Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Профилакткиа тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде у больных онкологического профиля

На правах рукописи

Долматова Светлана Александровна

Профилактика тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде у больных онкологического профиля

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2008

003459156

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Садчиков Дмитрий Владимирович.

Пучиньян Даниил Миронович; Щуковский Валерий Владимирович.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава.

Защита диссертации состоится «_»_ 2009 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.094.01 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Автореферат разослан «_»__2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Маслякова Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Тромбоэмболические осложнения у больных с онкологической патологией встречаются в 15-30 % случаев, создавая реальную угрозу для жизни каждого из них, поэтому проблема повышения эффективности предоперационной подготовки остаётся актуальной до настоящего времени [Пучипьян Д.М. и соавт., 1989; Яковлев В.Б, 1997; Балуда М.В., 2001; Садчиков Д.В., Лушников A.B., 2008]. В 1865 г., известный парижский врач Armand Trousseau представил пациента с сочетанием венозного тромбоза и раковой кахексией. С тех пор сочетание у пациента мигрирующего тромбоза вен и наличие опухолевой патологии известны в медицине под названием «синдрома Труссо», а предшествующее манифестации опухоли появление тромботических осложнений - «тромботической маской» [Тер-Ованесов М.Д., Маджуга A.B., 2001; Falanga А., 2005]. Идиопатический венозный тромбоз может быть первым проявлением злокачественной опухоли [Monreal M., Prandoni Р., Semin P., 1999].

Пациенты онкологического профиля относятся к группе высокого риска. Оперативные вмешательства, предпринимаемые по поводу опухолевого процесса, значительно увеличивают риск и частоту развития тромбоэмболических осложнений. Частота послеоперационных фатальных тромбоэмболий в среднем составляет от 0,6 % до 2,4 % в год от общего числа оперированных [Российский консенсус, 2000].

Исследования последних лет показали, что у онкологических больных возникает активация системы гемостаза, преимущественно по внешнему механизму системы гемокоагуляции [Семиглазов В.Ф., 2001; Schafer A.I., Levine M.N., Konkle В.А., 2003]. Нередко диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС) развивается у больных со злокачественными новообразованиями, когда результаты рутинных тестов коагулограммы могут быть близкими к нормальным или слабо изменёнными

[Luzzatto G., Shafer A.L., 1990]. Тромбоэмболические осложнения могут развиваться как в магистральных сосудах, так и в сосудах микроциркуляторного русла.

Повреждённая сосудистая стенка - один из пусковых моментов триады Вирхова внутрисосудистого тромбогенеза и образования гемостатического тромба. На фоне наличия её повреждения происходят агрегация и адгезия тромбоцитов с образованием первичного тромбоцитарного тромба и активация коагуляционного звена системы гемостаза, ведущая к тромбообразованию. Дисфункция эндотелия при опухолевом процессе приводит к нарушению таких его функциональных свойств, как адгезивность, проницаемость, тромбогенность и тромборезистентность [Затейщикова A.A., Затейщиков Д.А., 1998; Сомонова О.В. и соавт., 2005]. Это свидетельствует о необходимости расширения арсенала методов оценки состояния свёртывающей системы крови в онкологической практике.

Исследование сосудистой стенки не включено в комплексную оценку гемостаза. Как правило, в предоперационном периоде исследуются только коагуляционный гемостаз и состояние тромбоцитов, поэтому в качестве средств профилактики тромбоэмболических осложнений используются такие антикоагулянты как нефракционированный гепарин (НФГ), так и низкомолекулярные гепарины (НМГ), корригирующие коагуляционный потенциал крови и функциональное состояние тромбоцитов; при этом состояние сосудистой стенки не учитывается и не корригируется [Поддубная И.В., 2001; Давыдов М.И., 2002; Сомонова О.В. и соавт., 2005; Cosgrove D.L., 2002; Geerts W.H., 2004].

Таким образом, высокая частота тромбоэмболических осложнений у больных онкологического профиля, неудовлетворительные результаты предоперационной подготовки больных определяют практическую значимость проблемы и обосновывают необходимость повышения

эффективности коррекции гемостаза на основе оценки эндотелиалыюй дисфункции.

Цель исследования и задачи исследования

Цель исследования - снижение частоты развития послеоперационных тромбоэмболических осложнений у больных, оперированных по поводу рака желудочно-кишечного тракта.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ частоты встречаемости тромбоэмболии лёгочной артерии у онкологических больных с различными локализациями рака, умершими от тромбоэмболии легочной артерии в послеоперационном периоде.

2. Изучить функциональное состояние различных звеньев гемостаза у больных со злокачественным опухолевым поражением желудочно-кишечного тракта.

3. Определить клинически доступный критерий оценки состояния сосудистой стенки.

4. Предложить способ предоперационной профилактики ТЭЛА с учётом состояния сосудистой стенки у онкологических больных.

,5. Оценить эффективность предложенного способа в процессе клинической апробации.

