Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Профилактика жизнеугрожающих геморрагических осложнений инвазивных манипуляций при тромбоцитопениях у детей

На правах рукописи

СЕРГЕЕВА АЛЬБИНА МИХАЙЛОВНА

ПРОФИЛАКТИКА ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ИНВАЗИВНЫХ МАНИПУЛЯЦИЙ ПРИ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯХ У ДЕТЕЙ

14.01.20 — анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I з МАЙ 2012

Санкт Петербург - 2012

005018909

Работа выполнена на кафедре анестезиологии и реаниматологии им. В.Л. Ва-невского Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Мазурок Вадим Альбертович - доктор медицинских наук, доцент Официальные оппоненты:

Ульрих Глеб Эдуардович - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Марусанов Владимир Егорович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры неотложной медицины Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Защита состоится «21» мая 2012 г. в_часов на заседании совета по

защите диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук, на соискание учёной степени доктора наук Д 208.087.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16).

Автореферат разослан «_» апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Мазур В.Г.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Катетеризация центральных вен (КЦВ) является самой необходимой, наиболее часто проводимой и потенциально опасной инвазивной манипуляцией в детской анестезиологической практике. Частота геморрагических осложнений при КЦВ у детей даже при нормальном количестве тромбоцитов достигает 10 % (Быков М.В., 2011).

Геморрагические осложнения инвазивных манипуляций особенно тяжело протекают у пациентов с острыми лейкозами (OJI), поскольку при этой патологии нередко наряду с тромбоцитопенией выявляются нарушения и в коагуляционном звене гемостаза, что опасно возникновением жизнеугрожающих кровотечений, формированием обширных гематом, ведущим к деформациям контуров вены, и техническим трудностям при повторной пункции (Шмидт A.B., 2004). Использование ультразвуковой навигации при КЦВ способно несколько снизить частоту геморрагических осложнений, но не позволяет полностью решить существующую проблему (Закиров И.И., 2011).

При этом коррекция нарушений гемостаза и профилактика возникающих осложнений препаратами донорской крови представляет самостоятельную проблему: переливание тромбоконцентрата приводит к большой волемической нагрузке, увеличивает риск побочных реакций на повторные трансфузии и вероятность заражения трансфузионно-транс-миссивными инфекциями (Румянцев А.Г., 2002; Долгополов И.С., 2009). Наконец, в клиниках большинства субъектов РФ не всегда имеется в на-лич1ш концентрат тромбоцитов или требуется время для его заготовки.

За последние годы значительно возрос интерес к применению ре-комбинантного активированного фактора VII (rFVIIa - международное непатентованное название «ЭПТАКОГ АЛЬФА») для профилактики и лечения кровотечений различного генеза (Белогурова М.Б., 2006; Дементьева И.И. и др., 2006; Самсонова H.H. и др., 2010; Пантелеев М.А. и др., 2011., Ройтман Е.В., 2011). Препарат применяется для купирования кровотечения у больных ингибиторной формой гемофилии, которая остается основным показанием к использованию rFVIIa (Kavakli К. et al., 2010; Almagro D. et al., 2011).

В то же время, rFVIIa использовался у кардиохирургических (Гла-дышева В.Г., 2006; Дементьева И.И. и др., 2006; Самсонова H.H. и др.,

2010), онкогематологических больных (Белогурова М.Б., 2004; Скворцо-ва Ю.А. и др., 2004) и в акушерской практике (Федорова Т.А. и др., 2008; Момот А.П. и др., 2010).

Применение rFVIIa с профилактической целью у детей с ОЛ ограничено в силу, прежде всего, дороговизны и малого опыта (Mallarkey G. et al., 2008; Alten J.A. et al., 2009; Lin Y. et al., 2011).

Все вышеизложенное актуализирует изучение эффективности применения rFVIIa для профилактики жизнеугрожающих ГО, возникающих при катетеризации центральных вен у детей с OJI и тромбоцитопениями.

Цель исследования: Разработать алгоритм профилактики жизнеугрожающих геморрагических осложнений инвазивных манипуляций у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями

Задачи исследования:

1. На основании оценки коагуляционного и сосудисто-тромбо-цитарного гемостаза у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями, изучить влияние рекомбинантного активированного фактора свертывания VII на показатели тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

2. Изучить частоту и факторы риска геморрагических осложнений у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями при формировании сосудистого доступа, а также эффективность ультразвуковой навигации для их профилактики.

3. Разработать алгоритм профилактики геморрагических осложнений у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями.

4. Оценить эффективность предлагаемого алгоритма для предупреждения геморрагических осложнений, связанных с формированием сосудистого доступа у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями.

Научная новизна работы

На основании клинико-лабораторных и инструментальных критериев впервые выделены группы риска геморрагических осложнений при инвазивных манипуляциях у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями.

Предложена шкала оценки сложности анатомического доступа для катетеризации центральных вен, основанная на результатах их ультразвукового исследования.

Разработана клиническая шкала оценки тяжести геморрагического синдрома у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями.

