.

Научная новизна

Впервые в России применен новый метод прогнозирования эффективности предоперационной ХТ РМЖ по динамике выведения радиофармпрепарата 99тТс-Технетрил из первичной опухоли в комплексе с традиционными иммуногистохимическими методами.

Практическая значимость

Установлено, что степень выведения радиофармпрепарата 99тТс-Технетрил имеет непосредственную корреляционную связь с выраженностью патоморфоза в первичной опухоли пациентов ме-стнораспространенным РМЖ. Продемонстрировано отсутствие выраженного патоморфоза в опухолях активно выводящих радиофармпрепарат 99тТс-Технетрил. Предложен метод прогнозирования эффективности предоперационной ХТ местнораспространенного РМЖ и алгоритм выбора предоперационного лечения.

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры онкологии лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения лучевой диагностики РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, лаборатории радиоизотопной диагностики, состоявшейся 19.03.2009г. Результаты диссертационной работы доложены на VI всероссийском конкурсе молодых ученых по онкологии на лучшую работу 2007 года в рамках XI Российского онкологического конгресса, на 5м съезде онкологов стран СНГ (Ташкент 2008), на III Всероссийском Национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2009».

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, главы результаты собственного исследования, заключения, выводов и списка литературы. Указатель литературы содержит 191 источник, из которых 54 отечественных и 137 иностранных. Работа иллюстрирована 74 таблицами и 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Настоящая работа основана на анализе проспективных данных комплексного обследования 99 пациенток, страдающих РМЖ, наблюдавшихся и получавших лечение в отделениях Российского онкологического центра им. H.H. Блохина с 1999 по 2008 гг.

Среднее время наблюдения за больными составило 33,7:^,3' месяцев (от 3 до 106 месяцев, медиана 20,6 месяца). Возраст пациенток варьировал от 26 до 77 лет (средний возраст 50,8±1,0 лет, медиана 53 года).

Обобщенные данные о распределении больных по стадиям рака молочной железы по системе TNM (6-я редакция, 2002) представлены в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных по стадиям заболевания

Стадия Число больных Стадия Число больных TNM Число больных

абс. % абс. % абс. %

II 15 15,2 IIa 6 40,0 T2N0M0 6 100

IIb 9 60,0 T2N1M0 7 77,8

T3N0M0 2 22,2

III 84 84,8 Illa 13 15,5 T1N2M0 1 7,9

T2N2M0 4 30,8

T3N1M0 3 23,1

T3N2M0 5 38,5

Illb 56 66,7 T4N0M0 9 16,1

T4N1M0 34 60,7

T4N2M0 13 23,2

Шс 15 17,9 T3N3M0 3 20,0

T4N3M0 12 80,0

Из таблицы 1 видно, что наибольшее количество пациенток -84 (84,8%) имели III стадию заболевания. Среди них большинство больных - 56 (66,7%) имели рак Illb стадии, значительно меньшее количество пациенток имели Illa и Шс стадию заболевания - 13 (15,5%) и 15 (17,9%) соответственно. Инфильтративный протоко-вый РМЖ был у 68 (68,7%) больных, инфильтративный дольковый

1 Здесь и далее М±гп 6

РМЖ у 14 (14,1%) пациенток, редкие гистологические формы рака молочной железы и гистологическую картину смешанного рака имели 10 (10,1%) и 7 (7,1%) больных соответственно.

Степень злокачественности опухоли определена у 87 больных. Наибольшее количество пациенток имели 2 степень злокачественности опухоли - 55 (55,6 %), у 22 (22,2%) больных была выявлена 3 степень злокачественности опухоли, наименьшее количество пациенток - 11 (11,1%) имели 1 степень злокачественности опухоли.

Иммуногистохимическим методом на срезах с парафиновых блоков опухолей определяли наличие рецепторов стероидных гормонов, экспрессию Her2/neu, Ki67 и Pgp-170.

Рецепторы эстрогенов были определены у 96 больных. Положительные рецепторы эстрогенов имели 46 (47,9%) пациенток, отрицательные рецепторы эстрогенов были у 50 (52,1%) больных.

Рецепторы прогестерона были определены у 94 больных, из них положительные рецепторы прогестерона имели 43 (45,7%) пациентки, отрицательные рецепторы прогестерона были у 51(54,2%) больной.

Статус Her2/neu был определен у 88 больных, из них гиперэкспрессия Her2/neu 3+ по ИГХ или позитивным FISH методом была лишь у 14 (15,9%) пациенток, у большинства больных - 74 (84,1%) не отмечалось гиперэкспрессии Her2/neu (0, 1+ по ИГХ и отрицательная реакция FISH).

Маркер Pgp-170 был определен у 68 больных, при этом гиперэкспрессия Pgp-170 была выявлена у 29 (42,6%) пациенток. Отрицательный статус Pgp-170 имели больше половины больных 39 (57,4%).

Среднее значение Ki-67 для 65 пациенток, у которых он был исследован, составило 28,3±3,7% (от 0 до 90, медиана 15). При окрашивании менее 25% опухолевых клеток пролиферативная активность считалась низкой, при экспрессии Ki67 более чем в 25% клеток опухоли пролиферативная активность считалась высокой. Высокую пролиферативную активность имели 26 (40%) больных, у 39 (60%) пациенток пролиферативная активность была низкой.

Степень клинического патоморфоза опухоли оценивалась по критериям предложенным Г.А.Лавниковой (1976).

Из 99 больных находившихся под нашим наблюдением, 87 получили комбинированное или комплексное лечение, включавшее предоперационную ХТ, операцию, адъювантную терапию. 12 боль-

ных по настоящее время лечение не завершили (по различным причинам).

Предоперационная химиотерапия проводилась по общепринятым современным схемам системной лекарственной химиотерапии (РАС, САР, ХАС, АС, АТ).

Монохимиотерапия таксотером в дозе 100 мг/м2 проводилась внутривенно 1 раз в день методом одночасовой инфузии со стандартной премедикацией. Периодичность ХТ - 3 недели.

Количество курсов проводимой химиотерапии варьировало от 3 до 8 по необходимости с учетом клинической ситуации.

Распределение больных в зависимости от вариантов проводимой химиотерапии наглядно иллюстрирует рисунок 1.

