Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-морфологические факторы прогноза чувствительности рака молочной железы к лучевой и химиотерапии

' МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

ПСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. П.А.Герцена

САРИБЕКЯН Эрик Карлович

КЯИНИКО-МОР<Ю ЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ К ЛУЧЕВОЙ Л ХИМИОТЕРАПИИ 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1'] и

0/1

на правах рукописи

Москва-1993

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А.Герцена

Научный руководитель - доктор медицинских наук,

профессор В.П.Демидов

Научные консультанты - доктор медицинских наук,

профессор Г.А.Франк

доктор медицинских наук, профессор В.И.Борисов

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук

А.Р.Карселадзе

доктор медицинских наук Э.К.Возный

Ведущее учреждение - Онкологический научный центр РАМН.

Защита состоится "_11_199_ г. в 14-00 на заседании диссертационного совета при Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А.Герцена. Адрес: 125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЫНИОИ им. П.А.Герцена.

Автореферат разослан "_"_199_г.

Ученый секретарь диссертационного совета профессор

И.А.Максимов

Актуальность темы. Комбинированный метод в настоящее вре-ля является наиболее распространенным и эффективным методом печения больных раком молочной железы. Основным показанием к проведению лучевой и химиотерапии при узловых, первично операбельных формах рака молочной железы является распространенность опухолевого процесса - ПБ, iüA и ШБ стадии (Даценко B.C., 1984; Островцев Л.Д., 1907).

Jo/ci А (1985), EkScczc/i J1. (1989), считают, что помимо стадии процесса, показанием к проведению комбинированного лечения служит наличие прогностически неблагоприятных признаков - изъявление опухоли, локализация ее во внутренних от-целах молочной железы, наличие раковых эмболов в сосудах опухоли и в окружающей ткани и прочее.

Однако, на основании многих экспериментальных и клинических исследований доказано, что чувствительность рака молочной железы к лучевой и химиотерапии неодинакова, вплоть до полной резистентности (Криницина H.H. и соавт., 1981; Деденков А.Н. и соавт., 1987). Проведение больным с резистентными опухолями химио- и лучевой терапии может ухудшить отдаленные результаты лечения.

Следовательно, при выработке плана комбинированного лечения необходимо прогнозировать чувствительность опухоли к лучевой и химиотерапии.

Чувствительность опухоли молочной железы к лучевой и химиотерапии может зависить от многих факторов, характеризующих опухоль и макроорганизм. В частности, от возраста больной, состояния менструального статуса, размера и гистологической формы опухоли.

Однако, результаты исследований, посвященных данной про леме, носят противоречивый характер.^аф М£в£ Д. (1987), Семиглазов В.Ф. и соавт. (1990) и многие другие клиницисты-о кологи сообщают, что химиотерапия наиболее эффективна у боль ных в возрасте до 50 лет или яе у больных с сохранённой менструальной функцией и в ранних сроках менопаузы, что объясня ют благоприятным для химиотерапии иммунологическим и гормональным фоном организма. При этом, отовдествлягатся такие пон тич как репродуктивный возраст, наличие менархе, пременопауз возраст до 50 лет, что не совсем корректно с научной точки зрения. Семиглазов В.Ф. и соавт., считают также, что менстру альный статус более точно характеризует биологический возрас по сравнению с хронологическим возрастом, в связи с чем реко^ мендуют проведение химиотерапии больным, находящимся в преме! паузе.

Однако, Дильман В.М. (1983), обобщив в монографии резул: таты многих фундаментальных исследований в области эндокринологической онкологии, выяснил, что у женщин старшего возраст) "качественно" меняется состав эстрогенов, в организме (при с( храненной менструальной функции), что усиливает патологичесю процессы в гормональном обмене и может влиять на течение раю молочной железы. Следовательно, можно предположить, что именно наличие менархе у больных в возрасте старше 50 лет, а не его отсутствие свидетельствует о неблагоприятном гормонально] и иммунологическом фоне организма.

Рад авторов (Сапол'СОЛ. > -7, 1984) считают, чп

химио- и лучевая терапия наиболее эффективны только при мини-

гальных размерах первичной опухоли молочной железы, что не юответствует многим клиническим наблюдениям. В частности, ¡околова И.Г. (1983), проводя предоперационную химиотерапию >-фторурацилом, метстрексатом, винкристином и циклофосфаном сбилась выраженного непосредственного эффекта и улучшения >тдаленных результатов лечения местнораспространенного (Т3,4) >ака молочной железы.

Накопленный в МНИиИ клинический опыт свидетельствует о ¡ависимости чувствительности опухоли к консервативным методам течения и от гистологической формы рака.

Проведение предоперационной лучевой и химиотерапии поз-юляет /г? ИУО определять динамику опухоли под воздействием [ротивоопухолевого лечения. Вопас/опла (1988);/зас^и/Д^а?! С. 1988), считают резорбцию опухоли под воздействием лучевой и :имиотерапии важным фактором успешного лечения рака молочной ;елезы.

Вместе с тем, для адекватного применения факта резорбции пухоли в выработке плана лечения надо знать ее прогностичес-ую ценность. Для этого необходимо изучить отдаленные резуль-аты лечения в зависимости от степени динамики опухоли под воздействием предоперационной лучевой или химиотерапии. При том, динамику опухоли можно определить /п у/уО клиническим, |ентгенологическим, эхографическим и морфологическим методами.