Расширены представления о сопоставимости дозовых режимов ре-комбинантного активированного фактора свертывания VII в дозах 30-49 мкг/кг, 50-79 мкг/кг и 80-120 мкг/кг у данной категории больных по влиянию на показатели коагулограммы.

Впервые доказано, что профилактическое введение с учетом групп риска рекомбинантного активированного фактора свертывания VII совместно с ультразвуковой навигацией процедуры катетеризации, наиболее эффективно снижая частоту геморрагических осложнений, улучшает результаты формирования сосудистого доступа у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями.

Практическая значимость работы

Для снижения частоты и тяжести геморрагических осложнений ин-вазивных манипуляций рекомендовано предварительно разделить пациентов на группы риска.

Предложены и внедрены в практику шкалы оценки сложности анатомического доступа к центральным венам и тяжести геморрагического синдрома.

Продемонстрировано, что для оценки тяжести геморрагических осложнений при проведении КЦВ у детей целесообразно сравнивать наименьший из размеров возникающей гематомы с диаметром пунктируемой вены.

Отработана методика профилактического использования рекомбинантного активированного фактора свертывания VII.

Продемонстрирована сравнимая эффективность относительно малых доз рекомбинантного активированного фактора свертывания VII для предупреждения геморрагических осложнений при формировании сосудистого доступа в изученной популяции пациентов.

Акцентировано внимание практических врачей, что максимального снижения частоты и выраженности геморрагических осложнешш, возникающих при катетеризации центральных вен, удается достигать, благодаря совместному использованию ультразвуковой навигации и введения рекомбинантного активированного фактора свертывания VII.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для снижения частоты и тяжести геморрагических осложнений при катетеризации центральных вен у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями следует предварительно разделять пациентов на группы риска.

2. Использование ультразвуковой навигации при катетеризации центральных вен особенно оправдано у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями, так как позволяет значительно уменьшить частоту геморрагических осложнений.

3. Дозы рекомбинантного активированного фактора свертывания VII 30-49 мкг/кг, 50-79 мкг/кг и 80-120 мкг/кг оказывают сравнимый эффект по влиянию на коагулогические тесты у данной категории больных.

4. Только совместное использование предварительного введения рекомбинантного активированного фактора свертывания VII и ультразвуковой навигации позволяет минимизировать частоту и тяжесть геморрагических осложнений при обеспечении сосудистого доступа у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями, предотвратить развитие жизнеугрожающих геморрагических осложнений.

Внедрение результатов исследования

Алгоритм катетеризации центральных вен с превентивным введением рекомбинантного активированного фактора свертывания VII у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями используется в онкоге-матологическом отделении и анестезиолого-реанимационном отделении БУ «Республиканская детская клиническая больница», и в БУ «Городская детская больница №3» МЗ CP Чувашской Республики.

Результаты работы используются в преподавании слушателям курсов повышения квалификации, клиническим ординаторам и интернам кафедры педиатрии АУ ДПО «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития Чувашской Республики.

Авторский вклад

Автор непосредственно участвовала в обследовании и лечении больных, установке венозных катетеров, ультразвуковом исследовании пациентов. Сбор данных, статистическая обработка результатов и написание работы проведены лично автором.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XV конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 14-17 февраля 2011 г.); XIII Всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» и I Всероссийской конференции молодых ученых «Инновации в анестезиологии и реаниматологии», посвященных 75-летию НИИ общей реанима-

тологии им В.А. Неговского РАМН (Москва, 28-30 марта 2011 г.); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 11-15 апреля 2011 г); научно-практической конференции с международным участием и школе-семинаре «Актуальные проблемы ультразвуковой диагностики» (Судак, Украина, 23-27 мая 2011 г.); научно-практической конференции с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Казань, 20-22 сентября 2011 г.)

Публикации

Материалы диссертации отражены в 8 опубликованных научных работах, из них в журналах рекомендуемых ВАК - 2.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах и содержит оглавление, введение, 3 главы, отражающих обзор литературы, материалы и методы исследования и результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель. Работа иллюстрирована 3 рисунками и 19 таблицами. Указатель литературы включает 237 источников, из них - 65 на русском и 172 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

В исследование, одобренное этическим комитетом СевероЗападного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова (протокол №18 от 08.12,08) включили 129 человек, 58 мальчиков и 71 девочку. У 27 детей диагностирован острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), у 102 - острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Возраст пациентов от 1 мес до 18 лет, средний возраст - 80,1±4,2 мес.

Критерии включения - наличие верифицированного диагноза ОЛ, возраст до 18 лет, уровень тромбоцитов менее 150><109/л., наличие информированного согласия родителей или пациентов на проведение исследования.

Критерии исключения - наличие декомпенсированных состояний, наличие тромботических состояний.

Сформированы 4 группы, сопоставимые по возрасту, полу, весу, клинико-лабораторным показателям и соотношению ОМЛ и ОЛЛ.

