Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Ишемический инсульт: реологические свойства крови и тяжесть заболевания

На правах рукописи

АЖЕРМАЧЕВА Мария Николаевна

ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ: РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ И ТЯЖЕСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ФЫЗ 2015

Иркутск-2015

005558840

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Алифирова Валентина Михайловна Официальные оппоненты:

Доронин Борис Матвеевич - доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра неврологии,

заведующий

Прокопенко Семен Владимирович - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра нервных болезней с курсом медицинской реабилитации ПО, заведующий

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_»_2015 г. в_часов на заседании совета по защите

диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук ДМ208.031.01 при ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации и ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Минздрава России (664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100) и на сайте http://igmapo.ru.

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент Стародубцев

Анатолий Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Сосудистые заболевания головного мозга являются одной из ведущих медицинских и социальных проблем в мире, что обусловлено высоким уровнем смертности, длительной утратой трудоспособности и выраженной инвалидизацией населения. При оценке глобального бремени болезней за период с 1990 по 2010 г.г., смертность от цереброваскулярных заболеваний составила 11,14%, и была второй по частоте причиной смертности в мире после кардиоваскулярных заболеваний (13,32%) [LozanoR, et al., 2013]. По данным международных систематических обзоров [Johnston S.C., 2009; Global burden of disease, 2010], смертность от инсульта в Российской Федерации остается одной из наиболее высоких в мире и составляет 21,52% от всех причин смерти.

Ишемические инсульты составляют 70-85 % от всех случаев инсульта и развиваются вследствие патологических состояний в системе кровообращения [Суслина З.А., 2007]. К настоящему времени утвердилось мнение, что несмотря на разнообразие клинических проявлений и гетерогенность ишемических нарушений мозгового кровообращения, существуют универсальные патогенетические механизмы, лежащие в основе развития инсульта. Результаты многочисленных эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Суслина З.А. и др., 2005; Танашян М.М. и др., 2010; Максимова М.Ю. и др., 2011; Baskurt O.K. et. al, 2013; Kimberly W.T., 2013] показали важное значение нарушений реологических, гемостатических и биохимических свойств крови в патогенезе цереброваскулярных заболеваний.

Системе микроциркуляции принадлежит определяющая роль в осуществлении адекватного кровоснабжения и обеспечении тканей кислородом, и головной мозг, как орган с высокой васкуляризацией, страдает в большей степени при микроциркуляторных расстройствах. Микроциркуляция в тканях зависит от состояния капиллярного русла и реологических свойств крови. Реологические параметры крови влияют на развитие зоны ишемии, вызывая нарушение циркуляции, локальный стаз, закупорку капилляров, развитие тромбозов, снижение транспорта кислорода и гипоксию [Тихомирова И.А. и др., 2011].

Одним из центральных звеньев патогенеза острого ишемического инсульта, независимо от причин и механизмов его развития, является синдром повышенной вязкости крови, проявляющийся в изменении клеточных и плазменных реологических показателей [Baskurt O.K. et. ai., 2007].

Исход ишемического инсульта зависит от многих факторов: тяжести состояния пациента при поступлении, типа инсульта, локализации и объёма очага поражения, возраста, наличия сопутствующих заболеваний [Keman W.N.et al., 2014]. В различных исследованиях было показано, что ценность в прогнозе исходов ишемического инсульта имеют не только клинические характеристики, но и показатели гемореологии и гемостаза, такие как гомоцистеин, фибриноген, гематокрит, содержание фактора Виллебранда в плазме крови [Суслина З.А. и др., 2008; Смертина Е.Г.и др., 2008; Diamond P.T.et al., 2003; Kimberly W.T., 2013].

Степень разработанности темы исследования. К настоящему времени накоплен достаточно большой объем знаний об изменении реологических показателей крови при ишемических нарушениях мозгового кровообращения, однако большинство исследований основаны на анализе отдельно взятых гемореологических показателей, в группах исследуемых больных отсутствуют четкие критерии включения/исключения, что не позволяет в должной мере систематизировать полученные данные. В литературе не представлены исследования, отражающие реологические нарушения у пациентов с острым ишемическим инсультом различной степени тяжести, остается не изученным вопрос о вкладе реологических изменений в развитие неврологических нарушений при острой церебральной ишемии.

Цель исследования - изучить реологические показатели крови при ишемическом инсульте у больных с различной тяжестью заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить реологические свойства крови у пациентов с острым ишемическим инсультом в первые 12 часов от развития симптомов (в сравнении с показателями пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения и клинически здоровыми людьми близкого возраста).

2. Оценить изменение реологических показателей крови в условиях стандартной терапии в динамике острого ишемического инсульта.

3. Изучить реологические показатели крови в группах пациентов с различной степенью тяжести ишемического инсульта в первые 12 часов от развития симптомов и оценить динамику гемореологических параметров в этих группах в условиях стандартной терапии.

4. Провести сравнительную оценку динамики реологических показателей крови при различных функциональных исходах в остром периоде заболевания, оцененных по разнице баллов по шкале N11188 в первые 12 часов и на 18-20 сутки ишемического инсульта.

