Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Профилактика инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи с использованием низкодозовой гормонотерапии эстрогенами (Клинико
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.21
Автореферат диссертации по медицине на тему Профилактика инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи с использованием низкодозовой гормонотерапии эстрогенами (Клинико
На правах рукописи
КУТУКОВА Светлана Игоревна
ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ КОЖИ ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ И ШЕИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НИЗКОДОЗОВОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ ЭСТРОГЕНАМИ (Клинико-экспериментальное исследование)
14.00.21 - стоматология 14.00.14 - онкология
003482632 АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2009
003482632
Работа выполнена на кафедре хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития РФ».
Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская Медицинская академия Последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития РФ»
Зашита состоится «26» ноября 2009 г. в _.асов на заседании
Диссертационного Совета Д 208.090.04 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития РФ» по адресу: 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8, зал заседаний Ученого совета.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им.акад. И.П.Павлова
Научные руководители:
доктор медицинских наук Яременко Андрей Ильич доктор медицинских наук
Манихас Георгий Моисеевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Гун Алексей Степанович доктор медицинских наук, профессор Берштейн Лев Михайлович
Автореферат разослан «.
Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор
В.В. Дискаленко
Актуальность исследования
В последние десятилетия в мире наблюдается значительный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи и, как отмечают многие авторы (Снарская Е.С. с соавт., 2003, Christenson L.J. et al., 2005, Ohtsuka H., 2005), она приобретает эпидемический характер.
По Санкт-Петербургу к 2007 доля пациенток с впервые зарегистрированным злокачественным новообразованием кожи составила 836 случаев, что составило 7,9 % от всех новообразований и определило для данной патологии 3-е место в структуре нозологий (Мерабишвили В.М., 2008).
Учитывая все возрастающие показатели заболеваемости злокачественным новообразованиями кожи челюстно-лицевой области и шеи, повышение обращаемости пациенток с данной патологией за стационарной помощью, становится очевидным актуальность разработки путей оптимизации лечения данной категории пациентов.
В настоящее время хирургический метод лечения злокачественных опухолей кожи является одним из ведущих, особенно при наличии распространенной опухоли или опухоли, имеющей метастазы в регионарные лимфатические узлы (Громов Г.Б., 1999). При начальных стадиях развития опухолевого процесса, хирургический метод лечения является одним из методов выбора, позволяющий произвести радикальное излечение новообразования.
Микробная контаминация операционной раны является неизбежной, даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики. К концу операции в 80-90% случаев раны обсеменены различной микрофлорой (Кузин М.И., 1990; Culberstone W.R., et al., 1961: Hove C.W., et al., 1962). Таким образом, микробный фактор играет важную роль в развитии послеоперационных инфекционно-воспалительиых осложнений у пациентов, получающих хирургическое лечение по поводу злокачественных образований кожи лица и шеи.
Кроме того, риск развития послеоперационных осложнений выше у больных пожилого и старческого возраста, страдающих нарушением кровообращения, что создает идеальные условия для перехода асептического воспаления в септическое в зоне операции (Стручков Ю.В., Горбачева И.Н., 2007).
На современном этапе все профилактические мероприятия, направленные на предупреждение послеоперационных инфекционных осложнений, можно разделить на специфические и неспецифические (Кузин М.И.с соавт., 1986; Баев O.P. с соавт., 1997).
К основным методам специфической профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения относится превентивное назначение антибактериальных препаратов (Гертовой Б.Л. с соавт., 1996; Mangioni С. et al, 1991; Sevin B.V. et a!., 1991; Taños V. et al, 1994; HemseJ] D.L. et al., 1995).
В качестве неспецифических методов борьбы с возникновением инфекционно-воспалительных осложнений используют щадящую хирургическую технику, минимальную продолжительность и травматичность оперативного вмешательства, применение оптимального шовного материала, повышение защитных сил организма и другие (Баев O.P. с соавт., 1997; Pothmam S. et al., 1992; Hochuli E., 1993).
Анализ литературы позволяет предположить, что процессы, происходящие в коже женщин пожилого и старческого возраста, развивающиеся на фоне гипоэстрогенемии (Клибсон С.К., 2001; Грищенко О.В., Сторчак А.В., 2005; Phillips TJ, Demircay Z, Sahu M., 2006), и как частный случай - процессы заживления послеоперационных ран, возможно пытаться нормализовать или корригировать с использованием заместительной гормонотерапии эстрогенами.
Однако на сегодняшний момент нет единых стандартов профилактических мероприятий, как в клинике общей хирургии, так и в челюстно-лицевой онкологической хирургии, что создает предпосылки для поиска новых эффективных путей решения этой проблемы.
Таким образом, создание современных схем профилактики возникновения инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи у женщин старших возрастных групп является чрезвычайно актуальной проблемой в настоящее время
Цель исследования
Повысить эффективность профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи у женщин пожилого и старческого возраста путем введения в комплекс профилактических мероприятий метода локального введения низкой дозы эстрогензаместительной терапии.
Задами исследования
1. Изучить в эксперименте роль эстрогенов в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс.
2. Изучить в эксперименте возможность и эффективность применения низкодозовой эстрогензаместительной терапии как метода профилактики и
лечения инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс.
3. Разработать и внедрить в клиническую практику метод профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи путем включения в комплекс профилактических мероприятий низкодозовой эстрогензаместителыюй терапии у женщин старших возрастных групп.
Практическая ценность исследования
На основании результатов проведенного клинико-зкспериментального исследования разработан и внедрен в клинику метод использования локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии
эстрогенсодержащим трансдермальным пластырем "КЛИМАРА®" (Schering, изготовлено ЗМ Фармасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия) в качестве компонента профилактических мероприятий для предотвращения возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи.
Предлагаемый метод профилактики позволяет снизить частоту возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи у пациенток, находящихся в состоянии менопаузы, сократить продолжительность послеоперационного периода и время общего пребывания пациенток данной категории на стационарном лечении.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Гипоэстрогенемия, возникающая у женщин старших возрастных групп в период дерименопаузы или после хирургической кастрации, увеличивает частоту возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи.
2. Введите в комплекс профилактических мероприятий низкодозовой локальной эстрогензаместительной терапии позволяет уменьшить частот)' инфекционно-воспалительных осложнений и повысить эффективность лечения.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автор самостоятельно произвел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составил программу исследования, разработал учетные формы, провел сбор и обработку данных экспериментального и клинического исследования. Выполнение
эксперимента и лечение больных выполнено автором. Изучение морфологического материала проводилось с личным участием автора. Промежуточные результаты исследования периодически проверялись научными руководителями. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором. Доля участия автора в планировании и проведении эксперимента -до 100%, в клинической части исследования - до 100%, в анализе лабораторных и морфологических данных - до 80%, в статистической обработке полученных результатов - до 100%, в обобщении и анализе материала - 100%.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены на хирургической секции научного Общества стоматологов Санкт-Петербурга; на Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения - 2001», Санкт-Петербург, 30-31 января 2001 год; на 62-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых, Санкт-Петербург, 2001 год; на студенческой научно-практической конференции СГ16ГМУ им. Акад. И.П. Павлова, 05 апреля 2001 года; на Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения - 2002», 30 января 2002 года; на Всероссийской научно-практической конференции «Геронтологические проблемы r стоматологии»; 03 февраля 2006, Великий Новгород).
Внедрения
Метод профилактики инфекционно-восналителышх осложнений хирургического лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи у пациенток, находящихся в состоянии гипоэстрогенемии, с использованием локальной низкодозовой эстрогензаместктельной терапии эстрогенсодержащим трансдермальным пластырем "КЛИМАРА®" (Schering, изготовлено ЗМ Фармасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия) внедрен в клинике челюстно-лицевой и пластической хирургии Санкт-Петербургского Государственного медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова и 7 онкологическом (челюстно-лицевой и пластической хирургии и стоматологии) отделении Санкт-Петербургского Городского Учреждения Здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер».
Публикации
По теме диссертационной работы опубликовано 14 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 120-ти страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, двух глав, содержащих материалы и методы и результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы отечественных и зарубежных авторов.
Диссертационная работа иллюстрирована 21 рисунком (включая 4 рисунка, 9 фотографий и 8 графиков) и 6 таблицами.
Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном медицинском Университете им. акад. И.П. Павлова.
Содержание работы
Во введении обоснована актуальность проблемы, определены цель и задачи исследования, показана научная новизна и практическая значимость работы, представлены основные положения, выносимые на защиту.
В первой главе представлен обзор отечественных и зарубежных исследований, посвященных заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи челюстно-лицевой области и шеи у женщин старших возрастных групп, тактике лечения злокачественных новообразований кожи, анализу частоты возникновения и тяжести инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения данной патологии и основных путей их профилактики. Особое снимание уделено безопасности и эффективности применения эстрогензаместительной терапии у пациенток старших возрастных групп со злокачественными новообразованиями кожи челюстно-лицевой области и шеи.
Во второй главе представлено экспериментальное обоснование применения низкодозовой эстрогензаместительной терапии как метода профилактики возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области. Для достижения поставленной цели была разработана, проведена и проанализирована серия экспериментов.
Материалы и методы экспериментального исследования.
1) Экспериментальная модель гипоэстрогенемии.
Для создания модели гипоэстрогенемии половозрелым самкам белых крыс линии АУЫаг было произведено оперативное вмешательство в объеме двусторонней овариоэктомии по усовершенствованной нами методике из операционного доступа по типу боковой левосторонней лапаротомии без
вьшедения кишечника, что позволило значительно уменьшить операционну! травму и снизить послеоперационную летальность.
После проведения тотальной (двусторонней) овариоэктомии выработк основной порции половых гормонов прекращается, и к 60 суткам поел оперативного вмешательства можно уверенно говорить о наступлении стойко гипоэстрогенемии.
2) Экспериментальная модель для определения роли гипоэстрогенемип развитии инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицево области у белых крыс.
Для определения роли гипоэстрогенемии в развитии инфекционн< воспалительного процесса в челюстно-лицевой области был поставле следующий эксперимент: 150 половозрелых крыс-самок линии Wistar весом 25 грамм были разделены на 3 группы по 50 животных в каждой.
Всем животным первых 2-х групп произведена операция тотально овариоэктомии.
Животным 3 группы произведена операция боковой лапаротомии б< овариоэктомии.
На 91 сутки после оперативного вмешательства крысам всех 3-х груг был произведен прокол ветви нижней челюсти справа и слева кожно-бельевы зажимом с целью моделирования возникновения инфекционю воспалительного процесса в области прокола. Диаметр полученного отверст! составил ОД см.
При отсутствии профилактических и лечебных мероприятий, к 4-5 суткам после прокола в околочелюстных мягких тканях развилось острое гнойное воспаление в форме абсцессов в зоне прокола у животных, предварительно подвергшихся хирургической кастрации.
3Экспериментальная модель применения низкодозовой локальщ эстрогензаместительной терапии как метода профилактики возникновеш инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у бель крыс.
Для исследования влияния заместительной гормонотерапии на течен: инфекционно-воспапительного процесса в костной ткани в области ниж» челюсти в качестве местного препарата был выбран эстрогенсодержащ! транедермальный пластырь "КЛИМАРА®" (Schering, изготовлено 3 Фармасьютакалз, США для Шеринг АО, Германия)
Суточная доза препарата для экспериментальных животных бы подобрана, исходя из массы тела, и составила 0,9 мкг для крыс.
Животные 1 и 3 групп в послеоперационном периоде (после проведен тотальной овариоэктомии или боковой лапаротомии соответственно) никак терапии не получали.
Животные 2 группы, начиная с 61 суток после операции тотальной овариоэктомии, получали терапию синтетически эстрогеном путем наклеивания на кожу правой ушной раковины эстрогенсодержащего пластыря "КЛИМАРА®" в виде прямоугольника со сторонами 0,45 и 0,5 см, площадью 0,225 кв. см, с поверхности которого высвобождается 0,9 мкг эстрадиола в сутки.
Смену пластыря, при необходимости, производили 1 раз в 7 дней.
4)Оценка результатов экспериментальной части работы.
На 105 сутки эксперимента все животные были выведены из опыта путем оптимального и универсального метода эвтаназии животных -передозировки наркоза (дозировка для наркоза X 3), при соблюдении всех требований гуманности, з соответствии с требованием Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных, утвержденных приказом Министерства здравоохранения СССР № 755 от 12 августа 1977 г.
После выведения животных из эксперимента произведено препарирование кости нижней челюсти, подготовка костных препаратов к исследованию (вываривание, высушивание).
Для исследования и оценки зоны деструкции костной ткани нижней челюсти крыс в области прокола произведены следующие мероприятия:
1. фотографирование объекта цифровой фотокамерой "SONY MAVICA" с разрешением 640 х 480 с расстояния 5 см,
2. фотометрия с использованием программы Adobe Fotoshop, версия 5,0, с наложением масштабной сетки,
3. статистическое исследование полученных результатов с помощью программного обеспечения "Primer of biostatistics" ver.4.
Результаты экспериментального исследования.
1) Динамическое наблюдение за животными с 1 по 90 сутки после оперативного вмешательства.
Животные всех групп в раннем послеоперационном периоде (1-е - 5-е сутки) проявляли минимальную двигательную активность, не играли друг с другом, сидели нахохлившись, пищу принимали редко, неохотно, в небольших объемах. На 6-е сутки после оперативного вмешательства все животные III группы (лапаротомированный контроль) практически полностью восстановили двигательную активность и аппетит. Двигательная активность и аппетит животных первых 2-х групп была снижена.
Начиная с 61-х суток после операции (с момента начала проведения заместительной гормонотерапии у животных II группы) двигательная активность и аппетит у животных II группы стали повышаться. Животные стали активно двигаться, играть друг с другом, активно принимать пищу.
К 90-м суткам после оперативного вмешательства двигательная активность и аппетит у животных II группы восстановились практически полностью, и они практически не отличались поведенчески от животных III группы.
Животные же I группы так и не восстановили двигательную активность и аппетит: пассивно сидели в клетках, плохо и в малых объемах принимали пищу и воду, шкурка животных потеряла естественный блеск.
2) Динамическое наблюдение за животными, начиная с 91 суток после первого оперативного вмешательства - озариоэктомии и лапаротомии (с 1 суток после прокола ветви нижней челюсти').
У всех животных I группы на 4-е - 5-е сутки после прокола нижней челюсти развилось острое гнойное воспаление околочелюстных мягких тканей в форме абсцессов б зоне прокола. На 9-е - 10-е сутки после прокола у 47 животных произошло самопроизвольное дренирование очага гнойного воспаления в околочелюстных мягких тканях путем свищеобразования с гнойным отделяемым. У 3-х животных самопроизвольного дренирования очага гнойного воспаления не произошло.
В то же время только у 3-х животных II группы и 2-х животных III группы развилось острое воспаления околочелюстных мягких тканей в месте прокола. На 4-е сутки после прокола ветви нижней челюсти у этих животных отек и инфильтрация околочелюстных мягких тканей значительно уменьшилась. К 7-м суткам после прокола нижней челюсти явления воспаления купировались и внешних признаков заболевания не отмечалось.
3) Результаты оценки площади деструкции костной ткани нижней челюсти белых крыс по данным фотометрии.
Анализируя данные, полученные путем фотометрической оценки площади деструкции костной ткани нижней челюсти белых крыс всех 3-х исследуемых групп, нами были получены следующие результаты (табл. 1):
Таблица 1
Площадь деструкции костной ткани нижней челюсти_
Группа I Овариоэктомированный котроль, (мм2) Группа II Терапия препаратом "Климара", (мм2) Группа III Лапаротомированный контроль, (мм2)
12,346 ±0,118 1,03 ± 0,0262* 1,16 ±0,0266*
* - р < 0,01
Площадь деструкции костной ткани нижней челюсти в области прокола кожно-бельевым зажимом у крыс I группы (овариоэктомированный контроль) максимальна и составляет 12,346 ± 0,118 мм2. Площадь деструкции костной
ткани нижней челюсти в области прокола у животных III группы (лапаротомированный контроль) минимальна и составляет 1,16 ± 0,0266 мм2. Имеется статистически достоверная разница между площадью деструкции костной ткани нижней челюсти у животных III и I групп. Площадь деструкции костной ткани нижней челюсти в области прокола у крыс II группы, получавших локальную эстрогензаместительную терапию препаратом "КЛИМАРА®", составила 1,03 ± 0,0262 мм2, что сопоставимо с площадью деструкции костной ткани нихсней челюсти у животных III группы: статистически достоверной разницы между площадью деструкции у животных И и III групп не выявлено.
В то же время, имеется статистически достоверная разница между площадью деструкции костной ткани нижней челюсти у животных II и I групп.
Таким образом, проведенная серия экспериментов in vivo, убедительно доказывает эффективность применения низкодозовой локальной зстрогензаместителыюй терапии как метода профилактики развития острого инфекционно-воспалительного процесса челюстно-лицевой области после прокола нижней челюсти кожно-бельевым зажимом у белых крыс, находящихся в состоянии гипоэстрогенемии.
В третьей главе представлены результаты проведенного клинического исследования.
Материалы и методы клинического исследования.
В данное клиническое исследование было включено 200 пациенток среднего, пожилого и старческого возраста, поступивших в 7 онкологическое (челюстно-лицевой и пластической хирургии и стоматологии) отделение СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» в период с 2005 по 2007 год.
Критерии включения пациенток в исследование:
1. Пациентки должны дать добровольное информированное согласие в письменной форме на свое участие в данном клиническом исследовании.
2. Возраст пациенток должен соответствовал следующим рекомендациям ВОЗ (Доклад Научной группы ВОЗ по эпидемиологии старения, Женева, 1986): 60-74 года - пожилой возраст, 75-89 - старческий и 90 и старше - долгожители.
3.Пациентки средней возрастной группы (45 - 59 лет, согласно рекомендациям ВОЗ, 1986) включались в исследовании при условии наличия у них менопаузы в течение не менее 2-х лет или состояния после хирургической кастрации (операции тотальной гистерэктомии в анамнезе).
4.Пациентки поступали в клинику в плановом порядке с диагнозом: злокачественное новообразование кожи челюстно-лицевой области и шеи
(базальноклеточный рак, метатипический рак кожи, гаюскоклеточный рак кожи).
5. Пациентки имели только локальное поражение на коже челюстно-лицевой области или шеи (по системе TNM: индекс Т (tumor) может быть любым - 1, 2, 3 или 4, индексы N (nodulus) и М (metastasis) должны быть равны 0)
6. Всем пациенткам планировалось хирургическое лечение злокачественного новообразования кожи челюстно-лицевой области и шеи с закрытием дефекта местными тканями или свободным кожным трансплантатом.
7. Все пациентки были гинекологически здоровы - пациентки должны быть осмотрены гинекологом не позднее, чем за 1 год до включения в исследование.
8.У пациенток не должно быть в анамнезе других злокачественных новообразований (особое внимание акцентировалось на отсутствии злокачественных новообразований яичников, маточных труб или матки, а также отсутствии злокачественных новообразований молочных желез).
9. Пациентки должны находиться в стойкой менопаузе или в состоянии после хирургической кастрации.
Все пациентки (п = 200) были разделены на 2 группы по 100 человек в каждой, путем фиксированного простого метода рандомизации, осуществлявшегося открытым способом.
I группа - Пациенткам первой (I) группы планировалось применение локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии как метода профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественного новообразования кожи челюстно-лицевой области или шеи.
II группа (контрольная) - Пациенткам второй (И) группы проведение профилактических мероприятий с использованием локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии не шинировалось.
Все пациентки имели уровень эстрадиола крови (Е2) ниже 73 пмоль\п и находились в стойкой менопаузе.
I группа - Пациенткам первой (I) группы планировалось применение локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии как метода профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественного новообразования кожи челюстно-лицевой области или шеи.
II группа (контрольная) - Пациенткам второй (II) группы проведение профилактических мероприятий с использованием локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии не планировалось.
Всем пациенткам, рандомизированным в I группу, с целью профилактики возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных новообразований челтостно-лицевой области и шеи после обследования и определения тактики лечебных мероприятий, за 1 сутки до предполагаемого оперативного вмешательства, на кожу челюстно-лицевой области или шеи в непосредственной близости от планируемой операционной раны наклеивали 1\10 часть трансдермальной эстрогенсодержащей системы "КЛИМАРА®" (Schering, изготовлено ЗМ Фармасыотикалз, США для Шеринг АО, Германия). Наклеивание пластыря осуществлялось после определения схемы планируемого оперативного вмешательства и выбора метода закрытия дефекта, образующегося после иссечения образования.
Для наклеивания мы брали 1\10 часть официнальной трансдермальной эстрогенсодержащей системы "КЛИМАРА®": образец представлял из себя прямоугольник со сторонами 1,0 см и 1,25 см, площадь наклеиваемого образца составляла 1,25 см2, доза высвобождаемого эстрадиола составляла 0,39 мг в неделю.
Выбор дозы основывался на аналогии с действием эстриол-содержащего препарата «Овестин®» (Schering-Plough, USA, Organon, Нидерланды) для системного и местного использования в гинекологии и урологии, в частности, для пред- и послеоперационной терапии женщин в постменопаузальный период при проведении оперативного вмешательства с использованием влагалищного доступа, при лечении ряда воспалительных заболеваний урогенитального тракта. Препарат в данной дозировке не вызывает пролиферации эндометрия и не требует дополнительной прогестагенной терапии (следовательно не возникают кровотечения отмены), не вызывает достоверного повышения уровня эстриола в сыворотке крови. Кроме того, при использовании данного препарата не оказывается значительного влияния на минеральный и белковый обмен, уровень глюкозы в крови, картину периферической крови, содержание фосфора в плазме крови. Эффективная доза в креме и суппозитории составляет 1/10 от терапевтической системной дозы.
Удаление пластыря производили на 7-е сутки после оперативного вмешательства.
Всем пациенткам, рандомизированным во II (контрольную) группу, никаких профилактических мероприятий не проводилось.
С целью оценки и доказательства безопасности применения локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии у всех пациенток на 7-е сутки после проведенного оперативного вмешательства производился забор крови для исследования сыворотки крови на эстрадно л (Е2); все пациентки после
завершения стационарного этапа лечения злокачественного новообразования кожи челюстно-лицевой области или шеи все пациентки обеих исследуемых групп были переведены в фазу динамического наблюдения в амбулаторном режиме.
Для оценки эффективности локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии произведен анализ состояния послеоперационной раны путем определения следующих показателей.
1. Для оценки местного раневого процесса:
1) срок наступления 2-й фазы раневого процесса (фазы регенерации);
2) количественная оценка микробной обсемененности послеоперационной раны;
3) динамика микробной обсемененности послеоперационной раны.
Для количественной оценки и оценки динамики микробной
обсемененности послеоперационной раны применили усовершенствованную методику, суть которой заключалась в определении количества микробных тел на поверхности мазка-отпечатка стандартных размеров в первые, третьи, пятые, седьмые и десятые (только для пациенток II группы) сутки после проведенного оперативного вмешательства.
2. Для оценки общих реакций организма:
1) количество лейкоцитов периферической крови;
2) количество лимфоцитов периферической крови;
3) лейкоцитарный индекс интоксикации как показатель уровня эндогенной интоксикации организма (Оболенский С.В., Малахова М.Я., 1993; Орехова Л.Ю., 1999).
4. Длительность послеоперационного периода.
Результаты клинического исследования.
При количественной оценки микробной обсемененности послеоперационной раны у 67% пациенток I группы и у 49% пациенток II группы были обнаружены Staphylococcus spp. У 30% пациенток I группы и у 26% пациенток II группы анализ мазков-отпечатков показал наличие на поверхности послеоперационной раны Грамм-(-)-палочек. Представители группы Streptococcuss spp обнаружены у 2% пациентиок I группы и у 11% пациенток II группы. Лишь у 1% пациенток I группы и у 14% пациенток II группы обнаружена микробная ассоциация, состоящая из Staphylococcus spp. и Streptococcuss spp., что можно рассматривать как патогенное сочетание микроорганизмов.
При оценке динамики микробной обсемененности раневой поверхности уже к 3-м суткам послеоперационного периода зарегистрировано статистически достоверное увеличение количества микробных тел на поверхности послеоперационной раны у пациенток II группы (9,8+0,6), не
получавших в плане профилактических мероприятий нюкодозовую эстрогензаместительную терапию, в отличие от аналогичного показателя в I группе (3,4+0,5), где не наблюдалось статистически достоверного нарастания микробной обсемененности по сравнению с 1-ми послеоперационными сутками. К 5-м суткам количество микробных тел на поверхности раны у пациенток II группы снизилось до 7,4+0,8, однако сохранилась статистически достоверная разница соответствующим показателем в I группе (3,2+0,6). На 7-е сутки послеоперационного периода у пациенток II группы сохраняется тенденция к снижению обсемененности раневой поверхности, а к 10-м суткам уже статистически достоверно не отличалась от данного показателя в 1-е сутки послеоперационного периода у пациенток обеих групп.
При анализе сроков наступления 2-й фазы раневого процесса у пациенток I группы наступление 2-й фазы раневого процесса зарегистрировано на 2-е -3-й сутки после оперативного вмешательства, что достоверно раньше, чем наступление фазы регенерации у пациенток II группы (в среднем к 4-м - 5-м суткам).
При анализе общих реакций организма выявлены следующие закономерности.
Количество лейкоцитов периферической крови до начала лечения у пациенток обеих групп достоверно не отличалось, было в пределах клинической нормы (5,34+0,99 х 10\и и 5,88+0,39 х 1ОАл). К 3-м суткам послеоперационного периода отмечается статистически достоверное возрастание количества лейкоцитов периферической крови пациенток II группы до 8,78+0,39 х 10%. К 7-м суткам послеоперационного периода показатели лейкоцитов периферической крови у пациенток обеих групп сравнялись и статистически не отличались друг от друга. Показатели количества лейкоцитов до начала лечения, к 3-м и 7-м суткам у пациенток 1 группы статистически не различалось. Таким образом, анализ показателей лейкоцитов периферической крови показал отсутствие повышения количества лейкоцитов в группе пациенток, получавших профилактически нюкодозовую эстрогензаместительную терапию.
Относительное число лимфоцитов периферической крови до начала лечения у пациенток обеих групп также достоверно не отличалось, и было в пределах клинической нормы и составляло 38,06 + 5,19 и 39,47+ 3,37% соответственно. К 3-м суткам послеоперационного периода зарегистрировано статистически достоверное снижение относительного числа лимфоцитов у пациенток II группы до 21,12+0,89 % по сравнению с аналогичным показателем у пациенток I группы. В целом, анализ показателей относительного числа лимфоцитов периферической крови показал отсутствие снижения относительного числа лимфоцитов в группе пациенток,
получавших профилактически низкодозовую эстрогензаместитсльную терапию.
Лейкоцитарный индекс интоксикации до начала лечения у пациенток обеих групп достоверно не отличался и был в пределах нормы (0,67+0,1 уел ед. и 0,63+0,1 усл. ед.). К 3-м суткам послеоперационного периода лейкоцитарный индекс интоксикации у пациенток II группы возрос до 1,93+0,1 усл. ед. и статистически достоверно отличается от величины лейкоцитарного индекса интоксикации у пациенток I группы. К 7-м суткам послеоперационного периода лейкоцитарный индекс интоксикации у пациенток II группы снизил свое значение до уровня, достоверно не отличавшегося от величины лейкоцитарного индекса интоксикации у пациенток I группы. Анализ значений лейкоцитарного индекса интоксикации в обеих группах пациенток подтвердил отсутствие нарастания данного показателя в группе пациенток, получавших профилактически низкодозовую эстрогензаместительную терапию.
При анализе средней продолжительности послеоперационного периода, выявлено, что пациентки II группы пребывали на стационарном лечении после проведенного оперативного вмешательства достоверно дольше(в среднем 1011 суток), чем пациентки I группы (в среднем 5-7 суток). Таким образом, проведение профилактических мероприятий с использованием низкодозовой эстрогензаместительной терапии уменьшает длительность послеоперационного периода и время нахождения больной на больничной койке, что в свою очередь повышает оборот коечного фонда.
Выводы.
1.В эксперименте in vivo на белых крысах разработана модель гипоэстрогенемии и произведена модификация стандартной операции двусторонней овариоэктомии, при которой снижается риск развития осложнений в послеоперационном периоде и сокращается послеоперационная летальность животных.
2. В эксперименте in vivo на белых крысах выявлено благоприятное влияние профилактических мероприятий возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области путем применения локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии препаратом "КЛИМАРА®" (Schering, изготовлено ЗМ Фармасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия). В меньшей степени были выражены местные проявления инфекционно-воспалительного процесса, деструкция костной ткани нижней челюсти возникала реже, а средний показатель площади деструкции был достоверно ниже.
3.Дефицит эстрогенов приводит к повышению риска развития инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи у пациенток, находящихся в состоянии менопаузы.
4. Применение низкодозовой локальной эстрогензаместительной терапии трансдермальной эстрогенсодержащей системой "КЛИМАРА®" (Schering, изготовлено ЗМ Фармасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия) как метода профилактики возникновения инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи является высокоэффективным методом профилактики и приводит к достоверному снижению частоты возникновения данных осложнений.
Практические рекомендации.
При планировании комплексного лечения пациенток старших возрастных групп, имеющих злокачественные новообразования кожи челюстно-лицевой области и шеи, в качестве эффективного метода профилактики возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения целесообразно использование низкодозовой эстрогензаместительной терапии трансдермальной эстрогенсодержащей системой "КЛИМАРА®" (Schering, изготовлено ЗМ Фармасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия), так как использование данного метода профилактики приводит к достоверному снижению частоты возникновения данных осложнений.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Яременко А.И., Кутукова С.И. Влияние экспериментальной гипоэстрогенэмии на развитие остеопении нижней челюсти // Остеопороз и остеопатия - № 3; 2000 - стр.39-40.
2. Яременко А.И., Кутукова С.И. Влияние заместительной гормонотерапии препаратом «Климара®» и растительного препарата красного клевера на спонтанную остеопеншо нижней челюсти у овариэктомированных морских свинок в эксперименте // Парадонтология № 4 (22)-2001 - стр. 43-45.
3. Яременко А.И., Кутукова С.И. Влияние эстрогенов на развитие остеопении нижней челюсти у морских свинок в эксперименте // Тезисы 6-ой международной конференции челюстно-лицевых хирургов и стоматологов -Санкт-Петербург 3 мая-2 июня 2001 - стр. 142.
4. Рыбаков М.Г., Яременко А.И., Кутукова С.И., Ботина A.B. Экспериментальное обоснование применения эстрогенов в хирургической стоматологии // Тезисы 7-ой международной конференции челюстно-
лицевых хирургов и стоматологоз - Санкт-Петербург, 28-30 мая 2002. - ctj 174.
5. Яременко А.И., Кутукова С.И. Экспериментальное обосновани применения заместительной гормонотерапии синтетическими i растительными стероидами в клинике челюстно-лицевой хирургии / Межрегиональная научно-практическая конференция молодых ученых i студентов с международным участием "Санкт-Петербургские научные чтени
- 2002": сборник тезисов, докладов. - СПб: Человек, 2002. - с. 97 - 98.
6. Яременко А.И., Кутукова С.И. Применение эстрогенов в комплексно? лечении воспалительных заболеваний слюнных желез // Сборник научны: трудов конференции, посвященной 75-летию со дня основания кафедр! челюстно-лицевой хирургии и стоматологии «Актуальные вопросы челюстно лицевой хирургии и стоматологии» - Санкт-Петербург, изд-во СПбГУ 2004. с. 196-197.
7. Яременко А.И., Кутукова С.И. Влияние заместительно] гормонотерапии препаратом «Климара» и растительного препарата красного клевера на спонтанную остеопению нижней челюсти у овариэктомированны: морских свинок в эксперименте // Материалы Всероссийской научно практической конференции «Геронтологические проблемы в стоматологии» Великий Новгород 2006. - с. 91-92.
8. Рыбакова М.Г., Яременко А.И., Кутукова С.И., Ботина A.B. Экспериментальное обоснование применения эстрогенов в хирургической стоматологии // «Ученые записки» №3,2005 - стр . 90-93.
9. Яременко А.И., Кутукова С.И. Профилактика инфекционно-воспалительных осложнений после операций по поводу удаления злокачественных новообразований челюстно-лицевой области и шеи // Тезиа XII международной конференции челюстно-лицевых хирургов и стоматологов
- Санкт-Петербург 22-24 мая 2007 г. - стр.242-243.
10. Yaremenko A.I., Kutukova S.I. Experimental substatitation о hormonereplacing estrogen's therapy for treatment and prophylaxix maxillo-facis region's inflammatory deseases // Journal of cranio-maxillofacial surgery - Vol. 34 Seppl., September2006-p. 170-171.
11. Яременко А.И., Кутукова С.И. Влияние заместительной гормонотерапии препаратом «Климара®» и растительного препарата красного клевера на спонтанную остеопению нижней челюсти у овариэктомированных морских свинок в эксперименте // «Фундаментальные исследования» - №9, 2006 - с.62-63.
12. Яременко А.И., Кутукова С.И. Экспериментальное обоснование применения заместительной гормонотерапии эстрогенами при лечении и
профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области //' «Стоматология» - том 86, № 6, 2007 - с. 13 - 17.
13. Манихас Г.М., Яременко А.И., Кутукова С.И. Профилактика инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи с использованием низкодозовой гормонотерапии эстронами // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях», Барнаул, 24-25 июня 2008, - с. 51 - 52.
14. Манихас Г.М., Яременко А.И., Кутукова С.И. Профилактика инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи с использованием низкодозовой гормонотерапии эстронами // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Опухоли кожи и мягких тканей», Санкт-Петербург, 2009, с. 80-83.
Тиражирование и брошюровка выполнены в учреждении «Университетские телекоммуникации» 197101, Санкт-Петербург, Саблинская ул., 14 Тел. (812) 233 4669 объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз.
Подписано в печать 14.10.2009. Заказ №562.
Оглавление диссертации Кутукова, Светлана Игоревна :: 2009 :: Санкт-Петербург
Введение
1. Обзор литературы.
1.1. Заболеваемость злокачественными новообразованиями кожи челюстно-лицевой области и шеи.
1.2 Общая характеристика злокачественных эпителиальных новообразований кожи.
1.3 Основные принципы лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи.
1.4 Общая характеристика инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения у онкологических больных.
1.5 Методы профилактики послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений.
1.6 Структурные и функциональные особенности кожи у женщин пожилого и старческого возраста на фоне гипоэстрогенемии.
1.7 Эффективность и безопасность применения гормонотерапии эстрогенами у женщин.
Глава 2. Экспериментальное обоснование применения эстрогензаместительной терапии как метода профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области.
2.1 Материалы и методы экспериментального исследования.
2.1.1 Экспериментальная модель гипоэстрогенемии.
2.1.2 Экспериментальная модель для определения роли гипоэстрогенемии в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс.
2.1.3 Экспериментальная модель применения- низкодозовой локальной эстрогензаместительной терапии как метода профилактики возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс.
2.1.4 Оценка результатов экспериментального раздела работы.
2.2 Результаты экспериментального исследования.
2.2.1 Динамическое наблюдение за животными с 1 по 90 сутки после оперативного вмешательства.
2.2.2 Динамическое наблюдение за животными с 91 суток после первого оперативного вмешательства - овариоэктомии и лапаротомии (с 1 суток после прокола ветви нижней челюсти).
2.2.3 Результаты оценки площади деструкции костной ткани нижней челюсти белых крыс по данным фотометрии.
Глава 3. Клиническое исследование применения эстрогензаместительной терапии как метода профилактики инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи.
3.1 Материалы и методы клинического исследования.
3.1.1 Общая характеристика пациенток, включенных в клиническое исследование.
3.1.2 Методы обследования пациенток, включенных в исследование.
3.1.3 Определение тактики лечения пациенток, включенных в исследование.
3.1.4 Методика проведения верификации опухолевого процесса.
3.1.5 Методика применения локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии как метода профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей челюстно-лицевой области и шеи.
3.1.6 Методы оценки безопасности и эффективности мероприятий, проводимых с целью профилактики возникновения инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи.
3.1.7 Методы статистической оценки полученных результатов. 3.2 Результаты клинического исследования.
3.2.1 Лечение пациенток, рандомизированных в I группу.
3.2.2 Лечение пациенток, рандомизированных во II группу.
3.2.3 Количественная оценка микробной обсемененности послеоперационной раны у пациенток I и II групп.
3.2.4 Динамика микробной обсемененности послеоперационной раны у пациенток I и II групп.
3.2.5 Сравнительная оценка сроков наступления 2-й фазы раневого процесса у пациенток I и II групп.
3.2.6 Динамика показателей периферической крови у пациенток I и II групп.
3.2.7 Сравнительная оценка средней продолжительности послеоперационного периода у пациенток I и II групп.
Обсуждение.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Стоматология", Кутукова, Светлана Игоревна, автореферат
За последние 10 лет, наряду с изменениями количественного состава населения, наблюдаются резкие изменения в его возрастной структуре по стране в целом и в Санкт-Петербурге в частности. Если в 1996 году коэффициент старости (% лиц в возрасте 60 лет и старше) составляя 18,7 %, то в 2003 году он достиг 20,6 %.
Старение населения города отражается в показателе среднего возраста населения города, который увеличился с 1991 по 2002 г. на 9,2 % или на 3,2 года, и в 2002 году был на 2,4 года выше среднего по Российской Федерации. Индекс старения, показывающий, насколько быстрее происходит увеличение численности пожилых людей, по сравнению с изменением численности остального населения, за период 1991 - 2002 гг. составил 1,31, т.е. в эти годы численность лиц старше 60 лет и старше увеличивалась на 31 % быстрее, чем численность остального населения города.
В связи с высоким удельным весом лиц пожилого и старческого возраста, в Санкт-Петербурге сохраняется один из самых высоких уровней онкологической заболеваемости в России. В 2002 году только в Ивановской и Рязанской областях «грубые» показатели онкологической заболеваемости были выше, чем в Санкт-Петербурге. При устранении различий в возрастном составе населения отдельных административных территорий Российской Федерации Санкт-Петербург занимал бы 18 место по уровню онкологической заболеваемости (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2002). Важно отметить, что уровень стандартизованных показателей онкологической заболеваемости по Санкт-Петербургу и в среднем по России близки, но они практически в 2 раза ниже максимальных показателей, исчисленных по данным раковых регистров США, Великобритании, Франции, Австралии и ряда других стран (Parkin D.M., Whelan S., Ferlay J., Teppo L., Thomas D.).
За 2003 год уровень онкологической заболеваемости населения Санкт-Петербурга несколько возрос, но не превысил уровень 1999 года, когда был зафиксирован максимальный показатель - 400,1 %ооо- В 2003 году число первичных случаев злокачественных новообразований составило 17319 или 379 %ооо (Мерабишвили В.М., 2004). К 2005 году число больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования, учтенных онкологическими учреждениями, составило 18122 (Аксель Е.М., Горбачева И.А., 2007). В 2006 году данный показатель составил 18200 случаев, а в 2007 году было впервые зарегистрировано уже 18300 случаев впервые выявленных злокачественных новообразований (Мерабишвили В.М., 2008).
Таким образом, неудивительно, что люди пожилого и старческого возраста составляют значительную по численности группу пациентов, госпитализирующихся в онкологические стационары для проведения специализированного лечения.
Существенное возрастание доли пожилых в населении развитых стран сопровождается увеличением смертности от основных болезней старческого возраста - заболеваний сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративных процессов, сахарного диабета, злокачественных новообразований. Кроме того, у лиц старших возрастных групп отмечается значительное снижение сопротивляемости организма к инфекции.
Согласно представлениям иммунологических теорий старения, развивающаяся с возрастом дисфункция иммунитета определяет возрастное снижение сопротивляемости к инфекции и создает предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний и рака (Kay М.М., Makinodan Т. 1986, Miller R., 1999).
Кроме того, считается, что хирургические вмешательства и обезболивание у лиц пожилого и старческого возраста в 76% случаев приводят к угнетению иммунного ответа, особенно его клеточного звена.
Гнойная инфекция является основным видом послеоперационных осложнений, она достигает 20-30% всех осложнений, связанных с оперативным вмешательством. Причем течение хирургической инфекции в настоящее время обладает рядом существенных особенностей и обусловлено видовым изменением пиогенной флоры в процессе лечения, увеличением числа антибиотикорезистентных микроорганизмов, увеличением доли неклостридиальной инфекции, генерализацией процесса, развитием сепсиса, значительным снижением иммунитета.
Известно, что одной из причин возникновения гнойных осложнений в послеоперационном периоде является неадекватность ответа защитной системы на бактериальную инвазию у лиц старших возрастных групп. Этому способствуют не только изменения, происходящие в организме при старении, но и предшествующая антибактериальная терапия, осуществляемая зачастую без учета чувствительности флоры к антибиотикам.
Учитывая значительную частоту возникновения послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений, вопросы предупреждения их появления все чаще в последнее время встают перед исследователями.
В настоящее время нет разработанных стандартов профилактических мероприятий, которые необходимо использовать у женщин пожилого и старческого возраста перед проведением оперативного вмешательства, непосредственно во время операции и в раннем послеоперационном периоде.
Таким образом, особую актуальность и интерес представляет вопрос разработки компонентов комплекса профилактических мероприятий у данной категории больных с целью снижения уровня послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений, оптимизации процесса заживления послеоперационной раны и, в конечном итоге, улучшения качества жизни больных и облегчения их состояния в послеоперационном периоде.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - повысить эффективность профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи у женщин пожилого и старческого возраста путем введения в комплекс профилактических мероприятий метода локального введения низкой дозы эстрогензаместительной терапии.
Для достижения поставленной цели потребовалось решить следующие задачи:
1. Изучить в эксперименте роль эстрогенов в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс.
2. Изучить в эксперименте возможность и эффективность применения низкодозовой эстрогензаместительной терапии как метода профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс.
3. Разработать и внедрить в клиническую практику метод профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи путем включения в комплекс профилактических мероприятий низкодозовой эстрогензаместительной терапии у женщин старших возрастных групп.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые в эксперименте и клинике изучены особенности течения инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области, протекающих на фоне гипоэстрогенемии у пациенток старших возрастных групп.
Впервые разработан способ профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи с включением в комплекс мероприятий низкодозовой эстрогензаместительной терапии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.
На основании результатов проведенного клинико-экспериментального исследования разработан и внедрен в клинику метод использования локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии эстрогенсодержащим трансдермальным пластырем "КЛИМАРА®" в качестве компонента профилактических мероприятий для предотвращения возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи.
Предлагаемый метод профилактики позволяет снизить частоту возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи у пациенток, находящихся в состоянии менопаузы, сократить продолжительность послеоперационного периода и время общего пребывания пациенток данной категории на стационарном лечении.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Основные положения диссертационной работы доложены на хирургической секции научного Общества стоматологов Санкт-Петербурга; на Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения - 2001», Санкт-Петербург, 30 — 31 января 2001 год; на 62-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых, Санкт-Петербург, 2001 год; на студенческой научно-практической конференции СПбГМУ им. Акад. И.П. Павлова, 05 апреля 2001 года; на Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения - 2002», 30 января 2002 года; на Всероссийской научно-практической конференции
Геронтологические проблемы в стоматологии»; 03 февраля 2006, Великий Новгород).
ВНЕДРЕНИЯ.
Метод профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи у пациенток, находящихся в состоянии гипоэстрогенемии, с использованием локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии эстрогенсодержащим трансдермальным пластырем "КЛИМАРА®" (Schering, изготовлено ЗМ Фарасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия) внедрен в клинике челюстно-лицевой и пластической хирургии Санкт-Петербургского Государственного медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова и 7 онкологическом (челюстно-лицевой и пластической хирургии и стоматологии) отделении Санкт-Петербургского Городского Учреждения Здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер».
ПУБЛИКАЦИИ.
По теме диссертационной работы опубликовано 14 печатных работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.
Работа изложена на 120-ти страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, двух глав, содержащих материалы и методы и результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 181 работу отечественных и зарубежных авторов.
Диссертационная работа иллюстрирована 21 рисунком (включая 4 рисунка, 9 фотографий и 8 графиков) и 6 таблицами.
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА в Санкт-Петербургском Государственном медицинском Университете им. акад. И.П. Павлова.
11
Заключение диссертационного исследования на тему "Профилактика инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи с использованием низкодозовой гормонотерапии эстрогенами (Клинико"
выводы
1. В эксперименте in vivo на белых крысах разработана модель гипоэстрогенемии и произведена модификация стандартной операции двусторонней овариоэктомии, при которой снижается риск развития осложнений в послеоперационном периоде и сокращается послеоперационная летальность животных.
2. В эксперименте in vivo на белых крысах выявлено благоприятное влияние профилактических мероприятий возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области путем применения локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии препаратом "КЛИМАРА®". В меньшей степени были выражены местные проявления инфекционно-воспалительного процесса, деструкция костной ткани нижней челюсти возникала реже, а средний показатель площади деструкции был достоверно ниже.
3. Дефицит эстрогенов приводит к повышению риска развития инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи у пациенток, находящихся в состоянии менопаузы.
4. Применение низкодозовой локальной эстрогензаместительной терапии трансдермальной эстрогенсодержащей системой "КЛИМАРА®" как метода профилактики возникновения инфекционно-воспалительных осложнений оперативного лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи является высокоэффективным методом профилактики и приводит к достоверному снижению частоты возникновения данных осложнений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
При планировании комплексного лечения пациенток старших возрастных групп, имеющих злокачественные новообразования кожи челюстно-лицевой области и шеи, в качестве эффективного метода профилактики возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения целесообразно использование низкодозовой эстрогензаместительной терапии трансдермальной эстрогенсодержащей системой "КЛИМАРА®" (Schering, изготовлено ЗМ Фармасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия), так как использование данного метода профилактики приводит к достоверному снижению частоты возникновения данных осложнений.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Кутукова, Светлана Игоревна
1. Отечественная литература.
2. Агеенко А.И., Гордиенко С.П., Сакаиделидзе О.Г. Иммунитет и терапия экспериментальных опухолей. Кишинев: Штиинца, 1982.,-с.225-233
3. Андреев С. Коллаген: структура и функции // Косметика и медицина. 2001, № 6, с. 4-12.
4. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // "Успехи геронтологии", 2000г., Т. 3, выпуск 4, стр. 275-277
5. Апатенко А.К. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи. М.: Медицина, 1973.-237 с.
6. Аравийская Е.Р. Изменения кожи в перименопаузе: Принципы современной комплексной коррекции // Клиническая дерматология и венерология—2007—№ 2. -с. 97-100.
7. Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Кузнецов A.B., Соколов Г.Н. Роль современных наружных средств в коррекции менопаузального старения кожи //Kosmetik international. 2004. - № 1. - с. 67-69
8. Арданесов A.B., Хугаева В.К., Александров П.Н. Микроциркуляторное русло кожи в условиях воспаления и коррекции методом лимфостимуляции. Москва, Научный мир, 2004 - 148 с.
9. Ахтямов С.Н., Бутов Ю.С. Практическая дерматокосметология: учебное пособие. М.: Медицина, 2003. - 400 с.
10. Бажанов H.H. и др. Воспалительные заболевания челюстно-лицевой области и шеи. — Элиста, 1994.
11. Бажанов H.H., Пашков Е.П., Култаев М.С. и др. Бактериальная микрофлора при одонтогенных острых гнойных заболеваниях челюстно-лицевой области // Стоматология. 1985. - Т.64, № 1. — С. 31-32.
12. Беденков A.B. Фармакоэпидемиологическая и фармакоэкономическая оценка периоперационной антибиотикопрофилактики в абдоминальной хирургии. Автореф.: к.м.н., Смоленск, 2003, 22 с.
13. Беренбейн Б. А., Малишевская Н.П. Пролиферативные заболевания кожи. -М., 1991.-271 с.
14. Вернадский Ю.И., Заксон М.Л., БургонскийВ.Г. Воспалительные заболевания челюстно-лицевой области у больных пожилого и старческого возраста. Киев., Здоровья, 1987. С 21-98
15. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). — Санкт-Петербург, Наука, 1998 — 172 с.
16. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. — Санкт-Петербург, «Наука» 2000 - 199 с.
17. Берштейн Л.М. Некоторые особенности возникновения эндокринно-обменных нарушений у онкологических больных и возможные пути их профилактики и коррекции // Автореф. дис. . д.м.н. — Ленинград, 1983-49 с.
18. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: Традиции, современность и перспективы. СПб.: Наука, 2004. — 343 с.
19. Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология.— М.: Медицина, 1990.
20. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов.— М.: Мед. инф. агентство, 1999.
21. Важенин A.B., Бехтерева Е.И., Бехтерева С.А., Гюлов Х.Я. Очерки первичной множественности злокачественных опухолей. — Челябинск, 2000- 313 с.
22. Воспалительные заболевания челюстно-лицевой области и шеи: (Руководство для врачей) // Под ред. А.Г.Шаргородского. М., Медицина, 1985.- 352 с.
23. Гордеева Г. Д. Эффективность применения фитопрепарата Климадинон у женщин с менопаузальным синдромом различного генеза. -Репродуктивное здоровье женщины, 2003; № 1 (13) — с. 84-90.
24. Грищенко О. В., Сторчак А. В. Возможности селективных модуляторов эстрогенных рецепторов растительного происхождения в терапии климактерического синдрома.
25. Громов Г.Б. Рак кожи у детей (Клиника, диагностика и лечение). // Автореф. дис. . д.м.н. Москва, 1999 — 45 с.
26. Губин М.А., Лазутиков О.В., Лунев Б.В. Современные особенности лечения гнойных заболеваний лица и шеи // Стоматология. — 1998. — Т.77, № 5. С. 15-18.
27. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2005 г. // Вестник Российского онкологического научного центра имени H.H. Блохина РАМН, 2007 том 18, № 2, приложение 1 - стр. 52 - 56.
28. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., Хоменко В. Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии.— Харьков: Мегаполис, 2002.
29. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Ленинград, «Медина» - 1983 - 408 с.
30. Дмитриева Н.В. Антимикробная химиотерапия и профилактика инфекционных осложнений у онкологических больных: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1995. - 39 с.
31. Дмитриева Н.В. Антимикробная химиотерапия и профилактика инфекционных осложнений у онкологических больных: Дис. . докт. мед. наук.-М., 1995-282 с.
32. Дмитриева Н.В., Дронова О.М., Петухова И.Н., Антипов Ю.П. Применение цефуроксима у онкологических больных// Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций/ Тезисы докл. Всес. конф. 22-24 октября 1991 г. -М., 1991. С. 182-183.
33. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Антибиотикопрофилактика послеоперационных инфекционных осложнений у онкологических больных// Клин, антимикроб, химиотер. 1999. - Т. 1, N 1. - С. 12-17.
34. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Борисова O.K. с соавт. Применение клиндамицина и нетилмицина для профилактики послеоперационной раневой инфекции у больных раком верхних дыхательных и пищеварительных путей// Тер. арх. 1993. — N 10. — С.55—58.
35. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Смолянская А.З. Инфекционные осложнений в онкологической клинике // Практическая онкология, 2001, № 1 (5) (март), с. 18-20.
36. Дронова О.М. Внутрибольничные инфекции в онкологической клинике: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1991. - 45 с.
37. Замотаев И. П. Особенности гериатрической фармакотерапии // Советская медицина. — 1990. № 2. - С. 19-23.
38. Западнюк В. И. Гериатрическая фармакология-Киев-1977-167с.
39. Зилва Дж. Ф., Пэннел П. Р. (ред.) Клиническая химия в диагностике и лечении.— М.: Медицина, 1988.
40. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность). Ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2002 256 с.
41. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге (1970 -2003). Под ред. проф. В.М. Мерабишвили. Санкт-Петербург, 2004. 239 с.
42. Иванов JI.H. с соавт. Лечение инфекционных осложнений после аортобедренных реконструкций. // Материалы IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием «Раны и раневая инфекция» Ярославль, 2007 — с. 426 — 430.
43. Иванова Е.В., Кузьмина Т.С., Ткаченко С.Б. Возможности оптического видеомониторинга в оценке состояния микрорельефа кожи // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология-2007-№3- с. 43-45.
44. Исмаилов З.Д. Рецидивы и метастазы рака кожи. — Автореф. дис. к.м.н. — Ташкент, 1987.
45. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации. — Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1980. — 191 с.
46. Кассиль В.Л., Свиридова С.П., Дмитриева Н.В. Интенсивная терапия при острых бактериальных пневмониях тяжелого течения// Вестн. интенс. тер. 1993. -N 2-3. - С. 36-38.
47. Клибсон С.К. Кожа и гормоны. Учебное пособие. Санкт-Петербург, СПбМАПО, 2001 - 34 с.
48. Козлов В.А., Мушковская С.С. Свободная кожная пластика. — Санкт-Петербург, СПбМАПО, 1998 15 с.
49. Косарев В.В., Шпигель Л.С., Макридии Д.К. с соавт. Клиническая фармакология: Уч. пособие для студентов. — Самара: СМИ. 1992. —40 с.
50. Косарев И.В. Осложнения при фармакотерапии Самара, 1994-142с.
51. Котельников Г.П. Яковлев О.Г. Практическая гериатрия: Руководство для врачей: Самарский Дом печати, 1995.
52. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии.— Киев: Книга-плюс, 1998.
53. Кузин М.И., Вандяев Г.К., Хлебников Е.П. Планирование потребности в антибактериальных препаратах в хирургии // Медицинскийреферативный журнал. 1985. - р. ХХП. - № 10. - публ. 1847.
54. Куке В.Г. Клиническая фармакология. — М., 1991. — 198 с.
55. Лимберг A.A. Математические основы местной пластики на поверхности человеческого тела. — МЕДГИЗ, 1946 — 180 с.
56. Лорсис Д.Р., Венитт П.И. Клиническая фармакология. В 2-х т.: Пер. с англ. Л.: Медицина, 1991. - 622 с.
57. Львова Л. В. Трансдермальные терапевтические системы // Провизор.— 2004.— № п. с. 26-29.
58. Майоров М. В. Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде? // Провизор.— 2003.— № 20.— С. 42-^6.
59. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов//Провизор.— 2003.— № 11.— С. 16-18.
60. Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы // Провизор.— 2000.— № 16.— С. 31-32.
61. Марголина A.A., Эрнандес Е.И. Новая косметология. Том I. М.: ООО «Фирма КЛАВЕЛЬ», 2005. 424 с.
62. Машковский M. Д. Лекарственные средства, том 2, изд. 13.— Харьков: Торсинг, 1997.
63. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2007 году (заболеваемость, смертность, выживаемость) // Ежегодник популяционного ракового регистра.-Санкт-Петербург,2008-255 с.
64. Митрохин С. Д. Инфекционные осложнения в хирургии: антибактериальная профилактика и терапия. // Инфекции и антимикробная терапия, 2002, т.4, №2, с. 118-129.
65. Мяделец О.Д., Адаскевич В.П. Морфофункциональная дерматология. М: Медлит, 2006.
66. Неробеева А.И., Плотников H.A. Восстановительная хирургия мягких тканей челюстно-лицевой области: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1997. 283 с.
67. Оболенский C.B., Малахова М.Я. Лабораторная диагностикаинтоксикации в практике интенсивной терапии: Учебное пособие для врачей-слушателей. — СПб., 1993. 16 с.
68. Военно-медицинской акад. / Под ред. проф. В.Н. Балина. СПб., 1999. — С.129-130.
69. Основные показатели работы за 2005 год, Отделение № 7 (челюстно-лицевой и пластический хирургии) // Ежегодный отчет СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер».
70. Основные показатели работы за 2006 год, Отделение № 7 (челюстно-лицевой и пластический хирургии) // Ежегодный отчет СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер».
71. Основные показатели работы за 2007 год, Отделение № 7 (челюстно-лицевой и пластический хирургии) // Ежегодный отчет СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер».
72. Панова А.Ю. Клинико-эпидемиологические особенности и лечение первично-множественного рака кожи. // Автореф. дис. . к.м.н. — Москва, 2007 25 с.
73. Панова И.Е., Важенин A.B., Усова P.A., с соавт. Эпидемиология, клинико-морфологическая характеристика, дифференциальная диагностика базально-клеточного рака кожи век. Челябинск - 2003 - 13 с.
74. Патология кожи / Под ред. Мордовцева В.Н. М.: Медицина, 1993. Т. 1. С. 94-112; Т. 2. с. 264-272.
75. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М: Медицина, 2000. — 479 с.
76. Пейсахович И.М., Заксон М.Л., Овруцкий Г.Д. с соавт. -Геронтостоматология. «Здоровья», - 1973 - с.3-158
77. Петров Р.В. с соавт. Оценка субпопуляций Т-лимфоцитов у человека: Т-супрессоры и Т-помощники(методические рекомендации). М.-1982-28 с.
78. Петухова И.Н., Дмитриева Н.В., Дронова О.М. Опыт применения имипенема/циластатина при инфекционных осложнениях у онкологических больных// Ibid. 1993. - N 1. - С. 27-30.
79. Погосян A.A. Плоскоклеточный рак кожи туловища и конечностей (диагностика, лечение, прогноз) // Автореф. дис. . к.м.н. — Москва, 2005 29 с.
80. Поздышев В.И. с соавт. Профилактика и лечение гнойно-септических осложнений при электрокардиостимуляции. // Материалы IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием «Раны и раневая инфекция» Ярославль, 2007 — с. 459 - 463.
81. Приходько С.Г. Клиника и оперативное лечение базальноклеточного рака кожи головы и шеи в амбулаторных условиях // Автореф. дис. . к.м.н. Ленинград, 1988 — 20 с.
82. Пустынский И.Н. с соавт. Клинико-морфологические особенности распространенных форм рака кожи. // Материалы VI Российской онкологической конференции. Москва, 2002.
83. Рак кожи и его профилактика. Методические материалы в помощь лектору. Москва, 1980. — 12 с.
84. Рак кожи, меланомы. Методические разработки для студжентов и враче под ред. H.H. Трапезникова, A.A. Шайна, С.Г. Малаева. — Тюмень, 1984.-37 с.
85. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Том XII - Москва, Издательство «Литтерра» - 2006 - 1075 с.
86. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний // Под ред. Переводчиковой Н.И. — М.: Практическая медицина, 2005. -704 с.
87. Савельева А.Е., Ковалев Ю.Н., Важенин Д.В. Факторы риска развития рецидивов базально-клеточного рака кожи лица. // Вестник Российского онкологического научного центра имени H.H. Блохина РАМН, 2003 — том 18, № 2, приложение 1 стр. 52 — 56.
88. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки), часть 1.—Киев, 2003.
89. TNM классификация злокачественных опухолей. Шестое издание // Перевод и редакция проф. H.H. Блинова — «Эскулап», 2003. 243 с.
90. Урманчеева А.Ф., Бурштейн Л.М., Бурнина М.М. Онкологические вопросы эстрогенной заместительной терапии (клиническая лекция) — Москва. Издательство «МИК» 2001 — 21 с.
91. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Гормональная контрацепция и онкологические заболевания. Санкт-Петербург, Издательство «Человек» -2002- 16 с.
92. Усова P.A. Базально-клеточный рак кожи век: эпидемиология, клинико-морфологическая характеристика // Автореф. дис. . к.м.н. — Челябинск, 2002-21 с.
93. Ухина Т.В. Стероидные гормоны и кожа (фармако-биохимическое исследование). // Автореф. дис. д.м.н. — Москва, 2004 — 48с.
94. Фролькис В.В. Гипотеза о регуляторном механизме молекулярно-генетических изменений при старении // Старение и физиологические системы организма.- Киев, 1969.- С. 188.
95. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Препараты эпифиза и тимуса в геронтологии. СПб, 1992. - 50 с.
96. Хамадьянова С.У. Комплексная профилактика инфекционных осложнений после тотальной и субтотальной гистерэктомии с применением «Биопланта» у женщин группы высокого инфекционного риска // Автореф. дис. . к.м.н. Уфа, 1998 - 33 с.
97. Хлебников Е.П. Антибиотикопрофилактика послеоперационных инфекционных осложнений в плановой абдоминальной хирургии // Автореф. Дисс. . д.м.н., Москва 2007, 46 с.
98. Шамбах X. Гормонотерапия/Пер.с нем.-Москва: Медицина, 1988.
99. Шевола Д.И. с соавт. Антибиотикопрофилактика в медицинской практике. М., 1999. - 128 с.
100. Шенталь В.В. Рак щеки. // Сб. научных трудов «Опухоли головы и шеи». -М., 1993. с. 80 - 82.
101. Шенталь В.В., Пустынский И.Н., Кирюшкина М.С. Метастазы базально-клеточного рака кожи области головы и шеи. // Сб. научных трудов «Опухоли головы и шеи». М., 1993. - с. 76 — 80.
102. Шенталь В.В., Таболиновская Т.Д., Пустынский И.Н. // Практическая криохирургия. -М., 1995.
103. Шилов А.Б. с соавт. Профилактика раневой инфекции в абдоминальной хирургии // Материалы IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием «Раны и раневая инфекция» -Ярославль, 2007 с. 403 - 406.
104. Шпигель А. С. Клиническая фармакология // Семейная медицина / Под ред. А. Ф. Краснова, Р. А. Галкина, Б. Л. Мовиювича. — Самара. Т. 1. 1994. —с. 194-205.
105. Этиологическая структура и чувствительность к антибиотикам основных возбудителей инфекционных осложнений в онкологической клинике. М., 1999. - 67 с.
106. Яковлев Г.М., Новиков B.C., Хавинсон В.Х. Резистентность, стресс, регуляция. Л.: Наука, 1990. - 238 с.
107. Ястребов В.В. Эпителиальные опухоли и пороки развития. — Санкт-Петербург, 1999. 43 с.1. Зарубежная литература
108. Ahn К.Н., Kim Т., Kim Y.T. et al. Current hormone therapy associated with atypical squamous cells of undetermined significance in postmenopausal women. Int J Gynecol Cancer. 2009 May;19(4):699-702.
109. Archer D.F., Dorin M., Lewis V., et al. Effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate on endometrial bleeding//Fertil. Steril. 2001.-Vol. 75.-p. 1080- 1087.
110. Bandera E.V., Williams M.G., Sima C. et al. Phytoestrogen consumption and endometrial cancer risk: a population-based case-control study in New Jersey. Cancer Causes Control. 2009 Sep;20(7): 1117-27.
111. Beral V. et al., Mortality in relation to oral contraceptive use: 25 year follow-up of women in the Royal College of General Practitioners Oral Contraception study // Br. Med. J. 1999 - Vol. 318 - p. 96 - 100.
112. Bertil E., Bolzinger M.A., André V. et al. Expression of oestrogen-related receptor alpha in human epidermis // Exp Dermatol. 2008 Mar;17(3):208-13. Epub 2007 Dec 5.
113. Boonyaratanakornkit V., Edwards D.P. Receptor mechanisms of rapid extranuclear signalling initiated by steroid hormones // Essays Biochem. 2004;40:105-20.
114. Cammarata P.R., Chu S., Moor A. et al. Subcellular distribution of native estrogen receptor alpha and beta subtypes in cultured human lens epithelial cells // Exp Eye Res. 2004 Apr;78(4):861-71
115. Cancer incidence in Five Continents V. VIII. Ed. D.M. Parkin, S. Whelan, J. Ferlay, L. Teppo, D. Thomas.IARC,sci.publ.№ 155.Lyon. 2002.-771 p.
116. Carrier J.C., Deblois G., Champigny C. et al. Estrogen-related receptor alpha (ERRalpha) is a transcriptional regulator of apolipoprotein A-IV and controls lipid handling in the intestine // J Biol Chem. 2004 Dec 10;279(50):52052-8. Epub 2004 Oct 4.
117. Chow W.H. et al., Reproductive factors and the risk of renal cell cancer among women // Int. J. Cancer — 1995 — Vol. 60 p. 321 - 324.
118. Colditz G.A. Relationship between estrogen levels, use of homone replacement therapy and breast cancer//J.Nat.CancerInst.-1998-Col.90-p.814-823.
119. Corbet EF. Holmgren CJ. Phillipsen HP. Oral mucosal lesions in 6574-year-old Hong Kong Chinese // Community Dentistry & Oral Epidemiology. 22(5 Pt 2):392-5, 1994 Oct.
120. Farquhar C, Marjoribanks J, Lethaby A. et al.Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD004143.
121. Fernande E. et al. Oral contraceptive use and risk of colorectal cancer // Epidemiology/ 1998 - Vol. 9 - p. 295 - 300.
122. Foresta C., Zuccarello D., Biagioli A. et al. Oestrogen stimulates endothelial progenitor cells via oestrogen receptor-alpha // Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Oct;67(4):520-5. Epub 2007 Jun 15.
123. Franceschi S. et al. Colorectal cancer in northeastern Italy: Reproductive, menstrual and female hormone-related factors // Eur. J. Cancer -1991-Vol. 27-p. 604-608.
124. Giustina A., Desenzani P., Bossoni S., Perini P. Growth hormone treatment in aging: state of the art and perspectives // Aging Clin. Exp. Res.-1997.-Vol. 9 (Suppl to No. 4).- P. 73-74.
125. Gress F., Schretzenmayer A. Therapie mit Sexualhormonen.— Kin: Deutscher Arzte-Verlag, 1981.
126. Hall G, Phillips TJ. Estrogen and skin: the effects of estrogen, menopause and hormonal replacement therapy on the skin. J Am Acad Dermatol. 2005 Oct;53(4):555-68; quiz 569-72.
127. Heston W.E. Testing the antifertility drug Enovid for carcinogenesis in five strains of mice // J. Toxicol. Environ. Health.-1976.- Suppl. 1.- P. 257-266.
128. Jacobs E. J., White E., Weiss N.S. Estrogenous hormones, reproductive history and colon cancer // Cancer Causes Control. — 1994 — Vol. 5 — p. 359-366.
129. Jacobson J. S. et al. Reproductive risk factors for colorectal adenomatous polyps (New York City, NY, United States) // Cancer Causes Control 1995-Vol. 6-p. 513-518.
130. Jick S.S., Hagberg K.W., Kaye J.A. et al. Postmenopausal estrogen-containing hormone therapy and the risk of breast cancer. Obstet Gynecol. 2009 Jan;113(l):74-80.
131. Johnson JR, Lacey JV Jr, Lazovich D, et al. Menopausal hormone therapy and risk of colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Jan;18(l):196-203.
132. Judd H.L., Fournet N. Changes of ovarian hormonal function with aging // Experim. Gewrontol. Vol. 29, 1994 - p. 285 - 298.
133. Kaiser R. Hormonbehandlung in der gynkologischen Praxis.— Stuttgart: Thieme, 1978.
134. Kay M.M., Makinodan T. CRC Handbook of Immunology in Aging.-Boca Raton, FL.: CRC Press, Inc.- 1986.- 580 p.
135. La Vecchia C. et al., Cancer mortality in Europe: Effects of age, cohort of birth and period of death // Eur.J.Cancer 1998 - Vol. 34 - p. 118 - 141.
136. Lohde E. et al., Recent advances in Chemotherapy. Proc. 18-th Intern. Congr. Chemother. 1993. - p. 728 - 729.
137. Longscope C, Baker S. Androgen and estrogen dynamics: relationship with age, weight and menopausal status // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. Vol. 76, 1993 - p. 601-604.
138. Miller R. Aging and immune function // In: Fundamental Immunology. 4th ed., Paul W.E., ed.- Philadelphhia: Lippincott- Raven Publ., 1999.- pp. 974-965.
139. Miller W.R. Estrogen and breast cancer. Austin: R.G. Landes Comp. -1996-207 p.
140. Pelletier G., Labrie C., Labrie F. Localization of oestrogen receptor alpha, oestrogen receptor beta and androgen receptors in the rat reproductive organs // J Endocrinol. 2000 May;165(2):359-70.
141. Phillips TJ, Demircay Z, Sahu M. Hormonal effects on skin aging. Clin Geriatr Med. 2001 Nov; 17 (4): 661-72.10. Verdier-Sevrain S, Bonte F, Gilchrest B. Biology of estrogens in slin: implication for skin aging. Exp Dermatol. 2006 Feb; 15(2):83-94.
142. Phillips TJ, Demircay Z, Sahu M. Hormonal effects on skin aging. Clin Geriatr Med. 2001 Nov; 17(4):661-72.
143. Pike M.C., Daniels J.R., Spicer D.V. Epidemiological basis for hormonal chemoprevention of breast cancer // Miller W.R., Ingle J.N. (eds.). Endocrine therapy in breast cancer. New York; Basel: M. Decker, Inc. 2002. — p. 267-285.
144. Potter I.D. et al. Hormone replacement therapy is associated with lower risk of adenomatous polyps of the large bowel: The Minnesota Cancer Prevention Research Unit Case-Control Study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1996 - Vol. 5 - p. 779 - 784/
145. Potter I.D., McMichael A.J. Large bowel cancer in women in relation to reproductive and hormonal factors: A case-control study // J. Natl. Cancer Inst. — 1983 Vol. 71 - p.703 - 709.
146. Prentice R.L., Manson J.E., Langer R.D. et al. Benefits and risks of postmenopausal hormone therapy when it is initiated soon after menopause. Am J Epidemiol. 2009 Jul l;170(l):12-23.
147. Protiva P., Cross H.S., Hopkins M.E. et al. Chemoprevention of colorectal neoplasia by estrogen: potential role of vitamin D activity. Cancer Prev Res (PhilaPa). 2009 Jan;2(l):43-51.
148. Radhavan D., Suh T. Cancer in elderly population: the protection racket // J. Clinical Oncology № 12, vol. 24 - 2006 - p. 1795 - 1796
149. Ramani M.L., Bennett R.G. High prevalence of skin cancer in world war 11 servicemen stationed in the Pacific theater // J. Amer. Acad. Dermatol. -1993.-Vol. 28, № 5, Pt. l.-P. 733-737.
150. Sanidize T.V., Ratiani L.R., Gabuniia L. et al.Estrogens and pharmacological modulation of estrogen receptors. Georgian Med News. 2009 Feb;(167):99-102.
151. Santen R.J., Petroni G.R. Relative versus attributable risk of breast cancer from estrogen replacement therapy // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. -1999-Vol. 84-p. 1875- 1881.
152. Saunders P.T. Oestrogen receptor beta (ER beta) // Rev Reprod. 1998 Sep;3(3):164-71. Ishizuka M., Hatori M., Suzuki T. et al. Sex steroid receptors in rheumatoid arthritis // Clin Sci (Lond). 2004 Mar; 106(3):293-300
153. Schardein J.L., Kaump D.H., Woosley E.T., Jellema M.M. Long-term toxicologic and tumorigenesis studies on an oral contraceptive agent in albino rats // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1970.-Vol. 16.-P. 10-23.
154. Schimpff S.C. Infections in the Cancer Patient Diagnosis, Prevention and Treatment// Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Disease/ Eds: G.L.Mandell, J.E.Bennett, R.Dolin. 4"th ed., 1995.-P. 2666-2675.
155. Slanger T.E., Chang-Claude J.C., Obi N. et al. Menopausal hormone therapy and risk of clinical breast cancer subtypes. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Apr; 18(4): 1188-96.
156. Stygar D., Westlund P., Eriksson H. et al. Identification of wild type and variants of oestrogen receptors in polymorphonuclear and mononuclear leucocytes // Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Jan;64(l):74-81.
157. Suba Z. Carcinogenesis theory based on estrogen deficiency. Orv Hetil. 2009 Jun 21 ;150(25): 1155-66.
158. Taylor A.H., Al-Azzawi F. Immunolocalisation of oestrogen receptor beta in human tissues // J Mol Endocrinol. 2000 Feb;24(l): 145-55.
159. Thornton M.J., Taylor A.H., Mulligan K. et al. Oestrogen receptor beta is the predominant oestrogen receptor in human scalp skin // Exp Dermatol. 2003 Apr; 12(2): 181-90.
160. Verdier—Sevrain S, Bonte F, Gilchrest B. Biology of estrogens in slin: implication for skin aging. Exp Dermatol. 2006 Feb;15(2):83-94.
161. Vessey M. Exogenous hormones // Cancer risk and prevention. Oxford: Oxford press, 1987-p. 166- 194.
162. Waaseth M, Bakken K, Lund E. Patterns of hormone therapy use in the Norwegian Women and Cancer study (NOWAC) 1996-2005. Maturitas. 2009 Jul 20;63(3):220-6.
163. Wahi MM, Shah N, Schrock CE, Rosemurgy AS 2nd, Goldin SB. Reproductive factors and risk of pancreatic cancer in women: a review of the literature. Arm Epidemiol. 2009 Feb; 19(2): 103-11.
164. Wren BG. The benefits of oestrogen following menopause: why hormone replacement therapy should be offered to postmenopausal women. Med J Aust. 2009 Mar 16;190(6):321-5.
165. Zielmaker G.H. Effect of prolonged feeding of an ovulatin inhibitor (Lindiol) on ageing of the hypothalamic-ovarian axis and pituitary gland tumorigeneis in rats // J. Endocrinol.- 1969.- Vol. 43.- P. xxi-xxii.
166. Zouboulis ChC. Intrinsic skin aging. A critical appraisal of the role of hormones. Hautarzt. 2003 Sep;54(9):825-32.