Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Прогностическое значение изменений агрегации тромбоцитов у больных инфарктом миокарда с подъемами ST в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств

Па правах рукописи

ЕЛФИМОВА ИРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЁМАМИ 8Т В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРОВОДИМЫХ АНТИТРОМБОЦИТАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

14.00.06 - кардиология

АФТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2009

□□3482679

003482679

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ,

д.м.н., профессор Шалаев Сергей Васильевич

Официальные оппоненты:

д.м.н., профессор

ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава

д.м.н., профессор

ГОУ ВПО ОмГМА Росздрава

Кляшев Сергей Михайлович Нечаева Галина Ивановна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г.Екатеринбург)

Защита состоится «23» ноября 2009 года в 09:00 часов на заседаний диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава (625023, г.Тюмень, ул.Одесская, 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава

Автореферат разослан «22» октября 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

Фролова О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В структуре смертности населения России и европейских стран лидирующие позиции занимает ИБС и ее обострения. Патоморфологической основной является атеротромбоз коронарных артерий. Поэтому современная стратегия лечения обострений ИБС предусматривает обязательное назначение антитромботических препаратов и, прежде всего, антитромбоцитарных средств. Среди дезагрегантов основным препаратом для лечения больных острым коронарным синдром (ОКС) до настоящего времени остается аспирин. При длительном применении аспирин уменьшает риск развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, сосудистой смерти на 2025%. В проведенных крупномасштабных исследованиях в начале XXI века получены убедительные доказательства пользы современного использования двух дезагрегантов с различным механизмом подавления функциональной активности тромбоцитов (аспирин и клопидогреля) у больных ИБС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в сравнении с ионотерапией аспирином сопровождалось существенным снижением суммарного риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта при ОКС с подъемом сегмента ST, без подъема сегмента ST, у больных ИБС в связи с чрескожными коронарными' вмешательствами (CURE, 2001; CREDO, 2002; CLARITI-TIMI-28,2005; COMMIT, 2005).

Однако, несмотря на применение двойной антитромбоцитарной терапии, повторные коронарные события у больных все же.происходят. Этот факт отчасти связывают с явлением резистентности к дезагрегантнам. Понятие резистентности к дезагрегантам сегодня включает два феномена: клинический - неспособность дезагрегантов ' предотвращать атеротрмботические события и лабораторный - неспособность подавлять функциональную активность тромбоцитов до «желаемой степени». Распространенность резистентности к аспирину среди больных хронической ИБС, по данным различных авторов, колеблется от 5% до 45% (P.Á. Gum et al., 2003; W.H. Chen et al., 2005; Д.Х. Айнетдинова и соавт., 2008; Ю.И. Гринштейн и соавт., 2008; Т. Cuisset et al., 2009), к клопидогрелю - от 20% до 25% (Р.А. Gurbel, К.Р. Blinden, 2003; A. Lepantalo et al., 2004; A.M. Gori et al., 2008). При ОКС, сердечной недостаточности частота случаев резистентности к дезагрегантам выше, чем у больных хронической ИБС (D.C. Sane et al., 2002; D. Erlange et al., 2005).

К настоящему времени четкие критерии этого феномена отсутствуют, методы диагностики и лечения слабо разработаны. В ряде исследований установлена взаимосвязь между сниженной чувствительностью тромбоцитов к дезагрегантам и повышенным рискам неблагоприятных исходов ИБС. В ходе крупного исследования НОРЕ (2002), включавшего пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, получавших; аспирин, установлено, что лица со значениями 11-дегддроТхВ2 в пределах верхнего квартиля, в сравнении с пациентами со значениями указанного показателя в пределах нижнего квартиля, имели в 1,8 раза более высокий риск ИМ, инсульта,

кар.тнч;;!Сч\;гф1н>Г' смертоеги. В :<р\ ином исследовании P.A. Опт et а!. (2003) у нацист оз. имевших ншк> ю чувствительность к a:n:ip:i!:\ по данным оптической агрегации тромбоцитов, риск смерти. ИМ и инсульта был в 3 раза выше. Высокая частота тромбозов стента обнаружена у больных с низкой чувствительностью к клопидогрелю (J. Muller et al.. 2003 ).

Однако. наличие взаимосвязи между резистентностью к дезагрегантал!, диагностированной лабораторными методами, и частотой последующих атеротромботических событий подтверждается не всеми исследователями (Т.Н. Wang, 2006; J.D. Snoep et al., 2007; M. Buchanan, 2008). Поэтому, актуальным направлением современной кардиологии является выявление лабораторных показателей, способных отражать степень подавления функциональной активности тромбоцитов при терапии дезагрегантами. во взаимосвязи с частотой последующих кардиоваскулярных событий у больных ИБС, а также разработка способов преодоления резистентности к антитромоцитарным препаратам.

Цель исследования: изучить прогностическое значение изменений агрегации тромбоцитов у больных инфарктом миокарда с подъёмами сегмента ST в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств.

Задачи исследования.

1. У больных инфаркта миокарда с подъемами сегмента ST. получающих различные антнтромобитарные вмешательства, изучить агрегационную активность тромбоцитов.

2. Оценить динамику показателей агрегации тромбоцитов у больных инфаркта миокарда с подъемами сегмента ST на фоне антитромбоцитарных вмешательств.

3. В условиях проспективного 30-дневного наблюдения больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST оценить исходы заболевания и изменения агргегации тромбоцитов в зависимости от антитромбоцитарных вмешательств.

