Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Прогноз летальных исходов при диализ-зависимом остром почечном повреждении после кардиохирургических вмешательств

На правах рукописи

Малов Андрей Александрович

ПРОГНОЗ ЛЕТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ ПРИ ДИАЛИЗ-ЗАВИСИМОМ ОСТРОМ ПОЧЕЧНОМ ПОВРЕЖДЕНИИ ПОСЛЕ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

14.01.20 Анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

і о янв гт

005048244

Новосибирск - 2013

005048244

Работа выполнена в Отделе анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н, Мешалкина» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

доктор мед. наук Мухоедова Тамара Валерьяновна

Официальные оппоненты:

доктор мед. наук, профессор Верещагин Евгений Иванович

(кафедра анестезиологии и реаниматологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России)

доктор мед. наук Струнин Олег Всеволодович

(группа детской анестезиологии и реаниматологии центра детской кардиохирургии и хирургии новорожденных ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина» Минздравсоцразвития России)

Ведущая организация:

НИИ кардиологии СО РАМН, г. Томск

Защита состоится 23.01.2013 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.063.01 при ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина» Минздрава России

Адрес: 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15; e-mail:

ds-meshalkin@yandex.ru

http://www.meshalkin.ru/dis_council

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ННИИПК

Автореферат разослан 20.12.2012 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор мед. наук, профессор

Ленько Е.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКШ - аортокоронарное шунтирование ГД - гемодиализ ЗПТ - заместительная почечная терапия ИВЛ - искусственная вентиляция легких ИГД - интермиттирующий гемодиализ

ИЗПТ - интермиттирующая заместительная почечная терапия

ИК - искусственное кровообращение

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОПП - острое почечное повреждение

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОСН - острая сердечная недостаточность

ПЗПТ - постоянная заместительная почечная терапия

ППС - приобретенный порок сердца

ПОН - полиорганная недостаточность

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ХБП - хроническая болезнь почек

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Острое почечное повреждение (ОПП) является одним из наиболее серьезных осложнений в кардиохирургической практике. Хотя частота ОПП после операций на сердце относительно невысока и составляет 1-10 % [Mehta R., 2005], тяжесть этого состояния прямо коррелирует с частотой летальных исходов [Thakar C.V., 2003]. При наиболее тяжелой диализ-зависимой форме ОПП после кардиохи-рургических операций летальность значительно возрастает, превышая 50% [Thakar C.V., 2009]. Растет и частота таких тяжелых форм ОПП с потребностью в заместительной почечной терапии (ЗПТ). За последние 20 лет частота диализ-зависимого ОПП выросла более чем в два раза, достигнув 270 случаев на миллион человек в популяции [Waikar S.S., 2006].

Выбор модальности ЗПТ определяется тяжестью сопутствующих органных дисфункций. Для пациентов с нестабильным статусом методом выбора является постоянная заместительная почечная терапии (ПЗПТ) [Pannu N., 2008]. На сегодняшний день клиническая оценка тяжести пациентов и выбор модальности ЗПТ не лишены субъективного подхода [Fiaccadori Е., 2009; Bell М., 2003]. Для объективизации выбора необходим критерий оценивающий факторы риска неблагоприятного исхода специфические для данной категории пациентов.

В настоящее время для стандартизации оценки пациентов с диализ-зависимым ОПП используются шкалы общей оценки тяжести, оценки органных нарушений и органоспецифические шкалы. Однако ни одна из шкал, входящих в эти группы, не учитывает особенности кардиохирургии.

Ряд авторов полагает, что ни одна шкала не может быть полностью универсальной, с учетом неизбежных различий категорий больных, тактики терапии, оснащенности различных клиник. По этой причине существующие общие шалы оценки тяжести предлагается рекалибровать для отдельных стран и даже центров [Harrison et al., 2006]. Другие авторы предпринимают попытки создания новых прогностических моделей путем комбинирования уже из-

вестных шкал [Timsit J.F., 2002; Minne L., 2008; Но К., 2007]. На сегодняшний день имеется немало работ анализирующих факторы риска ОПП в кардиохирургии [Rosner М.Н., 2006; Elahi M., 2009]. На их основе были разработаны специальные шкалы оценки риска развития ОПП в кардиохирургии [Thakar C.V., 2005; Wijeysundera D.N., 2007]. В то же время практически нет работ оценивающих прогноз при этом осложнении.

В этой связи выявление статистически значимых критериев риска неблагоприятного исхода и разработка специфической прогностической шкалы для диализ-зависимого ОПП в кардиохирургии способной решить вопрос выбора модальности ЗПТ представляется актуальной задачей.

Цель исследования: создать усовершенствованную модель прогноза летальных исходов у пациентов с диализ-зависимым острым почечным повреждением после кардиохирургических операций в условиях ИК.

Задачи исследования:

1. Выявить наиболее значимые факторы риска летального исхода при диализ-зависимом ОПП в послеоперационном периоде.

2. Сравнить прогностические возможности различных шкал оценки тяжести состояния при диализ-зависимом ОПП после кардиохирургических операций в условиях ИК.

