Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Прогностическое значение и фармакозависимая динамика QT-RR индексов у мужчин с артериальной гипертензией (клинико-популяционное исследование)

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕОТДЕЛЕНИЕ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТЕРАПИИ

На правах рукописи

Шабалина Валентина Николаевна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И ФАРМАКОЗАВИСИМАЯ ДИНАМИКА QT-RR-ИНДЕКСОВ У МУЖЧИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ (КЛИНИКО-ПОПУЛЯЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НОВОСИБИРСК - 2004

Работа выполнена в Государственном учреждении научно-исследовательском институте терапии Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Кузнецов Александр Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Верещагина Галина Николаевна

кандидат медицинских наук

Волкова Ирина Ивановна

Ведущая организация: Государственный научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Защита состоится «_

2004 г. в

часов на заседании

Диссертационного совета Д 001.029.01 при НИИ терапии СО РАМН по адресу: 630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ терапии СО РАМН

Автореферат разослан «_

2004 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук

Куделькина Н.А.

»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Своевременное распознавание предвестников фатальных событий является актуальной задачей кардиологии. В последние годы, многообещающими и доступными предикторами, опасных для жизни желудочковых аритмий и внезапной смерти считают увеличение продолжительности и дисперсии интервала QT, а также снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР).

Показано, что данные маркеры аритмогенности ассоциируются с врожденным синдромом < удлиненного интервала QT, ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью, гипертрофической кардиомиопатией [Дощицин ВЛ„ 1981; Wolf MM. et al., 1978; Moss A.J., 1986; Higham P.D. and Campbell R.W.F., 1994; Camm A.J. et al., 2000], побочными эффектами некоторых препаратов [Haverkamp W. et al., 2000] и диабетической нейропатией [Beilavere F. et al., 1988; Bernardi L. et al., 1992; Wei K. et al., 1995]. Однако недостаточно изученным остается вопрос о связи замедленной и негомогенной желудочковой реполяризации и сниженной вариабельности сердечного ритма с артериальной гипертензией (АГ). В клинических наблюдениях у лиц с АГ отмечено увеличение интервала QT, QT-дисперсии [Clarkson P.B. et al., 1995; Mayet J. et al., 1995] и снижение ВСР [Guzzetti S. et al., 1991; Langewitz W. et al., 1994]. Одной из причин этих проявлений может являться дисбаланс автономной нервной системы [Abildskov J.A., 1976; Akselrod S. et al., 1981; Bayes de Luna A. and Vinolas X., 1996]. В исследованиях популяционного уровня [Goldberg R. et al., 1991; Shouten E. et al., 1991; Dekker J. et aL, 1994; De Bruyne M. et al., 1999] связь величины, артериального давления (АД) изучена лишь с интервалом QT. В общей популяции Новосибирска выявлена корреляция величины АД как с продолжительностью и дисперсией желудочковой реполяризации, так и с ВСР [Никитин Ю.П., Кузнецов А.А., Малютина CJC, Симонова Г.И., 2002].

Предсказательная ценность указанных индикаторов внезапной кардиальной смерти показана, главным образом, в группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда [Schwartz PJ. and Wolf S., 1978; Ahnve S. et al., 1984]. Проспективные исследования общей популяции, за исключением Фреймингемского [Goldberg R. et al., 1991], также продемонстрировали независимую прогностическую значимость QT/RR-параметров [Никитин ЮЛ., Кузнецов А.А., Малютина С.К., Симонова Г.И., 2002; Shouten E. et al., 1991; Tsuji H. et al., 1994; Dekker J. et al., 1994 и 1997; Elming H., et al., 1998; De Bruyne M. et al., 1999]. При этом в когорте лиц с АГ подобное изучение не проводилось. В то же время хорошо известно, что повышенное артериальное давление само по себе является одним из наиболее признанных и грозных факторов риска, сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к инвалидизации и преждевременной смерти населения [JNC-6,1997; WHO, 1999].

Обнадеживающе выглядят подходы. к ген-специфическому фармакологическому моделированию электрофизиологии миокарда у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, разрабатываемые в рамках Интернационалвного Регистра [Schwartz PJ. et я! t 1QQQ] Тлг,па к-як- тактику

I РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА I 3 j С.Петербург

* ОЭ ЮОумт^О}

направленная на коррекцию более распространенных - приобретенных и электрофизиологических нарушений, а также на профилактику возможной проаритмии, связанной с кардиотропной терапией, до настоящего времени не сформулирована.

Представляется целесообразным изучение в условиях стандартного эпидемиологического исследования прогностической значимости индексов интервала рТ и ЯЯ в отношении фатальных кардиоваскулярных событий в группе заведомо высокого риска, какой является категория лиц с АГ. Учитывая важность оптимальной, патогенетически обоснованной и безопасной антигипертензивной терапии, вызывает интерес оценка у лиц с АГ ассоциации гипотензивного эффекта с положительными или неблагоприятными изменениями данных электрокардиографических показателей при воздействии широко применяемых препаратов, таких как каптоприл и пропранолол.

Цель исследования

Изучить прогностическую значимость продолжительности и дисперсии интервала рТ, частоты и вариабельности сердечного ритма, а также их динамику при однократном воздействии каптоприла и пропранолола у мужчин с артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Исследовать ассоциацию продолжительности и дисперсии интервала рТ, частоты и вариабельности сердечного ритма с артериальной гипертензией в общей мужской популяции Новосибирска 25-64-летнего возраста.

2. Оценить прогностическое значение замедленной и негомогенной рсполяризации желудочков, тахикардии и сниженной вариабельности сердечного ритма в отношении риска кардиоваскулярной смерти у лиц с артериальной гипертензией в общей мужской популяции Новосибирска 25-64-летнего возраста.

3. Изучить одночасовую и суточную воспроизводимость измерений интервалов рТ и ЯЯ у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией.

4. Изучить в условиях контролируемого фармакологического исследования динамику артериального давления, продолжительности и дисперсии интервала рТ, частоты и вариабельности сердечного ритма при однократном воздействии каптоприла и пропранолола у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией.

Научная новизна

1. В общей мужской популяции одного из регионов Сибири выявлена связь стандартно установленной артериальной гипертензии с относительным увеличением длительности и дисперсии интервала рТ, ускорением синусового ритма и снижением его вариабельности.

2. В рамках эпидемиологического популяционного исследования в группе мужчин с артериальной гипертензией установлен и количественно оценен повышенный риск фатальных кардиоваскулярных событий, ассоциированный с замедлением и негомогенностью желудочковой реполяризации и сниженной вариабельностью сердечного ритма.

3. Впервые научно обоснована пригодность и полезность оценки комплекса показателей - артериального давления, продолжительности интервала рТе и частоты сердечного ритма для интерпретации фармакологических эффектов. У мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией параллельно комплексно оценена одночасовая и суточная воспроизводимость артериального давления, продолжительности и дисперсии интервала ОТ, частоты и вариабельности сердечного ритма.

4. Впервые в контролируемом фармакологическом исследовании мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией выявлен разнонаправленный электрофизиологический и хронотропный эффекты, изучена одновременная динамика артериального давления и рТ/КК-параметров при однократном воздействии каптоприла и пропранолола.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В общей мужской популяции 25-64-летнего возраста артериальная гипертензия имеет достоверную связь с относительным увеличением длительности и дисперсии интервала рТ, учащением сердечного ритма и снижением его вариабельности.

2. У мужчин с артериальной гипертензией, независимо от возраста, величины индекса массы тела и артериального давления, факта курения, частоты употребления алкоголя, уровня липидов крови, наличия ишемической болезни сердца и гипертрофии левого желудочка, замедление и негомогенность желудочковой реполяризации, снижение вариабельности сердечного ритма ассоциируется с повышенным риском кардиоваскулярной смерти.

