Автореферат диссертации по медицине на тему Прогнозирование, диагностика, и лечение осложнений гестации у женщин с высоким перинатальным риском
На правах рукописи
Игитова Марина Борисовна
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ГЕСТАЦИИ У ЖЕНЩИН С ВЫСОКИМ ПЕРИНАТАЛЬНЫМ РИСКОМ
14.01.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Москва 2010
1 0 ИЮН 2010
004605574
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», в ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет»
Научный консультант:
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор В.Е. Радзпнскпй
Официальные оппоненты:
Академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор В.Н. Серов
Доктор медицинских наук, профессор Р.И. Шалина
Доктор медицинских наук, профессор К.Г. Серебренникова
Ведущая организация:
Новосибирский государственный медицинский университет
Защита состоится «_»_2010 г. в_часов
на заседании диссертационного совета Д 212.203.01 при ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д. 6
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6)
Автореферат разослан «_»_2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
И.М. Ордиянц
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Несмотря на устойчивые тенденции снижения показателей материнской и перинатальной смертности в России, здоровье беременных продолжает характеризоваться значительной соматической отягощенностью, возрастающей частотой гестационных осложнений и высоким уровнем заболеваемости новорожденных (Л.П. Суханова и соавт., 2008; О.Г. Фролова и 3.3. Токова, 2005). Резервами снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности являются прогнозирование и доклиническая диагностика гестационных осложнений. В настоящее время не вызывает сомнения, что выбор наиболее оптимального метода ведения беременности и родов невозможен без учета степени акушерского и перинатального риска (В.Е. Радзинский, СА. Князев, И.Н. Костин, 2009). Однако методологические подходы к выделению группы женщин, беременность и роды у которых могут сопровождаться акушерскими осложнениями или нарушением жизнедеятельности плода, остаются недостаточно разработанными и в практической деятельности ограничиваются преимущественно рутинным анализом клшшко-анамнестических данных, что дезориентирует врачей, вынужденных осуществлять профилактические мероприятия у большинства беременных.
В современном акушерстве составление прогноза гестационных и перинатальных осложнений базируется на концепции высокого риска (В.Е. Радзинский и И.Н. Костин, 2007; К. Duckitt, D. Harrington, 2005), но сложность патогенетических механизмов их формирования затрудняет возможности целенаправленного прогнозирования. Основным достижением современного этапа изучения патогенеза акушерских осложнений является кардинальное расширение представлений об аншогенном дисбалансе и сосудистых нарушениях, сопутствующих начальным стадиям плацентарной недостаточности и ассоциированных с ней гестационных осложнений, а также определение значения эндотелиальной дисфункции в их клинической манифестации (Е.М. Вихляева, 2009; А.В. Орлов, 2005; Г.Т. Сухих и соавт., 2008). Выявление доклинических системных изменений в организме женщины открывает перспективу верификации предвестников гестационных осложнений на основе скрининг-нсследования биохимических и биофизических показателей (И.В. Игнатко и соавт., 2006; И.Д. Медвинский, 2004; И.Ф. Фаткуллин и соавт., 2007; F. Bretelle et al., 2004; М. Parra et al., 2005; J.G. Ray et al., 2006; G.K. Swamy et al., 2005; S. Thangaratinam et al., 2006). Однако ни один метод ранней диагностики не может претендовать на идеальный скрининг, индивидуальная прогностическая ценность каждого из тестов невысока, а многофакторность осложнений беременности определяет необходимость поиска комплексных методов их эффективного прогнозирования с перспективой использования не одного, а целого ряда клинических и биохимических маркеров (R.J. Levine et al., 2006; U.M. Reddy, 2007). Для оптимизации антенатального обследования с целью формирования групп риска целесообразно использовать наиболее информативные из доступных тестов оценки фето-плацентарного гомеостаза, а обоснование необходимости всех
видов исследований должно иметь доказательную базу, основанную на эпидемиологическом подходе к верификации отдельных факторов риска.
Более точная идентификация групп риска на основе комплексного подхода к выбору прогностических стратегий может способствовать разработке целенаправленных мер профилактического и лечебного воздействия и ограничению «акушерской агрессии» по отношению к практически здоровым беременным.
Цель исследования:
Улучшить исходы беременности и здоровье матерей, плодов и новорожденных при наиболее распространенных осложнениях гестации.
Задачи исследования
1. Провести ретроспективный анализ причин материнской и перинатальной смертности за 10-летний период. Выявить распространенность осложнений беременности и родов, формирующих материнскую и неонатальную заболеваемость.
2. Проанализировать клинико-анамнестические факторы риска осложнений гестации и перинатальных заболеваний.
3. Обосновать рациональную систему оценки анте- и интранатального риска с использованием инструментальных и лабораторных методов исследования фето-плацентарного гомеостаза.
4. Разработать алгоритм акушерского мониторинга для выделения групп акушерского и перинатального риска и оценить его эффективность.
Научная новизна исследования
Расширены представления о патогенезе плацентарной недостаточности и ее значении в развита гестоза, угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, задержки роста плода.
Выявлены значимые факторы риска развития гестационных и перинатальных осложнений на основании факторного корреляционнго анализа клинико-анамнестических данных, а также результатов лабораторных и инструментальных методов исследования фето-плацентарного гомеостаза. Показана высокая информативность определения сывороточных концентраций фактора роста плаценты, стабильных метаболитов оксида азота и высокочувствительного С-реактивного белка в качестве прогностических тестов для оценки риска развития гестационных осложнений и перинатальных заболеваний.
Предложен и апробирован алгоритм оценки риска развития гестационных и перинатальных осложнений, основанный на анализе, с позиций доказательной медицины, клинико-анамнестических данных, дополненных информативными лабораторными тестами оценки фето-плацентарного гомеостаза.
С клинико-патогенетических позиций обоснованы направления лечебных мероприятий в группе высокого риска. Получены данные о позитивном
влиянии проводимо!} терапии на показатели состояния фето-плацентарпого комплекса, дальнейшее течение и исход беременности. Доказано, что оздоровление пациенток группы риска предложенными методами способствует благоприятном}' течению беременности и родов более чем в половине случаев и рождению, несмотря на высокий перинатальный риск, 73% здоровых детей.
Практическая значимость работы
На основании комплексного изучения фето-плацентарного гомеостаза определен алгоритм обследования женщин в рамках акушерского мониторинга для прогнозирования гестациопных и перинатальных осложнений, оптимизации лечения и родоразрешения беременных.
Проведенное исследование позволило определить информативные маркеры для ранней диагностики нарушения функционального состояния фето-плацентарного комплекса. На основе оценки клиническо-анамнестических данных, дополненных информативными лабораторными тестами исследования фето-плацентарного гомеостаза, сформированы и внедрены в практическое здравоохранение оценочно-прогностические таблицы риска развития гестационных осложнений (в ранние сроки беременности) и перинатального риска (в 28 - 32 недели и при доношенной беременности).
Обоснован и апробирован индивидуальный подход к лечению беременных с высоким риском развития гестационных осложнений. Оптимизация лечения беременных позволила снизить частоту гестационных осложнений в 1,7 раза, заболеваемость новорожденных - в 2,3 раза.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Риск развития осложнений гестации повышается при курении в 1,4 раза, гипертонической болезни - в 1,4 раза, ожирении - в 1,2 раза, мультигенной тромбофилии - в 1,4 раза. Наличие акушерского анамнеза, отягощенного самопроизвольными абортами, сопряжено с увеличением риска в 1,3 раза, преждевременными родами - в 1,4 раза, гестозом - в 1,3 раза. Все осложнения гестационного процесса (угроза прерывания беременности, ранний токсикоз, гестоз) увеличивают риск неблагоприятного перинатального исхода в 1,5 - 2,5 раза.
2. Акушерские осложнения, увеличивающие перинатальный риск, развиваются на фоне снижения продукции плацентарного фактора роста, свидетельствующего о нарушении процессов ангиогенеза в формирующейся и растущей плаценте.
3. Лабораторно-диагностнческие маркеры фето-плацентарного гомеостаза - сывороточные концентрации С-реактивного белка, фактора роста плаценты и стабильных метаболитов оксида азота - могут рассматриваться в комплексе акушерского мониторинга в качестве тестов, объективно оценивающих риск осложнений гестации и перинатальных заболеваний.
4. Сформированная программа обследования беременных в рамках акушерского мониторинга и балльная измерительная система оценки риска с
использованием лабораторных маркеров фето-плацентарного гомеостаза создает возможность объективного прогнозирования осложнений гестации и перинатальных заболеваний; повышает точность определения степени перинатального риска.
5. Разработанная на основе изучения фето-плацентарного гомеостаза и создания алгоритма стратификации беременных по степени риска система лечебно-профилактических мероприятий оздоровления пациенток с высоким риском осложнений гестации способствует снижению частоты угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, степени тяжести гестоза и улучшению перинатальных исходов.
Апробация результатов исследования и публикации.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (Москва, 2009); на региональных конференциях «Оптимизация акушерско-гинекологической службы в регионе» (Барнаул,
2008), «Современные аспекты сохранения репродукции» (Барнаул, 2009), «Комплексный подход к снижению репродуктивных потерь в регионе» (Барнаул, 2009); на текущих и итоговых научно-практических конференциях гор. Барнаула и Алтайского края (2006, 2007, 2008, 2009); на научно-практической конференции сотрудников кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ФПК и ППС с кафедрами педиатрии №1 и №2 ГОУ ВПО АГМУ (Барнаул,
2009). Результаты исследования изложены в 34 печатных работах, в том числе 9 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Внедрение в практику.
Основные положения и рекомендации для практического здравоохранения апробированы и внедрены в клиническую практику женских консультаций и родильных домов города Барнаула и Алтайского края.
Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии №1, №2 и факультета усовершенствования врачей Алтайского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, содержит материалы собственных исследований, изложенные в III-VI главах, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы и приложение. Работа изложена на 375 страницах машинописного текста, включает 84 таблицы и 33 рисунка. Указатель литературы состоит из 250 отечественных и 159 зарубежных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Исследование включало ретроспективный и проспективный этапы.
Ретроспективное исследование состояло из двух разделов: анализа материнской заболеваемости и летальности и анализа перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости.
Для выяснения причин и тенденций материнской летальности в регионе проведен анализ 96 случаев материнской смертности, произошедших в Алтайском крае за 10-летний период (1999-2008 гг.). Изучалась первичная документация (индивидуальные карты беременных, истории родов, протоколы патологоанатомических исследований), а также экспертная документация.
Для оценки структуры, причин и тенденций перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости в регионе использованы данные официальной статистической отчетности Алтайского края за 10 лет (1999-2008 гг.). Проведен углубленный ретроспективный анализ 307 случаев перинатальной смертности (25% случаев за период 2004-2008 гг.). Изучалась первичная документация: истории родов, истории развития новорожденных и протоколы патологоанатомических исследований, а также карты экспертной оценки перинатальной смертности.
Проспективное исследование выполнено в два этапа.
На первом этапе, проведенном с 2006 по 2008 гг., под наблюдение безвыборочным методом были взяты 404 женщины из числа вставших на учет по беременности. Критериями включения в программу обследования являлись ранняя явка в женскую консультацшо, одноплодная беременность и согласие беременной на обследование в течение всего периода гестации. Группу контроля составили 50 небеременных женщин. Возрастной интервал обследованных пациенток находился в пределах от 17 до 42 лет, средний возраст беременных составил 25,7+0,3 года, женщин группы контроля -24,8±0,6 года (р>0,05). После завершения беременности, в зависимости от особенностей ее течения и исхода, было произведено разделение женщин на клинические группы. Поскольку анализ ранних репродуктивных потерь не входил в задачи исследования, 8 женщин были исключены нз разработки вследствие самопроизвольного прерывания беременности и окончательно сформированные клинические группы включали 396 женщин.
I групп}' составили 152 женщины, беременность у которых протекала с различными акушерскими осложнениями (угрозой прерывания беременности, гестозом, нарушением состояния плода) и завершилась неблагоприятным перинатальным исходом: антенатальной гибелью плода, преждевременными родами, рождением доношенных детей с пренатальной гипотрофией, заболеваниями постгипоксического генеза или их сочетанием.
II группу составили 116 женщин, беременность у которых также имела осложненное течение, но завершилась рождением здоровых доношенных детей.
III группу составили 128 женщин с физиологическим течением и исходом беременности.
У всех женщин проводился анализ анамнестических данных с учетом соматической и гинекологической заболеваемости, акушерского анамнеза. Проводилась детальная оценка течения беременности и родов, наличия и характера осложнений. Всем беременным проводили полное клинико-лабораторное обследование, включающее обследование на носительство инфекций TORCH-комплекса, выполняли трехкратное ультразвуковое исследование с допплерометрией на аппаратах «Sonoline-Elegra (Simens)» и «ALOKA - SSD-2000». С 32 недель беременности оценивалось состояние плода при помощи кардиотокографического исследования на аппарате «Toitu actocardiograph Model МТ - 325, Fetalgard-Lite». Все исследования выполнены в женских консультациях и МУЗ «Городская больница №11» гор. Барнаула (главный врач - д.м.н., профессор Коломиец A.A.).
Специальные методы исследования выполнены с использованием венозной крови женщины в клинико-диагностическом отделении МУЗ «Городская больница №11» и ООО МЦ «Лаборатории ДНК-диагностики» (научный руководитель - к.м.н. Селиванов Е.В.) гор. Барнаула. Исследования проводились в первом триместре беременности и в последующем с интервалом 4-6 недель до завершения гестации.
Концентрацию С-реактивного белка в сыворотке крови определяли высокочувствительным (hsCRP) иммунотурбидиметрическим методом с помощью стандартных наборов реактивов производства фирмы DiaSys. С помощью иммуноферментных тест-систем определяли сывороточную концентрацию фактора роста плаценты с использованием наборов «R&D Systems» и сывороточную концентрацию эндотелина-1 с использованием стандартных наборов реактивов «Endothelin (1-21)» производства фирмы BIOMEDICA (Biomedica Medizinprodukte GmbH & Со KG). Концентрацию стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови определяли с помощью реактива Грисса (М.И. Рецкий и Г.Н. Близнецова, 2005). Исследование параметров эндотоксикоза (концентрацию молекул средних масс, МСМ) производили спетрофотометрическим методом при длине волны 254 и 282 нм по методике Н.И. Габриелян.
Вариабельность сердечного ритма оценивали методом компьютерной кардиоинтервалографии с помощью аппаратно-программного комплекса «Пульс» на базе МУЗ «городская больница №11» гор. Барнаула.
Обследование на наличие генетических детерминант тромбофилий включало ПЦР-диагностику мутаций FV (Leiden), протромбина (FII), метилентетрагадрофолатредуктазы (MTHFR) и полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Исследования выполнены в ранние сроки беременности у 240 беременных (46,7% от общего числа обследованных женщин) в ООО МЦ «Лаборатории ДНК-диагностики».
Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерных программ Sigma Stat 3.5, Sigma Plot 11.0, SPSS 13.0, Statistica 6.0 для Windows. Нормальность распределения в группах оценивали по критерию Шапиро-Ушка (W-тест). Корреляцию количественных показателей оценивали посредством анализа с использованием коэффициента ранговой корреляции (г)
Spearman, корреляцию дихотомических величин - с использованием коэффициента (ф) Pearson. Результаты работы представлены в виде значений М (средняя арифметическая) ±а (стандартное отклонение) и ±т (ошибка средней). Критический уровень достоверности (р) принимался равным 0,05.
Неоднозначность факторов риска развития гестационных осложнений потребовала эпидемиологического подхода к их определению. Понятие клинической информативности лабораторных показателей фето-плацентарного гомеостаза включало комплекс рассчитываемых с позиций клинической эпидемиологии (доказательной медицины) характеристик - относительного риска (IP-ratio, OP), шансов (Ш), отношения шансов (ОШ), чувствительности, специфичности, отношения правдоподобия (likelihood ratio, ОП), диагностического порога (cut-off level). Общепринятым способом оценки клинической информативности диагностических тестов является ROC-анализ (receiver operating characteristic analysis) (D.E. Bruns et al., 2000; P. Florio et al., 2006), для которого в настоящее время разработаны специальные компьютерные программы. Наилучшей программой в этой группе, по мнению специатистов, является MedCalc (9.1.0.1) для Windows (С. Stephan et al., 2003), которую мы применили в нашей работе.
В соответствии с задачами исследования, по результатам первого, проспективного, этапа работы разработана таблица балльной оценки факторов риска осложнений гестации. Для оценки информативности алгоритма акушерского мониторинга и эффективности предложенной программы лечебных мероприятий на втором этапе проспективного исследования, выполненном в период 2008-2009 гг., было предпринято безвыборочное обследование, в соответствии с составленной программой, 118 женщин с одноплодной беременностью. Оцененные по вышеуказанной шкале беременные распределены на группу благоприятного прогноза и группу риска по возникновению осложнений гестации. После завершения беременности у данных женщин были сделаны окончательные выводы.
Автором лично проведен ретроспективный анализ материнской и перинатальной смертности, лично консультированы 365 пациенток (более 70%), которым составлена программа ведения беременности и родоразрешения; бь¡л собран материал для проведения перечисленных выше специальных методов исследования и проанализированы полученные результаты.
Результаты исследования и их обсуждение.
Ретроспективное исследование. Анализ структуры материнской смертности за 10-летний период (рис. 1) показал, что наибольшая часть женщин (34,4%) погибли в результате тяжелых соматических заболеваний. При анализе структуры заболеваний установлено, что преобладающими нозологическими формами были венозные тромбозы с массивной тромбоэмболией легочной артерии: за 10-летний период в крае от данного осложнения погибли 9 женщин (9,4%). Материнская летальность была обусловлена также такими соматическими заболеваниями, как аневризма аорты, туберкулез легких, фульминантная форма вирусного гепатита,
альвеококкоз печени с прорастанием области ворот и др. Часто встречающиеся экстрагенитальные заболевания причиной материнской смертности не I являлись.
Рис. 1. Структура причин материнской смертности в Алтайском крае,
1999-2008 годы
Среди причин летальности, непосредственно связанных с беременностью, в Алтайском крае доминирующее значение имеет гестоз, на долю которого приходится 12,5% от общего числа случаев гибели беременных, рожениц и родильниц. Кроме того, у каждой четвертой женщины, погибшей вследствие других причин (массивных кровотечений, тяжелых соматических заболеваний, осложнений анестезии и эмболии амниотической жидкостью), также регистрировался гестоз, в основном тяжелой степени. В целом, из общего количества случаев материнской смертности за 10 лет гестоз имел место у 51% пациенток, умерших после 28 недель беременности.
Гестоз является также наиболее частым патологическим состоянием, осложняющим беременность и роды у жительниц Алтайского края, частота его стабильна (28,2% в 1999 г. - 29,8% в 2008 г.) и в 1,3-1,5 раза превышает средние показатели РФ. В 89-92% случаев гестоз регистрируется на фоне различных экстрагенитальных заболеваний.
Анализ причин перинатальной смертности в крае за 10-летний период выявил, на фоне общей тенденции снижения данного показателя (с 11 А%о в 1999 до 7,6%с в 2008 году), неблагоприятные изменения в структуре перинатальных потерь за счет увеличения удельного веса мертворождаемости. Соотношение ранней неонатальной смертности и мертворождаемости изменилось за 10 лет с 1,33 в 1999 году до 0,81 в 2008 году. При этом в структуре мертворождаемости доминирует антенатальная гибель плода, удельный вес которой остается стабильно высоким (79,2-81,8%).
Внематочная беременность
5,2%
Экстрагенитальные заболевания 34,4%
Септические осложнения 3,1%
Кровотечения
Аборт 21,9%
Акушерская эмболия 5,2%
Анафилактический шок 2,1%
Осложнения анестезии 10,4%
Выборочный ретроспективный анализ 307 случаев перинатальной смертности (25% от всех перинатальных потерь в крае за последние 5 лет) позволил установить, что у большинства пациенток (92,8%) беременность протекала с различными осложнениями: угрозой прерывания (37,8%), гестозом (18,6%), нарушением состояния плода (20,5%), У 13,4% женщин в период беременности наблюдались острые инфекционно-воспалительные заболевания. В 25,4% случаев по результатам пренаталыюго обследования было выявлено аномальное количество околоплодных вод (много- или маловодие). Таким образом, неблагоприятный исход беременности для плода в большинстве случаев был ассоциирован с осложненным течением гестационного процесса.
Результаты детального анализа 193 случаев мертворождаемости показали, что 88,1% плодов погибли антенатально, в том числе 96,5% из них - вследствие асфиксии, которая в 23,8% случаев была ассоциирована с задержкой внутриутробного роста. При этом ультразвуковые и биохимические методы исследования, предпринятые во II триместре беременности, в 86,5% случаев не позволили предвидеть последующую декомпенсацию дыхательной функции плаценты. В целом, анте- и интранатальная асфиксия являлась причиной мертворождаемости в 90,1% случаев.
Увеличение доли антенатальных потерь в структуре перинатальной смертности свидетельствует о недостатке пренатальной информации, характеризующей резервные функциональные возможности фето-плацентарной системы. Таким образом, становится очевидной необходимость оптимизации обследования беременных, что позволит осуществлять более объективное прогнозирование и предпринимать патогенетически обоснованное лечение беременных в группе риска с целью снижения частоты тяжелых форм акушерских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов.
Проспективное исследование. С целью определения факторов риска развития гестационных осложнений и перинатальных заболеваний был проведен анализ клинико-анамнестнческих данных, течения и исхода беременности у 396 женщин.
Клиническая характеристика обследованных женщин. Анализ анамнестических данных показал, что по возрасту, акушерскому паритет}' и социальном}' статусу беременные групп сравнения существенно не различались. Из социальных факторов достоверным признаком было курение: женщин, курящих и отказавшихся от курения в период беременности, среди пациенток с гестационными осложнениями было значительно больше (15,8% и 6,9%), чем в группе женщин с физиологической беременностью (1,6%, р<0,01 и р<0,05).
При оценке акушерско-гинекологического анамнеза беременных сравниваемых групп были установлены существенные различия в частоте самопроизвольных абортов (15,1%; 16,4% и 5,5%, р<0,05), преждевременных родов (27,0%; 3,7% и 3,2%, р<0,05) и гестоза (35,1%; 22,2% и 12,9%, р<0,05). Из гинекологических заболеваний у пациенток с гестационными осложнениями несколько чаще регистрировалось бесплодие (6,6%; 7,8% и 5,5% р>0,05), а также пороки развития матки и рубец на матке (5,9%; 5,2% и 3,9%, р>0,05).
Анализ соматических заболеваний выявил у пациенток с осложненным течением беременности более высокую частоту, чем у женщин физиологической беременностью, гипертонической болезни (9,9%; 3,4% и
I,6%, р<0,05) и ожирения (14,5%; 10,3% и 6,3%, р<0,05). Кроме того, у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами достоверно чаще, чем у женщин, родивших здоровых детей, выявлялась мультигенная форма тромбофилии (43,8%; 18,8% и 20,7%, р<0,05).
Обследование на перинатально значимые инфекции (TORCH-комплекс), проведенное в I триместре беременности в рамках стандартной скрининг-программы, показало, что у пациенток с гестационными осложнениями, особенно в случаях неблагоприятного исхода беременности для плода, частота выявления антител класса IgG к Chlamydia trachomatis была существенно выше, чем у женщин с физиологическим течением беременности (20,7%; 15,3% и 9,4%, р<0,05). Подобная закономерность установлена и в отношении частоты выявления анамнестических антител к Toxoplasma gondii (24,3%; 21,4% и
II,3%, р<0,05).