Цель исследования. Улучшение отдаленных результатов лече-ия больных узловыми формами рака молочной железы на основе ыбора адекватной схемы комбинированного лечения с учетом фак-оров прогноза чувствительности опухоли молочной железы к лу-евой и химиотерапии.

.Задачи исследования.

. I. Изучить зависимость чувствительности опухоли молочной железы от следующих клинических факторов: возраста больной, состояния менструальной функции, размера первичной опухоли.

2. Изучить зависимость чувствительности опухоли молочной железы к лучевой и химиотерапии от гистологической формы опухоли.

3. Оценить прогностическое значение степени лекарственного и лучевого патоморфоза на основании изучения отдаленных результатов лечения с применением различных вариантов комбинированного метода.

Научная новизна. Обобщены и научно обоснованы клинические возможности прогнозирования чувствительности рака молочной железы к лучевой и химиотерапии. Изучена зависимость чувствительности опухоли от таких известных клинико-морфологических характеристик опухоли и макроорганизма, как возраст больной,состояние менструального статуса, гистологическая форма и размер первичной опухоли молочной железы.

На основании изучения отдаленных результатов лечения определена прогностическая ценность степени лекарственного и лучевого патоморфоза и показана целесообразность использования этих данных в выработке адекватного плана комбинированного лечения больных раком молочной железы.

Практическая ценность работы. Изученные факторы прогнозирования чувствительности рака молочной железы к лучевой и химиотерапии легко определимы в клинике и доступны для применения практически во всех онкологических учреждениях. На основе

предложенной индивидуализации можно улучшить результаты лечения в виде повышения безрецидивной выживаемости.

Внедрение в практику. Разработанные методики лечения больных применяются в отделениях общей онкологии, химиотерапии и лучевой терапии МНИОЛ им. П.А.Герцена.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы.

Апробация работы проведена на совместной научной конференции отделений общей онкологии, лучевой терапии, патоморфо-логии опухолей, химиотерапии МНИОИ им. П.А.Герцена 25 декабря 1991 года.

Основные положения диссертации доложены на Совещании участников кооперированного рандомизированного научного исследования по изучению эффективности комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы ПБ и ШБ стадий, проводимого МНИОИ им. П.А.Герцена совместно с онкодиспансерами РСФСР в 1989 г.

Объем и структура. Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 171 источник отечественной и зарубежной литературы. Текст иллюстти-рован 25 таблицами, 2 графиками и 2 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Работа основана на проспективном и ретроспективном анализе результатов лечения-480 больных узловой формой местораспространенного рака молочной железы ПБ и ШБ стадий. Всем больным лечение проведено в

ШИОИ им. Д.А.Герцена за период с 1983 по 1990 год.

Стадия заболевания оценивалась по общепринятой в СССР отечественной клинико-морфологической классификации: ПБ - при наличии опухоли размером до 5,0 см и 1-2 метастазов в регионарных лимфатических узлах (Т1-2И I МО), иБ - при наличии опухоли размером более 5,0 см и метастазов в регионарных лимфоузлах (ТЗ-4№1-2М0), а также при наличии опухоли любого размера с 3 и более метастазами в регионарных лимфоузлах (Т1-2^ МО).

Возраст больных колебался от 21 до 70 лет. Распределение больных по возрасту соответствует статистическим данным о возрастной структуре заболеваемости раком молочной железы в СССР, полученным Березкиным Д.П. в 1986 году.

Всем больным проводили лечение комбинированным методом. Выбор варианта лечения проведен с помощью проспективной рандомизации (таблица I).

Таблица I

Методы комбинированного лечения больных раком молочной железы ПБ и ШБ стадий

Стадия : м : :груп: : пы : Схема лечения :Число :боль-:ных

ПБ 1. 2. Химиотерапия + операция + химиотерапия Лучевая терапия + операция + лучевая терапия 51 95

ШБ 1. 2. Химиотерапия + операция + химиотерапия Лучевая терапия + операция + лучевая терапия + химиотерапия 148 186

У части больных ШБ стадии с сохранной менструальной функ-ией и сроках менопаузы до 5 лет, которым проводили исследова-ие гормонорецепторов опухоли и были выявлены эстрогенположи-эльные рецепторы опухоли - более 10 фмоль/мг белка, производи двустороннюю овариоэктомию с последующей гормонотерапией итозониумом по 20 мг ежедневно в течение I года. В I группе ольных овариоэктомию произвели 16 больным, во 2 группе -Э больным.

Методика дистанционной гамматерапии. Предоперационную дис-анционную гамматерапию проводили на молочную железу укрупнен-ыми фракциями по 5"Гр и подключично-подмышечную область по Гр. Молочную железу облучали в течение 5 дней до суммарной чаговой дозы 25 Гр, что по изоэффекту соответствует дозе 40 Гр ри классическом режиме фракционирования. Облучение подклгочич-о-подмышечного поля производили в течение 6 дней до суммарной чаговой дозы 24 Гр, что соответствует дозе 35 Гр при'класси-еском режиме фракционирования. Послеоперационная лучевая тера-ия проводилась через 12-16 дней после операции.

В случае, когда лечение начинали с лучевой терапии, в ослеоперационном периоде облучали надключичную и парастераль-ую области в классическом режиме - по 2 Гр до суммарной дозы 5 Гр.