3. Разработать собственную прогностическую шкалу летального исхода при диализ-зависимом ОПП после кардиохирургических операций в условиях ИК

4. Определить критерии выбора модальности заместительной почечной терапии после кардиохирургических операций в условиях ИК на основе разработанной прогностической модели

Научная новизна

Впервые на большом статистическом материале проведена оценка и сравнительный анализ факторов риска летального исхода у больных с диализ-зависимым ОПП после кардиохирургических вмешательств. Определена достоверность и значимость каждого фактора риска в структуре летальности.

Впервые определены возможности шкал различного профиля в прогнозе летального исхода для пациентов с диализ-зависимым острым почечным повреждением после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК.

На основе проведенного анализа разработана оригинальная прогностическая модель для пациентов с диализ-зависимым острым почечным повреждением после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК, превосходящая по своим прогностическим возможностям уже известные шкалы.

На основе разработанной модели определены критерии выбора модальности заместительной почечной терапии для пациентов с диализ-зависимым острым почечным повреждением после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК

Отличие полученных новых научных результатов от результатов, опубликованных другими авторами

В литературе опубликованы различные шкалы прогнозирующие риск развития ОПП после кардиохирургических операций [Thakar C.V., 2005; Wijeysundera D.N., 2007]. Прогноз при этом состоянии делается на основе шкал общего профиля или классификации RIFLE [Kuitunen А., 2006; Ricci Z. 2007]. В отличие от существующих литературных сведений, на основе полученных результатов разработан принципиально новый подход к прогнозу летальности при диализ-зависимом ОПП, позволяющий проводить выбор модальности ЗПТ после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК.

На основе статистического анализа факторов риска летального исхода при диализ-зависимом ОПП после кардиохирургических вмешательств разработана принципиально новая специфическая для кардиохирургических пациентов с ОПП шкала прогноза летального исхода. На основе балльной оценки по данной шкале определены критерии выбора модальности ЗПТ.

Разработанная модель имеет более высокую, чем описанные в литературе шкалы дискриминационную способность для пациентов в диализ-зависимым ОПП после кардиохирургических вмешательств и позволяет проводить безопасный выбор модальности заместительной почечной терапии для данной категории больных.

Практическая значимость полученных новых научных знаний

• Разработанная в результате выполненного исследования прогностическая шкала «moaSOFA» дает возможность оценивать тяжесть диализ-зависимого ОПП после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК на основе шкалы органных дисфункций SOFA и специфических для данной категории факторов риска: времени искусственного кровообращения, искусственной вентиляции легких, олигурии и периоперационного инфаркта миокарда.

• Разработанная в результате исследования шкала «mojSOFA» дает возможность прогнозировать неблагоприятный исход при диализ-зависимом ОПП после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК, более достоверно, чем с помощью других шкал.

• Разработан критерий безопасного выбора между интермит-тирующей и постоянной заместительной почечной терапией на основе установленного статистическим анализом балльного значения шкалы «модSOFA».

Достоверность данных, выводов и рекомендаций

Большое число клинических наблюдений (360 пациентов получавших ЗПТ в послеоперационном периоде), высокий методический уровень выполненных исследований, обобщенный многолетний опыт одного из ведущих кардиохирургических центров страны свидетельствуют о высокой достоверности результатов, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.

Краткая характеристика клинического материала и научных методов исследования

В основу диссертации положен девятилетний опыт работы отделения гемодиализа и экстракорпоральной детоксикации ННИИПК имени акад. E.H. Мешалкина в период с сентября 2003г. по апрель 2012 г. За это время была проведена заместительная почечная терапия более чем 400 пациентам после кардиохиругических операций в условиях ИК. Из исследования исключены пациенты с исходной хронической или острой почечной недостаточностью с потребностью в дооперационной диализной подготовке, а также получавшие ЗПТ по внепочечным показаниям. Для анализа факторов риска ле-

тального исхода и разработки прогностической модели была отобрана группа пациентов оперированных в 2003-2010 г.г. в количестве 300 человек. Для проверки работоспособности модели использовалась группа пациентов оперированных в 2010-2012 г.г. в количестве 60 человек.

Таблица 1

Общая характеристика больных _

Признак п=300 %

пол: муж. 170 56,7

жен. 130 43,3

Возраст, лет. 59 (5 ; 66)

Тип операции:

• Клапанные коррекции 148 49,3%

• АКШ 44 15,8%

• Аорта 34 11,3%

• Сочетанные 55 18,3%

Врожденные пороки 4 1,3%

• ТЭЛА 12 4%

Длительность ИК, мин. 180 (120; 236)

Возраст больных варьировал от 20 до 79 лет, составив в среднем 59 (51; 66) лег. Тяжесть ОПП распределилась по стадиям RIFLE следующим образом - у 15,7% Risk, у 31,3% Injury и у 53% стадия Failure. Модальность терапии распределилась следующим образом -124 пациента (41,3%) получали ИЗПТ и 176 (58,7%) - ПЗПТ.