Научная новизна исследования. В работе впервые проведено комплексное исследование механизмов формирования синдрома повышенной вязкости крови у пациентов с ишемическим инсультом. Установлены различия в специфике проявления синдрома повышенной вязкости крови у пациентов с острой и хронической ишемией головного мозга. Впервые проведено исследование реологических свойств крови при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения с заданными критериями включения/исключения пациентов, необходимое ввиду неспецифичности синдрома повышенной вязкости крови, который может развиваться, в том числе, и при патологических состояниях не сосудистого генеза. Впервые получены данные о гемореологических параметрах у пациентов с первичным ишемическим инсультом в первые часы развития заболевания, до начала проведения терапии, что позволило описать патофизиологические изменения в острейшей фазе нарушения мозгового кровообращения. Впервые была оценена взаимосвязь между клинической картиной заболевания, балльной оценкой по неврологическим шкалам Глазго, N11188, Рэнкина, индексу Бартела и гемореологическими параметрами. Впервые оценено изменение реологических показателей крови в зависимости от функционального исхода в остром периоде ишемического инсульта.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Полученные в ходе исследования фактические данные подтверждают значимость ухудшения реологических свойств крови, как одного из центральных звеньев патогенеза острого ишемического нарушения мозгового кровообращения. В работе формируется представление о механизмах развития синдрома повышенной вязкости крови при ишемическом инсульте, который складывается из таких

компонентов, как повышение вязкости крови и плазмы, уровня фибриногена и гематокрита, усиление агрегации эритроцитов.

Доказано, что существует прямая взаимосвязь между уровнем неврологического дефицита и изменением реологических показателей крови. Показана гетерогенность нарушений реологических свойств крови у пациентов с различной тяжестью течения ишемических инсультов. Изменение гемореологических показателей, таких как агрегация эритроцитов и уровень фибриногена, могут быть факторами, влияющими на тяжесть инсульта.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости внедрения алгоритма исследования реологических параметров крови в рутинную практику обследования пациентов с ишемическими инсультами, а также о возможности применения этих показателей как важной характеристики оценки тяжести течения ишемического инсульта. На основании полученных результатов определена необходимость в эффективной комплексной фармакологической коррекции нарушений реологических свойств крови при лечении ишемических инсультов.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе анализировались литературные источники, посвященные изучаемой проблеме. Второй этап исследования включал обследование пациентов с острой и хронической ишемией головного мозга и клинически здоровых людей близкого возраста без сердечно-сосудистой патологии. Набор пациентов в исследование проводили в строгом соответствии с разработанными критериями включения и исключения. Работа выполнялась на базе Регионального сосудистого центра для лечения острых нарушений мозгового кровообращения Областного государственного учреждения здравоохранения «Томская областная клиническая больница» и в клинике неврологии Сибирского государственного медицинского университета г. Томска. Гемореологические параметры исследовали в лаборатории фармакологии кровообращения Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е. Д. Гольдберга» г. Томска. Оценка неврологических нарушений и лабораторных гемореологических показателей осуществлялась у пациентов с ишемическим инсультом в первые 12 часов, на 3-5-е и 18-20-е сутки от начала развития

симптоматики. У больных с острым нарушением мозгового кровообращения подробно анализировали неврологический статус и изучали гемореологические показатели: вязкость цельной крови, вязкость плазмы, гематокрит, агрегацию и деформируемость эритроцитов, уровень фибриногена в плазме. У пациентов с хронической ишемией головного мозга и у клинически здоровых людей исследование гемореологических параметров проводили однократно. На третьем этапе произведен статистический анализ данных исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1.У пациентов с ишемическим инсультом в первые 12 часов от появления симптомов присутствует синдром повышенной вязкости крови, который проявляется в сдвиге как клеточных, так и плазменных факторов.

2. В условиях стандартной терапии ишемического инсульта, при общей положительной динамике неврологической симптоматики, вязкость крови снижается только на низких скоростях сдвига и ухудшается деформируемость эритроцитов.

3. Тяжесть ишемического инсульта зависит от выраженности нарушения реологических свойств крови. Степень восстановления неврологической симптоматики в острый период ишемического инсульта связана с различной в динамикой течения синдрома повышенной вязкости крови.

Степень достоверности и апробация результатов. Согласно современным нормативам статистического анализа, объем выборки был достаточным для выполнения задач исследования. Первичная документация и материалы статистической обработки проверены и признаны достоверными. Применение комплексной методики обследования реологических показателей крови у пациентов с ишемическим инсультом, использование информативных методик статистического анализа позволили получить достоверные данные и сформулировать обоснованные выводы.

Основные положения диссертации были представлены и доложены на конференции «Congress of the European federation of neurological societies» (Стокгольм, Швеция, 2012), на Х-м Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, Россия, 2012), на 9-й международной научной конференции «Микроциркуляция и гемореология (от

ангиогенеза до центрального кровообращения)» (Ярославль, Россия, 2013), на XXI мировом конгрессе неврологов (Вена, Австрия, 2013), на 16-ой межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Томск, Россия, 2014), на конгрессе EFNS и ENS «Joint Congress of European Neurology» (Стамбул, Турция, 2014), на конференции «Современные концепции научных исследований» (Москва, Россия, 2014).

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 38 от 30.09.2014 года).

Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России по направлению «Новые технологии диагностики, лечения и профилактики инсульта», а также в лечебный процесс в Региональном сосудистом центре для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения Областного государственного автономного учреждения здравоохранения «Томская областная клиническая больница», неврологической клинике ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России, ОГАУЗ «Городская клиническая больница № 3» г. Томска, в амбулаторно-поликлиническом учреждении ЗАО «Центр семейной медицины».

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из которых 3 -в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура работы. Диссертация оформлена согласно национальному стандарту Российской Федерации ГОСТ Р 7.0.11 - 2011 и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы, в которой представлены результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, списка иллюстративного материала. Текст диссертации изложен на 122 страницах, иллюстрирован 13 таблицами и 22 рисунками. Список литературы содержит 218 источников, из них 106 - отечественных и 112 - зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Основную группу составили 47 пациентов в возрасте от 31 до 76 лет (62 [53;69] года), 30 мужчин и 17 женщин, с первичным ишемическим инсультом. Группу сравнения составили 48 пациентов от 43 до 76 лет (60 [53;65] года), 22 мужчины и 26 женщины, с хроническими нарушениями мозгового кровообращения. Группу контроля составили 20 клинически здоровых людей в возрасте от 49 до 65 лет (55 [54,59] лет), без сердечно-сосудистой патологии, не имевших в течение 3 месяцев клинических и лабораторных признаков острых или обострения хронических заболеваний.