Эпидемиологическая оценка риска развития гестационных осложнений позволила выявить наиболее значимые факторы, способствующие возникновению осложнений беременности. Таковыми из соматических заболеваний являлись гипертоническая болезнь (ОР=1,4) и ожирение (ОР=1,2). Влияния возраста беременной (юного и старше 35 лет) и акушерского паритета на риск развития осложнений беременности, в рамках нашего исследования, не установлено. Анамнестическими факторами, умеренно повышающими риск, являлись рубец на матке (ОР=1,1), бесплодие (ОР=1,1) гестоз (ОР=1,3), самопроизвольные аборты (ОР=1,3), преждевременные роды (ОР=1,4) и наличие в анамнезе трех н более случаев спонтанного и/или искусственного прерывания беременности (ОР=1,3). В большей степени повышение риска развития гестационных осложнений оказалось сопряжено с курением (ОР=1,4).
Факт выявления у беременных гетерозиготного носительства тромбофилических мутаций не оказывал существенного влияния на величину риска (ОР=1,0), однако наличие генетического полиморфизма PAI-1 и, особенно, мультигенных ассоциаций наследственных тромбофилических состояний несколько увеличивало риск осложненного течения беременности (ОР=1,2 и ОР=1,4 соответственно). Кроме того, частота гестационных осложнений оказалась сопряжена с выявлением анамнестических антител к Chlamydia trachomatis (ОР=1,2) и Toxoplasma gondii (ОР=1,2).
По итогам проведенного исследования нами также произведен расчет относительного риска развития гестоза: из соматических заболеваний достоверными клиническими факторами риска развития данного осложнения являлись только ожирение и гипертоническая болезнь. Наличие ожирения увеличивало риск развития гестоза в 1,9 раза, гипертонической болезни - в 2,2 раза. Другие экстрагенитальные заболевания существенного влияния на риск развития гестоза не оказывали. Так, относительный риск при заболеваниях почек и мочевыводящих путей составил 1,1; варикозной болезни - 0,7.
Из анамнестических факторов существенно увеличивал риск развития данного осложнения беременности гестоз в анамнезе (в 2,6 раза). Значительно увеличивало риск гестоза курение (ОР=1,9).
Полученные в ходе проведенного исследования результаты показали, что осложненное течение беременности не всегда находит реализацию в виде неблагоприятного исхода для плода. У пациенток с гестационными осложнениями, в зависимости от перинатального исхода, были установлены существенные различия в частоте гипертонической болезни (9,9% и 3,4%, р<0,05), анемии в ранние сроки беременности (15,8% и 6,9%, р<0,05) и дефицита массы тела (11,8% и 3,5%, р<0,05). В группе женщин с неблагоприятными перинатальными исходами достоверно чаще регистрировалась мультигенная форма тромбофилии (43,8% и 18,8%, р<0,05) и было больше женщин, как курящих, так и отказавшихся от курения в период беременности (15,8% и 6,97с, р<0,05).
Результаты эпидемиологической оценки перинатального риска показали, что неблагоприятный исход беременности для плода был ассоциирован с факторами, аналогичными установленным факторам в процессе оценки риска развития гестационных осложнений. Так, из соматических заболеваний фактором, значительно увеличивающим перинатальный риск, являлась гипертоническая болезнь (ОР=2,0), а факторами, умеренно влияющими на увеличение риска, являлись ожирение (ОР=1,4) и анемия, выявляемая в I триместре беременности (ОР=1,4). Значительно больше риск неблагоприятного перинатального исхода повышало курение (ОР=2,0). Из анамнестических показателей существенным фактором риска оказался дефицит массы тела до беременности (ОР=1,6). В рамках проведенного исследования указание на искусственные аборты в анамнезе повышало перинатальный риск незначительно (ОР=1,1), но ранние репродуктивные потери увеличивали риск в
1.3 раза, а наличие трех и более случаев прерывания беременности (как самопроизвольных, так и искусственных) способствовало увеличению риска в
1.4 раза. Факт наличия мультигенных ассоциаций наследственных громбофшгаческих состояний почти в 2 раза увеличивал риск неблагоприятного перинатального исхода (ОР=1,9). Кроме того, детальный анализ наличия у пациенток отдельных мутаций позволил установить, что 75% обследованных пациенток, родивших детей с пренатальной гипотрофией 1-П степени, оказались гетерозиготными носительницами генетического полиморфизма РА1-1: данное тромбофилическое состояние увеличивало перинатальный риск в 1,2 раза.
Среди клинических особенностей течения гестационного процесса у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами можно выделить ранний токсикоз (11,2% и 4,3%, р<0,05), гестоз средней и тяжелой степени (11,8% и 1,7%, р<0,01) и «рецидивирующую» угрозу прерывания беременности (25,7% и 15,5%, р<0,05). Проведенное исследование показало, что эти осложнения являются весомыми факторами перинатального риска: ранний токсикоз увеличивал риск неблагоприятного перинатального исхода в 2,1 раза, угроза прерывания беременности в I и II триместрах - в 1,6 и 1,7 раза
соответственно, в том числе угроза прерывания, потребовавшая повторных и/или длительных госпитализаций - в 2,1 раза. Существенно увеличивали риск перинатальных осложнений угрожающие преждевременные роды, даже в случаях успешного токолиза (ОР=1,6). Значимым фактором перинатального риска среди осложнений беременности являлся гестоз: относительный риск неблагоприятного исхода со стороны плода и новорожденного при наличии данного осложнения увеличивался в 1,7 раза при гестозе легкой степени и в 2,5 раза при наличии у пациентки гестоза средней или тяжелой степени.
Патологические изменения морфофункционалыюго состояния фето-плацентарного комплекса по результатам ультразвуковой диагностики во II триместре беременности регистрировались с частотой 19,1% у пациенток с неблагоприятным исходом беременности для плода и 21,6% у женщин с гестационными осложнениями, родивших здоровых детей (р>0,05). В III триместре беременности частота патологических изменений увеличилась до 48,0% и 35,3% соответственно (р<0,05), т. е. информативные ультразвуковые маркеры у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами достоверно чаще выявлялись на стадии клинической манифестации гестационных осложнений.
Детальный сравнительный анализ ультразвуковых параметров состояния фето-плацентарной системы у беременных с гестационными осложнениями позволил установить, что у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами частота выявления маловодия во II триместре беременности в 4 раза превышала таковую у женщин с физиологическим исходом беременности для плода (7,2% и 1,7%, р<0,05). В III триместре гестации данная закономерность сохранилась: маловодие было зарегистрировано у 15,1% и 4,3% беременных соответственно (р<0,01). Признаки задержки роста плода при антенатальном обследовании во II триместре беременности регистрировались только у женщин, родивших больных детей (с частотой 3,3%); в III триместре частота выявления данного признака составила 15,1% и 1,7% (р<0,01). Эпидемиологическая оценка риска показала, что наличие маловодия и задержки роста плода увеличивают вероятность неблагоприятного перинатального исхода в 2,3 и 2,6 раза соответственно.
Наименее информативными маркерами для составления перинатального прогноза были результаты допплерометрическош исследования: гемодинамические нарушения плодово-плацентарного кровообращения выявлялись практически с одинаковой частотой как у пациенток с неблагоприятным перинатальным исходом, так и у женщин с гестационными осложнениями, родивших здоровых детей (19,1% и 23,3%, р>0,05).
При анализе течения родового акта установлено, что роды в срок наступили у 360 (90,9%) женщин, преждевременно - у 29 (7,3%). У 7 (1,8%) пациенток беременность завершилась запоздалыми родами. Сравнительный анализ особенностей течения родового акта показал, что осложненные роды значительно чаще регистрировались у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами. Физиологическое течение родов у них имело место только в 26,2% наблюдений, в то время как у женщин с осложненным течением
беременности, но благополучным ее исходом для плода, частота неосложненных родов составила 49,5% (р<0,01), а с физиологической беременностью - 47,4% (р<0,01). У пациенток с патологическим исходом беременности для плода значительно чаще, чем у женщин, родивших здоровых детей, наблюдалось преждевременное излитие околоплодных под (33,3% и 22,4%, р<0,05). Это потребовало достоверно более частого применения утеротоннческих препаратов для инициации родовой деятельности (14,3%), тогда как у женщин у женщин с физиологической беременностью медикаментозное родовозбуждение предпринималось только в 6,1%' случаев (р<0,05), а у пациенток с гестационными осложнениями и благоприятным перинатальным исходом - в 4,8% случаев (р<0,05).
Аномалии родовой деятельности регистрировались у рожениц сравниваемых групп практически с одинаковой частотой (28,6%; 24,8% и 23,6%, р>0,05), но у женщин с неблагоприятными исходами беременности для новорожденных значительно чаще наблюдалось отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии, что послужило причиной увеличения у них частоты оперативных вмешательств в родах. Общая частота родоразрешающих операций у данного контингента женщин составила 32,2% и значительно превышала показатели женщин, родивших здоровых детей: кесарево сечение было произведено у 17,2% женщин с физиологическим течением беременности (р<0,05) и у 19,8% рожениц, имевших гестационные осложнения (р<0,05). Следует отметить, что подавляющее число оперативных вмешательств (65,3%) у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами было проведено в экстренном порядке, а значительное увеличение частоты оперативного родоразрешения не оказало влияния на улучшение исходов беременности для новороэденных.
Негативное влияние интранатальных факторов на плод обусловлено, прежде всего, увеличением риска постгнпоксических поражений центральной нервной системы вследствие нарушений сократительной деятельности матки и использования утеротоннческих препаратов. Известно, что как сами анохмалии родовой деятельности, так и проводимые терапевтические мероприятия в большинстве случаев ухудшают маточно-плаценгарное кровообращение (А.Д. Подтетенев и Н.В. Стрижова, 2006). Мы произвели расчет относительного риска формирования постгнпоксических поражений ЦНС у доношенных новорожденных в случаях применения препаратов простагландинов и/или окситоцина с целью родовозбуждения/родостимуляции у их матерей. Установлено, что используемые в современной акушерской практике методы усиления сократительной способности матки увеличивают риск постгипоксического поражения головного мозга плода и новорожденного в 2,5 раза. Полученные результаты подтверждают общепризнанное мнение, что на заболеваемость новорожденных оказывают влияние как антенатальные, так и интранатальные факторы. В целом, использование медикаментозного родовозбуждения или родостимуляции увеличивало перинатальный риск в 1,7 раза. Кроме того, такой признак, как мекониальная окраска околоплодных вод, достоверно чаще регистрировался у пациенток с гестационными
осложнениями, родивших больных детей (6,6%), чем у женщин, имевших неосложненное течение беременности (0,8%, р<0,05); данный фактор увеличивал перинатальный риск в 1,6 раза.
У 396 женщин родились 395 живых детей, 360 (91,1%) из которых были доношенными, 7 (1,8%) - переношенными и 28 (7,1%) - недоношенными. Показатель перинатальной смертности в нашем исследовании составил 5,1%о и был представлен одним случаем антенатальной гибели плода при сроке беременности 30 недель на фоне гестоза средней степени тяжести и одним случаем ранней неонаталыюй смертности недоношенного ребенка вследствие респираторного дистресс-синдрома (масса тела новорожденного 1180 г, рост 37 см). Показатель неонатальной заболеваемости составил 382,3%е. Доминирующими нозологическими формами, определяющими заболеваемость новорожденных, являлись постгипоксическое поражение центральной нервной системы (у 25,1% новорожденных), пренатальная гипотрофия (15,9%) и морфофункциональная незрелость (5,1%). С позиций современной перинатологии, данные патологические состояния рассматриваются как результат нарушения основных функций плаценты.
Среди детей, рожденных с теми или иными заболеваниями (п=151), у 46 (30,5%) регистрировались две и более нозологические формы. При этом у 99 новорожденных (65,6%) имело место постгипоксическое поражение центральной нервной системы, тяжесть которого у 58,6% детей была расценена как средняя или тяжелая. Таким образом, заболеваемость новорожденных, в рамках нашего исследования, на 2/3 формировалась постгипоксическими осложнениями.
Вследствие мультифакторности гестационных и перинатальных осложнений возможность их целенаправленного и достоверного прогнозирования, основанного на выделении только клинико-анамнестических и ультразвуковых факторов риска, чрезвычайно затруднена. Этот факт определяет необходимость поиска прогностически достоверных маркеров акушерского и перинатального риска, основанных на изучении основных механизмов формирования гестационных осложнений.
Результаты исследования фето-тацвнтарного гамеостаза у женщин с физиологическим и осложненным течением беременности.
Известно, что значительная роль в обеспечении физиологического течения беременности принадлежит эндокринной функции фето-плацентарной системы. Внедрение в широкую практику количественного определения гормонов плодово-плацентарного происхождения создает возможность выявления нарушений, представляющих потенциальную угрозу развития гестационных осложнений и неблагополучного перинатального исхода, что позволяет трактовать результаты исследований в качестве факторов риска (В.Е. Радзинский и соавт., 2009).
Для удобства интерпретации результатов после количественного определения сывороточных концентраций альфа-фетопротеина (АФП), хорионического гонадотропина (ХГЧ) и неконъюгированного эстриола (нЕ3), произведенного в рамках скрининг-обследования в сроки беременности от 15
до 20 недель, использовался показатель МоМ (multiply of median - умножение медианы). Крайними (нормативными) значениями считали 0,5 и 2,0 МоМ. Результаты «тройного биохимического теста» позволили установить практически одинаковую частоту аномальных параметров концентрации АФП (11,7%; 7,0% и 7,3%, р>0,05), ХГЧ (24,5%; 22,1% и 17,1%, р>0,05) и пЕ3 (18,3%; 5,6% и 13,2%, р>0,05) в клинических группах пациенток (относительный риск развития гестационных осложнений для всех вышеуказанных маркеров составил 1,1).
Аналогичные результаты были получены и при исследовании в 10-11 недель беременности сывороточной концентрации ассоциированного с беременностью протеина А (РАРР-А), которая определялась у 109 женщин. У пациенток с гестационными осложнениями, в зависимости от исхода беременности для плода, показатели составили 2,62±0,39 мкг/мл и 2,96±0,48 мкг/мл, при физиологической беременности - 3,25±0,52 мкг/мл (р>0,05).
Результаты проведенного анализа позволили установить, что стандартный объем гормонального обследования в большинстве случаев не позволяет диагностировать доклинические изменения, развивающиеся в фето-плацентарной системе.
Важная роль в развитии маточно-плацентарной сосудистой сети в процессе морфо-функционального становления фето-плацентарного комплекса отводится оптимальной продукции проангиогенных факторов роста (А. Логанат и соавт., 2004; А.Н. Стрижаков и соавт., 2007). Наше исследование показало, что у пациенток с физиологической беременностью уровень плацентарного фактора роста (P1GF) прогрессивно нарастал в процессе формирования и развития плаценты, достигал пика в 27-31 недели и несколько снижался к 3235 неделям гестации (табл. 1 и рис. 2). Формирование типичных гестационных осложнений (угрозы прерывания беременности, гестоза, плацентарной недостаточности) сопровождалось наличием общей закономерности в виде снижения сывороточной концентрации P1GF на протяжении всего периода гестации (табл. 1).
Таблица 1
Содержание фактора роста плаценты в сыворотке кровн беременных в зависимости о г варианта гестационных осложнений, пкг/мл
Сроки гестации, Вариант осложненного течешга беременности Физиологическая беремешюсть
п угроза рерывания гестоз плацентарная недостаточность
п М±т п M+m п М+т п М±т
9-14 28 37,6+5,4 ^ 15 36,5+5,7 16 31,3±6,4* 32 43,5±4.9
15-20 19 108,3+16,1* 15 98,3±12,8* 16 111,2±13.9* 16 170,1 ±25,7
21-26 12 251,5+39.9* 10 279,6±39,7* 14 281,1±56,9* И 436,0+53,1
27-31 11 398,5±68,8 10 353,0±62.5* И 324,7±60,3* И 554,7+77,0
32-35 10 369,8±55,5 8 299,6±45,4* 8 238,0+34,6** 10 447,9+39,9
Примечание: * - р<0,05; беременностью).
- р<0,01 (при сравнении с физиологической
Однако у пациенток с гестационными осложнениями, беременность которых завершилась рождением здоровых детей, существенные различия с физиологической беременностью в показателях концентрации фактора роста плаценты отсутствовали (рис. 2), тогда как у женщин с неблагоприятными перинатальными исходами снижение экспрессии РЮГ было выявлено в процессе анатомического формирования плаценты, сохранялось и прогрессировало на протяжении всей беременности, а максимальные значения показателя даже не достигали уровня, характерного для женщин с физиологической беременностью в сроки 21-26 недель. Этот факт указывает на нарушение процессов плацентарного ангиогенеза и, следовательно, неполноценность ее компенсаторных возможностей. Вероятно, этот маркер является одним из самых ранних предикторов плацентарной недостаточности и неблагоприятного исхода беременности для плода.
недели гестации
* Женщины с неблагоприятными перинатальными исходами
Женщины с осложнениями беременности, родившие здоровых детей " Физиологическая беременность
Рис. 2. Содержание фактора роста плаценты в сыворотке крови при физиологической и осложненной беременности, пкг/мл
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 (при сравнении с физиологической беременностью);
л - р<0,05; лл - р<0,01 (при сравнении с группой женщин с гестационными осложнениями, родивших здоровых детей).
В развитии беременности важную роль играет функциональное состояние сосудистого эндотелия, обеспечивающего снижение периферического сосудистого сопротивления и усиление маточного кровотока благодаря
вазодилатирующему эффекту оксида азота (NO) (В.А. Климов, 2006; A.B. Орлов, 2005).
В таблице 2 представлена сывороточная концентрация стабильных метаболитов NO у пациенток сравниваемых групп в течение беременности. Наши исследовашгя показали, что в ранние сроки физиологической беременности концентрация данного маркера (9,94±0,17 мкМ/л) не имела достоверных отличий от показателя женщин группы контроля (10,19±0,27 мкМ/л, р>0,05). Во II триместре беременности экспрессия NO существенно не изменилась, но в начале III триместра гестации концентрация стабильных метаболитов оксида азота была максимальной (11,01±0,44 мкМ/л, р<0,05 в сравнении с показателем ранних сроков).
У женщин с гестацнонными осложнениями, родивших здоровых детей, в ранние сроки беременности достоверных различий в уровне стабильных метаболитов оксида азота, в сравнении с показателями женщин с физиологической беременностью, не установлено (табл. 2).
Таблица 2
Содержание стабильных метаболитов оксида азота н эндотелина-1 в сыворотке крови беременных
Сроки гестации, нед. Пациентки с гестационными осложнениями Женщины с физиологической беременностью
Перинатальные исходы
неблагоприятные благоприятные
п М±т п М±ш п М+т
Сывороточная концентрация стабильных метаболитов оксида азота, мкМ/л
8-14 33 8,72+0,34**л 18 9,98±0,37 43 г 9,94±0,17
15-21 23 10,23+0,29 16 9,95+0.61 17 10,01±0,31
22-28 27 10,02±0,35 14 9,81+0,67 20 10,06±0,39
29-35 29~ 8,68±0,43** 15 9,62±0,59 13 11,01+0,44
36-М ! 20 8,53±0,44** И 8,75±0,64* 10 10,92+0,64
Сывороточная концентрация эндотелина-1, фмоль/мл
8-14 13 0,60+0,04 11 0,57±0,03 15 0,61+0,04
15-20 ¡1 0,61+0,03 12 0,59+0,02 11 0,63±0,05
Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 (при сравнении с физиологической беременностью);
л -р<0,05 (при сравнении с группой женщин с гестационными осложнениями и благоприятными перинатальными исходами).
В то же время у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами в I триместре показатели были достоверно ниже, чем у женщин, родивших здоровых детей. Это позволяет предположить наличие серьезных изменений функционального состояния сосудистого эндотелия. Тенденция к некотором}' увеличению данного показателя во II триместре беременности (до 10,23+0,29 мкМ/л в 15-21 нед. и 10,02+0,35 мкМ/л в 22-28 нед.) может быть
связана с проявлением компенсаторных возможностей, направленных на поддержание микроциркуляции в области плацентарного ложа во избежание прерывания беременности. В Ш триместре гестации сывороточная концентрация стабильных метаболитов N0 у пациенток с гестационными осложнениями, вне зависимости от перинатального исхода, достоверно отличалась от показателей женщин с физиологической беременностью. При этом наибольшее снижение величины маркера на стадии проявления гестационных осложнений установлено у женщин, родивших больных детей.
В процессе корреляционного анализа между концентрацией стабильных метаболитов N0 и количественным содержанием фактора роста плаценты в сыворотке крови в ранние сроки беременности была установлена прямая зависимость (г=0,705; р<0,0001). Во II триместре беременности данная закономерность сохранилась: сопряженность показателей была позитивной и статистически значимой (г=0,787; р<0,0001).
Исследование концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови (табл. 2) показало, что как у здоровых беременных, так и у пациенток с гестационными осложнениями в ранние сроки уровень данного маркера был сопоставим с показателем группы контроля (0,63±0,03 фмоль/мл, р>0,05) и существенно не изменился во втором триместре беременности.
Физиологические процессы, предопределяющие нормальное течение беременности, сопряжены со структурными и функциональными взаимодействиями тканей плодного яйца и эндометрия. Эти процессы сопровождаются некоторым повреждением тканей материнского организма и развитием воспалительного ответа, значение которого при физиологической и осложненной беременности до настоящего времени остается малоизученным (Н. Egawa et al., 2002; W. Pitiphat et al., 2005; G.P. Sacks et al., 2004). Маркером воспалительных изменений, в рамках нашего исследования, являлась сывороточная концентрация С-реактивного белка (hsCRP).
В I триместре физиологической беременности концентрация hsCRP (4,41+0,31 мг/л) значительно превышала уровень белка у небеременных женщин (1,25±0,14 мг/л, р<0,01), указывая на ассоциативность процессов плацентации и воспаления. Результаты динамического обследования здоровых беременных выявили достоверное увеличение экспрессии hsCRP (до 5,82±0,66 мг/л в сроки 15-21 нед., р<0,05) (рис. 3). В конце II триместра беременности концентрация hsCRP составила 5,76±0,58 мг/л, в 29-35 недель - 5,41 ±0,85 мг/л (р>0,05). При доношенной физиологической беременности концентрация hsCRP увеличилась до б,65±0,71 мг/л (р>0,05).
Анализ динамики сывороточной концентрации С-реактивного белка у пациенток с гестационными осложнениями (рис. 3) свидетельствовал о формировании более выраженного воспалительного ответа на ранних этапах гестационного процесса. В I триместре беременности концентрация белка составила 5,86+0,62 мг/л у женщин с неблагоприятными перинатальными исходами и 6,27±0,79 мг/л у пациенток с осложненным течением беременности, родивших здоровых детей, достоверно превышая показатель женщин с физиологической беременностью (4,41±0,31 мг/л, р<0,05).
мг/л 10,00 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00
™—®~*™Женщины с неблагоприятными перинатальными исходами
Женщины с гестационными осложнениями, родившие здоровых детей я™"®™"Физиологическая беременность
Рис. 3. Содержание С-реактивиого белка в сыворотке крови при физиологической и осложненной беременности, мг/л
Примечание: * -р<0,05 (при сравнении с физиологической беременностью).
В III триместре беременности воспалительный ответ был значительно более интенсивным у пациенток с неблагоприятными неходами беременности для плода (8,77±0,98 мг/л и 5,41±0,85 мг/л, р<0,05), но при доношенной беременности различия в уровне С-реактивного белка у женщин сравниваемых групп были недостоверными в связи с наличием как очень высоких (30,5 мг/л), так и низких значений маркера (2,0 мг/л). Как показали исследования, данный факт был обусловлен характером гесгационных осложнений, и наиболее высокие показатели были зарегистрированы у беременных с гестозом (рис. 4).
У женщин с последующим развитием гестоза уже в первом триместре была установлена достоверно более высокая экспрессия ЬвСЯР (7,90±0,83 мг/л), чем при физиологической беременности (4,41+0,31 мг/л, р<0,01), и отмечено прогрессирующее увеличение концентрации белка: при сроках беременности 29-35 недель концентрация Ь$С:кР составила 10,05±1,12 мг/л (р<0,01), при доношенной беременности - 12,98±2,07 мг/л (р<0,05).