Методика полихимиотерапии. Химиотерапию проводили по схе-е ЦМФ. В предоперационном периоде - I курс химиотерапии по хеме ЦМФ. Через 1-2 недели после окончания данного курса про-зводили радикальную мастэктомиго. После операции или оконча-ии курса послеоперационной лучевой терапии через 12-14 дней

- 1и -

назначали послеоперационную химиотерапию: в первый год - 3 курса 1Щ с интервалами в 3 месяца, во второй год - 2 курса с интервалом в о месяцев.

Схема химиотерапии ЦДФ: циклофосфан - 400 мг в/м в 1,3,5,7,9,11,13,15 дни. Суммарно 2,8г метотрексат - Зи мг в/в на 2 и 10 дни. Суммарно 60 мг; 5-фторурацил - по 750 мг в/в в 1,8,15 дни. Суммарно 2,25 г.

Методика радикальной мастэктомии. Оперативное вмешательство производилось вторым этапом после лучевой и химиотерапии. Применялась радикальная мастэктомия по Пэйти или по Холстеду. При этих операциях удаляли молочную железу, подключичную и подмышечную клетчатку с находящимися в ней лимфоузлами, а также малую грудную (операция Пэйти) или обе грудные (операция Холс-теда) мышцы.

Для гистологического исследования из опухолевого узла вырезалась пластинка, захватывающая всю площадь среда и делилась в зависимости от размера на 2-5 кусочков. Исследовалась окружающая ткань молочной железы вблизи и на некотором расстоянии от первичной опухоли, состояние кожи, региональные лимфоузлы. Гистологическую форму опухоли устанавливали в соответствии с Международной классификацией гистологических форм злокачественных образований от 1984 года.

Критерием чувствительности рака молочной железы к лучевой и химиотерапии являлась степень лечебного патоморфоза опухоли.

Степень выраженности патоморфоза оценивалась по известной схеме (Лавникова Г.А., 1976), в которой выделяют 4 степени патоморфоза:

I степень - соотношение между паренхимой и стромой в опухли не нарушено, имеются лишь не свойственные данной опухоли (диморфизм и дистрофия клеток, усиление вызревания клеток, уг-¡тение митотической активности;

П степень - отмечается очаговое исчезновение паренхимы )чаги некроза). Основная масса паренхимы сохранена, но при 'ом отчетливо видны очаги регрессивных изменений различного фактера в виде выраженных дистрофических изменений в клетках

Ш степень - структура опухоли резко нарушена вследствие )ширного некроза или фиброзного замещения,•остатки опухоли охранены в виде разрозненных групп паренхиматозных клеток обыч-) с резко выраженными дистрофическими изменениями;

1У степень - полное исчезновение паренхиматозных элемен-эв опухоли, устанавливаемое на гистотопографических срезах, этих случаях могут определяться "следы" бывшей опухоли, либо виде гранулем, либо очагов некроза, лишенных клеточных эле-знтов.

В целях упрощения восприятия таблиц, отсутствие патомор-оза означается как О степень патоморфоза.

Все гистологические исследования проводились в отделении атоморфологии опухолей МНИиИ им. П.А.Герцена.

Результаты исследования. Лекарственный патоморфоз после курса предоперационной полихимиотерапии по схеме ЦМФ изучен • 200 больных (таблица 2).

Как видим, реакция опухоли на лекарственное воздействие . >азлична, - от полной .резистентности до полной ее резорбции.

Выраженность лекарственного патоморфоза после I курса химиотерапии по схеме ЦМФ

Степень патоморфоза

Число наблюдений

абс.

%

I П Ы 1У

67 5о 60 . 12 5

33,5 28,0 30,0 6,0 2,5

Всего:

200

100

Почти у 1/3 больных не выявлено признаков лечебного патоморфоза опухоли. Вместе с тем, у 5 больных, несмотря на проведение только I курса химиотерапии, определялся патоморфоз 1У степени.

Во всех случаях полной резорбции опухоли диагноз ставился до начала лечения на основании клинико-рентгенологических данных и был верифицирован цитологическим исследованием пунктата из опухоли.

Данные о зависимости лекарственного патоморфоза от возраста больных представлены в таблице 3.

Наиболее чувствительными к химиотерапии оказались опухоли у женщин в возрасте от 31 до 40 лет. Наименьший непосредственный эффект от лечения имелся у женщин в возрасте старше 61 года.

Полученные результаты соответствуют имеющимся в настоящее время представлениям о большей эффективности химиотерапии рака молочной железы у женщин молодого возраста по сравнению с больными в пожилом и старческом возрасте. Несколько неожиданным

иыуажииниить лекарственного патоморсроза опухоли молочной железы в зависимости

от возраста больных

Патоморфоз :Число : -:наблю-: 0 I : П Ш 1У :Среднее значение степени

Возраст :дений : абс. : % \ абс % I абс. ; % абс. | % абс.| % :патоморфоза

31-40 39 10 25,6+ 7,0- 8 20,5+ 6,5" 14 35,9+ 7,7" 4 10,3+ 4,9Г 3 7,7+ 4.3Г 1,54+0,18

41-50 63 19 30,2+ 5,8Г 19 30,2+ 5.8" 21 33,3+ 5,9" 4 6,3+ зд- - 1,16+0,10

51-60 66 26 39,4+ 5,аг 18 27,3+ 5,5- 17 25,8+ 5,4" 3 4,5+ 2,5- 2 3,0+ 2Д- 1,04+0,13

61-70 32 12 40,6+ 8,7" II 34,4+ 8,4" 8 21,9+ 7,3- I 3,1+ 3,4- - 0,94+0,17

Всего: * 200 67 33,5+ 3,3" 56 28,0+ 3.2Г 60 30,0+ 3,2- 12 6,0+ 1',7- 5 2,5+ 1|1- 1,16+0,04

оказалось резкое уменьшение выраженности патоморфоза у больных в возрасте от 41 до 50 лет.

