Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Прогностическая значимость циклооксигеназ (СОХ-2, СОХ-1) и муцинов при раке эндометрия (клинико-иммуногистохимическое исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Болдарян, Нина Александровна :: 2009 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЦИКЛООКСИГЕНАЗ (СОХ-2, СОХ-1) И МУЦИНОВ (MUC-1, MUC-2) ПРИ РАКЕ ТЕЛА МАТКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Эпидемиология рака тела матки.
1.2. Прогностические факторы при раке тела матки.
1.3. Клиническое значение циклооксигеназ
СОХ-2, СОХ-1) при раке эндометрия.
1.4. Муцины MUC-1, MUCпри раке эндометрия.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика больных и методов лечения.
2.2. Иммуногистохимическое исследование.
2.3. Процедура подсчета.
2.4. Статистический анализ.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Клинико-морфологическая характеристика больных и их опухолей.
3.2. Сравнительный анализ двух групп больных для объединенного исследования.
3.3. Особенности экспрессии
СОХ-1, СОХ-2 в раке эндометрия и влияние ее на выживаемость больных раком тела матки.
3.4. Экспрессия СОХ-1 и СОХв аденокарциномах эндометрия с учетом клинико-морфологических показателей.
3.5. Особенности экспрессии MUC-1 и MUCв аденокарциномах эндометрия.
3.6. Экспрессия муцинов MUC-1 и MUC-2 в аденокарциномах эндометрия с учетом клинико-морфологических показателей.
3.7. Одно- и многофакторный анализ общей и безрецидивной 5- летней выживаемости больных раком тела матки с учетом клинико-морфологических и иммуногистохимических показателей.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Онкология", Болдарян, Нина Александровна, автореферат
Актуальность темы
Одной из наиболее важных задач современной онкогинекологии является поиск признаков и свойств опухолей, на основе которых можно было бы прогнозировать течение заболевания и определять адекватную терапию. Важнейшими характеристиками злокачественных новообразований женских половых органов помимо клинической стадии является их гистологический тип и степень дифференцировки, обуславливающие биологическую агрессивность опухоли (Пожарисский К.М., 2000). Хорошо известно, что течение болезни, опухолевая прогрессия, ответ на химиотерапию, лучевую терапию у пациентов с одной и той же клинической стадией и морфологической формой рака эндометрия часто бывают различными (Wood N.J., Quinton N.A., 2007). Поэтому в последние годы усилия патологоанатомов и онкологов направлены на выявление дополнительных прогностических признаков, которые позволят выяснить причины различного поведения опухолей при одинаковой клинической стадии и степени дифференцировки.
Кроме того, желательно именно на ранних стадиях заболевания определить те характеристики опухоли, которые могут указывать на ее биологическую агрессивность, радиорезистентность, устойчивость к химиотерапии и, исходя из этого, планировать комбинированное и комплексное лечение больных аденокарциномой эндометрия (Завалишина Л.Э., Франк Г.А., 2006). Благодаря успехам современной иммуногистохимии становятся более понятными новые ключевые этапы канцерогенеза и свойства опухолевых клеток, влияющие на течение болезни и ответ на терапию (Gen S., Attar Е., 2007, Nasir A., Boulware D., 2007). Современные иммуногистохимческие маркеры, отражающие разные стороны и уровни функционально-метаболических свойств опухолевых клеток, позволяют определить прогноз течения рака тела матки и предсказать его чувствительность к химио-, радио- и гормонотерапии.
К настоящему моменту в литературе сообщается более чем о 40 иммуногистохимических маркерах, активно изучаемых при эндометриоидной аденокарциноме тела матки (Gjrer I.E., 2000, Ioachin Е., 2005). Многие из них являются достаточно значимыми независимыми прогностическими и предсказательными факторами, а некоторые имеют значение при выборе схем противоопухолевой терапии этого заболевания (Inoue М., 2006).
Значимость иммуногистохимического определения циклооксигеназ (СОХ-1, СОХ-2) и муцинов (MUC-1, MUC-2) при раке эндометрия в настоящее время остается малоизученной, в литературе нет единого мнения о роли и совместном влиянии этих маркеров на прогноз эндометриоидной аденокарциномы тела матки (Ferrandina G. и соавт., 2002, 2005; Lambropoulou М. и соавт., 2005; Kanayama S., Yamada Y., 2008; Gens S., 2007; Boruban M.C. и соавт., 2008; Mylonas I., 2007; Morrison C., 2007).
Цели и задачи исследования
Целью данного исследования является иммуногистохимическое изучение особенностей экспрессии СОХ-1, СОХ-2, MUC-1, MUC-2 при раке эндометрия для определения их прогностического значения, клинического течения и исхода заболевания.
Задачи исследования
1.Изучить основные клинико-морфологические особенности эндометриоидного рака тела матки, влияющие на прогноз заболевания (возраст больных, менструальный статус, величина опухоли, степень дифференцировки, глубина инвазии миометрия, инвазия цервикального канала, стадия заболевания).
2.Провести иммуногистохимическое исследование степени экспрессии белков-маркёров СОХ-1, СОХ-2, MUC-1, MUC-2 в клетках эндометриоидного рака тела матки.
3.Сопоставить уровень экспрессии изучаемых маркёров со степенью распространения опухоли (стадией), её злокачественностью, выживаемостью больных и провести корреляционный анализ между выявленными параметрами.
4.Установить вероятную зависимость между экспрессией маркёров в опухоли и отдалёнными результатами лечения больных.
