Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Профилактика тромбоэмболических осложнений у беременных с угрозой развития венозного тромбоза

005006905

ШАБАНОВА Надежда Александровна

ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ С УГРОЗОЙ РАЗВИТИЯ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЗА

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 Я Н В 2072

Санкт-Петербург - 2011

005006905

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Минздрав-соцразвития России

Научные руководители:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Зайнулина Марина Сабировна Гордеев Николай Александрович

Репина Маргарита Александровна Немков Александр Сергеевич

Ведущая организация: Военно-Медицинская академия им. С. М. Кирова

я -.р/------

I

Защита диссертации состоится « у » фгяшшг г. в/^ часов на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта СЗО РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта СЗО РАМН

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Тромбоэмболические осложнения (ТЭО) в акушерской практике являются актуальной проблемой современной медицины, что обусловлено высокой распространенностью и отсутствием тенденции к снижению данных осложнений, нередко приводящих к гибели пациенток. Стоит отметить, что в экономически развитых странах за последние 30 лет удалось снизить материнскую смертность от кровотечений, сепсиса и тяжелых форм гестоза; при этом тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) вышла на первое место среди причин материнской смертности (Доброхотова Ю.Э., 2006; De Swiet M., 2000; Chang J., 2003; Bauersachs R.M., 2009). По некоторым данным, до 11% материнской смертности при беременности связано с ТЭЛА (Deneux-Tharaux С., 2005; Berg C.J., 2010). Известно, что частота тромбоэмболических осложнений во время беременности составляет 2-5 случаев на 1000 родов, что в 5-6 раз больше, чем в общей популяции (Доброхотова Ю. Э., 2006; Макацария А.Д., 2009; McCoU M.D., 1997; Anderson F.A.Jr., 2003; Bick R.L., 2006). Вероятно, истинная частота ТЭО, связанных с беременностью, еще больше, так как тромбоз глубоких вен (ТГВ) в 38% случаев, а ТЭЛА в 22% случаев развивается уже после выписки из акушерского стационара (Ray J.G., 1999). Столь высокая частота развития ТЭО в акушерстве, по-видимому, связана со значительной долей беременных старшей возрастной группы, высокой частотой индуцированной беременности, большим количеством пациенток, у которых наблюдается угроза прерывания беременности с необходимостью применения гормональных средств и длительного токолиза, а также значительным числом воспалительных заболеваний. Летальность от ТЭЛА в России составляет 1,5-2,7 на 10000 родов, а доля ТЭО в структуре материнской смертности - от 2,8 до 18,3% (Макаров О.В., 1998).

В этиологии ТЭО существенная роль принадлежит нарушениям в системе гемостаза, в частности, наследственным (генетически обусловленным) и приобретенным тромбофилиям (ТФ) (Макацария А.Д., 2003; Баркаган З.С., 2004). Однако в мировой литературе встречаются лишь единичные сведения о распро-

страненности различных форм ТФ у беременных. Четко не обозначены группы высокого риска развития венозных тромбозов (ВТ) при беременности, недостаточно данных об особенностях системы гемостаза у пациенток данных групп.

Использование антикоагулянтов является эффективным методом профилактики и лечения ВТ у беременных (Озолиня JI.A.,1999; Бицадзе В.О., 2000; Bates S.M., 2008; Andersen A.S., 2010). Вместе с тем, общепринятых схем назначения и контроля эффективности антикоагулянтной терапии у беременных пока не существует, не разработан единый алгоритм обследования и ведения данных больных в акушерско-гинекологической практике. Особенно недостаточно освещены хирургические методы профилактики ТЭЛА у беременных и родильниц с венозными тромбозами.

Учитывая столь высокую медицинскую и социальную значимость венозного тромбоза в акушерской практике, его профилактику следует рассматривать как важный и обязательный элемент врачебной работы, включающей оценку индивидуального риска, выбор методов и средств профилактики, проведение мониторинга ее эффективности.

Цель исследования. Определить группы высокого риска развития венозного тромбоза, связанного с беременностью, и патогенетически обосновать медикаментозную и хирургическую профилактику тромбоэмболических осложнений у беременных с угрозой развития венозного тромбоза. Задачи исследования

1. Определить частоту генетически обусловленных форм тромбофилии у женщин с венозными тромбозами, связанными с беременностью.

2. Исследовать коагулологические показатели у беременных и родильниц с венозными тромбозами.

3. Выделить группы высокого риска развития тромботических осложнений, связанных с беременностью.

4. Исследовать показатели свертывающей системы крови в трех триместрах беременности и в доношенном сроке у беременных группы высокого риска

развития венозных тромбозов, получавших патогенетическую профилактику тромботических осложнений.

5. Изучить особенности течения беременности и ее исходы у женщин группы высокого риска развития венозных тромбозов, на фоне проводимой профилактики.

6. Оценить ближайшие и отдаленные результаты хирургической профилактики ТЭЛА методом каваклипирования.

Научная новизна и теоретическая значимость работы На основании клинико-лабораторных данных и данных анамнеза разработаны критерии включения женщин в группу высокого риска развития ТЭО, связанных с беременностью. Проведен анализ генетических факторов нарушения свертывающей системы крови у беременных и родильниц с ВТ. Доказано значение мультигенной тромбофилии, мутации фактора V Лейден (Р5 169Ш>А), 2021(Ю>А в гене протромбина (_Р2), 5в>4С в -675 положении промоторной области гена РА1-1, 677С>Т в гене МГШУ? в развитии тромботических осложнений. Впервые проведена оценка коагуляционных показателей и маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови у беременных группы высокого риска развития ВТ на протяжении трех триместров беременности и при доношенной беременности. Доказано наличие активации внутрисосудистого свертывания крови и тромбоцитарного звена гемостаза с I триместра беременности у женщин группы высокого риска развития ВТ и патогенетически обосновано применение антикоагулянтной и антиагрегантной терапии с I триместра, а также рекомендовано динамическое исследование параметров гемостаза на фоне проводимой терапии. Впервые у беременных и родильниц с ВТ показана безопасность и эффективность хирургической профилактики ТЭО методом каваклипирования при эмбологенном характере тромба.