8,77* 9,28
7,67* ^ ^,17 ✓
6,9 У 6.65
6'2И «>»"*• ¿ев»»8* 6,78
5,86* ^^ 5,82 5,76
5,41
4,41 -г т ■ 1 " 1 ..-..,.
8-14 15-21 22-28 29-35 36-40
недели гестации
недели гестации
Рис. 4. Содержание С-реакпгеного белка в сыворотке крови беременных с
гестозом, мг/л
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01.
Современные представления о патофизиологии гестоза предполагают также формирование эндогенной интоксикации, как важного компонента патогенеза (В.Н. Серов и соавт., 2004). Наши исследования уровня среднемолекулярных пептидов (молекул средних масс (МСМ) при длине волны 254 и 282 нм) показали, что при физиологической беременности параметры эндогенной интоксикации не претерпевают существенных изменений вплоть до ее завершения. В то же время у беременных с гестозом латентный эндотоксикоз выявлялся с начала II триместра (табл. 3).
Таблица 3
Содержание среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови при физиологической и осложненной гестозом беременности, у.е.
Сроки Женщины с гестозом Физиологическая беременность
геста- молекулы средних масс
ции, п 254 нм 282 нм п 254 нм 282 нм
нед. М±ш М+т М±т М±т
8-14 12 0,275±0,008 0,259±0,012 24 0,277+0,008 0,275±0,010
15-21 11 0,305+0,014* 0,306±0,021* 17 0,272+0,007 0,244+0,009
22-28 17 0,313+0,017* 0,306±0,020* 26 0,277+0,005 0,245±0,007
29-35 24 0,323+0,011** 0,358±0,018** 31 0,275+0,006 0,250+0,010
ЗбДсГ1 24 0,328±0,008** 0,355±0,014** 50 0,287+0,006 0,288+0,007
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 (при сравнении с физиологической беременностью).
Корреляционный анализ между сывороточной концентрацией С-реактивного белка и уровнем среднемолекулярных пептидов установил наличие прямой взаимосвязи показателей с высокой степенью достоверности (Ь$СКР-МСМ-254 им: г=0,685, р<0,001; Ь.5СКР-МСМ-282 нм: г=0,673, р<0,001).
В ходе изучения отдельных элементов непрерывной цепи происходящих в организме беременной событий имеет значение выяснение роли нейромедиаторных механизмов в возникновении системных нарушений, присущих пациенткам с гестационными осложнениями. Так, в группе женщин, у которых в дальнейшем развился гестоз, в I триместре беременности были выявлены нарушения вегетативного баланса, которые заключались в снижении парасимпатической активности: показатель вариационного размаха кардиоинтервалов (Юх) составил 203+8 мсек, тогда как у женщин с физиологической беременностью он был существенно выше - 248±12 мсек (р<0,01). Корреляционный анализ между сывороточной концентрацией С-реактивного белка и параметрами вариабельности сердечного ритма в ранние сроки беременности установил наличие обратной зависимости между показателями Бх и ЬзСЯР (г=-0,751, р<0,001).
Все представленные показатели фето-плацентарного гомеостаза. изменения которых выявлялись у пациенток с гестационными осложнениями в ранние сроки беременности, могут рассматриваться в качестве прогностических тестов, однако индивидуальная ценность их не равнозначна.
Прогностическое значение определения сывороточной концентрации С-реактивного белка. Комплекс изменений в организме женщины при физиологическом течении беременности, в рамках нашего исследования, выявил наиболее «проблемный момент» ранних сроков гестации: формирование воспалительного ответа. Наши наблюдения показали, что сывороточная концентрация С-реактивного белка в ранние сроки физиологической беременности существенно возрастает только в процессе плацентации. Концентрация ЬзСКР в сроки 6-8 недель составила 3,15±0,44 мг/л, в 9-16 недель она увеличилась до 5,20±0,25 мг/л (р<0,01), после чего была отмечена стабилизация уровня Ь.?СИР (5,11+0,63 мг/л в 17-23 недели, р>0,05).
Трактовка индивидуальных показателей количественного содержания йвСЯР в сыворотке крови с целью использования данного теста в качестве фактора риска создает необходимость определения «физиологических границ» концентрации белка. Для этого был произведен расчет сывороточной концентрации С-реактивного белка в I - начале II триместров у женщин с физиологическим течением беременности. Расчет произведен с поправкой на срок гестации (исключены минимальные сроки). Нормальность распределения количественных значений маркера по критерию Шапиро-Уилка (\V-TecT) составила: \У=0,9675; РгоЬ<\^=0,2991 (распределение признака нормальное). Согласно положениям медико-биологической статистики, при нормальном распределении значений маркера для определения границ нормы лабораторных показателей принято использовать 5-й и 95-й процентили (С. Гланц, 1999). В группе здоровых женщин медиана показателя составила 5,1 мг/л, значение 5-го процентиля - 2,9 мг/л, 95-го процентиля - 8,0 мг/л.
Таблица 4
Содержание С-реактивного белка в сыворотке кровн в 9-16 недель беременности, мг/л
Концентрация ЬвСЯР, мг/л Пациентки с гестационными осложнениями Физиологическая беременность (п=52)
Перинатальные исходы всего (п=94)
неблагоприятные (п=60) благоприятные (п=34)
Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %
<2,9 13 21,7 4 11,8 17 18,1 6 11,5
2,9-5,0 28 46,6** 16 47,1** 44 46,8** 42 80,8
>8,0 19 31,7** 14 41,1** 33 35,1** 4 7,7
Примечание: ** - р<0,01 (при сравнении с физиологической беременностью).
В таблице 4 представлено распределение индивидуальных показателей ЬяСЯР в период формирования плаценты у женщин сравниваемых групп. Большинство женщин с физиологической беременностью (80,8%) в этот период имели умеренно выраженный воспалительный ответ, укладывающийся в рамки экспрессии ЬвСЯР от 2,9 мг/л до 8,0 мг/л, тогда как у пациенток с гестационными осложнениями подобные изменения выявлялись достоверно реже (46,8%, р<0,01) и значительно чаще регистрировалась концентрация белка более 8,0 мг/л. Полученные результаты позволяют предположить, что сывороточная концентрация высокочувствительного С-реактивного белка может рассматриваться в качестве информативного теста для оценки качества течения ранних сроков гестации и рекомендовать включение определения концентрации ЬбСЯР в период плацентации в алгоритм обследования беременных. Наиболее высокая информативность определения концентрации С-реактивного белка установлена для прогноза развития гестоза. Оценка прогностической информативности теста показала, что из 37 женщин, имевших в сроки 9-16 недель концентрацию ¡кСКР 8,0 мг/л и более, у 26 (70,3%) беременность осложнилась гестозом; в то же время из 109 пациенток с концентрацией белка менее 8,0 мг/л, у 100 (91,7%) гестоз зарегистрирован не был. Относительный риск развития гестоза при показателе маркера 8,0 мг/л и более составил 5,5. Чувствительность теста составила 74,3%, специфичность 90,1%; ОП=7,5 (95% доверительный интервал: 4,14 - 13,57; р<0,0001).
Проведенный IIОС-анализ данных показал, что и другие лабораторные и функциональные показатели фето-плацентарного гомеостаза, определяемые в ранние сроки беременности, имели приемлемые для практического использования характеристики клинической информативности (табл. 5).
Таблица 5
Клиническая информативность оценки фето-плацентарного гомеостаза в ранние сроки беременности по результатам ЛОС-анализа
Показатели Диагностический порог Чувствительность (%) Специфичность (%) +ОП -ОП
N0 <=8,2 мкМ/л 37,2 (23,0-53,3) 93,0 (80,9-98,5) 5,31Г 0,68
РЮР (в 12-13 недель) <=66,4 пкг/мл 59,1 (43,3-73,7) 76,0 (54,9-90,6) 2,46 0,54
МСМ (254 им) >=0.299 у.е. 30,0 (17,9-44,6) 86,5 (71,2-95,4) 2,22 0,81
МСМ (282 им) >=0,268 у.е. 70,0 (55,4-82,1) 40,5 (24,8-57,9) 1,18 0,74
Эх <=204 мсек 59,4 (40.7-76,3)_| 62,5 (48,5-75,1) 1,58 0,65
РАРР-А <=2,2 мкг/мл 61,0(49,2-72,0) 1,40 0,69
Примечание: +ОП - положительное отношение правдоподобия; -ОП - отрицательное отношение правдоподобия; в скобках - 95% доверительный интервал.
Среди рассмотренных тестов, как видно из таблицы, наилучшие сочетания чувствительности и специфичности, судя по отношению правдоподобия, имела сывороточная концентрация стабильных метаболитов оксида азота. Другие маркеры, изменения которых выявлялись у пациенток с гестациопными осложнениями в ранние сроки беременности, имели более низкую информационную ценность, поэтому они не были использованы в качестве основных тестов для оценки риска.
Прогнозирование гестационных и перинатальных осложнений. Поскольку в клинической практике приходится рассматривать совокупное, а не индивидуальное влияние факторов риска на возможность развития осложнений, основу прогноза составил клинико-анамнестический подход, базирующийся на современных методах статистического анализа, который был дополнен результатами лабораторного обследования беременных. Проведенный клинический анализ, с учетом показателей фето-плацентарного гомеостаза в первом - начале второго триместров беременности, позволил произвести математическую оценку факторов риска, на основании которой выявлены факторы, повышающие вероятность развития гестационных осложнений и неблагоприятного перинатального исхода. Математический анализ для оценки риска развития осложнений включал следующие этапы:
1) выявление зависимости между развитием осложнений и рассматриваемыми факторами;
2) определение вероятности развития осложнений для каждого из выявленных факторов риска;
3) прогнозирование развития акушерских и перинатальных осложнений на основании совокупности выявленных факторов риска.
Для выяснения взаимосвязи между гестационными/неонатальными осложнениями и данными критериями был использован метод корреляционного анализа, при котором мерой взаимосвязи служил
коэффициент корреляции дихотомических величин (ср) Pearson. Анализ выявил противоположные тенденции между наличием ряда соматических заболеваний и возможностью благоприятного течения и исхода беременности. Так, при выявлении взаимосвязи гипертонической болезни и исходной анемии с физиологическим течением беременности установлена обратная зависимость (ф= -0,583 и -1,000 соответственно; р=0,0021 и 0,0135). Для таких осложнений, как преждевременные роды и задержка роста плода, выявлена прямая сопряженность с исходным дефицитом массы тела (ср=0,437 и 0,389; р=0,0318 и 0,0192). Кроме того, установлено, что вероятность развития гестоза позитивно ассоциирована с наличием гипертонической болезни (ср=0,800; р<0,0001), но данный фактор оказался статистически не значим для прогноза других осложнений (преждевременных родов, задержки роста плода).
Значимым фактором для физиологического течения беременности являлась достаточная (более 8,2 мкМ/л) концентрация стабильных метаболитов NO в сыворотке крови в ранние сроки гестации; сниженная концентрация маркера сопряжена с вероятностью благополучного течения и исхода беременности негативно (ф= -0,338, р=0,0321). Для физиологической беременности, гестоза и задержки роста плода прослеживается достоверная взаимосвязь с оптимальным воспалительным ответом (сывороточной концентрацией С-реактивного белка от 2,9 до 8,0 мг/л) в период плацентации (ср=0,344; -0,579 и -0,302; р=0,0043; <0,0001 и =0,0427 соответственно). Факторный корреляционный анализ показал, что развитие гестоза напрямую сопряжено с сывороточной концентрацией С-реактивного белка более 8,0 мг/л (ср=0,877; р<0,0001), позитивно ассоциировано с повышенной концентрацией среднемолекулярных пептидов (ср=0,619 и 0,518; р<0,0001 и =0,0005 соответственно) и снижением вариабельности сердечного ритма (ср=0,433; р<0,0001).
Возможность сочетанного влияния факторов риска на течение и исход беременности послужила основанием для разработки математической оценки вероятности развития осложнений по совокупности анализируемых признаков.
Определение информативности клинических факторов риска, дополненных лабораторно-диагностическими тестами оценки фето-плацентарного гомеостаза, позволило разработать оценочно-прогностическую шкал}' риска развития гестационных осложнений (табл. 6).
Средняя оценка (М±о) женщин с физиологической беременностью составила 3,8±2,5 балла, пациенток с гестационными осложнениями - 12,0±2,8 балла, общая средняя оценка составила 8,9 балла, поэтому при индивидуальной проспективной оценке количество баллов, составляющее 9 и более, указывает на высокий риск развития осложнений беременности. Предложенная балльная измерительная система оценки риска гестационных осложнений позволяет обосновать целесообразность проведения лечебных мероприятий в группе риска. Одновременно с этим представленный подход открывает перспективу выделения контингента беременных, не нуждающихся в проведении лечебно-профилактических мероприятий, что позволит избежать необоснованных вмешательств в гестационный процесс.
Таблица 6
Шкала оценки риска развития гсстацнонных осложнении
Признаки ОР1 Шанс ОШ2 ОГГ Балл
Социальные факторы
Курение 1,44 (15,7 i8,44 7,44 7
Дефицит массы тела 1,09 Г 2,75 1,34 1,3 1
Не зарегистрированный брак П,06 2,45 1,21 1,15 1
Акушерско-гинекологнчсскии анамнез
Рубец на матке, пороки развития матки 1,12 3,0 1,46 1,44 1
Бесплодие 1,09 Г2/71 1,31 1,29 1
Самопроизвольные аборты 1,32 6,0 3,21 2,85 3
3 и более самопроизвольных и/или искусственных абортов в анамнезе 1,26 4,88 2,46 2,39 2
Преждевременные роды 1,44 11,0 6,21 5,38 ' 5
Гестоз 1,32 4,88 2,87 2,3 2
Соматические заболевания
Гипертоническая болезнь г1,36 9,5 4,79 4.44 4
Ожирение rar1 4,26 2,2 2,02 Г 2
Заболевания почек и мочевыводящих путей 1,06 2,45 1,23 1Д4 1
Анемия в ранние сроки беременности 1,03 2,33, 1,15 1,09 1
Результаты скрншшг-обследовашш
Сывороточная концентрация РАРР-А <=2,2 мкг/мл в 10-11 недель 1,21 3,29 1,91 1,36 1
Носительство Chlamydia trachomatis 1,22 4,4 2,18 1,97 2
Носительство Toxoplasma gondii 1,24 4,58 2,35 2,11 1 2 1
Генетический полиморфизм PAI-1 1,22 1,41 1,52 1,27 1 ,
Мультигенная тромбофилия 1,43 1,57 1,65 1,82 J 2
Дополнительные лабораторные тесты в ранние сроки беременности
Сывороточная концентрация стабильных метаболитов N0 <= 8,2 мкМ/л 1,93 8,0 1,69 6,2 6
Сывороточная концентраты С-реактивного белка >= 8,0 мг/л 1,61 8,5 6,8 4,67 5
Сывороточная концентрация С-реактивного белка <= 2,9 мг/л 1,18 2,83 1,69 1,57 2
Примечание: - относительный риск; ~ - отношение шансов; - отношение правдоподобия.
Для более точного выделения беременных в группу риска развития гестоза в случае наличия клинических факторов (гестоз в анамнезе, хроническая артериальная пшертензия, ожирение, курение) обследование может быть ограничено определением сывороточной концентрации С-реактивного белка; при отсутствии таковых, но при выявлении у пациентки концентрации йбСЯР
более 8,0 мг/л объем обследования целесообразно расширить исследованием вариабельности сердечного ритма и определением параметров эндогенной интоксикации. Согласно полученным результатам, снижение индекса вариативности кардиоинтервалов (Ох) менее 204 мсек увеличивает риск гестоза 1,8 раза, а увеличение уровня среднемолекулярных пептидов (МСМ-254 нм) более 0,299 у.е. - в 1,9 раза.
Учитывая, что практически все гестационные осложнения оказывают негативное влияние на состояние плода и новорожденного, их наличие целесообразно рассматривать в качестве перинатальных факторов риска. С позиций клинической эпидемиологии, риск неблагоприятного исхода со стороны плода и новорожденного при осложнениях беременности представлен в таблице 7.
Таблица 7
Шкала оценки антенатальных факторов риска неблагоприятного перинатального исхода
Признаки I ОР1 Шанс 01 и2 | ОП3 Балл
Клиническое течение беременности
Ранний токсикоз 2,14 3,4 6,07 5,46 5
Инфекционно-воспалительные заболевания в I триместре 1,48 1,2 2,0 1,98 2
Угрожающий аборт в I триместре 1,13 2,26 1,8 2
Угрожающий аборт во И триместре 1,69 1,27 2,59 2,04 2
Угрожающие преждевременные роды 2,04 2
«Рецидивирующая» угроза прерывания беременности 2,05 2,17 4,34 3,52 3
Гестоз легкой степени 1,75 1,16 2Тб4 I 2,04 2
Гестоз средней и тяжелой степени 2,53 9,0 116,36 14,75 15
Результаты ультразвукового обследования во П и III триместрах беременности
Многоводие и маловодие во II триместре 1,8 2,0 3,39 3,16 3
Маловодие в Ш триместре 2,3 4,6 8,52 7,19 7
Задержка роста плода в III триместре 2,62 11,0 20,37 18,1 18
Гемодинамические нарушения плодово-плацентарного кровообращения в III триместре 1,53 1,23 2,2 1,98 2
Примечание: 1) 1 - относительный риск; 2 - отношение шансов;3 - отношение правдоподобия.
У обследованных женщин с гестационными осложнениями средняя оценка (М±а) составила 10,6 балла. У пациенток с неблагоприятным исходом беременности для плода средняя оценка составила 17,3±8,0 баллов, тогда как у
женщин, родивших здоровых детей, - 4,8±4,2 балла. Таким образом, сумма, составляющая по предложенной шкале 10 баллов и более, может указывать на высокий перинатальный риск. При этом у пациепток, беременность которых завершилась рождением детей с тяжелыми перинатальными заболеваниями (недоношенностью, постгппоксическими осложнениями), потребовавшими перевода новорожденных в специализированные отделения детских больниц для дальнейшего лечения и реабилитации, средняя оценка была выше -19,6±4,6 балла.
В своих исследованиях мы поставили задачу определить, в зависимости от суммы установленных баллов перинатального риска, концентрацию фактора роста плаценты у пациенток с гестационнымн осложнениями в сроки беременности от 28 до 32 недель (30,6±1,7 недели), поскольку в этот период наблюдается «пиковая» продукция данного фактора плацентарного ангиогенеза.
Результаты исследования показали, что у пациенток, отнесенных в группу перинатального риска с оценкой 10 баллов и более (п=35), сывороточная концентрация фактора роста плаценты составила 313,8±23,5 пкг/мл, в том числе у беременных с оценкой более 15 баллов (п=19) - 236,5+14,4 пкг/мл (р<0,05). В то же время у женщин с суммарной оценкой менее 10 баллов (п=17) показатель был выше и составил 558,8+47,9 пкг/мл (р<0,01).
Мы произвели расчет клинической информативности данного теста: ROC-анализ покачал, что диагностический порог теста, судя по отношению правдоподобия (+ОП=20,06), в 28-32 недели беременности составил <=350,0 пкг/мл. Чувствительность теста составила 74,3% (95% доверительный интервал: 56,7-87,5%), специфичность - 96,3% (95% доверительный интервал: 81,099,0%). Риск неблагоприятного перинатального исхода при показателе сывороточной концентрации фактора роста плаценты менее 350,0 пкг/мл в 2832 недели возрастал в 3,7 раза (ОР=3,74).
Весомыми факторами риска неблагоприятного исхода со стороны плода и новорожденного являлись интранатальные осложнения и пособия. Однако значимого влияния аномалий родовой деятельности, в рамках нашего исследования, не установлено (относительный риск неблагоприятною перинатального исхода составил 1,15 при отношении правдоподобия 1,18), тогда как использование медикаментозного родовозбуждения и/или родостимуляции повышало риск значительно (табл. 8). Кроме того, относительный риск неблагоприятного исхода беременности для плода существенно возрастал при наличии мекониальной окраски околоплодных вод (ОР=1,6).
Таблица 8
Шкала оценки интранатальных факторов риска неблагоприятного перинатального исхода
Признаки г~ОРП Шанс ОШ2 ОП3 Балл
Интранатальные осложнения
Преждевременное излитие вод 1,39 0,86 1,76 1,49 1
Мекониальная окраска околоплодных вод 1,58 1,43 2,42 2,31 2
Аномалии родовой деятельности 1,15 0,68 1,26 1,18 1
Медикаментозное родовозбувдение или родостимуляция 1,71 1,12 2,49 1,95 2
Интранатальные факторы риска постгипоксического поражения ЦНС у доношенных новорожденных
Аномалии родовой деятельности 1,95 0,45 2,14 1,82 2
Медикаментозное родовозбуждение или родостимуляция 2,46 0,64 3,37 2,26 2
Примечание: 1 - относительный риск; 2 - отношение шансов;3 - отношение правдоподобия.
В процессе диспансеризации беременных группы риска для решения вопроса о выборе тактики ведения целесообразно проводить оценку по шкале антенатальных факторов в 28-32 недели (2 скрининг) и при доношенной беременности (3 скрининг); в родах целесообразно также оценивать интранатальные факторы (4 скрининг). Подобная верификация факторов перинатального риска может оказать помощь в выборе срока и способа родоразрешения беременной, которые во многом должны определяться функциональным состоянием фето-плацентариого комплекса. В то же время идентификация факторов риска, повышающих вероятность развития осложнений беременности, необходима для последующей разработки индивидуальной превентивной коррекции, предусматривающей воздействие на «управляемые» факторы с целью снижения степени их влияния.
Объем лечебно-профилактических мероприятий у беременных, отнесенных в группу высокого риска развития гестационных осложнений, подбирался индивидуально и соответствовал выявленным изменениям. Основой профилактики являлась минимизация факторов риска, связанных с образом жизни, и компенсация соматических заболеваний. Для коррекции нарушений маточно-плацентарного гомеостаза в ранние сроки беременности использовались немедикаментозные воздействия: рациональное питание, назначение седативных фитосборов. Лекарственная терапия в ранние сроки беременности была ориентирована на профилактику плацентарной недостаточности. У беременных с доклиническими признаками нарушения фето-плацентарного гомеостаза (снижением сывороточной концентрации стабильных метаболитов N0 <= 8,2 мкМ/л и/или снижением сывороточной
концентрации фактора роста плаценты .менее 66,4 пкг/мл в 12 недель беременности) в комплексной терапии использовались гестагены (утрожестан или дюфастон). Лечение проводилось до завершения плацентации.
Выявление сывороточной концентрации С-реактивного белка более 8,0 мг/л являлось показанием к назначению антиагрегантной терапии малыми дозами аспирина. Микродозированный аспирин назначали в виде препаратов «кардиомагннл» или «тромбо-асс» из расчета 1 мг на 1 кг массы тела 2-3 раза в неделю под контролем маркеров тромбинемни и агрегационной функции тромбоцитов. Длительность курса лечения составляла от одного до двух месяцев (до завершения плацентации). В курс лечения беременных группы риска также включались препараты, содержащие эссенциальные го-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Продолжительность приема препаратов составляла 30 дней. При наличии признаков эндогенной интоксикации (при показателе МСМ-254 нм более 0,299 у.е.) рекомендовали энтеросорбцию прерапатом полифепан в стандартной дозировке (10 г в сутки, разделенных на 2 приема) продолжительностью 10-14 дней.
Повторный курс лечения проводили в конце II триместра беременности (24-26 недель). В процессе наблюдения и лечения беременных с гестационными осложнениями, после 2-го скрининга факторов перинатального риска, при количестве баллов, составляющем 10 и более, производили определение сывороточной концентрации фактора роста плаценты в 28-32 недели. В случае снижения показателя ниже 350,0 пкг/мл для оптимизации перинатальных исходов планировали родоразрешение путем операции кесарева сечения.