Оценивалась прогностическая способность различных шкал (APACHE II, SOFA, MODS, Liano и OSF) для исследуемой когорты пациентов. Для разработки собственной прогностической модели был проведен анализ факторов риска летального исхода. Разработанная шкала проверялась на отдельной экзаменационной группе пациентов. Для разработанной шкалы было рассчитано балльное значение, являющееся пограничным для выбора между ИЗПТ с ПЗПТ. Для оценки выбранных шкал оценивались физиологические параметры, требующиеся для выставления оценок по этим шкалам: оценка гемодинамики (АД, ЧСС) и уровня симпатомиметической поддержки; показатели оксигенации крови (р02, рС02) и индекс ок-сигенации p02/Fi02; уровень НЬ крови; электролиты крови (К, Na);

параметры кислотно-основного состояния крови (Г1С03~ BE, pH); уровень лейкоцитов крови, уровень азотемии крови (мочевина и креатинин), уровень билирубина крови, оценка степени нарушения сознания по шкале Glasgow, количество тромбоцитов в крови. В качестве факторов риска летального исхода оценивались следующие факторы: возраст, пол, длительность ИК, величина исходной фракции выброса левого желудочка сердца, наличие олигурии по классификации RIFLE, наличие диагностированного периоперационного инфаркта миокарда, наличие искусственной вентиляции легких, уровень альбумина крови, срок инициации ЗПТ, тип оперативного вмешательства, наличие сепсиса в соответствии с критериями согласительной конференции SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS от 2001г., исходный дооперационный уровень креатинина.

Статистический анализ полученных данных был проведен в программах Excel из пакета Microsoft Office 2007 (США), MedCalc 12.1.0.0 фирмы MedCalc Software bvba (Бельгия) и IBM SPSS Statistics 20.0.0 фирмы IBM Corp. (США). Для сравнения двух групп применяли критерий Манна-Уитни, для нескольких групп критерий Крускала-Уоллиса. Дискриминационная способность прогностических шкал оценивалась с помощью ROC-анализа по величине площади под кривой - AUROC. Калибровка шакал оценивалась по критерию согласия Хосмер-Лемешоу (Hosmer-Lemeshow goodness of fit test). Оценка факторов риска проводился с помощью логистического регрессионного анализа по однофакторной модели, по критериям х2 для качественных признаков и Манна-Уитни для количественных. Статистически значимые факторы риска включались в многофакторный регрессионный анализ, вычислялось уравнение регрессии для разработки прогностической модели, при этом проверялась коллинеарность переменных. Статистически значимыми считались различия данных и корреляция при р<0,05.

Использованное оснащение, оборудование и аппаратура

Постоянная заместительная почечная терапия проводилась на аппаратах фирмы Fresenius "Multifiltrat" и фирмы Gambra Medical "Prisma" и "Prismaflex". Интермитгирующая заместительная почечная терапия проводилась на стационарных диализных аппаратах фирмы Fresenius 4008В, 4008S и 5008. Для приготовления диализи-рующих растворов использовалась высокоочищенная вода, полу-

9

чаемая с помощью аппаратов для водоподготовки фирмы Fresenius -WTU-100 и AQUAWTU.

Апробация работы и публикации по теме диссертации

Основные положения диссертации доложены на Четвертых научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН E.H. Ме-шалкина с международным участием (Новосибирск, 2004); на 6-м, 10-м, 13-м всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2000, 2004, 2007); Сибирской научно-практическая конференции «Актуальные проблемы экстракорпоральной гемокоррек-ции в медицине критических состояний» (Новосибирск, 2005); 5-й международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва, 2006); 13-й Всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2011); Конференции «Современные стандарты в кардиоанестезиологии» (Новосибирск, 2011)

Опубликовано 18 печатных работ по теме диссертации, из них 4 статьи в журналах, включенных ВАК в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа оформлена в виде специально подготовленной рукописи, изложена на 143 страницах. Текст оформлен в соответствии с требованиями к работам, направляемым в печать. Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы - 170 источников (из них 168 зарубежных). Работа содержит 33 таблицы и 15 рисунков.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Существующие шкалы оценки тяжести пациентов не в полной мере отвечают специфическим особенностям кардиохирургических пациентов, получающих заместительную почечную терапию, и требуют проведения рекалибровки или разработки новых прогностических моделей.

2. Разработанная прогностическая модель на основе шкалы SOFA и достоверных факторов риска летального исхода позволяет наиболее точно оценить вероятность неблагоприятного исхода при диализ-зависимом остром почечном повреждении после кардиохирургических вмешательств.

3. Использование установленного статистическим анализом безопасного балльного значения разработанной шкалы позволяет проводить выбор модальности заместительной почечной терапии.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Результаты исследования и их обсуждение

При анализе демографических данных найдено, что средний возраст в группах выживших и умерших пациентов не различался и составил 59 (57;61) лет. Различия по уровню летальности среди групп пациентов распределенных по возрастным декадам не были статистически значимы по критерию %2 (р>0,05). В группе 20-29 лет имелась тенденция к более низкой летальности, которая не была значимой в силу её малочисленности. Это наблюдение соответствовало рабочей гипотезе о том, что летальность при диализ-зависимом ОПП определяется тяжестью органных дисфункций.

Таблица 2

Летальность в различных возрастных группах _

Возрастные группы 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

Количество 8 17 41 92 110 32

Летальность 12,5% 52,9% 41,5% 42,4% 40% 43,8

р>0,05

Сроки начала терапии для умерших и выживших значимо различались - 3 (2; 4) и 3 (2; 5) соответственно (р=0,0016). Поскольку эти сроки определялись единым протоколом, то ранняя потребность в ЗПТ в послеоперационном проявила себя как статистически значимый фактор риска неблагоприятного исхода.