Научная новизна работы

Впервые изучено состояние сосудистой стенки в зависимости от стадии онкологического процесса в желудочно-кишечном тракте, объёма операции и её травматичности у онкологических больных.

Обоснована необходимость оценки состояния сосудистой стенки у больных с опухолевым поражением желудочно-кишечного тракта путём определения числа десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭК) в циркулирующей венозной крови.

Предложен эффективный способ периоперациопной профилактики тромбоэмболических осложнений, основанный на повышении антитромбогенных свойств сосудистой стенки.

Практическая значимость Выявлены и уточнены дополнительные факторы риска тромбоэмболических осложнений у онкологических больных.

Показана целесообразность учета состояния сосудистой стенки на дооперационном этапе, наряду с тромбоцитарным и коагуляционным звеньями гемостаза. Предложен и использован доступный критерий оценки состояния сосудистой стенки - определение числа десквамированных эндотелиоцитов в периферической венозной крови. Обоснована необходимость коррекции поврежденного эндотелия в равной степени с коагуляционным звеном гемостаза и функциональным состоянием тромбоцитов. Включение оценки числа десквамированных эндотелиоцитов в венозной крови в комплексную оценку гемостаза позволит своевременно оценить степень повреждения эндотелия и повысить эффективность предоперационной профилактики тромбоэмболических осложнений.

Предложен эффективный способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью применения препарата сулодексид, способного нормализовать состояние эндотелиальной стенки, повысить её тромборезистентность и снизить тромбогенный потенциал.

Результаты проведенного исследования помогли оценить влияние используемого препарата на сосудистое звено гемостаза и другие звенья, что позволило определить возможность и показания к его применению в предоперационной подготовке онкологических больных и в послеоперационном периоде с целью снижения риска и частоты возникновения тромбоэмболических осложнений в динамике хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота встречаемости тромбоэмболии лёгочной артерии не зависит от размера опухоли, а зависит от локализации первичного очага и распространённости опухолевого процесса, травматичности и продолжительности операции.

2. У всех больных с опухолями желудочно-кишечного тракта независимо от стадии развития опухолевого процесса наблюдается внутрисосудистая активация системы гемостаза по внешнему механизму с преобладанием плазменно-тромбоцитарной гиперкоагуляции.

3. Сопутствующая сосудистая патология, значительно увеличивает риск развития тромбоэмболии лёгочной артерии у больных онкологического профиля.

4. Дополнительное включение в комплексную предоперационную подготовку препарата сулодексид, влияющего на сосудистую стенку, позволяет избежать тромбоэмболичсских осложнений в периоперационном периоде.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на заседании кафедры скорой медицинской и анестезиолого-реанимационной помощи ФПК и ППС. Основные положения диссертации обсуждались на межкафедралыюй конференции кафедр скорой медицинской и анестезиолого-реанимационной помощи ФПК й ППС, анестезиологии и реаниматологии, госпитальной хирургии лечебного факультета, хирургии ФПК и ППС, акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава». Результаты исследований доложены и обсуждены на 10-м и 11-м Всероссийских съездах анестезиологов и реаниматологов (С.-Петербург, 2006, 2008).

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы анестезиолого-реапимационных отделений НУЗ «Дорожная клиническая больница» на

станции Саратов - II ОАО «РЖД», в практику работы МУЗ «2-я городская клиническая больница» им. В.И. Разумовского; в учебный процесс кафедры скорой медицинской и анестезиолого-реанимационной помощи ФПК и ППС ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава. По результатам исследования написаны методические рекомендации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 1 в периодическом издании, рекомендованном ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, трёх глав результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 30 таблиц и 10 рисунков. Список литературы включает 203 литературных источника, в том числе 99 отечественных и 104 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу работы положен клинический материал, представленный 92 историями болезни пациентов, оперированных по поводу злокачественных новообразований различных локализаций в период с 1990 по 2005 г., умерших от тромбоэмболии лёгочной артерии в послеоперационном периоде. По данным ретроспективного анализа судили о частоте развития тромбоэмболических осложнений, в зависимости от локализации первичного очага, стадии опухолевого процесса, сопутствующей патологии, а также от объёма и тяжести оперативного вмешательства, кровопотери и степени анестезиологического риска.

В группу наблюдения включены 76 пациентов обоего пола со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта (желудок, ободочная кишка, прямая кишка), с различными стадиями

онкологического процесса, подвергшихся оперативному вмешательству. Лечение пациентов в плановом порядке проводилось в НУЗ Дорожная клиническая больница (г. Саратов).

Критериями исключения пациентов из исследования были возраст старше 80 и младше 40 лет; декомпенсация со стороны сердечно-сосудистой системы; активация патологий системы гемостаза врожденного и приобретенного генеза, клинически манифестирующие кровотечением; наличие инфекционного процесса, сопутствующего основному заболеванию; отказ от участия в исследовании.

Пациенты группы наблюдения были разделены на две подгруппы -основную (п=36) и сравнения (п=40). Подруппы наблюдаемых больных были сопоставимы по полу, возрасту, массе тела, характеру и продолжительности операции.