Исследование состояло из ретроспективной (1 группа) и проспективной (2, 3, 4 группы) частей. Ретроспективно оценивали результаты

катетеризации подключичной вены с помощью анатомических ориентиров. В проспективной части исследования изучали успешность катетеризации внутренней яремной вены (ВЯВ) с использованием ультразвуковой (УЗ) навигации.

Группа 1 (ретроспективная). Основана на анализе историй болезни 30 детей, находившихся на лечении в Республиканской детской клинической больнице (г. Чебоксары) за период 2003-2008 гг. Проводилась пункция подключичной вены без УЗ навигации. Сформирована для выделения факторов риска геморрагических осложнений, и в качестве контроля для групп с УЗ навигацией.

Группа 2. Составлена из 30 детей, находившихся на лечении в Республиканской детской клинической больнице (г. Чебоксары) в период 2008-2011 гг. Выполнялась пункция ВЯВ с УЗ навигацией. Перед катетеризацией проводилась профилактика геморрагических осложнений путем переливания тромбоконцентрата по показаниям в возрастных дозировках. Служила в качестве сравнения с группой пациентов, получавших гРУПа.

Группа 3. Составлена из 39 детей, находившихся на лечении в Республиканской детской клинической больнице (г. Чебоксары), Республиканской детской клинической больнице Республики Татарстан (г. Казань), Областной детской клинической больнице (г. Ульяновск) в период 20082011 гг. Тромбоконцентрат в этой группе не вводился ввиду его отсутствия на момент катетеризации. Пункция ВЯВ проводилась с УЗ навигацией. Сформирована для сравнения с группой пациентов, получавших гБУНа.

Группа 4 — основная - составлена из 30 детей, находившихся на лечении в Республиканской детской клинической больнице (г. Чебоксары), Республиканской детской клинической больнице Республики Татарстан (г. Казань), Областной детской клинической больнице (г. Ульяновск) в период 2008-2011 гг. Пункция ВЯВ проводилась с УЗ навигацией. Кроме того, перед катетеризацией осуществляли профилактику геморрагических осложнений путем введения гРУНа.

Диагноз ОЛ устанавливался на основании клинических данных, лабораторных показателей и данных миелограммы (с оценкой морфологии, цитохимии, иммунофенотипирования).

Исследовали систем}' гемостаза и показатели периферической крови. Гемостазиограммы выполнялись дважды: первоначально при

поступлении больного в операционную для постановки катетера в центральную вену (после чего в периферический катетер сразу вводился rFVIla); повторно гемостазиограмму выполняли через 10-15 мин после введения rFVIla, на пике его наибольшей концентрации в крови (непосредственно перед манипуляцией). При наличии ГО, технически сложных катетеризациях (повторные пункции) выполняли повторные исследования системы гемостаза.

Для оценки коагуляционного звена определяли активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, сек), протромбиновое время (НТВ, сек), тромбиновое время по Sermaui (ТВ, сек), фибриноген по Clauss (Фг, г/л). Систему фибринолиза оценивали по содержанию в крови растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК, мг%) и Д-димеров (Д-д, мг/л). Систему естественных антикоагулянтов оценивали по содержанию в крови протеина С (ПрС, %; норма - 75-140%) и антитромбина Ш (AT-III, %; норма 75-125%). Для оценки тромбоцитарного звена гемостаза изучали спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов (реактивы фирмы «Технология-стандарт», г. Барнаул). Уровень гемоглобина, гематокрита, количество эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов определяли на автоматическом анализаторе фирмы «COULTER BECKMAN».

Катетеризацию ВЯВ выполняли в операционной под внутривенной (кетамин), либо ингаляционной (севофлюран) анестезией. Доступ к дыхательным путям обеспечивали с помощью ларингеальной маски. За 1 час до процедуры оценивали общее состояние пациента, определяли группу риска и назначали необходимую дозу rFVIla.

Катетеризацию ВЯВ проводили с использованием динамической УЗ навигации. Использовали портативный аппарат компании Medison SonoAce Pico (Корея) с цветным допплером. По результатам предварительного (за 1 сутки) УЗИ оценивали сложность анатомического доступа на основании подсчета баллов по разработанной автором методике: наличие деформаций и сужений внутреннего контура вены - 1 балл, нелинейность хода вены - 1 балл, аномалии расположения вены - 1 балл, сложные внешние ориентиры - 1 балл, малый диаметр вены по сравнению с контрлатеральной - 1 балл. Для катетеризации выбирали вену с меньшей сложностью доступа. При сумме баллов 3 и более прогнозировали технически сложную катетеризацию.

Оценку степени тяжести геморрагического синдрома, разработанную автором, проводили по клинической картине: 0 степень (субклини-

ческая) - отсутствие клиники; 1 степень (легкая) - геморрагические высыпания на коже; 2 степень (умеренная) - геморрагические высыпания на коже и слизистых; 3 степень (тяжелая) — геморрагические высыпания на коже и слизистых, кровотечения (десневые, носовые, маточные, из мест инъекций и других локализаций).

За значимые геморрагические осложнения КЦВ принимали гематому, у которой наименьший из размеров был больше диаметра пунктируемой вены.