Практическая значимость работы

Существенно дополнена программа обследования беременных группы высокого риска развития ВТ. Доказана необходимость мониторинга показателей системы гемостаза на протяжении всей беременности. В группе высокого

риска развития ВТ обосновано применение антикоагулянтной и антиагрегант-ной терапии с I триместра беременности курсами, а при наличии в анамнезе тромбоза глубоких вен или ТЭЛА - непрерывно на протяжении всей беременности. Введено в практику измерение анти-Ха активности препаратов в крови с целью подбора дозы и контроля эффективности антикоагулянтной терапии низкомолекулярными гепаринами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У беременных и родильниц с венозными тромбозами и тромбоэмболиче-скими осложнениями частота сочетания неблагоприятных генотипов одновременно по трем и более генам тромбофилии, а также выявление неблагоприятных гомозиготных генотипов статистически значимо выше, чем в группе с физиологическим течением беременности. В группе с тромбозами мутация Лейден в гене фактора V 169Ю>А) обнаружена в 8,9 раз чаще, мутация 202100>А в гене протромбина в 4,7 раз, полиморфизм 677 С>Т гена МГЯИ? в 1,5 раза и неблагоприятный вариант 40 в -675 положении промоторной области гена РА1-1 в 1,2 раза чаще, чем в группе с физиологическим течением беременности.

2. Риск возникновения тромбозов, связанных с беременностью, зависит от наличия генетических и приобретенных факторов риска, при этом отношение шансов развития венозных тромбозов максимально ((Ж>20) при наличии ан-тифосфолипидного синдрома и отягощенного тромботического анамнеза; увеличивается более чем в 10 раз ((Ж>10) при наличии таких факторов риска как: мутация F5 169Ш>А (Лейден), варикозная болезнь, отягощенный акушерский анамнез и индуцированная беременность.

3. У беременных, относящихся к группе высокого риска развития венозных тромбозов, с первого триместра беременности наблюдается активация внутри-сосудистого свертывания крови и тромбоцитарного звена гемостаза, что выражается в повышении уровня Д-димера, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и индуцированной агрегации тромбоцитов.

4. Применение антикоагулянтной (низкомолекулярные гепарины-НМГ) и антиагрегантной терапии (курантил и тромбо-асс) с первого триместра

беременности курсами, а при наличии в анамнезе тромбоза глубоких вен или ТЭЛА - непрерывно на протяжении всей беременности, под контролем анти-Ха активности гепаринов в крови, является патогенетически обоснованным у беременных группы высокого риска развития венозных тромбозов и приводит к достоверному снижению концентрации Д-димера и нормализации агрегационной активности тромбоцитов, что позволяет эффективно предотвратить тромботические осложнения, а также значительно улучшить исходы беременности в сравнении с группой беременных со случившимися тромбозами.

5. Показанием для хирургической профилактики ТЭЛА методом кавакли-пирования является возникновение эмбологенных венозных тромбозов.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению», Москва, 2008; на Всероссийской научной конференции с международным участием «Успенские чтения», г. Тверь, 2008; на Всероссийской научно-практической конференции «Посттромботическая болезнь», Санкт-Петербург, 2009; на конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», Санкт-Петербург, 2010; на выездном заседании общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа РФ, г. Великий Новгород, 2010; на X Юбилейном Всероссийском форуме «Мать и Дитя», Москва, 2010; на заседании общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа РФ, Санкт-Петербург, 2010; на XI съезде хирургов Российской Федерации, г. Волгоград, 2011; на Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства», Санкт-Петербург, 2011.

Основные положения диссертации внедрены в работу отделения патологии беременности НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН и клиники акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Материалы дис-

сертации представлены в методическом пособии, рекомендованном Обществом акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа РФ.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 5 - в рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, клинической характеристики обследованных женщин, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 85 отечественных и 138 зарубежных источников. Материалы диссертации иллюстрированы 37 таблицами и 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для выполнения поставленных задач были обследованы 267 пациенток. Первую группу составили 102 беременные и родильницы с венозными тромбо-тическими осложнениями, находившиеся на лечении в НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отга СЗО РАМН, клиниках СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова; Мариинской больнице; МСЧ №122; НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе; родильном доме №6 им. проф. В.Ф.Снегирева в период с 1999 по 2010 год.

В основную группу были включены 58 беременных, относящихся к группе высокого риска развития ВТ, клинико-лабораторное обследование, лечение и родоразрешение которых проведено в НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отга в период с 2007 по 2010 год.

Контрольную группу составили 107 женщин с физиологическим течением беременности и неотягощенным тромбо-геморрагическим анамнезом.