Научная новизна. Впервые в условиях тридцатидневного клинического наблюдения и динамического контроля агрегации тромбоцитов у больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на фоне антитромбоцитарных вмешательств было показано, что на фоне приема аспирина увеличиваются показатели агрегации тромбоцитов, выявлена лабораторная резистентность к антитромбоцитарным средствам. Продемонстрирована клиническая резистентность к аспирину, сопровождающаяся совокупностью возрастающего, исходно высокого, уровня риска TIM1 и увеличивающегося количества повторных инфарктов, а также риска композитной «конечной точки» (случаев сердечной смерти или нефатального реинфаркта или возвратной стенокардии) у больных инфарктом миокарда с подъёмами сегмента ST на фоне антитромбоцитарных вмешательств в течение последующего 30-дневного наблюдения. Продемонстрировано, что изменение агрегации тромбоцитов у больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST позволит оценить

эффективность íepanini (выявить аспиринорезистентных больных) и своевременно оптимизировать схему лечения, что в свою очередь позволит снизить риск развития неблагоприятных коронарных событий.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований показана необходимость оценки показателей агрегации тромбоцитов у больных ИМ с подъемами сегмента ST на фоне антитромбицитарных вмешательств, выявлена лабораторная резистентность к антитромбоцитарным средствам. Продемонстрирована клиническая резистентность к аспирину, которая включает госпитальные осложнения, неблагоприятные события, а также риск случаев сердечной смерти или нефатальных реинфарктов или возвратной стенокардии у больных инфарктом миокарда с подъёмами сегмента ST на фоне антитромбоцитарных вмешательств в течение последующего 30 дневного наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на фоне нагрузочной дозы аспирина (250-500 мг) у пациентов, пролучаюших только аспирин увеличивается время и степень агрегации тромбоцитов под действие ЛДФ по сравнению с контрольной группой.

2. В группе пациентов, принимавших аспирин до развития инфаркта миокарда, не отмечается подавления агрегации тромбоцитов, что свидетельствует о лабораторной резистентности к аспирину.

3. Риск композитной «конечной точки», включающей наступление сердечно-сосудистой смерти, нефатального реинфаркта или возвратной стенокардии, достоверно более высокий в группе пациентов, принимавших аспирин до развития инфаркта миокарда.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения кардиологии № 1 кардиологического диспансера государственного лечебно-профилактического учреждения «Тюменская областная клиническая больница» (625023, г.Тюмень, ул. Котовского, 55). Результаты исследования используются в лекционном материале, на семинарских и практических занятиях с клиническими ординаторами и врачами, проходящими обучение на кафедре кардиологии ФПК и ППС Государственного образовательного учреждения высшего

профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 10 научных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2005 г.), ¡V Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечнососудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье» (г.Тюмень, 2006 г.), VIII Всероссийском научно -

образовательном фор\ме «Кардиология 2006» (г.Москва, 2006 г.). V Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (г.Тюмень. 2008 г.). Апробация диссертации состоялась 16 июня 2009 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образоьания «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 листах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 8 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 67 отечественных и 178 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Организация и протокол исследования. Материалом настоящей работы явились результаты обследования и наблюдения 120 больных HMFIST. Протокол исследования представлен на I'uc. 1. Критерии включения в исследование были следующими: 1) ангинозный синдром продолжительностью 20 минут и более, сопровождавшийся стойкими подъёмами сегмента ST на ЭКГ (OKCnST, 1-lMnST), 2) давность симптомов предполагаемого ИМ к моменту госпитализации менее 12 часов, 3) информированное согласие больного на участие в исследовании. Критериями исключения были имевшиеся противопоказания к назначению или известная непереносимость антитромбоцитарных средств - аспирина, клопидогрела.

В зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств среди включенных в исследование больных было сформировано 2 группы. Первую (п=98) составили пациенты, не принимавшие аспирин (как минимум в течение 7 предшествовавших дней) до развития настоящего ИМ. Вторую (п=22) - пациенты, у которых развитие ИМ произошло на фоне длительного применения аспирина. Больные ИМПБТ первой группы в свою очередь были рандомизированы в 2 подгруппы. 26 больным (подгруппа 1а) проводилась комбинированная антитромбоцитарная терапия, включавшая применение клопидогрела в дополнение к аспирину. 72 больных (подгруппа lb) получали в течение всего периода наблюдения только аспирин.

Все больные получили нагрузочную дозу аспирина 250-500 мг на догоспитальном этапе лечения, в дальнейшем поддерживающая доза аспирина составляла 75-100 мг/день. Больным подгруппы 1а на догоспитальном этапе в дополнение к нагрузочной дозе аспирина была дана нагрузочная доза клопидогрела («плавике», Sanofi-Aventis) 300 мг. В

течение последующих 30 дней эти больные продолжили получав клопидогрел в поддерживающей дозе 75 мг 'депь.

Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц в возрасте 42-65 лет, в среднем - 56±7,4 лет.

Больные ИМ «■.ц^мглш сегмента ST < 12 часов

(п=120)

Нагрузочная лоза аспирина

Контрольная ipvnmi

Чп-25} ...

/

Нагрузочная

ДО 5 а

клопидогрела 300 мг (п=26)

Не принимавшие аспирин до развития ОКС

98)

Принимавшие

аспирин до развития ОКС

(п=22)

Исследование агрегации громбошггов при госпитализации,

Аспирин Дстфнн

75-100 мг/день 75-100 мг/дснь + клогниогрел 75 мг/

лень ; п-Ч4

ГКчггориос исследование агрегация троиСюцшоа через 7-Ю дней Опенка исходов ИМ черс! 30 дней

Рис. 1. Протокол исследования.

Наблюдение пациентов проводили в течение 30 дней. Учитывали осложнения ИМ, случаи смерти от всех причин, . сердечной смерти, нефатальных рецидивов ИМ, а также возвратной стенокардии, рефрактерной к проводимой терапии. Исходы ИМ оценивали по частоте композитной «конечной точки», включавшей наступление в течение 30-дневного наблюдения первого из перечисленных событий - сердечной смерти или нефатального рецидива ИМ, или рефрактерной стенокардии. Также оценивали частоту больших и малых кровотечений в соответствии с критериями TIMI (The TIMI Study Group, 1985). О «клинической» резистентности к дезагрегантам судили по развитию указанной композитной «конечной точки».

Исходную оценку агрегации тромбоцитов проводили при госпитализации больных, повторно - через 7-10 дней на фоне проводимой терапии.