Учитывая возможную вариабельность гормонального статуса у женщин данной возрастной группы (с 45 лет начинаются изменения гормональной системы перед климаксом), больных разделили на две подгруппы: в возрасте до 45 лет и старше 45 лет. Оказалось, что у больных в возрасте 41-45 лет (22 женщины) имелись значительно более выраженные признаки патоморфоза опухоли по сравнению с больными в возрасте 46-50 лет (41 женщина). У первых чаще встречались П и Ш степени патоморфоза (45,4% и 13,6$) и реже 0 и I степени (22,7% и 18,2%). У больных в возрасте 46-50 лет случаи с Л и Ш степенью патоморфоза составили 26, Щ, и 2,4%, а в большей части наблюдений имелся патоморфоз I степени - 36,6% или же полностью отсутствовали признаки патоморфоза

- 34,1%. Средняя арифметическая степени патоморфоза у больных в возрасте .41-45 лет составила 1,50+0,23; в возрасте 46-50 лет

- 0,98+0,14.

Таким образом, эффект от химиотерапии оказался наиболее выраженным у больных в возрасте до 45 лет, а не 50 лет, как это сообщается в большинстве публикаций, посвященных данной проблеме.

При изучении выраженности патоморфоза опухоли в зависимости от менструального статуса, также получены результаты не соответствующие имеющимся в настоящее время представлениям, согласно которым химиотерапия рака молочной железы наиболее эффективна у больных с сохраненной менструальной функцией и в ранних сроках менопаузы.

Не выявлено существенной разницы в чувствительности опухоли к химиотерапии в зависимости от менструального статуса. У больных с сохраненной менструальной функцией и у больных, находящихся в состоянии менопаузы, имелось приблизительно равное процентное соотношение опухолей по степени выраженности пато-морфоза (таблица 4).

Не отличались по степени патоморфоза также опухоли больных в ранних сроках менопаузы (до 3 лет) и более поздних сроках (4 года и больше).

Для объяснения причин полученных данных рассмотрены лечебные повреждения опухолевой ткани во взаимосвязи возраста и менструального статуса.

Все больные в возрасте до 45 лет имели сохраненную менструальную функцию, все больные старше 60 лет находились в состоять менопаузы. Что же касается больных в возрасте от 46 до 60 лет (статистически наиболее многочисленная группа больных раком молочной железы), то она отличалась равнообразием менструального статуса: менархе имелись у 54 женщин, менопауза -у 53 женщин.

В пределах возрастной группы 46-60 лет, у женщин с сохраненной менструальной функцией, в большинстве случаев опухоли оказались малочувствительными к проведенной химиотерапии. Не было выявлено патоморфоза опухоли у 23 больных (42,6%). Пато-морфоз I степени имелся у 22 больных (40,7%), П степени -у 8 больных (14,6$), Ш степени - только у I больной (1,8&). Не наблюдалось случаев полной резорбции опухоли. Средняя арифметическая степени патоморфоза у менструирующих женщин в воз-

Выраженность лекарственного патоморфоза опухолей молочной железы в зависимости от состояния менструальной функции.

Патоморфоз :Число :наблю- : 0 I П Ш 1У :Среднее зна-:чение степет

Менструальная функция дений : абс % |абс. : % абс. ; % абс • I % абс % :патоморфоза

Сохранена 115 37 32,2+ 7,7" 34 29,6+ 7,8- 34 29,6+ 7,8" 7 6,09+ 9,8 " 3 2,6+ 1,2" 1,17+0,09,

Менопауза 85 30 35,2+ 814" 22 25,9+ 9,5- 26 30,6+ 9,(Г 5 5,9+ и, ег 2 2,3+ 1,5" 1,14+0,11

Всего: 200 67 33,5+ з|з~ 56 28,0+ 3|2- 60 30,0+ 3|2- 12 6,0+ 1,7- 5 2,5+ 1,1" 1,16+0,04

:те 46-50 лет составила 1,03+0,18, в возрасте 51-60 лет -39+0,16 (таблица 5).

Иная картина выраженности лекарственных повревдений опухо-выявлена у больных в возрасте 46-60 лет, находящихся в сос-шии менопаузы. В данной подгруппе чаще встречался патомор-з П степени - 20 наблюдений (37,7%) и патоморфоз Ш степени -!аблюдения (5,7%) и имелись случаи полной резорбции опухоли ! (3,8%). Средняя арифметическая степень патоморфоза у мено-'зальных больных в возрасте 46-50 лет составила 0,8+0,22, в фасте 51-60 лет - 1,39+0,17 (График I).

I Степень патоморфоза

Возраст /лет/

I I | I [ ■

30 40 50 60 70

График I.

_ Сохраненная менструальная функция.