С целью определения эффективности предложенной программы обследования и лечения был предпринят второй этап проспективного исследования, который состоял из оценки риска развития гестационных осложнений у 118 женщин с одноплодной беременностью, взятых под наблюдение безвыборочным методом в сроки от 6 до 12 недель, и последующего, по показаниям, лечения с учетом выявленных изменений.
По результатам комплексного обследования в ранние сроки беременные были разделены на группы:
- группу благоприятного прогноза составили 49 женщин (41,5%) с относительно низким риском (от одного до 8 баллов) (М±о = 2,9±1,9 балла).
- в групп}1 риска развития гестационных осложнений вошли 69 пациенток (58,5%). Риск неблагоприятного течения и исхода беременности по предложенной шкале варьировал от 9 до 21 балла (М±а = 11,9±2,9 балла).
Наблюдение за дальнейшим течением процесса гестации показало, что у 83,7% женщин, отнесенных в группу благоприятного прогноза, беременность протекала без осложнений и в 95,9% случаев завершилась рождением здоровых доношенных детей. 55 женщинам группы риска была проведена терапия, принципы которой отражены выше (14 пациенток по рахчичным причинам от предложенного лечения отказались).
Сравнение частоты осложнений беременности с аналогичными показателями, полученными на первом этапе проспективного исследования, показало, что оздоровление значительно улучшает течение гестационного
процесса. Неосложненное течение беременности на втором этапе исследования (рис. 5) было зарегистрировано у 65 пациенток (55,1%), что в 1,7 раза выше, чем у женщин, обследованных на первом этапе (р<0,01). Кроме того, в 1,7 раза увеличилась частота неосложненного течения родов (с 35,1% до 59,2%, р<0,01).
Беременность Угроза Гестоз Нарушение Преждевре-
без осложнений прерывания состояния плода менные роды
Осложнения
Рис. 5. Влияние лечебно-профилактических мероприятий на течение и исход беременност и
Примечание: *-р<0,05; ** — р<0,01.
В своих исследованиях мы поставили задачу выяснить влияние превентивной терапии в группе риска на показатели фето-плацентарного гомеостаза (концентрацию С-реактивного белка, уровень эндогенной интоксикации и изменение концентрации фактора роста плаценты).
Первоначальное исследование сывороточной концентрации йвСЯР и оценка параметров эндотоксикоза производилось в сроки беременности от 9 до 12 недель беременности, фактора роста плаценты - в 12-13 недель; повторное исследование проведено через 2-3 недели после завершения курса лечения. Динамика показателей до и после лечения представлена в таблице 9.
Таблица 9
Показатели фе то-плацснтарного гомсостаза у беременных группы риска до и после лечения
Лабораторные тесты Динамика показателей
п до лечения после лечения
М±т М+т
Концентрация ЬяСЯР, мг/л 18 8,78±0,68 6,36±0,84*
Уровень МСМ (254 им), у.е. 13 0,343±0,021 0,278±0,004*
Уровень МСМ (282 нм), у.е. 13 0,323+0,015 0,2б5±0,00б**
Концентрация РЮР, пкг/мл 11 49,9+10,6 137,2±22,7**
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01.
На фоне приема антиагрегантных доз аспирина в комплексе с полиненасыщенными <в-3 жирными кислотами установлено достоверное снижение сывороточной концентрации С-реактивного белка. После курса энтеросорбции у всех пациенток (в 100% случаев) снизилось содержание среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови. Сывороточная концентрация фактора роста плаценты у беременных, получавших комплексное лечение с использованием гестагенов, существенно возросла и в 16-18 недель гестации была идентична концентрации маркера у женщин с физиологическим течением беременности (137,2+22,7 и 134,7±25,5 пкг/мл, р>0,05). Вероятно, именно данный факт способствовал снижению частоты гестационных осложнений и улучшению перинатальных исходов в группе риска.
Показатель заболеваемости новорожденных у матерей, получавших превентивную коррекцию вероятных осложнений, составил 272,7%с. Общий показатель неонаталыюй заболеваемости, с учетом новорожденных от матерей группы благоприятного прогноза, составил 163,5%с и был в 2,3 раза ниже, чем от матерей, обследованных на первом этапе проспективного исследования.
Перинатальная смертность в группах женщин второго проспективного этапа работы отсутствовала. У всех женщин, получавших лечение, беременность завершилась в оптимальный срок, спонтанных преждевременных родов, случаев гестоза средней и тяжелой степени, а также случаев досрочного родоразрешения не было. Общая частота гестоза среди женщин, обследованных на втором этапе проспективного исследования, составила 13,6%.
Таким образом, предложенная программа выделения беременных в группу повышенного риска развития гестационных осложнений и патогенетически обоснованная терапия позволила снизить частоту и степень тяжести акушерских и перинатальных осложнений: общая частота осложнений беременности снижена в 1,7 раза. Лечебно-профилактические мероприятия по оздоровлению беременных позволили снизить заболеваемость новорожденных в 2,3 раза.
Выводы
1. Основными причинами материнской смертности в Сибирском регионе за 10-летний период являются соматические заболевания (34,4%), а среди причин, непосредственно связанных с беременностью, доминирует гестоз (12,5%), который является также наиболее частым патологическим состоянием, осложняющим беременность и роды у жительниц Алтайского края (28,2% -29,8%). Региональной особенностью следует считать высокую частоту сочетания его с экстрагенитальными заболеваниями (89% - 92%).
2. Уровень перинатальной смертности в крае за 10-летний период снизился с 11,4%одо 1,6%с, но сопровождался неблагоприятными изменениями в структуре перинатальных потерь за счет увеличения удельного веса мертворождаемости (до 50,5% - 55,3%), преимущественно антенатальной (79,2% - 81,8%), в 90,1% случаев обусловленной асфиксией. Заболеваемость новорожденных на 65,6% формируется постгипоксическими осложнениями.
3. Клинико-анамнестическими факторами риска развития гестационных осложнений следует считать гипертоническую болезнь (ОР=1,4), ожирение (ОР=1,2) и акушерский анамнез, отягощенный самопроизвольными абортами (ОР=1,3), преждевременными родами (ОР=1,4) и гестозом (ОР=1,3). В значительной степени увеличение риска развития осложнений беременности сопряжено с курением (ОР=1,4) и наличием мультигенной тромбофилии (ОР=1,4).
Риск неблагоприятного перинатального исхода в 1,5-2,1 раза повышается при угрозе прерывания беременности, раннем токсикозе, гестозе. Максимально увеличивает перинатальный риск гестоз средней и тяжелой степени (в 2,5 раза). Наиболее значимыми интранатальными факторами риска следует считать медикаментозное родовозбуждение или родостимуляцию, которые увеличивают риск постгипоксического поражения центральной нервной системы плода и новорожденного в 2,5 раза.
4. Маркерами состояния фето-плацентарнош гомеостаза, объективно оценивающими риск развития гестационных осложнений в ранние сроки беременности, являются сывороточные концентрации стабильных метаболитов оксида азота и С-реактивного белка. Концентрация стабильных метаболитов оксида азота менее 8,2 мкМ/л свидетельствует об увеличении риска в 1,9 раза. Концентрация С-реактивного белка более 8 мг/л в 9-16 недель гестации свидетельствует об увеличении риска развития осложнений беременности в 1,6 раза и увеличении риска развития гестоза в 5,5 раза.
5. Угроза прерывания беременности, гестоз, плацентарная недостаточность сопряжены со снижением сывороточной концентрации фактора роста плаценты в 1,6 раза в сравнении с показателями при физиологической беременности.
6. Лабораторпо-диагностическим показателем, объективно оценивающим перинатальный риск, янляегся сывороточная концентрация плацентарного фактора роста в 28-32 недели. Риск неблагоприятного перинатального исхода при показателе концентрации фактора роста плаценты менее 350 пкг/мл возрастает в 3,7 раза.
7. Оценочно-прогностическая таблица риска развития гестационных осложнений, составленная с учетом лабораторно-диагностических маркеров фето-плацентарного гомеостаза (сывороточной концентрации стабильных метаболитов оксида азота и концентрации С-реактивиого белка), предполагает выделение группы женщин с благоприятным прогнозом течения и исхода беременности (при оценке менее 9 баллов) и группы риска развития гестационных осложнений (при суммарной оценке 9 баллов и более).
8. Проведение лечебно-профилактических мероприятий по оздоровлению беременных группы риска в I - начале II триместров приводит к снижению частоты гестационных осложнений в 1,7 раза и заболеваемости новорожденных в 2,3 раза в сравнении с показателями женщин, ведение которых осуществляется в рамках стандартной программы диспансеризации беременных.
Практические рекомендации
1. В процессе диспансеризации беременных риск гестационных осложнений необходимо оценивать в I - в начале II триместров беременности (1 скрининг). Для выделения беременных в группу риска развития осложнений гестации целесообразно использование предложенной балльной системы, которая определяет возможность выделения контингента беременных, не нуждающихся в лечебно-профилактических мероприятиях (группа благоприятного прогноза).
2. В программу акушерского мониторинга в ранние сроки беременности целесообразно включить определение сывороточной концентрации стабильных метаболитов оксида азота и концентрации С-реактивного белка методом высокочувствительного анализа. Ведение пациенток может осуществляться в соответствии с предложенным алгоритмом (рис. 6).
3. Объем лечебно-профилактических мероприятий по оздоровлению беременных группы риска, на фоне используемых методов в рамках стандарта диспансеризации, необходимо дополнить лечебными воздействиями в соответствии с выявленными у них нарушениями. Лечение беременных должно проводиться в I - в начале II триместров беременности, повторный курс целесообразен в конце II триместра.
1. Оценка риска по балльной шкале
ДА ■МСМ (254 нм) > 0,299 у .е.?
1 1 ДА г
Аспирин в дозе 1 мг на 1 кг массы тела в сутки Энтеросорбция
. Стандартная диспансеризация
Рис. 6. Алгоритм обследования и лечения беременных
Примечание: * клинические факторы риска гестоза - гипертоническая болезнь, ожирение, гестоз в анамнезе, курение.
4. При выявлении ранних маркеров нарушения гомеостаза фето-плацентарной системы (сывороточной концентрации стабильных метаболитов оксида азота в I триместре гестации менее 8,2 мкМ/л и/или концентрации фактора роста плаценты в 12-13 недель менее 66,4 пхг/мл) даже в случаях отсутствия признаков угрозы прерывания беременности в комплексной профилактике целесообразно использовать гестагены и проводить лечение до завершения процесса плацентации.
5. Для более точного выделения беременных в группу риска развития гестоза объем обследования целесообразно расширить исследованием вариабельности сердечного ритма и определением параметров эндогенной интоксикации. У пациенток Iруины риска при наличии сывороточной концентрации С-реактивного белка более 8,0 мг/л в 9-16 недель беременности необходимо назначение антиагрегантной терапии малыми дозами аспирина из расчета 1 мг на 1 кг массы тела 2-3 раза в неделю (под контролем маркеров тромбинемии и агрегационной функции тромбоцитов) в комплексе с со-3 полиненасыщенными жирными кислотами, продолжительностью не менее 4 недель (лечение проводится до завершения процесса плацентации). Повторный курс терапии рекомендуется в конце II триместра беременности. Целесообразно также проведение 2-3 курсов энтеросорбции продолжительностью 10-14 дней с интервалом 1,5-2 месяца.
б. Для решения вопроса о выборе тактики ведения, срока и способа родоразрешения целесообразно проводить оценку перинатального риска в 28 -32 недели (2 скрининг), при доношенной беременности (3 скрининг) и интранатально (4 скрининг) по модифицированным балльным системам с учетом возникших осложнений, результатов ультразвуковой оценки состояния фето-плапентарного комплекса и интрапатальных осложнений. В процессе 2-го скрининга (в 28-32 недели) при количестве баллов, составляющем 10 и более, необходимо определение сывороточной концентрации фактора роста плаценты. В случае снижения показателя ниже 350,0 пкг/мл для оптимизации перинатальных исходов целесообразно запланировать программированное родоразрешение или плановое кесарево сечение. При суммарной оценке, составляющей более 15 баллов, и концентрации маркера менее 350,0 пкг/мл целесообразно рассмотреть вопрос о досрочном оперативном родоразрешении в интересах плода. При концентрации маркера более 350,0 пкг/мл допустимо продолжение лечения гестационных осложнений и последующее ведение родов через естественные родовые пути при условии отсутствия интранатальных факторов риска неблагоприятного перинатального исхода. В случае превдевременного излили околоплодных вод, их мекониалыюй окраски, а также необходимости использования медикаментозного родовозбуждения или родостимуляции женщин группы высокого перинатального риска целесообразно предпринять кесарево сечение в интересах плода.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Игитова М.Б., Пругова Н.Д. Перинатальные исходы индуцированных родов // Научные труды сотрудников педиатрического факультета АГМУ. -Барнаул, 2001. - С. 62-63.
2. Игитова М.Б., Абзалова H.A. Оценка информативности эхографических и морфологических признаков инфекционного поражения фего-плацентарного комплекса // Современные методы диагностики: тезисы V межрегиональной науч.-практ. конф. - Барнаул, 2003. - С. 137-138.
3. Игитова М.Б., Чекрий О.В., Пругова Н.Д. Сравнительная оценка методик проведения индуцированных родов // Медицина и образование в XXI веке: Тезисы докладов науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2004. - С. 68.
4. Мохаммад Х.К., Аккер Л.В, Трубников П.Н., Игитова М.Б. Оценка адаптационных реакций у женщин с гестозами на основе кардиоинтервалографии // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. - М., 2005.-С. 157.
5. Чекрий О.В., Игитова М.Б., Абзалова H.A., Пругова Н.Д. Цирроз печени и беременность (описание двух клинических случаев) // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. - М., 2005. - С. 291-292.
6. Аккер Л.В., Мохаммад Х.К., Трубников П.Н., Игитова М.Б., Абзалова H.A. Вегетативная адаптация материнского организма к процессу гестации // Здоровье и образование в XXI веке: материалы VI Междунар. науч.-практ. конф. -М., 2005 - С. 41-42.
7. Мохаммад Х.К., Аккер Л.В., Трубников П.Н., Игитова М.Б. Гончаров П.М. Изменение концентрации МСМ и показатели КИГ при доношенной беременности, осложненной поздним гестозом // Здоровье и образование в XXI веке: материалы VI Междунар. науч.-практ. конф. - М., 2005. - С. 346.
8. Аккер Л.В., Мохаммад Х.К., Трубников П.Н., Игитова М.Б. Динамика вегетативной реактивности как прогностический критерий гестоза // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии: тезисы междунар. конгр. - М., 2006. - С. 227-228.
9. Аккер Л.В., Мохаммад Х.К., Трубников П.Н., Игитова М.Б., Абзалова H.A. Дифференцированный подход к лечению беременных с поздними гестозами с учетом вегетативного статуса // Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско-гинекологической практике: материалы межрегиональной науч.-практ. конф. - Барнаул, 2006 - С. 3-4.
10. Аккер Л.В., Абзалова H.A., Игитова М.Б., Трубников П.Н., Мохаммад Х.К. Взаимосвязь параметров вегетативной адаптации у беременных и их плодов при доношенной беременности по данным кардиоинтервалографии // Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско-гинекологической практике: материалы межрегиональной науч.-практ. конф. - Барнаул, 2006. - С. 4-5.
11. Абзалова H.A., Трубников П.Н., Мохаммад Х.К., Игитова М.Б. Состояние адаптационно-компенсаторных возможностей доношенного плода
накануне родов по данным кардиоинтервалографии // Педиатры Алтая -будущем}' России: материалы юбилейной Всерос. науч.-практ. конф. -Барнаул, 2006. - С. 127-128.
12. Игитова М.Б, Гольцова Н.П., Мохаммад Х.К., Гончаров П.М., Ожиганова H.H. Показатели эндотокеикоза у беременных с поздними гестозами // Педиатры Алтая - будущему России: материалы юбилейной Всерос. науч.-практ. конф. - Барнаул, 2006 - С. 645-646.
13. Мохаммад Х.К., Игитова М.Б., Чекрий О.В., Абзалова H.A., Трубников П.Н, Особенности вегетативной адаптации к беременности, осложненной гестозом II Педиатры Алтая - будущему России: материалы юбилейной Всерос. науч.-практ. конф. - Барнаул, 2006, - С. 665-666.
14. Абзалова H.A., Игитова М.Б., Ожиганова H.H. Значение определения альфа-фетопротеина при доношенной беременности для прогнозирования перинатальных исходов И Вестн. Кузбасского научн. центра. - Кемерово, 2007. - Вып. №4. - С. 4-7.
15. Абзалова H.A., Игитова М.Б., Трубников П.Н. Оценка адаптационных возможностей доношенного плода на основе кардиоинтервалографии // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - Том 22, №2. - С. 30-34.
16. Абзалова H.A., Игитова М.Б., Трубников П.Н. Фетальная кардиоинтервалография как интегральный метод оценки состояния плода накануне родов // Вестн. Кузбасского научн. центра, - Кемерово, 2007. -Вып. №4. -С. 7-9.
17. Игитова М.Б., Воробьева E.H., Сердюк Г.В. Маркер неспецифического внутрисосудистого воспаления при беременности // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №9. - С. 9.
18. Игитова М.Б., Григорьева Е.Е., Молчанова И.В. Материнская заболеваемость и смертность в Сибирском регионе // Вестн. РУДН, серия Медицина Акушерство и гинекология. - 2008. - №5. - С. 69-74.
19. Момот А.П., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П., Момот O.A., Игитова М.Б., Батрак Т.А. Профилактика и терапия тромбофилических состояний при беременности // Актуальные проблемы современной клинической медицины: сб. научн. работ (вып. VI). - Барнаул, 2008. - С. 268-271.
20. Игитова М.Б., Григорьева Е.Е., Гольцова Н.П., Селиванов Е.В., Ожиганова H.H. Неспецифическое внутрисосудистое воспаление в процессе плацентации // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М„ 2008. - С. 99-100.
21. Игитова М.Б., Воробьева E.H., Гольцова Н.П., Селиванов Е.В. Клинико-диагностическое значение определения маркера кардиоваскулярной патологии при осложненном течении ранних сроков беременности II Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Том 23, №3 (вып. 2). - С. 156157.
22. Игитова М.Б., Дуда Т.Л., Чиклеева H.A., Шикова Т.Е. Ранняя диагностика фето-плацентарной недостаточности // Материалы Всероссийской научно-практической конференции посвященной 10-летию
Педиатрической службы медико-социальной экспертизы Алтайского края. - Барнаул, 2008. - С. 319-321.
23. Игитова М.Б., Григорьева Е.Е. Потенциальная роль процессов неспецифического воспаления в первом триместре беременности // Вестн. Вестн. РУДН, серия Медицина Акушерство и гинекология. - 2008. - №5. -С.109-112.
24. Игитова М.Б., Воробьева E.H., Кореновский Ю.В., Селиванов Е.В. Системный воспалительный ответ и вариабельность сердечного ритма в ранние сроки физиологической беременности // Проблемы клинической медицины. - 2008. - №5-6 (17-18). - С. 96-98.
25. Игитова М.Б., Воробьева E.H., Осипова И.В. Атеросклероз и гестоз: общность факторов риска и некоторых звеньев патогенеза // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №7(6), приложение 1.-С. 154-155.
26. Момот А.П., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П., Игитова М.Б., Батрак Т.А. Тромбофилические состояния при беременности. Особенности профилактики и терапии II Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы IV Всерос. конф. - М., 2009. - С. 334-336.
27. Игитова М.Б., Воробьева E.H., Осипова И.В., Гольцова Н.П. Роль системного воспаления в развитии кардиоваскулярной и акушерской патологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т.8, №1,-С. 81-87.
28. Игитова М.Б., Григорьева Е.Е., Гольцова Н.П., Чекрий О.В. Оценка риска развития гестоза в ранние сроки беременности // Вестн. РУДН, серия Медицина Акушерство и гинекология. - 2009. - №7. - С. 17-20.
29. Игитова М.Б., Сердюк Г.В., Момот А.П., Воробьева E.H. Клинико-диагностическое значение С-реактивного белка как маркера системного воспалительного ответа при беременности (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - №6. - С. 3-8.
30. Игитова М.Б. Прогнозирование и лечение беременных с высоким риском развития акушерских осложнений / Методические рекомендации для врачей акушеров-гинекологов амбулаторно-поликлинического звена. -Барнаул, 2009. - 32 с.
Рационализаторские предложения
1. Способ раннего прогнозирования гестоза путем кардиоинтервалографии II Удостоверение на рац. предложение ГОУ ВПО АГМУ Росздрава №815 от 22.05.2006 г. (в соавт. с Аккер Л.В., Мохаммад Х.К., Трубниковым П.Н., АбзаловойНА.)
2. Способ регистрации кардиоинтервалограмм плода // Удостоверение на рац. предложение ГОУ ВПО АГМУ Росздрава №826 от 22.01.2007 г. (в соавт. с Трубниковым П.Н., Юровским В.П., Абзаловой H.A., Аккер Л.В., Мохаммад Х.К.)
3. Способ определения вегетативной реактивности плода после проведения функциональной пробы по данным кардиоинтервалографии // Удостоверение па рац. предложение ГОУ ВПО АГМУ Росздрава №829 от 30.01.2007 г. (в соавт. с Абзаловой H.A., Аккер JI.B.)
4. Способ доклинической диагностики гестоза второй половины беременности на основе определения концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови методом высокочувствительного анализа в период плацентации // Удостоверение на рац. предложение ГОУ ВПО АГМУ Росздрава №870 от 10.10.2008 г. (в соавт. с Сердюк Г.В., Селивановым Е.В.)
Иттов а Марина Борисовна
Прогнозирование, диагностика и лечение осложнений гестации у женщин с высоким перинатальным риском
Проведен анализ клинико-анамнеетических факторов риска осложнений гестации и перинатальных заболеваний. Расширены представления о патогенезе плацентарной недостаточности и ее значении в развитии гестоза, угрозы прерывания, преждевременных родов, задержки роста плода. На основании изучения фето-плацентарного гомеостаза с оценкой гормональной функции фето-плацентарного комплекса, маркеров плацентарного аншогенеза и функционального состояния сосудистого эндотелия сформирована система оценки анте- и интранатального риска, разработан и внедрен в практику алгоритм акушерского мониторинга для выделения групп риска осложнений гестации и перинатальных заболеваний.
Обоснована эффективность диагностических, профилактических и лечебных мероприятий в группах риска, проведена оценка разработанной системы акушерского мониторинга с позиций исходов беременности для матери и плода.
Igitova Marina
Prediction, diagnostics and treatment of complicated gestation in women having high degree of perinatal risk
The analysis of the clinical-anamnesis risk factors of complicated gestation and perinatal diseases has been done. The concepts of placental deficiency's pathogenesis were improved, as well as its influence to gestosis development, aborted pregnancy, premature birth, child's delayed growth. Basing on the analysis of the feto-placental homeostasis, the estimation of the feto-placental complex' hormonal function, the markers of the placental angiogenesis, and the functional condition of the vascular endothelium, the system for estimating the degree of ante- and intranatal risk was created, the algorithm for obstetrical monitoring was developed and applied in practice, aimed for selecting the groups of risk of complicated gestation and perinatal diseases.
The effectiveness of diagnostic, preventive and treatment actions in selected groups of risk was proven, the estimation of the developed system for obstetrical monitoring, from the viewpoint of pregnancy's outcome for the mother and for the child, has been done.
Оглавление диссертации Игитова, Марина Борисовна :: 2010 :: Москва
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ, ФОРМИРУЮЩИХ МАТЕРИНСКУЮ И ПЕРИНАТАЛЬНУЮ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ аналитический обзор литературы).
1.1. Причины материнской и перинатальной смертности в России.
1.2. Современный взгляд на патогенез гестоза и плацентарной недостаточности.
1.3. Прогнозирование и доклиническая диагностика акушерских осложнений.
1.4. Лечение беременных с высоким риском развития гестационных осложнений и перинатальных заболеваний.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Программа исследования.
2.2. Дополнительные методы исследования.
2.3. Методы исследования гомеостаза фето-плацентарной системы.