таксаны ХАС прочие

13%

НЯАС ■ РАС+таксотер ЫАТ ИСАЯ 0таксаны ВХАС □ прочив

Рисунок 1. Распределение больных в зависимости от варианта предоперационной химиотерапии

Предоперационную лучевую терапию получали 14 (16,1%) пациенток. Хирургическое лечение в объеме радикальной мастэк-томии проводилось в 79 (90,8%) случаях, радикальная резекция была произведена 8 (9,2%) больным.

Клиническая эффективность химиотерапии (таблица 2) оценивалась с использованием ультразвуковой томографии согласно критериям ВОЗ: полный эффект (ПЭ), частичный эффект (ЧЭ), стабилизация (С), прогрессирование (ПР).

Клиническая эффективность химиотерапии

Клиническая эффективность химиотерапии абс. %

Полный эффект 11 12,6

Частичный эффект 54 62,1

Стабилизация 21 24,1

Прогрессирование 1 1,2

Всего 87 100,0

Послеоперационное лечение назначалось индивидуально. Пациентки получали как адыовантную химиотерапию, послеоперационную лучевую терапию, гормонотерапию, так и их комбинации.

За 0-7 дней до начала лечения всем больным проводилось исследование накопления и выведения Тс-технетрила из первичнои опухоли. Для исследований использовался 99мТс-технетрил (99тТс, метоксиизобутилизонитрил), который вводился внутривенно активностью 555 МБк в контрлатеральную стороне поражения руку, после чего проводилась двухфазная (через 15 минут и в среднем через 3 часа) статическая сцинтиграфия «висящих» молочных желез («prone position») и дополнительно обзорная сцинтиграфия грудной клетки. Лучевая нагрузка (эффективная доза) составляла 6,0 мЗв. Измерения проводились на двухдетекторной гамма-камере Е.САМ (фирма Siemens) с использованием коллиматоров высокого разрешения со сбором информации от одного детектора. Регистрация излучения осуществлялась в стандартном режиме (энергия излучения - 140 кэВ, окно-20%). Сбор данных производился на матрице 128 х 128 с окончанием сбора по достижению общего счета 800.000 импульсов. Интерпретация полученных сцинтиграмм заключалась в определении очагов повышенного накопления радиофармпрепарата (РФП) в опухоли молочной железы и увеличенных лимфоузлах регионарных зон. Уровни накопления РФП в очаге при раннем и отсроченном исследованиях оценивались посредством вычисления соотношения очаг/фон (%): относительное накопление (ОН) РФП в опухоли через 15 минут после его введения (ОН1), через 3 часа - (ОН2) и коэффициент выведения (KB) РФП из опухоли.

КВ высчитывался по формуле КВ=(ОН1-ОН2)хЮО:ОН1. На рисунке 2 наглядно иллюстрирована количественная оценка выведения РФП из опухоли молочной железы в процессе раннего и отстроченного исследования.

А Б

Рисунок 2. Сцинтиграммы больной Б. 50 лет, диагноз: рак левой молочной железы (первичная опухоль обозначена стрелками) выполненные через 15 мин (А) после введения РФП (ОН1-507%) и через 3 часа (Б) после введения РФП (ОН2-322%), KB 36,4%.

Методика обработки материала

Материал был обработан в лаборатории медицинской кибернетики РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН совместно с научным сотрудником Ротобельской Л.Е., с помощью программ медикобиоло-гической статистики «ACTА» и стандартного пакета "STATISTICA 6.0" (StatSoft Inc). В комплекс исследования входили: 1) программа многомерной статистики; 2) программа одно- и многофакторного регрессионного анализа; 3) вычисление коэффициентов корреляции. Достоверность различия качественных признаков в группах определялась по тесту х-квадрат, точному критерию Фишера. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по t критерию Стыодента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Различия считались статистически достоверными при t>2,0, т.е. с уровнем значимости р < 0,05 (95% точности). .

Результаты исследования

Средняя величина ОН1 для 99 пациенток составила 234,3±11,0% (от 100 до 570%, медиана 203%), что позволило разделить больных на 3 группы с низким (<180%), средним (181-225%) и высоким (>225%) уровнем данного показателя.

Мы не выявили наличия определенной взаимосвязи между величинами ОН1 и морфологической формой опухоли, степенью злокачественности опухоли, РП, Нег2/пеи, Pgp-170 ий - 67. Корреляционный анализ, проведенный для больных с установленным статусом рецепторов эстрогенов, выявил взаимосвязь уровня ОН1 с наличием рецепторов эстрогенов. Средняя величина уровня ОН1 у больных с РЭ+ опухолями была достоверно выше (р=0,005), чем у больных с РЭ- опухолями (269,9±15,7% против 208,0±14,8%).

ОН2 оценен у 97 (98,0%) пациенток. Средняя величина ОН2 составила 199,3±9,4% (от 100 до 660%, медиана 177%). Нами введены условные границы величины ОН2, по которым больные были разделены на 3 примерно равные группы с низким (<135%), средним (136-179%) и высоким (>179%) уровнем данного показателя. Мы также не выявили наличия определенной взаимосвязи между величинами ОН2 и морфологической формой опухоли, степенью злокачественности опухоли, РП, Нег2/пеи и Pgp-170. У пациентов с РЭ+ достоверно реже регистрировали низкий уровень ОН2 (р=0,04), и достоверно чаще регистрировали высокий уровень ОН2 (р=0,01), чем у пациентов с РЭ-. Средняя величина уровня ОН2 у больных с РЭ+ в опухоли была также статистически выше, чем у больных с РЭ- (232,4±16,4 против 173,5±9,2%, р=0,001).

Частота пациенток со средним и высоким уровнем ОН2 при низких значениях Кь67 и при высоких значениях Кл-67 достоверно различалась (р=0,01). Высокий уровень ОН2 чаще регистрировали у больных с высокой пролиферативной активностью по статусу Кь67.

Уровень коэффициента выведения (КВ) 99мТс-технетрила из опухоли молочной железы оценен у 97 (98,0%) пациенток. Средняя величина КВ составила 13,8±1,6% (от -22 до 50%, медиана 13%). Нами введены условные границы величины КВ, позволяющие разделить больных на 3 примерно равные группы: с низким (^10%), средним (11-21%) и высоким (>21%) уровнями данного показателя.