Использовали rFVIIa, произведенный фирмой «Novo Nordisk» (Дания) под коммерческим названием «NovoSeven®» (НовоСэвен®), в виде порошка для инъекций во флаконах по 1,2 мг (60 КЕД) и 2,4 мг (120 КЕД). Препарат вводили внутривенно струйно в дозе от 30 до 120 мкг/кг за 10-15 минут до процедуры, непосредственно в операционной, где проводилась катетеризация. Противопоказаниями к применению rFVIIa считали гиперчувствительность к препарату, наличие тромботических осложнений и тромбофилий.

Математический анализ выполнен на персональном компьютере с использованием статистического пакета программы Excel и Statistica 6.0. Для оценки различий между группами применяли t-критерий Стьюдента (р), при негауссовском распределении либо малом числе наблюдений -критерий Манна-Уитни (рм.и), для оценки динамических различий — парный t-критерий Стьюдента (рп). Одновременное сравнение 3 групп по качественным параметрами проводили по критерию хи-квадрат (р^). Оценивали силу связи между показателями по коэффициенту корреляции (г). Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

1. Анализ системы гемостаза у детей ОЛ и тромбоцитопениями

У детей с OJI и тромбоцитопениями выявлены частые нарушения со стороны коагуляционного гемостаза (табл. 1).

Таблица 1

Состояние показателей коагуляционных тестов у детей с ОЛ

Показатель Гиперкоагуляция Нормокоагуляция Гипокоагуляция

АЧТВ 4,3% 18,8% 76,8%

ПТВ 11,6% 37,7% 50,7%

ТВ 18,8% 71,0% 10,2%

Прицельный анализ не выявил различий средних значений коагу-ляционных тестов и частоте их отклонений между подгруппами с уровнем тромбоцитов менее 50х109/л и уровнем 50-150хЮ9/л.

Содержание маркеров тромбинемии было повышено по уровню РФМК в 56,5%, по уровню Д-димеров - в 68,1% наблюдений. В отличие от коагуляционных тестов, при тромбоцитопении менее 50x107л частота паракоагуляционных нарушений возрастала и составила по уровню РФМК - 90,9%, по содержанию Д-димеров - 74,1%. Таким образом, у большинства изученных пациентов определялись лабораторные признаки пшокоагуляции.

2. Выделение групп риска геморрагических осложнений

В ретроспективной группе (гр. 1) геморрагические осложнения после катетеризации подключичной вены выявлены у 16 из 30 (53,3%) детей. Из них трое пациентов (10%) умерли в течение 3 дней после катетеризации от полиорганной недостаточности и инфекционно-септических осложнений. По данным патологоанатомического исследования выявлены массивные гематомы средостения в результате КЦВ, явившиеся пусковым механизмом фатального исхода. То есть, тяжесть основной патологии, а также степень коагуляционных расстройств обусловливают чрезвычайно высокий риск развития геморрагических осложнений при КЦВ в изучаемой популяции.

На основании анализа клинической картины и лабораторных показателей, а также с учетом литературных свидетельств (Ноу! I. й а1., 2001; 11ос1ее11его Б. й а1., 1990; Рейог 1С., 1998) выделили группы риска ГО при катетеризации центральных вен.

Основным критерием считали уровень тромбоцитов: менее 50x109/л, 50-99хЮ9/л и 100-149хЮ9/л. При этом учитывали рекомендации по переливанию тромбоцитов Британского Комитета по стандартам в гематологии (2003): для проведения иивазивных процедур количество тромбоцитов должно быть не менее 50x109/л, для обширных оперативных вмешательств - не менее 100хЮ9/л. Кроме того, принимали во внимание, что наличие тяжелой инфекции, лихорадки, коагулопатии/ДВС-синдрома приводят к резкому возрастанию опасности ГО (11ос^11его Г. & а1., 1990).

Согласно разработанной нами шкале, практически у всех детей с развившимися ГО еще до катетеризации имелись клинические проявления геморрагического синдрома 2-3 степени тяжести.

К группе высокого риска геморрагических осложнений отнесли детей, имеющих: количество тромбоцитов менее 50x109/л; 1-5 степень тяжести геморрагического синдрома; удлинение коагуляционных тестов и/или положительные паракоагуляционные тесты; возраст до 1 года; прогнозируемый технически сложный доступ (4-5 баллов по УЗ диагностике), клинико-лабораторные показатели инфекционного процесса (1 выше 37,7 °С и положительный С-реактивный белок - СРБ.)

К группе умеренного риска отнесли детей с количеством тромбоцитов 50-99х109/л, первой степенью геморрагического синдрома и прогнозируемым венозным доступом умеренной сложности (3 балла по УЗ диагностике).

К группе низкого риска отнесли детей с числом тромбоцитов от 100х109/л до 149х Ю9/л, без проявлений геморрагического синдрома и без нарушений в коагулограмме.

3. Оценка эффективности и безопасности введения гРУПа

Побочных эффектов на введение гБУПа зарегистрировано не было. Влияние гРУПа на показатели системы свертывания крови представлено в табл. 2.