Имелись значимые различия в уровне летальности между типами операций (таблица 3). Категориальные переменные, какой является тип операции в регрессионном анализе неисчислимы, но могут быть сравнены по признаку «больше-меньше». Критерий %2 не указывает, между какими именно типами вмешательств значимы различия, но в данной ситуации в этом нет необходимости. Если использовать тип операций как фактор риска в регрессионном анализе, то имеет смысл уменьшить количество категорий для этой переменной.

Таблица З

Летальность при различных типах операций_

Выжившие Умершие % летальности Время ИК

Клапанная коррекция 100 48 32,43 167(120; 230)

АКШ 30 17 36,17 104 (75,25; 165,75)

Операции на аорте 16 18 52,94 217,5 (153; 265)

Сочетанные 25 30 54,55 193 (156; 234)

Врожденные пороки 3 1 25,00 244(175; 346)

ТЭЛА 2 10 83,33 257,5 (222,5; 272)

р<0,05

Большее количество категорий уменьшает вероятность получить значимую переменную в итоговом уравнении регрессии. Поэтому данный показатель был преобразован в две категории и в дальнейшем анализе рассматривался как бинарный. В первую категорию были отнесены оперативные вмешательства с меньшей летальностью (АКШ, клапанные коррекции и операции при врожденных пороках), а во вторую с большей летальностью (операции на аорте, сочетанные операции и тромбэктомии из легочной артерии). Различия между двумя сформированными категориями были значимы (р=0,0001).

С целью оценки дискриминационной способности исследованных нами шкал был проведен анализ рабочих характеристических кривых - ROC анализ. Были построены ROC-кривые отражающие зависимость летального исхода от оценок по пяти оценочным шкалам -APACHE- II, OSF, MODS, SOFA, Liano (таблица 4).

Параметры ROC-кривых для различных шкал

Таблица 4

APACHE -II MODS OSF SOFA Liano

Площадь под ROC-кривой 0,821 0,833 0,721 0,855 0,843

95% доверительный интервал 0,773 - 0,863 0,785 -0,873 0,667 -0,771 0,8100,893 0,797 -0,882

р (агеа=0.5) 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001

Мерой оценки прогностической способности служит величина площади под кривой - AUROC. Полученные результаты продемонстрировали, что величина AUROC для четырех из пяти шкал находится в близком диапазоне от 0,833 (MODS) до 0,855 (SOFA) что является очень хорошим показателем. Для шкалы OSF величина AUROC составила 0,721. Последний результат является следствием того, что бинарный метод оценки органных дисфункций дает менее адекватную оценку тяжести состояния пациента, чем балльный, учитывающий степени этой дисфункции.

Рисунок 1

ROC-кpивыe зависимости летальных исходов от оценки по пяти шкалам

1 - Специфичность

Калибровка всех шкал по критерию Хосмера-Лемешоу имела удовлетворительные цифры. Таким образом, шкалы продемонстрировали отсутствие значимых различий между прогнозируемыми и наблюдаемыми значениями.

На следующем этапе исследования для разработки собственной прогностической модели был проведен анализ связи различных факторов риска с летальным исходом при диализ-зависимом ОПП. Поскольку прогноз делался на момент инициации ЗПТ, то оценка делалась однократно. Раздельно оценивались количественные и бинарные переменные. Кроме того имелись две категориальные переменные.

Первой была переменная «тип операции» преобразованная в бинарную. Второй категориальной переменной была оценка инотроп-ной поддержки. Единый критерий её оценки отсутствует, так как во многих случаях пациенты получают более одного препарата и их дозировки имеют несопоставимые цифры. Было проведено сравнение трех вариантов категоризации этого признака. Первый вариант - получение бинарного признака разделением на группы со стимуляцией и без нее. Второй вариант - исчисление количества одновременно назначенных симпатомиметиков. Из пяти назначаемых препаратов их количество у одного пациента варьировало от нуля до четырех. Третий вариант - назначение различным дозам препаратов балльной оценки, по критериям шкалы SOFA от 0 до 4 баллов.

Все варианты при оценке с помощью логистической регрессии имели значимую ассоциацию с летальностью. Максимальная величина R2 Нэйджелкерка была получена для переменной «количество препаратов» (таблица 5). Этот параметр, отражающий степень ассоциации исследуемой переменной с зависимой (летальностью), констатирует преимущество данного варианта, что послужило причиной его выбора для дальнейших расчетов.

Таблица 5

Оценка различных категоризованных переменных _для симпатомиметической поддержки_

Переменная R2 Нэйджелкерка Коэффициент регрессии В Отношение шансов Р

Любой препарат 0,204 1,887 6,598 <0,01

По модели SOFA 0,253 0,990 2,692 <0,01

Число препаратов 0,275 0,911 2,487 <0,01

Оценка связи с летальностью количественных факторов риска была проведена по критерию Манна-Уитни, а также с помощью логистической регрессии по однофакторной модели и 1ЮС-анализа (таблица 6). Значимая связь с летальностью была найдена для шести факторов. Не было найдено такой связи для уровня креатинина, как исходного до операции, так и на момент инициации ЗПТ и для уровня альбумина. Еще раз было подтверждено отсутствие связи возраста с летальностью.