2.4. Статистическая обработка результатов.
ГЛАВА III. ХАРАКТЕРИСТИКА БАЗЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА КЛИНИКО-СТАТИСТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АЛТАЙСКОГО КРАЯ ЗА 10-ЛЕТНИЙ ПЕРИОД.
РЕЗУЛЬТАТЫ РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ МАТЕРИНСКОЙ И ПЕРИНАТАЛЬНОЙ СМЕРТНОСТИ
3.1. Материнская смертность в Алтайском крае
3.2. Перинатальная смертность в Алтайском крае. Результаты ретроспективного исследования
ГЛАВА IV. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН
4.1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин
4.2. Характеристика осложнений беременности у обследованных женщин
4.2.1. Частота и структура гестационных осложнений в зависимости от перинатального исхода.
4.2.2. Клиническая характеристика беременных с гестозом.
4.3. Течение и исходы родов у обследованных женщин.
ГЛАВА V. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНЫХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ФЕТО-ПЛАЦЕНТАРНОГО ГОМЕОСТАЗА У ПАЦИЕНТОК С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМ И ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ (ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ).
5.1. Результаты ультразвукового исследования состояния фето-плацентарного комплекса у пациенток с гестационными осложнениями.
5.2. Результаты исследования сывороточных концентраций гормонов фето-плацентарного комплекса при физиологической и осложненной беременности.
5.3. Результаты исследования сывороточных концентраций фактора роста плаценты, маркеров функционального состояния сосудистого эндотелия, высокочувствительного С-реактивного белка и параметров эндогенной интоксикации при физиологической и осложненной беременности.
5.4. Оценка вариабельности сердечного ритма при физиологической и осложненной беременности.
ГЛАВА VI. ОБОСНОВАНИЕ СТРАТЕГИИ АКУШЕРСКОГО И ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗРАБОТАННОЙ СИСТЕМЫ АКУШЕРСКОГО МОНИТОРИНГА.
6.1. Эпидемиологическая характеристика риска гестационных и перинатальных осложнений на основе анамнестических и клинических параметров.
6.2. Прогностическое значение лабораторных и инструментальных тестов оценки гомеостаза фето-плацентарной системы.
6.3. Математическая оценка факторов риска.
6.4. Составление прогноза развития гестационных и перинатальных осложнений.
6.5. Лечение беременных с высоким риском развития гестационных осложнений.
6.6. Оценка эффективности разработанной системы акушерского мониторинга.
Обсуждение результатов
Выводы.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Игитова, Марина Борисовна, автореферат
Актуальность проблемы
Несмотря на устойчивые тенденции снижения показателей материнской и перинатальной смертности в России, здоровье беременных продолжает характеризоваться значительной соматической отягощенностью, возрастающей частотой гестационных осложнений и высоким уровнем заболеваемости новорожденных (Л.П. Суханова и соавт., 2008; О.Г. Фролова и 3.3. Токова, 2005). Резервами снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности являются прогнозирование и доклиническая диагностика гестационных осложнений. В настоящее время не вызывает сомнения, что выбор наиболее оптимального метода ведения беременности и родов невозможен без учета степени акушерского и перинатального риска (В.Е. Радзинский, С.А. Князев, И.Н. Костин, 2009). Однако методологические подходы к выделению группы женщин, беременность и роды у которых могут сопровождаться акушерскими осложнениями или нарушением жизнедеятельности плода, остаются недостаточно разработанными и в практической деятельности ограничиваются преимущественно рутинным анализом клинико-анамнестических данных, что дезориентирует врачей, вынужденных осуществлять профилактические мероприятия у большинства беременных.
В современном акушерстве составление прогноза гестационных и перинатальных осложнений базируется на концепции высокого риска (В.Е. Радзинский и И.Н. Костин, 2007; К. Duckitt, D. Harrington, 2005), но сложность патогенетических механизмов их формирования затрудняет возможности целенаправленного прогнозирования. Основным достижением современного этапа изучения патогенеза акушерских осложнений является кардинальное расширение представлений об ангиогенном дисбалансе и сосудистых нарушениях, сопутствующих начальным стадиям плацентарной недостаточности и ассоциированных с ней гестационных осложнений, а также определение значения эндотелиальной дисфункции в их клинической манифестации (Е.М. Вихляева, 2009; А.В. Орлов, 2005; Г.Т. Сухих и соавт., 2008). Выявление доклинических системных изменений в организме женщины открывает перспективу верификации предвестников гестационных осложнений на основе скрининг-исследования биохимических и биофизических показателей (И.В. Игнатко и соавт., 2006; И.Д. Медвинский, 2004; И.Ф. Фаткуллин и соавт., 2007; F. Bretelle et al., 2004; M. Parra et al., 2005; J.G. Ray et al., 2006; G.K. Swamy et al., 2005; S. Thangaratinam et al., 2006). Однако ни один метод ранней диагностики не может претендовать на идеальный скрининг, индивидуальная прогностическая ценность каждого из тестов невысока, а многофакторность осложнений беременности определяет необходимость поиска комплексных методов их эффективного прогнозирования с перспективой использования не одного, а целого ряда клинических и биохимических маркеров (R.J. Levine et al., 2006; U.M. Reddy, 2007). Для оптимизации антенатального обследования с целью формирования групп риска целесообразно использовать наиболее информативные из доступных тестов оценки фето-плацентарного гомеостаза, а обоснование необходимости всех видов исследований должно иметь доказательную базу, основанную на эпидемиологическом подходе к верификации отдельных факторов риска.
Более точная идентификация групп риска на основе комплексного подхода к выбору прогностических стратегий может способствовать разработке целенаправленных мер профилактического и лечебного воздействия и ограничению «акушерской агрессии» по отношению к практически здоровым беременным.
Цель исследования
Улучшить исходы беременности и здоровье матерей, плодов и новорожденных при наиболее распространенных осложнениях гестации.
Задачи исследования
1. Провести ретроспективный анализ причин материнской и перинатальной смертности за 10-летний период. Выявить распространенность осложнений беременности и родов, формирующих материнскую и неонатальную заболеваемость.
2. Проанализировать клинико-анамнестические факторы риска осложнений гестации и перинатальных заболеваний.
3. Обосновать рациональную систему оценки анте- и интранатального риска с использованием инструментальных и лабораторных методов исследования фето-плацентарного гомеостаза.
4. Разработать алгоритм акушерского мониторинга для выделения групп акушерского и перинатального риска и оценить его эффективность.
Научная новизна исследования
Расширены представления о патогенезе плацентарной недостаточности и ее значении в развити гестоза, угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, задержки роста плода.
Выявлены значимые факторы риска развития гестационных и перинатальных осложнений на основании факторного корреляционнго анализа клинико-анамнестических данных, а также результатов лабораторных и инструментальных методов исследования фето-плацентарного гомеостаза. Показана высокая информативность определения сывороточных концентраций фактора роста плаценты, стабильных метаболитов оксида азота и высокочувствительного С-реактивного белка в качестве прогностических тестов для оценки риска развития гестационных осложнений и перинатальных заболеваний.
Предложен и апробирован алгоритм оценки риска развития гестационных и перинатальных осложнений, основанный на анализе, с позиций доказательной медицины, клинико-анамнестических данных, дополненных информативными лабораторными тестами оценки фето-плацентарного гомеостаза.
С клинико-патогенетических позиций обоснованы направления лечебных мероприятий в группе высокого риска. Получены данные о позитивном влиянии проводимой терапии на показатели состояния фето-плацентарного комплекса, дальнейшее течение и исход беременности. Доказано, что оздоровление пациенток группы риска предложенными методами способствует благоприятному течению беременности и родов более чем в половине случаев и рождению, несмотря на высокий перинатальный риск, 73% здоровых детей.
Практическая значимость работы
На основании комплексного изучения фето-плацентарного гомеостаза определен алгоритм обследования женщин в рамках акушерского мониторинга для прогнозирования гестационных и перинатальных осложнений, оптимизации лечения и родоразрешения беременных.
Проведенное исследование позволило определить информативные маркеры для ранней диагностики нарушения функционального состояния фето-плацентарного комплекса. На основе оценки клиническо-анамнестических данных, дополненных информативными лабораторными тестами исследования фето-плацентарного гомеостаза, сформированы и внедрены в практическое здравоохранение оценочно-прогностические таблицы риска развития гестационных осложнений (в ранние сроки беременности) и перинатального риска (в 28 - 32 недели и при доношенной беременности).
Обоснован и апробирован индивидуальный подход к лечению беременных с высоким риском развития гестационных осложнений. Оптимизация лечения беременных позволила снизить частоту гестационных осложнений в 1,7 раза, заболеваемость новорожденных — в 2,3 раза.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Риск развития осложнений гестации повышается при курении в 1,4 раза, гипертонической болезни — в 1,4 раза, ожирении — в 1,2 раза, мультигенной тромбофилии - в 1,4 раза. Наличие акушерского анамнеза, отягощенного самопроизвольными абортами, сопряжено с увеличением риска в 1,3 раза, преждевременными родами - в 1,4 раза, гестозом - в 1,3 раза. Все осложнения гестационного процесса (угроза прерывания беременности, ранний токсикоз, гестоз) увеличивают риск неблагоприятного перинатального исхода в 1,5 - 2,5 раза.
2. Акушерские осложнения, увеличивающие перинатальный риск, развиваются на фоне снижения продукции плацентарного фактора роста, свидетельствующего о нарушении процессов ангиогенеза в формирующейся и растущей плаценте.
3. Лабораторно-диагностические маркеры фето-плацентарного гомеостаза - сывороточные концентрации С-реактивного белка, фактора роста плаценты и стабильных метаболитов оксида азота — могут рассматриваться в комплексе акушерского мониторинга в качестве тестов, объективно оценивающих риск осложнений гестации и перинатальных заболеваний.
4. Сформированная программа обследования беременных в рамках акушерского мониторинга и балльная измерительная система оценки риска с использованием лабораторных маркеров фето-плацентарного гомеостаза создает возможность объективного прогнозирования осложнений гестации и перинатальных заболеваний; повышает точность определения степени перинатального риска.
5. Разработанная на основе изучения фето-плацентарного гомеостаза и создания алгоритма стратификации беременных по степени риска система лечебно-профилактических мероприятий оздоровления пациенток с высоким риском осложнений гестации способствует снижению частоты угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, степени тяжести гестоза и улучшению перинатальных исходов.
Апробация результатов исследования и публикации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международной конференции «Ранняя беременность - рациональная диспансеризация, оптимальный объем обследования». II международная конференция «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (гор. Москва, май 2009 г.), на региональных конференциях «Оптимизация акушерско-гинекологической службы в регионе» (2008), «Современные аспекты сохранения репродукции» (Барнаул, 2009), «Комплексный подход к снижению репродуктивных потерь в регионе» (Барнаул, 2009); на текущих и итоговых научно-практических конференциях гор. Барнаула и Алтайского края (2006, 2007, 2008, 2009 гг.); на научно-практической конференции сотрудников кафедр акушерства и гинекологии № 1, №2, ФПК и ППС с кафедрами педиатрии №1 и №2 ГОУ ВПО АГМУ (гор. Барнаул, июнь 2009). Результаты исследования изложены в 34 печатных работах, в том числе 10 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Внедрение результатов исследования в практику
Основные положения и рекомендации для практического здравоохранения апробированы и внедрены в клиническую практику женских консультаций и родильных домов города Барнаула и Алтайского края.
Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии №1, №2 и факультета усовершенствования врачей Алтайского государственного медицинского университета. Полученные новые данные, позволяющие обосновать преимущества ряда подходов к диагностике, профилактике и лечению беременных с угрозой прерывания, гестозом и плацентарной недостаточностью, находят отражение в лекциях и на практических занятиях со студентами старших курсов лечебного и педиатрического факультетов, а также на семинарах и конференциях с врачами-интернами и клиническими ординаторами.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, содержит материалы собственных исследований, изложенные в Ш-У1 главах, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы и приложение. Работа изложена на 375 страницах машинописного текста, включает 84 таблицы и 33 рисунка. Указатель литературы состоит из 250 отечественных и 159 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Прогнозирование, диагностика, и лечение осложнений гестации у женщин с высоким перинатальным риском"
282 Выводы
1. Основными причинами материнской смертности в Сибирском регионе за 10-летний период являются соматические заболевания (34,4%), а среди причин, непосредственно связанных с беременностью, доминирует гестоз (12,5%), который является также наиболее частым патологическим состоянием, осложняющим беременность и роды у жительниц Алтайского края (28,2% — 29,8%). Региональной особенностью следует считать высокую частоту сочетания его с экстрагенитальными заболеваниями (89% - 92%).
2. Уровень перинатальной смертности в крае за 10-летний период снизился с 11,4%о до 7,6%о, но сопровождался неблагоприятными изменениями в структуре перинатальных потерь за счет увеличения удельного веса мертворождаемости (до 50,5% — 55,3%), преимущественно антенатальной (79,2% - 81,8%), в 90,1%) случаев обусловленной асфиксией. Заболеваемость новорожденных на 65,6% формируется постгипоксическими осложнениями.
3. Клинико-анамнестическими факторами риска развития гестационных осложнений следует считать гипертоническую болезнь (ОР=1,4), ожирение (ОР=1,2) и акушерский анамнез, отягощенный самопроизвольными абортами (ОР=1,3), преждевременными родами (ОР=1,4) и гестозом (ОР=1,3). В значительной степени увеличение риска развития осложнений беременности сопряжено с курением (ОР=1,4) и наличием мультигенной тромбофилии (ОР=1,4).
Риск неблагоприятного перинатального исхода в 1,5-2,1 раза повышается при угрозе прерывания беременности, раннем токсикозе, гестозе. Максимально увеличивает перинатальный риск гестоз средней и тяжелой степени (в 2,5 раза). Наиболее значимыми интранатальными факторами риска следует считать медикаментозное родовозбуждение или родостимуляцию, которые увеличивают риск постгипоксического поражения центральной нервной системы плода и новорожденного в 2,5 раза.
4. Маркерами состояния фето-плацентарного гомеостаза, объективно оценивающими риск развития гестационных осложнений в ранние сроки беременности, являются сывороточные концентрации стабильных метаболитов оксида азота и С-реактивного белка. Концентрация стабильных метаболитов оксида азота менее 8,2 мкМ/л свидетельствует об увеличении риска в 1,9 раза. Концентрация С-реактивного белка более 8 мг/л в 9-16 недель гестации свидетельствует об увеличении риска развития осложнений беременности в 1,6 раза и увеличении риска развития гестоза в 5,5 раза.
5. Угроза прерывания беременности, гестоз, плацентарная недостаточность сопряжены со снижением сывороточной концентрации фактора роста плаценты в 1,6 раза в сравнении с показателями при физиологической беременности.
6. Лабораторно-диагностическим показателем, объективно оценивающим перинатальный риск, является сывороточная концентрация плацентарного фактора роста в 28—32 недели. Риск неблагоприятного перинатального исхода при показателе концентрации фактора роста плаценты менее 350 пкг/мл возрастает в 3,7 раза.
7. Оценочно-прогностическая таблица риска развития гестационных осложнений, составленная с учетом лабораторно-диагностических маркеров фето-плацентарного гомеостаза (сывороточной концентрации стабильных метаболитов оксида азота и концентрации С-реактивного белка), предполагает выделение группы женщин с благоприятным прогнозом течения и исхода беременности (при оценке менее 9 баллов) и группы риска развития гестационных осложнений (при суммарной оценке 9 баллов и более).
8. Проведение лечебно-профилактических мероприятий по оздоровлению беременных группы риска в I — начале II триместров приводит к снижению частоты гестационных осложнений в 1,7 раза и заболеваемости новорожденных в 2,3 раза в сравнении с показателями женщин, ведение которых осуществляется в рамках стандартной программы диспансеризации беременных.
Практические рекомендации
1. В процессе диспансеризации беременных риск гестационных осложнений необходимо оценивать в I — в начале II триместров беременности (1 скрининг). Для выделения беременных в группу риска развития осложнений гестации целесообразно использование предложенной балльной системы, которая определяет возможность выделения контингента беременных, не нуждающихся в лечебно-профилактических мероприятиях (группа благоприятного прогноза).
2. В программу акушерского мониторинга в ранние сроки беременности целесообразно включить определение сывороточной концентрации стабильных метаболитов оксида азота и концентрации С-реактивного белка методом высокочувствительного анализа. Ведение пациенток может осуществляться в соответствии с предложенным алгоритмом (рис. 32, стр. 233).
3. Объем лечебно-профилактических мероприятий по оздоровлению беременных группы риска, на фоне используемых методов в рамках стандарта диспансеризации, необходимо дополнить лечебными воздействиями в соответствии с выявленными у них нарушениями. Лечение беременных должно проводиться в I - в начале II триместров беременности, повторный курс целесообразен в конце II триместра.
4. При выявлении ранних маркеров нарушения гомеостаза фето-плацентарной системы (сывороточной концентрации стабильных метаболитов оксида азота в I триместре гестации менее 8,2 мкМ/л и/или концентрации фактора роста плаценты в 12—13 недель менее 66,4 пкг/мл) даже в случаях отсутствия признаков угрозы прерывания беременности в комплексной профилактике целесообразно использовать гестагены и проводить лечение до завершения процесса плацентации.
5. Для более точного выделения беременных в группу риска развития гестоза объем обследования целесообразно расширить исследованием вариабельности сердечного ритма и определением параметров эндогенной интоксикации. У пациенток группы риска при наличии сывороточной концентрации С-реактивного белка более 8,0 мг/л в 9-16 недель беременности необходимо назначение антиагрегантной терапии малыми дозами аспирина из расчета 1 мг на 1 кг массы тела 2—3 раза в неделю (под контролем маркеров тромбинемии и агрегационной функции тромбоцитов) в комплексе с ш-З полиненасыщенными жирными кислотами, продолжительностью не менее 4 недель (лечение проводится до завершения процесса плацентации). Повторный курс терапии рекомендуется в конце II триместра беременности. Целесообразно также проведение 2-3 курсов энтеросорбции продолжительностью 10-14 дней с интервалом 1,5-2 месяца.
6. Для решения вопроса о выборе тактики ведения, срока и способа родоразрешения целесообразно проводить оценку перинатального риска в 2832 недели (2 скрининг), при доношенной беременности (3 скрининг) и интранатально (4 скрининг) по модифицированным балльным системам с учетом возникших осложнений, результатов ультразвуковой оценки состояния фето-плацентарного комплекса и интранатальных осложнений. В процессе 2-го скрининга (в 28-32 недели) при количестве баллов, составляющем 10 и более, необходимо определение сывороточной концентрации фактора роста плаценты. В случае снижения показателя ниже 350,0 пкг/мл для оптимизации перинатальных исходов целесообразно запланировать программированное родоразрешение или плановое кесарево сечение. При суммарной оценке, составляющей более 15 баллов, и концентрации маркера менее 350,0 пкг/мл целесообразно рассмотреть вопрос о досрочном оперативном родоразрешении в интересах плода. При концентрации маркера более 350,0 пкг/мл допустимо продолжение лечения гестационных осложнений и последующее ведение родов через естественные родовые пути при условии отсутствия интранатальных факторов риска неблагоприятного перинатального исхода. В случае преждевременного излития околоплодных вод, их мекониальной окраски, а также необходимости использования медикаментозного родовозбуждения или родостимуляции женщин группы высокого перинатального риска целесообразно предпринять кесарево сечение в интересах плода.
286
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Игитова, Марина Борисовна
1. Абзалова, H.A. Прогнозирование устойчивости плода к родовому стрессу на основе оценки фетоплацентарного комплекса с учетом вегетативного статуса: дис. . канд. мед. наук / H.A. Абзалова. Барнаул, 2007. - 160 с.
2. Авдеева, М.В. Особенности нейрогуморальной регуляции системы кровообращения при физиологической беременности / М.В. Авдеева, Л.В. Щеглова // Акушерство и гинекология. — 2007. — №4. — С. 3-5.
3. Авруцкая, В.В. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе / В.В. Авруцкая, В.И. Орлов, А.Ю. Пономарева и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2007. — №1. - С. 4-6.
4. Агаронян, Н.Г. Современный алгоритм диагностики и прогнозирования внутриутробной инфекции: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Г. Агаронян. М., 2005. - 30 с.
5. Агеева, М.И. Возможности допплерографии в оценке степени тяжести нарушения мозговой гемодинамики и централизации кровообращения / М.И. Агеева // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2007. -№3. С. 28-43.
6. Айламазян, Э.К. Акушерские кровотечения (профилактика и лечение) / Э.К. Айламазян, М.А. Репина, Т.У. Кузьминых // Акушерство и гинекология. 2009. - №3. - С. 15-20.
7. Айламазян, Э.К. Гестоз: теория и практика / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая. М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.
8. Айламазян, Э.К. Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии / Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина, H.H. Петрищев // Акушерство и гинекология. 2007. - №5. - С. 38-42.
9. Анализ причин материнской смертности / Руководство для врачей / Под ред. А.П. Милованова М.: МДВ, 2008. - 228 с.
10. Анастасьева, В.Г. Современные возможности профилактики рождения больных детей / В.Г. Анастасьева, Е.В. Матяш // Вестник Кузбасского научного центра. Кемерово, 2007. - Вып. №4. - С. 9-14.
11. Аржанова, О.Н. Экспрессия биогенных аминов при плацентарной недостаточности / О.Н. Аржанова, И.М. Кветной, A.B. Кузнецова, A.B. Колобов // Журн. акушерства и женских болезней. 2006. - Т. LV (55). — №1. - С. 44-49.
12. Арутюнян, A.M. Эффективность профилактики фетоплацентарной недостаточности у женщин с АФС в зависимости от проводимой терапии / A.M. Арутюнян // Мать и дитя: материалы VIII Рос. форума. — М., 2006.-С. 22.
13. Бадоева, З.Т. Влияние дефицита фолатов на уровень гомоцистеина в крови и степень тяжести гестоза / З.Т. Бадоева, JI.E. Мурашко, Ф.С. Бадоева, J1.3. Файзуллин // Мать и дитя: материалы VIII Рос. форума. — М., 2006.-С. 25-26.
14. Баевский, P.M. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардографических систем / P.M. Баевский, Г.Г. Иванов, JI.B. Чирейкин и др. // Вестн. аритмологии. — 2001. -№24.-С. 65-86.
15. Баймурадова, С.М. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами / С.М Баймурадова, В.О. Бицадзе, Т.Е. Матвеева и др. // Акушерство и гинекология. 2004. - №2. — С. 21-27.
16. Бандеева, Э.Б. Способ профилактики гестоза / Э.Б. Бандеева // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005. - С. 668-669.
17. Бапаева, Г.Б. Прогнозирование перинатальных исходов при преждевременных родах / Г.Б. Бапаева // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 535-536.
18. Бапаева, Г.Б. Роль определения факторов роста в прогнозировании преждевременных родов / Г.Б. Бапаева, Н.М. Мамедалиева, JI.C. Дзоз // Проблемы репродукции. 2005. - №6. — С. 79-81.
19. Барашнев, Ю.И. Актуальные проблемы перинатальной патологии у новорожденных детей / Ю.И. Барашнев // Мать и дитя: материалы VIII Рос. форума. М., 2006. - С. 584.
20. Барашнев, Ю.И. Ключевые проблемы перинатальной неврологии / Ю.И. Барашнев // Акушерство и гинекология. 2007. - №5. - С. 51-54.
21. Барков, JI.A. Патоморфология маточно-плацентарных артерий при гестозах / JI.A. Барков, Г.Б. Безнощенко, А.Е. Любавина, Е.В. Рогова // Мать и дитя: материалы VIII Рос. форума. М., 2006. - С. 675.
22. Башмакова, Н.В. Состояние здоровья новорожденных, рожденных от матерей с угрозой прерывания беременности / Н.В. Башмакова, O.A. Мелкозерова, Е.А. Винокурова, H.A. Пепеляева // Проблемы репродукции. 2004. - №2. - С. 59-61.