5.Представить обоснованные практические рекомендации, касающиеся использования иммуногистохимических показателей СОХ-1, СОХ-2, MUC-1, MUC-2 при решении вопроса о целесообразности назначения адъювантной терапии (лучевой, гормональной или химиотерапии) и оценке прогноза заболевания.
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное клинико-иммуногистохимическое исследование эндометриоидной аденокарциномы тела матки с одновременным определением ряда маркёров, характеризующих патогенетические особенности опухоли, а именно экспрессию белков-маркёров СОХ-1, СОХ-2, MUC-1, MUC-2.
Показано, что экспрессия СОХ-2 и в меньшей степени СОХ-1 в клетках аденокарциномы эндометрия служит неблагоприятным прогностическим признаком и показателем агрессивного течения заболевания. Установлено, что экспрессия MUC-1, MUC-2 не обладает предсказательной информативностью и не сопровождается какими-либо клинико-морфологическими особенностями заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту
1.Экспрессия СОХ-2 и в меньшей степени СОХ-1 в клетках аденокарциномы эндометрия — особо важные характеристики, определяющие клиническое течение заболевания, метастатический потенциал опухоли и выживаемость больных раком тела матки.
2.Высокая экспрессия СОХ-2 и СОХ-1 в аденокарциноме эндометрия -признак неблагоприятного прогноза заболевания.
3.Экспрессия MUC-1, MUC-2 не является информативным фактором прогноза и не связана с клинико-морфологическими особенностями заболевания.
Практическая значимость
Обнаруженные факты могут быть использованы в клинической практике при решении вопроса о целесообразности назначения адъювантной терапии, оценке прогноза заболевания и разработке новых схем лечения с использованием препаратов, ингибирующих циклооксигеназу. Результаты диссертационного исследования показывают необходимость определения экспрессии СОХ-2, СОХ-1 в комплексном лечении больных раком эндометрия и демонстрируют высокую информативность способа бальной оценки экспрессии этих энзимов.
Апробация работы
Основные положения работы доложены и обсуждены на заседании Общества патологоанатомов 29 января 2008 г., на совместной научной конференции отделения радиохирургической гинекологии и лаборатории иммуногистохимии ФГУ РНЦРХТ 22 января 2008 г, на V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, май 2008 г.), на XII Российском онкологическом конгрессе (18-20 ноября 2008 г.) в рамках VII Всероссийского конкурса молодых ученых по онкологии на лучшую научную работу 2008 г.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 журнальные статьи в рецензируемом журнале, рекомендуемых ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственного исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста, включает 36 таблиц, 44 иллюстрации (графики, рисунки и микрофотографии). Библиографический указатель включает 199 литературных источников, из них 150 - иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Прогностическая значимость циклооксигеназ (СОХ-2, СОХ-1) и муцинов при раке эндометрия (клинико-иммуногистохимическое исследование)"
- 112-выводы
1.Экспрессия СОХ-2 и СОХ-1 выявляется в 72% и 40% аденокарцином тела матки соответственно.
2.Экспрессия СОХ-2 и СОХ-1 является неблагоприятным прогностическим признаком при комбинированном лечении рака тела матки: общая 5-летняя выживаемость больных при положительной экспрессии СОХ-2 в опухоли снижается с 92% до 52% (р=0,0005), увеличивается частота рецидивов заболевания в 1,8 раза (р=0,0004), при отсутствии экспрессии СОХ-1 общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость равны 77% и 71% соответственно, а при отчетливой экспрессии этого энзима она снижается до 47% и 47% соответственно (р=0,01; 0,02).
3.Экспрессия СОХ-2 и СОХ-1 не коррелирует со стадией заболевания, с морфологической дифференцировкой опухоли, с глубиной инвазии миометрия, инвазией цервикального канала и метастатическим поражением лимфатических узлов.
4.При многофакторном анализе выживаемости больных эндометриоидной аденокарциномой тела матки выявляется наиболее значимое влияние высокой экспрессии СОХ-2 на прогноз заболевания, превосходящее традиционно рассматриваемые факторы.
5.Наиболее неблагоприятный прогноз заболевания наблюдается при одновременной высокой экспрессии СОХ-2 и СОХ-1 в опухоли: общая и безрецидивная 5-летняя выживамость больных равны и снижаются с 88% до 33% (р=0,0003). б.Экспрессия MUC-1 и MUC-2 выявляется в 74% и 31% случаев рака тела матки. Экспрессия этих белков не обладает предсказательной информативностью при комбинированном лечении аденокарциномы эндометрия.
- 113
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Учитывая значимую прогностическую информативность циклооксигеназ (СОХ-1, СОХ-2) в аденокарциноме эндометрия, целесообразно сделать их определение обязательным при обследовании соответствующих больных, особенно при решении вопроса о назначении адъювантного лечения.
2.0сновываясь на полученых нами данных о влиянии бальной оценки экспрессии циклооксигеназ на выживаемость больных аденокарциномой эндометрия, считать разработанный нами способ полуколичественной оценки экспрессии СОХ-1 и СОХ-2 на положительную и отрицательную достоверно обоснованным и ввести его в клиническую практику.
- 114
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Болдарян, Нина Александровна
1. Ашрафян Л.А., Новикова Е.Г. Гинекологические аспекты втенденциях заболеваемости и смертности от рака органов репродуктивной системы. // Журн. акуш. и женских бол. 2001. - Вып. 1. —С. 27-33.
2. Баринов В.В. Рак эндометрия. Дисс. . д-ра. мед. наук. М., 1999.
3. Бассалык Л.С., Кадагидзе З.Г., Кушлинский Н.Е. Простагландины и рак.
4. ВНИИМИ Серия: Онкология Вып 1, 1988 г.
5. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000.