Таблица 6

Количественные факторы риска летального исхода _при диализ-зависимой ОПП_

Признак Выжившие (п-176) Умершие (п-124) Р* А1ЖОС (95% ДИ)

Возраст 59 (51; 66) 59 (51; 66) 0,8188 0,51(0,45-0,57)

Продолжительность ИК мин. 154,5 (108; 203,5) 208,5(157,5; 265) < 0,0001 0,69(0,63-0,76)

Креатинин мкмоль/л 241 (184,5; 300,25) 234(195,15; 329,4) 0,5377 0,52(0,45-0,58)

Креатинин до операции мкмоль/л 107(91; 130) 107 (89; 123,5) 0,6343 0,52(0,45-0,58)

Билирубин мкмоль/л 16,6 (9,7; 30,9) 28,65 (15,35; 53,85) < 0,0001 0,67(0,60-0,73)

Число тромбоцитов *109/л 145,5 (103; 210) 107 (73,25; 153) < 0,0001 0,66(0,60-0,72)

Число симпатомиметиков 0(0; 2) 2 (1; 3) < 0,0001 0,76(0,71-0,82)

Альбумин г/л 33 (30; 37) 32 (27,08; 36,63) 0,1499 0,56(0,49-0,63)

Р02/РЮ2 тпШё 300(232; 385) 220(171,75; 277,50) < 0,0001 0,72(0,67-0,77)

День инициации ЗПТ 4 (3; 6) 4 (3; 5) 0,0016 0,61(0,55-0,66)

Дефицит/избыток оснований 3 (-0,2; 6) 0 (-3,4; 4) < 0,0001 0,64(0,58-0,69)

*- тест Манна-Уитни

Оценка бинарных признаков проводилась с использованием критерия % , логистического регрессионного анализа по однофакторной модели и ИОС-анализа (таблица 7). Из семи исследуемых факторов риска не была найдена статистически значимая связь с летальностью для возрастных различий, комы и сепсиса.

Таблица 7

Бинарные факторы риска летального исхода

при диализ-зависимой ОПП _

Признак Выжившие (п-176) Умершие (п-124) Р АШОС (95% ДИ)

Пол: жен (п-130) муж (п-170) 81 46% (0,39%; 0,53%) 95 54% (0,47%; 0,61%) 49 39,5% (0,31%; 0,48%) 75 60,5% (0,5176%; 0,6921%) 0,34 0,53 (0,470,59)

Кома (Glasgow<9) 28 15,9% (10,45%; 21,37%) 21 16,9% (10,24%; 23,63%) 0,9376 0,50(0,45-0,56)

ИВЛ 55 31,25 % (24,33%; 38,17%) 94 75,81% (68,16%; 83,45%) < 0,0001 0,72(0,66-0,78)

Периопераци-онный ОИМ 5 2,84% (0,36%; 5,32%) 31 25% (17,27%; 32,73%) <0,0001 0,61(0,54-0,68)

Сепсис 16 9,09% (4,8%; 13,38%) 20 16,13% (9,56%; 22,69%) 0,0955 0,54(0,48-0,59)

Олигурия 21 11,9% (7,1%; 16,77%) 58 46,8% (37,87%; 55,68%) <0,0001 0,67(0,61-0,74)

Тип операции: 1 (п-199) 2 (п-101) 133 75,57% (0,69%-0,81%) 66 24,43% (18,02%-30,84%) 43 53,23% (44,32%-62,13%) 58 46,77% (37,87%-55,68%) 0,0001 0,61(0,55-0,67)

На основе выбранных факторов риска была проведена разработка шкалы прогноза'летального исхода при диализ-зависимом ОПП после кардиохирургических вмешательств. Построение прогностической модели было проведено по двум вариантам.

В первом варианте была модель, использующая все найденные выше статистически значимые факторы риска. Было составлено уравнение регрессии по многофакторной модели с пошаговым включением переменных и проверкой на коллинеарность. Большое количество переменных взаимно ослабляет объясняющую способность друг друга, и часть из них теряет статистическую значимость в итоговом уравнении. В результате проведенного анализа в финальное уравнение регрессии вошли только шесть исследуемых переменных (таблица 8). Четыре переменные не продемонстрировали статистически значимой связи с летальностью и не были включены в уравнение. В их число вошли олигурия, число тромбоцитов, день инициации ЗПТ, время ИК, дефицит/избыток оснований.

Таблица 8

Переменные в у равнении регрессии для модели

Переменная Коэффициент регрессии Отношение шансов (95% ДИ) Р

Число симпатомиметиков 0,557 1,746(1,310-2,327) <0,0001

Р02/РЮ2 -0,004 0,996 (0,993-0,999) 0,011

Билирубин 0,019 1,019(1,008-1,031) 0,001

ИВЛ 1,413 4,108 (2,128-7,928) <0,0001

Периоперационный ИМ 2,193 8,959 (2,850-28,167) <0,0001

Тип операции 0,967 2,629(1,377-5,021) 0,003

С использованием полученных коэффициентов регрессии была составлена прогностическая модель, оценивающая риск летального исхода у пациентов с диализ-зависимым ОПП. На основании полученного уравнения регрессии, была составлена формула оценки тяжести пациента: Формула 1:

У=Число симпатомиметиков*0,557-Р02/РЮ2*0,004 +Билирубин*0,019+ИВЛ*1,413+ИМ*2,193+Тип операции*«),967

Для оценки дискриминационной способности разработанной модели была построена ЯОС-кривая зависимости летальности от оценки по шкале. Величина площади под ЛОС-кривой для данной модели (таблица 9) составила 0,873, что больше чем у любой из рассмотренных выше шкал оценки состояния пациентов. Калибровка модели по критерию Хосмера-Лемешоу была удовлетворительной (X2 =10,184, р-0,252).