Все пациентки с (п=11, 100%) имели низкий уровень КВ, что выше, чем при остальных степенях злокачественности, причем достоверности высокозначимые (р<0,001). Высокий уровень КВ

11

чаще регистрировали при 03 (54,6%; р=0,002), чем при 01. Корреляционный анализ, проведенный для пациенток, степень злокачественности опухоли которых определена (01-03), выявил положительную корреляцию между данными показателями (г=0,46, р<0,05): чем ниже степень злокачественности опухоли, тем ниже уровень КВ и наоборот, чем выше степень злокачественности опухоли тем выше уровень КВ. У больных с положительным статусом Р§р-170 достоверно чаще регистрировали высокий уровень КВ (53,6% против 18%, р=0,002) и реже - низкий уровень КВ (25% против 56,4%, р=0,01), чем у пациенток с отрицательным Pgp-170. Среднее значение уровня КВ при Pgp-170+ также достоверно выше по сравнению с Р§р-170- (21,8±3,1% против 9,3±2,3%, р=0,002). Корреляционный анализ, проведенный для больных с установленным статусом Pgp-170 (п=67), таюке выявил взаимосвязь уровня КВ с Pgp-170 - статусом опухоли (г=0,38, р<0,05).

Статус Кл-67 был ассоциирован с уровнем КВ: при Ю-67 >25% достоверно чаще регистрировали низкий уровень КВ (р=0,008) и достоверно реже (р=0,008) - средний уровень КВ, чем при К1-67 <25%. Средние значения КВ при Кь67 <25% и при К>67 >25% (17,9±2,5% и 7,9±3,4%) также достоверно отличались (р=0,02).

Рассмотрим факторы, способные повлиять на клиническую эффективность иеоадъювантной терапии (таблица 3).

Таблица 3

Факторы, влияющие на клиническую эффективность иеоадъювантной терапии

Фактор Число больных ПЭ чэ СТАВ Прогр пэ+чэ

абс % абс % абс % абс % абс %

Морфологическая форма протоко-вый 57 7 12,3 37 64,9 13 22,8 - - 44 77,2

дольковый 13 1 7,7 7 53,9 5 38,5 - - 8 61,5

смешанный 7 2 28,6 3 42,9 2 28,6 - - 5 71,4

редкие формы 10 1 10,0 7 70,0 1 10,0 1 10,0 8 80,0

Степень злокачественности 01 9 2 22,2 6 66,7 1 11,1 - - 8 88,9

47 5 10,6 30 63,8 12 25,5 - - 35 74,5

вз 20 3 15,0 9 45,0 7 35,0 1 5,0 12 60,0

Окончанне табл. 3

Фактор Число больных ПЭ чэ СТАВ Прогр пэ+чэ

абс % абс % абс % абс % абс %

Т Т1-2 16 2 12,5 8 50,0 5 31,3 1 6,3 10 62,5

ТЗ 12 2 16,7 8 66,7 2 16,7 - - 10 83,3

Т4 59 7 11,9 38 64,4 14 23,7 - - 45 76,3

N N0 14 1 7,1 10 71,4 3 21,4 - - 11 78,6

N1 37 3 8,1 23 62,2 11 29,7 - - 26 70,3

N2 23 4 17,4 14 60,9 4 17,4 1 4,4 18 78,3

N3 13 3 23,1 7 53,9 3 23,1 - - 10 76,9

Рецепторы эстрогенов РЭ- 46 7 15,2 27 58,7 12 26,1 - - 34 73,9

РЭ + 38 2 5,3 26 68,4 9 23,7 1 2,6 28 73,7

Рецепторы прогестерона РП- 46 5 10,9 27 58,7 13 28,3 1 2,2 32 69,6

РП + 36 4 ИД 25 69,4 7 19,4 - - 29 80,6

Her2/neu Her2/neu - 63 9 14,3 38 60,3 15 23,8 1 1,6 47 74,6

Her2/neu + 13 - - 10 76,9 3 23,1 - - 10 76,9

Pgp-170 Pgp-170- 34 6 17,7 22 64,7 6 17,7 - - 28 82,4

Pgp-170 + 24 1 4,2 12 50,0 10 41,7 1 4,2 13 54,2

Ki-67 Ki-67 - 32 2 6,3 19 59,4 11 34,4 - - 21 65,6

Ki-67 + 21 5 23,8 11 52,4 5 23,8 - - 16 76,2

Вид лечения XT 73 10 13,7 45 61,6 18 24,7 - - 55 75,3

ХТ+ЛТ 14 1 7,1 9 64,3 3 21,4 1 7,1 10 71,4

ВидХТ Антрацик-линсодер-жащая 71 10 14,1 45 63,4 15 21,1 1 1,4 55 77,5

таксаны 4 1 25,0 2 50,0 1 25,0 - - 3 75,0

Антрацик-лиисодер-жащая +таксаЕ1ы 12 - - 7 58,3 5 41,7 - - 7 58,3

Статистически значимыми явились лишь различия в частоте стабилизации и объективного эффекта у больных с различным статусом Р§р-170: при положительном статусе Pgp-170 достоверно чаще регистрировали стабилизацию заболевания (41,7% против 17,7%, р=0,04), при отрицательном Pgp-170 - чаще был достигнут объективный эффект (82,4% против 54,2%, р=0,02).

Факторы влияющие на патоморфоз представлены в таблице 4.