23. Белоконь, H.A. Болезни сердца и сосудов у детей (руководство для врачей) / H.A. Белоконь, М.Б. Кубергер. М., 1987. -Т.1.-447 с.
24. Белокриницкая, Т.Е. Роль вазоактивных веществ в формировании нарушений в фетоплацентарной системе у пациенток с гестозами / Т.Е. Белокриницкая, Ю.А. Витковский, Е.В. Казанцева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. — №1. — С. 56-60.
25. Бельницкая, O.A. Поэтапное лечение гормональных и гемостазиологических нарушений у пациенток с привычным невынашиванием беременности ранних сроков: дис. . канд. мед. наук / O.A. Бельницкая. Барнаул, 2005. — 164 с.
26. Беньяминова, А.Б. Тромбофилия и акушерские осложнения / А.Б. Беньяминова // Естеств. и техн. науки. — 2006. №2. — С. 92-93.
27. Бериханова, P.P. Особености течения беременности и родов у пациенток с ожирением / Акушерство и гинекология. — 2007. № 6. - С. 9-12.
28. Богданович, Р.Н. Синтез трофобластического рггликопротеина при наличии аутоантител у беременных женщин / Р.Н. Богданович, И.В. Чикаловец, Н.Н. Бандур // Медицинская иммунология. — 2005. — Т.7, №1. -С. 85-88.
29. Брагина, Л.Б. Состояние функции эндотелия при физиологической беременности и гестозе / Л.Б. Брагина // Мать и дитя: материалы IX Рос. форума. М., 2007. - С. 29-30.
30. Буданов, П.В. Железодефицитная анемия у беременных / П.В. Буданов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006: Т.5. — №1. — С. 92-95.
31. Бургова, Е.Н. Роль оксида азота при нормальной беременности и гестозе / Е.Н. Бургова // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. М., 2004. - С. 29.
32. Бурлев, В.А. Современные технологии в доклинической диагностике плацентарной недостаточности / В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, В.Л.
33. Тютюнник // Мать и дитя: материалы VIII Рос. форума. М., 2006. - С. 49-50.
34. Бычкова, А.Б. Интранатальное состояние плода с задержкой внутриутробного развития / А.Б. Бычкова, В.Е. Радзинский // Трудный пациент. 2006. - Т.4, №2. - С. 21-26.
35. Валленберг, Х.С.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это? / Х.С.С. Валленберг // Акушерство и гинекология. 1998. - №5. - С. 52-54.
36. Вельков, В.В. С-реактивный белок «золотой маркер», многозначительный и незаменимый. Новое в клинической лабораторной диагностике атерогенеза: С-реактивный белок, холестерины, аполипопротеины /В.В. Вельков. - Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 2005. - 47 с.
37. Верткин, А.Л. Роль статинов в лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST / А.Л. Верткин, Е.А. Прохорович, Т.В. Кульниченко // Фарматека. 2006. - № 20 (135). - С. 63-69.
38. Вихляева, Е.М. Доклинические проявления системных нарушений, клинические исходы и отдаленные последствия преэклампсии / Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. — 2009. — №1. — С. 3-6.
39. Вишина, A.B. Влияние доноров оксида азота на ангиогенез и ангиогенные факторы роста / A.B. Вишина, A.B. Орлов, Ж.А. Эльжорукаева, Ю.В. Ковпий // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. -С.42.
40. Вишина, A.B. Динамика продукции фактора роста плаценты — прогностический маркер осложненного течения беременности / A.B. Вишина, A.B. Орлов, Ж.А. Эльжорукаева, Ю.В. Ковпий // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 43.
41. Вишина, A.B. Роль факторов роста в формировании акушерских осложнений и современные подходы к лечению плацентарной недостаточности / A.B. Вишина, Ж.А. Эльжорукаева // Мать и дитя: материалы IX Рос. форума. М., 2007. - С. 40-41.
42. Волкова, Н.И. Коррекция системных нарушений у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом: возможно ли использование заместительной гормональной терапии / Н.И. Волкова, H.H. Крайнова // Фарматека. 2007. - №5. - С. 81-86.
43. Гагаева, Ю.В. Роль плацентарного фактора роста (P1GF) в формировании синдрома задержки развития плода / Ю.В. Гагаева, Н.Ю. Борзова, Н.Ю. Сотникова, A.B. Кудряшова // Мать и дитя: материалы VIII Рос. форума. -М., 2006.-С. 64-65.
44. Гагарина, A.B. Плацентарная недостаточность при повышенном содержании альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина в крови беременных женщин: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.B. Гагарина. Санкт-Петербург, 2004. - 26 с.
45. Гадаева, З.К. Диагностическое и прогностическое значение определения полиморфизмов провоспалительных цитокинов у беременных с метаболическим синдромом и тяжелым гестозом в анамнезе / З.К.
46. Гадаева, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова, А.Д. Макацария // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. — С. 47-48.
47. Газазян, М.Г. Диагностические критерии степени тяжести первичной плацентарной недостаточности / М.Г.Газазян, О.Ю. Иванова, H.A. Пономарева, A.A. Конопля // Вестн. РУДН, серия «Медицина». М., 2009.-№6.-С. 174-178.
48. Галина, Т.В. Тромбоцитарное звено в ранние сроки беременности как прогностический критерий развития гестоза / Т.В. Галина, A.A. Оразмурадов, Ю.Б. Виноградская и др. // Вестн. РУДН, серия «Медицина». М., 2008. - №5. - С. 29-33.
49. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. Пер. с англ. -М.: Практика, 1999. - 459 с.
50. Гориков, И.Н. Математическое моделирование плацентарной недостаточности / И.Н. Гориков, В.П. Колосов, Л.Г. Гахамчен // Медицинская информатика. 2008. - №4 (18). — С. 63-65.
51. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской федерации в 2004 г. Раздел 3. Здоровье матери и ребенка. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.-С. 30-35.
52. Григорьева, Е.Е. Резервы оптимизации репродуктивного здоровья в современных социально-экономических условиях крупного промышленного города: дис. . д-ра мед. наук / Е.Е. Григорьева. М, 2007. - 280 с.
53. Гринхальх, Т. Основы доказательной медицины / Т. Гринхальх. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. 240 с.
54. Гурьянов, В.А. Беременность с позиций общего адаптационного синдрома / В.А. Гурьянов, A.B. Пырегов, Г.Н. Толмачев, A.B. Володин // Анестезиология и реаниматология. — 2007. №6. — С. 4-8.
55. Джамали, М.И. Соматотип и адаптация новорожденных при плацентарной недостаточности у женщин с никотиновой интоксикацией /
56. М.И. Джамали, A.A. Яйленко, А.Н. Иванян, Т.В. Гибко // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. — С.542-543.
57. Дмитриев, В.А. С-реактивный белок и интерлейкин-6 при поражении органов-мишеней на ранних стадиях у больных гипертонической болезнью / В.А. Дмитриев, Е.В. Ощепкова, В.Н. Титов и др. // Кардиологический вестн. — 2007. Т.2, №2. - С. 55-61.
58. Доброхотова, Ю.Э. Факторы риска развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей у беременных без варикозной болезни / Ю.Э. Доброхотова, Н.В. Болкунова, А.Д. Ли, Э.М. Джобава // Вестн. РУДН, серия «Медицина». М., 2008. - №5. - С. 54-68.
59. Додхоева, М.Ф. Состояние сердечно-сосудистой системы у беременных женщин с дефицитом массы тела / М.Ф. Додхоева, Л.И. Олимова, З.Я. Рахимов // Проблемы беременности. — 2005. №10. - С. 17-23.
60. Доказательная медицина: Ежегодный краткий справочник / под ред. С.Е. Бащинского. Вып. 3. - М.: Медиа Сфера, 2004. - 687 с.
61. Дубровина, Н.В. Железодефицитная анемия беременных и современные принципы ее терапии / Н.В. Дубровина // АГ-инфо. 2006. - №4. — С.12-15.
62. Захаренкова, Т.Н. Антитела против инфекционных агентов при невынашивании беременности / Т.Н. Захаренкова, Е.И. Барановская, C.B. Жаворонок // Иммунопатология, Аллергология, Инфектология. 2005. — №1.- С. 58-61.
63. Игнатко, И.В. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных высокого перинатального риска / И.В. Игнатко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2007. — Т.6, №5. — С. 11-18.
64. Игнатко, И.В. Патогенез, диагностика и терапия раннего токсикоза беременных / И.В. Игнатко, А.И. Давыдов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. — Т.5, №4. - С. 70-76.
65. Игнатко, И.В. Принципы терапии плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода / И.В. Игнатко, А.И. Давыдов, М.В. Рыбин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. -Т.5, №6.-С. 68-74.
66. Игнатко, И.В. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска / И.В. Игнатко, М.В. Рыбин, В.Д. Дуболазов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. -Т.5, №1. - С. 11-20.
67. Игнатко, И.В. Профилактика и терапия плацентарной недостаточности и гестоза у беременных с гипертонической болезнью / И.В. Игнатко, М.В. Рыбин, С.П. Налбандян // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. - Т.7, №5. - С. 20-27.
68. Казанцева, Е.В. Роль вазоактивных веществ и цитокинов в формировании хронической фетоплацентарной недостаточности у беременных с гестозами: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Казанцева. Чита, 2004. -21 с.
69. Калентьева, C.B. Кардиоритмография в диагностике акушерских и перинатальных осложнений / C.B. Калентьева, Г.А. Ушакова // Акушерство и гинекология. — 2004. №6. - С. 6-8.
70. Калентьева, C.B. Особенности спектра медленных колебаний кардиоритма первобеременных женщин при различных состояниях плода / C.B. Калентьева, Г.А. Ушакова // Проблемы репродукции. 2004. - №2. -С. 43-45.
71. Кан, Н.Е. Современные технологии в диагностике и прогнозировании внутриутробных инфекций: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.Е. Кан. — М., 2005.-50 с.
72. Каняма, Н. Повреждение трофобласта: Новая этиопатогенетическая концепция гестоза / Н. Каняма // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. М., 2004. — С. 82.
73. Карпенко, JI.B. Сдвиги гемостаза у беременных с гестозом / JI.B. Карпенко, А.Т. Егорова, А.П. Колесниченко // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005. - С. 94-95.
74. Касабулатов, Н.М. Плацентарная недостаточность / Н.М. Касабулатов // Рус. мед. журн. 2004 . - Т. 12, № 13. - С. 1 -4.
75. Кахраманова, В.А. Иммунологические показатели у пациенток, перенесших гестоз / В.А. Кахраманова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 111.
76. Кварацхелия, Е.Е. Генетическая и приобретенная тромбофилия у пациенток с гипертензивным синдромом / Е.Е. Кварацхелия // АГ-инфо. — 2006. №4.-С. 20-21.
77. Кветной, И.М. Сигнальные молекулы — маркеры зрелости плаценты / И.М. Кветной, Э.К. Айламазян, Е.А. Лапина, A.B. Колобов. М.: МЕДпресс-информ, 2005. — 96 с.
78. Киселева, Л.М. Роль персистентных вирусных инфекций в генезе осложнения беременности / Л.М. Киселева, Ф.А. Измайлова, М.А.
79. Иглина, И.Ю. Мелехина // Мать и дитя: материалы IX Рос. форума. М., 2007.-С. 116-117.
80. Кишкун, А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики / А.А. Кишкун. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 800 с.
81. Климов, В.А. Эндотелий при физиологической беременности / В.А. Климов // Акушерство и гинекология. 2006. — №5. — С. 11-14.
82. Климов, В.А. Роль факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности / В.А. Климов // Мать и дитя: материалы IX Рос. форума. -М., 2007.-С. 117-118.
83. Князев, С.А. Сравнительный анализ методов определения перинатального риска / С.А. Князев, Т.В. Галина, И.Н. Костин // Вестн. РУДН, серия «Медицина». -М., 2006. №4. - С. 12-16.
84. Ковчур, П.И. Возможности пренатальной диагностики врожденных пороков развития плода в Карелии / П.И. Ковчур, JI.H. Гакуть, Т.С. Новожилова и др. // Мать и дитя: материалы VIII Рос. форума. М., 2006. -С. 636-637.
85. Козловская, И. А. Инфекции передающиеся половым путем при дородовом излитии околоплодных вод / И.А. Козловская, П.М. Самчук // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. С. 121122.
86. Концепция развития здравоохранения Алтайского края до 2013 года / проект Администрации Алтайского края и главного управления Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности: Барнаул, 2008. 31 с.
87. Королева, Л.П. Причины материнской смертности в 2006 году. / Л.П. Королева, 3.3. Токова // Мать и дитя: материалы IX Рос. форума. М.,2007.-С. 625.
88. Королева, О.С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления / О.С. Королева, Д.А. Затейщиков // Фарматека. 2007. - №8/9 (143). - С. 30-36.
89. Кошелева, Н.Г. Течение и исход беременности у женщин, занимающихся табакокурением / Н.Г. Кошелева, Л.Б. Зубжицкая, Т.В. Вошева, Е.Ю. Дорофеева // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М.,2008.-С. 128-129.
90. Краснопольский, В.И. Диагностика и прогнозирование развития тяжелых форм гестоза у беременных / В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, В.А. Петрухин и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2006. - №1. - С. 69-72.
91. Краснопольский, В.И. Система оценки степени тяжести фетоплацентарной недостаточности у беременных и рожениц / В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, В.А. Петрухин и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2008. - №5. - С. 87-95.
92. Крымшокалова, З.С. К вопросу о курабельности синдрома задержки роста плода / З.С. Крымшокалова, В.И. Орлов, A.B. Вишина и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2008. №3. - С. 59-61.
93. Кудряшов, А.Г. Роль трофобластического ßi-гликопротеина в диагностике фето-плацентарной недостаточности и прогнозе течения осложненной беременности: автореф. дис. . канд мед. наук / А.Г. Кудряшов. — Томск, 2002. 22 с.
94. Кузьмина, H.B. Новые перинатальные факторы риска и их оценка / Н.В. Кузьмина, A.A. Оразмурадов, С.А. Князев и др. // Вестн. РУДН, серия «Медицина». М., 2008. - №5. - С. 14-17.
95. Кулаков, В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, B.JI. Тютюнник. М., 2004. - 494 с.
96. Кулаков, В.И. Пути снижения материнской смертности в Российской Федерации / В.И. Кулаков, О.Г. Фролова, 3.3. Токова // Акушерство и гинекология. 2004. - №2. - С. 3-5.
97. Лалаян, Д.В. Особенности секреции цитокинов тканью плаценты у женщин при невынашивании беременности в первом триместре: автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.В. Лалаян. С-Пб, 2006. - 24 с.
98. Лебедев, A.C. Анализ перинатальной смертности по Курской области за 1997-2007 гг. и пути ее снижения / A.C. Лебедев, И.Н. Мазепкина // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. С. 551.
99. Левкова, Е.А. Роль отдельных цитокинов в генезе гестационных осложнений / Е.А. Левкова, Г.В. Чижова, М.А. Фролова // Вестн. НГУ. Сер. биол., клин. мед. 2007. - №3. — С. 33-36.
100. Липатов, И.С. Апоптоз и его роль в формировании фетоплацентарной недостаточности / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, A.B. Быков и др. // Вестн. Самарского гос. университета. 2006. - №4. - С. 220-226.
101. Липатов, И.С. Оценка степени тяжести плацентарной недостаточности у беременных / И.С. Липатов, В.А. Мельников, Ю.В. Тезиков // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2008. - №5. - С. 38-43.
102. Лукьянова, Е.В. Роль нарушений формирования ворсинчатого дерева в патогенезе плацентарной недостаточности / Е.В. Лукьянова, И.Н.
103. Волощук, А.Д. Липман и др. // Акушерство и гинекология. 2009. - №2. -С. 5-8.
104. Львова, А.Г. Прогнозирование течения беременности и перинатальныеисходы у женщин с синдромом потери плода: автореф. дис.канд. мед.наук / А.Г. Львова. М., 2004. - 24 с.
105. Макаров, И.О. Современный взгляд на патогенез фетоплацентарной недостаточности при гестозе / И.О. Макаров, И.С. Сидорова // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005. - С. 134.
106. Макаров, О.В. Профилактика и ведение невынашивания беременности и преждевременных родов / О.В. Макаров, Л.В. Ганковская, П.В. Козлов и др. // Акушерство и гинекология. — 2008. №5. — С. 19-24.
107. Макацария, А.Д. Беременность, роды и послеродовый период у больных с вирусной инфекцией / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. М.: Триада-Х,2005.- 112 с.
108. Макацария, А.Д. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А.Д. Макацария, Е.Б. Пшеничникова, Т.Б. Пшеничникова, В.О. Бицадзе. М.: МИА, 2006. - 478 с.
109. Макацария, А.Д. Новая концепция патогенеза основных форм осложнений беременности / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова и др. // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005. -С. 137-138.
110. Макацария, А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, C.B. Акиныпина. — М.: МИА,2006. 448 с.
111. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. — М.: Триада-Х, 2003.-904 с.
112. Мамедова, М.А. Роль интранатального прироста факторов риска в прогнозировании исхода родов / М.А. Мамедова, М.А. Сармосян, И.М. Ордиянц и др. // Вестн. РУДН, серия «Медицина». М., 2008. - №5. - С. 34-39.
113. Маринкин, И.О. Роль областного перинатального центра в улучшении показателей службы родовспоможения Новосибирской области / И.О. Маринкин, A.B. Юданов // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С.159-160.
114. Медвинский, И.Д. Роль синдрома системной воспалительной реакции в патогенезе гестоза (прогноз развития, диагностика, выбор метода анестезиологической защиты): автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.Д. Медвинский. Челябинск, 2004. - 54 с.
115. Мозговая, Е.В. Диагностика и медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции при гестозе: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.В. Мозговая. -М.: Б.и., 2004. 40 с.
116. Мозговая, Е.В. Эффективность использования препаратов магния с целью профилактики гестоза / Е.В. Мозговая, Н.Г. Кошелева // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2007. — Т.7, №5. — С. 73-75.
117. Мохаммад, Х.К. Дифференцированный подход к профилактике и лечению гестозов второй половины беременности на основе оценки состояния вегетативной нервной системы: автореф. дис. . канд. мед. наук / Х.К. Мохаммад. Барнаул, 2006. — 22 с.
118. Мурашко, Л.Е. Роль системы HLA в патогенезе гестоза /Л.Е. Мурашко, P.A. Нурутдинова, Г.Т. Сухих и др. // Мать и дитя: материалы VIII Рос. форума. М., 2006. - С. 166.
119. Мурзабаева, С.Ш. Организационные аспекты развития перинатальных центров в регионе / С.Ш. Мурзабаева, A.A. Афанасьева, А.Т. Батурина, Р.Н. Валеева // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005. - С. 630-631.
120. Мусаева, Я.В. Лечение фетоплацентарной недостаточности у беременных с артериальной гипотонией / Я.В. Мусаева // Проблемы беременности. — 2005.-№10.-С. 34-36.
121. Мхеидзе, Н.Э. Клиническое значение выявления генетически обусловленной и приобретенной тромбофилии у беременных с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе: автореф. дис. . канд. мед наук / Н.Э. Мхеидзе. М., 2006. - 24 с.
122. Никитина, Л.А. Роль матриксных белков, цитокинов и факторов ангиогенеза маточно-плацентарного комплекса в регуляции имплантации и плацентации / Л.А. Никитина, Е.М. Демидова, В.Е. Радзинский и др. // Акушерство и гинекология. 2007. - №3. — С. 5-10.
123. Нурутдинова, P.A. Связь системы HLA с развитием и степенью тяжести гестоза / Нурутдинова P.A., Мурашко Л.Е., Сухих Г.Т., Файзуллин Л.З. // АГ-инфо. 2006. - №4. - С. 16-17.
124. Обоскалова, Т.А. Структура и причины перинатальной смертности недоношенных / Т.А. Обоскалова // Акушерство и гинекология. — 2005. — №5.-С. 39-41.
125. Олимова, К.С. Динамика проявлений и последствия перинатальных поражений центральной нервной системы / К.С. Олимова, Н.Ш.
126. Абдуллаева, М.А. Зоирова, H.H. Рахимова // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. М., 2004. - С. 160-161.
127. Оразмурадов, A.A. Гипербарическая оксигенация в комплексе профилактики и лечения ранней плацентарной недостаточности / A.A. Оразмурадов, Т.В. Златовратская, Н.М. Старцева и др. // Вестн. РУДН, серия «Медицина». М., 2008. - №5. - С. 22-28.
128. Орлов, A.B. Вазоактивная система эндотелии — оксид азота — NO-синтаза при физиологическом и осложненном течении беременности / A.B. Орлов // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005. - С. 189.
129. Орлов, A.B. Фактор роста плаценты при физиологическом и осложненном течении беременности. / A.B. Орлов // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005. - С. 190.
130. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельности службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации (стат. материалы). М., 2007. - 86 с.
131. Охапкина, A.B. Прогноз состояния новорожденного при беременности, осложненной задержкой внутриутробного роста плода / A.B. Охапкина // АГ-инфо. 2006. - №4. - С. 22-24.
132. Павлов, О.Г. Генетические аспекты гестозов (история и состояние проблемы) / О.Г. Павлов, В.П. Иванов // Акушерство и гинекология. -2005.-№3.-С. 8-10.
133. Панина, О.Б. Пренатальный период: перинатальные исходы / О.Б. Панина,
134. B.А. Гнетецкая // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005.1. C. 193-194.
135. Пепеляева, H.A. Факторы перинатального риска доношенных новорожденных / H.A. Пепеляева, Н.В. Башмакова, Г.Б. Мальгина // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. — С. 556.
136. Подзолкова, Н.М. Внутриутробная инфекция: современное состояние проблемы / Н.М. Подзолкова, М.Ю. Скворцова, Н.И. Мельникова, И.Ф. Острейков // Акушерство и гинекология. 2009. - №3. — С. 27-32.
137. Подольная, М.А. Показатели и методика расчета эпидемиологических характеристик риска / М.А. Подольная, Б.А. Кобринский // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2000. — Т.45, №6. С. 52-54.
138. Подтетенев, А.Д. Аномалии родовой деятельности: Руководство для врачей / А.Д. Подтетенев, Н.В. Стрижова. М.: ООО МИА, 2006. - 128 с.
139. Поздняков, И.М. Инвазия трофобласта и ее роль в патогенезе гестоза / И.М. Поздняков, Н.В. Юкляева, Л.Ф. Гуляева, С.Э. Красильников // Акушерство и гинекология. — 2008. №6. - С. 3-6.
140. Полянчикова, О.Л. Клинико-биохимические критерии диагностики задержки развития плода / О.Л. Полянчикова, Г.М. Бурдули, В.А. Кузнецова и др. // Акушерство и гинекология. 2009. - № 2. — С. 34-36.
141. Потапова, И.А. Применение донатора оксида азота для профилактики и лечения гестоза / И.А. Потапова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 205-206.
142. Протопопова, Н.В. Состояние здоровья детей раннего возраста с задержкой внутриутробного развития / Н.В. Протопопова, М.А. Шапошникова, М.В. Кондратова, И.Е. Дорофеева // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 558.
143. Пустотина, O.A. Альфа-фетопротеин: значение в развитии беременности и прогнозирования осложнений у новорожденного / O.A. Пустотина // Акушерство и гинекология. — 2006. №3. — С. 15-17.
144. Пустотина, O.A. Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики при патологии объема околоплодных вод: автореф. дис. . д-ра мед. наук / O.A. Пустотина. — М., 2006. — 48 с.
145. Пустотина, O.A. Альфа-фетопротеин в прогнозировании осложнений у новорожденного / O.A. Пустотина, Е.В. Гусарова, Н.Д. Фанченко, А.Н. Мелько // Акушерство и гинекология. 2006. - №1. — С. 17-20.
146. Пырегов, A.B. Дифференцированное анестезиологическое обеспечение абдоминального родоразрешения беременных высокого риска: автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.B. Пырегов. М., 2007. - 48 с.