Таблица 2

Сравнение показателей гемостазиограммы до и после использования гБУНа

Показатель До введения препарата После введения препарата Рп

АЧТВ, сек 51,2±2,5 46,2±2,3 <0,001

ПТВ, сек 12,2±0,3 10,0±0,3 <0,001

ТВ, сек 16,8±0,7 15,1±0,6 <0,001

Агр PLT на 2 мин, отн.ед. 0,78±0,05 0,85±0,06 0,021

Агр PLT max., отн.ед. 0,93±0,05 0,98 ±0,05 >0,05

Согласно данным, приведенным в табл. 2, введение гБУИа способствовало активации в коагуляционном и тромбоцитарном звеньях гемостаза, однако, ни у одного больного лабораторных признаков гиперкоагуляции не выявлено.

С учетом мнения о дозозависимости гемостатического эффекта гБУПа, представленного, например, на официальном сайте компании-производителя препарата, проведен анализ влияния различных дозировок изучаемого препарата на АЧТВ, ПТВ и ТВ (табл. 3).

Таблица 3

Динамика коагулогических тестов при использовании различных дозировок гРУПа в зависимости от выраженности тромбоцитопении

Показатель Тромбоциты 100-149 х109/л Тромбоциты 50-99 х 109/л Тромбоциты менее 50x109/л

Доза гРУПа 30-49 мкг/кг (п=7) 50-79 мкг/кг (п=10) 80-120 мкг/кг (п=13)

АЧТВ, сек 51,36±5,76 57,27±3,23 46,43±4,12

АЧТВ «2», сек 45,07±5,12* 50,71±2,52* 43,26±4,06*

ПТВ, сек 11,67±0,56 13,37±0,56 11,62±0,53

ПТВ «2», сек 9,89±0,72* 10,58±0,42* 9,61±0,29*

ТВ, сек 15,91 ±0,81 16,63±1,32 17,45±1,18

ТВ «2», сек 15,14±1,04* 14,11±0,94* 15,88±0,95*

Прим.: цифрой «2» везде обозначены показатели через 10 мин после введения гРУНа; * - р<0,05

Согласно данным табл. 3, значимых различий между сравниваемыми показателями получено не было. В частности, выявленные изменения ПТВ не превышали, в среднем, примерно 2 сек при разных дозировках гБУПа - с 11,7±0,6 сек до 9,9±0,7 сек при дозировке 30-49 мкг/кг (снижение на 15,4%), с 13,4±0,6 сек до 10,6±0,4 сек при дозировке 50-79 мкг/кг (снижение на 20,9%) и с 11,6±0,5 сек до 9,6±0,3 сек при дозировке 80-120 мкг/кг (снижение на 17,2%) - и не достигли порога статистической значимости. Следовательно, используемые дозовьте режимы сопоставимы по влиянию на показатели коагулограммы. Также не выявлено зависимости эффективности гРУПа от пола, возраста и варианта ОЛ.

4. Разработка алгоритма профилактики геморрагических осложнений

На основании литературных данных и собственного опыта разработали и апробировали алгоритм профилактики геморрагических осложнений, который предполагает введение гРУПа с профилактической целью: в группе высокого риска ГО - 80-120 мкг/кг; в группе умеренного риска - 50-79 мкг/кг; в группе низкого риска - 30-49 мкг/кг. Если отдельные критерии относились к различным группам риска, пациенту устанавливали группу более высокого риска.

В итоге алгоритм профилактики можно сформировать в виде последовательности следующих этапов

АЛГОРИТМ ПРОФИЛАКТИКИ ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ИНВАЗИВНЫХ МАНИПУЛЯЦИЙ ПРИ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯХ У ДЕТЕЙ

(на примере КЦВ вен у детей с острыми лейкозами)

1 этап

Предварительное УЗИ центральных вен

Выбор менее сложной вены для КЦВ по результатам УЗИ по пятибалльной системе (наличие деформаций и сужений внутреннего контура вены - 1 балл, нелинейность хода вены - 1 балл, аномалии расположения вены - 1 балл, сложные внешние ориентиры - 1 балл, малый диаметр вены по сравнению с контрлатеральной - 1 балл)

2 этап

Оценка тяжести геморрагического синдрома

3 этап

Установление группы риска ГО

Если отдельные критерии относятся к различным группам риска, устанавливается группа более высокого риска

4 этап Введение

гРУПаза 10 мин до катетеризации

5 этап

Катетеризация

6 этап

Наблюдение

0 степень (субклиническая) - отсутствие клиники; 1 степень (легкая) - геморрагические высыпания на коже; 2 степень (умеренная) - геморрагические высыпания на коже и слизистых; 3 степень (тяжелая) - геморрагические высыпания на коже и слизистых, кровотечения (десневые, носовые, маточные, из мест инъекций и других локализаций).