Лабораторные исследования проводились в клинической лаборатории, лаборатории биохимии с клинико-диагностическим отделением, лаборатории

иммунологии и лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Изучение тромбоцитар-ного звена гемостаза проведено методом индуцированной агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ) (в концентрации 2мкМ и 0,2 мкМ). Расширенная коагулограмма и определение анти-Ха активности гепаринов в плазме крови выполнялась на автоматическом коагулометрическом анализаторе ACL-200 (Instrumentation Laboratory, Испания) с использованием реактивов HemosIL (Италия). Содержание РФМК определяли при помощи набора реагентов «РФМК-тест» фирмы «НПО Ренам», Москва. Содержание Д-димера и гомоци-стеина в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием реактивов Technoclone (США).

Молекулярно-генетическое исследование проводили с помощью «Фибр-биочипа», разработанного лабораторией пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН совместно с Институтом молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, для выявления генетически обусловленных форм тромбофилии: F5 1691G>A, F2 20210G>A, FGB -455G>A, GPIIIa 1565T>C, PAI-1 -675 5G>4G и MTHFR 677C>T. Анализ включал в себя двухраундную мультиплексную полимеразную цепную реакцию с последующей гибридизацией на биочипе.

Ультразвуковую фетометрию и допплерометрию плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока проводили в отделении ультразвуковой диагностики лаборатории физиологии и патофизиологии плода на ультразвуковом диагностическом приборе "Medison SonoAce - 8000 live" (Корея), оснащенном допплеровским блоком. Верификацию диагноза венозного тромбоза, оценку характера тромба (окклюзивный, пристеночный, флотирующий) проводили с использованием дуплексного ультразвукового ангиосканирования (УЗДС) с цветным допплеровским картированием (ЦДК) в отделении ультразвуковой диагностики СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова на ультразвуковом приборе "Vo-luson 730 pro" (GE, США). Для изучения отдаленных результатов лечения больных, которым с целью предотвращения ТЭЛА было выполнено клипиро-

вание нижней полой вены, проведена многослойная спиральная компьютерная томография (МСКТ) в отделении лучевой диагностики МЦ ФГУП «Адмиралтейские верфи» на рентгеновском компьютерном томографе "LightSpeed Plus 4.0" (GE, США) с использованием контрастного сканирования.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel 2007 (Microsoft Corporation, США), STATISTIC A 6.1 (Statsoft Inc., Tulsa, США) и SPSS-17 (IBM, США).

Результаты исследования и их обсуждение Первым этапом работы были ретроспективно проанализированы причины и сопутствующие факторы возникновения венозных тромботических осложнений у 102 женщин: 67 беременных и 35 родильниц.

Тромбозы системы нижней полой вены составили 95,10% случаев, в то время как в системе верхней полой вены встречались лишь в 4,90% случаев. Тромбозы глубоких вен голени, шшофеморальные тромбозы, тромбозы тазовых вен, ТГВ верхних конечностей, метротромбофлебиты наблюдались в 40,20% случаев (у 41 женщины), тромбозы поверхностных вен (ТПВ) голени, бедра, верхних конечностей - в 41,18% (у 42 женщин), тромбозы геморроидальных узлов - в 1,96% (у 2 женщин). Сочетание глубоких и поверхностных тромбозов, и/или тромбозов геморроидальных узлов встречалось в 16,66%. Тромбоз осложнился тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии у 9 женщин (8,82%). Летальных исходов не было.

В I триместре беременности тромбозы произошли у 17 женщин (25,37%), во II - у 16 беременных (23,88%) и в III триместре - у 34 (50,75%). Средний срок возникновения тромбозов в послеродовом периоде составил 5,77±1,19 суток (1-28 сутки). Причем в первые трое суток послеродового периода тромбозы возникли у 22 родильниц (62,86%). В первую неделю послеродового периода -у 28 родильниц (80% случаев).

При анализе генетических форм тромбофилии у пациенток с венозными тромботическими осложнениями обнаружено, что частота различных неблагоприятных генотипов, предрасполагающих к ТФ, составила 100%. Было выявле-

и

но преобладание неблагоприятных генотипов по 3 и более из взятых в исследование генов у женщин с ВТ при беременности и в послеродовом периоде (44,12%) по сравнению с женщинами с физиологическим течением беременности (22,43%) (р<0,001). Обнаружение неблагоприятных генотипов по 4 из 6 исследуемых генов в группе с тромбозами было отмечено в 9,80% случаев, в то время, как в контрольной группе лишь в 1,87% (р<0,05). Комбинация неблагоприятных генотипов по 5 генам, встречалась только в группе с тромбозами и составила 3,92%. Эти данные подчеркивают значимость мультигенной ТФ для реализации патологического тромботического процесса.

Обнаружено, что мутация Лейден в гене фактора V достоверно чаще наблюдалась в группе с тромбозами и превышала таковую в контрольной группе более, чем в 8 раз (16,67% и 1,87% соответственно, р<0,001). Кроме того, выявлено статистически значимое увеличение частоты мутации 2021 СЮ>А в гене протромбина и полиморфизма 677С>Т гена МГНРЯ, а также неблагоприятной аллели 4й гена РА 1-1 среди пациенток с тромбозами (р<0,05), что проиллюстрировано в таблице 1.