6. Берштейн Л.М. Эпидемиология, патогенез и пути профилактикирака эндометрия: стабильность или эволюция? // Практическая онкология. 2004.- Т.5., №1.- С.1-8.
7. Боровиков В.П. Статистический анализ. М., 1993.
8. Боровиков В.П. Б83 Statistical искусство анализа данных на компьютере.
9. Для профессионалов. СПб.: Питер, 2001 — 656 с.
10. Бохман Я.В. Руководство по гинекологической онкологии. Л.:1. Медицина, 1989. 463 с.
11. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: Фолиант, 2002.542 с.
12. Бохман Я.В., Бонтэ Я., Вишневский А.С. и др. Гормонотерапиярака эндометрия. СПб: Гиппократ, 1992. — 157 с.
13. П.Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л. и др. Новые подходы к лечению гинекологического рака СПб, 1993. - 225 с.
14. Бохман Я.В., Прянишников В.А., Чепик О.Ф. Комплексное лечение пригиперпластических процессах и раке эндометрия. М. Медицина, 1979. -272 с.
15. Винокуров В.Л., Столярова И.В., Минаев А.Б. Рак тела матки. // Лучеваятерапия в онкогинекологии и онкоурологии. / Под ред. A.M. Гранова, В.Л. Винокурова. СПб., 2002. - с. 58-103.
16. Винокуров В.Л., Столярова И.В., Минаев А.Б. Рак тела маткиоптимизация комбинированного лечения). / Под ред. академика РАМН проф. A.M. Гранова. Ставрополь: 2002. — 157 с.
17. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. — Минск, 1990.
18. Гранов A.M., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии ионкоурологии. СПб., 2002.-349 с.
19. Завалишина Л.Э., Франк Г.А. Молекулы адгезии и состояниевнеклеточного матрикса как прогностические факторы при раке. // Материалы II Международной конференции «Молекулярная медицина и безопасность», Москва, 2005, с. 134.
20. Кузнецов В.В., Нечушкина В.М. Хирургическое лечение рака тела матки.
21. Практическая онкология. 2004.- Т.5., №1.- С. 25-32.
22. Кушлинский Н.Е. Исследование механизмов передачимитогенных сигналов факторов роста — основа для создания новых противоопухолевых препаратов // Матер. III Ежегодной Российской онкологич. конференции. СПб, 1999.-С, 23-27.
23. Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия. // Практическаяонкология. 2004.- Т.5., №1.- С. 60-67.
24. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт
25. Петербурге (1980-2000). СПб., 2002.
26. Минаев А.Б. Оптимизация комбинированного лечения больных ракомтела матки. Автореферат дис. .д-ра мед. наук. СПб., 2002. - 27 с.
27. Новикова Е.Г., Чулкова О.В. Современный взгляд на лечение больныхраком эндометрия // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: Матер. 2 съезда Российской ассоц. врачей акуш. и гинекол., М., 1997. М., 1997. - С. 343-344.
28. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Предрак и начальный ракэндометрия у женщин репродуктивного возраста. МИА, 2005. - 136 с.
29. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимическойдиагностике опухолей человека. Казань, 2004. - 456 с.
30. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимическихметодик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Арх. пат. 2000. - Вып. 5. - С. 3-11.
31. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Прогностическое и предсказательноезначение иммуногистохимических маркеров // С.В. Петров, Н.Т. Райкмен (ред.). Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань: Титул, 2004. — С.310-328.
32. Пожарисский К.М., Разоренов Г.И., Разоренова Т.С. и др. Способпрогнозирования выживаемости больных эндометриоидным раком тела матки // Патент РФ на изобретение RU № 229690. М., 27 мая 2007
33. Пожарисский К.М., Самсонова Е.А., Тен В.П. и др. иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER-2, Ki-67 и их прогностическое значение // Арх. пат. 2005. -Вып.2 - С. 13-17.
34. Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуногистохимию: современныеметоды и проблемы. М., Мир, 1987.
35. Самсонова Е.А. Клиническое значение иммуногистохимическогоопределения рецепторов стероидных гормонов, HER-2 и пролиферативной активности клеток в раке эндометрия. Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2004.
36. Самсонова Е.А., Максимова Н.А., Урманчеева А.Ф., Пожарисский К.М.
37. Экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER-2 как показателей клинического течения и исхода эндометриоидной аденокарциномы тела матки (иммуногистохимическое исследование) // Вопр. онкол. 2004. -Т.50. - С. 196-201
38. Смольянинова И.В. Синхронный рак тела матки и яичников. Автореф.дис. канд. мед. наук. М., 1989. - 21 с.
39. Столярова И.В. Факторы, влияющие на прогноз лучевого лечениябольных раком тела матки. Автореф. дис. канд. мед. наук. Д., 1987.- 23с.
40. TNM Классификация злокачественных опухолей. Шестое издание./
41. Перевод и редакция проф. Н.И. Блинова. СПб.: «Эскулап».-2003.- 243 с.
42. Ульрих Е.А. Клинико-морфологические особенности серознопапиллярного рака эндометрия. Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб, 2002. - 24 с.
43. Ульрих Е.А., Нейштадт Э.Л. Редкие формы рака тела матки //
44. Практическая онкология 2004. - Т.5., №1. - С. 68-76.
45. Урманчеева А.Ф., Ульрих Е.А., Нейштадт Э.Л. и др. Серознопапиллярный рак эндометрия (клинико-морфологические особенности). // Вопр. онкол. 2002. - Т. 48, № 6. - С.679-683.
46. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Состояние внеклеточногоматрикса и маркеры адгезии в уротелиальном раке мочевого пузыря. // Арх. Пат. 2005. - Т. 63, Вып. 3. - С. 11-14.
47. Чепик О.Ф. Аденогенные раки тела матки: клинико-морфологическаяхарактеристика, терапевтический патоморфоз и морфогенетические критерии прогноза. Дисс. докт. мед. наук. Л., 1988.
48. Чиссов В.И., Старинский В.В. (ред.) Злокачественные новообразования в
49. Akahira J.I, Tokunaga Н., Toyoshima М. Prognoses and Prognostic Factors of
50. Carcinosarcoma, Endometrial Stromal Sarcoma and Uterine Leiomyosarcoma: A Comparison with Uterine Endometrial Adenocarcinoma. // Oncology. -2007. Vol. 71. - P. 333-340.
51. Alameda F., Mejas-Luque R., Garrido M. et al. Mucin genes (MUC2, MUC4,
52. MUC5AC, and MUC6) detection in normal and pathological endometrial tissues. // Int. J. Gynecol. Pathol. 2007. - Vol. 26. - P. 61-65.
53. Alektiar K.M., McKee A., Lin O. et al. The significance of the amount of myometrial invasion in patients with Stage IB endometrial carcinoma. // Cancer. -2002. Vol. 95. - P. 316-321.
54. Altundag K., Altundag O., Morandi P. et al. Cyclooxygenase inhibitors may bemore effective in hormone-dependent endometrial cancers: interaction between cyclooxygenase and aromatase. // Ann. Oncol. 2005. - Vol. 16. - P. 1559.
55. Amant F., Cadron I., Fuso L. et al. Endometrial carcinosarcomas have adifferent prognosis and pattern of spread compared to high-risk epithelial endometrial cancer. // Gynecol. Oncol. 2005. - Vol. 98. - P. 274-280.
56. An K. Lau, M.D., Lawrence M., Weiss, MD. et al. Differential Expression of MUC1, MUC2, and MUC5AC in carcinomas of various sites (Immunohistochemical study) // Amer. J. Clin. Pathol. 2004. - Vol. 122. - P. 61-69.
57. Ayhan A., Taskiran C., Celik C. The long-term survival of women with surgicalstage II endometrioid type endometrial cancer. // Gynecol. Oncol. 2004. -Vol. 93.-P. 9-13.
58. Baker A.C., Eltoum I., Curry R.O. et al. Mucinous expression in benign andneoplastic glandular lesions of the uterine cervix. // Arch. Pathol. Lab. Med. -2006. Vol. 130.-P. 1510-1515.
59. Baldus S.E., Monig S.E., Huxel S. // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 10. - P.2790-2796. (Цит. no № 65).
60. Boruban M.C., Altundag K., Kilic G.S. et al. From endometrial hyperplasia toendometrial cancer: insight into the biology and possible medical preventive measures //Europ. J. CancerPrev. 2008. - Vol. 17. -P. 133-138.
61. Bristow R.E., Zahurak M.L., Alexander CJ. et al. FIGO stage IIIC endometrial carcinoma: resection of macroscopic nodal disease and other determinants of survival //Int. J. Gynecol. Cancer.-2003.-Vol.13. P. 664672.
62. Cao Q.J., Einstein M.H., Anderson P.S. et al. Expression of COX-2, Ki-67,cyclin Dl, and P21 in endometrial endometrioid carcinomas // Int. J. Gynecol. Pathol.-2002.-Vol. 21.-P. 147-154.
63. Chauhan S.C., Singh A.P., Ruiz F. et al. Aberrant expression of MUC4 inovarian carcinoma: diagnostic significance alone and in combination with MUC1 and MUC16 (CA125) //Mod. Pathol.-2006. Vol. 19. - P. 1386-1394.
64. Chew SH. Prognostic factors in endometrial carcinoma // Ann. Acad Med.
65. Singapore. 1999. - Vol. - P. 266-271.
66. Cimbaluk D., Rotmensch J., Scudiere J. et al. Uterine carcinosarcoma: immunohistochemical studies on tissue microarrays with focus on potential therapeutic targets // Gynecol. Oncol. 2007. - Vol. 105. - P. 138-44.
67. Cirisano F.D. Jr., Robboy S.J., Dodge R.K. et al. The outcome of stage I-IIclinically and surgically staged papillary serous and clear cell endometrial cancers when compared with endometrioid carcinoma // Gynecol. Oncol. -2000.-Vol. 77.-P. 55-65.
68. Connolly TP. Cyclooxygenase-2 inhibitors in gynecologic practice // Clin. Med.
69. Res.-2003.-Vol. l.-P. 105-110.
70. Craighead P.S., Sait K., Stuart G.C. et al. Management of aggressive histologicvariants of endometrial carcinoma at the Tom Baker Cancer Centre between 1984 and 1994 // Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 77. - P. 248-253.
71. Creasman W.T. et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer // Cancer. 1987. - Vol. 60. - P. 2035-2041.
72. Dabbs D.J. Diagnostic Immunohistochemistry. Churchill Livingstone, 2002.676 p.
73. Deavers M.T. Immunohistochemistry in gynecologic pathology. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2008. - Vol. 132.-P. 175-180.
74. DeMaria A.N. NSAIDs, Coxibs, and Cardio-Renal Physiology: A Mechanism
75. Based Evaluation // Accessed 05. Jan 2005.
76. Egapiska-Szumczyk S., Emerich J. Clinical value of pelvic lymphadenectomyin surgical treatment of endometrial cancer // Ginekol. Pol. 2002. - Vol. 73. -P. 976-979.