ИМ диагностировали в соответствии с рекомендациями The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee (2000). Рецидив ИМ в первые 18 часов наблюдения диагностировали при наличии двух критериев: повторного болевого приступа, продолжавшегося не менее 20 минут и сопровождавшегося увеличением элевации ST >1 мм в двух и более последовательных отведениях в сравнении с предшествующей ЭКГ. Более поздние реинфаркты диагностирован! с учетом рецидивов болевых приступов, повторного повышения КК - более 50% от предыдущего значения или более двух нормальных значений при предшествующем

результате, находившемся в пределах лабораторной нормы (менее 100 Ед'л для мужчин и менее 165 Ел/л для женщин), появления новых зубцов Q. К сердечной смерти относили случаи смерти, наступившей вследствие осложнений ИМ, а также случаи внезапной смерти. Под рефрактерной возвратной стенокардией понимали возобновление приступов стенокардии покоя или стенокардии .малых физических нагрузок у больных ИМ, несмотря на применение антиангинальных средств как минимум 2-х групп.

Методы исследований. Всем включенным в исследование больным осуществляли динамическую регистрацию ЭКГ на электрокардиографе Cardiovit АТ-4 (Shiller, Швейцария). Во всех случаях в первые сутки госпитализации и повторно через 7-10 дней проводили ЭХОКГ с измерением размеров и объёмов полостей сердца, оценкой зон асинергии миокарда и сократительной функции ЛЖ.

Уровень 30-дневного риска смерти больных ИМ оценивали в баллах в соответствии со шкалой Т1М1 (Marrow D.A. et al., 2000). При этом учитывали такие показатели, как возраст пациента, вес, уровень САД, ЧСС, класс СН по Killip при госпитализации, передний ИМ, наличие стенокардии в анамнезе, АГ, СД, время от начала ангинозного синдрома до проведения ТЛТ. После учёта всех вышеперечисленных признаков в каждом конкретном случае рассчитывали суммарное количество баллов. При этом максимальное количество баллов могло равняться 14.

Части пациентам при наличии показаний выполняли КАГ по методу М. Judkins на ангиографических установках фирм «Siemens», «Phillips» в стандартных проекциях.

Определение активности КК и МВ-КК проводили энзиматическим кинетическим методом на биохимическом анализаторе «Humalyzer-2000» (HUMAN GmbH, Германия) с использованием стандартных наборов реактивов фирмы «Olvex Diagnosticum» (Россия). При необходимости проводили определение уровня ТнТ на аппарате «Cardiac reader» с использованием наборов «Cardiac Т Quantitative» («Roche Diagnostics», Швейцария) в соответствии с рекомендациями производителя. Содержание ТнТ оценивали в нг/мл.

Исследование AT проводили на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов «БИОЛА-230 LA» («Биола», Россия) турбидиметрическим и ФСП-методом. Исследование проводили в плазме со стандартизированным содержанием тромбоцитов (200-220 000 в 1 мкл). Содержание тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме определяли на автоматическом гематологическом анализаторе «Serin Master 13» («Hospitex Diagnostics», Швейцария). Исследовали спонтанную AT и AT в присутствии индуктора. В качестве индуктора использовали АДФ («Технология Стандарт», Россия) в конечных концентрациях 0,5 10"5 М/л и 2 \0 5 М/л. По кривым светопропускания оценивали степень и скорость максимальной AT, время ее достижения, tg а, как показатель скорости достижения максимальной величины агрегации. При исследовании спонтанной AT не использовали индукторы, агрегационная активность стимулировалась

интенсивным перемешиванием плазмы крови. При исследовании спонтанном агрегации определяли величину агрегации на 600 сек\нде. а также рассматривали скорость агрегации (по tg а). Все исследования AT выполняли па кафедре биохимии Тюменской медицинской академии (зав.кафедрой -проф. А.Ш. Бышевский).

«Лабораторный» феномен резистентности (низкой чувствительности) к проводимым антитромбоцитарным вмешательствам диагностировали в том случае, если значения АДФ-индуцированной (при концентрации индуктора 0,5 10~5 М/л) AT составляли менее двух стандартных отклонений от среднего значения показателя максимальной AT в контрольной группе (Weber A.A. et al., 1999).

Клннпческая характеристика больных IIMilST. Клиническая характеристика наблюдавшихся больных HMflST представлена в Табл. 1.

Табл. 1

Исходная клиническая характеристика больных HMflST_

Всего наблюдалось больных HMÜST 120

Мужч и н ы/жен 1 пины 83/37 (69/31%)

Возраст, лет 60± 12.7 (18-88)

Время от развития симптомов ИМ до госпитализации, часы 1,6±0.8 (1 -6)

ИМ первый/повторный 87/33 (72.5/27.5%)

Передняя/нижняя локализация ИМ 72/48 (60/40%)

Сердечная недостаточность по Killip: I II III IV 95 (79,2%) 15(12.5%) 7 (5,8%) 3 (2.5%)

Уровень 30-дневного риска смерти, баллы по шкале TIMI 4*2.5(0-10)

ИМ с формированием Q/ИМ без формирования Q 103/17(86/14%)

Артериальная гипертония 94 (78%)

Сахарный диабет 2типа 13 (10,8%)

ХС >5 ммоль/л 97 (80,8%)

ИМТ 25-29,9 кг/м2 53 (44.2%)

Ожирение (ИМТ >30 кг/м2) 37 (30.8%)

Курение 59 (49,2%)

Аспирин 120(100%)

ТЛТ(СК, ТАП) 87 (72.5%)

ЧКВ 10(8.3%)

Ингибиторы тромбина (НФГ. НМГ) 81 (67.5%)

Из Табл. 1 следует, что среди наблюдавшихся больных преобладали мужчины, средний возраст которых составлял 60 лет. ИМ как первое проявление ИБС имелся у 27,5% пациентов. В остальных случаях средняя длительность ИБС до развития настоящего ИМ составляла 4,5 года. Подавляющее число пациентов были госпитализированы в течение первых двух часов с момента развития ОКС (от 1 часа до 6 часов), в среднем время от начала симптомов ИМ до госпитализации составило 1,6±0,8 часа. В 72,5 % случаев ИМ был первым, в 27,5% - повторным. Ко времени включения в исследование симптомы СН в рамках II ФК по КППр имелись у 12,5% лиц.