Таблица 1

Частота генетически обусловленных форм ТФ в обследованных группах

Мутация/полиморфизм Пациентки с тромбозами п=102 Контрольная группа п= 107

п % п %

Р5 169Ш>А, Лейден 17 16,67*** 2 1,87

МТНРЯ 677С>Т 57 55,88* 41 38,32

РА1-1 -675 5С>40 85 83,33* 75 70,09

вРШа 1565Т>С 39 38,24 34 31,78

Р2 202100>А 9 8,82* 2 1,87

РвВ -4550>А 44 43,14 42 39,25

Примечание: *р<0,05 по сравнению с показателями контрольной группы

***р<0,001 по сравнению с показателями контрольной группы

Наиболее опасное сочетание мутации Лейден в гене фактора V и мутации 20210С>А в гене протромбина наблюдалось только в группе с тромбозами (у трех пациенток) и составило 2,94%, в то время как в контрольной группе не

встречалось. Неблагоприятные гомозиготные генотипы наблюдались значимо чаще среди женщин с венозными тромботическими осложнениями - у 53,92%, нежели в контрольной группе - 40,19% (р<0,05). Наличие неблагоприятных гомозиготных генотипов одновременно по двум и более генам также достоверно чаще встречалось в группе с ВТ (14,71% и 5,61% соответственно, р<0,05), по 3 генам было выявлено только в группе с тромбозами (1,96%).

Подсчет отношения шансов развития венозных тромботических осложнений при наличии наследственной тромбофилии представлен в таблице 2.

Таблица 2

Отношение шансов развития ВТ при наличии генетически обусловленной ТФ

Фактор риска Отношение шансов- OR Доверительный интервал - 95% CI Достоверность-P

Мультигенная ТФ 2,43 1,26- 4,70 p<0,01

Наличие 3-х и более мутаций 2,73 1,50-4,97 p<0,001

Наличие гомозиготного генотипа по двум и более неблагоприятным аллелям 2,90 1,08-7,80 p<0,05

F5 1691G>A, Лейден 10,5 2,36-46,72 p<0,001

F2 20210G>A 5,08 1,07-24,11 p<0,05

MTIIFR 6770Т 2,04 1,17-3,54 p<0,05

PAI-1 -675 5G>4G 2,13 1,10-4,15 p<0,05

FGB -455G>A 1,17 0,68-2,04 p>0,05

GPIIIa 1565T>C 1,39 0,78-2,46 p>0,05

Антифосфолипидный синдром (АФС) в группе с венозными тромботическими осложнениями был выявлен в 17,07% случаев, в то время, как в контрольной группе обнаружен не был (р<0,001). Было подсчитано, что отношение шансов развития венозных тромбозов при наличии АФС увеличивается более чем в 20 раз (ОИ. 21.20; 95%С1, 2.76-162.53).

Известно, что сочетание наследственных и приобретенных (дополнительных) факторов риска при их определенном взаимодействии, взаимоусилении или взаимодополнении приводит к превышению определенного «тромботиче-ского порога» и вызывает формирование тромба. Для выявления частоты и выделения наиболее значимых факторов риска развития ТЭО, связанных с беременностью, был проведен анализ среди пациенток с тромбозами. Средний возраст женщин в группе с тромбозами был достоверно больше, чем в группе с

физиологическим течением беременности - 27,43±0,44 лет (р<0,001), и составил 30,05±0,50 лет. В группе с ВТ чаще встречались женщины старше 35 лет по сравнению с контрольной группой (18,63% и 6,54% соответственно) (р<0,01).

К моменту данной беременности 19 пациенток первой группы (18,63%) уже имели ТЭО в анамнезе. Семейный тромботический анамнез (инсульты и инфаркты до 50 лет, тромбозы, ТЭЛА у кровных родственников) отмечался практически у 2/3 пациенток - в 60,78% случаев. Наличие варикозной болезни к моменту возникновения тромбоза было диагностировано у 75 женщин (73,53%), что более чем в 4 раза превышало данный показатель в контрольной группе (16,82%). В группе с тромбозами достоверно чаще встречались женщины с третьими и более родами, нежели в контрольной группе: 10,78% и 2,80% соответственно (р<0,05). При оценке анамнеза было выявлено, что в контрольной группе только 4 пациентки (3,74%) имели самопроизвольный выкидыш и неразвивающуюся беременность раннего срока. В группе женщин с ВТ наличие акушерских осложнений в анамнезе (привычного невынашивания, самопроизвольного выкидыша и неразвивающейся беременности раннего срока, антенатальной гибели плода и ранней неонатальной гибели, гипотрофии плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП), неудач экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), кровотечения в послеродовом периоде, а также тяжелого течения гестоза) наблюдалось в 31,37% случаев, т.е. у каждой третьей пациентки (р<0,001). Средний вес женщин на момент тромбоза составил 80,51±1,64 кг, что достоверно отличалось от контрольной группы, где средний вес был 74,64±1,03 кг (р<0,01). Ожирение у пациенток с тромбозами отмечалось в 2 раза чаще - у 33 женщин (32,35%), чем в контрольной группе - у 18 женщин (16,82%) (р<0,01). Такой фактор риска как артериальная гипертензия также статистически чаще встречался у больных тромбозами (22,55% и 7,48% соответственно, р<0,01). Важно отметить, что в группе с тромботическими осложнениями у 12 женщин (11,76% случаев) беременность наступила в результате применения методов репродуктивных технологий (стимуляции овуляции или ЭКО), что, как известно, повышает тромбо-

генный потенциал крови, и лишь у одной пациентки контрольной группы (1,72%) беременность наступила после стимуляции овуляции (р<0,001). В группе с тромботическими осложнениями выявлено достоверно более высокое количество курильщиков (20,58% и 7,48% соответственно, р<0,01).

Подсчет отношения шансов развития венозных ТЭО при наличии приобретенных факторов риска представлен в таблице 3.