77. Erkanli S., Bolat F., Kayaselcuk F. et al. COX-2 and survivin areoverexpressed and positively correlated in endometrial carcinoma // Gynecol. Oncol. 2007. - Vol. 104. - P. 320-325.
78. Fanning J., own S., Phibbs G. et al. Immunohistochemical evaluation is notprognostic for recurrence in fully staged high-risk endometrial cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. 2002. - Vol. 12. - P. 286-299.
79. Ferrandina G., Lauriola L., Distefano M.G. et al. Increased cyclooxygenase
80. Ferrandina G., Ranelletti F.O., Gallotta V. et al. Expression of cyclooxygenase2 (COX-2), receptors for estrogen (ER), and progesterone (PR), p53, ki67, and neu protein in endometrial cancer // Gynecol. Oncol. — 2005. Vol.98. - P. 383-389.
81. Fitzgerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase2 // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 433-442.
82. Fowler J.M., Ramirez N., Cohn D.E. et al. Correlation of cyclooxygenase-2
83. COX-2) and aromatase expression in human endometrial cancer: tissue microarray analysis // Amer. J. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 192. - P. 12621271.
84. Frumovitz M., Singh D.K., Meyer L. et al. Predictors of final histology inpatients with endometrial cancer // Gynecol. Oncol. 2004. - Vol. 95. — P. 463-468.
85. Gao J., Niwa K., Sun W. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibitcellular proliferation and upregulate cyclooxygenase-2 protein expression in endometrial cancer cells // Cancer Sci. 2004. - Vol. 95. - P. 901-907.
86. Gemer O., Uriev L., Harkovsky T. et al. Significance of lower uterine segment involvement in women with stage I endometrial adenocarcinoma // J. Reprod. Med. -2004. Vol. 49. - P. 703-706.
87. Gen S., Attar E., Kendigelen S. et al. The effect of COX-2 inhibitor,nimesulide, on angiogenetic factors in primary endometrial carcinoma cell culture // Clin. Exp. Med. 2007. - Vol. 7. - P. 6-10.
88. Germann N., Atlan D., Haie-Meder C. Carcinoma of the endometrium: reviewof the literature // Bull Cancer. 1998. - Vol. 2. - P. 37-45.
89. Giordano G., Gnetti L., Merisio C. et al. Postmenopausal status, hypertensionand obesity as risk factors for malignant transformation in endometrial polyps // Maturitas. 2007. - Vol. 20. - P. 190-197.
90. Gjcer F., Reich O., Tamussino K. et al. Concomitant endometrial hyperplasiain patients with endometrial carcinoma // Gynecol. Oncol. — 1998. Vol. 69. — P. 64-68.
91. Hasegawa K., Ohashi Y., Ishikawa K. et al. Expression of cyclooxygenase-2 inuterine endometrial cancer and anti-tumor effects of a selective COX-2 inhibitor // Int. J. Oncol. 2005. - Vol. 26. - P. 1419-1428.
92. Heatley M.K. Prognostic factors associated with endometrial adenocarcinomain women aged above and below 75 years // J. Obstet. Gynaecol. 2006. -Vol. 26.-P. 184.
93. Hebbar V., Damera G., Sachdev G.P. Differential expression of MUC genes inendometrial and cervical tissues and tumors // BMC Cancer. 2005. — Vol. 5. -P. 124.
94. Hirai M., Hirono M., Oosaki T. et al. Prognostic factors relating to survival inuterine endometrioid carcinoma // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 1999. — Vol. 66. -P. 155-162.
95. Horn L.C., Faber S., Bilek K. et al. Expression of COX-2 and HER-2/neu andestrogen and progesterone receptor in primary squamous cell carcinomas of the endometrium // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 131. - P. 226-228.
96. Inoue M. Prognostic factors uterine corpus cancer // Gan To Kagaku Ryoho.2006. Vol. 33. - P. 2008-2013.
97. Jabbour H.N., Sales K.J., Smith O.P. et al. Prostaglandin receptors are mediators of vascular function in endometrial pathologies // Mol. Cell. Endocrinol.-2006.-Vol. 252.-P. 191-200.
98. Jeon Y.T., Kang S., Kang D.H. et al. Cyclooxygenase-2 and p53 expressions in endometrial cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2004. Vol. 13.-P. 1538-1542.
99. Jolly S., Vargas C.E., Kumar T. et al. The impact of age on long-term outcome in patients with endometrial cancer treated with postoperative radiation // Gynecol. Oncol. 2006. - Vol. 103. - P. 87-93.
100. Kamura Т., Yahata H., Shigematsu T. Predicting pelvic lymph node metastasis in endometrial carcinoma // Gynecol. Oncol. 1999. - Vol. 72. - P. 387-391.
101. Kanayama S., Yamada Y., Kawaguchi R. et al. Hepatocyte growth factor induces anoikis resistance by up-regulation of cyclooxygenase-2 expression in uterine endometrial cancer cells // Oncol. Rep. 2008. — Vol. 19. — P. 117122.
102. Karahan N., Gjney M., Baspinar S. et al. Expression of gelatinase (MMP-2 and MMP-9) and cyclooxygenase-2 (COX-2) in endometrial carcinoma // Europ. J. Gynaecol. Oncol. 2007. - Vol. 28. - P. 184-188.
103. Karolewski K., Kojs Z., Jakubowicz J. et al. Prognostic factors in patients with cervical—confined endometrial carcinoma treated with surgery and postoperative radiotherapy // Przegl. Lek. 2005. - Vol. 62. - P. 1444-1446.