Риск ГО Низкий Умеренный Высокий

Тромбоциты, х109/л 100-149 50-99 <50

Тяжесть геморр. синдр., степень 0 1 2-3

Коагуляционные тесты Норма Норма Удлинены

Паракоагуляционные тесты Норма Норма Содержание повышено

Возраст >1 года >1 года <1 года

Сложность КЦВ по УЗИ, баллы 0-2 3 4-5

Маркеры инфекции (СРБ, 037,7°С) - - +

Доза препарата Низкий риск Умеренный риск Высокий риск

30-49 мкг/кг 50-79 мкг/кг 80-120 мкг/кг

Катетеризация вены с динамической УЗ навигацией

УЗ контроль геморрагических осложнений

5. Оценка эффективности УЗ навигации КЦВ

Использование УЗ навигации позволило осуществить успешную катетеризацию ВЯВ в 99% случаях (98 пациентов из 99), что существенно выше, чем при стандартной катетеризации подключичной вены, где успешная катетеризация достигнута в 76,7% случаев, рх2<0,001 (табл. 4). И хотя сравнивать результаты катетеризации разных вен не вполне корректно, однако, высокая достоверность отличий по анализируемым критериям (например, доле успешных катетеризаций и доле катетеризаций без ГО) позволяет сделать вывод об эффективности УЗ контроля.

Таблица 4

Сравнение результатов КЦВ в зависимости

от использования УЗ навигации_

Показатель Пациенты с катетеризацией подключичной вены (п=30) Пациенты с катетеризацией ВЯВ и УЗ навигацией (п=99) Р

Доля успешных катетеризаций, % 76,7 94,9 <0,001(Х2)

Доля катетеризаций без ГО, % 47 76,7 <0,001(Х2)

Доля КЦВ с первой попытки, % 60 70,7 >0,05

Среднее количество попыток для КЦВ 2,1±0,2 1,6±0,1 <0,05

Проведенный анализ позволил выделить ряд прочих показателей, по которым были выявлены различия в подгруппах, где катетеризация осуществлена с первой и повторной попыток. К таковым относились: меньший диаметр сосудов, ранее проводимая КЦВ, повышение С-реактивного белка, наличие лихорадки и клиники геморрагических проявлений, а также анатомически трудный доступ к сосудам.

6. Оценка эффективности алгоритма профилактики ГО

Результаты изучения успешности катетеризации ВЯВ, проводимой с УЗ навигацией в группах с разными режимами профилактики и коррекции ГО, представлены в табл. 5.

Как видно из табл. 5, частота неосложненной катетеризации была сопоставима во всех группах, проводимых с помощью УЗ навигации. Однако, если при катетеризации в группах сравнения (без использова-

ния гРУПа) при проколе сосуда ГО развивались в 100% случаев (в группе 4 (с применением тромбоконцентрата): 4 случая прокола артерии и 4 случая прокола вены; в группе 3: 4 случая прокола вены и 5 случаев прокола артерии), то при использовании препарата гРУПа гематомы развивалась только в 33,3% случаев (в 1 из 4 случаев прокола вены и в 1 из 2 случаев прокола артерии).

Таблица 5

Сравнение результатов КЦВ в группах, проводимых с УЗ навигацией

Критерий Группа 2 (тромбоконцентрат) (п=30) Группа 3 (сравнения) (п=39) Группа 4 (гРУПа) (п=30)

Без осложнений 73,3% (22) 76,9% (30) 80,0% (24)

Прокол вены без ГО - - 10,0% (3)

Прокол артерии без ГО - - 3,3% (1)

Прокол артерии с ГО 13,3% (4) 12,8% (5) 3,3% (1)

Прокол вены с ГО 13,3% (4) 10,3% (4) 3,3% (1)

Всего 100% (30) 100% (39) 100% (30)

Как изложено выше, ГО при проколе сосуда в группе детей, получающих гГУПа, отмечались только в 2 случаях из 6. При этом динамическое УЗ наблюдение показало, что гематомы после прокола сосудов у этих пациентов купировались уже через час, тогда как в группах контроля - только через сутки. Средний диаметр гематомы у этих двух детей соответствовал диаметру самой ВЯВ, а у детей в группах сравнения превышал его: 1,7 диаметра ВЯВ в группе 3 (без профилактики ГО) и 2,2 диаметра ВЯВ в группе 2 (с тромбоконцентратом). Таким образом, прокол сосуда при назначении гРУПа приводит к формированию гематомы с меньшей частотой (р=0,002).

Применение гРУПа позволило улучшить показатели катетеризации за счет минимизации ГО и создания лучших условий для повторной катетеризации, в том числе, снижения необходимости пункции контрлатеральной вены (табл. 6).