Таблица 3

Влияние приобретенных факторов на развитие венозных тромбозов

Фактор риска Отношение шансов - OR Доверительный интервал - 95% С1 Достоверность-Р

Возраст >30 лет 2,16 1,23-3,79 р<0,01

Возраст>35 лет 3,27 1,31-8,16 р<0,01

Тромбозы в анамнезе 24,26 3.18-184.9 р<0,001

Варикозная болезнь 14,45 7,36-28,37 р<0,001

Третьи и более роды 4,19 1,13- 15,49 р<0,05

ОАА 11,77 3,99- 34,76 р<0,001

ЭКО/ стимуляция овуляции 14,13 1,8-110,8 р<0,001

Хр. никотиновая интоксикация 3,21 1,35-7,63 р<0,01

Ожирение 2,37 1,23- 4,55 р<0,01

Артериальная гипертензия 2,39 1,29-4,43 р<0,01

Исследование основных коагулологических показателей системы гемостаза при развитии венозных тромботических осложнений выявило повышение концентрации фибриногена (5,68±0,14г/л), увеличение количества циркулирующих в крови РФМК (27,94±3,18 сек и 10,52±0,95 г/л) и повышение уровня Д-димера (1595±230 нг/мл - при развитии тромбоза в I триместре беременности; 1289±187 нг/мл - во II и 1615± 215 нг/мл - в III триместре. При возникновении тромбоза в послеродовом периоде средний уровень Д-димера составил 1139±123 нг/мл). Гиперкоагуляция, проявляющаяся как снижение индекса активированного парциального тромбопластинового времени была обнаружена у 26,15% женщин с тромбозами, т.е. у каждой четвертой пациентки. Снижение международного нормализованного отношения выявлено только в 5,08% случаев венозных тромбозов, укорочение тромбинового времени в 3,33% и увеличение протромбинового индекса в 5,95% случаев. Снижение основного естественного ингибитора свертывания крови антитромбина III было отмечено в 15,62% случаев возникновения венозных тромботических осложнений.

Основную группу составили 58 пациенток с высоким риском развития венозных тромботических осложнений при беременности. Данная группа была сопоставима по возрасту, паритету, генетической картине и наличию дополнительных (приобретенных) факторов риска с группой со случившимися тромбозами. У 12 беременных (20,69%) основной группы был отягощен личный тром-ботический анамнез. Семейный тромботический анамнез отмечался более чем у 1/3 пациенток - в 37,93% случаев (22 женщины). У 8 беременных (13,79%) основной группы был установлен диагноз: антифосфолипидный синдром.

При исследовании агрегационной активности тромбоцитов в I триместре беременности, показатели степени и скорости индуцированной агрегации тромбоцитов с АДФ (2мкМ и 0,2 мкМ) значительно превышали нормальные параметры и составили 93,75±2,96% и 101,07±3,74% соответственно. В связи с этим проводили антиагрегационное лечение препаратом дипиридамола (куран-тил) в дозе 25—>75мг (в зависимости от выраженности активации тромбоцитар-ного звена) 3 раза в сутки длительными курсами, под контролем агрегации тромбоцитов, вплоть до применения на протяжении всей беременности - потребовалось 24 пациенткам (41,38% случаев). При стойких повышениях агрегационной активности тромбоцитов, применяли ацетилсалициловую кислоту (тромбо-асс) в дозе 50-100 мг в сутки во II и III триместре беременности, с отменой не позднее 36-ой недели гестации. Тромбо-асс был применен у 23 пациенток (39,66% случаев). В результате проводимой терапии показатели индуцированной агрегации тромбоцитов достоверно снижались и, придя к норме, составили в I триместре: степень агрегации 73,43±2,06% и скорость агрегации 73,39±2,74%, во II триместре: степень 72,60±1,76% и скорость 72,06±2,16% и в III триместре - 68,18±1,60% и 67,17±2,28% соответственно.

Средняя концентрация Д-димера в I триместре беременности составила 360,60±39 нг/мл, что также значительно превышало нормальные показатели и свидетельствовало об активации внутрисосудисгого свертывания крови уже с I триместра беременности. Антикоагулянтную терапию проводили препаратами низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин/ фрагмин). Средняя продолжи-

тельность применения НМГ в I триместре беременности в основной группе составила 18,58±4,44 дней, во II триместре беременности - 27,38±4,26 дней и в III триместре - 39,02±4,95 дней. Непрерывная терапия НМГ на протяжении всей беременности потребовалась 13 женщинам основной группы (22,41%). Длительное применение НМГ в течение трех месяцев и более при беременности составило 44,83% случаев (26 женщин). Концентрация Д-димера в I триместре беременности на фоне проводимой антикоагулянтной терапии снижалась до нормальных показателей и составила 173,61±25 нг/мл. Концентрация Д-димера в отсутствие терапии во II триместре беременности повышалась до 531,54±48 и снижалась до 342,92±33 нг/мл на фоне антикоагулянтной терапии (р<0,01). ВIII триместре беременности она составила 707,31±62 и 414,13±34 нг/мл соответственно до и после лечения (р<0,001).

Подбор дозы и контроль эффективности гепаринотерапии проводился наиболее чувствительным и информативным лабораторным тестом, который отражает фармакологическое действие НМГ - определением анти-Ха активности в плазме. Целью мониторирования терапии низкомолекулярными гепари-нами является достижение пика анти-Ха активности через 4 часа после инъекции. Терапевтическая область анти-Ха активности составляет 0,64-0,96 ед/мл, профилактическая область - 0,16-0,24 ед/мл. Исследование позволило корректно подобрать дозы и режим введения НМГ и избежать геморрагических осложнений. Было выявлено, что в большинстве случаев применение фракси-парина в суточной дозе 0,3 мл и фрагмина 2500 Ед (1 раз в сутки) является недостаточным и не дает даже профилактического эффекта (анти-Ха активность в среднем составила 0,12 ед/мл), что потребовало применения препаратов дважды в сутки. Предложенная тактика в основной группе позволила в 100% случаев избежать развития ТЭО при данной беременности.