104. Katsuyama M., Fan C.Y., Arakawa N. // J. Biochem. -2005. Vol. 386. - P. 255- 261. (Цит. no № 96).
105. Khalifeh I., Munkarah A.R., Lonardo F. et al. Expression of COX-2, CD34, Bcl-2 and p53 and survival in patients with primary peritoneal serous carcinoma and primary ovarian serous carcinoma // J. Gynecol. Oncol. — 2004. -Vol.23.-P.162-169.
106. Kikyo N., Wade P.A., Guschin D. // Science. 2000. - Vol. 289. - P. 23602362. (Цит. no № 65).
107. Kilic G., Gurates В., Garon J. et al. Expression of cyclooxygenase-2 in endometrial adenocarcinoma // Europ. J. Gynaecol. Oncol. — 2005. Vol. 26. -P. 271-274.
108. Kodama J., Seki N., Ojima Y. et al. Correlation of presenting symptoms and patient characteristics with endometrial cancer prognosis in Japanese women // Int. J. Gynaecol. Obstet. -2005.-Vol. 91.-P. 151-156.
109. Kohlgraf K.G., Gawron A.J., Higashi M. et al. // Cancer Res. 2003. - Vol. 63. - P.5011-5020. (Цит. no № 100).
110. Koistinen H., Nagy В., Tapper J. et al. Glycodelin reduces carcinoma-associated gene expression in endometrial adenocarcinoma cells // Amer. J. Obstet. Gynecol. -2005. Vol. 193. - P. 1955-1960.
111. Kraus S., Abel P.D., Nachtmann C. et al. // Hum. Pathol. 2002. - Vol. 33. -P. 60-67. (Цит. no № 128).
112. Kuwabara Y., Susumu N., Banno K. et al. Clinical characteristics of prognostic factors in poorly differentiated (G3) endometrioid adenocarcinoma in Japan // Jpn. J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 35. - P. 23-27.
113. Kwon J.S., Carey M.S., Cook E.F. et al. Patterns of practice and outcomes in intermediate- and high-risk stage I and II endometrial cancer: a population-based study // Int. J. Gynecol. Cancer. 2007. - Vol. 17. - P. 433-440.
114. Laffargue F., Sobierajski J., Giacalone P.L. The prognostic factors in endometrial cancers. //11 International Meeting of Gynaecological Oncology, ESGO 11.- 1999.-P. 15-18.
115. La Fianza A., Alberici E., Generoso P. et al. Correlation between pretreatment prognostic factors and lymph node metastases in endometrial adenocarcinoma. Clinical application // Radiol Med (Torino). 2000. - Vol. 100. - P. 363-366.
116. Lamopoulou M., Alexiadis G., Limberis V. et al. Clinicopathologic and prognostic significance of cyclooxygenase-2 expression in endometrial carcinoma // Histol. Histopathol. 2005. - Vol. 20. - P. 753-759.
117. Landen C.N. Jr., Mathur S.P., Richardson M.S. et al. Expression of cyclooxygenase-2 in cervical, endometrial, and ovarian malignancies // Am. J. Obstet. Gynecol.-2003.-Vol.188.-P. 1174-1176.
118. Levi E., Klimistra D.S., Adsay N.V. et al. // J. Clin. Pathol. 2004. - Vol. 57. - P. 456-462. (Цит. no № 157).
119. Levy Т., Golan A., Menczer J. Endometrial endometrioid carcinoma: a glimpse at the natural course // Amer. J. Obstet. Gynecol. 2006. - Vol. 195. — P. 454-457.
120. Li В., Wu L.Y., Li S.M. et al. Multivariate analysis of prognostic factors in endometrial carcinoma // Ai Zheng. 2004. - Vol. 23. - P. 1085-1088.
121. Li W., Xu R.J., Jiang L.H. et al. Expression of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase correlates with tumor angiogenesis in endometrial carcinoma // Med. Oncol. 2005. - Vol. 22. - P. 63-70.
122. Li W., Xu R.J., Zhang H.H. et al. Overexpression of cyclooxygenase-2 correlates with tumor angiogenesis in endometrial carcinoma // Int. J. Gynecol. Cancer. -2006.-Vol. 16. P. 1673-1678.
123. Lim P., Aquino-Parsons C.F., Wong F. et al. Low-risk endometrial carcinoma: assessment of a treatment policy based on tumor ploidy and identification of additional prognostic indicators // Gynecol. Oncol. — 1999. Vol. 73. — P. 191195.
124. Maia H. Jr., Casoy J. Non-contraceptive health benefits of oral contraceptives. // Europ. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2007. - P. 1-8.
125. Mariani A., Webb M.J., Keeney G.L. et al. Assessment of prognostic factors in stage IIIA endometrial cancer // Gynecol. Oncol. 2002. - Vol.86. — P. 3844.
126. McAdam B.F., Catella-Lawson F., Mardini I.A. et al. Sys-temic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. -P. 272-277.
127. McCluggage W.G. Immunohistochemistry as a diagnostic aid in cervical pathology // Pathology. 2007. - Vol. 39. - P. 97-111.
128. Morrison C., Merati K., Marsh W.L. Jr. et al. The mucin expression profile of endometrial carcinoma and correlation with clinical-pathologic parameters // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2007. - Vol. 15. - P. 426-431.
129. Mundt A.J., Connell P.P. Do conventional pathologic features lose their prognostic significance following postoperative radiation therapy in pathologic stage I-II endometrial adenocarcinoma? // Int. J. Cancer. — 2000. — Vol. 90. -P. 224-230.
130. Munir I., Fukunaga K., Kanasaki H. et al. Expression of cyclooxygenase 2 by prostaglandin E (2) in human endometrial adenocarcinoma cell line НЕС-IB // Biol. Reprod. 2000. - Vol. 63. - P. 933-941.
131. Mylonas I., Mayr D., Walzel H. et al. Mucin 1, Thomsen-Friedenreich expression and galectin-1 binding in endometrioid adenocarcinoma: an immunohistochemical analysis // Anticancer Res. 2007. - Vol. 27. - P. 19751980.
132. Nasir A., Boulware D., Kaiser H.E. et al. Cyclooxygenase-2 (COX-2) expression in human endometrial carcinoma and precursor lesions and its possible use in cancer chemoprevention and therapy // In Vivo. 2007. — Vol. 21.-P. 35-43.
133. Narducci F., Lambaudie E., Sonoda Y. et al. Endometrial cancer: what's new? // Gynecol. Obstet. Fertil. 2003. - Vol. 31. - P. 581-596.
134. Nishimura N., Hachisuga Т., Yokoyama M. et al. Clinicopathologic analysis of the prognostic factors in women with coexistence of endometrioid adenocarcinoma in the endometrium and ovary // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2005.-Vol. 31.-P. 120-126.
135. Ohno Y., Ohno S., Suzuki N. et al. Role of cyclooxygenase-2 in immunomodulation and prognosis of endometrial carcinoma // Int. J. Cancer. — 2005.-Vol. 114.-P. 696-701.
136. Park D.W., Choi D.S., Ryu H.S. et al. A well-defined in vitro three-dimensional culture of human endometrium and its applicability to endometrial cancer invasion // Cancer Lett. 2003. - Vol. 195. - P. 185-192.
137. Paszkiewicz-Gadek A., Porowska H., Anchim T. et al. Biosynthesis of MUC1 mucin in human endometrial adenocarcinoma is modulated by estradiol and tamoxifen // Gynecol. Endocrinol. 2003. - Vol. 17. - P. 37-44.
138. Paszkiewicz-Gadek A., Porowska H., Pietruczuk M. et al. Effect of estradiol and raloxifene on MUC1 expression and adhesive properties of Ishikawa cells // Oncol. Rep. 2005. - Vol. 14. - P. 583-589.
139. Patel S., Portelance L., Gilbert L. et al. Analysis of prognostic factors and patterns of recurrence in patients with pathologic stage III endometrial cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007. - Vol. 68. - P. 1438-1445.
140. Pessini S.A., Zettler C.G., Wender M.C. et al. Survival and prognostic factors of patients treated for Stage I to Stage III endometrial carcinoma in a reference cancer center in Southern azil // Europ. J. Gynaecol. Oncol. 2007. — Vol. 28. -P. 48-50.
141. Porowska H., Paszkiewicz-Gadek A., Anchim T. et al. Inhibition of the O-glycan elongation limits MUC1 incoiporation to cell memane of human endometrial carcinoma cells // Int. J. Mol. Med. 2004. - Vol. 13. - P. 459464.
142. Prat J. Prognostic parameters of endometrial carcinoma // Hum. Pathol. -2004. Vol. 35. - P. 649-662.
143. Puppa G., Shozu M., Perin T. et al. Small primary adenocarcinoma in adenomyosis with nodal metastasis: a case report // BMC Cancer. 2007. -Vol. 20.-P. 103.
144. Raspollini M.R., Amunni G., Villanucci A. et al. Cyclooxygenase-2 expression in uterine leiomyosarcomas // J. Chemother. 2004. - Vol. 16. - P. 577-581.
145. Raspollini M.R., Susini Т., Amunni G. et al. COX-2, c-KIT and HER-2/neu expression in uterine carcinosarcomas: prognostic factors or potential markers for targeted therapies? // Gynecol. Oncol. 2005. - Vol. 96. - P. 159-167.
146. Robert A., Soslow, Andrew J. COX-2 Is Expressed in Human Pulmonary, Colonic, and Mammary Tumors // Cancer. 2000. - Vol. 89. - P. 2637-2445.
147. Sakuragi N., Hareyama H., Todo Y. et al. Prognostic significance of serous and clear cell adenocarcinoma in surgically staged endometrial carcinoma // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000. - Vol. 79. - P. 311-316.
148. Sakuragi N., Ohkouchi Т., Hareyama H. et al. Bcl-2 expression and prognosis of patients with endometrial carcinoma // Int. J. Cancer. — 1998. Vol. 79. - P. 153-158.
149. Sales K.J., Boddy S.C., Williams A.R. et al. F-prostanoid receptor regulation of fioblast growth factor 2 signaling in endometrial adenocarcinoma cells // Endocrinology. 2007. - Vol. 148. - P. 3635-3644.
150. Salvesen H.B., Iversen O.E., Akslen L.A. Prognostic impact of morphometric nuclear grade of endometrial carcinoma // Cancer. 1998. - Vol. 83. - P. 956964.
151. Santin A.D., Zhan F., Cane' S. et al. Gene expression fingerprint of uterine serous papillary carcinoma: identification of novel molecular markers for uterine serous cancer diagnosis and therapy // it. J. Cancer. 2005. — Vol. 92. -P. 1561-1573.
152. Sartori E., Gadduci A., Landoni F. et al. Pattern of recurrence in endometrial cancer: a retrospective CTF studi // Endometrial. Cancer. 1999. - Vol. 12. - P. 80-84.
153. Sexton E., Van Themsche C., LeBlanc K. et al. Resveratrol interferes with АКТ activity and triggers apoptosis in human uterine cancer cells // Mol. Cancer. 2006. -Vol. 17. - P. 45.