Таблица 6

Показатели успешности КЦВ в сравниваемых группах

Показатель Группа 2 (тромбоконц.) (п=30) Группа 3 (сравнения) (п=39) Группа 4 (гРУПа) (п=30)

Время катетеризации, сек 160,1±22,7 152,7±18,4 131,2±23,4

Успешные катетеризации, % 93,3 94,9 96,6

Геморрагические осложнения, % 26,7 23,1

КЦВ с первой попытки, % 76,7 66,7 70

Среднее количество попыток КЦВ 1,6±0,1 1,8±0,1 1,4±0Д*

Переход на другую сторону, % 26,7 20,5

* -достоверные различия с группой 2 с р<0,05 **— достоверные различия с группой 3 с р<0,05

Согласно данным табл. 6, случаев перехода катетеризации на другую сторону в группе с гБУИа не наблюдалось, тогда как в третьей и второй группах их было по 8, что соответствовало 20,5% и 26,7% - то есть практически у каждого четвертого/пятого пациента (рх2<0,01). Причинами перехода катетеризации на другую сторону служили: анатомически сложный доступ (у 4 чел) и геморрагические осложнения во время пункции, приведшие к изменению контуров и топографии вены (у 12 чел).

Вероятность развития ГО остается и в случае применения гРУПа. Такие осложнения, как и следовало ожидать, характерны, прежде всего, для пациентов с высокой степенью риска их развития (табл. 7).

Значительная частота сквозных проколов сосудов у пациентов высокой группы риска по сравнению с группами низкого и умеренного риска оказалась связана, прежде всего, с анатомической сложностью катетеризации - 2,7±0,1 балла против 2,1±0,1 балла в группе умеренного риска и 1,4±0,2 балла в группе низкого риска (р<0,05 с другими группами риска). Это было обусловлено тем, что в данную группу вошли дети раннего возраста с малым диаметром вены, дети, которым ранее проводились пункции вены с развитием гематомы и последующей деформацией контура вены и ее хода.

Таблица 7

Анализ осложнений при КЦВ в группе с использованием гБУПа в зависимости от риска геморрагических осложнений

Показатель Низкий риск Умеренный Высокий риск

(п=7) риск(п=10) (п=13)

Частота сквозного 0 10 38,5

прокола сосуда, % (п=0) (п=1) (п=5)

Частота ГО, % 0 0 15,4

(п=0) (п=0) (п=2)

Анатомическая

сложность 1,4±0,2* 2,1±0,1 2,7±0,1

доступа, баллы

* - достоверность различий по сравнению с другими группами с р<0,05

Таким образом, применение алгоритма с использованием гБУНа и ультразвуковой навигации способствует быстрой неосложненной катетеризации центральной вены и предотвращает развитие жизнеугрожаю-щих осложнений.

ВЫВОДЫ

1. Для детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями характерны сопутствующие нарушения в коагуляционном гемостазе и системе фибринолиза в виде удлинения АЧТВ, ПТВ и увеличения содержания в крови РФМК и Д-димеров. Введение гБУПа такой категории пациентов улучшает спонтанную агрегацию тромбоцитов, укорачивает АЧТВ, ПТВ и ТВ, не приводя при этом к гиперкоагуляции. Отличий по влиянию на коагулогические тесты различных доз препарата в используемом дозовом диапазоне (30-120 мкг/кг) не выявлено.

2. Факторами риска геморрагических осложнений при формировании сосудистого доступа у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями являются: тромбоцитопения менее 50x109/л, нарушения со стороны гемостазиограммы с клиническими проявлениями геморрагического синдрома, клинические и лабораторные признаки инфекционных осложнений, а также технически сложный доступ к сосуду.

3. Геморрагические осложнения при катетеризации центральных вен без использования ультразвуковой навигации возникают у болыпин-

ства детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями, тогда как применение ультразвукового контроля существенно снижает частоту их развития и увеличивает долю успешных катетеризаций.

4. Наиболее эффективная профилактика геморрагических осложнений катетеризаций центральных вен у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями обеспечивается предварительным разделением пациентов на группы риска, сформированные с учетом прогнозируемой технической сложности доступа к сосуду, тяжести клинической картины геморрагического синдрома и глубины тромбоцитопении.

5. Применение ультразвуковой навигации при обеспечении доступа к центральным венам в комбинации с превентивным использованием гБУНа в дозах, подобранных в зависимости от степени риска, позволяет в наибольшей степени снизить вероятность геморрагических осложнений и повысить безопасность катетеризации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для минимизации осложнений катетеризащш центральных вен у детей с острыми лейкозами и тромбоцитопениями необходимо соблюдать ряд требований.

1.С помощью УЗИ предварительно оценить сложность анатомического доступа к сосуду посредством подсчета баллов: наличие деформаций и сужений внутреннего контура вены - 1 балл, нелинейность хода вены - 1 балл, аномалии расположения вены - 1 балл, сложные внешние ориентиры - 1 балл, малый диаметр вены по сравнению с контрлатеральной- 1 балл.

2. Оценить наличие клинической картины геморрагического синдрома и ее выраженность: 0 степень (субклиническая) - отсутствие клиники; 1 степень (легкая) - геморрагические высыпания на коже; 2 степень (умеренная) - геморрагические высыпания на коже и слизистых; 3 степень (тяжелая) - геморрагические высыпания на коже и слизистых, кровотечения (десневые, носовые, маточные, из мест инъекций и других локализаций).