3. Комплексная оценка величины артериального давления, частоты сердечных сокращений и продолжительности интервала рТе у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией обладает высокой краткосрочной воспроизводимостью, позволяющей объективно оценивать фармакологические эффекты.

4. У мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией при однократном воздействии каптоприла в сравнении с пропранололом наряду с более существенным гипотензивным эффектом характерно развитие одновременно неблагоприятных электрофизиологических сдвигов в миокарде. Пропранолол при недостаточном гипотензивном влиянии вызывает увеличение скорости желудочковой реполяризации и отрицательный хронотропный эффект.

Научно-практическая значимость

• Результаты исследования позволяют отнести артериальную гипертензию у мужчин 25-64 лет к дополнительным предполагаемым причинам увеличения продолжительности и дисперсии интервала рТ, учащения сердечного ритма и снижения его вариабельности.

• Показанная в работе прогностическая значимость замедления и асинхронности желудочковой реполяризации и сниженной вариабельности сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией, дает возможность при обследовании данной клинической субпопуляции использовать эти неинвазивные

предикторы для выделения группы лиц с повышенным риском фатальных кардиоваскулярных осложнений.

• Установленная у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией стабильность величин одновременных повторных измерений артериального давления, продолжительности интервала рТс и частоты, сердечного ритма, свидетельствует о пригодности комплекса данных доступных показателей для оценки фармакологических воздействий.

• Данные фармакологического исследования продемонстрировали ожидаемое гипотензивное действие каптоприла и пропранолола наряду с различным влиянием на параметры интервала рТ и ЯЯ, что имеет значение для выработки новых подходов к дифференцированной антигипертензивной терапии оптимальной в отношении благоприятного влияния на электрофизиологию миокарда и состояние автономной регуляции.

Внедрение

Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в работе кабинета функциональной диагностики НИИ терапии СО РАМН, отделения функциональной диагностики муниципального учреждения здравоохранения городская клиническая больница №12, в учебном процессе кафедры терапии факультета повышения квалификации и- профессиональной переподготовки врачей Новосибирской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Апробация состоялась 11 мая 2004 г. на объединенном семинаре лаборатории этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний НИИ терапии СО РАМН и кафедры терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей Новосибирской государственной медицинской академии. Основные положения диссертации доложены на 1У,У1И и XII научно-практической городской конференции врачей «Актуальные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 1994,1998, 2003 гг.) и на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, четырех основных глав, (литературный обзор, описание материалов и методов, собственные результаты и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 432 источников. Работа изложена на 155 страницах, включает 10 таблиц, проиллюстрирована 16 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных лиц

Популяционное исследование

Данными для настоящей работы послужили материалы эпидемиологического исследования в неорганизованной мужской популяции

Новосибирска, выполненного по проекту ВОЗ «MONICA» (Руководитель Новосибирского центра - академик РАМН Ю.П. Никитин). В 1985-86 гг. были обследованы репрезентативные выборки из неорганизованной популяции мужчин 25-64 лет в трех административно-территориальных районах Новосибирска (Октябрьском, Кировском и Ленинском). Выборки формировали по таблице случайных чисел. Согласно требованиям протокола, размер каждой выборки определялся из такого расчета, чтобы в каждой возрастной декаде было обследовано 200 человек. Реально обследовали 2184 человека, что обеспечило отклик более 70%. При анализе интервалов QT/RR-параметров использовали данные 2167 человек. Основаниями для исключения 17 наблюдений являлись фибрилляция предсердий, искусственный водитель ритма и блокады ножек пучка Гиса. В Октябрьском районе обследовали 781 человека. В исследование прогностической значимости QT/RR-параметров после исключения 4-х лиц с вышеупомянутыми ЭКГ-нарушениями, включили данные 777 жителей данного района. Мониторинг фатальных событий осуществляли в течение 9,5 лет. К моменту окончания исследования из 777 лиц умерло 84 человека, 40 из них - от кардиоваскулярных причин. В группе лиц с артериальной гипертензией (415 человек) летальные кардиоваскулярные осложнения наступили в 30 случаях.

Клинико-фармакологическое исследование

Нами обследованы 70 последовательно госпитализированных пациентов в МУЗ ГКБ №12 и МСЧ №168. Пациенты попадали в альтернативные клинические группы по мере поступления - нечетные номера в основную группу (34 человека), четные - в группу сравнения (36 человек).

Критерии включения:

• мужской пол;

• возраст 20-60 лет;

• высокое нормальное АД или АГ 1-2 градации, установленные по стандарту JNC-6 (1997)/ВОЗ(1999).

Критерии исключения:

• АГ 3 градации;

• среднее АД 180/110 и более при 2-х двукратных измерениях, проведенных во время исследования;

• наличие анамнестических, клинических, электрокардиографических, эхокардиографических и биохимических доказательств: стенокардии; перенесенного инфаркта миокарда или коронарной реваскуляризации; сердечной недостаточности; инсульта; транзиторных ишемических мозговых атак; нефропатии; болезней периферических артерий; сахарного диабета; других заболеваний внутренних органов в тяжелой стадии или фазе обострения; электролитных нарушений;

• прием антигипертензивных препаратов в ближайшие 2-е недели перед исследованием, или любых других лекарственных препаратов в течение времени меньшего 5-ти периодов их полувыведения, или амиодарона в течение 3-х предшествующих месяцев;

• противопоказания к назначению ингибиторов АПФ или р-адрепоблокаторов;

• злоупотребление алкоголем или другими химическими веществами;

• паличие па ЭКГ: тахикардии (более 100 уд. в мин); брадикардии (менее 50 уд. в мин); выраженной синусовой аритмии (более 20% различий между соседними интервалами RR); мерцательной аритмии; синоатриальной, или атриовентрикулярной блокады 2-3 степени, или частой эктопии (более 10% таких комплексов); синдрома предвозбуждения или блокады ножек пучка Гиса.

Аппаратура, методы исследования, диагностические критерии

Популяционное исследование

Обследование репрезентативных выборок проводили стандартными эпидемиологическими методами [Глазунов И.С., 1969; Роуз Д. и соавт., 1984; Prineas R. et al., 1982], включающими опрос по анкете Rose на выявление стенокардии напряжения, опрос о курении, употреблении медикаментов и алкоголя, сбор информации о наличии у родственников первой степени родства сердечно-сосудистых заболеваний, измерение артериального давления (АД), антропометрию, исследование липидного профиля крови, запись ЭКГ покоя.

АД измеряли ртутным сфигноманометром Riva-Rocci минимум дважды с интервалом 5 минут и рассчитывали среднее значение.* В соответствии с рекомендациями' JNC-6 (1997УВОЗ (1999) за АГ принимали АД равное или превышающее 140/90 мм рт ст, а также случаи приема обследованными гипотензивных препаратов в связи с ранее выявленным повышением. АД [Протокол проекта MONICA; Методическое указание ВКНЦ АМН СССР, 1983]. Кроме показателей систолического и диастолического АД, использовали показатель АДср, рассчитанный как средне-арифметическая величина между систолическим и диастолическим АД.

Запись ЭКГ осуществляли в 12 общепринятых отведениях в положении лежа на спине на 6-канальном электрокардиографе 6-NEK со скоростью 25 мм/сек. Анализ записей проводили два независимых кодировщика в соответствии с критериями Миннесотского кода [Prineas R. et al., 1982].

Дополнительно произвели мануальное измерение интервалов QT и RR в соответствии с рекомендованным стандартом [Surawicz В., Knoebel S., 1984; Ahnve S, 1985; Moss A.J., 1993]. Оценку фактического интервала QT проводили не менее, чем в трех сердечных циклах, получая в итоге среднее значение в каждом из 12 отведений. Единицами измерения являлись ms. Для каждого отведения рассчитывали корригированный интервал QTc, используя преобразованную Тагап и Szilagyi формулу Bazett (QTc=QT/V RR) и выражали в ms1/2. Дисперсию интервала QT (DQT) и QTc (DQTc) определяли как разницу между максимальным и минимальным значением интервала в 12 отведениях и выражали в ms и в ms172 соответственно [Day СР. et al.., 1990]. Для анализа длительности и вариабельности интервала RR, его измерение проводили в 5 последовательных сердечных циклах и определяли среднее значение и стандартное отклонение (SDNN) [Heart rate variability. Standarts of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Forse of The European Society of Cardiology and The North

American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996]. Замедление и негомогенность желудочковой реполяризации, тахикардию и снижение ВСР констатировали на основании определенных ранее в предшествующих исследованиях пороговых прогностических индексов: QTc > 440 ms1/2, DQT > 60 ms, DQTc > 60 ms1/2, ЧСС > 85 уд/мин, SDNN < 20 ms. Анализ ЭКГ проводили «слепо» по отношению к остальным результатам исследования.

Летальные события устанавливали путем выборки случаев из базы данных «Регистра общей смертности» Института терапии СО РАМН. (Руководитель -д.м.н., профессор Г.И. Симонова). В данном регистре зафиксированы все случаи смерти (на основании копий врачебного свидетельства о смерти и акта о смерти из книги Записей Актов Гражданского Состояния) населения, прописанного на территории района. Перед внесением в базу данных регистра все случаи смерти верифицировали два независимых эксперта. При необходимости использовали дополнительную информацию из историй болезни, журналов вскрытия судебно-медицинской экспертизы, сообщений врачей и родственников. Причины смерти кодировали в соответствии с Международной Классификацией Болезней ВОЗ, 9 пересмотра [WHO: Manual of the International Statistical Classification of Diseases, Injuries, and Causes of Death, 9th Revision. Geneva, 1977]. Конечными точками исследования являлись случаи кардиоваскулярной смерти (коды 390-459).

Клииико-фармакологическое исследование

Программа исследования включала сбор анамнеза, физикальное обследование, антропометрию, измерение артериального давления, электрокардиографию и эхокардиографию.

АГ регистрировали согласно рекомендациям JNC 6 (1997)/ВОЗ (1999) вне антигипертензивной терапии в течение минимум 2-х недель перед исследованием во время 2-х и более отдельных исследований пациента, исключая скрининговое измерение. За 30 минут до начала исследования исключались физические и психологические нагрузки, курение и употребление тонизирующих напитков. Измерение АД проводили после не менее чем 5 минутного отдыха в положении сидя двукратно с интервалом в 2 минуты на правой руке пациента ртутным сфигмоманометром Riva-Rocci. При расхождении результатов двух измерений на 5 мм рт ст и более - производили третье дополнительное измерение АД. Использовали средние показатели АД.

Одномерную, двумерную и доплер-эхокардиографию проводили на ультразвуковом сканере «Sim-5000+» (Италия) согласно с рекомендациями Американского Общества Эхокардиографии, используя парастернальный, супрастернальный, апикальный и субкостальный доступы.

Регистрацию ЭКГ со скоростью развертки 25 мм/сек осуществляли в 12 общепринятых отведениях в положении пациента лежа на спине на электрокардиографе «Megacard» фирмы «Siemens» (Германия) в течение 2-х минут. Показатели длительности и дисперсии интервала QT, а также ЧСС и SDNN определяли мануально.

Схема фармакологического исследования

До начала исследования все участники исследования дали предварительное письменное информированное согласие, содержание которого вместе с протоколом исследования было рассмотрено и утверждено Комитетом по этике при НИИ терапии СО РАМН (протокол №2 от 14.03.2002). Все процедуры, относящиеся непосредственно к фармакологическому исследованию (медикаментозное воздействие, а также контроль его путем измерения АД, записи и анализа ЭКГ) проводили натощак в первой половине дня. За 30 минут до начала исследования исключались физические и психологические нагрузки, курение и употребление тонизирующих напитков (кофе, чай). Измерение АД проводили двукратно с интервалом в 2 минуты после не менее чем 5 минутного предварительного отдыха в положении сидя на правой руке пациента осциллометрическим автоматическим прибором фирмы «Отгоп» (Япония). При расхождении результатов двух измерений на 5 мм рт ст и более - производили третье дополнительное измерение АД. В анализе использовали средние показатели АД. Регистрацию ЭКГ проводили сразу после измерения АД в течение 2 минут в положении лежа в 12 общепринятых отведениях. Места наложения грудных электродов отмечали маркером перед первой записью. В дальнейшем строго использовали те же позиции электродов. Первые два вводных исследования в группе сравнения (36 человек) и основной группе (34 человек) проводили с интервалом в 1 час. Сразу после второго вводного исследования обследуемые основной группы перорально принимали 25 мг каптоприла (фирме «КЕКА», Словения) или 250 мг калия оротата (фирмы «Мосхимфармпрепараты», Россия) в качестве «плацебо» (группа сравнения) и запивали 100 мл воды. Третье исследование в основной группе и группе сравнения проводили через 1 час после приема каптоприла и «плацебо». Четвертое (вводное) исследование проводили только в основной группе (34 человека) на следующий день после 24-часового «отмывочного» периода. Сразу после вводного исследования, обследуемые перорально принимали 40 мг пропранолола (фирмы «РИагтасЫт», Болгария) и запивали 100 мл воды. Пятое исследование в основной группе проводили через 1 час после приема пропранолола. При тестировании в основной группе пропранолола, в качестве сравнительных данных использовали результаты пробы с «плацебо», полученные в первый день исследования в группе сравнения.

Анализ данных

Популяционное исследование

При анализе данных использовали разделение обследованных на две группы в зависимости от наличия или отсутствия у них АГ. Межгрупповые сравнения проводили при помощи 1-теста. Нормализацию на влияние клинических факторов (возраст, ИМТ, величина среднего АД, ИБС, гипертрофия левого желудочка, курение, частота употребления алкоголя, ОХС, ХС ЛПВП, ТГ) осуществляли в мультивариативной линейной регрессионной модели. Для изучения прогностической значимости рТ/ЕЕ-индексов в отношении фатальных событий у лиц с АГ применяли стандартный комплекс методов анализа «выживаемости».

Рассчитывали в унивариативной и мультивариативной модели Сох отношения рисков, в том числе нормализованные (adjusted hazard ratio) на влияние вышеуказанных клинических параметров, используя для оценки значимости критерий Wald. Для визуализации данных осуществляли построение кривых Kaplan-Meier с оценкой межгрупповых различий посредством Log-Rank-теста. Клинико-фармакологическое исследование

Воспроизводимость контролируемых нами в фармакологическом исследовании показателей, мы характеризовали относительной ошибкой • (А-В)/(А+В)/2; где А и В - величины повторных измерений) и построением диаграмм Bland-Altman. При анализе данных использовали методы описательной статистики, дисперсионный анализ (ANOVA) и мультивариативную линейную регрессионную модель. Результаты в тексте и таблицах представлены в виде относительных величин (%), среднего значения (М) с мерой вариации в виде стандартного отклонения (а). При интерпретации статистических тестов максимальной вероятностью ошибки (минимальный уровень значимости) считали значение р<0,05. Анализ данных проводили на персональном компьютере посредством пакетов программ SPSS версия 11.0 и STATISTICA 6.0.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Результаты популяционного исследования

Клиническая характеристика мужчин 25-64-летнего возраста в зависимости от наличия или отсутствияу них артериальной гипертензии

При сопоставлении двух сформированных нами групп были выявлены достоверные различия в характере всех контролируемых клинических показателей, за исключением уровня ХС ЛПВП (таблица 1). Как в выборке Октябрьского района, так и во всех трех выборках в целом, у лиц с АГ отмечено относительное преобладание возраста, ИМТ, АД, уровня ОХС, ТГ, а также частоты ИБС, ГЛЖ и употребления алкоголя. Курение в группе лиц с АГ являлось менее распространенным, чем в группе сравнения. В дальнейшем, для исключения возможного скрытого влияния, межгрупповых различий данных клинических показателей на ассоциацию QT/RR-параметров с АГ и риском кардиоваскулярной смерти, мы нормализовывали их «вклад» путем одновременного включения в мультивариативную модель.

Продолжительность и дисперсия интервала QT, частота и вариабельность сердечногоритмау мужчин с артериальной гипертензией

Как свидетельствует таблица 2, обследованные лица с АГ независимо от возраста, ИМТ, величины среднего арифметического АД, ИБС, ГЛЖ, курения, частоты употребления алкоголя, уровня ОХС, ХС ЛПВП, ТГ демонстрировали значимое увеличение интервала QTc и ЧСС, и, напротив, снижение показателя SDNN в сравнении с альтернативной группой. Дисперсия фактического интервала QT (DQT) в двух сопоставляемых категориях лиц не различалась, тогда как дисперсия корригированного интервала QTc (DQTc) при оценке трех выборок в целом, у мужчин с АГ была сравнительно увеличенной.

Медикаментозное воздействие

Схема клшшко-фармакологического исследования

Таблица I

Клинические показатели обследованных лиц в зависимости от наличия или отсутствия у них артериальной гипертензии (М±ст)

Клинические Параметры Три обследованные выборки в целом Выборка Октябрьского Района

Лица безАГ (п=1144) Лица сАГ (п=1023) Р Лица безАГ (п=362) Лица сАГ (п=415) Р

Возраст (лет) 43±11 47111 0,0000001 42111 47111 0,0000001

ИМТ (кг/м^) 25±3 27+4 0,0000001 2413 2714 0,0000001

САД (мм рт ст) 119110 146118 0,001 120110 145117 0,001

ДАД(ммртст) 7817 97110 0,001 8017 98110 0,001

АД ср (мм рт ст) 9918 122112 0,001 10017 121112 0,001

ИБС (%) 10 19 0,0000001 10 17 0,0034

ГЛЖ(%) 2 5 0,000160 2 6 0,011

ОХС (мг/дл) 209138 219142 0,0000001 205135 212+39 0,0066

ХС ЛПВП (мг/дл) 49112 50114 нз 48111 48+14 нз

ТГ (мг/дл) 114144 129157 0,0000001 105147 132168 0,0000001

Курение (%) 65 52 0,0000001 61 51 0,0039

Употребление алкоголя 21-2 раз/нед (%) 30 38 0,00053 26 37 0,0043

Таблица 2

Показатели продолжительности в дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма обследованных лиц в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии (Mio)

Параметры ЭКГ Три обследованные выборки в цепом Выборка Октябрьского Района

Лица безАГ (п=1144) Лица с АГ (п=1023) Р Лица безАГ (п=362) Лица сАГ (п=415) Р

QTc(ms'") 390+20 399123 0,0000001** 387120 394120 0,0000001*

DQT(ms) 34114 34116 Нз 31114 31+15 Нз

DQTc(ms^) 38115 40117 0,018 38115 38116 Нз

ЧСС (уд/мин) 6319 67110 0,0000001** 62+9 66110 0,0000001*

SDNN(ms) 32125 26+21 0,0000001** 32+26 28119 0,0052*

Примечание: * - межгругаювые различия не зависели от возраста, ИМТ и ГЛЖ; ** - межгрупповые различия не зависели от возраста, ИМТ, величины среднего арифметического АД, ИБС, ГЛЖ, курения, частоты употребления алкоголя, уровня ОХС, ХС ЛПВП.ТГ.

Полученные нами результаты согласуются с данными других, проведенных к настоящему моменту, популяционных исследований [Goldberg R. et al., 1991; Shouten E. et al., 1991; Dekker J. et al., 1994; De Bruyne M. et al., 1999]. Некоторые авторы, замедление и негомогенность желудочковой

реполяризации, ускорение ритма и снижение ВСР на фоне АГ связывают с ГЛЖ [Martini G. et al., 2000; Chapman N. et al., 2001]. Другие исследователи, подобно нам, отметили, что связь данный сдвигов с АГ не зависит от наличия ГЛЖ [Muiesan M.L. et al., 1998; Oreziak A. et al., 1999].

Прогностическое значение продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией

Непосредственно в группе лиц с АГ мы определили прогностическую значимость QT/RR-параметров в отношении кардиоваскулярных смертельных исходов. С этой целью данную категорию обследованных при помощи пограничных индексов (QTc>440 msI/2, DQT>60 ms, DQTc>60 msl/2, 4CC>85 уд/мин, SDNN<20 ms) каждый раз делили на две подгруппы. Различия в динамике летальных событий между подгруппами, наглядно продемонстрированы на кривых Kaplan-Meier (рис 1-4). Как видно из графиков, к концу исследования достоверно меньшая доля выживших, наблюдалась в подгруппах лиц с удлиненным интервалом QTc, увеличенной дисперсией интервала QT и QTc, а также сниженной ВСР. Тахикардия (ЧСС>85 уд/мин) значимо не дихотомизировала обследованных по степени фатального риска. Опираясь на такие показатели, как нормализованные отношения риска (adjusted hazard ratio), можно констатировать, что у мужчин с АГ независимо от возраста, ИМТ, величины среднего арифметического АД, наличия ИБС, ГЛЖ, курения, частоты употребления алкоголя, уровня ОХС, ХС ЛПВП и ТГ, замедление и негомогенность желудочковой реполяризации 4-5-кратно, а снижение ВСР 2-кратно повышали риск кардиоваскулярной смерти (рис 5).

Предшествующие исследования- общей мужской популяции Новосибирска показали важную предикторную роль QT/RR-параметров [Никитин Ю.П. и соавт, 2002]. Прогностическая ценность увеличения продолжительности (QTc£420-440 ms1/2), дисперсии (DQT>80 ms и DQTc>90 ms1/2) интервала QT и снижения ВСР (SDNN<20 ms на ЭКГ покоя) в общей популяции подтверждена также результатами других проведенных на сегодняшний день проспективных наблюдений (adjusted hazard ratio - в ранге 24) [Shouten E. et al., 1991; Tsuji H. et al., 1994; Dekker J. et al., 1994 и 1997; Elming H., et al., 1998; De Bruyne M. et аЦ 1999], кроме Фреймингемского (adjusted hazard ratio - 1,02) [Goldberg R. et al., 1991] исследования. Настоящие результаты свидетельствуют о целесообразности использования данных маркеров электрической нестабильности миокарда и в такой исходно прогностически неблагоприятной субпопуляции, как категория мужчин с АГ, для идентификации лиц с повышенной предрасположенностью к развитию фатальных осложнений.

1.1'

ОТе 440 mi

Годы наблюдения

Рис. 1. Кривые Kaplan-Meier кардиоваскулярных фатальных событий в двух определяемых пороговым индексом QTc £ 440 msw группах мужчин с АГ. Доля выживших к концу исследования в группе лиц с удлиненным интервалом QTc была достоверно меньшей в сравнении с альтернативной группой (Log-rank тест, р0,00001)

Годы кабшцденмя

Рис. 2. Кривые Kaplan-Meiery кардиоваскулярных фатальных событий в двух определяемых пороговым индексом DQT Z. 60 ms группах мужчин с АГ. Доля выживших к концу исследования в группе лиц с увеличенной дисперсией интервала QT была достоверно меньшей в сравнении с альтернативной группой (Log-rank тест; р<0,00001)

Годы иаблмлвмм

Рис. 3. Кривые Kaplan-Meiery кардиоваскулярных фатальных событий в двух определяемых пороговым индексом DQTc ¿ 60 ms т группах мужчин с АГ. Доля выживших к концу исследования в группе лиц с увеличенной дисперсией интервала QTc была достоверно меньшей в сравнении с альтернативной группой (Log-rank тест, pO.OOOOl)

Результаты клинико-фармакологического исследования

Сравнительная характеристика клинических и эхокардиографических показателей, продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма в основной группе и группе сравнения у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией

Основная группа и группа сравнения статистически значимо не различались по возрасту, антропометрическим, эхокардиометрическим параметрам, и по являющимся предметом нашего исследования показателям АД, продолжительности и дисперсии интервала QT частоте и вариабельности сердечного ритма при первом вводном исследовании (табл. 3). Тем не менее, для исключения влияния на фармакологический эффект даже минимальных межгрупповых различий клинико-эхометрических показателей, предтестовых уровней АД и QT/RR-параметров, а также вариабельности, связанной с повторными их измерениями, мы в дальнейшем нормализовывали их возможный «вклад» путем одновременного включения в мультивариативную модель. Кроме того, чтобы на результатах исследования не сказались

межсубъектные различия в абсолютных величинах контролируемых показателей, фармакологическая эффективность оценивалась по относительному снижению данных параметров.

Таблица 3

Сравнительная характеристика клинических и эхокардиографических показателей, продолжительности н дисперсии интервала <ЗТ, частоты и вариабельности сердечного ритма

в основной группе и группе сравнения у мужчин с высоким нормальным АД и АГ

Параметры Группа сравнения п=36 (М+о) Основная группа п=34 (И±а)

Возраст (лет) 44±13 42±6

Рост (см) 17518 172+6

Масса тела (кг) 79±1б 82±13

Размер ЛП (см) 3,6+1,0 3,7+0,4

Конечный систолический диаметр ЛЖ (см) 3,4±0,6 3,310,6

Конечный диастолический диаметр ЛЖ (см) 5,1 ±0,8 5,210,5

Толщина межжелудочковой перегородки. (см) 1,0+0,2 1,010,2

Толщина задней стенки ЛЖ (ом) 1,0±0,2 1,010,2

Фракция выброса ЛЖ (%) 6816 6517

САД (мм рт. ст.) 135±20 134+16

ДАД (мм рт. ст.) 83±10 8718

Среднее арифметическое АД (мм рт. ст.) 109±14 110112

ЧСС (уд/мин) 69+12 68111

(пк) 38±16 43+20

ОТс(пиш) 370125 365126

СХЗ'Г (пи) 29+26 25118

ЕХЗТ^пи1") 29±27 24119

Примечание: межгрупповые различия для всех приведенных показателей не достигали статистической достоверности

Воспроизводимость при повторных измерениях показателей артериального давления, продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией

Одночасовую воспроизводимость АДср, ЧСС, SDNN, QTc, DQT и DQTc между первым и вторым вводным исследованиями мы оценили для всех 70 участников. Как видно из рис 6 стабильным (принимая в расчет величину относительной ошибки <2% и меру ее вариации) оказались измерения АД, ЧСС и продолжительности интервала QTc. Меньшую воспроизводимость продемонстрировали параметры SDNN, DQT и DQTc. При этом показатели из первой указанной группы при повторном измерении имели тенденцию к уменьшению значений, а из второй, напротив - к их увеличению. Диаграмма Bland-Atman на примере наиболее устойчивый показателей - ЧСС и продолжительности интервала QTc, дает возможность увидеть, что различия

между повторными измерениями были несопоставимо малы в сравнении со средней величиной данных показателей и в значительной степени зависели от их исходной величины (рис 7-8). Заметна худшая воспроизводимость измерений, лежащих вне пределов межквартильного ранга. Одновременно с этим, наблюдался хорошо известный феномен «регрессии в направлении среднего». Суточная вариабельность АДср, ЧСС, SDNN, QTc, DQT и DQTc, определенная в основной группе (34 человека), характеризовалась теми же особенностями, и сопоставимыми количественными параметрами, что и одночасовая. Следует подчеркнуть, что вариабельность оцениваемых нами показателей, являлась суммой их естественной внутрисубъектной вариабельности и вариабельности, связанной с возможными отклонениями при повторных измерениях одним и тем же наблюдателем.

Рис. б. Выраженная в виде относительной ошибке одночасовая воспроизводимость при повторных измерениях АД , продолжительности и дисперсии интервала <ЗТ, частоты и вариабельности сердечного ритма у мужчин с высоким нормальным АД и АГ

* ♦

• 1 ВОв ° О о. • о а а ♦ ♦ + ♦

. ■.»■"л • ! ♦ ♦

! 1

Срфдмая ЧСС ¡ид* «змр«Ш)|4 11,'д/Ьик I

Рис. 7. Диаграмма В1ап<1-А11тап одночасовой воспроизводимости при повторных измерениях частоты сердечных сокращений у мужчин с высоким нормальным АД и АГ. Горизонтальные линии: сплошная - среднее различие между двумя измерениями, пунктирные - удвоенное стандартное отклоните. Вертикальные пунктирные линии: нижняя и верхняя квартиль частоты сердечных сокращений при первом измерении. Маркировка точек: положение относительно межквартильного ранга величины ЧСС при первом измерении у каждого обследованного

• < Hu ■! I ■ Д |М«рМ>аи

J О имшсмпмй р«м

м * I HfenM Ml^MIII

Рн с. 8. Диаграмма Bland-AI Опал одночасовой воспроизводимости при повторных измерениях продолжительности интервала QTc у мужчин с высоким нормальным АД и АГ.

Горизонтальные линии: сплошная - среднее различие между двумя измерениями, пунктирные - уд военное стандартное отклонение. Вертикальные пунктирные линии: нижняя и верхняя квартиль частоты продолжительности интервала QTc при первом измерении.

Маркировка точек: положение относительно межквартильного ранга величины интервала QTc при первом измерении у каждого обследованного

Таким образом, можно утверждать, что достаточно высокая одночасовая * и суточная интегральная воспроизводимость контролируемых нами параметров (особенно, АДср, ЧСС и QTc), позволяет рассматривать их возможные, значимые изменения при фармакологическом тестировании, как связанные непосредственно с фармакологическими эффектами. Важным для сравнительной оценки медикаментозных влияний результатом исследования явился и тот факт, что воспроизводимость использованных нами показателей в основной и группе сравнения достоверно не различалась.

Динамика артериального давления, продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечногоритма при воздействии каптопрша и пропранолола у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией

Как и при первом вводном исследовании, предтестовые величины АД, продолжительности и дисперсии интервала QT частоты и вариабельности сердечного ритма (второе вводное измерение в двух группах и третье вводное измерение в основной группе через 24 часа), в основной и группе сравнения статистически значимо не различались (табл. 4).

Как видно из табл. 4 и рис 8 снижение АДср относительно исходного значения у лиц получивших каптоприл оказалось более выраженным, чем при использовании пропранолола в той же группе на следующий день и оротата калия в качестве плацебо в группе сравнения: -7% против -2% (р2_з=0,001) и -1% (Р..2=0,0001), соответственно. Пропранолол обеспечил наиболее заметное укорочение интервала QTc относительно исходного значения в сравнении с «плацебо» и каптоприлом (-4,1% против -0,3% (pi.3=0,005) и 3,5% (р2-з<0,0000001) соответственно), после получения которого, у обследованных отмечалось удлинение интервала QTc (3,5% против -0,3% в группе сравнения Снижение дисперсии фактического интервала и

корригированного интервала QTc относительно исходного уровня обеспечивалось лишь приемом пропранолола. Каптоприл максимально увеличивал негомогенность желудочковой реполяризации. Следует отметить, что вышеуказанные противоположные эффекты двух кардиотропных препаратов не достигали статистической значимости при сопоставлении с группой сравнения. Пропранолол вызвал выраженное замедление синусового ритма относительно исходного значения в отличие от каптоприла и «плацебо», после получения которых, у обследованных отмечалось незначительное увеличение ЧСС: -9% против 0,3% (Р2-з=0,00001) и 0,5% (рЬз=0,0000001), соответственно. К сопоставимому, но статистически недостоверному увеличению вариабельности сердечного ритма приводило как воздействие каптоприла, так и - пропранолола.

Таблица 4

Динамика АД при воздействии каптоприла и пропранолола у мужчин с высоким нормальным АД и АГ

Параметры Альтернативное фармакологическое воздействие

Группа сравнения Основная группа

Оротат калия п=36, (М±а) Каптоприл п=34, (М±а) Пропранолол п-32, (М±а)

До после До после до После

АДср (мм рт. ст.) 108115 107115 110112 102110 10718 104110

Л АДср (%) -114 -717 (р,.2=0,0001) (р,.н>,001) -215 (Р2-э=0,001)

(Дс (пк'") 369±23 368126 361126 372119 366114 351113

Д(2Тс(%) -0,313,1 3,518,6 (р,.2=0,005) (ры<0,0000001) -4,112,5 (р,.з=0,005) (Р2.з<0,0000001)

1ХЗТ (си) 31±22 26110 25119 26115 26110 22115

А 1Х?Т (%) - 251121 - 391125 - -12157

ОфМпв1") 31123 25111 24119 25116 24110 20114

ЛГХ?Гс(%) - 251121 - 401125 (рг-з<0,04) - -16154 (Рм<0,04)

ЧСС (уд/мин) 68112 68114 66110 67112 65+8 5816

Д ЧСС (%) 0,519 0,317 (Р2.з=Ю,00001) -916 (Р1-з=0,0000001) (р2.3=0,00001)

50Ш (пв'1) 40119 38120 45124 47118 48124 49113

ДЗОЖ(%) -0,7135 19141 16146

Примечание: р(.а и рм - уровни значимости ЬБО-тесга при проведении ыежгрупповых сравнений (РовЫюс); все указанные статистически достоверные различия не зависели от возраста, роста, веса, эхокардиографических показателей, а также предтестовых уровней АД, ОТ/ЯЛ-параметров и вариабельности, связанной с повторными их измерениями при оценке в мультивариативной линейной регрессионной модели.

Таким образом, каптоприл в сравнении с пропранололом демонстрировал больший пшотепзивный эффект с одновременными неблагоприятными электрофизиологическими сдвигами в миокарде. Пропранолол же при недостаточном гипотензивном влиянии, напротив, приводил к увеличению скорости желудочковой реполяризации и отрицательному хропотрошюму эффекту.

Благоприятное действие Р-адреноблокаторов, в том числе пропранолола, на состояние желудочковой реполяризации подтверждено при лечении больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT [Schwartz P.J. et al., 1985, 1995, 1999; Camm A.J. et al, 2000, Krahn AD et al., 2002], а также в других клинических сценариях [Bonnar C.E. et al., 1999; Mesquita E.T. et aL, 1999; Heller S.R., 2002; Yoshiga Y. et al., 2002]. Исследования здоровых лиц [Haberthur С. et al., 1999], пациентов, перенесших инфаркт миокарда [Lampert R. et al., 2003], пациентов, страдающих сердечной недостаточностью [Aronson D. et al., 2001; Buchhom R. et al., 2002] и сахарным диабетом [Ebbehoj E. et aL, 2002], демонстрируют, что Р-адреноблокаторы замедляют сердечный ритм и повышают ВСР, отражая таким образом, уменьшение автономного дисбаланса. Зарегистрированный нами позитивное воздействие пропранолола на состояние желудочковой реполяризации, частоту и вариабельность сердечного ритма у мужчин с высоким нормальным АД и АГ, согласуется со сведениями других исследователей о важной роли р-адреноблокаторов в лечении и прогнозе больных кардиальпой патологией.

ТОа|вбоГ Kmnptn QnpMnen

ФАРмадэпаунккпЕ возд^егеге

Рис. 9. Динамика АД, продолжительности интервала ОГ и частоты сердечного ритш при при альтернативных вариантах фармакологического воздействия у мужчин с высоким

нормальным АД и АГ

В ряде исследований показано, что длительный, многомесячный прием ингибиторов АПФ приводит к уменьшению продолжительности и дисперсии интервала QTc, как у животных [Dias da Silva V.J. et al., 2002], так и у больных с сердечной недостаточностью [Barr C.S., 1995; Ranade V. et al., 1999] и АГ [Mayet J. et al., 1995], коррелируя с увеличением фракции выброса и редукцией гипертрофии ЛЖ, соответственно. Влияние ингибиторов АПФ на автономную регуляцию оцениваются противоречиво. Б.А.Сидоренко и соавт. (2000), характеризуя нейрогуморальные эффекты данного класса препаратов, указывают на снижение активности симпатоадреналовой системы, повышение тонуса блуждающего нерва и нормализацию барорефлекторных механизмов сердца и крупных сосудов. V Ranade. и соавт. (1999) отмечают уменьшение ЧСС у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в результате двухмесячного лечения ингибиторами АПФ. С.Н.Филимонов и соавт. (1999), изучавшие двукратное воздействие антигипертензивных препаратов на ВСР у лиц с АГ, получили противоположные результаты: ингибитор АПФ — эналаприл в отличие от Р-адреноблокатора - атенолола, не изменял либо ухудшал спектральные характеристики. Kolasinska-Kloch W. (2002) и соавт подчеркивают отсутствие после года лечения эналаприлом эффекта на ночные показатели ВСР у больных эссенциальной АГ, несмотря на нормализацию АД.

Сравнивая полученные нами результаты с приведенными данными других авторов, следует отметить недостаточную сопоставимость их как по клиническому набору пациентов (большинство обследованных нами лиц не имели структурных изменений сердца), так и по длительности фармакологического воздействия. Очевидно, что для окончательного суждения о возможных различиях в кратковременных и долгосрочных эффектах протестированных нами препаратов (особенно ингибитора АПФ) на АД, продолжительность и дисперсию интервала QT, частоту и вариабельность сердечного ритма, необходимы дальнейшие исследования.

Принимая во внимание тот факт, что у большинства обследованных нами лиц QT/RR-параметры находились в нормальных пределах, и, следовательно, экстраполировать полученные результаты на категорию лиц с нарушенной реполяризацией желудочков, тахикардией или депрессией вариабельности сердечного ритма следует осторожно, тем не менее, правомерно предположить, что при планировании антигипертензивной терапии, для достижения преимущественно гипотензивного эффекта предпочтительным является использование ингибитора АПФ, а при необходимости дополнительной коррекции неблагоприятного сдвига автономного тонуса в сторону симпатической активности и электрофизиологических нарушений миокарда, способствующих повышенной аритмогенности более оправданным является назначение Р-адреноблокатора.

выводы

1. В общей мужской популяции 25-64-летнего возраста г. Новосибирска у лиц с артериальной гипертензией констатирована достоверная связь с относительным увеличением длительности и дисперсии интервала QT, учащением сердечного ритма и снижением его вариабельности.

2. Замедление и негомогенность желудочковой реполяризации, а также снижение вариабельности сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией независимо от возраста, величины индекса массы тела и артериального давления, факта курения, частоты употребления алкоголя, уровня липидов крови, наличия ишемической болезни сердца и гипертрофии левого желудочка ассоциируется с 2-5-кратно увеличенным риском кардиоваскулярной смерти.

3. Комплексное определение величины артериального давления, частоты сердечных сокращений и продолжительности интервала QTc у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией обладает достаточной одночасовой (относительная ошибка <2%) и суточной (относительная ошибка <7%) воспроизводимостью, позволяющей объективно оценивать фармакологические эффекты

4. Каптоприл (25 мг) при однократном воздействии у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией в сравнении с «плацебо» и пропранололом демонстрирует гипотензивный эффект (снижение артериального давления в среднем на 7%) с одновременными неблагоприятными электрофизиологическими сдвигами в миокарде (увеличение интервала QTc в среднем на 3,5%).

5. Пропранолол (40 мг) при однократном воздействии у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией в сравнении с «плацебо» и каптоприлом приводит к увеличению скорости желудочковой реполяризации (укорочение интервала QTc в среднем на 4,1%) и отрицательному хронотропному эффекту (уменьшение частоты сердечного ритма в среднем на 9%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• При обследовании мужчин с артериальной гипертензией целесообразно использовать прогностические индексы продолжительности и дисперсии интервала QT и вариабельности сердечного ритма для идешификации лиц с повышенным риском фатальных кардиоваскулярных осложнений.

• У мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией для объективной оценки фармакологических влияний, рекомендован комплекс хорошо воспроизводимых, доступных измерений, таких как артериальное давление, продолжительность интервала QTc и частота сердечного ритма.

• У мужчин с артериальной гипертензией при использовании для фармакологической терапии каптоприла или пропранолола следует проводить предварительную оценку QT/RR- параметров и медикаментозное тестирование

с контролем их динамики. В случае признаков исходного или индуцированного тестом нарушения электрофизиологии миокарда и сдвига автономного баланса в сторону симпатического влияния, предпочтительным является назначение Р-адреноблокатора. При альтернативных результатах тестирования, учитывая больший гипотензивный эффект, преимущество имеет ингибитор АПФ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шабалина В.Н., Пивоварова НА. Состояние биоэлектрической активности сердца у больных с хирургической сосудистой патологией // Актуальные проблемы современной медицины: тез. докл. 1У городской научно-практ. конф. врачей, Новосибирск. 1994. - С. 219-220.

2. Шабалина В Л Эхокардиографическая диагностика поражения клапанного аппарата сердца // Актуальные проблемы современной медицины: тез. докл. УШ городской научно-практ. конф. врачей, Новосибирск, 1998. -С.270-271.

3. Никитин Ю.П.,. Кузнецов А.А., Шабалина В.Н., Малютина С.К., Симонова Г.И. Прогностическое значение замедленной и негомогенной реполяризации желудочков и сниженной вариабельности сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией (клинико-популяционное исследование) // Артериальная гипертензия. - 2003. Т.9. -№б. - С.205-209.

4. Шабалина В.Н., Кузнецов А.А., Лифшиц Г.И., Лапицкая ИЗ. Динамика артериального давления, длительности и дисперсии интервала рТ при воздействии каптоприла и пропранолола у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией // Актуальные проблемы современной медицины: тез. докл. XII городской научно-практ. конф. врачей, Новосибирск 2003. - С. 132.

5. Шабалина В.Н., Кузнецов А.А., Лифшиц Г.И., Лапицкая ИЗ. Динамика артериального давления, частоты и вариабельности сердечного ритма при воздействии каптоприла и пропранолола у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией // Актуальные проблемы современной медицины: тез. докл. XII городской научно-практ. конф. врачей, Новосибирск 2003. - С. 131.

6. Кузнецов А.А., Шабалина В.Н., Лифшиц Г.И., Лапицкая И.В. Воспроизводимость комплекса показателей артериального давления, продолжительности и дисперсии интервала рТ, частоты и вариабильности сердечного ритма и их использование для оценки фармакологических эффектов у мужчин с артериальной гипертензией // Проблемы и перспективы развития клинической фармакологии: материалы Всероссийской научно-практ. конф. с международным участием, Барнаул. - 2004. - С. 7-9.

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГ Артериальная гипертензия

АД Артериальное давление

АД ср Средне-арифметическое артериальное давление

ДАД Диастолическое артериальное давление

САД Систолическое артериальное давление

ВСР Вариабельность сердечного ритма

ГЛЖ Гипертрофия левого желудочка

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИМТ Индекс массы тела

ОХС Общий холестерин

ТГ Триглицериды

ХС ЛПВП Холестерин липопротеидов высокой плотности

ЧСС Частота сердечных сокращений

DQT Дисперсия интервала QT

DQTc Дисперсия корригированного интервала QTc

QT Интервал QT

QTc Корригированный интервал QT

RR Интервал RR

SDNN Стандартное отклонение интервалов RR

Подписано в печать 23.06.04 г. Формат 60x84/16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 125-п

Отпечатано в типографии издательства «Сибмсдиздат» 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52. Тел.: (3832) 291083. E-mail: sibmedisdat@rambler.ni

m 3 442

Актуальность темы

Своевременное распознавание предвестников фатальных событий является актуальной задачей кардиологии. В последние годы многообещающими и доступными предикторами опасных для жизни желудочковых аритмий и внезапной смерти считают увеличение продолжительности и дисперсии интервала QT, а также снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР).

Показано, что данные маркеры аритмогенности ассоциируют с наличием врожденного синдрома удлиненного интервала QT, ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии [3,90,191,301,422], побочных эффектов некоторых препаратов [186] и диабетической нейропатии [54,57,414]. Однако недостаточно изученным остается вопрос о связи замедленной и негомогенной желудочковой реполяризации и сниженной вариабельности сердечного ритма с артериальной гипертензией (АГ). В немногочисленных клинических наблюдениях у лиц с АГ отмечено увеличение интервала QT, QT-дисперсии [99,280] и снижение RR-вариабельности [179,249]. Одной из причин этих проявлений может являться дисбаланс автономной нервной системы [20,34,50,123]. В единичных исследованиях популяционного уровня Goldberg, Shouten, Dekker и de Brueyne и соавт. (1991-1999) изучена лишь связь АД с QT-параметрами. В общей популяции Новосибирска выявлена корреляция величины АД как с продолжительностью и дисперсией желудочковой реполяризации, так и с вариацией частоты сердечных сокращений [10,11].

За исключением нескольких публикаций [96,167], большинство авторов подтвердили предсказательную ценность указанных индикаторов внезапной кардиальной смерти, главным образом, в группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда [28,112,354]. Проспективные исследования общей популяции (за исключением Фреймингемского, [170] также продемонстрировали независимую прогностическую значимость показателей длительности и вариабельности интервалов QT и RR [25,30,116,122,137,371,398]. При этом в когорте лиц с АГ подобное изучение не проводилось. Хорошо известно, что повышенное артериальное давление (АД) само по себе является одним из наиболее признанных и грозных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к инвалидизации и преждевременной смерти населения [92,390].

Обнадеживающими выглядят подходы к ген-специфическому фармакологическому моделированию электрофизиологии миокарда и подавлению аритмий у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, разрабатываемые в рамках Интернационального Регистра [360,361,362]. Тогда, как стратегия, направленная на коррекцию более распространенных - приобретенных электрофизиологических нарушений, а также профилактика возможных проаритмических состояний, связанных с традиционной кардиотропной терапией, до настоящего времени окончательно не сформулирована.