154. Shemesh M., Reidman S., Gurevich M. // J. Physiol, and Pharmacol. 1996. -Vol.1.-P. 15-27
155. Silverberg S., Kurman R. Tumours of the uterine corpus and gestational trophoblastic disease. // Armed forces institute of pathology. 1992. — Atlas of tumor pathology. - 3rd Series. — Fascicle 3. - D.C. Washington. - P. 240-288.
156. Silverberg S.G., Kurman R.J., Nodal.es F. et al. Pathology and Genetics of Tumors of the east and Female Genital Organs / Eds Tavassoli F.A., Deville P-Lyon: IARS Press, 2003. P. 217-256.
157. Sivridis E., Giatromanolaki A., Koukourakis M.I. et al. Patterns of episialin/MUCl expression in endometrial carcinomas and prognostic relevance // Histopathology. -2002. Vol. 40. - P. 92-100.
158. Stefansson I.M., Salvesen H.B., Immervoll H. et al. Prognostic impact of histological grade and vascular invasion compared with tumour cell proliferation in endometrial carcinoma of endometrioid type // Histopathology. 2004. - Vol. 44. - P. 472-479.
159. Steiner E., Schmidt M., Weikel W. et al. Influence of diabetes mellitus and nodal distribution in endometrial cancer and correlation to clinico-pathological prognostic factors // Europ. J. Gynaecol. Oncol. — 2006. — Vol. 27. P. 477480.
160. St-Germain M.E., Gagnon V., Mathieu I. et al. Akt regulates COX-2 mRNA and protein expression in mutated-PTEN human endometrial cancer cells // Int. J. Oncol.-2004.-Vol.24. P. 1311-1324.
161. St-Gemiain M.E., Gagnon V., Parent S. Regulation of COX-2 protein expression by Akt in endometrial cancer cells is mediated through NF-kappaB/IkappaB pathway // Mol. Cancer. 2004. - Vol. 3. - P. 7.
162. Stocco C., Callegari E., Gibori G. Opposite effect of prolactin and prostaglandin F2a on the expression of luteal genes as revealed by rat cDNA expression array // Endocrinology. 2001. - Vol. 142. - P. 4158-4161.
163. Tagami К., Niwa К., Lian Z. et al. Preventive effect of Juzen-taiho-to on endometrial carcinogenesis in mice is based on Shimotsu-to constituent // Biol. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 27. - P. 156-161.
164. Takeshima N., Hirai Y., Tanaka N. et al. Pelvic lymph node metastasis in endometrial cancer with no myometrial invasion // Obstet. Gynecol. 1996. -Vol. 88.-P. 280-282.
165. Takeshima N., Umezawa S., Jamawaki T. et al. Endometrial carcinoma without myometrial invasion // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. — 1995. Vol. 47.-P. 553-558.
166. Tang X., Tanemura K., Ye W. et al. Clinicopathological factors predicting retroperitoneal lymph node metastasis and survival in endometrial cancer // Jpn. J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 28. - P. 673-678.
167. Tomioka Y., Kumagai S., Fujiyoshi K. et al. Adjuvant chemotherapy with cisplatin, adriamycin and cyclophosphamide following surgery in pattients with high risk endometrial cancer // Endometrial, cancer. 2000. - Vol. 10. - P. 69-71.
168. Tong В J., Tan J., Tajeda L. et al. Heightened expression of cyclooxygenase-2 and peroxisome proliferator-activated receptor-delta in human endometrial adenocarcinoma // Neoplasia. 2000. - Vol. 2. - P. 483-490.
169. Touboul E., Belkacmi Y., Buffat L. et al. Adenocarcinoma of the endometrium treated with combined irradiation and surgeiy: study of 437 patients // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2001. Vol. 50. - P. 81-97.
170. Toyoki H., Fujimoto J., Sato E. et al. Clinical implications of expression of cyclooxygenase-2 related to angiogenesis in uterine endometrial cancers // Ann. Oncol.-2005.-Vol. 16.-P. 51-55.
171. Trope C., Kristensen G.B., Abeler V.M. et al. Clear-cell and papillary serous cancer: treatment options // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2001. -Vol. 15.-P. 433-446.
172. Uotila P.J., Erkkola R.U., Klemi PJ. The expression of cyclooxygenase-1 and -2 in proliferative endometrium and endometrial adenocarcinoma // Ann. Med. 2002. -Vol. 34. - P. 428-33.
173. Vizza E., Galati G.M., Corrado G. et al. Role of pelvic lymphadenectomy in the management of stage I endometrial cancer: our experience // Europ. J. Gynaecol. Oncol. -2003. Vol. 24. - P. 126-128.
174. Wagatsuma S., Konno R., Sato S. et al. Tumor angiogenesis, hepatocyte growth factor, and c-Met expression in endometrial carcinoma // Cancer. — 1998. Vol. 82. - P. 520-530.
175. Wang L., Ma J., Liu F. et al. Expression of MUC1 in primary and metastatic human epithelial ovarian cancer and its therapeutic significance // Gynecol. Oncol. 2007. - Vol. 105. - P. 695-702.
176. Whitchouse I., Stockdale C., Flaus A. // Molecular and Cellular Biology. -2003. -Vol. 23.- P. 1935-1945.
177. Yalman D., Ozsaran Z., Anacak Y. et al. Postoperative radiotherapy in endometrial carcinoma: analysis of prognostic factors in 440 cases // Europ. J. Gynaecol. Oncol. -2000. Vol. 21.-P. 311-315.
178. Yasunaga M., Yamasaki F., Tokunaga O. et al. Endometrial carcinomas with lymph node involvement: novel histopathologic factors for predicting prognosis // Int. J. Gynecol. Pathol. 2003. - Vol. 22. - P. 341-346.