Гестоз развился у 77 пациенток из группы с тромбозами (75,49%) и у 24 беременных основной группы (41,38%). Частота развития гестоза была значительно выше в группе с ТЭО, чем в основной и контрольной группе (р<0,001), в которой гестоз не выявлялся. Частота гестоза легкой степени в основной группе

(39,66%) и в группе с тромбозами (65,69%) достоверно отличалась между собой (р<0,01) и превышала таковую в контрольной группе (р<0,001). Гестоз средней степени тяжести был выявлен у 4 пациенток (3,92%) в группе с тромбозами и у 1 беременной основной группы (1,72%), и не встречался в контрольной группе. Диагноз гестоза тяжелой степени был установлен только в группе с тромбозами (5,88%) (р<0,05). Случаев преэклампсии и эклампсии ни в одной группе не было. ПОНРП развилась у 5 пациенток в группе с тромбозами (4,90%); в основной и контрольной группе случаев ПОНРП не было. Антенатальная гибель плода произошла только в группе с венозными тромботическими осложнениями у 4 беременных (3,92%).

Выявлена достоверно более высокая частота преждевременных родов в группе с тромбозами (11,76%), чем в основной (1,72%) (р<0,05), и контрольной группе (0%)(р<0,001). Частота срочных родов в основной группе (98,28%) значительно превышала таковую в группе с тромбозами (82,35%)(р<0,05) и достоверно не отличалась от частоты срочных родов в контрольной группе (100%).

Масса плода при рождении в основной группе составила 3388±60 г, что достоверно больше, чем в группе с тромбозами - 3161±88 г (р<0,05), и значимо не отличалась от таковой в контрольной группе - 3424±31 г.

Таблица 4

Исходы беременности в исследуемых группах

Исход беременности Основная группа 11=58 Группа с тромбозами п=102 Контрольная группа п=107

п % п % п %

Срочные роды 57 98,28 84 82,35* 107 100

Преждевременные роды 1 1,72 12 11,76* 0 0

Самопроизвольный выкидыш 0 0 3 2,94 0 0

Неразвивающаяся беременность 0 0 2 1,96 0 0

Прерывание беременности по медицинским показаниям 0 0 1 0,98 0 0

Примечание: *р<0,05 по сравнению с показателями основной группы

Задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП) выявлена в группе с тромбозами в 15 случаях (15,63%) и была достоверно выше, чем в основной группе, где диагностирована ЗВРП 1 степени только у одного новорожденного (1,72%) (р<0,01), и в группе контроля, где случаев ЗВРП не было. ЗВРП 1 степени в группе с ВТ развилась в 5,21% случаев, 2 степени - в 9,38% и 3 степени -в 1,04% случаев.

Оценка по шкале Апгар в основной группе на первой минуте составила 7,87±0,06 и 8,05±0,06 на пятой минуте, что также было достоверно выше чем у беременных с тромбозами - 7,42±0,18 и 7,64±0,19 соответственно (р<0,05).

Средняя кровопотеря в основной группе при родах через естественные родовые пути составила 244,00±13,01 мл, при кесаревом сечении -700,00±14,66 мл, что статистически не отличалось от таковых показателей в контрольной группе с физиологическим течением беременности (253,80±4,00 мл при родах через естественные родовые пути, и 690,00±23,73 мл при кесаревом сечении). На основании полученных данных можно заключить, что проведение антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, в том числе в III триместре беременности, не сопровождается увеличением кровопотери при родоразре-шении как через естественные родовые пути, так и при операции кесарева сечения.

В группе с развившимися венозными тромбозами хирургическая профилактика ТЭЛА потребовалась 22 женщинам (21,57% случаев) т.е. чаще, чем каждой пятой пациентке. 15 больным было выполнено клипирование нижней полой вены. Показанием для установки каваклипсы явилось наличие эмбологен-ных (флотирующих) тромбов, диагностированных по результатам УЗДС с ЦЦК, а также развитие тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, которое было диагностировано у 7 пациенток. Каваклипса выполнена из титановой проволоки диаметром 0,8-1 мм, имеет прямую нижнюю ножку длиной приблизительно 5-6 см и верхнюю ножку с четырьмя зубцами - волнами. Высота и ширина зубцов равна 4-5 мм, позволяющих разделить просвет нижней полой вены на четыре равных промежутка, не создающих градиента давления венозного от-

тока проксимальнее и дистальнее местонахождения устройства и надежно защищающих от прохождения даже мелких тромбоэмболов (рис. 1 и 2).

Рис. 1 и 2: оригинальные каваклипсы Гордеева H.A., применяемые для хирургической профилактики ТЭЛА