Таблица 9

Параметры ROC-кривой для модели 1_

Площадь под кривой Стд. ошибка Р (агеа=0,5) 95% Доверительный интервал

0,873 0,020 <0,0001 0,835-0,912

При создании прогностической модели по второму варианту, в качестве одной из независимых переменных использована оценка по шкале SOFA. Эта шкала показала лучший результат в прогнозировании летального исхода в исследуемой когорте. В итоговое уравнение регрессии вошли пять переменных (таблица 10). При этом, такие переменные, включенные в первую модель, как тип операции и индекс оксигенации не вошли в финальную модель. Также не вошли в итоговое уравнение число симпатомиметиков, уровень билирубина крови, срок инициации ЗПТ и дефицит/избыток оснований.

Таблица 10

Параметры уравнения регрессии для модели 2_

Переменная Коэффициент регрессии Отношение шансов (95% ДИ) Р

ИВЛ 0,896 2,470 (1,229-4,965) 0,012

Время ИК 0,004 1,004(1,000-1,008) 0,045

Олигурия 0,782 2,242 (1,082-4,646) 0,034

Периоперацион-ный ИМ 2,058 7,884 (2,423-25,654) 0,001

SOFA 0,373 1,447(1,267-1,652) <0,0001

Константа -5,195 0,005 <0,0001

Также как и для первой модели, на основании полученного уравнения регрессии, была составлена формула оценки тяжести пациента.

Формула 2:

У=5ОГА*0,373+ИВЛ*0,896+Олигурия*0,782+ИМ*2,052+ИК*0,004

Калибровка модели по критерию согласия Хосмера-Лемешоу подтвердила отсутствие значимых различий между предсказанными и фактическими значениями. Величина % составила 6,033 (р-0,644).

После расчета формулы все пациенты были оценены с помощью разработанной прогностической модели. Была построена 1ЮС-кривая зависимости летальности от оценки.

Таблица 11

Параметры ЯОС-кривой для модели 2_

Площадь Стандартная ошибка Р (агеа=0.5) 95% доверительный интервал

0,888 0,019 0,0001 0,852-0,925

Было проведено сравнение прогностической способности обоих разработанных моделей с оценёнными ранее шкалами по величине площади под ЛОС-кривыми (А1ЖОС). Модель 1 продемонстрировала статистически значимую разницу по дискриминационной способности только с одной шкалой (таблица 12). Напротив, модель 2 продемонстрировала значимые различия со всеми шкалами.

Таблица 12

Парное сравнение площадей 1ЮС-кривых различных шкал

Разница площади АРАСНЕ II МСЮ8 80РА Ьіапо Модель 1 Модель 2

Модель 1 0,053 р=0,045 0,043 р=0,088 0,021 р=0,332 0,031 р=0,173 - 0,015 р=0,341

Модель 2 0,067 р=0,003 0,058 р=0,003 0,036 р=0,011 0,046 р=0,022 0,015 р=0,341 -

По результатам проведенного анализа, модель 2 была признана состоятельной в прогнозе летальности у больных с диализ-

зависимым ОПП после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК. Данная модель была выбрана нами для разработки критерия выбора модальности ЗПТ у изучаемой категории пациентов. Модель 2 была названа нами «модифицированная SOFA» («MOflSOFA»), Данная модель оценивает тяжесть состояния по балльной оценке, которая рассчитывается по формуле 2 и теоретически может принимать численное значение от 0 до 13 с шагом в 0,001. Как любая модель разработанная методом логистической регрессии, данная шкала позволяет оценивать вероятность летального исхода для пациента путем использования значения Y из формулы для балльной оценки тяжести.

Формула расчета вероятности летального исхода:

рупИ.ишгш) п= СЛР_

1+ ехр(у-констатита)

Где р - вероятность события, константа - величина из уравнения регрессии, ехр - экспоненциальная функция приблизительно равная 2,718.

При проверке работоспособности разработанной шкалы «MOflSOFA» в экзаменационной группе, ее прогностические способности находятся по экспертной шкале в пределах очень хороших значений. При сравнении величины площади под ROC-кривой «mo;iSOFA» показала максимальный результат с величиной AU-ROC - 0,892 (таблица 13).

Таблица 13

Площади под ROC-кривой в экзаменационной группе

Тестовая переменная Площадь под кривой Р (Агеа=0.5) 95% Доверительный интервал

APACHE 0,807 0,0001 0,697-0,917

MODS 0,829 0,0001 0,728-0,931

Liano 0,876 0,0001 0,791-0,960

SOFA 0,871 0,0001 0,778-,963

Модифицированная SOFA 0,892 0,0001 0,804-0,980

После проведения контрольного исследования можно констатировать, состоятельность прогностической шкалы «MOflSOFA». Формально данная модель модифицирует, но не рекалибрует SOFA, поскольку не проводит переоценку переменных. Однако фактически, такие факторы риска как периоперационный ОИМ, ИВЛ и олигу-рия, увеличивают вес оцениваемых шкалой SOFA сердечной, дыхательной и почечной недостаточности в итоговой оценке. Включение в «MOflSOFA» переменной «время ИК» делает ее специфичной именной для кардиохирургических пациентов.