____ Менопауза.

Выраженность лекарственного патоморфоза опухоли молочной железы у больных в возрасте 46-60 лет в зависимости от состояния менструального статуса

Возраст/ :Число : 0 : I : П : Ш : 1У ¡Среднее, значе-

менструаль-:боль- :--—;--—;---!—■---5---:ние степени

ный статус :ных : абс.: % : абс.: % : абс.: % :абс. : % : абс.: % :патоморфоза

46-50 с сохр.менстр. функцией 31 9 29,0+ 8,Г~ 13 41,9+ 8,9" 8 25,8+ 7,9г I 3,2+ 3,2" 1,03+0,18

46-50 лет, в менопаузе 10 5 50,0+ 16,7- 2 20,0+ 13,3" 3 30,0+ 15,3- - 0,80+0,22 /

51-60 с сохр. менстр.функцией 23 14 60,9+ ю; 4~ 9 39,1+ 10,4" — 0,39чр,П - 1 и СЕ 1

51-60 лет, в менопаузе 43 12 27,9+ 9 20,9+ 6,2" 17 39,5+ 7|4~ 3 7,0+ 3,9" 2 4,6+ з;г- 1,39+0,17

Всего:

46-60 лет, сохр.менстр. функция 54 23 42,6+ 6,7" 22 40,7+ б.г- 8 14,8+ 4,8Г I 1,8+ 1,{Г 0,76+0,12

46-60 лет, в менопаузе 53 17 32,1+ 6,4" II 20,7+ 5,6~ 20 37,7+ 6,7- 3 5,7+ 3,2" 2 3,8+ 3,1" 1,30+0,15

Таким образом, в возрастном периоде от 45 до 60 лет наблю-ается значительное и прогрессивное снижение чувствительности гсухоли к химиотерапии у больных раком молочной железы с сохра-знной менструальной функцией. У больных, находящихся в состояли менопаузы отмечается повозрастное повышение чувствительнос-л опухоли к химиотерапии в период от 46 до 6и лет, после чего э1 год и старше) начинается ее снижение.

Подобные колебания в чувствительности опухоли молочной же-ззы к химиотерапии в зависимости от возраста и менструального гатуса, по-видимому, можно объяснить имеющимися исследованиями области эндокринологической онкологии. По данным Дильмана В.М., [983), по мере биологического старения организма женщин, проводит противодействие наступлению менопаузы, выражающееся в ¿работке яичниками неклассических фенолстероидов, которые за-зщают нормальные эстрогены и могут отрицательно влиять на терние рака молочной железы и рака тела матки. И чем дольше длит-I климактерический период, чем позже наступает менопауза, тем )лыне длится этот период патологической компенсации эстроге-)в, который создает наблагоприятный в отношении онкологии гор-мальный и иммунологический фон организма. Проведение химиоте-1пии в этот период, возможно, резко ослабляет и без того "де-|рмированное" гормо-иммунологическое состояние организма боль-1й, что отрицательно сказывается на эффективности химиотерапии.

Картина влияния гистологической Формы на чувствительность [ухоли молочной железы к химиотерапии по схеме ЦМ$ представле-I в таблице 6.

Гистологическая форма является одной из наиболее важных фактеристик опухоли, во многом определяющих течение рака мо-

Выраженность лекарственного патоморфоза опухоли молочной железы в зависимости

от гистологической формы рака

Патоморфоз :Число •: наблюдений • • 0 I П Ш . 1У Среднее значение степени патоморфоза

Гистологическая форма :абс. I '% абс. : % абс. : % абс. % абс.: %

Протоковый 125 37 29,6+ 4|1- 31 24,8+. 52 41,6+ 4,4- 5 4,0+ I - 1,20+0,07

Дольковый 25 II 10,1+ 44,0" II 10,1+ 44,0" 3 12,0+ 6,6" - 0,68+0,16

Комбинированный 27 12 44,4+ 9,7- II 40,7+ 9,6" 4 14,8+ 7,(Г - 0,73+0,15 ^ о

Невозможно определить II - - - 6 54,5+ 15,7" 5 45,5+ 3,4510,2 ' 15,7"

Прочие 12 7 58,3+ 14,9" 3 25,0+ 13,0" I 8,3+ 8,3" I 8,3+ 8,3- - 0,63+0,37

Всего: 200 67 33,5+ 56 з,з- 28,0+ 3,2" 60 30,0+ 3,2" 12 6,0+ 1,7" 5 2,5+ 1,16+0,04 I»I

>чной железы и результаты его лечения. (1987) счи-

1ет, что гистологические формы рака отличаются и по степени 1скуляризации (что может влиять на радио- и лекарственную чув-"вительность опухоли). По данным автора, степень васкуляриза-1и протокового рака (73%) выше, чем при дольковом (5875) раке »лочной железы.

Наиболее чувствительным к химиотерапии оказался протоковый 1К молочной железы, у которого чаще наблюдали (45,®) умерен-ю и выраженные повревдения опухолевой ткани. В значительно ¡ньшей степени химиотерапия воздействовала на дольковый рак, >и котором умеренно выраженный патоморфоз встречался лишь в % случаев, а выраженный патоморфоз - Ш степень, - не наблюда-1. Низкая чувствительность к химиотерапии отмечалась и при ком-миро ванных формах рака, которые почти в 90% случаев содержали, мпонент долькового рака.