Проявление отека лёгких зарегистрированы у 5,8%, клиника кардиогенного шока имелась у 2,5% больных. Каждый из пациентов имел не менее одного фактора риска ИБС. АГ зарегистрирована у 78,3%, СД 2 типа - у 10,8%, гиперхолестеринемия - у 80,8% больных; подавляющее большинство наблюдавшихся имели избыточную массу тела или ожирение. Курили около 50% больных. Все пациенты перед госпитализацией получили нагрузочную дозу аспирина. 87 (72,5%) больным проведена ТЛТ (ТАП, СК), 10 (8,3%) выполнено первичное 4KB. Ингибиторы тромбина получали 67,5% больных. Из числа включенных в исследование у 85,8% пациентов при динамическом наблюдении диагностирован ИМ с формированием патологического зубца Q (QS) на ЭКГ.

Методы статистического анализа. Анализ данных проводился с использованием статистических пакетов SPSS for Windows (версия 11.5) и STAT1STICA 6.0 (StatSoft, Inc.). При создании базы данных применялся редактор электронных таблиц MS Excel 2003 (на базе MS Windows ХР Professional). Данные описательной статистики протяженных переменных представлены как: среднее арифметическое± стандартное отклонение (M±SD). При сравнении двух групп протяженных переменных использовался U-критерий Манна-Уитни, для оценки динамических изменений внутри групп применялся тест Вилкоксона. Данные и результаты при расчёте по вышеуказанным непараметрическим показателям представлены как Me (2575%). При сравнении дискретных переменных использовались критерий х2 Пирсона с коррекцией на непрерывность по Иетсу, двухсторонний критерий Фишера. Для оценки изменения дискретных переменных в динамике применялся критерий %2 МакНемара. Различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Характеристика АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных HMIIST и её изменений в процессе проводимых аититромбоцитарных вмешательств. Показатели, характеризующие состояние AT у больных ИМШТ при госпитализации, в сравнении с контрольной группой отражены в таблице 2.

В данном случае, в подгруппе lb (п=72), степень агрегации, время агрегации и начальная скорость (0,22±0,1, р <0,05) АДФ-индуцированной AT (в конечной концентрации 0,5 10~5 М/л) были достоверно выше у больных ИМ в сравнении с группой контроля.

Показатели AT среди госпитализированных больных, у которых развитие настоящего HMnST произошло на фоне хронического применения аспирина (п=22) увеличились в отличие от показателей контрольной группы. В то время, как степень AT (10,5% против 21,8%, р=нд), начальная скорость реакции не отличались; время достижения МА увеличилось (58,9 сек против 122 сек, р<0,01).

Таб.7. 2

Сравнительная характеристика исходных показателей АТ в обследованных __группах больных ИМПБТ и в контрольной группе (\feSD)__

Максимальная степень ЛТ, % Время достижения максимальной АТ, сек

АДФ 0,5 10"5 М/л Спонтанная АТ АДФ 0,510"5 М/л Спонтанная АТ

Контрольная группа, п=25

10,5±4,58 1,5±1,04 58,9±13,62 588,7±22,44

Больные ИМПвТ, п=120

Подгруппа 1а, п=26 14,3±12,13 1,2±0,72 77,8±60,8 535,4±169,89

Подгруппа 1Ь, п=72 30,6±19,43 *** 1,5±1,45 143,6±81,45 *** 565,1±63,78

Группа II, п=22 21,8±15,71 1,6±1,49 122±70,83 АА 556,9±100,15

Примечание: *-р<0,05, **-р<0,01, *** - р<0,001 при сравнении показателей контрольной группы и больных ИМП5Т; характеристика подгрупп больных ИМ дана в разделе «Материач и методы исследования».

Выявлены существенные отличия в показателях агрегации тромбоцитов среди подгруппы 1а (п=26), которые представлены на рисунке 2.

В данном случае, степень агрегации тромбоцитов, время агрегации тромбоцитов, меньше в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии по отношению к группе лиц, получивших только аспирин (1Ь, II). На фоне комбинированной антитромбоцитарной терапии достоверных изменений начальной скорости агрегации тромбоцитов, в сравнении с контрольной группой, не выявлено, хотя, отмечена тенденция к увеличению данного показателя (0,15±0,09 против 0,19±0,1). Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов у пациентов анализируемых групп существенно не различались.

БНа(г=26) 01Ь(п=72) ИИ (п=22)

Рис. 2. Показатели степени агрегации тромбоцитов в исследуемых группах.

Далее проанализирована динамика показателей агрегации тромбоцитов на фоне различных антитромбоцитарных вмешательств.

40 Г" зо -20 ' 10 ' о*

1а (п=26) 1Ь (п=72) II (п=22)

Динамика показателен АТ в группе больных, которые получали в течение всего периода наблюдения только аспирин (подгруппа 1Ь) отражена в таблице 3.

Табл. 3

Динамика показателей АТ в группе больных ИМПБТ, не принимавших ___аспирин__

Максимальная степень АТ, % Время достижения максимальной АТ, сек

АДФ 0,5 10"5М/л Спонтанная АТ АДФ 0,5 10'5 М/л Спонтанная АТ

72 больных (подгруппа 1Ь) получали в течение всего периода наблюдения только аспирин.

исходно 30,56±19,4 1,5±1,4 143,6±81,5 565±63,7

на фоне лечения 25±15,4 0,96±0,85 * 88,1±52,8 * ** 586,5±35,9 **

Примечание: достоверность различий между исходными значениями А Т и показателями на фоне лечения представлена в виде* -р<0.05, ** — р<0.01. *** - р<0.001.