Прогностические возможности «moaSOFA» были использованы для разработки критерия выбора метода заместительной почечной терапии. С этой целью из общей (обучающей) группы были выделены пациенты, получавшие интермиттирующие методики ЗПТ и была построена характеристическая (ROC) кривая зависимости летальности от оценки по «MoflSOFA». Величина площади под кривой составила 0,846 (95% ДИ 0,758-0,935). Критерием выбора ИЗПТ как менее безопасной модальности должно служить значение «MOflSOFA», ниже которого риск летального исхода минимален. Для определения значения шкалы служащего критерием выбора относительно исследуемого параметра в ROC анализе служит точка (порог) отсечения кривой (cut-off point). Это величина, дающая в сумме максимальные величины чувствительности и специфичности, является оптимальной для управления вероятностью правильного распознавания положительных и отрицательных примеров. При снижении порога отсечения возрастает вероятность ошибочного распознавания положительных исходов (ложноположительных), а при увеличении - вероятность неправильного распознавания отрицательных исходов (ложноотрицательных). В нашем наблюдении для «MOflSOFA» точка отсечения составила 3,2 балла, что соответствовало вероятности летального исхода определенного данной шкалой 11,3%, (чувствительность - 89,5%, специфичность - 65,7%). Данная величина является безопасным порогом для выбора интер-миттирующих методов ЗПТ.

В нашем наблюдении из 124 пациентов получавших интермитти-рующую терапию летальный исход был у 19. Балльная оценка по шкале «MOflSOFA» ниже 3,2 была только у двух из них. Причинами летальных исходов были поздние осложнения, возникшие значительно позже начала ЗПТ. Если снизить требования к выбору и в

качестве пороговой точки выбрать 4 балла, что соответствует вероятности летального исхода 22,8%. (чувствительность - 63,2%, специфичность - 85,7%). В нашем наблюдении оценка тяжести ниже 4 баллов была у 7 из 19 умерших пациентов. Причиной летального исхода у всех также были осложнения, возникшие значительно позже начала ЗПТ, либо после ее окончания. На момент инициации ЗПТ состояние всех было стабильным и толерантным к проводимой терапии. Для остальных 12 пациентов причина высокой оценки по «модЗОБА» представлялась обоснованной. Данное наблюдение демонстрирует определенный «запас прочности» выбора критерия по точке отсечения.

На основании проведенной работы мы считаем безопасной для выбора интермиттирующих методик ЗПТ после кардиохиругиче-ских операций в условиях ИК величину оценки по «модБОРА» не более 3,2 балла. Такую балльную оценку могут иметь пациенты без серьезных нарушений гемодинамики с умеренной инотропной поддержкой и даже с наличием ИВЛ, при отсутствии олигурии и инфаркта миокарда. Приводимые цифры носят рекомендательный характер, поскольку любая прогностическая шкала дает вероятностную оценку исхода. Окончательное принятие решения всегда делается на основании совокупности имеющихся клинических и лабораторных данных. Однако в неясных ситуациях оценка на основе разработанной прогностической модели может быть аргументом помогающим принять это решение.

выводы

1. Летальные исходы при диализ-зависимом остром почечном повреждении после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК зависят от коморбидных органных дисфункций.

2. Для пациентов с диализ-зависимым ОПП после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК известные прогностические модели летальных исходов нуждаются в рекалибровке или разработке новых шкал.

3. Разработка новой прогностической модели на основе шкалы SOFA путем включения четырех достоверных факторов риска летального исхода: ИВЛ, олигурии, длительности ИК и перио-перационного инфаркта миокарда достоверно увеличивает ее дискриминационную и калибрационную способность для пациентов с диализ-зависимым острым почечным повреждением после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК.

4. Прогностические возможности новой шкалы на основе SOFA превосходят возможности остальных шкал для данной категории пациентов.

5. Величина балльной оценки по разработанной модифицированной шкале SOFA 3,2 соответствующая расчетному риску летального исхода 11,3%, является безопасной границей для выбора интермиттирующих методов заместительной почечной терапии при диализ-зависимом ОПП после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанную прогностическую модель «mo;iSOFA» рекомендуется использовать для прогноза летальности и выбора модальности заместительной почечной терапии у пациентов с диализ-зависимым ОПП после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК.

2. Составленную формулу для расчета риска летального исхода рекомендуется ввести в программу Microsoft Excel для быстрого проведения расчета на основе имеющихся данных.

3. При использовании в качестве критерия выбора модальности ЗПТ шкалы «MOflSOFA», для пациентов получающих интермит-тирующие методы целесообразно не превышать балльную оценку 3,2.

4. При разработке собственных прогностических моделей для других категорий пациентов рекомендуется применять методы регрессионного анализа и использовать готовые прогностические шкалы.

ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в ведущих научных журналах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией

1. Мухоедова Т.В., Малов A.A., Ломиворотов В.Н. Принципы современной экстракорпоральной детоксикации в интенсивной терапии сепсиса и критических состояний.// Патология кровообращения и кардиохирургия 2001, №3 с. 78-84.

2. Мухоедова Т.В., Ломиворотов В.Н., Малов A.A., Борисов A.C., Колесников C.B., Литасова Е.Е. Предикторы исходов острой почечной недостаточности при заместительной почечной терапии у кардиохирургических больных // Анестезиология и реаниматология 2005, №2 с. 53-58.

3. Малов A.A., Мухоедова Т.В. Сравнительная оценка шкал тяжести при диализ-зависимой острой почечной недостаточности после кардиохирургических вмешательств // Эфферентная терапия 2010, №4 с. 15-21.

4. Малов A.A., Мухоедова Т.В. Прогноз летальных исходов при диализ-зависимом остром почечном повреждении после кардиохирургических вмешательств. // Патология кровообращения и кардиохирургия 2012, №2 с. 65-69.

Прочие публикации

5. Мухоедова Т.В., A.M. Караськов, Малов,А.А. Клиническое течение полиорганной недостаточности при заместительной почечной терапии у больных с кардиохирургическими вмешательствами // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН "Сердечно-сосудистые заболевания", - М., 2000. с. 10

6. Мухоедова Т.В., Малов A.A., Жданов Г.П., Борисов A.C. Прогностическая оценка исходов заместительной почечной терапии у кардиохирургических больных. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно -сосудистые заболевания». №2, декабрь 2000. М., с. 213

7. Мухоедова Т.В., Малов A.A., Борисов A.C. Оптимизация диа-лизно-фильтрациониой терапии после кардиохирургических вмешательств // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания», - М., №2, 2000. с. 519

8. Мухоедова Т.В., Малов A.A., Борисов A.C., Колесников C.B. «Первый опыт применения модуля Multifiltrat у кардиохирургических больных» тезисы, 4 международный конгресс «Экстракорпоральное очищение крови в интенсивной терапии» Москва, май 2004. Сборник материалов с. 67-68.

9. Мухоедова Т.В., Жданов Г.П., Борисов A.C., Малов A.A., Колесников C.B. Тактика периоперационной заместительной почечной терапии у кардиохирургических больных» тезисы, // Сборник «4 Научные чтения, посвященные памяти академика E.H. Мешалкина с международным участием», Новосибирск, 2004 с. 95.

10.Мухоедова Т.В., Малов A.A., Жданов Г.П., Борисов A.C., Семенов И.И., Бобошко A.B., Колесников C.B. «Современные технологии заместительной почечной терапии при критических состояниях» статья, // Сибирский консилиум Новосибирск 2004. №5 с. 19-26.

11. Мухоедова Т.В., Малов A.A. Предикторы исходов острой почечной недостаточности при заместительной почечной терапии у кардиохирургических больных // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания», М., 2004. с. 156-156.

12. Мухоедова 'Г.В., Малов A.A., Борисов A.C., Колесников C.B. Оптимизация экстракопоральной детоксикации при острой почечной и полиорганной недостаточности у реанимационных больных // 2-я региональная Сибирская конференция анестезиологов-реаниматологов, сборник материалов, Новосибирск, 2005. с. 54

13. Мухоедова Т.В., Борисов A.C., Малов A.A., Колесников C.B. Тактика периоперационной заместительной почечной терапии у кардиохирургических больных» // Сибирская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы экстракор-

поральной гемокоррекции в медицине критических состояний» Новосибирск, 2005, сборник докладов, с. 19-23

14. Результаты заместительной почечной терапии на Multifíltrate после операций на сердце // Бюллетень НЦССХ «Сердечно -сосудистые заболевания» X сессия НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН М„ 2006. Т.7, № 3 (Приложение.) с. 98.

15. Мухоедова Т.В., Малов. A.A., Унароков 3. М. Первый опыт высокообъемной гемофильтрации после операций на сердце // Сибирская региональная конференция «Актуальные проблемы интенсивной терапии» Иркутск, 2006 Сборник тезисов, с. 89-89

16. Мухоедова Т.В., Малов A.A. «Сравнительная ценность прогностических тестов исходов ОПН» Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН "Сердечно-сосудистые заболевания", материалы XIII съезда сердечно-сосудистых хирургов. М., 2007. Т. 7, №5 с.225-225

17. Мухоедова Т.В., A.A. Малов Сравнительная оценка прогностических шкал острой почечной недостаточности после кардио-хирургических вмешательств // Бюллетень НЦССХ «Сердечно -сосудистые заболевания». XII сессия НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Приложение к тому 9/6 Москва, 2008г. с.234

18. Малов A.A. Мухоедова Т.В. Прогноз исхода при острой почечной недостаточности в послеоперационном периоде: есть ли прогресс? // XIII Всероссийская конференция «Жизнеобеспечение при критических состояниях» 28 -30 марта 2011 г. Доклад. Сборник тезисов, стр. 122.

Соискатель

Малов A.A.

Подписано в печать 07.12.2012. Формат 60x84/16. Усл.печ.л.1,75. Тираж 120. Зак.28.

Отпечатано в типографии ОАО «НИИсистем» Новосибирск, 58, ул. Русская, 39, тел. 306-67-39