У II больных определить гистологическую форму опухоли не »едставлялось возможным вследствие выраженности лечебных поведений опухоли. Судить о чувствительности к химиотерапии дру-[X, редких форм рака - апокринного, слизистого, медуллярного пр., - затруднительно вследствие малого числа наблюдений.

При изучении опухоли диаметром от 1,5 до 6,0 см не выявле-I существенной, статистически значимой, разницы в степени ле-фственного патоморфоза в зависимости от линейных размеров опуши (таблица 7).

Можно отметить лишь тенденцию к уменьшению выраженности юоыорфоза у опухолей размерами более 3,1 см. Однако, статис-1чески достоверное уменьшение степени патоморфоза наблюдалось эи размерах опухоли более 6,1 см (клинически соответствует

Выраженность лекарственного патоморфоза в зависимости от размера опухоли

молочной железы

Патоморфоз :Число 0 I П Ш. : 1У .•Среднее зна-

Диаметр опу+дений холи, см : :абс. : % абс. ; % \ абс. : % абс. : % : абс.: % :патоморфоза

до 2,0 36 II 30,5+ 7,7" 9 25, и+ 7,2- 13 36,1+ 8,0" 3 4,6+ 4,6- 1,22+0^16

2,1-3,0 59 16 27,1+ 5,8~ 16 27,1+ 5,8" 22 37,2+ 6,3" 5 8,5+ 3,6- 1,27+0,11

3,1-4,0 40 12 30,0+ 7,2Г 12 30,0+ 7,2- 14 35,0+ 7,5Г 2 5,0+ 3,4- 1,15+0,15

4,1-5,0 25 II 44,0+ 10, (Г 8 32,0+ 5 20,0+ 811- I 4,0+ 4,0" 0,84+0,21 ^ 1

5,1-6,0 20 10 50,0+ И,4- 5 25,0+ 9,<Г 4 21), 0+ 9,2" I 5,0+ 5,0- 0,ви+и,31

более 6,1 15 7 46,6+ 13,3- 6 40,0+ 13,1" 2 13,3+ 9,1" - 0,67+0,23

Всего: 195 67 34,4+ 1,4- "56 28,7+ 3,2" 60 Зи,8+ з,з- 12 6,6+ 1,8-

¡змеру более 8,0 см в диаметре) - "средний" патоморфоз 67+0,23 по сравнению с опухолями размером до 3,0 см "средний" .томорфоз 1,25+0,08.

Лечебный патоморфоз после предоперационной лучевой терапии упными фракциями (по 5 Гр) изучен у 280 больных. Полученные иные представлены в таблице 8.

Таблица 6

Выраженность лучевого патоморфоза рака молочной железы

Степень патоморфоза Число наблюдений

абс. %

0 76 27,1

I 70 25,0

П 114 40,7

Ш 20 7,1

Всего 280 100

Как видим, чувствительность опухоли молочной железы к лу-¡вой терапии неодинакова. Наиболее часто имелся умеренно выра-!нный патоморфоз - П степень (40,7%). Относительно малое чис-> опухолей с Ш степенью патоморфоза и отсутствие случаев пол->й резорбции опухоли объясняется короткими сроками облучения небольшим интервалом (2-8 дней) мевду окончанием лучевой те-шии и операцией.

Не выявлено существенного влияния возраста больных на вы-шенность лучевого патоморфоза опухолей (таблица 9).

Менструальная функция была сохранена у 154 больных. В сос->янии менопаузы находились 126 больных. При изучении патомор-

Выраженность лучевого патоморфоза в зависимости от возраста больных раком

молочной железы

Патоморфоз :Число : -:наблю-: 0 I П Ш '.Среднее зна-:чение степени

Возраст (лет) :дений : » • абс. ; абс. ; % I абс. : % абс. : % :патоморфоза

21 - 30 16 6 37,5+ 12,5 2 12,5+ 8,5 7 43,7+ 12,8 I 6,2+ 6,2" 1,19+0,29

31 - 40 42 II 26,2+ 6,8" II 26,2+ 6,8 17 40,5+ 7,6 3 7,1+ 4,0 1,28+0,14

41-50 97 28 28,9+ 4,5" 27 27,8+ 4,5- 35 36,1+ 4|9- 7 7,2+ 2,6" 1,22+0,08

51-60 69 17 24,6+ 5,2" 14 20,3+ 4,8" 33 47,8+ 6,0" 5 7,2+ 3,1" 1,38+0,12

61 - 70 56 14 25,0+ . 5,8" 16 28,6+ 6,0" 22 39,3+ 6,5" 4 7,1+ 3,4" 1,28+0,12

Всего 280 76 27,1+ г.т- 70 25,0+ 2|б- 114 40,7+ 2,9г" 2и Ь1± 1,0 1,28+0,04

»за опухоли в зависимости от менструального статуса не выявле-| значительных колебаний. У больных с сохраненной менструальной 'нкцией патоморфоза опухоли не было в 43 случаях - 27,9+3,6%, степень патоморйоза наблюдалась в 36 случаях - 23,4+3,4%, степень патоморфоза - в 65 случаях - 42,2+4,0%, ill степень -10 (6,5+2,0%) случаях. Средняя арифметическая степень патомор-эза - 1,27+0,05. У больных в менопаузе патоморфоз отсутствовал 31 больной - 24,6+3,8%, I степень патоморфоза имелась у 34 ольных - 27,0+3,5%, П степень - у 49 больных - 38,9+4,3%, Ш сте-ень - у Ю больных - 7,9+2,4%. В двух случаях наблюдалась полая резорбция опухоли. Средняя арифметическая степень патоморфо-а - 1,35+0,08.

Наиболее чувствительными к ионизирующему излучению оказа-:ись протоковые раки (таблица 10). Средняя арифметическая сте-[ень патоморфоза для протокового рака составила 1,39+0,04. Зна-гительно меньше реагировали на лучевую терапию дольковые раки i комбинированные раки, которые в большинстве случаев имели ком-юнент долькового рака. Средняя арифметическая степень патоморфоза для долькового и комбинированного рака составила 0,68+0,13.

Согласно полученным данным, при узловой форме рака молочной железы непосредственный эффект от лучевой терапии крупными фракциями не зависел от размеров опухоли.

Среднее арифметическое степени патомррфоза при опухолях диаметром до 2,0 см - 1,27+0,14, при опухолях диаметром 2,13,0 см - 1,29+0,09, при опухолях диаметром 3,1-4,0 см - 1,28+ 0,12, диаметром 4,1-5,0 см -1,27+0,17, 5,1-6,0 см - 1,32+0,18, диаметром более 6 см. - 1,30+0,17.

Таким образом, из изучаемых нами факторов радиочуветви-

Выраженность лучевого патоморфоза в зависимости от гистологической формы рака г. молочной железы

Степень :Число патоморфоза:наблга- -: дений Гистолоцич.: форма : > 0 1 I П Ш ¡Среднее значение степе-:ни патомор-:фоза

:абс. : % абс. ; * абс. : * абс.: %

Протоковый 190 38 20,0+ 2,9~ 50 26,3+ 3,2 92 48,4+ 3,6" 10 5,3+ 1,6 1,39+0,05

ДольковьШ 33 19 57,6+ 8,9" 7 21,2+ 7.5" 7 21,2+ 7,5" - 0,64+0,13 1

Комбинированный 33 18 54,5+ 8,7 8 24,2+ 7,5 7 21,2+ 7,1 - 0,66+0,13 ГО СГ> 1

Невозможно определить I3 - - 3 23,1+ 10,7 10 76,9+ 11,6 2,8+0,23

Прочее Г. II I 9,1+ 9,1 о 45,4+ 15,7 5 45,4+ 15,7 - 1,36+0,3

Всего ¡с 280 76 27,1+ 2,7" 70 25,0+ 2,6 114 40,7+ 2,9" 20 7,1± 1,5^ 1,28+0,04

зльности, на эффективность лучевой терапии рака молочной желе-¡1 может влиять только гистологическая форма опухоли. В отличии г химиотерапии, чувствительность опухоли к лучевой терапии эактически не зависела от возраста больной, состояния менстру-1ьного статуса и размера опухоли.

При изучении отдаленных результатов лечения обращалось 1имание в первую очередь на влияние степени лекарственного и левого патоморфоза на частоту появления локо-регионарных ре-адивов и отдаленных метастазов.

Учитывая то, что при лечении местнораспространенного рака элочной железы основная часть случаев рецидива заболевания наведается в первые 2-3 года (истровцев Л.Д., 1967), в нашем ис-1едовании больные прослежены на протяжении 3 лет после опера-га.

В зависимости от степени лечебного патоморфоза, по реко-зндации морфологов, условно выделили три группы больных: больше с отсутствием чувствительности опухоли к лучевой и химио-эрапии - 0 степень патоморфоза, больные со слабо и умеренно ¿раженной чувствительность к лечению - I и П степени патомор-эза, больные с выраженной реакцией опухоли на лечение - Ш и / степени патоморфоза.

При изучении результатов лечения больных ПБ стадией рака элочной железы выявлено статистически достоверное увеличение ззрецидивной выживаемости у больных с наличием лучевого пато-эрфоза опухоли по сравнению с радиорезистентными опухолями, го обусловлено в первую очередь различной частотой появления эко-регионарных рецидивов.

В случаях отсутствия лучевого патоморфоза опухоли, "мест-

.ные" рецидивы заболевания имелись в 17,8+5,7%, при наличии па-томорфоза 1-П степени - в 1,0+1,0% случаев. У больных Ш степень лучевого патоморфоза локб-регионарных рецидивов не наблюдали.

В значительно меньшей степени выраженность лучевых повреждений опухоли влияла на появление отдаленных метастазов (таблица II).

Таблица II

3-летние результаты лечения больных раком молочной железы ШБ степени (луч.тер.+РМЭ+луч.тер.+5кЦМФ)

Степень:Число пато- :боль-морфоза:ных :Безрецидивная выживаемость : х - Р<0,01 :Локо-регионар. ¡рецидивы, : ГРС 0,01 : Отдаленные : метастазы

0 45 19" 42,2+7,4* 8 17,8+5,7* 18 4и,0+7,3

1-П 104 69 66,3+4,6м I 1,0+1,0* 34 32,7+13,6

Ш 12 8 66,7+13,6 - - 4 33,3+13,6

Всего: 161 96 59,6+3,9 9 5,6*1,8 56 34,8+3,7

У больных ПБ стадией рака молочной железы, так же как и у больных ШБ стадией, имелась тенденция к зависимости появления локо-регионарных рецидивов и, в меньшей степени, отдаленных метастазов от степени лучевого патоморфоза опухолей (таблица 12).