Выявлено, что у больных подгруппы 1Ь степень АТ на фоне лечения снижалась с 30,56% до 25%, р>0,05; время агрегации тромбоцитов уменьшалось в период госпитализации в клинику (с 143,6±81,5 до 88,1±52,8 секунд, р<0,001); на фоне терапии аспирином начальная скорость АТ достоверно нарастала с 0,22±0,1 до 0,29±0,1, р<0,01. Показатели спонтанной АТ, такие как. степень агрегации, время её достижения и начальная скорость (с 0,0028±0,0028 до 0,0017±0,0018, р<0,01) достоверно уменьшились.

Табл. 4

Сравнительная характеристика показателей АТ исходно и на фоне проводимой терапии в группе пациентов, принимавших аспирин __до развития ИМ__

Максимальная степень АТ, % Время достижения максимальной АТ, сек

АДФ 0,5 10 5 М/л Спонтанная АТ АДФ 0,5 10 5 М/л Спонтанная АТ

Группа больных, принимавших аспирин до развития ИМ Группа II, п=22

исходно 21,78± 15,7 1,6±1,5 122±70,8 557±100,1

на фоне лечения 18,48±7,58 0,86±0,72 113±64,8 585,2±19,7

В группе больных, принимавших аспирин до развития настоящего ИМ, ни один из показателей агрегации тромбоцитов за период госпитального лечения достоверно не изменился (степень агрегации: исходно 21,78±15,7%, на фоне терапии - 18,4±7,58%, р>0,05, время агрегации: 122±70,8 и 113±64,8 секунд, р>0,05, начальная скорость агрегации: 0,17±0,07 и 0,19±0,095, р>0,05.

Показатели спонтанной агрегации достоверно не и щемились. Динамика показателей АТ, за период госпитализации лечения, в группе пациентов, принимавших аспирин до развития настоящего ИМ, представлены в таблице 4.

Выявлены существенные отличия в показателях агрегации тромбоцитов среди подгруппы 1а (п=26), которые представлены на рисунке 3.

Рис. 3. Показатели времени агрегации тромбоцитов в исследуемых группах на фоне лечения.

Как видно из рис. 3, время АТ на фоне лечения показатели 1а подгруппы достоверно отличаются от подгруппы 1Ь (р<0,05) и группы II (р<0.01). Кроме того, необходимо отметить, что аналогичная картина отмечается при оценке показателей степени агрегации тромбоцитов на фоне терапии. Так, показатели степени АТ на фоне лечения 1а подгруппы достоверно отличались от показателей 1Ь полгруппы (р<0.05) и группы II (р>0,01).

Так же выявлено, что у больных подгруппы 1а степень АТ на фоне лечения снизилась с 14,3% до 8,39%; время агрегации тромбоцитов уменьшалось в период госпитализации в клинику с 77,75±60,8 до 49,15±7,91 секунд. На фоне комбинированной антитромбоцитарной терапии достоверных изменений начальной скорости агрегации тромбоцитов не выявлено, хотя отмечена тенденция к увеличению данного показателя (с 0,19±0,09 до 0,26±0,09). Показатели спонтанной агрегации достоверно не изменились.

Следовательно, у больных ИМ функциональная активность тромбоцитов повышена, что проявляется большей начальной скоростью агрегации клеток, меньшим временем, в течение которого формируются тромбоцитарные агрегаты, и более высокой степенью агрегации кровяных пластинок.

Таким образом, на фоне терапии показатели агрегации тромбоцитов практически не изменились в группе пациентов, принимавших аспирин до развития настоящего ИМ, и были наиболее выражены в группе лиц, получавших комбинированную антитромбоцитарную терапию в период госпитального лечения.

Нами проанализирована частота госпитальных осложнений ИМ. Госпитальные осложнения ИМ (нарушения ритма сердца, формирующаяся аневризма левого желудочка, эпистенокардитический перикардит, кардиогенный шок) зарегистрированы у 69 (57,5%) больных. Наиболее часто наблюдали нарушения ритма сердца (22,5%), из них пароксизмапьная форма фибрилляции предсердий выявлена у 8,4% лиц. Формирующаяся аневризма

01а (п=26) 01Ь(п=72) СИ (п=22>

левого желудочка отмечена у 18.3%. перикардит у 8.3%, кардиогенный шок - у 7.5% больных.

7

55 г — ■II. □ II

50 Г' 1 40.9

............ 36.3

6.9

1 1

и,| II

Госпитальные Отек легких РПИС

осложнения

Рис. 4. Частота госпитальных осложнений в исследуемых группах.

Достоверных отличий в общем количестве госпитальных осложнений между II группой больных (72.7%). подгруппой 1Ь (55,5%), и подгруппой 1а (50,0%) не выявлено (Рисунок 4).

Между анализируемыми группами больных обнаружены отличия по частоте постинфарктной стенокардии и отеку легких. Количество случаев постинфарктной стенокардии было достоверно больше (р<0,01) во II группе (8 случаев - 36,3%), по отношению к 1Ь подгруппе (5 случаев - 6.9%). Частота случаев отека легких была наибольшей во II группе (9 случаев -40,9%) по отношению к 1Ь подгруппе (6 случаев - 8,3%) - р<0,01 и к 1а подгруппе (3 случая - 11,5%) - р<0,05. Следовательно, наибольшее количество госпитальных осложнений зарегистрировано во II группе больных. У пациентов этой группы не наблюдали динамики показателей агрегации тромбоцитов в период госпитшшного лечения.

Нами проанализирована также частота 30-дневных осложнений ИМ в анализируемых группах больных. Выявлено, что частота случаев сердечнососудистой смерти, фатального и нефатального ИМ, возвратной стенокардии, а также комбинированной конечной точки, включавшей случаи сердечнососудистой смерти и нефатального ИМ, достоверно не различалась в анализируемых группах пациентов. Суммарная частота случаев сердечнососудистой смерти, нефатального ИМ и возвратной стенокардии была достоверно больше во II группе (11 случаев - 50%) по отношению к 1а подгруппе (5 случаев - 19,2%) - р<0,05 и несколько, но недостоверно больше по отношению к 1Ь подгруппе (23 случая - 31,9%).