Таблица 4

Факторы, влияющие на патоморфоз

Фактор Число больных Нет пато-морфоза Патоморфоз I степени Патоморфоз II степени Патоморфоз III степени Патоморфоз IV степени Выраженный патоморфоз

абс % абс % абс % абс % абс % абс %

Морфологическая форма протоковый 57 6 10,5 11 19,3 22 38,6 7 12,3 11 19,3 18 31,6

дольковый 13 3 23,1 2 15,4 3 23,1 4 30,8 1 7,7 5 38,5

смешанный 7 1 14,3 2 28,6 1 14,3 1 14,3 2 28,6 3 42,9

редкие формы 10 - - 2 20,0 2 20,0 6 60,0 - - 6 60,0

Степень злокачественности в! 9 2 22,2 - - 1 11,1 2 22,2 4 44,5 6 66,7

в2 47 4 8,5 10 21,3 17 36,2 12 25,5 4 8,5 16 34,0

вз 20 4 20,0 5 25,0 5 25,0 2 10,0 4 20,0 6 30,0

т Т1-2 16 4 25,0 3 18,8 5 31,3 2 12,5 2 12,5 5 25,0

тз 12 1 8,3 3 25,0 2 16,7 5 41,7 1 8,3 6 50,0

Т4 59 5 8,5 11 18,6 21 35,6 11 18,6 И 18,6 22 37,3

N N0 14 4 28,6 3 21,4 5 35,8 1 7,1 1 7,1 2 14,2

N1 37 4 10,8 7 18,9 16 43,2 6 16,2 4 10,8 10 27,0

N2 23 1 4,4 4 17,4 4 17,4 10 43,5 4 17,4 14 60,9

N3 13 1 7,7 3 23,1 3 23,1 1 7,7 5 38,5 6 46,2

Рецепторы эстрогенов РЭ- 46 5 10,9 8 17,4 12 26,1 11 23,9 10 21,7 21 45,6

РЭ + 38 5 13,6 9 23,7 15 39,5 6 15,8 3 7,9 9 23,7

Рецепторы прогестерона ГИ- 46 5 10,9 10 21,7 15 32,6 8 17,4 8 17,4 16 34,8

РЛ* 36 5 13,9 6 16,7 12 33,3 8 22,2 5 13,9 13 36,1

Окончание табл. 4

Фактор Число боль- Нет патоморфоза Патоморфоз I степени Патоморфоз II степени Патоморфоз Ш степени Патоморфоз IV степени Выраженный патоморфоз

ных абс % абс % абс % абс % абс % абс %

Нег2/пеи Нег2/пеи - 63 9 14,3 10 15,9 21 33,3 14 22,2 9 14,3 23 36,5

Нег2/пеи+ 13 1 7,7 4 30,8 4 30,8 1 7,7 3 23,1 4 30,8

Рдр-170 Р8Р-170 - 34 3 8,8 2 5,9 13 38,2 9 26,5 7 20,6 16 47,1

Pgp-170 + 24 7 29,2 6 25,0 8 33,3 2 8,3 1 4,2 3 12,5

Кл-67 Кл-67 - 32. 7 21,9 6 18,8 12 37,5 6 18,8 1 3,1 7 21,9

Кл-67 + 21 2 9,5 1 4,8 6 28,6 5 23,8 7 33,3 12 57,1

Вид ХТ 73 10 13,7 15 20,6 24 32,9 13 17,8 11 15,1 24 32,9

лечения ХТ+ЛТ 14 - - 2 14,3 4 28,6 5 35,7 3 21,4 8 57,1

Антрацик-линсодер-жащая 71 9 12,7 15 21,1 21 29,6 14 19,7 12 16,9 26 36,6

Вид ХТ Таксаны 4 1 25,0 - - 1 25,0 1 25,0 1 25,0 2 50,0

Антрацик-линсодер-жащая +таксаны 12 0 0 2 16,7 6 50,0 3 25,0 1 8,3 4 33,3

Достоверными явились различия:

• при редких гистологических формах РМЖ чаще, чем при протоковой, регистрировали патоморфоз III степени (р=0,02);

• при степени злокачественности 01 чаще, чем при 02 регистрировали патоморфоз IV степени (р=0,002), но при сравнении частоты встречаемости выраженного патоморфоза различия между 01 и 02, 03 носят характер тенденции к достоверности (р=0,07);

• при наличии у пациенток конгломерата лимфатических узлов (N2) до начала лечения, после предоперационной терапии чаще, чем при отсутствии поражения лимфоузлов (N0) и при наличии метастазов в надключичные лимфатические узлы (N3), регистрировали патоморфоз III степени (р=0,02);

частота выраженного патоморфоза при N2 достоверно выше, чем при N0 (р=0,006) и при N1 (р=0,009). Мы сочли важным проанализировать частоту выраженного патоморфоза также в объединенных группах по объему поражения лимфоузлов: N0+N1 (п=51) и N2+N3 (п=36). Сравнение выявило достоверно большую частоту выраженного патоморфоза при N2+N3, чем при N0+N1 (55,6% против 23,5% соответственно, р=0,002);

• при гиперэкспрессии рецепторов эстрогенов достоверно реже регистрировали выраженный патоморфоз, чем при отрицательных рецепторах эстрогенов (23,7% против 45,6%, р=0,03);

• при положительном статусе Pgp-170 достоверно чаще регистрировали признаки отсутствия патоморфоза (р=0,04) или патоморфоза I степени (р=0,04), что отразилось и на достоверно меньшей (р=0,005) частоте выраженного патоморфоза, чем при отрицательном статусе Pgp-170 (12,5% и 47,1% соответственно);

• при положительном статусе Ki-67 достоверно чаще, чем при отрицательном, регистрировали патоморфоз IV степени (33,3% и 3,1% соответственно, р=0,004) и как следствие -выраженный патоморфоз (57,1% против 21,9%, р=0,01).

Мы не нашли корреляции между уровнями ОН1 и клинической эффективностью, выраженностью патоморфоза. Наименьшая частота выраженного патоморфоза (III+IVct.) наблюдалась в группе больных с низким уровнем ОН2 (20%), максимальная - в группе с высоким уровнем ОН2 (45,4%), однако различия не достигают статистической значимости (р=0,06). Среднее значение уровня ОН2 при отсутствии признаков патоморфоза достоверно ниже, чем при патоморфозе III и IV степеней (р=0,04).