147. Радзинский, В.Е. Акушерский риск. Максимум информации — минимум опасности для матери и младенца / В.Е. Радзинский, С.А. Князев, И.Н. Костин. М.: Эксмо, 2009. - 288 с.
148. Радзинский, В.Е. Безопасное акушерство / В.Е. Радзинский, И.Н. Костин, // Акушерство и гинекология. — 2007. -№5. С. 12-16.
149. Радзинский, В.Е. Использование актовегина в комплексной терапии гестоза и плацентарной недостаточности / В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Е.В. Карпова и др. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии 2008. - №5. - С. 2-4.
150. Радзинский, В.Е. Недоношенные дети, подвергшиеся реанимации. Анализ акушерской тактики / В.Е. Радзинский, И.Н. Костин, Т.В. Златовратская и др. // Акушерство и гинекология. 2008. - №6. - С. 39-43.
151. Радзинский, В.Е. Прогестерон-обусловленные изменения провоспалительных цитокинов при привычном невынашивании беременности / В.Е. Радзинский, Е.Ю. Запертова // Журн. акушерства и женских болезней. 2004. — Т. 53, вып. 4. - С. 59-61.
152. Ранние сроки беременности / Под ред. проф. В.Е. Радзинского и A.A. Оразмурадова. М., 2005. - 448 с.
153. Расулова, Г.Т. Влияние гипертонической болезни на течение беременности и ее исход / Г.Т. Расулова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. — С. 214.
154. Ребров А.П. Эндотелиальная дисфункция и особенности изменения уровня цитокинов и С-реактивного белка у больных с хронической сердечной недостаточностью / А.П. Ребров, Е.Ю. Сажина, М.И. Тома // Рос. кард, журнал. 2005. - №2 (52). - С. 26-31.
155. Репина, М.А. Преэклампсия и материнская смертность / М.А. Репина. -СПб МАЛО. 2005. - 207 с.
156. Рецкий, М.И. Методические рекомендации по определению стабильных метаболитов оксида азота в плазме (сыворотке) крови / М.И. Рецкий, Г.Н. Близнецова. М., 2005. - 5 с.
157. Савельева Г.М. Проблема гестоза в современном акушерстве / Г.М. Савельева // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. М., 2004. - С. 194-195.
158. Савельева, Г.М. Материнская смертность и пути ее снижения / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология. -2009. -№3. С. 11-14.
159. Савельева, Г.М. Пренатальный период и его значение в развитии плода и новорожденного / Г.М. Савельева, О.Б. Панина, Л.Г.Сичинава и др. // Акушерство и гинекология. 2004. - №2. - С. 60-62.
160. Савельева, Г.М. Пренатальная диагностика: настоящее и будущее / Г.М. Савельева, В.А. Гнетецкая, М.А. Курцер, О.Б. Панина // Вестн. РУДН, серия «Медицина». М., 2009. - №6. - С. 114-119.
161. Савченко, Т.Н. Маркеры острой фазы воспаления при невынашивании беременности в ранние сроки / Т.Н. Савченко, Л.И. Новикова, О.М. Дондуп, Л.О. Протопопова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2008. -№2.-С. 13-15.
162. Сердюк, Г.В. Новые аспекты диагностики и терапии первичного антифосфолипидного синдрома и его осложнений: дисс. . д-ра мед. наук / Г.В. Сердюк. Барнаул, 2005. - 252 с.
163. Серов, В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа / В.Н. Серов // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005. - С. 229-230.
164. Серов, В.Н. Пути снижения акушерской патологии / В.Н. Серов // Акушерство и гинекология. — 2007. — №5. — С. 8-12.
165. Серов, В.Н. Синдром задержки развития плода / В.Н. Серов // Рус. мед. журнал.-2005.-Т. 13, №1,- С. 1-3.
166. Серов, В.Н. Гестоз болезнь адаптации / В.Н. Серов, Н.М. Пасман, Ю.И. Бородин, А.Н. Бурухина. - Новосибирск: РИПЭЛ плюс, 2001. - 208 с.
167. Серов, В.Н. Основные причины материнской смертности в последние 5 лет / В.Н. Серов, О.Г. Фролова, З.З.Токова // Проблемы беременности. — 2001.-№3.-С. 15-19.
168. Серов, В.Н. Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности / В.Н. Серов, В.М. Сидельникова, A.A. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Сб. Опыт клинического применения актовегина в акушерстве: М, 2005.-С. 18-22.
169. Серов, В.Н. Синдром эндогенной интоксикации у беременных с гестозом / В.Н. Серов, Л.Н. Ильенко, Ю.М. Дзокаева // Пробл. беременности. — 2004. №9.-С. 31-34.
170. Сидельникова, В.M. Невынашивание беременности современный взгляд на проблему / В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. - 2007. -№5.-С. 24-27.
171. Сидельникова, В.М. Причины преждевременных родов и их профилактика / В.М. Сидельникова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 237.
172. Сидорова, И.С. Гестоз и материнская смертность / И.С. Сидорова, О.В. Зайратьянц, H.A. Никитина // Акушерство и гинекология. 2008. - №2. -С. 13-15.
173. Сидорова, И.С. Диагностика и лечение внутриутробной инфекции в различные периоды беременности / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, С.М. Воеводин // Акушерство и гинекология. — 2004. №2. — С. 40-45.
174. Сидорова, И.С. Молекулярные маркеры в оценке степени тяжести гестоза / И.С. Сидорова, В.П. Чехонин, О.И. Турина и др. // Акушерство и гинекология. 2008. - №4. - С. 6-11.
175. Сидорова, И.С. Патогенез гестоза как проявление иммунокомплексной патологии эндотелия (острый иммунный эндотелиоз) / И.С. Сидорова, О.И. Турина, А.П. Милованов и др. // Акушерство и гинекология. — 2008. -№6.-С. 13-17.
176. Сидорова, И.С. Применение актовегина у беременных с гестозом / И.С. Сидорова, И.О. Макаров // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2009. - №1. — С. 6-9.
177. Сидорова, И.С. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза / И.С. Сидорова, Е.И. Боровкова, И.В. Мартынова и др. // Акушерство и гинекология. — 2007. — №3. — С. 3-5.
178. Сидорова, И.С. Течение и ведение беременности по триместрам / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. М.: ООО МИА, 2007. - 304 с.
179. Сидорова, И.С. Характер изменений маркеров ангиогенеза при гестозе / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, А.Н. Солоницын и др. // Акушерство и гинекология. 2009. - №3. - С. 38-41.
180. Соколян, A.B. Значение ангиогенных факторов роста при осложненном течении беременности у женщин с хронической венозной недостаточностью / A.B. Соколян, A.B. Мурашко, JI.B. Кречетова и др. // Акушерство и гинекология. 2009. - №3. - С. 42-46.
181. Сорокина, С.Э. Оценка эффективности перинатальных технологий / С.Э. Сорокина // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005. - С. 651-652.
182. Состояние здоровья населения и деятельность здравоохранения Алтайского края в 2006 году: статистический сборник (Часть И). — Барнаул, 2007. 262 с.
183. Состояние здоровья населения и деятельность органов здравоохранения города Барнаула в 2007 г. — Барнаул, 2008. — 102 с.
184. Состояние здоровья населения и деятельность здравоохранения Алтайского края в 2007 году: статистический сборник (часть II). -Барнаул, 2008. 266 с.
185. Состояние здоровья населения и деятельность здравоохранения Алтайского края в 2008 году: статистический сборник (Часть II). -Барнаул, 2009. 264 с.
186. Степанова, Р.Н. Факторы, ассоциированные с повышенным риском развития эклампсии / Р.Н. Степанова, Л.П. Тарасова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 243-244.
187. Стрижаков, А.Н. Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности при гестозе / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, С.П. Налбандян // Мать и дитя: материалы IX Рос. форума. — М., 2007. С. 250251.
188. Сувернева, A.A. К вопросу об антенатальной гибели плода / A.A. Сувернева, JI.B. Удодова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. -М-, 2008. С. 244-245.
189. Суханова, Л.П. Динамика акушерских кровотечений (медико-статистический анализ) / Л.П. Суханова // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. М., 2005. - С. 653-654.
190. Суханова, Л.П. Динамика перинатальной смертности в акушерских стационарах России в 1991-2002 гг. / Л.П. Суханова // Акушерство и гинекология. 2005. - №4. - С. 46-48.
191. Суханова, Л.П. Статистика материнской смертности в России / Л.П. Суханова, 3.3. Токова // Мать и дитя: материалы VIII Рос. форума. М., 2006.-С. 661-662.
192. Суханова, Л.П. Статистика родовспоможения в оценке качества медицинской помощи / Л.П. Суханова, М.С. Скляр, Т.В. Кузнецова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. С. 246247.
193. Сухих, Г.Т. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии / Г.Т. Сухих, Е.М. Вихляева, Л.В. Ванько и др. // Акушерство и гинекология. 2008. - №5. - С. 3-7.
194. Талаев, В.Ю. Влияние цито- и синцитиотрофобласта плаценты человека на апоптоз лимфоцитов / В.Ю. Талаев, О.Н. Бабайкина, М.А. Ломунова и др. // Иммунология. 2005. - №3. - С. 132-138.
195. Талалаева, И.Н. Генетически детерминированная гипергомоцистеинемия и антенатальная гибель плода / И.Н. Талалаева, В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008.-С. 250-251.
196. Титов, В.Н. С-реактивный белок — тест нарушения «чистоты» межклеточной среды организма при накоплении «биологического мусора» большой молекулярной массы / В.Н. Титов // Клинич. лабораторн. диагностика. — 2008. — № 2. — С. 3-14.
197. Титов, В.Н. С-реактивный белок — вектор переноса жирных кислот к клеткам, которые непосредственно реализуют синдром системного воспалительного ответа / В.Н. Титов // Клинич. лабораторн. диагностика. -2008.-№6.-С. 3-13.
198. Титов, В.Н. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот / В.Н. Титов, С.Г. Осипов. М., 2003. - 279 с.
199. Тихова, Т.П. Расчет и интерпретация относительного риска и других параметров, полученных из четырехпольной таблицы частот / Г.П. Тихова // Электрон. дан. 2008. — Режим доступа: http: www.critical.ru/actual/statistica/oddsratio description.htm.
200. Тихоненко, И.В. Ранняя диагностика угрозы прерывания беременности и развития плацентарной недостаточности / И.В. Тихоненко, Л.Ф. Можейко, Е.В. Ходосовская, Т.Н. Полевечко // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. С. 254-255.
201. Токова, 3.3. Гестоз, нерешенные вопросы (обзор литературы) / З.З.Токова // Проблемы репродукции. 2004. — №2. — С. 46-51.
202. Токова, 3.3. Материнская смертность в РФ (динамика, причины) / 3.3 Токова, Ю.В. Мекша // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. — М., 2005.-С. 257-258.
203. Трубникова, Л.И. Самоорганизация сыворотки крови у женщин в различные сроки нормально протекающей беременности / Л.И. Трубникова, М.Л. Албутова, В.Д.Таджиева // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. -М., 2008. С. 257-258.
204. Тхатль, С.К. Клинико-цитохимические параллели в оценке степени тяжести позднего гестоза: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.К. Тхатль. -Краснодар, 2006. — 22 с.
205. Узденова, З.Х. Пути снижения материнской смертности в республике Ингушетия / З.Х Узденова, М.С. Евлоева // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. — С. 260-261.
206. Уразаева, Ф.А. Энтеросорбция как метод коррекции эндогенной интоксикации при гестозе / Ф.А. Уразаева, У.Р. Хамадьянов // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 261.
207. Ушакова, Г.А. Медленные колебания гемодинамики в системе мать-плацента-плод при физиологической беременности / Г.А. Ушакова, Ю.В. Рец // Акушерство и гинекология. 2006. - №2. - С. 28-32.
208. Фадеев, C.B. Прогностическая значимость выявления маловодия и многоводия при проведении ультразвуковых скрининговых исследований / C.B. Фадеев, В.Б. Цхай, Р.Т. Полянская // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. С. 262-263.
209. Фаткуллин, И.Ф. Функциональное состояние клеточных мембран как предиктор развития гестоза / И.Ф. Фаткуллин, Е.В. Ризванова, В.Н. Ослопов // Акушерство и гинекология. 2007. - №4. - С. 19-23.
210. Филимончикова, И.Д. Новые подходы к ранней диагностике и профилактике гестоза / И.Д. Филимончикова, Г.В. Чижова // Акушерство и гинекология. 2005. - №1. - С. 46-48.
211. Филиппов, О.С. Итоги мониторинга материнской смертности в Российской федерации в 2006 г. / О.С. Филиппов, Е.В. Гусева, О.Г. Фролова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2008. №2. — С. 9-12.
212. Фролов, A.JI. Ассоциации тромбогенных мутаций у пациенток с замершей беременностью и невынашиванием беременности в анамнезе / A.JI. Фролов, А.Х. Аюпова, Е.А. Караванова и др. // Мать и дитя: материалы IX Рос. форума. М., 2007.- С. 276.
213. Фролова, О.Г. Организация акушерско-гинекологической помощи в современных условиях / О.Г. Фролова // Акушерство и гинекология. — 2007.-№5.-С. 76-80.
214. Фролова, О.Г. Гестоз и репродуктивные потери / О.Г. Фролова, 3.3. Токова, H.H. Пугачева и др. // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. М., 2004. — С. 269-270.
215. Фролова, О.Г. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы и репродуктивного здоровья / О.Г. Фролова, 3.3. Токова // Акушерство и гинекология. 2005. - №1. - С. 3-6.
216. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -320 с.
217. Хлыбова, C.B. Симпатическая активность (по данным кардиоинтервалографии) у женщин с физиологическим и осложненным течением беременности / C.B. Хлыбова, В.И. Циркин // Рос. весн. акушера-гинеколога. — 2007. №1. - С. 7-10.
218. Циркин, В.И. Вариабельность сердечного ритма в период полового созревания и при беременности / В.И. Циркин, E.H. Сизова, И.Г. Кайсина и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2004. — Т.4, №2. — С. 4-9.
219. Чембарцева, И.В. Течение и исходы родов у женщин с экстрагенитальной и акушерской патологией / И.В. Чембарцева // Наука производству. — 2005.-№4.-С. 38-39.
220. Черепанова, Е.А. Комплексная оценка плацентарной недостаточности у юных женщин: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Черепанова. — Томск, 2006. 21 с.
221. Шабалов, Н.П. Неонатология / Н.П. Шабалов. М.: Медпрессинформ, 2004. - 608 с.
222. Шалина, Р.И. Гестоз. Современное состояние вопроса / Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология. — 2007. №5. — С. 27-33.
223. Шевченко, А.О. Плацентарный фактор роста маркер неоартериогенеза у больных ИБС / А.О. Шевченко, С. Эль-Бустани // Лаборатория. - 2007. — №4.-С. 3-5.
224. Шевченко, О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии / О.П. Шевченко // Лабораторн. медицина. -2003.-№6.-С. 3-6.
225. Шеманаева, Т.В. Прогностическая значимость молекул адгезии клеток сосудов в оценке степени тяжести гестоза / Т.В. Шеманаева, И.С. Сидорова, О.И. Турина, Е.И. Боровкова // Акушерство и гинекология. — 2008.-№2.-С. 16-18.
226. Шин, А.П. Материнская смертность от гестоза в промышленно развитом регионе / А.П. Шин, B.C. Горин, Е.А. Воронина и др. // Мать и дитя: материалы VIII Рос. форума. М., 2006. - С. 672-673.
227. Шифман, Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром / Е.М. Шифман. Петрозаводск: ИнтелТек, 2002. - 432 с.
228. Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2003. -226 с.
229. Шогенова, Ф.М. Прогнозирование патологии ЦНС у детей, перенесших перинатальную церебральную ишемию / Ф.М. Шогенова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 557.
230. Щеглова, JI.B. Особенности вегетативной регуляции при гестозе второй половины беременности / JI.B. Щеглова, М.В. Авдеева // Вестн. аритмологии. -2004. №35. - С. 102-103.
231. Эхография в акушерстве и гинекологии. Теория и практика: Пер. с англ. Ч. 1. /под ред. А. Флейшера, Ф. Мэнинга, Ф. Дженти, Р. Ромеро: Пер. с англ. М.: Изд. дом Видар-М, 2005. - 740 с.
232. Юсупова, А.Н. Предотвратимые случаи материнской смертности / А.Н. Юсупова, 3.3. Токова, О.Г. Фролова // Акушерство и гинекология. 2009 . - №2. - С. 53-57.
233. Вдовиченко, Ю.П. Прогнозувания перинатальних втрат на сучасному еташ / Ю.П. Вдовиченко, Геник H.I. // Одеськ. мед. ж. 2004. - №5. - С. 32-36.
234. Жоржоладзе, Е.Д. Роль нарушения гормонального гомеостаза в патогенезе развития эндотелиальной дисфункции при преэклампсии / Е.Д.Жоржоладзе, Т.В. Саникидзе, И.В. Джикия // Georg. Med. News. -2006.-№1.-С. 104-107.
235. Лизин, М.А. Недоношування ваптносп при синдром! затримки росту BariTHoi матки / М.А. Лизин, Е.М. Нейко, 1.Г. Дацун // Акад. мед. наук Укршни. 2004. - Т.10, №3. - С. 586-592.
236. Ajani, U.A. Dietary Fiber and C-Reactive Protein: Findings from National Health and Nutrition Examination Survey Data / U.A. Ajani, E.S. Ford, A.H. Mokdad // Journal of Nutrition. 2004. - Vol. 134. - P. 1181-1185.
237. Akkad, A. Telomere length in small-for-gestational-age babies / A. Akkad, R. Hastings, J.C. Konje et al. // BJOG: Int. J. Obstet. and Gynaecol. 2006. -Vol.113,N3.-P. 318-323.
238. Arnal, J.-F. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension / J.-F. Arnal, J.-B. Michel, D.G. Harrison // Current Opinion in Nephrology and Hypertension.1995.-N 4.-P. 182-188.
239. Baylis, C. Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency / C. Baylis, P. Vallance / Current Opinion in Nephrology and Hypertension.1996.-N 5.-P. 80-88.
240. Bellamy, L. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis / L. Bellamy, J.-P. Casas, A. D.
241. Hingorani, D. J. Williams // BMJ: British Medical Journal. 2007. - Vol. 335. -P. 974-985.
242. Bellar, J. Coagulation and fibrinolytic parameters in normal pregnancy and in pregnancy complicated by intrauterine growth retardation / J. Bellar, L. Caber, E. Carrera et al. // Am. J. Perinatol. 1998. - Vol.15, N 2. - P. 81-85.
243. Belo, L. Fluctuations in C-reactive protein concentration and neutrophil activation during normal human pregnancy / L. Belo, A. Santos-Silva, S. Rocha et al. // Eur. J. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. — 2005. -Vol. 123.-P. 46-51.
244. Blalock, J.E. The immune system as the sixth sense / J.E. Blalock // Journal of Internal Medicine. 2005. - Vol. 257, N 2. - P. 126-138.
245. Bretelle, F. Avancées dans la physiopathologie de la pré-éclampsie : place de la réponse inflammatoire / F. Bretelle, F. Sabatier, R. Shojai et al. // Gynécologie Obstétrique & Fertilité. 2004. - Vol. 32, N 6. - P. 482-489.
246. Brooks, N. Strength training improves muscle quality and insulin sensitivity in Hispanic older adults with type 2 diabetes / N. Brooks, J.E. Layne, P.L. Gordon et al. // Int. J. Med. Sci. 2006. - Vol. 4, N 1. - P. 19-27.
247. Bruns, D.E. Toward a checklist for reporting of studies of diagnostic accuracy of medical tests / D.E. Bruns, E.J. Huth, E. Magid, D.S. Young // Clin. Chem. -2000. Vol. 46. - P. 893-895.
248. Cesari, M. Sarcopenia, obesity, and inflammation-results from the Trial of Angiotensin Converting Enzyme Inhibition and Novel Cardiovascular Risk
249. Factors study / M. Cesari, S.B. Kritchevsky, R.N. Baumgartner et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - Vol. 82, N 2. - P. 428-434.
250. Chae, C.U. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men / C.U. Chae, R.T. Lee, N. Rifai et al. // Hypertension. 2001. - Vol. 38. - P. 399403.
251. Chan, D.C. Effect of atorvastatin and fish oil on plasma high-sensitivity C-reactive protein concentrations in individuals with visceral obesity / D.C. Chan, G.F. Watts, P.H. Barrett // Clin. Chem. 2002. - Vol. 48, N 6 (Pt.l). - P. 877883.
252. Chenevard, R. Selective COX-2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease / R. Chenevard, D. Hiirlimann, M. Bechir et al. // Circulation. 2003. - Vol. 107, N 3. - P. 405-409.
253. Cleary, K.L. Type-specific screening for asymptomatic herpes infercion in pregnancy: A decision analysis / K.L. Cleary, E. Pare, D. Stamilio, G.A. Macones // BJOG: Int. J. Obstet, and Gynaecol. 2005. - Vol. 112, N 6. - P. 731-736.
254. Cook, N.R. The Effect of Including C-Reactive Protein in Cardiovascular Risk Prediction Models for Women / N.R. Cook, J.E. Buring, P.M. Ridker // Annals of Internal Medicine. 2006. - Vol. 145. -P. 21-29.
255. Coussons-Read, M.E. Psychosocial stress increases inflammatory markers and alters cytokine production across pregnancy / M.E. Coussons-Read, M.L. Okun, C.D. Nettles // Brain, Behavior, and Immunity. 2007. - Vol. 21, Issue 3.-P. 343-350.
256. Dahler-Eriksen, B.S. Near-patient test for C-reactive protein in general practice: assessment of clinical, organizational, and economic outcomes / B.S.
257. Dahler-Eriksen, T. Lauritzen, J.F. Lassen et al. // Clin. Chem. 1999. - Vol. 45, N4.-P. 478-485.
258. Das, U.N. Hypertension as a low-grade systemic inflammatory condition that has its origins in the perinatal period / U.N. Das // J. Assoc. Physicians India. -2006.-Vol. 54.-P. 133-142.
259. Davison, J.M. New Aspects in the Pathophysiology of Preeclampsia / J.M. Davison, V. Homuth, A. Jeyabalan // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - Vol. 15. -P. 2440-2448.
260. Dekker, G. Primary, secondary, and tertiary prevention of pre-eclampsia / G. Dekker, B. Sibai // Lancet. 2001. - Vol. 357 (9251). - P. 209-215.
261. Duckitt, K. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies / K. Duckitt, D. Harrington // BMJ (British Medical Journal). 2005. - Vol. 330. - P. 565.
262. Duley, L. Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the Collaborative Eclampsia Trial / L. Duley // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 1455-1463.
263. Duncan, B.B. Low-Grade Systemic Inflammation and the Development of Type 2 Diabetes / B.B. Duncan, M.I. Schmidt, J.S. Pankow et al. // Diabetes. -2003.-Vol. 52.-P. 1799-1805.
264. Egawa, H. Peripheral blood mononuclear cells in early pregnancy promote invasion of human choriocarcinoma cell line, BeWo cells / H. Egawa, H.
265. Fujiwara, T. Hirano et al. // Human Reproduction. 2002. - Vol. 17, N 2. - P. 473-480.
266. Engstrom, G. Blood pressure increase and incidence of hypertension in relation to inflammation-sensitive plasma proteins / G. Engstrom, L. Janzon, G. Berglund et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2002. -Vol. 22.-P. 2054-2058.
267. Erlinger, T.P. Inflammation modifies the effects of a reduced-fat low-cholesterol diet on lipids: results from the DASH-sodium trial / T.P. Erlinger, E.R. Miller, J. Charleston, L.J. Appel // Circulation. 2003. - Vol. 108, N 2. -P. 150-154.
268. Facchinetti, F. Mediatory biochimici delle modificazioni cervicali nel parto pretermine / F. Facchinetti, S. Paganelli, P. Verturini et al. // G. Ital. Obstet. e Ginecol. 2006. - Vol. 28, N 1 -2. - P. 11 -15.