Таким образом, наибольшая частота случаев постинфарктной стенокардии и отека легких в период госпитального лечения, а также 30 дневных осложнений, включавших сердечно-сосудистую смерть, нефатальный ИМ и возвратную стенокардию, зарегистрирована во II группе. Наименьшая частота 30-дневных осложнений (сердечно-сосудистая смерть + нефатальный ИМ + возвратная стенокардия) характерна для 1Ь подгруппы пациентов.

Результаты клинических исходов соответствовали степени изменения функциональной активности тромбоцитов на фоне дезагрегантных вмешательств. Наибольшее подавление функциональной активности

тромбоцитов зарегистрировано в 1а подгруппе. Во II группе практически отсутствовала динамика показателей агрегации тромбоцитов в период госпитального лечения.

Отличия в частоте госпитальных (отек легких и постинфарктная стенокардия) и 30-дневных осложнений ИМ между II группой и 1Ь подгруппой, вероятно, могут быть связаны с рядом факторов. Во-первых, по клиническим характеристикам ¡1 группа была более «тяжелой» (имела большую длительность ИБС, более высокий уровень риска по шкале Т1М1. у этих пациентов ИМ чаще был повторным, чаще имелась сопутствующая артериальная гипертония). Во-вторых. описаны случаи развития резистентности к аспирину при его длительном приеме.

706050403020100-

Рис. 5. Частота аспирин-резистентных пациентов.

Для выявления аспирин-резистентных пациентов нами был использован следующий подход. Вычислено среднее арифметическое значение исходных показателей степени агрегации тромбоцитов всех пациентов и рассчитана величина двух стандартных отклонений от среднего значения. Пациентов, у которых величина степени агрегации тромбоцитов не превышала два стандартных отклонения от среднего уровня (менее 38,1%), считали аспирин-резистентными. Частота аспирин-резистентных пациентов во II группе больных была наибольшей и составила 68,5%, в то время как в 1Ь подгруппе пациентов - 24,4%. а в 1а подгруппе - 7,1%. Данные представлены на рисунке 5.

Таким образом, большую частоту госпитальных (отек легких, постинфарктная стенокардия) и 30-дневных осложнений ИМ во II группе можно объяснить как большей частотой лиц. имевших резистентность к аспирину, так и большей тяжестью состояния пациентов.

ВЫВОДЫ

1. У больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента 5Т на фоне нагрузочной дозы аспирина (250-500 мг) и получавших только аспирин (подгруппа 1Ь) степень и время агрегации тромбоцитов под действие индуктора АДФ достоверно увеличивается по сравнению с контрольно группой.

„1 68.5 --—

[

1"......

т

24.^ 1

7.1

■ 1 1 ..........<"

!,) 1Ь II

2. На фойе лечения антитромбоцитарными средствами через 7-10 дней показатели степени и времени агрегация тромбоцитов под действием индуктора ЛДФ достоверно отличаются в группе пациентов (подгруппа 1а), не принимавших аспирин до развития инфаркта миокарда и получивших комбинированную антитромбоцитарную терапию (аспирин + клопидогрел).

3. В группе пациентов (группа II), принимавших аспирин до развития инфаркта миокарда, не отмечается подавления агрегации тромбоцитов, что свидетельствует о лабораторной резистентности к аспирину.

4. Риск композитной «конечной точки», включающей наступление сердечно-сосудистой смерти, нефатального реинфаркта или возвратной стенокардии, достоверно более высокий в группе пациентов, принимавших аспирин до развития инфаркта миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на фоне антитромбоцитарных вмешательств необходим лабораторный контроль за агрегационной способностью тромбоцитов для своевременного выявления резистентности и коррекции антитромбоцитарных вмешательств.

2. В оценке эффективности антитромбоцитарной терапии необходимо использовать АДФ индуцированную агрегацию тромбоцитов.

3. Больным инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST в схему антитромбоцитарной терапии, после оценки ее эффективности, целесообразно своевременно включать клопидогрел (в монотерапии или комбинации с ним).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинические аспекты резистентности к аспирину / И.В.Антипина // Клинические наблюдения интернов, ординаторов и аспирантов Материалы I научно-практической конференции Тюмень, 2004. С,- 126-127.

2. АДФ - агрегация тромбоцитов у больных инфарктом миокарда в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств / И.В.Антипина, Е.П.Калинин, Т.Д.Журавлева // Актуальные вопросы кардиологии: тез.доклад XI науч.практич. конференции с международным участием - Тюмень, 2004. С.56.

3. Показатели АДФ - агрегации тромбоцитов у больных инфарктом миокарда в зависимости от антитромбоцитарной терапии / И.В.Антипина, Е.П.Калинин, С.В.Шалаев, Л.И.Алманова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных

заболевшим! ннутрсчч"-.- ум анен: Матсрс и IV терапевтичесччч о >¡uv,v v.s, Тюмень. 2005. С.-: !.

4. Тромбоиитарпое зг.спо гемостаза у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST И.В.Антипина " Клинические наблюдения интернов и ординаторов: Материалы II науч.практич. конференции - Тюмень. 2005. С. 142-143.

5. Изменение агрегации тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на фоне дезагрегантной терапии / И.В.Антипина, Е.П.Калинин, С.В.Шалаев // Перспективы российской кардиологии: тез.докл. Российского национального конгресса кардиологов -Москва, 2005. т.4, № 4. С,- 16-17.

6. Особенности функционального состояния тромбоцитов у больных с инфарктом миокарда на фоне антиагрегантной терапии / И.В.Антипина. Е.П.Калинин, С.В.Шалаев, Л.И.Алманова // «Кардиология 2006»: Материалы VIII Всероссийского научно - образовательного форума - Москва. 2006. С. 11-12.

7. Влияние предшествующего приема аспирина на исходы инфаркта миокарда (30 дневное наблюдение) / И.В.Антипина, А.Х.Серещева. Л.И.Алманова, С.В.Шалаев // Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно - сосудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье»: Материалы IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии - Тюмень. 2006.С. 12-13.