Критериями включения пациентов в основную группу были: 1) первичный ишемический инсульт с четкой очаговой неврологической симптоматикой;

2) госпитализация в стационар в течение первых 12 часов от начала заболевания;

3) верифицированный диагноз ишемического инсульта по данным компьютерной томографии головного мозга; 4) подписание информированного согласия на участие в исследовании пациентом или его родственниками.

Критерии исключения пациента из проводимого исследования были следующие: 1) наличие у пациента транзиторной ишемической атаки; 2) проведение пациенту тромболитической терапии; 3) расстройство сознания при поступлении до уровня сопора или комы (оценка уровня сознания по шкале комы Глазго (ШГК) 10 баллов и менее); 4) наличие у пациента при поступлении острого инфаркта миокарда; 5) наличие у пациента при поступлении острого инфекционно-воспалительного заболевания; 6) сопутствующая патология в виде тяжелой почечной или печеночной недостаточности; 7) сопутствующая патология в виде острого тромбоза глубоких вен и хронической венозной недостаточности; 8) анамнестические сведения и клинические данные о любых онкологических заболеваниях в течение последних 3-х лет; 9) наличие судорожного синдрома в анамнезе или в структуре настоящего заболевания; 10) известные сопутствующие соматические состояния не сердечно-сосудистой этиологии, которые самостоятельно могут влиять на реологические показатели крови (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, хронический гломерулонефрит, эритроцитемия).

Диагноз и патогенетический вариант развития инсульта устанавливались на основании данных анамнеза, клинической картины заболевания, неврологического и соматического статуса, общего и биохимического исследований крови, результатов КТ головного мозга, дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, ЭКГ, Эхо-КГ. В соответствии с критериями TOAST выделены следующие подтипы инсультов: атеротромботический - 36%, кардиоэмболический - 28%, лакунарный - 15%, инсульт другой известной этиологии - 4%, инсульт неуточненной этиологии - 17%. Все пациенты с верифицированным диагнозом ишемического инсульта, получали комплексную, максимально унифицированную базисную терапию, согласно Приказу Миндзрава РФ от 20 декабря 2012 г. №1282-н об утверждении стандарта медицинской помощи при инфаркте мозга [Инсульт. Нормативные документы, 2010].

В группу сравнения были включены пациенты с верифицированным диагнозом дисциркуляторная энцефалопатия I (20 человек) или II (27 человек) стадии (по общепринятой классификации сосудистых поражений головного и спинного мозга [Е.В. Шмидт, 1985]). Критерии исключения из группы сравнения: 1) наличие в анамнезе острых очаговых или преходящих нарушений мозгового кровообращения; 2) наличие у пациента болезни Паркинсона, хореи Гентингтона или других дегенеративных или наследственно обусловленных заболеваний нервной системы; 3) поражение головного мозга другого происхождения, например, последствия черепно-мозговых травм, нейроинфекции, опухоли; 4) сопутствующая патология в виде тяжелой почечной или печеночной недостаточности; 5) прием в течение 3 месяцев до проведения исследования препаратов, способных исказить результаты испытания (дезагреганты, ноотропы, препараты группы винпоцетина и никотиновой кислоты); 6) отсутствие согласия пациента участвовать в исследовании.

Длительность хронической ишемии головного мозга составила 3-5 лет - у 15 пациентов (31%), 6-9 лет - у 22 пациентов (46%) и более 10 лет - у 11 пациентов (23%). Хроническая недостаточность мозгового кровообращения развивалась у 27 пациентов (57%) на фоне гипертонической болезни I-III стадии и у 21 пациента (43%) выявлены признаки системного и церебрального атеросклероза в сочетании с артериальной гипертензией. Группа сравнения была сопоставима по полу (%2=

3,104, р=0,078) и возрасту (U= 974,0 р=0,251) с основной группой.

В группу контроля были включены 20 клинически здоровых людей. Группа контроля была сопоставима по полу с основной группой (%2=2,627, р=0,105) и группой сравнения (х2=0,11, р=0,704). Клинически здоровые лица были сопоставимы по возрасту с пациентами с хронической ишемией мозга (U=310,5, р=0,143), и различалась по возрасту с пациентами с ишемическим инсультом (U=265,5,p=0,041).

Для решения поставленных задач использовали клинические, инструментальные, лабораторные и статистические методы.

Клинические методы: сбор жалоб, анамнеза, оценка соматического и неврологического статуса. При поступлении, на 3-5-е, 18-20-е сутки заболевания у больных с острым нарушением мозгового кровообращения выполняли балльную оценку при помощи международных шкал: шкала комы Глазго [Teasdale G., Jennett В., 1974], шкала MHSS [Brott Т.et al., 1989], шкала Рэнкина [Rankin J., 1957], индекс Баргела [Mahoney F.I., Barthel D.W., 1965]. Степень тяжести инсульта оценивали по количеству баллов NIHSS при госпитализации в неврологический стационар, интерпретация результатов шкалы проводилась по критериям Н.Р. Adams [Adams Н.Р. et al., 1999]. Функциональный исход в острый период ишемического инсульта оценивали по разнице баллов по шкале NIHSS между количеством баллов в первые 12 часов от начала симптомов и на 18-20-е сутки развития заболевания.