Представляется целесообразным изучение в условиях стандартного эпидемиологического исследования прогностической значимости индексов интервала QT и RR в отношении фатальных кардиоваскулярных событий в группе заведомо высокого риска, какой является категория лиц с АГ. Учитывая важность оптимальной, патогенетически обоснованной и безопасной антигипертензивной терапии, вызывает интерес оценка у лиц с АГ ассоциации гипотензивного эффекта с положительными или неблагоприятными изменениями данных электрокардиографических показателей при воздействии широко применяемых препаратов, таких как каптоприл и пропранолол.

Цель исследования

Изучить прогностическую значимость продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма, а также их динамику при воздействии каптоприла и пропранолола у мужчин с артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Исследовать ассоциацию продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма с артериальной гипертензией в общей мужской популяции Новосибирска 25-64-летнего возраста.

2. Оценить прогностическое значение замедленной и негомогенной реполяризации желудочков, тахикардии и сниженной вариабельности сердечного ритма в отношении риска кардиоваскулярной смерти у лиц с артериальной гипертензией в общей мужской популяции Новосибирска 2564-летнего возраста.

3. Изучить одночасовую и суточную воспроизводимость измерений интервалов QT и RR у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией.

4. Изучить в условиях контролируемого фармакологического исследования динамику артериального давления, продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма при однократном воздействии каптоприла и пропранолола у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией.

Научная новизна

1. В общей мужской популяции одного из регионов Сибири выявлена связь стандартно установленной артериальной гипертензии с относительным увеличением длительности и дисперсии интервала QT, ускорением синусового ритма и снижением его вариабельности.

2. В рамках эпидемиологического популяционного исследования в группе мужчин с артериальной гипертензией установлен и количественно оценен повышенный риск фатальных кардиоваскулярных событий, ассоциированный с замедлением и негомогенностью желудочковой реполяризации и сниженной вариабельностью сердечного ритма.

3. Впервые научно обоснована пригодность и полезность оценки комплекса показателей - артериального давления, продолжительности интервала QTc и частоты сердечного ритма для интерпретации фармакологических эффектов. У мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией параллельно комплексно оценена одночасовая и суточная воспроизводимость артериального давления, продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма.

4. Впервые в контролируемом фармакологическом исследовании мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией выявлен разнонаправленный электрофизиологический и хронотропный эффекты, изучена одновременная динамика артериального давления и QT/RR-параметров при однократном воздействии каптоприла и пропранолола.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В общей мужской популяции 25-64-летнего возраста артериальная гипертензия имеет достоверную связь с относительным увеличением длительности и дисперсии интервала QT, учащением сердечного ритма и снижением его вариабельности.

2. У мужчин с артериальной гипертензией независимо от возраста, индекса массы тела, величины артериального давления, курения, частоты употребления алкоголя, уровня липидов крови, наличия ишемической болезни сердца и гипертрофии левого желудочка, замедление и негомогенность желудочковой реполяризации, а также снижение вариабельности сердечного ритма ассоциируется с повышенным риском кардиоваскулярной смерти.

3. Комплексная оценка величины артериального давления, частоты сердечных сокращений и продолжительности интервала QTc у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией обладает высокой краткосрочной воспроизводимостью, позволяющей объективно оценивать фармакологические эффекты.

4. У мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией при однократном воздействии каптоприла в сравнении с пропранололом наряду с более существенным гипотензивным эффектом характерно развитие одновременно неблагоприятных электрофизиологических сдвигов в миокарде. Пропранолол при недостаточном гипотензивном влиянии вызывает увеличение скорости желудочковой реполяризации и отрицательный хронотропный эффект.

Научно-практическая значимость

• Результаты исследования позволяют отнести артериальную гипертензию у мужчин 25-64 лет к дополнительным предполагаемым причинам увеличения продолжительности и дисперсии интервала QT, I учащения сердечного ритма и снижения его вариабельности.

• Показанная в работе прогностическая значимость замедления и асинхронности желудочковой реполяризации и сниженной вариабельности сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией, дает возможность при обследовании данной клинической субпопуляции использовать эти неинвазивные предикторы для выделения группы лиц с повышенным риском фатальных кардиоваскулярных осложнений.

• Установленная у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией стабильность одновременных повторных измерений артериального давления, продолжительности интервала QTc и частоты сердечного ритма, свидетельствует о пригодности комплекса данных доступных показателей для оценки фармакологических воздействий.

• Данные фармакологического исследования продемонстрировали ожидаемое гипотензивное действие каптоприла и пропранолола наряду с различным влиянием на параметры интервала QT и RR, что имеет значение для выработки новых подходов к дифференцированной антигипертензивной терапии оптимальной в отношении благоприятного влияния на электрофизиологию миокарда и состояние автономной регуляции.

Внедрение

Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в работе кабинета функциональной диагностики ГУ НИИ терапии СО РАМН, отделения функциональной диагностики муниципального учреждения здравоохранения городская клиническая больница №12, в учебном процессе кафедры терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей Новосибирской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Апробация состоялась 11 мая 2004 г. на объединенном семинаре лаборатории этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний и кафедры терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей Новосибирской государственной медицинской академии. Основные положения диссертации доложены на IY,Y1II и XII научно-практической городской конференции врачей «Актуальные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 1994, 1998, 2003 гг.) и на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004).

ВЫВОДЫ

1. В общей мужской популяции 25-64-летнего возраста г. Новосибирска у лиц с артериальной гипертензией констатирована достоверная связь с относительным увеличением длительности и дисперсии интервала QT, учащением сердечного ритма и снижением его вариабельности.

2. Замедление и негомогенность желудочковой реполяризации, а также снижение вариабельности сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией независимо от возраста, величины индекса массы тела и артериального давления, факта курения, частоты употребления алкоголя, уровня липидов крови, наличия ишемической болезни сердца и гипертрофии левого желудочка ассоциируется с 2-5-кратно повышенным риском кардиоваскулярной смерти.

3. Комплексное определение величины артериального давления, частоты сердечных сокращений и продолжительности интервала QTc у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией обладает достаточной одночасовой (относительная ошибка <2%) и суточной (относительная ошибка <7%) воспроизводимостью, позволяющей объективно оценивать фармакологические эффекты.

4. Каптоприл (25 мг) при однократном воздействии у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией в сравнении с «плацебо» и пропранололом демонстрирует гипотензивный эффект (снижение артериального давления в среднем на 7%) с одновременными неблагоприятными электрофизиологическими сдвигами в миокарде (увеличение интервала QTc в среднем на 3,5%).

5. Пропранолол (40 мг) при однократном воздействии у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией в сравнении с «плацебо» и каптоприлом приводит к увеличению скорости желудочковой реполяризации (укорочение интервала QTc в среднем на 4,1%) и отрицательному хронотропному эффекту (уменьшение частоты сердечного ритма в среднем на 9%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• При обследовании мужчин с артериальной гипертензией целесообразно использовать прогностические индексы продолжительности и дисперсии интервала QT и вариабельности сердечного ритма для идентификации лиц с повышенным риском фатальных кардиоваскулярных осложнений.

• У мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией для объективной оценки фармакологических влияний, рекомендован комплекс хорошо воспроизводимых, доступных измерений, таких как артериальное давление, продолжительность интервала QTc и частота сердечного ритма.

• У мужчин с артериальной гипертензией при использовании для фармакологической терапии каптоприла или пропранолола следует проводить предварительную оценку QT/RR- параметров и медикаментозное тестирование с контролем их динамики. В случае признаков исходного или индуцированного тестом нарушения электрофизиологии миокарда и сдвига автономного баланса в сторону симпатического влияния, предпочтительным является назначение [3-адреноблокатора. При альтернативных результатах тестирования, учитывая больший гипотензивный эффект, преимущество имеет ингибитор АПФ.