8. Влияние комбинированной антитромбоцитарнои терапии на динамику маркеров миокардиального некроза у больных с подъемом сегмента ST / А.Х.Серещева, И.В.Антипина, Л.И.Алманова, С.В.Шалаев // Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно -сосудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье»: Материалы IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии - Тюмень, 2006.С. 68-69.

*9. Прогноз больных инфарктом миокарда в зависимости от предшествующего приема аспирина / И.В.Антипина // Медицинская наука & образование Урала - Тюмень, № 3, 2007. С.-104-105.

10. Различия в чувствительности тромбоцитов к антитромбоцитарнои терапии у больных инфарктом миокарда / И.В.Елфимова, Д.А.Елфимов, Е.П.Калинин. С.В.Шалаев // Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов: Материалы V терапевтического форума. - Тюмень, 2008. С.-30-31.

* - отмечены раооты. опубликованные в .журналах, рекомендованных Я 11\.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная i ииерюния АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфорная кислота АТ - агрегация тромбоцитов ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда

ИМПБТ - инфаркт миокарда с подъёмами сегмента БТ на ЭКГ

ИМТ - индекс массы тела

КАГ-коронарная ангиография

КК - креатинкиназа

ЛЖ - левый желудочек

'М - Моль

МА — максимальная агрегация тромбоцитов МВ-КК - фракция МВ КК НМГ - низкомолекулярный гепарин НФГ - нефракционированный гепарин ОКС - острый коронарный синдром

ОКСПБТ - острый коронарный синдром с подъёмами сегмента БТ на ЭКГ

ОСН -острая сердечная недостаточность

ОТП - обедненная тромбоцитами плазма

РАА-расслаивающаяся аневризма аорты

САД - систолическое АД

СД - сахарный диабет

СК - стрептокиназа ■ '

СН -сердечная недостаточность

ТАГ! - тканевой активатор плазминогена

ТЛТ - тромболитическая терапия

ТнТ - тропонин Т

Тр - тромбоциты

ТхВ2 - тромбоксан В2

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ФСП - флюктуация светопропускания ХС — холестерин

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ- электрокардиография ЭХОКГ-эхокардиография tg а - тангенс угла альфа

ЕЛФИМОВА ИРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЁМАМИ вТ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРОВОДИМЫХ АНТИТРОМБОЦИТАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

14.00.06 - кардиология

АФТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.10.2009. Ус. п. л. 1,0. Бумага писчая №1. Тираж 100 экз. Заказ № 306 Отпечатано в ОАО "НИИПлесдрев". Лицензия № 17-0007.

Актуальность темы

В структуре смертности населения России и европейских стран лидирующие позиции занимает ИБС и ее обострения. Патоморфологической основной является атеротромбоз коронарных артерий. Поэтому современная стратегия лечения обострений ИБС предусматривает обязательное назначение антитромботических препаратов и, прежде всего, антитромбоцитарных средств. Среди дезагрегантов основным препаратом для лечения больных острым коронарным синдром (ОКС) до настоящего времени остается аспирин. При длительном применении аспирин уменьшает риск развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, сосудистой смерти на 2025%. В проведенных крупномасштабных исследованиях в начале XXI века получены убедительные доказательства пользы современного использования двух дезагрегантов с различным механизмом подавления функциональной активности тромбоцитов (аспирин и клопидогрел) у больных ИБС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в сравнении с монотерапией аспирином сопровождалось существенным снижением суммарного риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта при ОКС с подъемом сегмента ST, без подъема сегмента ST, у больных ИБС в связи с чрескожными коронарными вмешательствами (CURE, 2001; CREDO, 2002; CLARITI-TIMI-28, 2005; COMMIT, 2005).

Однако, несмотря на применение двойной антитромбоцитарной терапии, повторные коронарные события у больных все же происходят. Этот факт отчасти связывают с явлением резистентности к дезагрегантам. Понятие резистентности к дезагрегантам сегодня включает два феномена: клинический - неспособность дезагрегантов предотвращать «тромботические события» и лабораторный - неспособность подавлять функциональную активность тромбоцитов до «желаемой степени». Распространенность резистентности к аспирину среди больных хронической ИБС, по данным различных авторов, колеблется от 5% до 45% (P.A. Gum et al., 2003; W.H. Chen et al., 2005; Д.Х. Айнетдинова и соавт., 2008; Ю.И. Гринштейн и соавт., 2008; T. Cuisset et al., 2009), к клопидогрелю - от 20% до 25% (P.A. Gurbel, K.P. Blinden, 2003; A. Lepantalo et al., 2004; A.M. Gori et al., 2008). При ОКС, сердечной недостаточности частота случаев резистентности к дезагрегантам выше, чем у больных хронической ИБС (D.C. Sane et al., 2002; D. Erlinge et al., 2005).

К настоящему времени четкие критерии этого феномена отсутствуют, методы диагностики и лечения разработаны слабо. В ряде исследований установлена взаимосвязь между сниженной чувствительностью тромбоцитов к дезагрегантам и повышенным рискам неблагоприятных исходов ИБС. В ходе крупного исследования НОРЕ (2002), включавшего пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, получавших аспирин, установлено, что лица со значениями 11 -дегидроТхВ2 в пределах верхнего квартиля, в сравнении с пациентами со значениями указанного показателя в пределах нижнего квартиля, имели в 1,8 раза более высокий риск ИМ, инсульта, кардиоваскулярной смертности. В крупном исследовании P.A. Gum et al. (2003) у пациентов, имевших низкую чувствительность к аспирину по данным оптической агрегации тромбоцитов, риск смерти, ИМ и инсульта был в 3 раза выше. Высокая частота тромбозов стента обнаружена у больных с низкой чувствительностью к клопидогрелю (J. Muller et al., 2003).

Однако, наличие взаимосвязи между резистентностью к дезагрегантам, диагностированной лабораторными методами, и частотой последующих атеротромботических событий подтверждается не всеми исследователями (Т.Н. Wang, 2006; J.D. Snoep et al., 2007; M. Buchanan, 2008). Поэтому, актуальным направлением современной кардиологии является выявление лабораторных показателей, способных отражать степень подавления функциональной активности тромбоцитов при терапии дезагрегантами, во взаимосвязи с частотой последующих кардиоваскулярных событий у больных ИБС, а также разработка способов преодоления резистентности к антитромбоцитарным препаратам.