Инструментальные методы исследования:

1) верификация ишемического инсульта проводилась по данным рентгеновской компьютерной томографии на 64-срезовом КТ-сканере Aquillion 64 (Toshiba, Япония);

2) верификация патогенетического подтипа ишемического инсульта проводилась с помощью стандартной электрокардиографии (ЭК-12Т, «Альтон-106», Россия), дуплексного сканирования магистральных сосудов головы (TOSHIBA XCARIO SSA-660A, Япония), холтеровского мониторинга ЭКГ или артериального давления («Валента», Россия), трансторакальной эхокардиографии (на аппарате iE 33, Philips, Нидерланды).

В работе использовались следующие методы исследования реологии крови: 1) вязкость крови измеряли методом ротационной вискозиметрии на гемовискозиметре АКР-2 в диапазоне скоростей сдвига 3-300 с"1; 2) вязкость плазмы измеряли методом ротационной вискозиметрии на скорости сдвига 300 с'1; 3) содержание фибриногена в плазме определяли методом Клауса на автоматическом коагулометре ACL 200, Instrumentation Laboratory, США; 4) гематокрит оценивался методом центрифугирования в стеклянных капиллярах на центрифуге РС-6 при скорости 2000 об/мин в течение 20 минут, результаты рассчитывались в процентах (%); 5) деформируемость эритроцитов измеряли методом лазерной дифрактометрии на эктацитометре [М. Bessis, N. Mohandas, 1975] в диапазоне скоростей сдвига 90-890 с"1; 6) спонтанную агрегацию эритроцитов измеряли методом силлектометрии на установке для регистрации агрегации эритроцитов [Плотников М. Б. и др., 1995].

Проведен статистический анализ полученных результатов с помощью пакета программы SPSS Statistics 17.0. Для всех имеющихся выборок данных проверяли гипотезу нормальности распределения количественных показателей (по критерию Колмогорова-Смирнова). Данные представлены в виде Me [Q,; Q3], где Me -медиана, Qi и Q3 - нижний и верхний квартили. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное число и относительную величину в процентах. Для определения значимости различий качественных признаков использовали анализ таблиц сопряженности (критерий Х2 Пирсона, а также двусторонний точный тест Фишера в случае, если ожидаемое значение хотя бы в одной ячейке таблицы сопряженности было меньше 5). Межгрупповое сравнение проводили при помощи критерия Краскела-Уоллиса, а затем при наличии статистически значимых различий группы сравнивали попарно с использованием критерия Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Для сопоставления показателей, измеренных в разных условиях у пациентов одной клинической группы (на 1-е, 3-5-е и 18-20-е сутки исследования) использовался критерий Фридмана. Для выявления взаимосвязей между изученными параметрами проводили корреляционный анализ путем вычисления коэффициента корреляции Пирсона (г). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При исследовании реологических показателей крови у пациентов с ишемическим инсультом выявлено достоверное повышение вязкости крови при всех скоростях сдвига по сравнению с клинически здоровыми людьми (Таблица 1). Более высокая вязкость крови в группе пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения была связана с изменениями как плазменных (повышение вязкости плазмы и концентрации фибриногена), так и клеточных факторов (усилением агрегации эритроцитов, возрастание гематокрита), (Таблица 2).

У пациентов с хронической ишемией головного мозга достоверно по сравнению с клинически здоровыми людьми была повышена вязкость крови на скоростях сдвига 50-300 с"1, снижена деформируемость эритроцитов, повышена агрегация эритроцитов и содержание фибриногена. При изучении реологических свойств крови в исследуемых группах, установлены более выраженные изменения у пациентов с ишемическим инсультом в первые часы развития заболевания по сравнению с пациентами с хронической ишемией головного мозга. Так, у пациентов основной группы выявлены более высокие показатели вязкости цельной крови в диапазоне скоростей сдвига 3-10 с"1, возрастание вязкости плазмы, увеличение уровня гематокрита и фибриногена, усиление агрегационной активности эритроцитов (Таблицы 1,2).

Таблица 1 — Вязкость крови на различных скоростях сдвига у пациентов с ишемическим инсультом, хронической ишемией головного мозга и клинически

здоровых людей

Основная группа, п=47 Ишемический инсульт Группа сравнення, п=48 Группа контроля, п=20

0-12 часов 3-5-е сутки 18-20-е супси

УкЗ 13,4 [10,4;15,2]*# 12,1 [9,5;16,3]* 10,9[10,2;13,6]* 10,3[8,7;14,3] 8,8 [8,0; 12,5]

Ук 5 10,9 [9,0;12,21*# 10,4 [8,1;12Д|* 9,2 [8,5;10,71* 8,7[7,6;11,71 7,7 [6,4; 10,41

Ук 7 9,7[8,3;10,8]*# 9,4[7,5;10,2]* 8,5Г7,5;9,71 8,1[7,2;10,8] 7,4Г5,9;9,31

Ук 10 8,6 [7,4;9,9]*# 8,3[6,7;9,Ц * 7,7[6,8;8,81 7,4Г6,6;9,821 7,0[5,7;8,21

Ук 50 6,0 [5,4;б,6] * 5,8Г5,2;6,31 5,7[5,2;6,71 5,8[5,3;6,67]~ 5,ЗГ4,8;5,91

Ук 100 5,3 [4,9;6,0] * 5,3[4,8;5,61 5,2[4>7;5,8] 5,3[4,9;6,021~ 4,9[4,5;5,3]

Ук 300 5,0 Г4,5;5,51 * 4,9[4,4;5,21 4,8[4?4;5;41 4,9Г4,6;5,81~ 4,7Г4,3;4,91

Таблица 2 - Вязкость плазмы, гематокрит, полупериод агрегации эритроцитов, содержание фибриногена в плазме у пациентов с ишемическим инсультом, хронической ишемией головного мозга и клинически здоровых людей