Уровень КВ и частота клинического эффекта предоперационной терапии

Уровень КВ Число больных ПЭ ЧЭ СТАВ Прогр ПЭ+ЧЭ

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Низкий (<10%) 34 8 23,5* 19 55,9 7 20,6 - - 27 79,4

Средний (11-21%) 26 3 11,5 19 73,1 4 15,4* - - 22 84,6

Высокий (>21) 25 - - 14 56,0 10 40,0 1 4,0 14 56,0

Всего 85 11 12,9 52 61,2 21 24,7 1 1,2 63 74,1

Среднее значение КВ (М±ш, %), (Ш1П - шах, %) 4,1 ±3,5 (-16-21) 15,4±1,8# (-22-39,4) 19,4±3,3# (-4,4-50) 00 13,4±1,7 (-22-39,4)

* достоверные различия по сравнению с высоким уровнем КВ, р<0,05

# достоверные различия по сравнению с ПЭ, р<0,05

** отсутствие накопления РФП в опухоли расценивалось, как сверхбыстрое выведение

Как видно из таблицы 5, ПЭ наблюдается достоверно чаще при низком уровне КВ - 23,5%, в то время как у больных с высоким уровнем КВ полный эффект не зарегистрирован (р=0,008). Максимальная частота стабилизаций установлена при высоком уровне КВ - 40,0%, что достоверно выше, чем при среднем уровне КВ (15,4%, р=0,04). Прогрессирование зарегистрировано у 1 (1,2%) пациентки с КВ=0. Средняя величина уровня КВ при ПЭ достоверно ниже, чем при ЧЭ (р=0,009) и стабилизации (р=0,006).

У пациенток, получавших только ХТ без ЛТ, наблюдалась аналогичная картина достоверных различий.

Уровень KB и частота выраженного патоморфоза после предоперационной терапии

Уровень КВ Число больных Нет патоморфоза Патоморфоз I степени Патоморфоз II степени Патоморфоз III степени Патоморфоз IV степени Вь же! m МО »ipa- 1НЫЙ 1TO- рфоз

абс % абс % абс % абс % абс % абс %

Низкий (<10%) 34 3 8,8 2 5,9* 8 23,5* 12 35,3* 9 26,5* 21 61,8*

Средний (11-21%) 26 2 7,7 5 19,2 8 30,8 6 23,1* 5 19,2* 11 42,3*

Высокий (>21) 25 5 20,0 8 32,0 12 48,0 0 0 0 0 0 0

Всего 85 10 11,8 15 17,7 28 32,9 18 21,2 14 16,5 32 37,7

Среднее значение КВ (М±ш, %), (min - шах, %) 22,3±5,1" + (3,3-50) 18,8±3,0* + (0-37,4) 18,1±2,(э + (-4,439,4) 9,8±1,8 (-4,521,0) 4,6±3,6 (-22-21) 7,5±1,9 (-22 -21)

* достоверные различия по сравнению с высоким уровнем КВ, р<0,05

# достоверные различия по сравнению с III степенью патоморфоза, р<0,05 + достоверные различия по сравнению с IV степенью патоморфоза, р<0,05

Наиболее высокая частота выраженного патоморфоза наблюдалась в группе больных с низким уровнем КВ - 61,8%, в группе пациенток со средним уровнем КВ число больных, имеющих выраженный патоморфоз было меньше - 42,3% (таблица 6).

В группе пациенток с высоким уровнем КВ выраженный патоморфоз не выявлен ни у одной больной (разница статистически достоверна, р<0,0002). Средняя величина уровня КВ уменьшалась с ростом выраженности патоморфоза. При III и IV степенях патоморфоза различия в средних значениях статистически значимы по сравнению с группами 1,11 степени патоморфоза и при отсутствии признаков патоморфоза (р<0,03).

Таким образом, прослеживается выраженная взаимосвязь между уровнем КВ и частотой выраженного патоморфоза: по мере увеличения уровня КВ выраженность патоморфоза уменьшается. У больных с высоким уровнем КВ выраженный патоморфоз не определялся. У пациенток, получавших только ХТ без JTT, наблюдалась аналогичная картина достоверных различий.

Нами был проведен многофакторный анализ с использованием данных 62 пациенток, получавших предоперационное лечение (обучающая выборка). Данные остальных 25 пациенток включены в «экзаменационную выборку». Изучалось влияние на клинический эффект 15 факторов. Для выявления прогностически значимых факторов, влияющих на частоту получения объективного эффекта (ПЭ+ЧЭ) неоадъювантной терапии, мы провели однофакторный регрессионный анализ (см. таблицу 7).

Таблица 7

Факторы, способные влиять на клинический эффект

Фактор Коэффициент Р

КВ -0,382 0,009

Ряр-170 -0,358 0,014

в -0,277 0,063

ОН2 0,216 0,150

Вид химиотерапии -0,198 0,188

РП 0,142 0,345

Ю-67 -0,113 0,456

Нег2пеи -0,093 0,540

Т -0,078 0,605

Вид неоадыовантного лечения -0,055 0,716

Возрастная группа -0,052 0,730

РЭ 0,049 0,747

N -0,04 0,790

Стадия заболевания -0,036 0,809

Гистологическое строение опухоли 0,026 0,865

ОН1 -0,002 0,988

Статистически значимыми для достижения объективного клинического эффекта явились уровень КВ и статус Р§р-170. Регрессионная модель, построенная на основании различных наборов данных факторов, имела коэффициент детерминации 0,58 при р=0,004, что позволяет использовать ее на практике. Были отобраны 2 наиболее информативных признака, на основании которых можно с вероятностью 76,7% сделать индивидуальный прогноз о возможности достижения объективного эффекта у пациентов (таблица 8).

Наиболее значимые факторы, способные повлиять на достижение объективного эффекта

Название признака Градация признака X Весовой коэффициент (а)

низкий (^0%) 1

КВ средний (11-21%) 2 -0,289

высокий (>21) 3

Р§р-170 Pgp.no- 0 -0,300

Pgp-170+ 1

Для составления индивидуального прогноза достижения объективного эффекта необходимо суммировать коэффициенты решающего правила по всем указанным признакам по формуле Б= а1 Х1+ а2 Х2. Пороговое значение =0. Если полученная сумма будет приближается к нулевому порогу, можно прогнозировать достижение объективного эффекта лечения. Если же сумма значительно меньше нулевого значения, развитие полного и частичного эффекта маловероятно. Чувствительность данной модели составила 79%, специфичность - 86,0%, точность - 85%.

Для экзаменационной выборки чувствительность модели составила 84%, специфичность - 90%, точность - 89%.

Таким образом, наиболее благоприятными признаками для прогнозирования объективного эффекта являются:

- низкий уровень КВ;

- отрицательный Pgp-170.

Неблагоприятными признаками для прогноза эффективности проведенного лечения являются:

- высокий уровень КВ;

- положительный Р§р-170.