Цель исследования

Изучить прогностическое значение изменений агрегации тромбоцитов у больных инфарктом миокарда с подъёмами БТ в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств.

Задачи исследования

1. У больных инфарктом миокарда с подъёмами БТ, получающих различные антитромбоцитарные вмешательства, изучить агрегационную активность тромбоцитов.

2. Оценить динамику показателей агрегации тромбоцитов у больных инфарктом миокарда с подъёмами 8Т на фоне проводимых антитромбоцитарных вмешательств.

3. В условиях проспективного 30-дневного наблюдения больных инфарктом миокарда с подъёмами ЭТ оценить исходы заболевания в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств и изменений агрегации тромбоцитов.

Научная новизна

Впервые в условиях тридцатидневного клинического наблюдения и динамического контроля агрегации тромбоцитов у больных инфарктом миокарда с подъёмами ЭТ в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств было показано, что при приеме аспирина увеличиваются показатели агрегации тромбоцитов, выявлена лабораторная резистентность к антитромбоцитарным средствам. Продемонстрирована клиническая резистентность к аспирину, сопровождающаяся увеличением случаев повторных инфарктов, а также возрастанием риска композитной «конечной точки» (случаев сердечной смерти или нефатального реинфаркта, возвратной стенокардии).

Продемонстрировано, что динамическое исследование агрегации тромбоцитов у больных ИМ с подъёмами 8Т позволяет оценивать эффективность терапии, выявлять случаи резистентности к дезагрегантам. и своевременно оптимизировать схему лечения, что в свою очередь позволит снизить риск развития неблагоприятных коронарных событий.

Практическая значимость исследования

На основании проведенных исследований показана необходимость оценки показателей агрегации тромбоцитов у больных ИМ с подъёмами 8Т в зависимости от проводимых антитромбоцитарных вмешательств, выявлена лабораторная резистентность к антитромбоцитарным средствам. Продемонстрирована клиническая резистентность к аспирину, которая характеризуется возрастанием риска госпитальных осложнений, случаев сердечной смерти, нефатальных реинфарктов, возвратной стенокардии. Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных инфарктом миокарда с подъёмами БТ на фоне нагрузочной дозы аспирина (250-500 мг) у пациентов, получающих только аспирин, увеличивается время и степень агрегации тромбоцитов под действием АДФ.

2. В группе пациентов, принимавших аспирин до развития инфаркта миокарда, не отмечается подавления агрегации тромбоцитов, что свидетельствует о лабораторной резистентности к аспирину.

3. Риск композитной «конечной точки», включающей наступление сердечнососудистой смерти, нефатального реинфаркта или возвратной стенокардии, достоверно более высокий среди пациентов, принимавших аспирин до развития инфаркта миокарда.

4. Наиболее оптимальные изменения и динамика агрегации тромбоцитов отмечается среди больных, получавших комбинированную антитромбоцитарную терапию.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения кардиологии № 1 кардиологического диспансера государственного лечебно-профилактического учреждения «Тюменская областная клиническая больница» (625023, г.Тюмень, ул. Котовского, 55). Результаты исследования используются в лекционном материале, на семинарских и практических занятиях с клиническими ординаторами и врачами, проходящими обучение на кафедре кардиологии ФПК и ППС Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2005 г.), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечнососудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье» (г.Тюмень, 2006 г.), VIII Всероссийском научно — образовательном форуме «Кардиология 2006» (г.Москва, 2006 г.), V Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (г.Тюмень, 2008 г.). Апробация диссертации состоялась 16 июня 2009 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Публикации

По результатам проведенных исследований опубликовано 10 научных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 126 листах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 8 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 69 отечественных и 183 зарубежных источников.

выводы

1. У больных инфарктом миокарда с подъёмами ЭТ, получивших нагрузочную дозу аспирина (250-500 мг, в среднем - 310±90 мг), исходная степень АДФ-агрегации тромбоцитов сохраняется повышенной. Среди больных, получивших комбинацию двух антитромбоцитарных средств в нагрузочных дозах (аспирин, клопидогрел 300 мг), исходная агрегация тромбоцитов достоверно ниже в сравнении с больными, получившими только аспирин.

2. Исходные показатели степени спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов среди больных инфарктом миокарда, развившимся на фоне хронического применения аспирина, не отличаются от данных контрольной группы.

3. Дальнейшее продолжение монотерапии аспирином больных инфарктом миокарда, развившимся на фоне его хронического приема, не сопровождается какими-либо изменениями агрегации тромбоцитов в динамике.

4. Наиболее существенные позитивные изменения показателей агрегации тромбоцитов при динамическом наблюдении отмечаются среди больных инфарктом миокарда, получающих комбинированную антитромбоцитарную терапию.

5. Тридцатидневный риск случаев сердечной смерти или нефатального рецидива ИМ, или рефрактерной стенокардии является наиболее высоким среди больных с инфарктом миокарда, развившимся на фоне хронического применения аспирина, и продолжающих лечение аспирином в виде монотерапии на протяжении тридцатидневного наблюдения.

6. Частота случаев резистентности к аспирину является наибольшей среди больных инфарктом миокарда, развившимся на фоне предшествующего хронического применения аспирина (68,5% случаев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных инфарктом миокарда с подъёмами БТ на ЭКГ на фоне проводимых антитромбоцитарных вмешательств целесообразно проводить контроль за агрегационной способностью тромбоцитов с целью выявления случаев «лабораторной резистентности».

2. У больных с обострениями ИБС необходимо иметь в виду, что регистрируемые изменения агрегации тромбоцитов на фоне используемых антитромбоцитарных средств в целом соотносятся с риском сердечнососудистых осложнений.

3. Комбинированная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел в дополнение к аспирину) является практическим решением проблемы преодоления резистентности к аспирину части больных с обострениями ИБС.