В случае необходимости каваклипирования при сроке беременности до 34 нед. либо в послеродовом периоде использовали внебрюшинный доступ к ин-фраренальному отделу нижней полой вены путем выполнения параректального разреза справа по Ленандеру. В более поздние сроки беременности выполняли кесарево сечение и каваклипирование как один из этапов хирургической операции. 5 каваклипс было установлено при беременности (при сроках: 12 нед., 25/26 нед., 28/29 нед., 29/30 нед. и 33 нед. беременности), 5 - во время операции кесарева сечения, и 5 каваклипс - в послеродовом периоде. Все операции были выполнены без технических сложностей. Послеоперационный период протекал без осложнений (эпизодов ТЭЛА, ухудшения венозного возврата из системы нижней полой вены (НПВ), гематом в зоне операции, тромбоза НПВ на уровне клипирования не наблюдалось), заживление происходило первичным натяжением. При изучении отдаленных результатов лечения данных больных с использованием УЗДС с ЦДК была отмечена реканализация тромбов до 75-90% их просвета. Клипированный участок НПВ сохранял проходимость на протяжении всего периода наблюдения. Кроме того, данным пациенткам выполняли МСКТ. Время от оперативного вмешательства до осуществления исследования составило от 2-х до 10 лет. Анатомической зоной интереса была нижняя полая вена. При интерпретации изображений оценивали локализацию каваклипсы, наличие или отсутствие внутрипросветных тромбов. Среди обследованных нами пациенток внутрипросветные тромбы в нижней полой вене, подвздошных венах не определялись. Смещения каваклипсы ни в одном случае обнаружено

не было. Случаев развития тромбоэмболии легочной артерии, даже мелких ее ветвей, за весь период наблюдения после установки каваклипсы не выявлено.

ВЫВОДЫ

1. На основании проведенного молекулярно-генетического анализа выявлено статистически значимое увеличение частоты сочетаний неблагоприятных генотипов одновременно по 3 и более генам тромбофилии у пациенток с венозными тромбозами (44,12%), по сравнению с женщинами с физиологическим течением беременности (22,43%) (р<0,001), а также значимое повышение частоты неблагоприятных гомозиготных генотипов - 53,92% (против 40,19% в контрольной группе, р<0,05). В группе с тромбозам достоверно чаще встречались мутация фактора V Лейден (16,67% и 1,87%, р<0,001), мутация 20210G>A в гене протромбина (8,82% и 1,87%, р<0,05), полиморфизм 677С>Т гена MTHFR (55,88% и 38,32%, р<0,05) и неблагоприятный аллельный вариант 4G в -675 положении промоторной области гена PAI-1 (83,33% и 70,09%, р<0,05).

2.Концентрация Д-димера у женщин с венозными тромбозами, произошедшими в I триместре беременности превышала в 6 раз нормальные показатели гемостаза, во II и III триместре - в 3 раза, и при развитии тромбоза в послеродовом периоде в 2 раза. Также отмечено значимое увеличение количества циркулирующих в крови РФМК и уровня фибриногена. Снижение основного естественного ингибитора свертывания крови антитромбина III было отмечено в 15,62% случаев возникновения венозных тромбозов.

3. К группе высокого риска развития венозных тромботических осложнений следует отнести беременных с:

- отягощенным тромботическим анамнезом, личным или семейным (OR 24.26; 95%С1,3.18-184.9);

- антифосфолипидным синдромом (OR 21.20; 95%С1,2.76-162.53);

- мутацией фактора V Лейден (F5 1691G>A) (OR 10.5; 95%CI, 2.36-46.72); мутацией 20210G>A в гене протромбина (OR 5.08; 95%С1,1.07-24.11); мультиген-ными формами тромбофилии (с 3-мя и более неблагоприятными генотипами по

генам тромбофилии OR 2.73; 95%С1, 1.50-4.97); наличием двух и более неблагоприятных гомозиготных генотипов (OR 2.90; 95%С1,1.08-7.81);

- беременностью, наступившей после стимуляции овуляции или ЭКО (OR 14.13; 95%С1,1.8-110.8);

- сопутствующей экстрагенитальной патологией: варикозной болезнью (OR 14.45; 95%С1, 7.36-28.37), ожирением (OR 2.37; 95%С1,1.23-4.55), артериальной гипертензией (OR2.39; 95%С1, 1.29-4.43);

- отягощенным акушерским анамнезом (невынашиванием беременности, мер-творождением, ПОНРП, тяжелым течением гестоза, хронической плацентарной недостаточностью) (OR 11.77; 95%С1, 3.99-34.76);

- высоким паритетом (третьи и более роды - OR 4.19; 95%С1, 1.13-15.49);

- беременностью в возрастной группе старше 35 лет (OR 3.27; 95%С1,1.31-8.16);

- хронической никотиновой интоксикацией (OR 3.21; 95%С1, 1.35-7.63).

4. У беременных с высоким риском развития ТЭО нарушения в системе гемостаза развивались с I триместра беременности и проявлялись активацией внутрисосудистого свертывания крови и повышением агрегационной активности тромбоцитов, что выражалось в увеличении концентрации Д-димера и РФМК в плазме крови в 1,5 раза и степени и скорости индуцированной агрегации тромбоцитов в 1,3 раза.

5. Проводимая профилактика тромботических осложнений в группе беременных высокого риска развития венозных тромбозов позволила предотвратить развитие данной патологии в 100% случаев, избежав геморрагических осложнений и акушерских кровотечений, а также значительно улучшить исходы беременности. На фоне проводимой терапии не наблюдалось развития тяжелых форм гестоза, не выявлено случаев ПОНРП, достоверно реже встречалась ЗВРП (1,72% и 15,63%, соответственно, р<0,01), достигнута достоверно более низкая частота преждевременных родов по сравнению с группой с венозными тромбозами (1,72% и 11,76% соответственно, р<0,05).