Основная группа, п=47 Ишемический инсульт Группа сравнения, п=48 Группа контроля, п=20

0-12 часов 3-5-е сутки 18-20-е супси

ВП 1,6 [1,6;1,7]* # 1,6 [1,6;1,8]* # 1,6 [1,6;1,7]* # 1,5[1,5;1,6] 1,6 [1,5;1,6]

№ 43,4[40,0;45,9] *# 43,1[37,3;45,5]* 41,2 [38,8;43,7] * 38[36;43,5] 36,7 [35,8;40]

Ти 3,8 [2,9;6,5]* # 4,3 [2,9;7,3]* # 4,0 [3,0;б,3]* # 6[4,8;8,1] - 8,8 [7,5; 10,3]

№ 3,5 [3,0;4,0]* # 3,7 [3,3 ;4,2]* # 3,6 [2,9;4,1*# 2,4 [2,1;3] ~ 2,2 [2,1;2,3]

Примечание к таблицам 1, 2: * - достоверные различия между значениями у пациентов с ишемическим инсультом и у контрольной группы (р<0,05) ;# - достоверные различия между значениями у пациентов с ишемическим инсультом хронической ишемией головного мозга (р<0,05); — достоверные различия между значениями у пациентов с хронической ишемией головного мозга и у контрольной группы (р<0,05). Ук 3-300 - вязкость крови на скоростях сдвига 3-300 с'(мПас), ВП - вязкость плазмы (мПас), НС - гематокрит (%), Тц2. полупериод агрегации эритроцитов (с), РЬ - содержание фибриногена в плазме (г/л).

О снижении деформируемости эритроцитов у пациентов с хронической ишемией головного мозга свидетельствует более низкий индекс деформируемости эритроцитов на скоростях сдвига 90-360 с"1 по сравнению с основной группой и на скоростях 90-890 с"1 по сравнению с группой контроля (Рисунок 1).

Нарушения сознания при поступлении отмечались у 25% больных: у 23% больных выявлен уровень умеренного оглушения и у 2% пациентов сознание было снижено до уровня глубокого оглушения. На 3-5 сутки нарушения сознания до уровня умеренного оглушения отмечались у пяти больных (11%), на 21 сутки -сохранялись у одного пациента (2%). В острейший период ишемического инсульта умерло 5 пациентов (11%).

В динамике острого периода ишемического инсульта, при проведении стандартной терапии у пациентов достоверно снижалась степень выраженности неврологических нарушений, измеренных с помощью шкал Глазго, МНБЗ, Рэнкина, индекса Бартела (Таблица 3, критерий Фридмана). Для определения тяжести течения ишемического инсульта пациенты были разделены на три группы в зависимости от выраженности неврологического дефицита: 1) 17 % случаев - неврологические нарушения легкой степени (оценка по ТЧШББ 1-4

баллов); 2) 68% случаев - неврологические нарушения умеренной степени (5-14 баллов); 3)15% случаев - тяжелые неврологические нарушения (15-24 баллов).

0,45

0,00 I-■-■-■-

1 2 3 Скорость сдвига

Группа 0 90

1 - ишемический инсульт (0-12 часов) 0 180

2 - хроническая ишемия мозга 0 360

3 - клинически здоровые Ш 890

Условные обозначения здесь и далее: - медиана,

□

- область значении между 25-м и 75-м процентшями.

Примечание:

# достоверные различия между значениями у пациентов с ишемическим инсультом и хронической ишемией головного мозга (р<0,05); ~ - достоверные различия между значениями у пациентов с хронической ишемией головного мозга и у контрольной группы (р<0,05).

- диапазон без выбросов, выскакивающие значения, *- экстремальные значения

Рисунок 1 Деформируемость эритроцитов на различных скоростях сдвига у

пациентов с ишемическим инсультом, хронической ишемией головного мозга и у

клинически здоровых лиц

Таблица 3 - Оценка степени выраженности неврологических нарушений в динамике ишемического инсульта

0-12 часов 3-5-е сутки 18-20-е сутки Сравнение р, /2

Шкала Глазго 15[15;15] 15[15;15] 15[15;15] р=0,029, %2=7

Шкала NIHSS 8Г5;111 6 [4;9] 2 Ц;61 р<0,001, %2=57

Шкала Рэнкина 4[3;5] 3 [3;5] 2[1;4] р<0,001,х2=48

Индекс Бартела 40[13;68] 68 [25;85] 85 [50; 100] р<0,001, %2=65

Степень выраженности неврологического дефицита по шкале N11188 на 1 -е, 3-5-е и 18-20-е сутки представлена на рисунке 2.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

т

68

17

0-12 часов

я Смерть

30

■ Тяжелый неврологический дефицит 15-24 баллов Умеренный неврологический дефицит 5-14 баллов

49

57

34 Ж Ipgp я Легкий неврологический дефицит 1-4 баллов

3- 5 день

18-20 день

Рисунок 2 - Тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS в динамике острого ишемического инсульта, (% пациентов)

При проведении анализа реологических показателей при различных подтипах инсульта по критериям TOAST не было выявлено статистически значимых различий между группами. Отсутствие достоверных различий в реологических параметрах между гетерогенными подтипами ишемических инсультов свидетельствует в пользу того, что изменение текучести крови является универсальным механизмом развития острой церебральной ишемии и наблюдается в той или иной степени при различных подтипах нарушения мозгового кровообращения.