Таблица 12

3-летние результаты лечения больных раком молочной железы ПБ стадии (луч.тер. + РМЭ + луч.тер.)

Степень:Число патомор+бсль-фоза :ных : Безрецидивная : выживаемость :Локо-регионар-:ные рецидивы : Отдаленные : метастазы

0 24 15 62,5+10,1 2 8,3+5,7 7 29,2+9,5

1-П 51 43 84,3+5,1 I 2,0+1,9 7 13,7+4,8

Ш 6 5 83,3+15,2 - - I 16,7+15,2

Всего: 81 63 77,8+4,6 3 3,7+2,1 15 18,5+4,3

При рассмотрении лекарственного воздействия на течение рака молочной железы ПБ и ШБ стадий выявлена несколько иная картина (таблица 13).

Таблица 13

3-летние результаты лечения больных раком молочной железы ПБ и ШБ стадий (I к. ЦМФ + РМЭ + 5 к. ЦМФ)

Степень:Число пато- :боль-морфоза:ных : Безрецидивная : выживаемость : х - Р < 0,05 :Локо-регионар-:ные рецидивы : Отдаленные : метастазы : к - Р< 0,0о

0 67 38 56,7+6,0* 7 10,4+3,7 22 32,8+5,7*

1-П 88 65 73,9+4,7* 9 10,2+3,2 14 15,9+3,9*

1И-1У 15 II 73,3+11,4 I 6,7+6,4 3 20,0+10,3

Всего: 170 114 67,1+3,6 17 10,0+2,3 39 22,9+3,2

Выраженность лекарственного патоморфоза практически не влияла на частоту появления "местных" рецидивов, иднако, при изучении отдаленного метастазирования оказалось, что в случаях отсутствия реакции опухоли на химиотерапию, отдаленные метастазы встречались чаще - 32,8+5,7^, чем у больных с наличием лекарственного патоморфоза - 17,5+4,2^.

ВЫВОДЫ

1. При комбинированном лечении рака молочной железы ПБ и ШБ стадий, включающем I предоперационный и 5 послеоперационных курсов химиотерапии по схеме ЦМФ, в случае наличия лекарственного патоморфоза опухоли, отдаленные метастазы появляются реже -

в 17,5+4,2^, чем при отсутствии патоморфоза - 32,8+5,7% (Р^.0,05).

2. Опухоли больных раком молочной железы наиболее чувствительны к химиотерапии в возрасте до 45 лет, наименее - старше 60 лет.

3. Наличие лучевого патоморфоза после предоперационной лу чевой терапии крупными фракциями (по 5 Гр до суммарной дозы 25 Гр, что по изоэффекту соответствует 40 Гр при классическом фракционировании дозы) является объективным фактором для прогноза появления локо-регионарных рецидивов. При отсутствии пато морфоза опухоли, частота появления локо-регионарных рецидивов рака молочной железы составляет 17,8+5,7%, при 1-П степени пат морфоза - 1,0+1,и (Р0,01). При Ш степени патоморфоза появле ния рецидивов не' отмечено.

4. При узловой форме рака молочной железы непосредственны эффект предоперационной лучевой терапии не зависит от возраста больных, состояния менструальной функции и размера первичной опухоли.

5. Степень реакции опухоли молочной железы на неоадъювант ную химиотерапию при комбинированном методе лечения не влияет на частоту появления локо-регионарных рецидивов.

6. Состояние менструального статуса больной раком молочнс железы не может служить самостоятельным фактором прогноза чувс вительности опухоли к химиотерапии. У- больных в возрасте от 5] до 60 лет при наличии менструальной функции опухоли менее чувс вительны к химиотерапии по сравнению с больными в менопаузе.

7. При показаниях к комбинированному методу лечения, учи: вая выраженную вариабельность чувствительности рака молочной железы к химиотерапии, особенно у больных старше 45 лет, целе< образно первым этапом проводить курс химиотерапии для определ ния индивидуальной чувствительности опухоли /п у/уо .

8. Наиболее чувствительны к лучевой и химиотерапии инваз ные протоковые раки молочной железы. Для долькового и комбини

званного рака с компонентом долькового характернанизкая чувст-дтельность к консервативным методам лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Демидов В.П., Сарибекян Э.К. Прогностическое значение цинически определяемой чувствительности опухоли к предопераци-■шой лучевой и химиотерапии в комбинированном лечении рака мо-зчной железы ПБ и ШБ стадий.// В кн.: Системный патогенетичес-1й подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормоно-1висимых опухолей у женщин. Тезисы докладов Всесоюзного симпо-1ума, 1988, с. 25.

2. Сарибекян Э.К. Методика определения чувствительности ра-i молочной железы к предоперационной химио- и лучевой терапии// кн.: Диагностика и лечение злокачественных опухолей в услови-

: онкологических диспансеров. Тезисы докладов. Ижевск, 1989, I3I-I32.

3. Сарибекян Э.К. Новые подходы к рациональному использовано методов уточняющей диагностики при раке молочной железы ША ШБ стадий// В кн.: Первичная и уточняющая диагностика злока-¡ственных новообразований. Сборник научных трудов. Москва,

)89, с. 29-32.

4. Сидорова H.A., Волченко H.H., Сарибекян Э.К. Возможнос-I цитологического метода в установлении лечебного патоморфоза iKa молочной железы// Советская медицина, 1991, № II, с. 15-19.