Больные подгруппы сравнения получали нефракционированный гепарин натриевую соль (НФГ) подкожно в дозе по 5000 МЕ за 12 часов до и через 8 -12 часов после операции, а затем в течение 7-10 дней по 5000 МЕ три раза в сутки. Пациентам основной подгруппы внутривенно вводили препарат сулодексид (Вессел Дуэ Ф) в дозе по 600 ЛЕ (объём 1 ампулы), предварительно растворяя его в 200 мл 5%-ного раствора глюкозы или 200 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия за 12 часов до операции и в той же дозе через 6 часов после операции; последующие инъекции проводили в течение 710 суток послеоперационного периода, а затем переходили на назначение препарата внутрь по 250 ЛЕ два раза в день - утром и вечером.

Всс больные обследованы по общепринятому протоколу ведения больных онкологического профиля с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Обследование больных осуществлялось в динамике. Исходное определение показателей гемостаза проводили за день до операции. В дальнейшем показатели гемостаза и общего анализа крови определяли на 2-е сутки и 7 - 10-е сутки после операции.

Все манипуляции проводились с информированного согласия пациентов. В качестве контрольных показателей параметров системы гемостаза использовали результаты, полученные при исследовании коагуляционных свойств крови 20 практически здоровых людей в возрасте от 40 до 50 лет.

При исследовании системы гемостаза определяли следующие параметры коагуляционного гемостаза:

1. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) по Caen et.al. (1968) - на коагулометре «Thrombotimer - 2» (TRT), фирмы «Behnk Elektronik», Германия, и реагенты фирмы НПО «Репам» г. Москва.

2. Протромбиновое индекс (ПТИ) - по Quick, (1943), модификация В.Н.Туголукова (1952).

3. Протромбиновое отношение (ПО).

4. Уровень фибриногена в плазме определяли по Clauss (1957) на коагулометре «Thrombotimer - 2» (TRT), фирмы «Behnk Elektronik», Германия.

5. Тромбиновое время (ТВ) по Biggs, Macfarlane (1962) определяли на том же коагулометре.

6. ХИа-зависимый фибринолиз по Г.Ф. Ерёмину, А.Г. Архипову (1980) в модификации А.Н. Копылова (1981).

7. Уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов - с помощью орто-фенантролинового теста по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987).

8. D-димеры - методом, основанным на агглютинации латексных частиц (полуколичественный вариант), с использованием набора D-Dimer-Test «Boehringer Mannheim GmbH», Германия.

9. Резистентность капилляров (проба жгута) - Кончаповского -Румпеля - Лееде, в модификации Borchgrevink (1971).

ю

10. Подсчёт тромбоцитов и других параметров гемограммы производили на автоматическом гематологическом анализаторе «Медоник СА 530», Россия.

Исследование системы гемостаза и интерпретация результатов исследования проводились на основе методов, изложенных в монографии «Лабораторные методы исследования системы гемостаза» [1980].

С учётом необходимости расширения арсенала методов оценки состояния свёртывающей системы крови в онкологической практике мы изучили состояние сосудистой стенки, выбрав для этого наиболее доступный и информативный метод оценки эндотелиальной дисфункции - определение числа десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭК) в крови по методу I. Н1ас1оуес (1978).

Полученные цифровые данные подвергали статистической обработке методом вариационной статистики с учетом оценки распределения полученных данных на соответствие нормальному закону распределения. Проводили подсчет средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (ш). Для определения достоверности отличий между группами использовали вычисление парного {-критерия Стьюдента с определением статистической значимости полученных результатов (Р). Нулевую гипотезу отвергали при (р<0,05). Изучались взаимосвязи внутри групп и между группами с помощью метода корреляции Пирсона [Гланц С., 1999; Петри А., Сэбин К., 2003].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проведённый ретроспективный анализ клинического материала показал, что частота встречаемости тромбоэмболии лёгочной артерии при онкологических заболеваниях различна и в среднем составляет 11,2%. Наиболее часто тромбоэмболия лёгочной артерии возникает у онкологических пациентов в возрасте от 61 до 70 лет. Значительную опасность развития данного рода осложнений представляет локализация опухолевого процесса в

области желудочно-кишечного тракта 26%, молочной железе 20%, матке 18% и легких 14% (рис. 1). Размер опухоли не влияет на частоту развития тромбоэмболических осложнений. Практически с одинаковой частотой эти осложнения встречаются как при небольшом размере опухоли, так при большом размере, что таким образом подтверждает концепцию А. Труссо (1865 г.) о развитии «идиопатического» венозного тромбоза на начальных стадиях онкологического процесса [Шилова А.Н., 2008]. Частота тромбоэмболии напрямую зависит от распространённости онкологического процесса и прямо пропорциональна ей. Кроме того, по нашим данным, риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается с распространённостью онкологического процесса в 1,9 раза. ТЭЛА при нераспространённых формах рака на 1-11 стадиях встречается в 34,8% (32) случаев, тогда как на Ш-1У стадиях - 65,2% (60) случаев. Чем выше клиническая стадия, тем выше риск развития тромбоэмболических осложнений.