Для выявления признаков, влияющих на патоморфоз первичной опухоли у больных раком МЖ, был проведен многофакторный анализ. Выделено 2 группы пациенток: со слабым патоморфозом в МЖ 0-Н степени и с выраженным патоморфозом в МЖ Ш-1У степени. На первом этапе был проведен однофакторный регрессионный анализ, его результаты представлены в таблице 9.

Совокупность факторов, способных влиять на патоморфоз

Фактор Коэффициент Р

КВ -0,546 0,00008

ОН2 0,424 0,003

N 0,366 0,012

Р§р-170 -0,335 0,023

КШ 0,314 0,033

РЭ -0,272 0,067

Гистологическое строение опухоли 0,253 0,090

в -0,250 0,094

РП -0,180 0,230

ОН1 0,156 0,299

Т -0,154 0,307

Вид химиотерапии 0,104 0,491

Возрастная группа -0,103 0,497

Нег2пеи 0,072 0,635

Стадия заболевания 0,055 0,715

Вид неоадъювантного лечения 0,038 0,800

Наиболее значимыми оказались следующие признаки: уровень КВ, уровень ОН2, уровень поражения лимфоузлов, уровень Pgp-170 и Кл-67.

Следующий этап статистического анализа данных состоял в построении регрессионной модели с использованием различных наборов факторов. Были отобраны 5 наиболее информативных признаков на основании которых можно с вероятностью 77,9% сделать индивидуальный прогноз выраженности лечебного патомор-фоза у больных раком молочной железы (таблица 10).

Наиболее значимые факторы, способные повлиять на патоморфоз

Название признака Градация признака X Весовой коэффициент (а)

низкий (^0%) 1

КВ средний (11-21%) 2 -0,580

высокий (>21) 3

N0 0

N N1 1 0,287

N2 2

N3 3

низкий (<180%) 1

ОН1 средний (181-225%) 2 0,357

высокий (>225) 3

РЭ РЭ- 0 -0,294

РЭ+ 1

протоковый 1

Гистологический дольковый 2 0,195

тип опухоли смешанный 3

редкие формы 4

Для оценки возможного прогноза выраженности патоморфоза рассчитывается показатель суммы весовых коэффициентов у каждой пациентки по формуле: 8= а1 Х1+ а2 Х2+ .... + а5 Х5. Пороговое значение = 0,5. Если 8 <0,5 - вероятность выявления выраженного патоморфоза минимальна, Б> 0,5 - выраженный патоморфоз высоко вероятен. Чувствительность данной модели составила 84,6%, специфичность - 92,0%, точность - 89,5%.

Для экзаменационной выборки чувствительность модели составила 86%, специфичность - 90%, точность - 89%.

Наиболее благоприятными признаками для прогнозирования выраженного патоморфоза являются:

- низкий уровень КВ;

- большая распространенность опухолевого процесса по лимфатическим узлам (N2-3);

- низкий уровень ОН1;

- РЭ

- смешанный гистологический вариант опухоли или редкие формы.

Неблагоприятными признаками для прогнозирования выраженного патоморфоза являются:

- высокий уровень KB;

- небольшая распространенность опухолевого процесса по лимфатическим узлам (N0-1);

- высокий ОН 1;

- РЭ+;

- протоковый или дольковый вариант опухоли.

При построении регрессионной модели методом step-wise по данным о рецепторах эстрогенов и прогестерона, а также статусу Pgp-170, Ki-67 и Her2neu, значимым остаются только Pgp-170 с весовым коэффициентом -0,31 и Ki-67 с коэффициентом 0,29. При этом модель имела коэффициент детерминации 0,20 при р=0,009.

Аналогично построенная модель по данным о ОН1, ОН2 и KB имела также два значимых фактора: KB с весовым коэффициентом -0,61 и ОН1 с коэффициентом 0,30. Однако коэффициент детерминации данной модели выше: 0,38 при р=0,0003. Сочетания данных морфологии, ИГХ и радионуклидного метода имело максимальный коэффициент детерминации =0,78 при р=0,000001.

Проведенный анализ показал, что изолированное использование данных, полученных при радионуклидном исследовании с 99тТс-Технетрилом, и результатов традиционных иммуногистохи-мических методов дает менее значимые выводы для прогнозирования выраженного патоморфоза, чем сочетание результатов данных методов.

Таким образом, для прогнозирования выраженности клинического эффекта и лечебного патоморфоза от проведенной XT необходимо использовать как данные ИГХ, так и данные радионуклидного метода.

На основании полученных данных нами разработан и предлагается к использованию следующий алгоритм планирования предоперационной терапии больных РМЖ II-III стадий, нацеленной на достижение выраженного патоморфоза.

По признакам: N, гистологический тип опухоли, РЭ, ОН1 и KB вычисляется сумма весовых коэффициентов. Если она больше порогового значения, прогнозируется хороший эффект от XT. Если сумма весовых коэффициентов меньше порогового значения, вы-

раженный морфологический эффект от ХТ маловероятен, может предлагаться другой вариант системной терапии (эндокринная и таргетная терапия). Чувствительность данной модели составила 84,6%, специфичность - 92,0%, точность - 89,5%.

ВЫВОДЫ

1. При динамической маммосцинтиграфии с использованием 99тТс технетрила у больных РМЖ II-III стадий:

- средние величины относительного накопления РФП в опухоли через 15' (ОН1) после его введения составляют 234,3±11,0% (100-570%), у больных с РЭ- опухолями достоверно чаще зарегистрирован низкий уровень ОН1 (р=0,0001);

- средние величины относительного накопления РФП в опухоли через 3 часа (ОН2) после его введения составляют 199,3±9,4% (100-660%); у больных с РЭ- опухолями достоверно чаще регистрировали низкий уровень ОН2 (р=0,04);

- средние величины коэффициента выведения РФП из опухоли (КВ) составляют 13,8±1,6% (-22-50%); у больных с гиперэкспрессией Pgp-170 достоверно чаще регистрировали высокий уровень КВ (р=0,002); при высоком уровне Ki-67 достоверно чаще регистрировали низкий уровень КВ (р=0,008).

2. У больных РМЖ II-III стадий данные, полученные при динамической маммосцинтиграфии, значительно повышают точность прогнозирования клинического эффекта предоперационной ХТ:

- использование клинических, морфологических данных и данных ИГХ позволяет прогнозировать объективный эффект с коэффициентом детерминации 0,13 (р=0,001);

- при использовании данных радионуклидного исследования коэффициент детерминации равен 0,18 (р=0,009).

- при использовании совокупности клинических, морфологических данных, данных ИГХ и радионуклидного метода коэффициент детерминации равен 0,58 (р=0,004). Чувствительность дайной модели составила 79%, специфичность -86,0%, точность - 85%.

3. У больных РМЖ II-III стадий данные, полученные при динамической маммосцинтиграфии, значительно повышают точность прогнозирования выраженного морфологического эффекта предоперационной ХТ:

- использование клинических, морфологических данных и данных ИГХ позволяет прогнозировать выраженный пато-морфоз с коэффициентом детерминации 0,20 (р=0,009);

- при использовании данных радионуклидного исследования коэффициент детерминации равен 0,38 (р=0,0003);

- при использовании совокупности клинических, морфологических данных, данных ИГХ и радионуклидного метода коэффициент детерминации равен 0,78 (р=0,000001). Чувствительность данной модели составила 84,6%, специфичность -92,0%, точность - 89,5%.

4. Нами разработан и предлагается к использованию следующий алгоритм планирования предоперационной терапии больных РМЖ II-III стадий, нацеленной на достижение выраженного па-томорфоза.

По признакам: N, гистологический тип опухоли, РЭ, ОН1 и КВ вычисляется сумма весовых коэффициентов. Если она больше порогового значения прогнозируется хороший морфологический эффект от ХТ. Если сумма весовых коэффициентов меньше порогового значения, выраженный морфологический эффект от ХТ маловероятен, может предлагаться другой вариант системной терапии (эндокринная и таргетная терапия). Чувствительность данной модели составила 84,6%, специфичность - 92,0%, точность - 89,5%.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Предварительные результаты использования 99мТс-технетрила при прогнозировании эффекта предоперационной химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы / С.М. Портной, A.A. Оджарова, C.B. Ширяев, O.A. Анурова, К.П. Лактионов, Д.А. Рябчиков // Научно-практический журнал «Вопросы онкологии». - 2006. - Т. 52, №6. - С. 620-623.

2. Использование радиофармпрепарата 99мТс-технетрил для прогнозирования эффекта предоперационной химиотерапии рака мо-

лочной железы / А.А. Оджарова, С.М. Портной, С.В. Ширяев, О.А. Анурова, К.П. Лактионов, Д.А. Рябчиков // Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи. Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием 4-5 июля 2006 года. Барнаул, 2006. - С. 325-326.

3. Наш опыт использования 99мТс-технетрила для прогнозирования эффекта предоперационной химиотерапии рака молочной железы /С.М. Портной, А.А. Оджарова, С.В. Ширяев, О.А. Анурова, К.П. Лактионов, Д.А. Рябчиков // IV съезд онкологов и радиологов стран СНГ. 28 сентября - 01 октября 2006 года, Баку. - С. 134.

4. Применение 99мТс-технетрила для прогнозирования эффекта предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы / Д.А. Рябчиков, С.М. Портной, А.А. Оджарова, С.В. Ширяев, О.А. Анурова, К.П. Лактионов, Г.А. Хакимов // Медицинский журнал Узбекистана. - 2006, № 5. - С. 10-13.

5. Опыт использования 99мТс-технетрила для прогнозирования эффекта предоперационной химиотерапии рака молочной железы /С.М. Портной, Д.А. Рябчиков, А.А. Оджарова, С.В. Ширяев, О.А. Анурова // Научно-практический журнал - Лимфология им. С.У. Джумабаева. - 2006, № 2. - С. 3-8.

6. 99мТс - MIBI elimination by a tumor and response to chemotherapy in locally advanced breast cancer patients / S.M. Portnoj, S.V.Shiryaev, A.A. Odjarova, O.A. Anurova, K.P.Laktionov, D.A. Ryabchikov // EJC SUPPLEMENTS ABSTRACT BOOK EBCC-6. - BERLIN 15-19. -Vol 6, N7- 119 APRIL 2008.

7. "MTc - MIBI elimination by a tumor and preoperative chemotherapy effect in locally advanced breast cancer patients / S.M. Portnoj, S.V.Shiryaev, A.A. Odjarova, O.A. Anurova, K.P.Laktionov, D.A. Ryabchikov // Annals of Oncology Abstract Book. IMP АКТ Breast Cancer Conference, Brussels, Vol. 20 Supplement 2: 142P. Belgium 7-9 May 2009.

Подписано в печать 21.09.09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

Заказ № 699 Тираж 100 экз._____

Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24 -

2008176563

2008176563

В структуре онкологической заболеваемости женщин в России РМЖ занимает 1 ранговое место. Заболеваемость и смертность от этой болезни неуклонно растет. В 2003 году в России было зарегистрировано 46.300 новых случаев РМЖ, из них рак III ст. составляет 25,4 % [1,2,13,15].

Течение и прогноз рака молочной железы I-III ст. зависит от степени распространенности опухоли, а также от гистологических, гистохимических, цитологических, цитогенетических, радионуклидных характеристик опухоли имеющих отношение к течению и исходу рака молочной железы. Несомненным является тот факт, что наиболее высокий процент летальности отмечается у пациентов с III и IV ст. РМЖ, что делает проблему эффективности лечения этих больных крайне актуальной [38]. В литературе имеются неоднозначные сведения о прогнозировании эффекта предоперационной химиотерапии пациентов с местнораспространенным РМЖ, который большинство авторов приравнивают к понятию рак III стадии. [121].

По нашему мнению, от правильного прогнозирования эффекта предоперационной химиотерапии рака молочной железы во многом может зависеть течение и исход заболевания. В литературе имеются неоднозначные и нередко противоречивые данные о механизмах химиорезистентности опухолей. Установлено, что нечувствительность опухоли к химиотерапии может быть связана с внутренней или приобретенной резистентностью, которая развивается в период лечения химиотерапевтическими препаратами [75,86]. Одной из форм лекарственного сопротивления является множественная лекарственная устойчивость, развитие которой крайне неблагоприятно отражается на течении и прогнозе заболевания. Развитие множественной лекарственной устойчивости у пациентов с местнораспространенным РМЖ может значительно усугубить и без того серьёзный прогноз у данной категории пациентов, что делает очень перспективным направлением разработку методов прогнозирования эффективности химиотерапии у пациентов РМЖ.