При динамическом наблюдении за больными с ишемическим инсультом были получены данные об изменении реологических показателей крови в условиях стандартной терапии. К концу острейшего периода, к 3-5-м суткам заболевания, сохранялись выраженные изменения реологических показателей крови у пациентов с ишемическим инсультом: наблюдалось повышение вязкости крови при скоростях сдвига 3-10 с"1, возрастание вязкости плазмы и уровня фибриногена, повышение гематокрита, увеличение агрегационной способности эритроцитов - по сравнению с группой контроля (Таблицы 1, 2). К 18-20-м суткам заболевания у пациентов с ишемическим инсультом сохранялось различие в показателях вязкости крови - на 24% при скорости сдвига 3 с"1 и на 19% - при скорости сдвига 5 с"1, вязкости плазмы, концентрации фибриногена, уровня гематокрита, агрегационной способности эритроцитов - по сравнению группой контроля (Таблицы 1, 2). Деформирумость эритроцитов у пациентов с

ишемическим инсультом к 18-20-м суткам заболевания была достоверно ниже, чем в группе контроля: на 16% при скорости сдвига 180 с'1, на 19% при 360 с"1 и на 10 % при 890 с"'. Выявлено достоверное ухудшение деформируемости эритроцитов в течение острого периода ишемического инсульта к 18-20-м суткам заболевания, что отражалось в более низком индексе деформируемости эритроцитов - на 14% при скорости сдвига 90 с"1, на 11% - 180 с"1, на 11% - при 360 с"1, на 5% - при 890 с"' (Рисунок 3). При изучении общей динамики реологических показателей крови, измеренных у пациентов в остром периоде ишемического инсульта в первые 12 часов, на 3-5-е и 18-20-е сутки заболевания, было показано, что у пациентов во время лечения в стационаре улучшаются показатели вязкости цельной крови на скоростях сдвига 3-10 с"' (р<0,05).

0.45 0 40 0,35 0,30 0.26 0.20 0.15 0,10 0.05

Примечание: Л - достоверные различия по сравнению со значениями у пациентов с ишемическим инсультом в первые 12 часов и на 18-20 сутки заболевания (р<0,05); * -достоверные различия между значениями у пациентов с ише мическим инсультом и у контрольной группы (р<0,05).

Рисунок 3 - Изменение деформируемости эритроцитов в острый период

ишемического инсульта в сравнении с клинически здоровыми людьми на различных скоростях сдвига

Группа

0- клинически здоровые

1- ишемический инсульт 0-12 часов

2- ишемический инсульт 3-5-е сутки

3- ишемический инсульт 18-20-е сутки

Скорость сдвига

0 90

В 180 В 360 В 890

Сравнительный анализ реологических параметров крови у пациентов с различной степенью тяжести инсульта и у клинически здоровых лиц выявил

выраженное повышение вязкости крови на всех скоростях сдвига при умеренных и тяжелых неврологических нарушениях. Повышение вязкости крови было обусловлено повышением вязкости плазмы, уровня фибриногена и гематокрита, повышением агрегации эритроцитов в группах пациентов со средним и тяжелым инсультом по сравнению с группой контроля (Таблица 4). Вязкость крови при инсульте легкой степени тяжести достоверно не различалась от показателей в группе клинически здоровых лиц.

Таблица 4 - Вязкость плазмы, гематокрит, полупериод агрегации эритроцитов, содержание фибриногена в плазме у пациентов с различной тяжестью течения инсультов и клинически здоровых лиц

Ишемическин инсульт Группа контроля, п=20

Легкий, п=8 Умеренный, п=32 Тяжелый, п=7

вп 1,6 [1,6; 1,7] 1,7 [1,6;1,8]* 1,7 [1,6;2,0]* 1,6 [1,5;1,6]

№ 38,8 [36,0;40,5] 43,0 [40,0;45,0]* 43,4 [40,4;46,2]* 36,7 [35,8;40]

Т]/2 5,8 [3,3;7,7] 4,5 [3,0;6,5]* 2,5 [1,8;3,2]* 8,8 [7,5;10,3]

РЬ 2,5 [2,2;3,3] 3,5 [3,1;4,1] * 3,9 [3,7;4,0]* 2,2 [2,1;2,3]

Пргшечание: * - достоверные различия между значениями у пациентов с ишемическим

инсультом и у контрольной группы (р<0,05).

Были проанализированы реологические показатели крови в первые часы

после развития инсульта в группах с легким, умеренным и тяжелым течением инсульта. Выявлено, что вязкость крови при скорости сдвига 50 с"1 достоверно различается при легком 5,3 [4,9;5,8], умеренном 6,1 [5,5;6,6] и тяжелом 6,8 [5,7;7,0] вариантах течения инсульта. Возрастание вязкости крови у пациентов с тяжестью неврологического дефицита по МИББ более 5 баллов, обусловлено сдвигом как клеточных, так и плазменных факторов. Уровень фибриногена был достоверно выше при тяжелом варианте течения инсульта (р=0,018, х2=8). Данное наблюдение соответствует мнению ряда исследователей [Кочетов А.Г. и др., 2010; Цюгфеую Б. й а]., 1997; Тзис1а У. е1 а!., 1997], что повышение уровня фибриногена в крови связано с ухудшением функционального исхода инсульта. У пациентов в различной тяжестью течения инсульта выявлены достоверные различия в агрегационной активности эритроцитов: при умеренном и тяжелом неврологическом дефиците наблюдался достоверно более низкий полупериод агрегации эритроцитов (р=0,035, у2=1), (Таблица 4).

При проведении корреляционного анализа в группе пациентов с острым ишемическим инсультом выявлена прямая корреляционная связь между уровнем фибриногена и тяжестью неврологической симптоматики, оцененной по шкале Рэнкина (г=0,390, р=0,019). При анализе зависимости реологических свойств крови от степени выраженности неврологического дефицита в первые 12 часов инсульта выявлены слабые корреляционные связи с полупериодом агрегации эритроцитов: при использовании шкалы Глазго (1=0,437, р=0,040); при использовании шкалы МНББ (1=-0,318, р=0,043); при использовании индекса Бартела (г=0,363, р=0,020). Корреляционная связь в полупериодом агрегации эритроцитов сохранялась на 3-5 сутки: при использовании шкалы Глазго г=0,343, р=0,02б; при использовании шкалы МШБ (г=-0,299, р=0,05) и при использовании индекса Бартела (г=0,442, р=0,003).