6. Метод каваклипирования титановой клипсой конструкции H.A. Гор-деева является надежным и безопасным методом хирургической профилакти-

ки ТЭЛА при выявлении флотирующего тромбоза в системе НПВ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На этапе планирования беременности необходимо оценивать наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений. Пациенткам с отягощенным личным и семейным тромботическим анамнезом, а также женщинам с акушерскими осложнениями в анамнезе рекомендовано проводить скрининг на наследственные формы тромбофилии и АФС. По результатам генетического обследования пациентки с мутацией Лейден в гене фактора V, мутацией 2021(Ю>А в гене протромбина, мультигенными формами тромбофилии (сочетанием неблагоприятных генотипов одновременно по трем и более из генов F5, ¥2, РОВ, СРШа, РА1-1, МТШК), при наличии двух и более неблагоприятных гомозиготных генотипов; а также женщины с АФС должны быть отнесены к группе высокого риска развития ТЭО, связанных с беременностью.

2. Для предупреждения тромбоэмболических осложнений у беременных, относящихся к группе высокого риска развития венозных тромбозов, целесообразно проводить лабораторный контроль показателей системы гемостаза начиная с I триместра и далее на протяжении всей беременности в динамике (раз в 10-14 дней). Выполнение стандартной коагулограммы не является достаточным, т.к. в большинстве случаев она объективно не отражает степень имеющейся гиперкоагуляции. В связи с этим, помимо коагулограммы необходимо проводить динамическое определение маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови (Д-димер) и агрегационной активности тромбоцитов, а также уровня гомоцистеина и выполнять скрининг на выявление АФС.

3. При выявлении гиперкоагуляции или повышенной активации внутри-сосудистого свертывания крови при беременности, рекомендуется проводить профилактику ТЭО назначением антикоагулянтной терапии. Доза низкомолекулярных гепаринов подбирается с учетом веса пациентки, препараты назначаются дважды в день, длительными курсам, вплоть до терапии на протяжении всей беременности. При выявлении гиперагрегации тромбоцитов назначается препарат дипиридамола (курантил) в дозе 25—+75мг (в зависимости от выра-

женности активации тромбоцитарного звена гемостаза) 3 раза в сутки. При стойких повышениях агрегационной активности тромбоцитов, применяется ацетилсалициловая кислота (тромбо-асс) в дозе 50-100 мг в день во втором и третьем триместре беременности, с отменой не позднее Зб-ой недели гестации. Кроме того, в группах высокого риска развития ТЭО, следует рекомендовать неспецифическую профилактику, направленную на ускорение кровотока в магистральных венах, чему способствуют лечебная физкультура, ранняя активизация в послеродовом/послеоперационном периоде и эластическая компрессия вен нижних конечностей.

4. Подбор дозы и контроль эффективности гепаринотерапии рекомендуется выполнять путем определения анти-Ха активности препарата в крови. Целью мониторирования терапии НМГ является достижение пика анти-Ха активности через 4 часа после инъекции. Терапевтическая область анти-Ха активности составляет 0,64-0,96 ед/мл, профилактическая - 0,16-0,24 ед/мл.

5. При выявлении эмбологенного характера венозного тромбоза, с целью профилактики развития ТЭЛА рекомендовано, помимо проведения длительной медикаментозной терапии, проводить хирургическую профилактику легочного тромбоэмболизма методом каваклипирования.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тромбофилии в акушерской практике: методические рекомендации / М.С. Зайнулина, Е.А. Корнюшина, A.C. Глотов, М.Л. Степанян, Д.Р. Бикмуллина, H.A. Шабанова; ред. Э.К. Айламазян и B.C. Баранов. - СПб., 2009. - 56 с.

2. 23-х летний опыт каваклипирования, как метода хирургической профилактики ТЭЛА / H.A. Гордеев, В.М. Седов, Ф.В. Баллюзек, H.A. Шабанова [и др.] // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «По-сттромботическая болезнь»,- СПб., 2009. - С. 2-5.

3. Современные методы медикаментозной и хирургической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде / H.A. Шабанова, М.С. Зайнулина, H.A. Гордеев, М.Е.

Макогонова // Российский вестник акушера - гинеколога. - 2010. - Т. 10, № 5. - С. 54-59.

4. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии клипированием нижней полой и подвздошных вен: показания, техника, ближайшие и отдаленные результаты / H.A. Гордеев, В.М. Седов, Ф.В. Баллюзек, М.О. Мясникова, А.Э. Хон, В.В. Юрлов, H.A. Шабанова // Новости хирургии. -2010. - Т. 18, № 4. - С. 157-164.

5. К вопросу о медикаментозной и хирургической профилактике тром-боэмболических осложнений при беременности / H.A. Шабанова, М.С. Зайнулина, H.A. Гордеев, Е.С. Вашукова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. LIX, № 3. - С. 5-14.

6. Наследственная тромбофилия: акушерские риски / М.С. Зайнулина, Е.А. Корнюшина, Д.Р. Бикмуллина, H.A. Шабанова // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2010. - С. 70-71.

7. Шабанова, H.A. Современные подходы к профилактике тромбоэмбо-лических осложнений при беременности / H.A. Шабанова, М.С. Зайнулина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - T.LX, № 3. - С.161 -168.

8. Опыт комплексного лечения больных с флотирующими флеботром-бозами в системе нижней полой вены/ H.A. Гордеев, В.М. Седов, Ф.В. Баллюзек, М.О. Мясникова, А.Э. Хон, H.A. Шабанова, К.Е. Иванов// Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. - Т. 10, № 1 - С. 40-45.

9. Tactics of treatment of pregnant women and puerperants in case of inferior vena cava and iliac veins thrombosis / N.A.Gordeev, F.V. Ballusek, V.M. Sedov, N.A. Shabanova [et al.] // The European Society for Cardiovascular Surgery, 57th International Congress. - Barcelona, 2008. - P.78-79.

Подписано в печать 28.12.2011г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 2378.

Отпечатано в ООО «Издательство "JIEMA"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru