Профилактика остеопороза в пери- и постменопаузе

Казенашев, Виктор Викторович

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Профилактика остеопороза в пери- и постменопаузе

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Казенашев, Виктор Викторович Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Профилактика остеопороза в пери- и постменопаузе

На правах рукописи

Казенашев Виктор Викторович

ПРОФИЛАКТИКА ОСТЕОПОРОЗА В ПЕРИ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.01.01 - «акушерство и гинекология»

1 О НОЯ 2011

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2011

4859184

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель:

Заслуженный врач России

доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

доктор медицинских наук, профессор Цахилова Светлана Григорьевна

Ведущая организация: ГБОУ ДПО « Российская медицинская академия

последипломного образования» Минздравсоцразвития Российской Федерации

диссертационного совета Д 208.041.06 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России по адресу. 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127006, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Защита состоится

Автореферат разослан

2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

М.М. Умаханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В последние десятилетия отмечается тенденция к повышению стандартов в области здоровья и общего уровня качества жизни, что привело к увеличению продолжительности жизни в современном обществе. Увеличение продолжительности жизни населения делает всё более актуальными исследования по выявлению факторов риска и профилактике остеопороза. Остеопоротические переломы являются одной из главных причин заболеваемости, инвалидности и смертности, в связи, с чем особое значение приобретает профилактика остеопороза. Распространённость ос-теопоротических переломов превышает объединённую распространённость рака молочной железы, инсульта и инфаркта миокарда [Ronald С. Hamdy, Sanford Bairn, Susan В. Broy et al., 2010]. Важнейшей задачей является широкое внедрение в практику современных методов профилактики и лечения остеопороза. По современным представлениям основными задачами терапии остеопороза являются нормализация процесса костного ремоделирования, в первую очередь торможение процессов резорбции костной ткани и стимуляция костеобразования. В результате увеличивается минеральная плотность костной ткани (МПК) или, по крайней мере, наблюдается её стабилизация, что улучшает качество кости и снижает частоту переломов [Л.И. Беневоленская, О.М. Лесняк., 2005].

С этой целью используют эстроген-гестагенные препараты, применяемые для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин пери - и постменопаузаль-ного возраста. Показано, что они оказывают протективное действие на костную ткань и способствуют профилактике и лечению остеопороза. Благоприятное влияние на костную ткань является дополнительным преимуществом при назначении ЗГТ по поводу менопаузальных симптомов [Моррис Э., Ример Дж., 2003]. ЗГТ может быть первой фазой длительной программы профилактики и лечения остеопороза (в последующем - бисфосфонаты, селективные эстроген - рецепторные модуляторы и др.) [Геворкян М.А., 2006; Манухин И.Б., 2010; Сметник В.П., 2006; Birkhäuser М.Н., 2008; Прилепская В.П., 2008].

Наличие ряда противопоказаний к использованию половых гормонов у некоторых женщин, обуславливают актуальность поиска альтернативных, безопасных ме-

тодов профилактики и лечения остеопороза, чему и посвящено настоящее исследование.

Важное место в комплексной терапии пациенток с остеопенией или остеопоро-зом занимают препараты кальция и витамин D3, обладающие антирезорбтивными свойствами. Согласно литературным данным, главным фактором, предотвращающим развитие остеопороза, вне зависимости от возраста и этиологии, является достаточное потребление кальция в сочетании с витамином D [Насонова E.JL, 2008; Рожинская Л.Я, 2005; Шарова A.A., 2006;]. Исследование эффективности применения кальций-актива у женщин в перименопаузальном и постменопаузальном возрасте и с хирургической менопаузой проведено не было, что определяет актуальность исследования.

Цель настоящего исследования - улучшение качества жизни женщин пери-менопаузального и постменопаузального возраста путём комплексной системы профилактики снижения у них минеральной плотности костной ткани.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное клинико-лабораторное, инструментальное обследование женщин перименопаузального возраста с естественной и хирургической менопаузой.

2. Изучить состояние минеральной плотности костной ткани по результатам двух-энергетической остеоденситометрии у женщин перименопаузального и постменопаузального возраста.

3. Изучить биохимические параметры маркёров костного метаболизма (остеокаль-цин, щелочная фосфатаза, дезоксипиридонолин) у обследованных пациенток.

4. Оценить эффективность применения кальций-актива в профилактике снижения минеральной плотности костной ткани у женщин перименопаузального и постменопаузального возраста.

5. Сравнить эффективность применения кальций-актива в профилактике остеопороза как монотерапии и в комплексе с гормональной терапией симптомов климактерического синдрома у женщин с естественной и хирургической менопаузой.

6. Разработать дифференцированные методы профилактики снижения костной массы у обследуемых женщин.

Научная новизна исследования

В результате исследования впервые было доказано положительное влияние кальций-актива как монотерапии, так и в комплексе с ЗГТ (тиболон и эстроген-гестагены - 1 мг 17р-эстрадиола и 5 мг дидрогестерона) на повышение минеральной плотности костной ткани и нормализацию маркёров костного метаболизма у женщин перименопаузального возраста с естественной и хирургической менопаузой.

На основании полученных результатов исследования предложена дифференцированная терапия для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза с учетом противопоказаний к ЗГТ.

С помощью разработанной прогностической модели скрининговой оценки развития остеопороза можно выявлять у женщин в перименопаузальном и постмсно-паузальном периодах группы лиц с повышенным риском развития заболевания, что позволяет своевременно назначить профилактическую терапию, а при возникновении остеопороза проводить его лечение по разработанной методике, которая значительно улучшает качество жизни пациенток.

Практическая значимость исследования

Практическому здравоохранению предложены рекомендации по выделению группы риска развития остеопороза у женщин пери- и постменопаузального возраста с естественной и хирургической менопаузой.

Доказана целесообразность дифференцированного подхода к ведению женщин с естественной и хирургической менопаузой в зависимости от исходной минеральной плотности костной ткани и наличия факторов риска остеопороза.

Полученные результаты показали, что у женщин перименопаузального и постменопаузального возраста при отсутствии профилактической терапии, значительно повышается риск развития остеопороза.

Применение кальций-актива у женщин в перименопаузальном и постменопау-зальном периодах и с хирургической менопаузой уменьшает скорость снижения минеральной плотности костной ткани и может быть альтернативой ЗГТ.

Комбинированная терапия (ЗГТ с кальций-активом) более эффективна, чем монотерапия ЗГТ и кальций-активом в повышении минеральной плотности костной ткани и нормализации маркёров костного метаболизма.

Своевременное выявление и коррекция снижения минеральной плотности костной ткани, является профилактикой отдалённых осложнений остеопороза, что снизит в последствии финансовые затраты на лечение переломов.

Положения, выносимые на защиту:

1. С целью профилактики снижения минеральной плотности костной ткани у женщин перименопаузального и постменопаузального возраста с естественной и хирургической менопаузой и нормальной исходной костной массой, при противопоказаниях к гормональной терапии КС, эффективен комплекс профилактических мероприятий, включающих назначение кальций-актива.

2. Оценка эффективности использования кальций-актива как альтернативного метода профилактики остеопороза у женщин пери- и постменопаузального возраста с естественной и хирургической менопаузой.

3. Адекватно подобранная гормонотерапия с учётом анамнеза, факторов риска, степени снижения МПК и показателей маркёров костного метаболизма, способствует первичной профилактике остеопороза у женщин постменопаузального возраста.

4. Для профилактики остеопороза у женщин с естественной и хирургической менопаузой, при отсутствии противопоказаний к гормональной терапии наиболее эффективно сочетание кальций-актива с заместительной гормональной терапией (тиболон и эстроген-гестагены - 1 мг 17р-эстрадиола и 5 мг дидрогестерона).

5. В результате исследования предложен научно-обоснованный алгоритм обследования и профилактики остеопороза у женщин перименопаузального, постменопаузального возраста и с хирургической менопаузой.

Личное участие

Автором проведен сбор материала для диссертационной работы; разработана дифференцированная терапия, направленная на повышение эффективности профилактики остеопороза у женщин перименопаузального и постменопаузального периодов, разработана прогностическая модель скрининговой оценки развития остеопороза.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ № 68 г. Москвы, женских консультаций и

поликлиник ЮВАО, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России и используются преподавателями кафедры на теоретических занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами в лекционном материале и методических рекомендациях.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были представлены и доложены, обсуждались на

XXVII итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2005; на

XXVIII итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2006; на I Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 2006; на II Российском медицинский форуме, конкурс перспективные научные работы молодых учёных, Москва, 2007; на XXIX итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007; на II Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 2008; на XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2008; на XXXI итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2009; на IV съезде акушеров-гинекологов России, Москва, 2009; на XXXII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2010; на XXXIV итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2011. Обсуждение диссертации состоялось на заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 30 мая 2011.

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 21 публикациях, 2 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 6 диаграмм и 20 рисунков. Библиография включает 214 литературный источник, в том числе 94 отечественных и 120 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Настоящее исследование было проведено на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского Государственного меди-

ко-стоматологического университета: кабинет для консультативных приемов больных и гинекологическое отделение акушерского корпуса ГКБ № 68.

В соответствии с целью настоящего исследования и поставленными задачами было обследовано 165 пациенток перименопаузального и постменопаузального возраста, с естественной и хирургической менопаузой.

1 группу составили 89 пациенток в возрасте от 49 до 59 лет (средний возраст 53,22 ± 2,23 года) с естественной менопаузой, средняя продолжительность которой составила 4,05 ± 3,39 года.

2 группу составили 42 пациентки в возрасте от 44 до 56 лет (средний возраст 51,95 ± 3,04 года) с хирургической менопаузой, средняя продолжительность которой составила 4,6 ± 2,59 года, которым была произведена двухсторонняя овариоэктомия с гистерэктомией, по поводу миомы матки и опухолевидных образований яичников.

3 группу составили 34 пациентки в возрасте от 47 до 50 лет (средний возраст 48,15 ± 0,99 года), соответствующих перименопаузе.

Пациентки 1, 2, 3 групп были разделены на подгруппы в зависимости от способа медикаментозной терапии:

1 группа (п = 89):

1А подгруппа (п = 20) женщин получали препарат тиболон по 2,5 мг ежедневно в сочетании с биологически активной добавкой кальций-актив в суточной дозировке: 500 мг кальция, 500 МЕ витамина Э3 и 500 мг комплексона, в течение 12 месяцев.

1Б подгруппа (п = 29) женщин получали препарат фемостон 1/5 ежедневно в сочетании с биологически активной добавкой кальций-актив в суточной дозировке: 500 мг кальция, 500 МЕ витамина Б3 и 500 мг комплексона, в течение 12 месяцев.

1В подгруппа (п = 25) женщин получали биологически активную добавку кальций-актив в суточной дозировке: 500 мг кальция, 500 МЕ витамина Б3 и 500 мг комплексона, климадинон по 30 капель утром и вечером в течение 12 месяцев.

1Г подгруппа (п = 15) женщин контрольная - без лечения, наблюдение в течение 12 месяцев.

2 группа (п = 42):

2А подгруппа (п = 20) женщин получали препарат тиболон по 2,5 мг ежедневно в сочетании с биологически активной добавкой кальций-актив в суточной дозиров-

ке: 500 мг кальция, 500 МЕ витамина Бз и 500 мг комплексона, в течение 12 месяцев.

2Б подгруппа (п = 11) женщин получали препарат фемостон 1/5 ежедневно в сочетании с биологически активной добавкой кальций-актив в суточной дозировке: 500 мг кальция, 500 МЕ витамина Бз и 500 мг комплексона, в течение 12 месяцев.

2В подгруппа (п = 11) женщин получали биологически активную добавку кальций-актив в суточной дозировке: 500 мг кальция, 500 МЕ витамина Бз и 500 мг комплексона, климадинон по 30 капель утром и вечером в течение 12 месяцев.

3 группа (п = 34):

ЗА подгруппа (п = 19) женщин получали биологически активную добавку кальций-актив в суточной дозировке: 500 мг кальция, 500 МЕ витамина Б3 и 500 мг комплексона, в течение 12 месяцев.

ЗБ подгруппа (п = 15) женщин контрольная - без лечения, наблюдение в течение 12 месяцев.

Всем пациенткам были даны рекомендации: вести активный, здоровый образ жизни с умеренными физическими нагрузками, достаточная инсоляция, исключить кофе и алкоголь, отказ от курения.

В ходе проводимого исследования изучали анамнез заболевания, определение факторов риска остеопороза, жалобы пациенток, в последствии проводили объективное гинекологическое обследование и комплекс лабораторных и инструментальных методов исследования. При изучении семейного анамнеза особое внимание уделялось наличию диагноза остеопороза, кифоза, предшествующих переломов, произошедших при минимальной травме у пациентки, а также у близких родственников. Для определения степени тяжести климактерического синдрома в обследуемых группах для оценки эффекта проводимой терапии использовался менопаузаль-ный индекс Купермана в модификации Е.В. Уваровой.

Биохимические методы исследования: показатели кальций-фосфорного обмена оценивались по уровню общего кальция и неорганического фосфора в сыворотке крови. Параметры костного метаболизма оценивались по активности общей щелочной фосфатазы, уровню остеокальцина, содержание дезоксипиридонолина в моче.

Исследование маркёров метаболизма костной ткани и остеопороза проводилось в сети лабораторий «INVITRO». Биохимические исследования также включали определение в крови показателей системы гемостаза, липидного и углеводного обмена, функционального состояния печени, гонадотропных и стероидных гормонов: ФСГ, ЛГ, эстрадиол. Гормональные исследования исключали дисфункцию щитовидной железы, подтверждали дефицит эстрогенов.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось пациенткам на аппарате Aloka 2200, Siemens, относящимся к системе контактного сканирования с конвексным и линейными датчиками частотой 3,5 Мгц (для исследования методикой наполненного мочевого пузыря) и 7,5 М Гц (при вагинальном сканировании). Трансабдоминальное исследование осуществляли серией продольных, поперечных и косых сканирований, позволяющих измерить отражения от эндометрия (М-эхо), длину, ширину, передне-задний размер матки; толщину и симметричность стенок матки, структуру миометрия; контур матки, объем матки - исходно, через 6 и 12 месяцев.

Маммография проводилась женщинам исходно и через 12 месяцев.

Остеодеиситометрия с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорб-циометрии (ДРА) на аппарате Hologic Delphi W (S/N 70487) USA исследовали поясничный отдел позвоночника в прямой проекции и проксимального отдела бедра исходно, через 6 и 12 месяцев. Согласно критериям ВОЗ нормальными показателями МПК считаются показатели Т-критерия от +2,5 до - 1 стандартных отклонений от пиковой костной массы. Остеопения - показатели Т-критерия от - 1 до - 2,5 стандартных отклонений. Остеопороз - показатели Т-критерия - 2,5 стандартных отклонений и ниже. Тяжёлый остеопороз - показатели Т-критерия - 2,5 стандартных отклонений и ниже с наличием в анамнезе одного и более переломов.

Статистический анализ полученных результатов исследования проводился на персональном компьютере с использованием непараметрических критериев, в частности критерия Фридмана £ в качестве дополнительного средства анализа статистической достоверности изменений показателей при их попарном сравнении (относящихся к времени измерений) использовали критерий Ньюмена-Кейлса. Применён факторный анализ и стандартные приёмы для определения коэффициентов линейной модели, описывающей связь комплексных экзогенных факторов с представи-

тельными показателями. Использованы соответствующие вычислительные процедуры, входящие в известные статистические пакеты обработки данных - SPSS-18 и Статистика 7. Отличия считали достоверными при значениях Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании при изучении наличия факторов риска развития ос-теопороза в обследуемых группах диагностировано, что они имелись у всех пациенток. Факторы риска оказывают непосредственное влияние на интенсивность костного ремоделирования и способствуют смещению процессов костного метаболизма в сторону преобладания резорбции над синтезом кости, что в свою очередь приводит к низким значениям костной массы и увеличивает риск развития переломов. Если у пациентки выявлено сочетание нескольких факторов риска остеопороза и переломов, то это вызывает кумулятивный эффект, соответственно при увеличении числа факторов, риск развития остеопороза и обусловленными им переломами возрастает.

Используя, разработанную нами прогностическую модель скрининговой оценки развития остеопороза выявлено, что для женщин 1 группы (естественная менопауза) пациентки повышенного риска развития остеопороза составляют 24%, для женщин 2 группы (хирургическая менопауза) - 14% и для женщин 3 группы (пери-менопауза) - 11%. Очевидно, что именно в отношении этих пациенток с повышенным риском развития остеопороза необходимо в первую очередь осуществлять лечебно-профилактические мероприятия (рис. 1,2, 3).

Следует отметить, что в отличие известных математических моделей в предлагаемой модели более корректно проведён учёт вклада взаимнокоррелирующих показателей в «суммарный» уровень риска. Этим самым снижается гипердиагностика.

В настоящем исследовании отмечено повышения маркёров костного обмена ЩФ, остеокальцина и дезоксипиридонолина у женщин в постменопаузе в зависимости от степени снижения биоактивного эстрадиола, женщины с низкими значениями эстрадиола имели наиболее высокие маркёры костного обмена и повышенный риск остеопоротических переломов, что подтверждается и другими авторами [Kuchuc N.O., van Schoor N.M., Pluijm S.M. et al., 2007].

2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 -0,5 -1.0

® •

Г: 1 • 1 • . :

• Л- • 1 1 7 *

-1.5*-

-1.50 -1 -0.50 0 0.50 1 1.50 2 2.50 Экспертная оценка риска

норма, ®- остеопения, © - остеопороз,--^ - Граница группы риска

для нормы, и - Область риска перехода из состояния «0» в «1».

Рисунок 1. Сопоставление прогностических значений обобщенного риска Y, полученных по регрессионной модели с экспертно полученными значениями риска для 1 группы.

1.5

« 1.0

>->

>Г 0.5

¡в

я 0.0

g-0.5

1-1.0 о

Ю О

4,-1.5 s

<и

5-2.0

со

-2.5

® г

f о

s «

8 о

-2 -1.60 -1.20 -0.80 -0.40 0.00 0.40 0.80 1.20 1.60 Экспертная оценка риска

- Граница группы риска для

® - норма, © - остеопения, © - остеопороз нормы, и - Область риска перехода из состояния «0» в «1».

Рисунок 2. Сопоставление прогностических значений обобщенного риска Y, полученных по регрессионной модели с экспертно полученными значениями риска для 2 группы.

2 40

ч и

* 2 о

V 160 | 1.20

о 0 80 1—

X 0 40

о>

1 0

о -0.40 а»

¡ -0.80 т

" "1^0 80 -0 40 0 0.40 0.80 1.20 1 60 2 Экспертная оценка риска

® - норма, ® - остеопения,- - Граница группы риска для нормы, 0 -Область риска перехода из состояния «0» в «1».

Рисунок 3. Сопоставление прогностических значений обобщенного риска Y, полученных по регрессионной модели с экспертно полученными значениями риска для 3 группы.

Показатели кальций-фосфорного обмена, исходно, в среднем по группам до и после терапии изменялись, но статистически незначимо и находились в пределах нормальных значений. Корреляционный анализ выявил достоверную средней силы положительную связь между уровнями дезоксипиридонолина и уровнями остео-кальцина в 1 группе (г= 0,34, р<0,05) и в 3 группе (г= 0,31, р<0,05), а во 2 группе отмечена сильная положительная корреляционная связь (г= 0,5, р<0,05). Полученные данные указывают на ускорение костного обмена в обследуемых группах, а разобщение процессов ремоделирования приводят к потерям костной ткани, что может рассматриваться в качестве факторов риска снижения МПК и риска возникновения переломов. В обследуемых группах выявлено, что маркёры костного обмена достоверно выше у женщин с остеопенией и остеопорозом по сравнению с женщинами с нормальной МПК это согласуется с другими исследованиями [Majima Т., Komatsu Y., Shimatsu A. et al., 2008].

В ЗА подгруппе после 12 месяцев терапии кальций-активом отмечалось достоверное снижение активности ЩФ на 14%, статистически значимое увеличение ос-теокальцина - на 28,4%, достоверное снижение дезоксипиридонолина - на 10,3%. В ЗБ контрольной подгруппе к 12 месяцу наблюдения выявлены статистически значимые изменения показателей костного метаболизма: увеличение активности ЩФ на 25,7%, увеличение остеокальцина - на 92,3%, увеличение дезоксипиридонолина - на 66,7%.

При использовании кальций-актива в качестве монотерапии в 1В подгруппе (естественная менопауза) к 12 месяцу отмечается достоверное снижение дезоксипиридонолина на 2,1% и уменьшение ЩФ на 11,8%, статистически незначимое повышение уровня остеокальцина. В 2В подгруппе группе за весь период наблюдения не выявлены статистически значимые изменения показателей костного метаболизма. В 1Г контрольной подгруппе после 12 месяцев наблюдения отмечалось достоверное повышение маркёров формирования: ЩФ на 19,4% , остеокальцина на 74,7%. Статистически значимое повышение маркёра резорбции дезоксипиридонолина - на 69,3%. Высокие уровни маркёров формирования и резорбции в пери- и постменопаузе ассоциируются с более быстрыми и более выраженными потерями МПК, что подтверждается полученными результатами ДРА в данном исследовании. Уровень маркёров костеобразования и костной резорбции статистически значимо выше у женщин в постменопаузе. Очевидно, что только после снижения уровня костного ремоделирования возможно достижение сбалансированности процессов между костной резорбцией и формированием. Кальций-актив оказывает антирезорбтивный эффект, что может иметь более благоприятный результат при длительной профилактике. Таким образом, снижение маркёров костного метаболизма и в меньшей степени увеличение концентрации маркёров формирования может быть рассмотрено как благоприятное влияние препаратов кальция на костный метаболизм у женщин пери-и постменопаузе.

При применении тиболона в сочетании с кальций-активом в подгруппах 1А (естественная менопауза) и 2А (хирургическая менопауза) достоверно уменьшилась концентрация маркёра резорбции - дезоксипиридонолина, через 12 месяцев на 53,3% и на 40,2%, что свидетельствует о высоком антирезорбтивном эффекте и согласуется с результатами других исследований [Раташеп М.Т., 1999; Сметник В.П., 2010].

Также отмечается, но в меньшей степени снижение маркёров костного формирования: ЩФ и остеокальцина. На фоне терапии через 12 месяцев произошло достоверное снижение ЩФ на 16,6% (1А подгруппа) и на 22,4% (2А подгруппа). Статистически значимое снижение остеокальцина в подгруппе 1А через 12 месяцев терапии на 39,5%, а в подгруппе 2А достоверное снижение на 25,42%.

На фоне комплексной терапии фемостоном 1/5 и кальций-активом в подгруппах 1Б (естественная менопауза) и 2Б (хирургическая менопауза) к 12 месяцу отмечается достоверное снижение дезоксипиридонолина на 67,3% и на 66,23%, что также свидетельствует о высоком антирезобтивном эффекте и согласуется с результатами других исследований [О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленская, 2009; Stevenson J.S., 2001]. В меньшей степени уменьшились концентраци маркёров остеосинтеза - остеокальцина и ЩФ. После 12месяцев терапии в 1Б подгруппе наблюдаются статистически значимое снижение активности ЩФ на 21,7%, а в подгруппе 2Б - достоверное снижение на 37,99%. В подгруппах 1Б и 2Б через 12 месяцев терапии снижение остеокальцина - на 15,7% и на 9,46% (статистически незначимые изменения).

На фоне проводимой терапии в 1А, 2А, 1Б и 2Б подгруппах достоверно уменьшилась концентрация маркёра остеорезорбции - дезоксипиридонолина, и в меньшей степени уменьшились концентрация маркёров формирования - остеокальцина, ЩФ. Что подтверждает основной эффект терапии, направленной на торможение резорбции костной ткани. Однонаправленные изменения уровней маркёров формирования и маркёров резорбции на фоне гормональной терапии свидетельствует об уменьшении интенсивности процессов ремоделирования костной ткани, в результате чего можно предсказать стабилизацию или увеличение МПК, что согласуется с результатами других исследований [Рубченко Т.Н., 2005]. Вызванные лечением изменения биохимических маркёров костного обмена также могут быть прогнозирующими для изменения МПК и сокращения риска переломов, а также для мониторинга эффективности проводимой терапии [Garnero Р., Delmas P.D., 2001; Дьяконова A.A.; 2001].

Учитывая принципиальную разницу от проводимой терапии: гормональная и негормональная, представляется интересным сравнить их эффективность. У женщин перименопаузального возраста (ЗА подгруппа) после приема кальций-актива через 12 месяцев (рис.4) было достигнуто достоверное увеличение МПК в

позвоночнике на 2,61 ± 1,32%, такая же положительная динамика отмечается и в проксимальном отделе бедра - увеличение на 0,8 ± 0,6%. В контрольной ЗБ подгруппе через 12 месяцев наблюдения выявлено достоверное снижение МПК в поясничном отделе позвоночника на -5,6 ± 2,2%, в проксимальном отделе бедра - на -2,5 ± 0,8%. Учитывая, такую отрицательную динамику снижения МПК обосновано проводить раннюю диагностику и профилактику остеопороза у женщин в перименопау-зе, а в качестве терапии можно применять кальций-актив, так как доказана его эффективность по влиянию на МПК у женщин в перименопаузе. Не было отмечено ни одного перелома в течение всего периода исследования.

Поясничный отдел позвоночника Проксимальный отдел бедра

(LI - LIV) (Total hip)

■ - ЗА подгруппа (перименопауза)

♦ - ЗБ подгруппа контроль (перименопауза)

Рисунок 4. Подгруппы ЗА, ЗБ - изменение МПК (%) в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра.

На фоне монотерапии кальций-активом через 12 месяцев у женщин с естественной менопаузой (1В подгруппа) в поясничном отделе позвоночника было достигнуто статистически значимое увеличение МПК на 2,26 ± 3,35%. В проксимальном отделе бедра через 6 месяцев - достоверный прирост МПК на 1,13 ± 0,3%, в целом за весь период наблюдения (12 месяцев) нет статистически значимых изменений этого показателя у женщин с естественной менопаузой, прирост МПК составил - 0,5 ± 1,0%. У женщин 2В подгруппы с хирургической менопаузой статистически незначимое увеличение МПК отмечалось через 12 месяцев терапии, как в пояснич-

ном отделе позвоночника на 1,95 ± 2,62%, так и в проксимальном отделе бедра на 2,55 ± 3,97%. В целом это привело к стабильному уменьшению скорости снижения минеральной плотности костной ткани.

В контрольной 1Г подгруппе у пациенток отмечается отрицательная динамика снижения МПК через 12 месяцев достоверное снижение в поясничном отделе позвоночника на -5,0 ± 1,7%. В проксимальном отделе бедра значимое уменьшение МПК отмечалось через 12 месяцев на -1,7 ± 1,3%. Эти данные подтверждают актуальность проведения ранней диагностики и значимость первичной и вторичной профилакти остеопороза у женщин в постменопаузе.

Таким образом, полученные данные указывают на необходимость обязательного назначения профилактического лечения женщинам с остеопенией в пери- и постменопаузе для предотвращения развития системного остеопороза. Применение кальций-актива позволяет остановить потерю МПК позвоночника и бедренной кости, нормализовать кальциевый гомеостаз и снизить скорость костного ремоделиро-вания.

Большинство существующих доказательств эффективности антиостеопороти-ческой терапии основываются на комбинированном лечении препаратом и добавками кальция и витамина D [Uusi-Rasi К., 2003; Milliken L.A., 2003; Древаль A.B., 2007].

Изучая динамику изменения МПК на фоне терапии тиболоном и фемостоном 1/5 в комбинации с кальций-активом (рис. 5, 6) к 12 месяцу отмечен достоверный прирост МПК в поясничном отделе позвоночника у женщин с естественной менопаузой на 7,59 ± 1,66% (1А подгруппа) и на 8,5 ± 0,3% в 1Б подгруппе, у пациенток с хирургической менопаузой на 1,61 ± 1,13% (2А подгруппа), а в 2Б подгруппе - на 5,87 ± 1,86% соответственно, что указывает на выраженный защитный эффект от проводимой комбинированной терапии на трабекулярную (губчатую) костную ткань. Эти результаты согласуются с данными литературы и несколько превышают результаты исследований некоторых зарубежных и отечественных авторов [А.И. Воложин, B.C. Оганов, 2005; Stevenson J.S., 2001; Сметник В.П., 2010].

В проксимальном отделе бедра у женщин с естественной менопаузой через 12

месяцев терапии статистически значимое увеличение МПК выявлено в 1А подгруп-

пе на 4,6 ± 3,0%, в 1Б подгруппе - на 5,8 ± 1,3%. Положительная динамика прироста МПК наблюдается и у женщин с хирургической менопаузой к 12 месяцу на 1,16 ± 1,5 % (2А подгруппа), а в 2Б подгруппе статистически значимый прирост на 2,09 ± 1,47%. Эти данные демонстрируют стойкое увеличение МПК и указывают на хороший протективный эффект проводимой терапии в проксимальном отделе бедра.

Поясничный отдел позвоночника Проксимальный отдел бедра (LI - LIV) (Total hip)

■ 1А подгруппа (естественная менопауза) Л. 2А подгруппа (хирургическая менопауза) ♦ 1Г подгруппа контроль (естественная менопауза)

Рисунок 5.1А, 2А, 1Г подгруппы - изменение МПК (%) в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра.

Поясничный отдел позвоночника Проксимальный отдел бедра

(LI - LIV) (Total hip)

1Б подгруппы (естественная менопауза) 2Б подгруппы (хирургическая менопауза) 1Г подгруппа контроль (естественная менопауза)

Рисунок 6.1Б, 2Б, 1Г подгруппы - изменение МПК (%) в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра.

Менее высокий прирост МПК в проксимальном отделе бедра в отличие от позвоночника на фоне терапии тиболоном и фемостоном 1/5 отмечен и другими авторами [О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленская, 2009; Beraing В, 2001; Gallagher J.C., 2001; Rymer J, 2001; Stevenson J.S., 2001].

При применении гормонотерапии в сочетании с кальций-активом, наблюдалось не только предотвращение потерь костной ткани, но и увеличение МПК, причём было отмечено, что чем выше уровень костного ремоделирования, тем более выражен антирезорбтивный эффект и более выражен прирост костной массы. Наибольшая динамика со стороны МПК произошла в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедра наблюдалась меньшая прибавка МПК. Доказан очевидный профилактический и лечебный эффект при остеопорозе. Подтверждением положительной динамики от проводимой комплексной терапии является отсутствие переломов за весь период наблюдения.

Гормональная терапия в сочетании с кальций-активом является эффективным средством профилактики и лечения остеопороза. При этом нужно учитывать, что профилактика и лечение остеопороза целью, которой является остановить резорбцию и обеспечить прирост массы кости, снизить частоту и риск переломов, улучшить качество жизни это длительный, многолетний период, поэтому выбор препарата для лечения остеопороза или его профилактики должен базироваться на индивидуальном подходе к каждой пациентке. Необходимо ежегодно проводить оценку баланса польза/риск терапии с учётом результатов обязательного обследования [Чазова И.Е., Сметник В.П., Балан В.Е. и др., 2008]. Через год с момента начала терапии целесообразно сделать ДРА и биохимические исследования маркёров костного метаболизма, для мониторинга и оценки эффективности проводимой терапии.

При анализе влияния различных видов терапии на показатели ММИ у женщин с естественной и хирургической менопаузой для всех сравниваемых периодов наблюдения имеется статистически значимое снижение степени выраженности нейро-вегетативных, метаболических и психоэмоциональных симптомокомплексов (уровень вероятности Р < 0,05, критерий Ньюмена-Кейлса). Достоверные изменения были отмечены к 6 месяцу терапии, а максимальный эффект получен к 12 месяцу лече-

ния. Фемостон 1/5 и тиболон высокоэффективны при лечении симптомов КС, что согласуется с результатами других исследований [Гасанова С.Х., 2007; Краснополь-ский В.И., 2006; Сметник В.П., 2010]. Анализ влияния различных видов терапии на показатели ММИ у женщин с естественной и хирургической менопаузой выявил улучшение состояния пациенток при использовании обоих типов гормонотерапии.

На фоне гормонотерапии улучшилось качество жизни всех пациенток вследствие устранения психологических, соматических и вазомоторных симптомов. Большинство пациенток отметили улучшение сна, работоспособности, памяти и концентрации внимания. У многих отмечалось повышение либидо, однако у пациенток 1А, 2А подгрупп, принимавших тиболон повышение либидо и улучшение сексуальности было более выраженным, вследствие центрального эффекта, стимулирующее действие 4Д изомера осуществляется через связывание с андрогенными рецепторами, что также подтверждается данными других авторов [Nijland Е.А., 2008; Palacious S., 2002; Ziaei S., 2009; Доброхотова Ю.Э., 2008]. Оба вида гормонотерапии являются эффективными препаратами в отношении терапии КС. ЗГТ высокоэффективна для лечения и профилактики менопаузальных расстройств. За весь период наблюдения не было выявлено гиперпластических процессов эндометрия, также не отмечено увеличения размеров миоматозных узлов.

В 1В и 2В подгруппах, получавших негормональную терапию было отмечено умеренное снижение выраженности ММИ с максимальным эффектом через 12 месяцев и более выраженным в 1В подгруппе - снижение на 29,9%, в 2В подгруппе на 15,5%. В контрольной 1Г подгруппе отмечалась достоверная отрицательная динамика изменения ММИ - увеличение на 87,1%. Изменения значения ММИ у женщин перименопаузального возраста (ЗА и ЗБ подгруппы) для всех сравниваемых периодов наблюдения статистически незначимы.

Таким образом, результаты настоящей работы продемонстрировали большие возможности метода ДРА и определение биохимических маркёров костного метаболизма в выявлении остеопороза у женщин перименопаузального и постменопау-зального периодов и информативность мониторинга изменений МПК на фоне проводимой профилактической терапии и без неё. Показана эффективность ЗГТ в отношении профилактики и лечения остеопороза, с одновременным улучшением каче-

ства жизни. ЗГТ является терапией выбора при лечении менопаузальных симптомов и профилактики остеопороза.

По литературным данным [Манухин И.Б., 2010; Серебренникова М.А., 2003; Raine-Fenning N.J., 2001] не у всех женщин имеется положительная динамика от применения ЗГТ по влиянию на МПК, поэтому целесообразно через год провести контрольное исследование ДРА и анализ маркёров костного метаболизма, в случае отрицательной динамики возможна комбинация ЗГТ с другими препаратами для лечения остеопороза или смена препарата.

Наличие ряда противопоказаний к назначению заместительной гормональной терапии определяет актуальность поиска альтернативных эффективных средств профилактики остеопороза. Поэтому для профилактики остеопороза нужно использовать комплексные профилактические мероприятия, которые включают приём кальций-актива, сбалансированное питание, регулярную умеренную физическую нагрузку, достаточную инсоляцию и отказ от вредных привычек. Кальций-актив оказывает антирезорбтивный эффект, показывает положительную динамику по влиянию на МПК, что позволяет предотвратить потерю костной массы. Женщинам с противопоказаниями к ЗГТ при наличии климактерического синдрома, для его лечения можно рекомендовать климадинон, который является эффективным средством и уменьшает проявления КС.

ВЫВОДЫ

1. Высокие уровни маркёров формирования и резорбции у женщин перимено-паузального возраста, с естественной и хирургической менопаузой ассоциируются с более быстрыми и выраженными потерями минеральной плотности костной ткани, что подтверждается полученными результатами с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии: у женщин перименопаузального возраста остеопе-ния выявлена у 23,5% женщин, у женщин с естественной менопаузой остеопения выявлена у 58,4%, остеопороз у 12,4% , у женщин с хирургической менопаузой - остеопения у 28,6% и остеопороз у 38,1%.

2. Снижение маркёров костной резорбции и в меньшей степени увеличение концентрации маркёров формирования свидетельствует о благоприятном влиянии кальций-актива на костный метаболизм у женщин в пери- и постменопаузе. Препа-

рат оказывает антирезорбтивный эффект, что приводит к увеличению минеральной плотности костной ткани при длительной профилактике.

3. Применение кальций-актива является эффективным методом профилактики остеопороза у женщин перименопаузального возраста и с естественной менопаузой при нормальной минеральной плотности костной ткани так же и при остеопении. Использование кальций-актива с целью профилактики остеопороза у женщин с хирургической менопаузой приводит к стабильному уменьшению скорости снижения минеральной плотности костной ткани, но в качестве монотерапии малоэффективно.

4. С целью профилактики и терапии остеопороза - наиболее эффективным является сочетание кальций-актива с гормональными препаратами вследствие торможения резорбции костной ткани и увеличения минеральной плотности костной ткани, как в поясничном отделе позвоночника, так и в проксимальном отделе бедра. ЗГТ оказалась высокоэффективной, ибо отмечается достоверное снижение ММИ у женщин с естественной и хирургической менопаузой.

5. С помощью разработанной прогностической модели скрининговой оценки развития остеопороза можно выявлять у женщин в перименопаузальном и постме-нопаузальном периодах группы лиц с повышенным риском развития заболевания, что позволяет своевременно назначить профилактическую терапию, а при возникновении остеопороза проводить его лечение по разработанной методике, которая значительно улучшает качество жизни пациенток.

6. При применении прогностической модели выявлено, что для женщин с естественной менопаузой у 24% повышен риск развития остеопороза, для женщин с хирургической менопаузой риск развития остеопороза- 14% и для женщин перименопаузального возраста - 11%. Очевидно, что именно в отношении этих пациенток с повышенным риском развития остеопороза необходимо в первую очередь осуществлять лечебно-профилактические мероприятия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Женщинам с естественной менопаузой и в возрасте перименопаузы с нормальной минеральной плотностью костной ткани и остеопенией рекомендуется назначение кальций-актива (500 мг кальция, 500 МЕ витамина 03 и 500 мг комплексна) для профилактики развития остеопороза, при наличии симптомов КС - климади-

нон по 30 капель утром и вечером в течение 12 месяцев. Рекомендовать здоровое сбалансированное питание и регулярные физические нагрузки.

2. У женщин с естественной и хирургической менопаузой при наличии симптомов КС и факторов риска развития остеопороза и переломов, отсутствия противопоказаний к гормональной терапии рекомендовано назначение кальций-актива в сочетании с гормональными препаратами. Стойкий и значительный эффект ЗГТ в сочетании с кальций-активом по влиянию на минеральную плотность костной ткани и маркёры костного метаболизма и хорошая переносимость позволяют рекомендовать комплексную терапию для длительной профилактики и лечения остеопороза.

3. Для оценки динамики эффективности профилактической терапии необходимо повторное проведение лабораторных исследований биохимических маркёров костного метаболизма через 3 или 6 месяцев и контрольная денситометрия через год.

4. С целью профилактики остеопороза у женщин перименопаузального возраста с естественной и хирургической менопаузой исходную оценку минеральной плотности костной ткани при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбциомет-рии целесообразно сочетать с определением биохимических маркёров костного ре-моделирования, что способствует улучшению точности ранней диагностики нарушений костного метаболизма и позволит своевременно назначить терапию с дальнейшим мониторингом проводимого лечения.

5. Для оценки факторов риска развития остеопороза у женщин пери- и постме-нопаузального возраста целесообразно использовать прогностическую модель скри-нинговой оценки развития остеопороза для выявления группы лиц с повышенным риском.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Манухин И.Б., Манухина Е.И., Балуда Н.С., Казенашев В.В.,. Винокурова A.A. Опыт применения фемостона 1/5 в лечении климактерического синдрома. // Материалы Российского конгресса по «Гинекологической эндокринологии и менопаузе», Москва, 2004.-С. 101.

2. Манухин И.Б.,. Манухина Е.И, Студеная Л.Б., Городецкая М.Д., Казенашев В.В. Климонорм - препарат выбора для ЗГТ у женщин перименопаузального возраста с миомой матки. // Материалы Российского конгресса по «Гинекологической эндокринологии и менопаузе», Москва, 2004. - С. 81.

3. Казенашев В.В. Профилактика остеопороза у женщин в перименопаузальном и постменопаузальном периодах. Сборник трудов научной конференции «Актуальные вопросы клинической медицины». Москва, 2005. - С. 66.

4. Казенашев В.В. Применение препарата фемостон 1/5 в профилактике остеопо-рооза. // Материалы XXVIII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2006.-С. 130-131.

5. Геворкян М. А., Манухин И. Б., Казенашев В. В Опыт применения гормонотерапии при климактерических расстройствах. // Фарматека: международный медицинский журнал. Москва, 2006. — №2(117). — С. 34-38.

6. Манухин И.Б., Казенашев В.В., Геворкян М.А., Студеная Л.Б. Клиническая эффективность кальций-актива в профилактике остеопороза у женщин. // Проблемы репродукции. - Москва, 2006. - Спец. выпуск. - С. 256.

7. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Студеная Л.Б., Казенашев В.В. Повышение безопасности и эффективности гормональной терапии климактерических нарушений. // Проблемы репродукции. - Москва, 2006. - Спец. выпуск. - С. 249 - 250.

8. Казенашев В.В. Влияние биологически активной добавки кальций-актив на минеральную плотность костной ткани у женщин. // Материалы XXIX итоговой конференции общества молодых учёных МГМСУ, Москва, 2007. - С. 148-149.

9. Казенашев В.В. Применение тканеселективного регулятора эстрогенной активности в профилактике остеопороза у женщин в постменопаузе. // Материалы XXIX итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007. - С. 149-150.

10. Манухин И.Б., Казенашев В.В., Геворкян М.А. Комплексная профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе. // Материалы IX Всероссийского научного форума «МАТЬ И ДИТЯ», Москва, 2007. - С. 456-457.

11. Манухин И.Б., Казенашев В.В., Геворкян М.А., Фаталиева К.З. Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе. Вопросы гинекологии, акушерства и пе-ринатологии. Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology - 2007. - Том 6, №4.-С. 27-31.

12. Манухин И.Б., Казенашев В.В., Геворкян М.А., Студеная Л.Б., Фаталиева К.З. Применение тканеселективного регулятора эстрогенной активности и биологически активной добавки (кальций-актив) в комплексной профилактике остеопороза у женщин в постменопаузе. // Проблемы репродукции. - Москва, 2008. - Спец. выпуск.-С. 210 - 211.

13. Казенашев В.В. Опыт применения ливиала для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе. // Материалы XXX юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2008. - С. 118-119.

14. Казенашев В.В. Состояние минеральной плотности костной ткани и биохимических маркёров костного метаболизма у женщин в перименопаузальном и постме-нопаузальном периодах. // Материалы XXX юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2008. - С.120-121.

15. Казенашев В.В. Применение фемостона 1/5 в профилактике остеопороза у женщин в постменопаузе. // Материалы XXX юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2008. - С.121-122.

16. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Студеная Л.Б., Манухина Е.И., Казенашев В.В., Фаталиева К.З. Гормональная терапия климактерических нарушений у женщин в перименопаузе с миомой матки и внутренним эндометриозом. Гинекология. - 2008. - № 3. - С. 11-13.

17. Казенашев В.В., Манухин И.Б., Геворкян М.А. Клиническая эффективность фемостона 1/5 в профилактике и лечении остеопороза у женщин в постменопаузаль-ном периоде // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2009. - С. 317.

18 Казенашев. В.В. Профилактика остеопороза у женщин в перименопаузальном периоде. // Материалы XXXI итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2009.-С.70-71.

19. Казенашев В.В. Применение кальций-актива в профилактике остеопороза. // Материалы XXXII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2010. -С.153- 154.

20. Казенашев В.В. Профилактика и лечение остеопороза у женщин в постмено-паузальном периоде. // Материалы XXXII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2010.-С.151 -153.

21. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Казенашев В.В. Современные подходы к лечению климактерия. Глава 9 в монографии Здоровье женщины в климактерии. Москва издательство Литтерра, 2010 -С. 153 - 174.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 931. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Казенашев, Виктор Викторович :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Современные представления о профилактике и лечении остеопороза в пери- и постменопаузальном периодах (Обзор литературы)

1.1. Медико-социальная значимость, патогенетические механизмы и 13 факторы риска развития остеопороза

1.2. Ремоделирование костной ткани в различные периоды жизни 18 человека

1.3. Физиология и патология перименопаузального и постменопаузаль- 20 ного периодов

1.4. Хирургическая менопауза

1.5. Влияние половых гормонов на костную ткань

1.6. Измерение минеральной плотности костной ткани

1.7. Биохимические маркёры метаболизма костной ткани 32 1.8 Современные принципы профилактики и лечения остеопороза у женщин в перименопаузе и постменопаузе

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Общая характеристика обследованных групп

2.2. Клинико-лабораторные методы исследования

3.3. Инструментальные методы исследования

3.4. Статистический анализ полученных результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика выделенных групп обследованных пациенток

3.2. Эффективность влияния гормональной и негормональной терапии 66 на симптомы климактерического синдрома у женщин с естественной и хирургической менопаузой и перименопаузального возраста

3.3. Результаты инструментального обследования 77 3.3.1 Результаты ультразвукового исследования 77 3.3.2. Маммография

3.4. Изменение параметров биохимических маркёров костного метабо- 79 лизма у обследованных пациенток в зависимости от вида профилактической терапии

3.5. Данные двухэнергетической рентгеновской денситометрии у вы- 88 деленных групп обследованных пациенток

3.6. Сравнительная оценка эффективности влияния гормональной и 100 негормональной терапии на минеральную плотность костной ткани у пациенток в пери- и постменопаузе

3.7. Разработка и использование прогностической модели скрининго- 104 вой оценки развития остеопороза у женщин в перименопаузальном и постменопаузальном периодах

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Казенашев, Виктор Викторович, автореферат

В последние десятилетия отмечается тенденция к повышению стандартов в области здоровья и общего уровня качества жизни, что привело к увеличению продолжительности жизни в современном обществе. Увеличение продолжительности жизни населения делает всё более актуальными исследования по выявлению факторов риска и профилактике остеопороза. Возрос интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы, поскольку треть жизни женщины проходит в постменопаузальном периоде. Остеопороз (ОП) был отнесён Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) к пяти важнейшим заболеваниям человека, таким как инфаркт, инсульт, рак, внезапная смерть. Ос-теопоротические переломы являются одной из главных причин заболеваемости, инвалидности и смертности, в связи, с чем особое значение приобретает профилактика остеопороза. Распространённость остеопоротических переломов превышает объединённую распространённость рака молочной железы, инсульта и инфаркта миокарда [194]. Важнейшей задачей является широкое внедрение в практику современных методов профилактики и лечения остеопороза. По современным представлениям основными задачами терапии остеопороза являются нормализация процесса костного ремоделирования, в первую очередь торможение процессов резорбции костной ткани и стимуляция костеобразования. В результате увеличивается минеральная плотность костной ткани (МПК) или, по крайней мере, наблюдается её стабилизация, что улучшает качество кости и снижает частоту переломов [28].