3.На основании полученных результатов, а также с учетом показателей гемостазиограммы оценить риск развития геморрагических осложнений:

а. К группе высокого риска геморрагических осложнений отнести детей, имеющих: количество тромбоцитов менее 50x10 /л; 2-3 сте-

пень тяжести геморрагического синдрома; удлинение коагуляционных тестов и/или положительные паракоагуляционные тесты; возраст до 1 года; прогнозируемый технически сложный доступ (4-5 баллов по УЗ диагностике), клинико-лабораторные показатели инфекционного процесса (t выше 37,7 °С и положительный СРБ.)

b. К группе умеренного риска отнести детей с количеством тромбоцитов 50-99x109/л, первой степенью геморрагического синдрома и прогнозируемым венозным доступом умеренной сложности (3 балла по УЗ диагностике).

c. К группе низкого риска отнести детей с числом тромбоцитов от 100х109/л до 149х109/л, без проявлений геморрагического синдрома и без нарушений в коагулограмме.

4. Перед процедурой катетеризации для надежного предотвращения развития геморрагических осложнений следует профилактически применять препарат рекомбинантного активированного фактора свертывания VII;

5. Дозирование rFVIIa осуществлять на основе предварительной оценки риска развития геморрагических осложнений:

a. Пациентам группы высокого риска - 80-120 мкг/кг;

b. Пациентам группы среднего риска - 50-79 мкг/кг;

c. Пациентам группы низкого риска - 30-49 мкг/кг.

6. Катетеризацию центральных вен всегда проводить под ультразвуковым контролем;

7. В случае развития геморрагических осложнений, оценку их тяжести проводить посредством сравнения наименьшего из размеров гематомы с диаметром катетеризируемой вены.

Список опубликованных научных работ по теме диссертации

1. Алгоритм профилактики геморрагических осложнений при катетеризации центральных вен у детей с тромбоцитопениями /Сергеева A.M., Павлова Г.П., Мазурок В.А., Закиров И.И. // Эфферентная терапия. 2010. Т.16. № 3. С. 79-85.

2. Сергеева A.M., Мазурок В.А. Проблемы и перспективы катетеризации центральных вен у детей с острым лейкозом при высоком риске

жизнеугрожающих геморрагических осложнений // Эфферентная терапия. 2011. Т.17. № 2. С. 10-18.

Павлова Г.П., Сергеева А.М., Жури на Н.А. Использование рекомби-нантного активированного фактора VII с гемостатической целью у детей / Сборник научных трудов «Актуальные вопросы педиатрии» под ред. И.Е Ивановой. Чебоксары. 2010. С. 152-154. Сергеева А.М., Павлова Г.П., Журина Н.А. Контроль гемостаза при катетеризации центральных вен у детей с гемобластозами / Сборник материалов XV конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва.-14-17 февраля 2011 г. С. 790.

Геморрагические осложнения при катетеризации центральных вен у детей с тромбоцитопениями: возможности профилактики /Сергеева А.М., Павлова Г.П., Мазурок В.А., Закиров И.И. // Сб. тез. XIII Всероссийской конф. «Жизнеобеспечение при критических состояниях» и I Всероссийской конференции молодых ученых «Инновации в анестезиологии и реаниматологии», поев. 75-летию НИИ общей реаниматологии им В. А. Неговского РАМН. М. 28-30 марта 2011. С. 192. Сергеева А.М.. Применение рекомбинантного активированного фактора VII для профилактики геморрагических осложнений при катетеризации центральных вен у детей с тромбоцитопениями / Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. 11-15 апреля 2011. С. 401.

Sergeeva А.М. Trefilov A.A Ultrasound navigation central venus cateterización in children with acute leukemia (Ультразвуковая навигация центральных вен у детей с острым лейкозом) / Сборник материалов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы ультразвуковой диагностики». Судак (Украина). 23-27 мая 2011 г.-С. 17.

Сергеева А.М. Трефилов А.А. Профилактика геморрагических осложнений при инвазивных манипуляциях у детей с острым лейкозом с применением ультразвуковой навигации / Сборник материалов научно-практической конференции с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». Казань. 20-22 сентября 2011. С. 171.

Список сокращений

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ГО — геморрагические осложнения ВЯВ - внутренняя яремная вена

ДВС- синдром - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

КЦВ - катетеризация центральной вены ОЛ — острый лейкоз ОМЛ - острый миелобластный лейкоз ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз ПТВ - протромбиновое время

РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы

СРБ - С-реактивный белок

ТВ - тромбнновое время

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗ навигация - ультразвуковая навигация

Фг - фибриноген

РЬТ - тромбоциты

гБУИа - рекомбинантный активированный фактор свертывания VII

Подписано в печать 16.04.2012. Формат 60x84/16.

Бумага офсетная. Печать оперативная. Усл. печ. л. 1,395. Тираж 100 экз. Заказ № К-74.

Отпечатано в типографии «Новое Время» 428034, г.Чебоксары, ул.Мичмана Павлова, 50/1. Тел.: (8352) 41-27-98,41-17-87.