30% 25% 20%

о 15%

ь

Э5 10%

5% 0%

Рисунок 1. Частота тромбоэмболии лёгочной артерии при различных локализациях рака.

Риск развития тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде значительно выше у больных, имеющих выраженную сопутствующую сосудистую патологию (различные варианты ИБС, сахарный диабет) сопровождающуюся повреждением сосудистой стенки. По нашим данным, риск развития ТЭЛА усугубляет имеющаяся у пожилых пациентов в 95% случаев ишемическая болезнь сердца, в 58% случаев - артериальная гипертензия, ожирение - в 42%, варикозная болезнь - в 36% случаев, хронический бронхит - в 27% случаев, сахарный диабет - в 21% случаев. Известно, что данные заболевания имеют сосудистый характер с поражением микро- и макроциркуляторпого русла, что неизбежно сопровождается как локальным, так и системным повреждением эндотелия.

Анестезиолого-операционная агрессия увеличивает риск и частоту развития ТЭЛА. У умерших больных от ТЭЛА в 73% (67) случаев операции носили условно радикальный характер. Средняя продолжительность операции - 113,4±7,5 мин. Средняя продолжительность наркоза - 164,6±14,5 мин. В 66,3% случаев преобладала III степень анестезиологического риска. Интраоперационная кровопотеря в среднем составила 267,8±26,5 мл. Корреляционный анализ выявил прямую, слабую зависимость развития ТЭЛА в послеоперационном периоде от объёма оперативного вмешательства (г=+0,2053), а также продолжительности операции (г=+0,20090), продолжительности наркоза (г=+0,2171). Можно считать, что тромбообразование у пациентов начиналось на операционном столе во время операции, и зависело от объёма, травматичности и продолжительности операции. Следует отметить, , что в наблюдениях, подвергшихся ретроспективному анализу, использовался только гепарин. Состояние сосудистой стенки не исследовалось, что не позволило назначать ангиопротекторы.

В наблюдаемых подгруппах использовали наиболее доступный и информативный критерий оценки состояния сосудистой стенки - способ

определения числа десквамированных эндотелиоцитов (ДЭК) в периферической венозной крови по методу I. Н1ас1оуес (1978).

У больных с опухолевым поражением желудочно-кишечного тракта (п=76) уже на дооперационном этапе имеются изменения во всех звеньях гемостаза, независимо от стадии развития опухоли, носящие характер гиперкоагуляционного синдрома. Практически у всех онкологических больных отмечается высокий тромбогенный потенциал крови: гиперфибриногенемия (4,0±0,1 г/л), угнетенный фибринолиз (11,8±0,2 мин), повышение маркеров тромбинемии: РФМК (6±0,3 г/лх10~2), и О-димеров (0,6±0,03 мкг/мл). Кроме того, имеется повреждение сосудистой стенки, что лабораторпо подтверждено повышенным содержанием в крови ДЭК в среднем (6,2±0,8 кл/100мкл). При этом увеличение ДЭК происходит независимо от локализации онкологического процесса и его распространённости. В ряде случаев выявлялся тромбоцитоз, который при распространённости онкологического процесса наблюдался чаще. В целом полученные результаты подтвердили мнение других авторов, что больные онкологического профиля относятся к группе высокого, нарастающего риска развития тромбоэмболических осложнений, требующих комплексных мер профилактики и поиска новых путей и возможностей для снижения частоты и риска данного рода осложнений.

Показатели общего анализа крови свидетельствовали об отсутствии у больных признаков дегидратации и интоксикации, способствующих развитию гиперкоагуляционного синдрома. Отличия касались лишь более сниженного уровня гемоглобина (р=0,032) у пациентов основной подгруппы по отношению к данным подгруппы сравнения и данным контрольной группы (Р<0,05).

При исследовании исходных параметров коагуляционного гемостаза в зависимости от стадии онкологического процесса выявлено, что тромбогенный сдвиг происходил уже на начальных стадиях онкологического процесса, независимо от распространённости онкологического процесса.

Характер изменений был схож практически на всех клинических стадиях рака: гиперфибриногенемия, угнетённый фибринолиз, высокий уровень показателей тромбинемии РФМК и Д-димеров, а также повышенный уровень ДЭК в крови. Достоверных отличий по стадиям в тромбоцитарном и коагуляционном гемостазе выявить не удалось.

Вне зависимости от клинической стадии рака число ДЭК во всех стадиях было повышенным и составило на I стадии рака 6 ± 0,8 кл/100мкл; на II - 8,6 ± 0,4 кл/100мкл; на III стадии - 5,3 ± 0,6 кл/100мкл; на IV - 5,2 ± 0,6 кл/100мкл (рис. 2).

контроль Г II III IV

Стадия рака

Рисунок. 2. Исходное число десквамированных эндотелиальных клеток на различных стадиях онкологического процесса в области желудочно-кишечного тракта у наблюдаемых больных (п=76).