С этой целью используют эстроген-гестагенные препараты, применяемые для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин пери - и постмено-паузального возраста. Показано, что они оказывают протективное действие на костную ткань и способствуют профилактике и лечению остеопороза. Низкодо-зированные препараты для ЗГТ предотвращают потерю костной массы в позвоночнике и бедренной кости у женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе, поскольку именно в первые 5 лет постменопаузы происходит прогрессивное снижение МПК [14, 42, 64]. Благоприятное влияние на костную ткань является дополнительным преимуществом при назначении ЗГТ по поводу менопаузаль-ных симптомов [46]. ЗГТ может быть первой фазой длительной программы профилактики и лечения остеопороза (в последующем — бисфосфонаты, селективные эстроген - рецепторные модуляторы и др.) [11, 13, 29, 39, 42, 56, 57, 61, 76,91, 162]. При непереносимости эстрогенов или наличие противопоказаний могут быть.рассмотрены альтернативные методы терапии [9, 15, 39, 42, 61, 90]. Многочисленные исследования показали эффективность тканеселективого регулятора эстрогенной активности — тиболона (согласно международной1 анато-мо-терапевтическо-химической классификации лекарственных препаратов (ВОЗ)»в январе 2008 года тиболон переведён из rpynnbiG03DC (прогестагены) в группу G03CX (другие эстрогены), по FDA относится'к препаратам для.лечения КС - «другие эстрогены») в профилактике и лечение остеопороза и купирование симптомов климактерического синдрома. Новыми являются результаты рандомизированных исследований, оценивающих эффективность < разных доз препарата (2,5 и 1,5 мг) для профилактики остеопороза в.ранней постменопаузе [130]. В исследовании A. Arabi и соавт. (2003) [98] подтверждается эффективность низких доз тиболона в увеличении МПК. Отмечено так же положительное влияние тиболона на проявления фиброзно-кистозной мастопатии, снижалась маммографическая плотность ткани молочных желёз, что проявлялось в переходе мастопатии в фиброзно-жировую инволюцию, уменьшался и объём железистой ткани [41, 81]. Кроме того, препарат эффективен в лечении мено-паузальных симптомов, по поводу которых женщины часто обращаются к гинекологу [103]. Таким образом, тиболон, являясь тканеселективным регулятором эстрогенной активности, не оказывает эстрогенных эффектов на молочные железы, эндометрий и миометрий. Следовательно, подобное действие препарата позволяет назначать его длительное время, особенно у женщин с остеопоро-зом и сопутствующими гормонально-зависимыми опухолями репродуктивных органов, в том числе с семейной отягощённостью по раку молочных желёз. Ти-болон является альтернативой эстроген-гестагенной заместительной гормональной терапии в постменопаузе

Медикаментозное влияние на костное формирование ведёт к утолщению сохранившихся костных пластинок,, но не всегда может восстановить предшествующую структуру кости и вернуть прежнюю прочность костной ткани. В связи с этим сохранение костной массы является более эффективной и лёгкой задачей, чем её восстановление — отсюда важность профилактики остеопороза [29, 32, 34, 54, 56, 61, 79, 85; 89, 115, 211]. Поэтому ранняя диагностика ОП и разработка", мер профилактики играют важную роль в снижении осложнений и экономических потерь пациента.

Наличие ряда противопоказаний к использованию половых гормонов у некоторых женщин, обуславливают актуальность, поиска- альтернативных, безопасных методов профилактики и лечения остеопороза; чему и посвящено настоящее исследование.

Важное место в комплексной терапии пациенток с остеопенией или остео-порозом занимают препараты кальция и витамин Рз, обладающие антирезор-бтивными свойствами [47]. Согласно литературным данным, главным-фактором, предотвращающим-развитие остеопороза, вне зависимости от возраста и, этиологии, является,достаточное потребление кальция в сочетании1 с витамином 13, 15, 27, 29, 54, 56, 60, 61, 65, 92, 143]. Исследование эффективности применения, кальций-актива у женщин в, перименопаузальном и постменопау-зальном возрасте и с хирургической менопаузой-проведено не было, что определяет актуальность проблемы.

В существующих клинических рекомендациях [51] утверждается, что адекватное потребление кальция и витамина О является важной составной частью лечения и профилактики остеопороза. Необходимое потребление кальция с пищей способствует поддержанию достаточной плотности костной ткани, усиливает антирезорбтивный эффект эстрогенов на кости. Недостаток кальция, напротив, увеличивает риск переломов.

Несмотря на многочисленные исследования в области лечения остеопоро-за, частота его проявления в последние десятилетия неуклонно возрастает, соответственно увеличиваются и тяжёлые медико-социальные последствия обусловленные переломами позвонков и костей периферического скелета, что представляет одну из самых значимых проблем для здравоохранения в России и во многих странах мира.

Цель настоящего исследования:

Улучшение качества жизни женщин перименопаузального и постменопау-зального возраста путём комплексной системы профилактики снижения у них минеральной плотности костной ткани.

Задачи исследования:

2. Изучить состояние минеральной плотности костной ткани по результатам двухэнергетической остеоденситометрии у женщин перименопаузального и постменопаузального возраста.

3. Изучить биохимические параметры маркёров костного метаболизма (остеокальцин, щелочная фосфатаза, дезоксипиридонолин) у обследованных пациенток.

5. Сравнить эффективность применения кальций-актива в профилактике остеопороза как монотерапии и в комплексе с гормональной терапией КС у женщин с естественной и хирургической менопаузой.

6. Разработать дифференцированные методы профилактики снижения костной массы у обследуемых женщин.

Научная новизна

В результате исследования впервые было доказано положительное влияние кальций-актива как монотерапии, так и в комплексе с ЗГТ (тиболон и> эстроген-гестагены - 1 мг 17Р-эстрадиола и 5 мг дидрогестерона) на повышение минеральной плотности костной ткани и нормализацию маркёров костного метаболизма у женщин перименопаузального возраста с естественной и хирургической менопаузой.

С помощью разработанной прогностической модели скрининговой оценки развития остеопороза можно выявлять у женщин в перименопаузальном и по-стменопаузальном периодах группы лиц с повышенным риском развития заболевания, что позволяет своевременно назначить профилактическую терапию, а при возникновении остеопороза проводить его лечение по разработанной методике, которая значительно улучшает качество жизни пациенток.

Практическая значимость исследования

Применение кальций-актива у женщин в* перименопаузальном и постмено-паузальном периодах и с хирургической менопаузой уменьшает скорость снижения минеральной плотности костной ткани.и может быть альтернативой'ЗГТ.

Комбинированная терапия (ЗГТ с кальций-активом) более эффективна, чем монотерапия ЗГТ и кальций-активом в повышении минеральной плотности ко-стной»ткани и нормализации.маркёров костного метаболизма.

Положения, выносимые на защиту:

1. С целью профилактики снижения минеральной плотности костной ткани у женщин перименопаузального и постменопаузального возраста с естественной и хирургической менопаузой и нормальной исходной костной-массой, при противопоказаниях к гормональной терапии КС, эффективен комплекс профилактических мероприятий^ включающих назначение кальций-актива.

3. Адекватно подобранная гормонотерапия с учётом анамнеза, факторов риска, степени снижения МПК и показателей маркеров костного метаболизма, способствует первичной профилактике остеопороза у женщин постменопаузального возраста.

4. Для профилактики остеопороза у женщин с естественной и хирургической менопаузой, при отсутствии противопоказаний к гормональной терапии наиболее эффективно сочетание кальций-актива с заместительной гормональной терапией (тиболон и эстроген-гестагены, — 1 мг 17Р-эстрадиола и 5 мг дидрогестерона).

5. В результате исследования предложен- научно-обоснованный алгоритм обследования и профилактики остеопороза у женщин перименопаузального, постменопаузального возрастали с хирургической менопаузой:

Личное участие::

Автором проведен сбор материала для диссертационной работы; разработана дифференцированная терапия, направленная на повышение эффективности профилактики остеопороза у женщин, перименопаузального; и постменопау-зального периодов, разработана; прогностическая модель скрининговой; оценки развития остеопороза.

Внедрение результатов исследования Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ № 68 г. Москвы, женских консультаций и поликлиник ЮВАО, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГЪОУ В ПО МГМСУ Минздрав-соцразвития России и используются преподавателями' кафедры на теоретических занятиях с клиническими ординаторами, интернами; врачами в лекционном материале и методических рекомендациях.

Апробация материалов'Диссертации Материалы диссертации были; представлены и доложены, обсуждались на XXVII итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2005; на XXVIII итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2006; на I Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва^ 2006; на II Российском медицинский форуме, конкурс перспективные научные работы молодых учёных, Москва, 2007; на XXIX итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007; на II Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 2008; на XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2008; на XXXI итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2009; на IV съезде акушеров-гинекологов России, Москва, 2009; на XXXII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2010; на XXXIV итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2011. Обсуждение диссертации состоялось на заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 30.05.2011.

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 21 публикациях, 2 из которых в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Профилактика остеопороза в пери- и постменопаузе"

ВЫВОДЫ

1. Высокие уровни маркёров формирования и резорбции у женщин перименопаузального возраста^ с естественной и хирургической менопаузой ассоциируются: с более быстрыми и! выраженными: потерями минеральной плотности костной; ткани, что; подтверждается полученными результатами с помощью двухэнергетической; рентгеновской; абсорбциометрии: у женщин перименопаузального возраста остеопения выявлена у 23,5% женщин, у женщин с естественной менопаузой остеопения выявлена у 58,4%, остеопороз у 12,4% , у женщин с хирургической менопаузой - остеопения у 28,6% и остеопороз у 38,1%.

2. Снижение маркёров« костной резорбции и в меньшей степени увеличение концентрации маркёров формирования! свидетельствует о благоприятном влиянии кальций-актива на костный метаболизм у женщин в пери- и постменопаузе. Препарат оказывает антирезорбтивный эффект, что приводит к увеличению минеральной плотности костной ткани при длительной профилактике.

3. Применение кальций-актива является эффективным, методом профилактики остеопороза у женщин перименопаузального возраста и с естественной менопаузой при нормальной минеральной плотности костной ткани так же и при остеопении. Использование кальций-актива с- целью профилактики остеопороза у женщин с хирургической- менопаузой приводит к стабильному уменьшению скорости снижения минеральной плотности костной ткани; но в качестве монотерапии малоэффективно.

4. С целью профилактики и терапии остеопороза — наиболее эффективным является сочетание кальций-актива с гормональными препаратами вследствие торможения резорбции костной ткани и увеличения минеральной плотности костной ткани, как в поясничном отделе позвоночника, так и в проксимальном отделе бедра. ЗГТ оказалась высокоэффективной, ибо отмечается-достоверное снижение ММИ у женщин с естественной и хирургической менопаузой.

5. С помощью разработанной прогностической модели скрининговой оценки развития остеопороза можно выявлять у женщин в перименопаузальном и постменопаузальном периодах группы лиц< с повышенным риском развития заболевания, что позволяет своевременно назначить профилактическую терапию, а при возникновении, остеопороза проводить его лечение по разработанной методике, которая значительно улучшает качество жизни пациенток.

6. При применении прогностической модели выявлено, что для женщин с естественной менопаузой у 24% повышен риск развития остеопороза, для женщин с хирургической менопаузой риск развития остеопороза- 14% и для женщин перименопаузального возраста - 11%. Очевидно, что именно'в отношении этих пациенток с повышенным риском развития остеопороза необходимо в первую очередь осуществлять лечебно-профилактические мероприятия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщинам с естественной менопаузой и в возрасте перименопаузы с нормальной минеральной плотностью костной ткани и остеопенией рекомендуется назначение кальций-актива (500 мг кальция, 500 МЕ витамина Б3 и 500 мг комплексона) для профилактики развития остеопороза, при наличие симптомов КС - климадинон поЗО капель утром и вечером в течение 12 месяцев. Рекомендовать здоровое сбалансированное питание и регулярные физические нагрузки.

4. С целью профилактики остеопороза у женщин перименопаузально-го возраста с естественной и хирургической' менопаузой исходную оценку минеральной плотности костной ткани при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии целесообразно сочетать с определением биохимических маркёров костного ремоделирования, что способствует улучшению точности ранней диагностики нарушений костного метаболизма и позволит своевременно назначить терапию с дальнейшим мониторингом проводимого лечения.

5. Для оценки факторов риска развития остеопороза у женщин пери- и постменопаузального возраста целесообразно использовать прогностическую модель скрининговой оценки развития остеопороза для выявления группы лиц с повышенным риском.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Казенашев, Виктор Викторович

1. Абрамченко В.В. Профилактика и лечение нарушений обмена кальция в акушерстве, гинекологии и перинатологии. СПб.: ЭЛБИ- СПб. — 2006. 240 с.

2. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика. Основы моделирования и первичная обработка данных. Справочное издание — М.: Финансы и статистика, 1983.- 471с.

3. Баранова И.А. Современные подходы к диагностике и лечению постменопаузального остеопороза // Терапевтический архив. — 2009. — Т. 81. № 10. — С. 56-60.

4. Беневоленская Л.И. Общие принципы профилактики и лечения остеопороза // Консилиум. 2000. - № 6. - С. 240-244.

5. Беневоленская Л.И., Никитинская O.A. Остеопороз на рубеже XXI века / Качество жизни. МЕДИЦИНА. 2006. - № 5. С. 10-13.

6. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: изучение роли некоторых генов в возникновении и развитии остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1999. - №4. - С. 26-30.

7. Бутовская О.Н., Радзинский В.Е. Опыт применения препарата Дивигель у женщин позднего репродуктивного возраста с хирургической менопаузой // Проблемы репродукции. 2006. - № 6. - С. 81-83.

8. Бююль А., Цёфель П. SPSS: Искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер. с нем., СПб.:«ДиаСофтЮП», 2002. 608 с.

9. Вихляева Е.М. Постменопаузальная терапия. Влияние на связанные с менопаузой симптомы, течение хронических заболеваний и качество жизни. М: МЕДпресс информ, 2008. - 448 с.

10. Ю.Гасанова С.Х., Зайдиева ЯЗ., Гус А.И. Эффективность низкодозированной непрерывной гормонотерапии у женщин в постменопаузальном возрасте // Акушерство и гинекология. 2007. - № 4. — С. 59-61.

11. П.Геворкян М.А., Манухин И.Б., Казенашев В.В. Опыт применения гормонотерапии при климактерических расстройствах // Фарматека — 2006. -№2 (117). -С. 34-38.

12. Гинекология от десяти учителей: Пер. с англ. / Под ред. С. Кэмпбелла, Э. Монга- 17-е изд. Медицинское информационное агентство, 2003. - 328 с.

13. Гинекология от пубертата до постменопаузы: Практ. руководство для врачей / Под. Ред. акад. РАМН, проф. Э.К. Айламазяна — М.: МЕДпресс-информ, 2004.-448 с.

14. Н.Гинекология по Эмилю Новаку / Под ред. Дж. Берека, И. Адаши и П. Хи-лард. Пер. с англ. М., Практика, 2002. — 619-637 с.

15. Гинекология: национальное руководство / Под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Ма-нухина, Г.М. Савельевой. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 1072 с.

16. Гинекология: учебник / Под ред. Г.М. Савельевой, В.Г. Бреусенко. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 432с.

17. Григорян O.P. Гормональная терапия и контрацепция у больных диабетом в период менопаузы: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -М., 2004. С. 18.

18. Доброхотова Ю.Э. Гистерэктомия в репродуктивном возрасте: Автореф. Дис. . докт. мед. наук. М., 2000. - 36 с.

19. Доброхотова Ю.Э., Зеленская Е.М., Корсунская И.М. Эстетические эффекты заместительной гормональной терапии // Качество жизни. МЕДИЦИНА. — 2008. № 2. С. 42-44.

20. Долгов В.В., Ермаков И.П. Лабораторная диагностика обмена костной ткани. // Остеопороз и остеопатии. — 2000. №4. - С. 29-39.

21. Древаль A.B., Марченкова Л.А., Крюкова И.В. и др. Эффективность применения комбинированной терапии кальцием с высоким и средними дозами витамина D3 для профилактики постменопаузального остеопороза // Остео-пороз и остеопатии. — 2007. №1. - С. 20-24.

22. Древаль A.B., Марченкова Л.А., Крюкова И.В. Частота переломов бедра и предплечья и затраты на их лечение в Московской области // Остеопороз и остеопатии. 2005. - №2. - С. 8-13.

23. Дьяконова A.A. Заместительная гормонотерапия некоторых поздних обмен-но-трофических нарушений у женщин в постменопаузе. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2001. - 22 с.

24. Здоровье женщин и менопауза / Пер. с англ. М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2004. -528 с.

25. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.- 176 с.

26. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 231-262.

27. Краснопольский В. И., Рубченко Т.И., Писарева М.А. Половые стероиды в патогенезе остеопороза у женщин (обзор). // Проблемы репродукции, 1996.Т. 4. -№ 6. -С. 14-20.

28. Краснопольский В.И., ГаспарянН.Д., Бабунашвили Е.Л. и др. Влияние лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом на качество их жизни // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006.- № 6. — С 34-36.

29. Лабезник Л.Б., Маличенко С.Б. Первичный остеопороз: клиника, диагностика и лечение. // Лечащий врач, 1999. -№7. — С. 25-27.

30. Лепарский Е.А. Ранняя диагностика,— реальный путь профилактики остеопороза // Качество жизни. МЕДИЦИНА. 2006. - № 5. С. 58-62.

31. Лесняк О.М., Евстигнеева Л.П., Кузьмина Л.И; Эпидемиология переломов позвоночника и периферических костей в старших возрастных группах жителей г. Екатеринбурга // Остеопороз и остеопатии. 1999: - №2. - С. 2-4.

32. Лесняк Ю.Ф. Анализ затрат при профилактике перелома проксимального отдела бедра, ассоциированного с остеопорозом // Остеопороз и<остеопатии. 2003. - №3. - С. 2-5.

33. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Студёная Л.Б. и др. Физиология и патология климактерия. М. - 2008. - 28 с.

34. Манухин И.Б., Тактаров В.Г., Шмелева C.B. Здоровье женщины в климактерии: руководство для врачей. М.: Литтерра, 2010. - 256 с.

35. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Гинекологическая эндокринология: Клинические лекции: руководство для врачей. 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 280 с.

36. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 320 с.

37. Медицина климактерия. / Под ред. В.П. Сметник. Ярославль: ООО «Издательсво Литера», 2006. - 848 с.134

38. Меньшикова Л.В., Храмцова H.A., Ершова О.Б. Ближайшие и отдалённые исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их медико-социальные последствия // Остеопороз и остеопатии. 2002. №1. -С. 8-11.

39. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Баркова Т.В. Эпидемиологическая характеристика переломов конечностей в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №2. - С. 2-6.

40. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространённость переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. 1997. - №3. - О. 20-27.

41. Моррис Э., Ример Дж. Климактерический синдром. В кн.: Доказательная медицина. Ежегодный справочник. Часть<4. М: Медиа сфера, 2003. С. 13581371.

42. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Гукасян Д. Современные подходы к профилактике и лечению остеопороза: роль кальция и витамина D. // Клин. Медицина, 1997. -№ 9. С. 9-15.

43. Остеопороз / Под ред. А.И. Воложина, B.C. Оганова. М.: Практическая медицина, 2005. -238'с.

44. Остеопороз. / Под ред. О.М. Лесняк, Л.И: Беневоленской. 2-е изд.,перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 272 с.

45. Петак С.М. Денситометрия: интерпретация результатов исследования // Остеопороз и остеопатии. -2004. № 2. - С. 11-13.

46. Подзолкова Н.М., Никитина Т.Н. Менопаузальный остеопороз: клиника, диагностика, лечение. Учебное пособие. М. - 2004.- 52с.

47. Поликлиническая гинекология / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. М.:

48. МЕДпресс-информ, 2004. 624 с.I

49. Практическая гинекология (Клинические лекции) / Под ред. акад. РАМН В.И. Кулакова и проф. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2001. -720 с.

50. Прилепская В.П., Ледина A.B. Постменопаузальный остеопороз // Гинекология. 2008. - Т. 10, № 3. - С. 8-10.

51. Программа здоровья для женщин старше 35 лет. Под ред. М.Н. Birkhäuser, D.H. Barlow, М. Notelovitz, М.С. Rees Ярославль: ООО «Издательсво Литера» 2008; 69-91.

52. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии / Под общ. ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. М.: Литтерра, 2005. 1152 с.

53. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / Под общ. ред.

54. B.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М.: Литтерра, 2003. 507 с.

55. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа 2008. - С. 589-607.

56. Ригз Б.Л., Мелтон III Л.Дж. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / Пер. с англ. под ред. Е.А. Лепарского. М. - СПб.: БИНОМ, Невский диалект. - 2000. - 560 с.

57. Родионова С.С., Макаров М.А., Колондаев А.Ф. и др. Значение минеральной плотности и показателей качества костной ткани в обеспечении её прочности при остеопорозе // Вестник травматологии и ортопедии. 2001. - № 2.1. C. 76-80.

58. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство. Издание 2-е, перераб. и доп. - М.: Издатель Мокеев, 2000. - 196 с.

59. Рожинская Л.Я. Современная стратегия профилактики и лечения остеопоро-за // РМЖ. 2005. - Т. 3, № 6. - С. 344-352.

60. Рубченко Т.И. Клинико-метаболические последствия последствия гистерэктомий и их гормональная коррекция. // Автореф. дисс. . дмн. М., 2000.-45 с.

61. Рубченко Т.И., Краснопольский В.И., Лукашенко С.Ю. и др. Метаболические нарушения у женщин с хирургической менопаузой и их коррекция с помощью ЗГТ // Проблемы репродукции. 1999. - Т. 5, № 3. - С. 59-63.

62. Рубченко Т.И., Лукашенко С.Ю. Функции яичников после гистерэктомии // Проблемы репродукции. 2002. — № 1. — С. 6-12.

63. Рубченко Т.И., Лукашенко С.Ю., Власова И.С. и др. Эффективность профилактики и терапии остеопороза препаратами половых стероидов у женщин с хирургической менопаузой // Проблемы репродукции. 2001. — № 6. - С. 5458.

64. Рубченко Т.И., Лукашенко С.Ю., Исаков С.А. и др. Щелочная фосфатаза и минеральная плотность трабекулярной костной ткани поясничных позвонков у женщин с естественной менопаузой // Проблемы репродукции. — 2005. № 4. - С. 72-76.

65. Руководство по климактерию / Под ред. В.П. Сметник, В. И. Кулакова. М.: Медицинское информационное агентство. - 2001. - 685 с.

66. Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И. Беневоленской. М.: БИНОМ. -2003.-524 с.

67. Рунион Р. Справочник по непараметрической статистики. — М.: Финансы и статистика, 1982.- 198с.

68. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.- 256 с.

69. Серебренникова М.А. Профилактика остеопороза у женщин с миомой матки на фоне медикаментозной и хирургической менопаузы. Автореф. дисс. . к-та мед. наук. М., 2003; 9-14.

70. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 528 с.

71. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки в психологии СПб.: ООО «Речь», 2002.-350с.

72. Скрипникова И.А. Новые подходы к диагностике остеопороза и связанных с ним переломов // Профилактическая медицина. — 2009.- № 6. — С. 34-38.

73. Скрипникова И.А. Остеопороз: профилактика, лечение, реабилитация. // Больница, 2000. -№ 2-3. С. 8-10.

74. Скрипникова И.А., Рахманов А.С. Спорные вопросы остеоденситометрии // Остеопороз и остеопатии. 2006. - №1. — С. 31-33.

75. Сметник В.П. 20 летний опыт применения ливиала (клиническая лекция) // Проблемы репродукции. - 2010. - Т. 16. - № 4. - С. 94-97.

76. Сметник В.П. Климактерические расстройства и методы их коррекции // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, №11. - С. 546-558.

77. Сметник В.П. Постменопаузальный остеопороз: принципы заместительной гормонотерапииi// Остеопороз и остеопатии. 1998. - №2. — С. 21-24.

78. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицинское информационное агентство, 2005.-632 с.

79. Сметник В.П., Юренева С.В. Постменопаузальный остеопороз // Трудный пациент. 2004. - № 6. - Т. 2. - С. 27-33.

80. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии / Под ред. Г.М. Савельевой. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. -706 с.

81. Стентон Гланц Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика, 1999. - 459с.

82. Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Демин Н.В. и др. Профилактика постме-нопаузального остеопороза: результаты трёхгодичного наблюдения // Научно-практическая ревматология. 2006. - № 5. - С. 25-32.

83. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз -М.: «Медицина», 1995. -293 с.

84. Харт Д.М., Норман Дж. Гинекология. Иллюстрированное клиническое руководство / Пер. с англ. под общей ред. В.Н. Прилепской. М.: Издательство БИНОМ, 2009.-464с.

85. Чазова И.Е., Сметник В.П., Балан В.Е. и др. Ведение женщин с сердечнососудистым риском в пери- и постменопаузе: консенсус российских кардиологов и гинекологов // Проблемы репродукции. — 2008. Т. 14, № 5. - С. 7987.

86. Шарова А.А., Волеводз Н.Н. Значение состава кальцийсодержащих препаратов в лечение и профилактике остеопенических состояний // Остеопороз и остеопатии. 2006. - №1. - С. 44-48.

87. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопорза. — М.: Медицинское информационное агентство. — 2002. — 368 с.

88. Эйдлина Е.М., Дьячкова Г.В., Ковалёва А.В. Алгоритм лучевой диагностики постменопаузального остеопороза позвоночника // Акушерство и гинекология-2008.-№ 1. С.37 - 40.

89. Юренева С.В. Биохимические маркёры костного ремоделирования у женщин с хирургической менопаузой. // Проблемы репродукции. 2002. — № 1. - С. 62-66.

90. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocrine Practice. 2003. - Vol. 9, N. 6. - P. 544-564.

91. Arabi A., Gamero P., Porcher R. et al. Changes in body composition during postmenopausal hormone therapy: a2-year prospective study. // Hum. Reprod. 2003. -Vol.18.-P. 1747-1752.

92. Barlow D.H. Menopause and HRT the state of the art in Europe // Maturitas. -2005. - Vol. 51.-N. l.-P. 40-47.

93. Barthe N., Basse-Cathalinat B., Meunier P.J. et al. Measurement of bone mineral density in mother-daughter pairs for evaluating the family influence on bone mass acquisition: a GRIO survey // Osteoporosis Int. 1998. - Vol. 8. - P. 379384.

94. Beardsworth SA, Kearney CE, Purdie DW. Prevention of postmenopausal bone loss at lumbar spine and upper femur with tibolone: a two-year randomised controlled trial. //B.r J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.106. - P. 678-683.

95. Bellido T., Jilka R.L., Boyce B.F. et al., Regulationof interleukin-6 osteoclas-togenesis and bone mass by androgens. The role of the androgen receptor // J. Clin. Jnvest. 1995. - Vol. 95. - P. 2886-2895.

96. Berning B, Coelingh Bennink HJ, Fauser BC. Tibolon and its effects on bone: a review. // Climacteric. 2001/ - Vol. 4. - P. 120-36.

97. Bjarnason N., Bjamason C., Christiansen C. The response in spinal bone mass to tibolon treatment is related to bone turnover in elderly women // Bone. 1997. -Vol. 20.-P. 151-155.

98. Bjarnason NH, Bjarnason K, Haarbo J, Rosenquist C, Christiansen C. Tibolone: prevention of bone loss in1 late postmenopausal women. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 2419-2422.

99. Blac D., Duncan A., Robins S.P. Quantitative analysis of the pyridonlin cross links of collagen in urine using ion-paired HPLC // Analytical Biohemystry. — 1998.-V. 169.-P. 197-203.

100. Bland R. Steroid hormone receptor expression and action on bone // Clin. Sci. 2000. - Vol. 57. - P. 635-642.

101. Bonnick S., Broy S., Kaiser F. et al. Treatment with alendronate plus calcium, alendronate alone, or calcium alone for postmenopausal low bone mineral density / Curr. Med. Res. Opin. 2007. - Vol. 23, N. 6. - P. 1341-1349.

102. Boonen S., Vanderschueren D., Haentjens P. et al. Calcium and vitamin D in the prevention andtreatment of osteoporosis-a clinical update // J. of Int. Med. -2006. Vol. 259. - P. 539-552.

103. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ. 2002. - 167 (10 suppl). - P. S1-S34.

104. Brown S.A., Rosen C.J. Osteoporosis. // Med. Clin. North Am. 2003. - Vol. 87.-P. 1039-1063.

105. Carton M., Martin J., New S. et al. Bone mass and metabolism in women aged 45-55 // Clinical Endocrinology. 1996. - Vol. 44. - P. 563-570.

106. Cauley J.A., Robbins J., Chen Z. et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. WHI randomized trial // JAMA. 2003. -Vol. 290.-P. 1729-1738.

107. Cooper GS, Sandler DP. Long-term effects of reproductive-age menstrual cycle patterns on peri- and postmenopausal fracture risk. // Am. J. Epidemiol., 1997. -Vol. 145. -P. 804-809.

108. Davas I., Altintas A., Yoldemir T. et al. Effect of daily hormone therapy and alendronat use on bone mineral density in pomenopausal women-// Fertil. Steril. -2003. Vol. 80. - P. 536-540.

109. De Laet C., Kanis J. A., Oden A. et al. Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis // Osteoporosis Int. 2005. - Vol. 16. - P. 1330—1338.

110. Delmas P.D., Garnero P. Biological markers of bone turnover in osteoporosis. In «Osteoporosis» eds. J. Stevenson and R. Lindsay. Chapman & Hall Medical, London. - 1998.-P. 117-136.

111. Detrina D., Loro M.L., Sayre J. et al. Chaildhood bone measurements predict values at young adulthood // Bone. 1998. - Vol. 23. -P. 228.

112. Elliot-Gibson V, Bogoch ER, Jamal SA, et al. Practice patterns in the diagnosis and treatment of osteoporosis after a fragility fracture: a systematic review. // Osteoporosis Int. 2004. - Vol. 15. - P.767-778.

113. Eriksen E.F., Brixen K., Charles P. New markers of bone metabolism: clinical use in bone disease // Europ. J. of Endocrinol. 1995. - Vol. 132. - P. 251-263.

114. Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J. et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells // Sciennce. 1988. - Vol. 341. - P. 84-86.

115. Ferrari S., Rizzoli R., Slosman D. et al. Familial resemblance for bone mineral mass is expressed before puberty //J1. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. -P. 358-361.

116. Frost H.M. Эволюция взглядов на остеопороз пер. с англ. // Остеопороз и остеопатии. - 2000. - №1. - С. 2-8.

117. Gallagher J. С., Rapuri Р.В., Haynatzky G., et al. Effect of discontinuation of estrogen, calcitriol, and the combination of both on bone density and bone markers // J. of Clinical Endocrinol. Metabolism. 2002.-Vol. 87, N. 11. - P. 49144923.

118. Gambacciani M. Low-dose hormone replacement therapy: effects on bone // Climacteric. -2002. Vol. 5. P. 135-139.

119. Gambacciani M., Ciaponi M., Cappagli B., et al. A longitudinal evaluatuin of the effect of two doses of tibolon on bone density and metabolism in early postmenopausal women. Gynecol. Endocrinol. 2004. — Vol.18. P. 9-16.

120. Garaulet M., Perez-Llamas F., Baraza J.C. et al. Body fat distribution in pre-and postmenopausal women metabolic anthropometric variables. // J. Nutr. Health Aging. 2002. - Vol. 6, N. 2. - P. 123-126.

121. Garnero P, Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover in osteoporosis,in Marcus M, Feldman D, Kelsey J (eds): Osteoporosis San Diego, Academic Press. 2001. - Vol 2. - P. 459-477.

122. Ghannam N.N., Hammami M.M., Bakheet S.M. et al. Bone mineral density of the spine and femur in healthy Saudi females: relation to vitamin D status, pregnancy and lactation // Calcif. Tissue Int. 1999. - Vol. 65. -N. 1. - P. 23-28.

123. Ginaldi L., Benedetto M. Osteoporosis, inflammation and ageing // Immunity & Ageing. 2005. - Vol. 2. - N. 1. - P. 14-20.

124. Going S., Lohman T., Houtkooper L. et al. Effects of exercise on bone mineral density in calcium-replete postmenopausal women with and without hormone replacement therapy // Osteoporosis Int. 2003. - Vol. 14. - P. 637-643.

125. Haines C.J., Yim S.F., Chung T.K. et al. A prospective, randomized, placebo-controlled study of the dose effect of oral estradiol on bone mineral density in postmenopausal Chinese women // Maturitas. 2003. - Vol. 45. - P. 169-173.

126. Hargrove J.T., Eisenberg E. Menopause. //Office Gynecology. Medical Clinics of North America. 1995. - Vol. 79. - № 6. - P. 1337-1356.

127. Hashimoto K., Nozaki M., Inoue Y. et al. The chronological change of vertebral loss following oophorectomy using dual energy X-ray absorbtiometry: the correlation with specific markers of bone metabolism // Maturitas. 1995. - Vol. 22.-P. 185-192.

128. Hofbauer L.C. Osteoprotegerin ligand and osteoprotegerin: novel implication for osteoclast biology and bone metabolism // Eur. J. Endocrinol. — 1999. — Vol. 141.-P. 195-210.

129. Hofbauer L.C., Khoshla S., Dunstan C.R. et al. Estrogen stimulates gene expression and protein production of osteoprotegerin in human osteoblastic cells // Endocrinology. 1999. - Vol. 140. - P. 4367-4370.

130. Hreshchychyn M., Hopkins A., Zylstra S. et al. Effects of natural menopause, hysterectomy and oophorectomy on lumbal spine and femoral neck bone densities. // Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 2, N. 8. - P. 631-638.

131. Jackso R.D., Lacroix A.Z., Gass M.: Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. // New England J. Medicine. 2006. - Vol. 354. - P. 669683.

132. Jasminka Z.L., Kerstetter J.E. Nutrition in Bone Health Revisited: A Story Beyond Calcium // J. Am. Col. Nutr. 2000. - Vol. 19, N. 6. - P. 715-737.

133. Jilka R.L., Hangoc G., Girasole G., et al. Increased osteoclast development after estrogen loss, medication by interleukin-6 // Sciennce. — 1992. — Vol. 257. P. 88-91.

134. Johnell O., Kanis J.A., Oden A. et al. Predictive value of bone mineral density for hip and other fractures // J. Bone Miner. Res. 2005. - Vol. 20. - P. 1185— 1194. Erratum. - 2007. J. Bone Miner. Res. - 2007. - Vol. 22. - P. 774.

135. Judge J.O., Kleppinger A., Kenny A. et al. Home-based resistance training improves femoral bone mineral density in women on hormone therapy // Osteoporos Int.-2005.-Vol. 16, N. 9.-P. 1096-1108.

136. Kanis J.A., Black D., Cooper C. et al. A new approach to the development of assessment guidelines for osteoporosis // Osteoporosis Int. 2002. - Vol. 3. - P. 527—536.

137. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al European guidance for diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporosis Int. -2008.-Vol. 19.-P. 399-428.

138. Kanis J.A., Johanson H., Johnell O. et al. Alcohol intake as a risk factor for fracture // Osteoporosis Int. 2005. - Vol. 16. - P. 737—742.

139. Kanis J.A., Johanson H., Oden A. et al. A family history of fracture and fracture risk: a meta-analysis // Bone.- 2004. Vol. 35. - P. 1029—1037.

140. Kanis J.A., Johanson H., Oden A. et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk // J. Bone Miner. Res. 2000. - Vol. 19. - P. 893—899.

141. Kanis J.A., Johnell O., Oden A. et al. FRAX™ and the assessment of fracture probability in men and women from the UK // Osteoporosis Int. — 2008. — Vol. 19, N. 4.-P. 385—397.

142. Kanis J.A., Johnell O., Oden A. et аГ. Smoking and, fracture risk: a metaanalysis // Osteoporosis Int. 2006. - Vol. 16. - P. 155—162.

143. Karlsson C., Obrant K.J., Karlsson M. Pregnancy and lactation confer reversible bone loss in humans // Osteoporosis Int. 2001. - Vol; 12. - N. 10. - P.828-834.

144. Kimble R.B., Matayoshi A.B., Vannice J.L., et al. Simultaneous block of inter-leukin-1 and tumor necrosis factor is required to completely prevent bone loss in the early postovariectomy period // Endocrinology. 1995. — Vol. 136. — P. 30543061.

145. Komm B.S., Terpening C.M., Benz D.J., et al. Estrogen binding, receptor mRNA, and biologic response in osteoblast-like osteosarcoma cells // Sciennce. — 1988.-Vol. 241.-P. 81-84.

146. Lindsay R, McHart D, Kraszewski A. Prospective double-blind trial of synthetic steroid (Org OD 14) for preventing postmenopausal osteoporosis. BMJ 1980.-Vol.280.-P. 1207-1209.

147. Lyritis GP, Karpathios S, Basdekis K, Grigoriou O, Katostaras T, Paspati I, Stamatopoulos T, Siampalioti G, Lyritis PG. Prevention of post-oophorectomy bone loss with tibolone. // Maturitas. 1995. - Vol.22. - P. 247-253.

148. M.H. Birkhauser, D.H. Barlow. Updated practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause. // CLIMACERIC. -2008.-Vol. 11, N. 2. — P.108-123.

149. Majima T., Komatsu Y., Shimatsu A. et al. Efficacy of combined treatment with raloxifene and alfacalcidol on bone density and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal osteoporosis // Endocr. J. — 2008. — Vol. 55, N. 1. P. 127-134.

150. Manolagos S.C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis // Endocrin. Rev.-2000.-Vol. 21.-P. 115-137.

151. Marshall L.A., Cain D.F., Dmowski W.P. et al. Urinary N- telopeptides to monitor bone resorption while on GnRH agonist therapy. // Obstet. And Gynecology. — 1996. Vol. 87(3). - P. 350-354.

152. Masoni A., Morosano M., Tomat M. et al. Association between hip fracture and risk factors for osteoporosis. Multivariate analysis // Medicina (B Aires). -2007. Vol. 67. - P. 423-428.

153. McDonnel D.P., Norris J.D. Analysis of the molecular pharmacology of estrogen receptor agonists provides insights into mechanism of action of estrogen in bone // Osteoporosis Int. 1997.- Vol. 7. -P.29-34.t

154. McEwen, Alves S.E. Estrogen action in the central nervous system // Endocrinol. Rev. 1999. - Vol. 20. - P. 279-307.

155. Moreira Kulak C.A. et al. Osteoporosis and low bone mass in premenopausal and perimenopausal women // Endocrinol Pract. — 2000. — Vol. 6 (4). P. 296-304.

156. Mosekilde L., Vestergaard P., Langdahl B. Fracture prevention in postmenopausal women. // BMJ Clin Evid. 2008. - Vol. 1. - P. 1109-1134 - epub ahead of print.

157. Nguyen N .D. Eisman J.A., Center J.R. et al. Risk facts for fracture in nonos-teoporotic men and women // J. Clin. Endocrinol, metab. 2007. - Vol. 92, N. 3 -P. 955-962.

158. NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA. - 2000. - N. 287. - P.785 - 795.

159. NIH Consensus Development Conferense on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy // JAMA. 2000. - Vol. 287. - P. 785-795.

160. Nijland E.A., Weijmar Schultz W.C.M. et al. Tibolon and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual function in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trials. // J.Sex Med. 2008. -Vol. 5.-P. 646-656.

161. Nordin B., Horowts M., Need A. et al. Renal leak of calcium in postmenopausal osteoporosis // Clinical Endocrinology. 1994. - Vol. 41. - P. 41-45.

162. North American Menopause Society. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2006 position statement of the North American Menopause Society. // Menopause. 2006. - Vol. 13. - P. 340 -369.

163. Notelovitz M. Estrogen therapy and osteoporosis: principles and practice // Am. J. Med. Sci. 1997 - Vol. 313. - P. 2-121

164. Notelovitz M., John V.A., Good W.R. Effectiveness of alora estradiol matrix transdermal delivery system in improving lumbar bone mineral density in healthy, postmenopausal women // Menopause. — 2002. — Vol. 9. P. 343-353.

165. Palacious S., Tobar A.C., Menendez C. Sexuality in the climacteric years. // Maturitas. 2002. - Vol. 43. - P. 69-77.

166. Palomba S., Orio F., Colao A. et al. Effect of estrogen replacement plus low-dose alendronate treatment on bone density in surgically postmenopausal women with osteoporosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, N. 4. - P. 15021508.

167. Parviainen MT, Jaaskelainen K, Kroger H, Arnala I, Alhava E. Urinary bone resorption markers in monitoring treatment of symptomatic osteoporosis. //Clinica Chimica Acta. 1999. - Vol. 279. - P. 145-154.

168. Poli V, Balena R., Fattori E. et al. Interleukin-6 deficient mice are protected from bone loss caused by estrogen depletion // EMBO J. 1994. - Vol. 13. - P. 1189-1196.

169. Practical recommendations for hormone replacement therapy in peri- and postmenopause. // Climacteric. 2004. - N.7. - P. - 210-216.

171. Prince R.L. Estrogen effects on calcitropic hormones and calcium homeostasis //Endocrin. Rev. 1994. - Vol. 15. - P. 301-309.

172. Raine-Fenning N.J., Sant R.A., Brincat M.P. HRT in the new Millenium // Contemporary Clinical Gynecology and Obstetrics. — 2001.- Vol. 1, N. 1. P. 723.

173. Raisz L.G. Physiology and pathophysiology of bone remodeling //Clin. Chem.- 1999. Vol. 45. -P. 1353- 1358.

174. Rapuri P.B., Gallagher J.C., Knezetic J.A. et al. Estrogen receptor alpha gene polymorphisms are associated with changes in bone remodeling markers and treatment response to estrogen // Maturitas. 2006. - Vol. 53, N. 4. - P. 371-379.

175. Rizzoli R., Boonen S., Brandi M.L. et al. The role of calcium and vitamin D in the management of osteoporosis // Bone. 2008. - Vol. 42. - P. 246-249.

176. Robbins J., Aragaki A., Kooperberg C. et al. Factors associated with 5-year risk of hip fracture in postmenopausal women // JAMA. 2007. - Vol. 298. - P. 2389-2398.

177. Ronald C. Hamdy, Sanford Baim, Susan B. Broy et al. Algorithm for the Management of Osteoporosis // Southern Medical Journal: 2010. - Vol. 103, N. 10. — P. 1009-1015.

178. Rosen C.J, Brown S.A. A rational approach to evidence gaps in the management of osteoporosis//Am J Med. 2005. - Vol. 118, N. 11.-P. 1183-1189.

179. Rymer J, Robinson J, Fogelman I. Effects of 8 years of treatment with tibolone 2.5 mg daily on postmenopausal bone loss. // Osteoporosis Int. 2001. Vol. 12. P 478-483.

180. Sands R., Studd W., Jones J. Comparison of the biochemical effects of testosteron and estrogen on bone markers in surgically menopaused women. // Gynecol Endocrinol.-2000.-Vol. 14.-P. 382-387.

181. Seifert-Klauss V., Mueller J. E., Luppa P. et al. Bone metabolism during the perimenopausal transition: a prospective study // Maturitas. — 2002. Vol. 41, N. l.-P. 23-33.

182. Silber D.H. Heart Failure in Women. // Current Women' Health Reports. 2003. -Vol. 3.-P. 104-109.

183. Skouby S.O., Al-Azzawi F., Barlow D. H. // Maturitas. 2005. - Vol. 51, N. 1. -P. 8-14.

184. Stevenson J.S., Teter P., Lees B. 17p~estradiol (lmg/day) continuously combined with dydrogesterone (5, 10, or 20 mg/day) increases bone mineral density in postmenopausal women // Maturitas. 2001. - Vol. 38. - P. 197-203.

185. Studd.J, Arnala I, Kicovic PM, Zamblera D, Kroger H, Holland N. A randomized study of tibolone on bone mineral density in osteoporotic postmenopausal women with previous fractures. // Obstet. Gynecol. — 1998. -Vol. 92.-P. 574-579.

186. Sunyer T., Lewis J., Collin-Osdoby P., Osdoby P.' Estrogen's boneprotective effects may involve different IL-1 receptor regulation) in human osteoclastlike cells // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103. P 1409-1418.

187. Torgenson D.L., Bell-Suer S.E. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 2891-2897.

188. Toth M.J., Tchernof A., Sites C.K. et al. Menopause related changes in body fat distribution.// Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. - Vol. 904. - P. 502-506.

189. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for osteoporosis in postmenopausal women: recommendations and rationale. Ann Intern Med 2002. Vol. 137. -P. 526-528.

190. Updated practical recommendation for HRT in peri-and postmenopause // Climacteric.-2008.-N.ll-P. 108-123.

191. Uusi-Rasi K., Beck T.J., Sievanen H. et al. Associations of hormone replacement therapy with bone structure and physical performance among postmenopausal women//Bone.-2003.-Vol. 32.-P. 704-710.

192. Walsh C.A., Bowler W.B., Bilbe G. et al Effects of PTH on PTHrP gene expression in human osteoblasts: up-regulation with the kinetics of an immediate early gene // Biochem Biophys Res Commun. 1997. Vol. 239. - N. 1. - P. 155159.

193. Who are candidate for prevention and treatment for osteoporosis? Consensus development statement. // Osteoporosis Int., 1997. -Vol. 7. -P. 1-6.

194. Zhang H.C., Kushida K., Atsumi K. et al. Effects of age and menopause on spinal bone mineral density in Japanise women: a ten-year prospective study // Calcif. Tissue Int. 2002. - Vol. 70, N. 3.-P. 153-157.

195. Ziaei S., Moghasemi M., Faghihzadeh S. Comparative effects of conventional hormone replacement therapy and tibolon on climacteric symptoms and sexual dysfunction in postmenopausal women // Climacteric. 2009. — Vol. 1. - P. 1-10.I