К исходу острого периода заболевания (на 18-20-сутки от начала развития симптомов) у 81% больных состояние улучшилось: у 20 человек (43%) выявлено улучшение на 1-5 баллов по шкале МТИББ по сравнению с днем поступления, а у 18 человек (38%) выявлено улучшение на 5-9 баллов. В 19% случаев был отмечен неблагоприятный исход: у двух человек (4%) не отмечено клинического улучшения, у двух человек (4%) выявлено ухудшение состояния. Проведен статистический анализ изменения реологических показателей в группах пациентов с различными функциональными исходами к 18-20 суткам заболевания: с улучшением по шкале МШБ на 1-4 баллов и на 5-9 баллов.

Выявлено достоверное снижение вязкости крови в динамике острого периода инсульта при скоростях сдвига 3 с*1, 5 с"1, 7 с'1, 50 с"1 в группе пациентов с улучшением по шкале N11188 на 5-9 баллов. В этой группе также обнаружено статистически значимое снижение уровня гематокрита в динамике инсульта: при поступлении - 43,4 [38,7;46,9], 3-5 сутки - 39,24 [35,6;44,7], 18-20 сутки - 39,5 [37,2; 46,5] (р=0,021, у2=%). В группе пациентов с улучшением МНБЗ на 1-4 баллов не выявлено изменения вязкости крови в динамике острого периода инсульта и уровень гематокрита достоверно не изменялся: при поступлении -43,6 [34,4;46,4], 3-5 сутки - 41,8 [35,6;45,6], 18-20 сутки - 40,5 [38,3; 43,7] (р=0,717, /2=0,6). У пациентов с изменением по N11188 на 1-4 баллов обнаружено достоверное (р=0,05, х2=6) увеличение концентрации фибриногена в динамике

заболевания: при поступлении - 3,4 [2,1;3,9], 3-5 сутки - 3,4 [2,9;4,6], 18-20 сутки - 3,8 [3,1; 5,3]. Выявлено достоверное ухудшение деформируемости эритроцитов на скорости сдвига 360 с"1 в динамике инсульта у пациентов с изменением по МШБ на 1-4 баллов: при поступлении - 0,263 [0,216; 0,303], 3-5 сутки - 0,281 [0,244; 0,306], 18-20 сутки - 0,221 [0,206; 0,301] (р=0,037, у(2=1). У пациентов с изменением по N11188 на 5-9 баллов не обнаружено изменений уровня фибриногена (р=0,682, у2=0,7) в динамике заболевания и не было выявлено достоверных изменений в динамике деформируемости на скорости сдвига 360 с"1 (р=0,895, х2=0,2). Полученные данные свидетельствуют о более выраженных реологических нарушениях в группе пациентов с меньшим восстановлением функций (на 1-4 баллов по шкале МНБЗ).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Перспективы дальнейшей разработки темы

Перспективным направлением в современной гемореологии является поиск лекарственных препаратов, оказывающих положительное влияние на текучесть крови, и их применение в клинических условиях при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения. Однако настоящее исследование имело целью изучение нарушений реологических свойств крови при ишемическом инсульте, как одного из ключевых механизмов формирования недостаточности кровоснабжения мозга, у больных с различной тяжестью заболевания. Возможна оценка роли геморелогических показателей не только как факторов, влияющих на тяжесть инсульта, но и как предикторов клинического ухудшения. Подобный анализ позволит дополнительно оценить эффективность коррекции нарушений реологических свойств крови в профилактике острых ишемических атак и в сокращении их числа у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией.

Выводы

1.У пациентов с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения выявлен синдром повышенной вязкости крови. Специфика проявления синдрома повышенной вязкости крови при ишемическом инсульте характеризуется более выраженными сдвигами в вязкости крови, вязкости плазмы, концентрации фибриногена, агрегации эритроцитов и отсутствием изменений в деформируемости эритроцитов.

2.В условиях стандартной терапии на 3-5-е сутки ишемического инсульта не происходит достоверных изменений гемореологических параметров. К 18-20-м суткам лечения достоверно улучшается вязкость крови на низких скоростях сдвига (3-10 с'1) и ухудшается деформируемость эритроцитов на всех исследованных скоростях сдвига (90-890 с"1).

3.У пациентов с инсультом легкой степени тяжести отсутствуют значимые изменения гемореологических параметров. У пациентов с ишемическим инсультом средней и тяжелой степени имеется синдром повышенной вязкости крови, который проявляется повышением вязкости крови и плазмы, возрастанием агрегации эритроцитов, уровня фибриногена и гематокрита. Установлена прямая взаимосвязь между повышением содержания фибриногена в плазме, возрастанием агрегации эритроцитов и увеличением тяжести течения инсульта.

4.К 18-20-м суткам в группе пациентов с положительной динамикой оценки на 5-9 баллов по шкале МНЗБ снижалась вязкость крови на низких скоростях сдвига (3-50 с"1) и уменьшался уровень гематокрита. К 18-20-м суткам в группе пациентов с положительной динамикой оценки на 1-4 баллов по шкале N11188 повышался уровень фибриногена и ухудшалась деформирумость эритроцитов на скорости сдвига 360 с"1.

Практические рекомендации

1. Объективная оценка гемореологических нарушений должна проводиться комплексно и включать в себя измерение вязкости крови на различных скоростях сдвига, а также исследование факторов, влияющих на нее: макрореологических (вязкость плазмы, уровень гематокрита), клеточных (агрегация и деформируемость эритроцитов) и плазменных (уровень фибриногена).