269. Fitzgerald, J.S. Signal transduction in trophoblast invasion / J.S. Fitzgerald, S. Busch, T. Wengenmayer et al. // Chem. Immunol. Allergy. — 2005. — Vol. 88. -P. 181-199.
270. Florio, P. Increased Plasma Concentrations of Activin A Predict Intraventricular Hemorrhage in Preterm Newborns / P. Florio, S. Perrone, S. Luisi et al. // Clin. Chem. -2006. Vol. 52. - P. 1516-1521.
271. Folson, A.R. C-Reactive Protein: Basic and Clinical Research Needs / A.R. Folsom, S.M. Grundy, C.M. Ballantyne //NHLBI Workshop Report, July 1011,2006.
272. Gary, D.V. Defining the pathogenesis and pathophysiology of neonatal encephalopathy and cerebral palsy / D.V. Gary, M.D. Hankins // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 102, N 3. - P. 628-636.
273. Gensini, G.F. The rennin-angiotensin-aldosterone system, angiotensin-I converting enzyme and the ACE-ingibitors. Historical perspective and recent findings / G.F. Gensini, D. Lippi, A.A. Conti // Rec. Prog. Med. 2002. - Vol. 93, N 10.-P. 544-553.
274. Gojnic, M. The significance of C-reactive protein in the diagnosis of fetal tachycardia and therapy of chorioamnionitis / M. Gojnic, A. Fazlagic, M. Pervulov et al. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 32, N 2. - P. 114116.
275. Granger, J.P. Pathophysiology of Hypertension During Preeclampsia Linking Placental Ischemia With Endothelial Dysfunction / J.P. Granger, B.T. Alexander, M.T. Llinas et al. // Hypertension. 2001. - Vol. 38, N 2. - P. 718722.
276. Greer, I.A. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic rewiew of safety and efficacy / I.A. Greer, C. Nelson-Piercy // Blood. 2005. - Vol. 106, N2.-P. 401-407.
277. Gris, J. C. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombotic disorder / J.C. Gris, E. Mercier, I. Quere et al. // Blood. 2004. - Vol. 103 - P. 3695-3699.
278. Guidelines for Perinatal Care, Academy of Pediatrics, The American College of Obstetricians and Gynecologists. New York, 2002. - 132 p.
279. Haider, D.G. C-reactive protein is expressed and secreted by peripheral blood mononuclear cells / D.G. Haider, N. Leuchten, G. Schaller et al. // Clinical and experimental immunology. 2006. — Vol. 146, N 3. — P. 533-539.
280. Haller, H. Hypertension, the Endothelium and the Pathogenesis of Chronic Vascular Disease / H. Haller // Kidney and Blood Pressure Research. 1996. — N 19. -P.166-171.
281. Harma, M. Defective placentation and resultant oxidative stress play a similar role in complete hydatidiform mole to that in preeclampsia and early pregnancy loss / Harma Muge, Harma Mehmet // Med. Hypotheses. 2006. - Vol. 66, N l.-P. 100-102.
282. Herrington, D.M. Differential effects of E and droloxifene on C-reactive protein and other markers of inflammation in healthy postmenopausal women /
283. D.M. Herrington, K.B. Brosnihan, B.E. Pusser et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86, N 9. - P. 4216-4222.
284. Hill, D.J. Growth factors and the regulation of fetal growth / D.J. Hill, J. Petrik,
285. E. Arany // Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 92, N 2. - P. 179-183.
286. Hsu, P.Y. Ultrapure dialysate improves iron utilization and erythropoietin response in chronic hemodialysis patients a prospective cross-over study / P.Y. Hsu, C.L. Lin, C.C. Yu, C.C. Chien et al. // J. Nephrol. - 2004. - Vol. 17, N5.-P. 693-700.
287. Hubel, C.A. C-reactive protein is elevated 30 years after eclamptic pregnancy / C.A. Hubel, R.W. Powers, S. Snaedal et al. // Hypertension 2008.- Vol. 51, N6,-P. 1499-1505.
288. Hudgins, L.C. A single intravenous dose of endotoxin rapidly alters serum lipoproteins and lipid transfer proteins in normal volunteers / L.C. Hudgins, T.S. Parker, D.M. Levine et al. // J. Lipid Res. 2003. - Vol. 44, N 8. - P. 489498.
289. James, J.L. The regulation of trophoblast differentiation by oxygen in the first trimester of pregnancy / J.L. James, P.R. Stone, L.W. Chamley // Hum. Reprod. Update.-2006.-Vol. 12, N2.-P. 137-144.
290. Jialal, I. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels / I. Jialal, D. Stein, D. Balis etal.//Circulation.-2001.-Vol. 103,N 15.-P. 1933-1935.
291. Kallen, C.B. Immune testing in fertility practice: truth or deception? I C.B. Kallen, A. Arid // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 15, N 3. - P. 225-231.
292. Kaplan, B. Search for peptidic "middle molecules" in uremic sera: isolation and chemical identification of fibrinogen fragments / B. Kaplan, M. Cojocarub, E. Unsworthc et al. // Journal of Chromatography B. 2003. - Vol. 796 (Issue 1). -P. 141-153.
293. Kesler, A. Transient cortial blindness in preeclampsia with indication of generalized vascular endothelial damage / A. Kesler, H. Kaneti, D. Kidron // Neurophthalmol. 1998. -Vol. 18,N3.-P. 163-165.
294. Khalil, A. Effect of antihypertensive therapy with alpha methyldopa on levels of angiogenic factors in pregnancies with hypertensive disorders / A. Khalil, S. Muttukrishna, K. Harrington, E. Jauniaux // PLoS ONE. 2008. - Vol. 3, N 7. -P. 2766.
295. Khaliq, A. Localization of placenta growth factor (PLGF) in human term placenta / A. Khaliq, X.F. Li, M. Shams et al. // Growth Factors. 1996. - N 13.-P. 243-250.
296. Khreiss, T. Conformational rearrangement in C-Reactive protein is required for proinflammatory actions on human endothelial cells / T. Khreiss, L. Jozsef, L.A. Potempa, J.G. Filep // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 2016-2022.
297. Kim, S.Y. The prediction of adverse pregnancy outcome using low unconjugated estriol in the second trimester of pregnancy without risk of DownAs syndrome / S.Y. Kim // Yonsei Med. J. (Korea). 2000. - Vol. 41, N 2.-P. 226-229.
298. Klein, L.L. Infection and preterm birth / L.L.Klein, R.S. Gibbs // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2005. - Vol. 32, N 3 . - P. 397-410.
299. Knudsen, V.K. Fish oil in various doses or flax oil in pregnancy and timing of spontaneous delivery: A randomized controlled trial / V.K. Knudsen, H.S. Hansen, M.L. Osterdal et al. // BJOG: Int. J. Obstet, and Gynaecol. 2006. -Vol. 113,N5.-P. 536-543.
300. Koh, K.K. Beneficial effects of fenofibrate to improve endothelial dysfunction and raise adiponectin levels in patients with primaiy hypertriglyceridemia / K.K. Koh, S.H. Han, M.J. Quon et al. // Diabetes Care. 2005. - Vol. 28, N 6. -P. 1419-1424.
301. Koh, K.K. Vascular and metabolic effects of combined therapy with ramipril and simvastatin in patients with type 2 diabetes / K.K. Koh, M.J. Quon, S.H. Han et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 45, N 6. - P. 1088-1093.
302. Koh, K.K. Additive beneficial effects of fenofibrate combined with candesartan in the treatment of hypertriglyceridemic hypertensive patients / K.K. Koh, M. J. Quon, S.H. Han et al. // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29, N 2. - P. 195-201.
303. Koh, K.K. Statin attenuates increase in C-reactive protein during estrogen replacement therapy in postmenopausal women / K.K. Koh, W.H. Schenke, V.A. Waclawiw et al.// Circulation. -2002. -Vol. 105, N 13.-P. 1531-1533.
304. Koh, K.K. Effects of conventional or lower doses of hormone replacement therapy in postmenopausal women / K.K. Koh, M.S. Shin, I. Sakuma et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24, N 8. - P. 1516-1521.
305. Koh, K.K. Simvastatin combined with ramipril treatment in hypercholesterolemic patients / K.K. Koh, J.W. Son, J.Y. Ahn et al. // Hypertension. 2004. - Vol. 44, N 2. - P. 180-185.
306. Kon, H. Association of Decreased Variation of R-R Interval and Elevated Serum C-Reactive Protein Level in a General Population in Japan / H. Kon, M. Nagano, F. Tanaka et al. // International Heart Journal. 2006. — Vol. 47, N 6. - P. 867-876.
307. Krause, T.G. Second-trimester maternal serum alpha-fetoprotein and risk of adverse pregnancy outcome / T.G. Krause, P.Christens, J. Wohlfahrt et al. // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 97, N 2. - P. 277-282.
308. Kuniaki, E. Induction of apoptosis in placentas of pregnant mice exposed to lipopolysaccharides: Possible involvement of Fas/Fas ligand system / E. Kuniaki, K. Takehiko, T. Diasuke et al. // Biol. Reprod. 2000. - Vol. 62, N 1. -P. 178-185.
309. Kuschner, I. C-reactive protein elevation can be caused by conditions than inflammation and may reflect biologic aging / I. Kuschner // Cleveland Clinic. J. Med. 2001. - Vol. 68, N 6. - P. 535-537.
310. Lacal, P.M. Inhibition of endothelial cell migration and angiogenesis by a vascular endothelial growth factor receptor-1 derived peptide / P.M. Lacal, V. Morea, F. Ruffini et al. // Eur. J. Cancer. 2008. - Vol. 44, N 13. - P. 19141921.
311. Lain, K.Y. Intracellular Adhesion Molecule Concentrations in Women Who Smoke During Pregnancy / K.Y. Lain, P. Luppi, S. McGonigal et al. // Obstetrics & Gynecology. 2006. - Vol. 107. - P. 588-594.
312. Lala, P.K. Autocrine-paracrine regulation of human placental growth and invasion by locally active growth factors / P.K. Lala, J.J. Lysiak // Immunology of Human Reproduction. 1995. - P. 235-249.
313. Lamont, R.F. Looking to the future: 1 International Preterm Labour Congress, Montreux, June, 2002 / R.F. Lamont // BJOG: Int. J. Obstet. and Gynaecol. — 2003.-Vol. 110, N20.-P. 131-135.
314. Leszcynska-Gorzelak, B. Serum levels of endothelin-1 and -2 in pregnancies complicated by EPH gestosis / B. Leszcynska-Gorzelak, K. Kaminski, D. Szymla et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 1997. - Vol. 43, N 1. - P. 37-40.
315. Levine, R.J. Soluble Endoglin and Other Circulating Antiangiogenic Factors in Preeclampsia / R.J. Levine, C. Lam, C. Qian et al. // N. Engl. J. Med. 2006. -Vol. 355.-P. 992-1005.
316. Link, A. Telmisartan inhibits beta.2-integrin MAC-1 expression in human T-lymphocytes / A. Link, M. Lenz, D. Legner et al. // Journal of Hypertension. -2006.-Vol. 24, N9.-P. 1891-1898.
317. Luscher, T.F. Interactions between endothelium-derived relaxing and contraction factors in health and cardiovascular disease / T.F. Luscher, C.H. Boulanger, Z. Yang et al. // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 36-44.
318. Luther, J.M. Angiotensin II Induces Interleukin-6 in Humans Through a Mineralocorticoid Receptor-Dependent Mechanism / J.M. Luther, J.V. Gainer, L.J. Murphey et al. // Hypertension. 2006. - Vol. 48, N 6. - P. 1050-1057.
319. Lyng, K. Fetal brain injury in experimental intrauterine asphyxia and inflammation in Gottingen minipigs / K. Lyng, B.H. Munkeby, D. Scheie et al. // J. Perinat. Med. 2006. - Vol. 34, N 3. - P. 226-234.
320. Madsen, C. Association between tobacco smoke exposure and levels of C-reactive protein in the Oslo II study / C. Madsen, P. Nafstad, L. Eikvar et al. // Eur. J. Epidemiol.- 2007.- Vol. 22, N5.-P. 311-317.
321. Marsik, C. The C-Reactive Protein +1444C/T Alteration Modulates the Inflammation and Coagulation Response in Human Endotoxemia / C. Marsik, R. Sunder-Plassmann, B. Jilma et al. // Clinical Chemistry. — 2006. — Vol. 52. -P. 1952-1957.
322. McVeigh, B.L. Effect of soy protein varying in isoflavone content on serum lipids in healthy young men / B.L. McVeigh, B.L. Dillingham, J.W. Lampe, A.M. Duncan // Am. J. Clin. Nutr. 2006. - Vol. 83, N 2. - P. 244-251.
323. Morris, C.D. Nutrient intake and hypertensive disorders of pregnancy: Evidence from a large prospective cohort / C.D. Morris, S-L. Jacobson, R. Anand et al. // American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2001. - Vol. 184, N4.-P. 643-651.
324. Nazmi, A. Socioeconomic and racial/ethnic differentials of C-reactive protein levels: a systematic review of population-based studies / A. Nazmi, C.G. Victora // BMC Public Health. 2007. - Vol. 7. - P. 212.
325. Newby, D. Placental synthesis of oestriol in Down's syndrome pregnancies / D. Newby, D.A. Aitken, A.G. Howatson, J.M. Connor // Placenta. 2000. - Vol. 21, N2-3.-P. 263-267.
326. Nishikawa, S. Mechanism of endotelin-1 release For endotelial cells in pregnance-induced hypertension / S. Nishikawa, A. Miyamoto, H. Yamamoto et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 31 (Suppl. 1). - P. 528-530.
327. Pabinger, I. Thrombophilia and pregnancy outcames / I. Pabinger, R.J. Vormittag // Thromb. and Haemost. 2005. - Vol. 3, N 8. - P. 1603-1610.
328. Pai, J.K. Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women / J.K. Pai, T. Pischon, J. Ma et al. // The New England Journal of Medicine. 2004. - Vol. 351, N 25. - P. 2599-2610.
329. Paternoster, D.M. C-reactive protein in hypertensive disorders in pregnancy / D.M. Paternoster, S. Fantinato, A. Stella et al. // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2006. - Vol. 12, N 3. - P. 330-337.
330. Peason, Т.A. Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease / T.A. Pearson, G.A. Mensah, R.W. Alexander et al. // Circulation. 2003. - Vol. 107.-P. 499-511.
331. Petrischev, N.N. Diagnostic value of evaluation of desquamated endothelial cells in blood / N.N. Petrischev, O.A. Berkovich, T.D. Vlasov et al. // Klin. Lab. Diagn. -2001. —N l.-P. 50-52.
332. Petrou, S. Economic consequences of preterm birth and low birthweight: 1 International Preterm Labour Congress, Montreux, June, 2002 / S. Petrou // В JOG: Int. J. Obstet. and Gynaecol.-2003.-Vol. 110, N20.-P. 17-21.
333. Pitiphat, W. Plasma C-Reactive Protein in Early Pregnancy and Preterm Delivery / W. Pitiphat, M.W. Gillman, K.J. Joshipura et al. // American J. of Epidemiology.-2005.-Vol. 162, N 11P. 1108-1113.
334. Pomp, E.R. Risk of venous thrombosis: obesity and joinnt effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations / E.R. Pomp // Br. J. Haematol. 2007. - Vol. 139, N2. - P. 289-296.
335. Poston, L. Vitamin С and vitamin E in pregnant women at risk for preeclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled trial / L. Poston, A.L. Briley, P.T. Seed et al. // Lancet. 2006. - Vol. 367, N 9517. - P. 1145-1154.
336. Ray, J.G. Brief overview of maternal triglycerides as a risk factor for preeclampsia / J.G. Ray, P. Diamond, G. Singh, C.M. Bell // BJOG: Int. J. Obstet. and Gynaecol. 2006. - Vol. 113, N 4. - P. 379-386.
337. Reddy, U.M. Prediction and Prevention of Recurrent Stillbirth / U. M. Reddy // Obstetrics & Gynecology.-2007.-Vol. 110, N 5.-P. 1151-1164.
338. Redman, C.W.G. Preeclampsia: An excessive maternal inflammatory response to pregnancy / C.W.G. Redman, G.P. Sacks, I.L. Sargent // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 180. - P. 499-506.
339. Ridker, P.M. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy / P.M. Ridker, C.P. Cannon, D. Morrow et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 352, N l.-P. 20-28.
340. Rifai, N. High-Sensitivity C-Reactive Protein: A Useful Marker for Cardiovascular Disease Risk Prediction and the Metabolic Syndrome /N. Rifai // Clinical Chemistry. 2005. - Vol. 51. - P. 504-505.
341. Rini, B.I. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma // B.I. Rini, M.D. Michaelson, J.E. Rosenberg et al. // J. Clin. Oncol. 2008. - Vol. 26, N 22. -P. 3743-3748.
342. Roberts, J.M. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy / J.M. Roberts, G. Pearson, M. Lindheimer // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - P. 437-445.
343. Roberts, J.M. Preeclampsia: an endothelial cell disorder / J.M. Roberts, R.N. Taylor, T.J. Musci et al // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 161. - P. 1200-1204.
344. Roggensack, A.M. Evidence for peroxynitrite formation in the Vasculature of women with Preeclampsia / A.M. Roggensack, Y. Zhang, S.T. Davidge // Hypertension. 1999. - Vol. 33, N 1. - P. 83-89.
345. Romero, R. Toxiemia: New concepts in an old disease / R. Romero, C. Lockwood, E. Oyarzun, J.C. Hobbins // Semin. Perinatol. 1988. - N 12. - P. 302-323.
346. Ros, E. A walnut diet improves endothelial function in hypercholesterolemic subjects: a randomized crossover trial / E. Ros, I. Nunez, A. Perez-Heras et al. //Circulation. 2004. - Vol. 109, N13.-P. 1609-1614.
347. Rugolo, S. Iperomocisteinemia: Patologie gravidiche associate e malformazioni congenite / S. Rugolo, D. Mirabella, S.M. Cantone, A. Giuffrida // Minerva Ginecol. 2005. - Vol. 57, N 6. - P. 619-625.
348. Sacks, G.P. Maternal C-reactive protein levels are raised at 4 weeks gestation / G.P. Sacks, L. Seyani L, S. Lavery, G. Trew // Human reproduction. — 2004. — Vol. 19, N4.-P. 1025-1030.
349. Sadayoshi, I. Nitric oxide in the kidney / I. Sadayoshi // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 1995. -N 4. - P. 23-30.
350. Sesso, H.D. C-reactive protein and the risk of developing hypertension / H.D. Sesso, J.E. Buring, G.J. Blake et al. // JAMA. 2003. - Vol. 290. - P. 29452951.
351. Shankar, R. An emerging role for comprehensive proteome analysis in human pregnancy research / R. Shankar, N. Gude, F. Cullinane et al. // Reproduction. -2005. Vol. 129, N 6. - P. 685-696.
352. Shore, V.N. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast / V.N. Shore, T.N. Wang, T.L. Wang et al. // Placenta. 1997. - Vol. 18. - P. 657-669.
353. Stamilio, D.M. Can antenatal clinical and biochemical markers predict the development of severe preeclampsia? / D.M. Stamilio, H.M. Sehdev, M.A. Morgan et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. -Vol. 182, N 3. - P. 589-594.
354. Stephan, C. Comparison of eight computer programs for receiver-operating characteristic analysis / C. Stephan, S. Wesseling, T. Schink, K. Jung // Clin. Chem. 2003. - Vol. 43. - Issue 3. - P. 433-439.
355. Swamy, G.K. Clinical utility of fetal fibronectin for predicting preterm birth / G.K. Swamy, H.N Simhan, H.S. Gammil, R.P. Heine // J. Reprod. Med.2005.-Vol. 50, N 11. P. 851-856.
356. Tayade, C. Differential gene expression in endometrium, endometrial lymphocytes, and trophoblasts during successful and abortive embryo implantation / C. Tayade, G.P. Black, Y. Fang, B.A. Croy // J. Immunol.2006.-Vol. 176, N 1.-P. 148-156.
357. Tena-Suck, M.L. Alteraciones cerebrales en enfermedad hipertensiva asociada a membranazo / M.L. Tena-Suck, M.M.G. Fabiin-Sun, H.R. Molina-Cardenas, S. Parraguirre-Martinez // Arch. Neurocienc. 2004. - Vol. 9, N 4. - P. 215221.
358. Teragawa, H. Relation between C reactive protein concentrations and coronary microvascular endothelial function / H. Teragawa, Y. Fukuda, K. Matsuda et al. // Heart. 2004. - Vol. 90. - P. 750-754.
359. Thangaratinam, S. Accuracy of serum uric acid in predicting complications of pre-eclampsia: A systematic review / S. Thangaratinam, K.M.K. Ismail, S. Sharp et al. // BJOG: Int. J. Obstet. and Gynaecol. 2006. - Vol. 113, N 4. - P. 369-378.
360. Tower, C. Angiotensinogen gene variants and small-for-gestational-age infants / C. Tower, S. Chappell, N. Kalsheker et al. // BJOG: Int. J. Obstet. and Gynaecol. 2006. - Vol. 113, N 3. - P. 335-339.
361. Ustun, Y. Association of fibrinogen and C-reactive protein with severity of preeclampsia / Y. Ustun, Y. Engin-Ustun, M. Kamaci // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2005. — Vol. 121, N 2. - P. 154-158.
362. Van den Broek, N.R. Etiology of anemia in pregnancy in south Malawi / N.R. Van den Broek, E.A. Letsky // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol. 72 (Suppl. 1). - P. 247-256.
363. Van Tits, L.J. Anti-inflammatory effects of troglitazone in nondiabetic obese subjects independent of changes in insulin sensitivity / L. J. Van Tits, E. Arioglu-Oral, C. G. Sweep et al. // Neth. J. Med. 2005. - Vol. 63, N 7. - P. 250-255.
364. Vuorela, P. Expression of vascular endothelial growth factor in human placenta / P. Vuorela, E. Hatva, A. Lymboyssaki et al. // Biol. Reprod. 1997. - Vol. 56.-P. 489-494.
365. Wang, X. Erg-1 transcription activation exists in placental endothelium when vascular disease is present / X. Wang, N. Athayde, B. Trudinger // BJOG: Int. J. Obstet. and Gynaecol. 2006. - Vol. 113, N6. - P. 683-687.
366. Watts, D.H. C-Reactive Protein in Normal Pregnancy / D.H. Watts, M.A. Krohn, M.H. Wener, D.A. Eschenbach // Obstetrics & Gynecology. — 1991. — Vol. 77.-P. 176-180.
367. Wikstrom, A.K. The risk of maternal ischaemic heart disease after gestational hypertensive disease / A.K. Wikstrom, B. Haglund, M. Olovsson, S.N. Lindeberg//BJOG. 2005. -Vol. 112,N11.-P. 1486-1491.
368. Wolf, M. Obesity and Preeclampsia: The Potential Role of Inflammation / M. Wolf, E. Kettyle, L. Sandler et al. // Obstetrics & Gynecology. 2001. - Vol. 98.-P. 757-762.
369. Zetterstrum, K. Being born small for gestational age increases the risk of severe pre-eclampsia I K. Zetterstrum, S. Lindeberg, B. Haglund et al/ // BJOG: Int. J. Obstet. and Gynaecol. 2007. - Vol. 114, N 3.- P. 319-324.
370. Zhang, H. Transcriptional activation of placental growth factor by the forkhead/winged helix transcription factor FoxDl / H. Zhang, R. Palmer, X. Gao et al. // Curr. Biol. 2003. - Vol. 13, N 18. - P. 1625-1629.
371. Zhu, Y. Roles of placental growth factor in percutaneous coronary angioplasty and stent implantation / Y. Zhu, G. You, L. Zhang et al. // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2008. - Vol. 22, N 5. - P. 586-588.
372. Четырехпольные таблицы частот Таблицы П-1. Оценка риска развития гестационных осложнений