Наиболее высокое число ДЭК было выявлено у больных с сахарным диабетом в анамнезе независимо от типа и с различными вариантами ишемической болезни сердца. Высокое число ДЭК на II стадии развития опухоли по сравнению с другими стадиями было обусловлено именно сахарным диабетом. Отличия по клиническим стадиям были недостоверны,

касались лишь нормальных значений (р<0,01). Зависимости между повышенным числом ДЭК и клинической стадией рака не было выявлено.

При проведении сравнительного анализа исходных данных в группе наблюдения была выявлена прямая достоверная связь между повышенным числом ДЭК в периферической крови и такой сопутствующей патологией, как инсульт (г=+0,92); прямая, достоверная, линейная связь - с сахарным диабетом (г=+0,59), ишемической болезнью сердца (ИБС): в основном стенокардией напряжения (г=+0,41), мерцательной аритмией (г=+0,36). Поврежденная сосудистая стенка является значимым фактором риска, степень повреждения которой должна учитываться при выборе средств комплексной профилактики тромбоэмболических осложнений.

Сравнительный анализ изучаемых показателей системы гемостаза в дооперационном периоде у больных подгрупп сравнения (п=40) и основной подгруппы (п=36) с данными контрольной группы показал, что у всех пациентов угнетен фибринолиз, в крови циркулируют в повышенных количествах растворимые фибрин-мономерные комплексы, уровень О-димеров повышен и увеличено число ДЭК в крови (табл. 1).

У больных основной подгруппы к тому же несколько снижена активность факторов протромбинового комплекса. При сопоставлении данных коагулограмм обеих подгрупп отличия касаются только более низкой активности факторов протромбинового комплекса (103±1,3 % и 98±1,4 %; р<0,05) и (1,0±0,01 и 1,03±0,01; р<0,05), уровня Б-димеров (0,5±0,02 и 0,7±0,05; р<0,05) и уровня ДЭК (4,4±0,3 кл/100мкл и 8,2±1,5 кл/100мкл; р<0,05). По большинству показателей коагулограммы, отражающих состояние гемостаза, наблюдаемые подгруппы были полностью сопоставимы, что явилось основанием для проведения сравнительной оценки антикоагулянтной эффективности нефракционированного гепарина (подгруппа сравнения) и сулодексида (основная подгруппа).

Таблица 1

Исходные параметры гемостаза (М±гп) в контрольной группе и группе наблюдения

Показатели Контрольная Группа наблюдения |

системы группа подгруппа основная

гемостаза (п=20) сравнения подгруппа

(п=40) (п=36)

АЧТВ, с 29,2±0,7 31±0,5 30±0,6

ПО, усл.ед. 1,0±0,01 1,0±0,01 1,03±0,01 * л

ПТИ, % 102,2±1,2 103±1,3 98,0±1,4 * л

Фибриноген, 3,2±0,4 4,0±0,2 4,0±0,2

г/л

ТВ, с 15,3±0,3 16,0±0,2 16,5±0,4

ХНа- 7,2±0,3 11,9±0,2 11,6±0,3

зависимый *** ***

фибринолиз, мин

РФМГС, 4±0,01 7±0,4 7±0,5

г/лхЮ"2 *** ***

О-димеры, 0,3±0,02 0,5±0,02*** 0,7±0,05*** л

мкг/мл

ДЭК, 2,3±0,2 4,4±0,3* 8,2±1,5*л

кл /ЮОмкл

Резистентность 2,0±1,0 5,0±0,4 4,5±0,6

капилляров, абс.ч.

Тромбоциты, 232,1±4,0 247±12 255±12,4

х 109/л

Примечание: достоверность по отношению к данным контрольной группы (* -р<0,05; ** - р<0,01; ***-р<0,001); достоверность по отношению к данным подгруппы сравнения (Л - р<0,05;лл - р<0,01; ллл - р<0,001).

Обращают на себя внимание некоторые сходства и различия в проявлении антитромботического, антикоагулянтного, фибринолитического и ангиопротективного действий этих препаратов (табл. 2).

Таблица 2

Показатели системы гемостаза у наблюдаемых больных в процессе проведения специфической противотромботической профилактики

гепарином и сулодексидом

Показатели системы гемостаза Сроки исследования до и в процессе проведения противотромботи ческой профилактики 1 руппа наблюдения Р (меж ду группа ми)

подгруппа сравнения (п=40) основная подгруппа

АЧТВ, с Исходно 31 ±0,5 30±0,6 р>0,05

2-е сутки 31,02±1,0 33±1,1* р>0,05

7-10-е сутки 32±0,б 34±1*** р<0,05

ПО, усл.ед. Исходно 1,0±0,01 1,03±0,01 р<0,05

2-е сутки 1,12±0,03* 1,14±0,03*** р>0,05

7-10-е сутки 1,1*0,1)1* 1,2±0,03*** р<0,01

НШ, % Исходно 103±1,3 98±1,4 р<0,05

2-е сутки ¡$±1,7*** р>0,05

7-10-е сутки 92,2±1,03*** 89±2*** р>0,05

Фибриноген, г/л Исходно 4±0,2 4±0,2 р>0,05

2-е сутки 4,02±0,2 4±0,2 р>0,05

7-10-е сутки 4,2±0,2 3,6±0,2 р<0,05

ТВ, с Исходно 16±0,2 16,5±0,4 р>0,05

2-е сутки 1б,2±0,3 16,4±0,4 р>0,05

7-10-е сутки 17±0,3* 17,2±0,4 р>0,05

ХНа-зависимый фибринолиз, мин Исходно 11,9±0,2 11,6±0,3 р>0,05

2-е сутки 14,6±0,3*** 10,4±0,4* р<0,001

7-10-е сутки 13,4±0,4* 9±0,3** р<0,001

РФМК, , г/л *10 Исходно 7±0,4 7±0,5 р>0,05

2-е сутки 11,3±0,7+** 13±0,9*** р>0,05

7-10-е сутки 12±0,7*** 14±1,01*** р>0,05

О-димеры, мкг/мл Исходно 0,5±0,02 0,7±0,05 р<0,05

2-е сутки 0,8±0,1*** 0,9*0,1 р>0,05

7-10-е сутки 0,7±0,1*** 0,8±0,1 р>0,05

ДЭК, кл/100 мкл Исходно 4,4±0,3 8,2±1,5 р<0,01

2-е сутки 5,8±0,4*** 5,4±0,5* р>0,05

7-10-е сутки 6,1±0,4*** 4,3±0,2** р<0,001

Резистентность капилляров, абс. ч. Исходно 5±0,4 4,5±0,6 р>0,05

2-е сутки 9,4±0,4*** 9±0,8*** р>0,05

7-10-е сутки 9±0,6*** 9±0,8*** р>0,05

Тромбоциты, х 10% Исходно 247±12 25 5± 12,4 р>0,05

2-е сутки 231±10,4 236,2±12 р>0,05

7-10-е сутки 258,2±15 246±16 р>0,05

Примечание: * - достоверность по отношению к дооперационным данным

накануне проведения специфической противотромботической профилактики (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001)

Под влиянием нефракционированного гепарина у больных подгруппы сравнения, начиная со 2-х суток наблюдения и в течение последующих 7-10

дней, снизилась активность факторов внешнего механизма образования протромбиназы (увеличение протромбинового отношения и уменьшение величины протромбинового индекса). К 7-10-м суткам, несмотря на противотромботическую профилактику, наблюдалось повышение уровня фибриногена в крови; при этом к этому сроку усиливались антитромбиновая активность крови (увеличение тромбинового времени) и фибринолиз. Следует отметить, что в послеоперационном периоде на фоне действия гепарина наблюдался количественный рост содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов и Б-димеров в крови, свидетельствующий о деградации фибриногена и фибрина в процессе их усиленного протеолиза тромбином и плазмином. Хирургическая агрессия привела к повышению количества ДЭК в 1,5 раза и к снижению резистентности капилляров. У 30 (70%) пациентов подгруппы сравнения уровень ДЭК к 7-10-м суткам оставался повышенным. Нормализации состояния сосудистой стенки не отмечалось. Полученные результаты подтверждают данные литературы о том, что противотромботический эффект гепарина опосредован через угнетение внешнего механизма образования протромбиназы, усиление антитромбиновой и фибринолитической активности крови. Вместе с тем, гепарин не смог защитить эндотелиальные клетки от дальнейшего их повреждения.

При изучении зависимости действия гепарина от травматичности выполненного оперативного вмешательства (рис. 3) выяснилось, что на дооперационном этапе повреждение эндотелия в большей степени отмечалось у больных, которым был выполнен паллиативный объём операции (5,3±1 кл/100мкл и 4±0,2 кл/100мкл; р>0,05). Независимо от характера оперативного вмешательства, в послеоперационном периоде наблюдали увеличение числа десквамированных эндотелиоцитов в 1,4 раза с условно радикальным объемом ив 1,2 раза в случае с паллиативным характером операции. К 7-10-м суткам после условно радикальных операций уровень ДЭК не нормализовался и составил 6±0,3 кл/100мкл, а у пациентов с паллиативным объёмом операций также отмечен количественный рост ДЭК до (6,2±0,9 кл/100мкл). В обоих

вариантах выполненных оперативных пособий к 7-10-му дню наблюдали количественный рост ДЭК на фоне профилактического применения гепарина.

И Сулодексид В Гепарин

10

£ 9 £ о 2 8

7

к

о

5 6

г 5 £

* л £ г

« о

» 3

0 о.

1 2 а

о

■5 1 о

5,8 5,6

4,5

Ш

4,0

3,7

До операции

На 2 сутки Радикальный объем

На 7-10 сутки До операции На2сутки На 7-10 сутки Паллиативный объем

Рисунок 3. Динамика ДЭК в зависимости от объёма операции.

Таким образом, независимо от характера выполненных оперативных вмешательств, гепарин не снижал число ДЭК, что свидетельствовало о сохраняющемся повреждении сосудистой стенки.

В отличие от гепарина сулодексид у больных основной подгруппы (табл. 2), наряду с внешним механизмом образования протромбиназы, вызвал удлинение АЧТВ, при этом практически не изменился уровень фибриногена в крови в течение всего наблюдения. Вместе с тем, сулодексид не оказал влияния на антитромбиновую активность плазмы крови, однако уже со 2-х суток прогрессивно активизировал её фибринолитическую активность. Как и гепарин, сулодексид оказался не способным противостоять росту растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови, однако достоверно в два раза снизил количество в ней десквамированных эндотелиальных клеток. Сулодексид противотромботическое действие реализует преимущественно

через механизмы подавления активности внутреннего и внешнего путей образования протромбиназы, активацию фибринолиза и защиту эндотелиальных клеток.

При сравнении динамики уровня ДЭК в циркулирующей венозной крови у больных, получавших сулодексид, с условно радикальным и паллиативным объёмами операций выяснилось, что на дооперационном этапе повреждение эндотелия в большей степени отмечалось в группе больных, которым был выполнен больший объём операции (9±1,9 кл/100мкл и 4,9±0,5 кл/100мкл; р<0,05) (рис. 3). В послеоперационном периоде у больных с условно радикальным характером операции наблюдалось, несмотря на его травматичность, динамическое снижение ДЭК в два раза; также как и в случае с паллиативным характером операции, где опухоль не удалялась, операции были непродолжительными по времени и менее травматичными. В данном случае отмечалась нормализация этого показателя, в отличие от больных с радикальным объемом операции, где потребовалась дальнейшая коррекция дисфункции эндотелия. Снижение уровня ДЭК в динамике было статистически значимо в обеих подгруппах по сравнению с исходными данными (9±1,9 кл/100мкл; и 4,5±0,3 кл/100мкл; р<0,001) и (4,9±0,5 кл/100мкл; и 3,4±0,5 кл/100мкл; р<0,05).

Таким образом, независимо от характера выполненных оперативных вмешательств сулодексид, однако, в отличие от гепарина снижал число ДЭК, что свидетельствовало о положительном изменении состояния сосудистой стенки.

Сравнение действия гепарина и сулодексида на показатели системы гемостаза у онкологических больных с высоким риском послеоперационного венозного тромбоза дало основание подчеркнуть наиболее значимые механизмы противотромботической эффективности этих препаратов. Сулодексид, также как и гепарин, оказывает антикоагуляционный эффект. В отличие от гепарина сулодексид обладает противотромботическим действием, которое реализуется преимущественно через механизмы подавления

активности внутреннего и внешнего пути образования протромбиназы. Сулодексид существенно, в отличие от гепарина, активирует фибринолиз, тем самым, снижая риск развития различного рода тромботических состояний, проявляя свое профибринолитическое действие. И, наконец, он в отличие от гепарина проявляет своё ангиопротективное действие, восстанавливая структуру и функциональную целостность эндотелия, снижая количество десквамированных эндотелиальных клеток в периферической венозной крови, повышая её антитромбогенность и тромборезистентность.

Проведенные исследования у больных показали, что при использовании сулодексида не было выявлено послеоперационных гемокоагуляционных осложнений, а также тромбоэмболий в бассейне малого круга кровообращения. Кроме того, не отмечено и геморрагических осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Применение гепарина ограничено в периоперационном периоде, поскольку увеличивает риск послеоперационных кровотечений, провоцируя тромбоцитопению и гипокоагуляцию. Кроме того, среди негеморрагических осложнений гепаринотерапии следует отметить преходящую тромбоцитопению 3 (7,5%). У больных, получавших сулодексид, не отмечено ни одного случая тромбоцитопении.

Анализ результатов исследования позволяет считать методику комплексной профилактики тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде на основе оценки состояния сосудистой стенки и включения определения числа десквамированных эндотелиоцитов в комплексную оценку гемостаза, с последующей коррекцией её состояния сулодексидом, оправданной у больных онкологического профиля.

Выводы

1. Частота встречаемости ТЭЛА у больных с онкологическими заболеваниями составляет в среднем 11,2% и прямо зависит от стадии онкологического процесса. При поздних стадиях развития рака риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается в 1,9 раза. Наиболее часто

ТЭЛА встречается у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта -26%, молочной железы - в 20% случаев, матке - в 18%, легких - в 14% случаев.

2. Значимыми факторами риска развития тромбоэмболических осложнений являются сопутствующая сосудистая патология: атеросклеротического генеза - ишемическая болезнь сердца (95%), артериальная гипертензия (58%), а также хронический бронхит (27%), ожирение (42%), варикозная болезнь (36%), сахарный диабет (21%).

3. У больных онкологического профиля отмечается активация не только плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза, но и сосудистого, что подтверждается гиперфибриногенемией, угнетением фибринолиза, повышением маркёров тромбинемии РФМК и Б-димеров, а также увеличением числа десквамированных эндотелиоцитов.

4. Доступным критерием в оценке состояния сосудистой стенки может быть определение числа десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭК) в циркулирующей венозной крови.

5. Предложен эффективный способ коррекции эндотелиальной дисфункции сулодексидом в периоперационном периоде, позволяющий нормализовать антитромботическую активность эндотелия, что подтверждается снижением числа ДЭК в циркулирующей венозной крови в два раза.

6. Дополнительное включение в комплексную профилактику тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде сулодексида позволило избежать указанных осложнений, а также снизить фармако-экономические затраты на их лечение.

Практические рекомендации Больные онкологического профиля относятся к группе больных с высоким тромбогенным риском. У данной категории больных в периоперационном периоде необходимо оценивать многочисленные факторы риска, связанные

как со стадией развития опухоли, так и с сопутствующей патологией, а также с состоянием гемостаза.

В предоперационном периоде у больных онкологического профиля необходимо провести оценку не только тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, но и оценить сосудистые механизмы гемостаза.

Для оценки сосудистого механизма гемостаза целесообразно определить уровень десквамированных эндотелиальных клеток в циркулирующей венозной крови. Предлагаемый метод прост, доступен, легко воспроизводим.

Выявленное число ДЭК больше 4 кл/100 мкл будет свидетельствовать о необходимости включения в комплексную профилактику ТЭЛА в пёриоперационном периоде антикоагуляпта сулодексида с сосудистым компонентом, воздействующим на стенку повреждённых сосудов.

Пациентам с сосудистой патологией и увеличенным содержанием в крови циркулирующих эндотелиальных клеток целесообразно назначить комплексную профилактику тромбоэмболических осложнений уже на дооперационном этапе и продолжать её в послеоперационном периоде с использованием препарата сулодексид. Последний вводится внутривенно в дозе по 600 ЛЕ (объём 1 ампулы), предварительно растворяя его в 200 мл 5%-ного раствора глюкозы или 200 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия за 12 часов до операции и в той же дозе через 6 часов после операции, ежедневно в течение 7-10 суток послеоперационного периода, до нормализации уровня тромбипемии в крови и состояния сосудистой стенки. Препарат можно вводить и внутримышечно. При сохранении тромбинемии и повышенного числа ДЭК препарат можно принимать длительно. Ежедневного контроля за АЧТВ не требуется. Достаточно лишь раз в неделю осуществить контроль за этими показателями (АЧТВ, РФМК, Д-димеры, ДЭК).

Простой контроль за эффективностью действия препарата, снижение затрат на лабораторный мониторинг, а также меньшее число инъекций в сутки, возможность перорального применения, низкая вероятность развития геморрагических осложнений делают препарат наиболее значимым в плане

его более широкого применения в профилактике тромбоэмболических осложнений у онкологических больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Долматова, С. А. Распространённость тромбоэмболических осложнении у онкологических больных, оперированных на желудочно-кишечном тракте / Г.Д. Садчикова, С.А. Долматова // Материалы 10-го съезда анестезиологов - реаниматологов. — СПб., 2006. - С. 388 - 389.

2. Долматова, С.А. Эффективность сулодексида (Весел Дуэ Ф) для профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных, оперированных на желудочно-кишечном тракте / С.А. Долматова, Г.Д. Садчикова // Материалы 10-го съезда анестезиологов- реаниматологов. -СПб., 2006.-С. 386- 387.

3. Долматова, С.А. Коррекция сосудистого гемостаза у больных онкологического профиля оперированных на желудочно-кишечном тракте / С.А. Долматова // Аспирантские чтения. Выпуск II. Материалы межрегиональной конференции. - Саратов: Изд-во СГМУ, - 2008. - С. 132 -133.

4. Долматова, С.А. Оценка состояния сосудистой стенки у больных онкологического профиля / С.А. Долматова, М.В. Герасимова // Материалы 11-го съезда анестезиологов- реаниматологов. - СПб., 2008. - С. 518 - 519.

5. Долматова, С.А. Сравнительный анализ профилактического применения нефракционированного гепарина и препарата Вессел Дуэ Ф (сулодексид) для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных, оперированных по поводу злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта / С.А. Долматова // Материалы 11-го съезда анестезиологов-реаниматологов. - СПб., 2008. - С. 519 - 520.

6. Долматова, С.А. Влияние нефракционированного гепарина и сулодексида на состояние системы гемостаза у больных, оперированных по поводу злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта / Д.В.

Садчиков, С.А. Долматова, Т.С. Вартанян // Саратовский научно-медицинский журнал,- 2008. - №3 (21). - С. 46 - 51.

Подписано в печать 09.12.08 Формат 60x84/16 Бумага типографская офсет. Гарнитура Times New Roman Печ. JI. 1. Тираж 100 Заказ № 259-Т

Отпечатано с готового оригинал-макета Типография Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского 410012 г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112 а Тел.: (8452) 27-33-85