2. Мониторинг показателей реологии крови и их гемангиокоррекция являются необходимым условием ведения больных при всех патогенетических подтипах ишемического инсульта.

3. При оценке эффективности проведенного лечения необходимо учитывать не только степень восстановления неврологического дефицита, но и динамику реологических параметров, а именно концентрацию фибриногена, уровень гематокрита, агрегацию и деформирумость эритроцитов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Azhermacheva, M.N. Causes of early case-fatality in the acute period of ischemic and hemorrhagic strokes / M.N. Azhermacheva // Abstracts of the 16th Congress of the EFNS. Stockholm, Sweden, September 9-10, 2012 : European Journal of Neurology. - Stockholm 2012 -Vol. 19(1)-P. 520.

2. Валикова, Т. А. Причины летальности у больных в острейшем периоде мозгового инсульта / Т.А. Валикова, М.Н. Ажермачева, В.М. Алифирова, Н.В. Пугаченко, ДМ. Плотников // X Всероссийский съезд неврологов с международным участием : материалы съезда / [отв. ред. Е. И. Гусева]. - Н. Новгород, 2012. - С. 33-34.

3. Ажермачева, М. Н. Причины летальности у больных в острый период мозгового инсульта / М. Н. Ажермачева, Д. М. Плотников, Т. А. Валикова, Н. В. Пугаченко, В. М. Алифирова // Актуальные вопросы неврологии. Тринадцатая межрегиональная научно-пракшческая конференция с обсуждением смежных вопросов неврологии и офтальмологии. -Новосибирск - Томск, 28-29 ноября 2012 года: статьи и тезисы. - Новосибирск, 2012. - С. 94.

4. Ажермачева, М. Н. Динамика гемореологических показателей в остром периоде ишемического инсульта / М.Н. Ажермачева, Д.М. Плотников, О.И. Алиев, К. И. Буркова, В. М. Алифирова, М. Б. Плотников // Микроциркуляция и гемореология (от ангиогенеза до центрального кровообращения) : матер. 9-й междунар. научной конф. / Изд. ЯГПУ им К.Д. Ушинского. - Ярославль, 2013. - С. 57.

5. Ажермачева, М. Н. Реологические свойства крови в острейший период ишемического инсульта и их взаимосвязь со степенью тяжести неврологических проявлений / М.Н. Ажермачева, ДМ. Плотников, О.И. Алиев, В.М. Алифирова, М.Б. Плотников, К.И. Буркова // Бюллетень Сибирской Медицины. - 2013. - Т.12, № 5. - С. 5-13.

6. Azhermacheva, М. Endothelial dysfiinction in acute ischemic stroke [Электронный ресурс] / М. Azhermacheva, К. Burkova, D. Plotnikov, V. Alifirova // Abstracts of the XXI World congress of neurology. Vienna, Austria, September 21-26, 2013 : Journal of the Neurological Sciences. - Vienna, 2013. - Vol. 333. - P. e242. - Режим доступа-doi: 10.1016/j.jns.2013.07.941

7. Azhermacheva, M. Endothelial dysfiinction in smoker patients with acute ischemic stroke [Электронный ресурс] / M. Azhermacheva, E. Therskih, K. Burkova, D. Plotnikov // Abstracts of the XXI World congress of neurology. Vienna, Austria, September 21-26, 2013 : Journal of the Neurological Sciences. - Vienna, 2013. - Vol. 333. - P. e272. - Режим доступа-doi: 10.1016/j .jns.2013.07.1038

8. Ажермачева, M. H. Достижения в профилактике, диагностике и лечении инсультов (по материалам 23-го конгресса Европейского неврологического общества (ENS), 8-1 ] июня 2013 г. Барселона, Испания) / М. Н. Ажермачева, В. М. Алифирова, Т. Е. Шмидт // Неврологический журнал. - 2013. - № 6. - С. 49-53.

9. Azhermacheva, М. Age-modified hemorheological indices in cardioembolic stroke [Электронный ресурс] / M. Azhermacheva, V. Alifirova, О. Aliev // Abstracts of Joint Congress of European Neurology. Istanbul, Turkey, May 31-June 3, 2014 : European Journal of Neurology. - Vol. 21(6). - P. 809-938, i-i, e51-e53, P.407. - Режим доступа: http://efns2014.efiis.org/uploads/media/z_Abstract2014.pdf

10. Ажермачева, M.H. Влияние реологических показателей крови на степень выраженности неврологических нарушений в острый период ишемического инсульта / М. Н. Ажермачева, В. М. Алифирова, Д. М. Плотников, О. И. Алиев // Евразийский союз ученых (ЕСУ). - 2014. - № IV. - С. 19-23.

11. Нарушение реологических свойств крови при острых и хронических ишемических нарушениях мозгового кровообращения [Электронный ресурс] / М. Н. Ажермачева // Медицина и образование в Сибири : электронный научный журнал. — 2014. — № 5. — Режим доступа: (http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1544).

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Vk 3-300 - вязкость крови на скоростях на скоростях сдвига 3-300 с"1 Ht - гематокрит

Fb - содержание фибриногена в плазме

D 90-180 - индекс деформируемости эритроцитов на скоростях сдвига 90-180 с'1 Tj/2 - полупериод агрегации эритроцитов ВП - вязкость плазмы

NIHSS - шкала инсульта национального института здоровья

Подписано в печать 25.12.2014 г. Усл. печ.листов 0,65 Печать на ризографе. Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СибГМУ 634050, г. Томск, Московский тракт, 2, тел. 53-04-08 Заказ №315 Тираж 100 экземпляров