Цель исследования:

Повышение эффективности предоперационного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы за счет прогнозирования устойчивости или чувствительности к XT и индивидуализации лечения.

Задачи исследования:

1. Проанализировать общие закономерности накопления и выведения радиофармпрепарата 99тТс-Технетрил в первичной опухоли молочной железы.

2. Оценить возможности прогнозирования клинической эффективности предоперационной XT с помощью традиционных иммуногистохимических маркеров (РЭ, РП, Her2/neu, Pgp-170, Ki-67), радионуклидного исследования с 99тТс-Технетрилом и их сочетания.

3. Оценить возможности прогнозирования морфологического эффекта от предоперационной XT с помощью традиционных иммуногистохимических маркеров (РЭ, РП, Her2/neu, Pgp-170, Ki-67), радионуклидного исследования с 99шТс-Технетрилом и их сочетания.

4. Разработать алгоритм лечебной тактики предоперационного лечения больных местнораспространенным РМЖ на основании данных комплексного прогнозирования.

Научная новизна

Впервые в России применен новый метод прогнозирования эффективности предоперационной XT РМЖ по динамике выведения радиофармпрепарата 99тТс-Технетрил из первичной опухоли в комплексе с традиционными иммуногистохимическими методами.

Практическая значимость

Установлено, что степень выведения радиофармпрепарата 99шТс-Технет-рил имеет непосредственную корреляционную связь с выраженностью патоморфоза в первичной опухоли пациентов местнораспространенным РМЖ. Продемонстрировано отсутствие выраженного патоморфоза . в опухолях активно выводящих радиофармпрепарат 99шТс-Технетрил. Предложен метод прогнозирования эффективности предоперационной XT местнораспростра-ненного РМЖ и алгоритм выбора предоперационного лечения.

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры онкологии лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения лучевой диагностики РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, лаборатории радиоизотопной диагностики, состоявшейся 19.03.2009 г. Результаты диссертационной работы доложены на VI всероссийском конкурсе молодых ученых по онкологии на лучшую работу 2007 года в рамках XI Российского онкологического конгресса, на 5-м съезде онкологов стран СНГ (Ташкент 2008), на III Всероссийском Национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2009».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, главы результаты собственного исследования, заключения, выводов и списка литературы. Указатель литературы содержит 191 источник, из которых 54 отечественных и 137 иностранных. Работа иллюстрирована 74 таблицами и 13 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. При статической маммосцинтиграфии с использованием 99тТс технетрила в процессе раннего (15") и отстроченного (через 3 часа) исследования у больных РМЖ II-III стадий:

- средние величины относительного накопления РФП в опухоли через 15л (ОН1) после его введения составляют 234,3±11,0% (100-570%), у больных с РЭ- опухолями достоверно чаще зарегистрирован низкий уровень ОН1(р=0,0001).

- средние величины относительного накопления РФП в опухоли через 3 часа (ОН2) после его введения составляют 199,3±9,4% (100-660%); у больных с РЭ- опухолями достоверно чаще регистрировали низкий уровень ОН2 (р=0,04).

- средние величины коэффициента выведения РФП из опухоли (KB) составляют 13,8±1,6% (-22-50%); у больных с гиперэкспрессией Pgp-170 достоверно чаще регистрировали высокий уровень KB (р=0,002); при высоком уровне Ki - 67 достоверно чаще регистрировали низкий уровень KB (р=0,008).

2. У больных РМЖ II-III стадий данные, полученные при статической маммосцинтиграфии, значительно повышают точность прогнозирования клинического эффекта предоперационной XT:

- использование клинических, морфологических данных и данных ИГХ позволяет прогнозировать объективный эффект с коэффициентом детерминации 0,13 (р=0,001); при использовании данных радионуклидного исследования коэффициент детерминации =0,18 (р=0,009).

- при использовании совокупности клинических, морфологических данных, данных ИГХ и радионуклидного метода коэффициент детерминации =0,58 (р=0,004). Чувствительность данной модели составила 79%, специфичность - 86,0%, точность - 85%.

3. У больных РМЖ II-III стадий данные, полученные при статической маммосцинтиграфии, значительно повышают точность прогнозирования выраженного морфологического эффекта предоперационной XT:

- использование клинических, морфологических данных и данных ИГХ позволяет прогнозировать выраженный патоморфоз с коэффициентом детерминации 0,20 (р=0,009). при использовании данных радионуклидного исследования коэффициент детерминации =0,38 (р=0,0003).

- при использовании совокупности клинических, морфологических данных, данных ИГХ и радионуклидного метода коэффициент детерминации 0,78 (р=0,000001). Чувствительность данной модели составила 84,6%, специфичность - 92,0%, точность - 89,5%.

4. Впервые разработан и предлагается к использованию следующий алгоритм планирования предоперационной терапии больных РМЖ II-III стадий, нацеленной на достижение выраженного патоморфоза.

По признакам: N, гистологический тип опухоли, РЭ, ОН1 и KB вычисляется сумма весовых коэффициентов. Если она больше порогового значения прогнозируется хороший эффект от XT. Если сумма весовых коэффициентов меньше порогового значения, выраженный морфологический эффект от XT маловероятен, может предлагаться другой вариант системной терапии (эндокринная и таргетная терапия). Чувствительность данной модели составила 84,6%, специфичность - 92,0%, точность - 89,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование комплекса радионуклидного (с радиофармпрепаратом "тТс-технстрил) и иммуногистохимических методов диагностики может быть применено для прогнозирования эффективности предоперационной XT больных РМЖ.

2. Уровень KB радиофармпрепарата "шТс-технетрил из опухоли молочной железы может быть использован в качестве одного из прогностических критериев частоты клинического эффекта и лечебного патоморфоза от предоперационной XT больных РМЖ.

3. Предложенный алгоритм планирования предоперационной терапии больных РМЖ позволит выбрать наиболее рациональную схему лечения, нацеленную на достижение выраженного патоморфоза.

Полученные результаты целесообразно использовать в практике научных и лечебно-диагностических учреждений онкологического профиля, а также использовать в учебно-методической работе кафедр. Методологические и технические аспекты работы могут быть применены в клиниках и онкологических диспансерах, оснащенных современным оборудованием.