Профилактика гриппа и других острых респираторных инфекций у детей высокого риска заболеваемости

Чеботарёва, Татьяна Александровна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Профилактика гриппа и других острых респираторных инфекций у детей высокого риска заболеваемости

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чеботарёва, Татьяна Александровна Москва 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Профилактика гриппа и других острых респираторных инфекций у детей высокого риска заболеваемости

На правах рукописи

ЧЕБОТАРЕВА Татьяна Александровна

ПРОФИЛАКТИКА ГРИППА И ДРУГИХ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ ВЫСОКОГО РИСКА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ

14.01.08 - Педиатрия

005043857

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

1 7 МДЙ 2012

Москва- 2012

005043857

Работа выполнена в ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор биологических наук профессор

Официальные оппоненты:

САМСЫГИНА Галина Андреевна

МАЗАНКОВА Людмила Николаевна

МАЛИНОВСКАЯ Валентина Васильевна

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научного центра здоровья детей» РАМН, главный научный сотрудник

ДЕГТЯРЕВА Марина Васильевна

ФЕДОРОВ Андрей Михайлович

доктор медицинских наук, профессор, ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития

России, заведующий кафедрой неонатологии

доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, заведующий кафедрой педиатрии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита состоится 29 мая 2012 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.01 при ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19).

Автореферат разослан » —_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ЗЫКОВ Валерий Петрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Проблема высокой заболеваемости и летальности от инфекционной патологии у детей на современном этапе сохраняет свою актуальность, несмотря на достижения фундаментальной медицины и успешное внедрение в медицинскую практику инновационных технологий, улучшения качества диагностики и терапии. В общей структуре инфекционной заболеваемости у детей, по-прежнему, доминируют острые респираторные инфекции (ОРИ) составляя 70% инфекционной патологии (Шаханина И.Л., Чешик С.Г., 2005, Зайцева О.В., 2009, Учайкин В.Ф., 2010, Мазанкова Л.Н., 2012). По данным Федеральной службы Роспотребнадзора в 2010 году из 28238271 случая острой респираторной инфекции в РФ более 20 млн. (20341990) регистрировалось у детей. При этом показатель заболеваемости ОРИ составил 77545,9 на 100 тысяч детского населения в год, что более чем в 3,5 раза выше аналогичного показателя во взрослой популяции.

При острых респираторных инфекциях, вызываемых более чем 300 видами различных возбудителей, специфическая профилактика и снижение уровня заболеваемости представляет значительные трудности (Костинов М.П., 2009, Arnold S. Monto, 2010). Из всех респираторных инфекций наибольшую опасность по масштабности, агрессивности, склонности к эпидемическому и пандемическому распространению, а также наносимому социально-экономическому ущербу представляет грипп (Бурцева Е.И., 2004, Осидак JI.B., 2009, Онищенко Г.Г., 2010, World Health Organization, 2010). Благодаря широкому внедрению вакцинопрофилактики в России (охват прививками 49% населения) в течение последнего десятилетия, заболеваемость гриппом снизилась в 27 раз, составив в 2010 году 19,28 на 100 тысяч населения в отличие от 503,1 на 100 тысяч населения в 2008 году. Однако в детской популяции заболеваемость этой инфекцией, по-прежнему, регистрируется в 2 раза чаще, чем у взрослых (Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2010, Осидак JI.B., Дриневский В.П., Цымбалова Л.М., 2010). Наиболее высокие показатели во время эпидемического подъема гриппа приходятся на долю детей дошкольного и школьного возраста, отмечается тенденция к нарастанию частоты тяжелого и осложненного течения

гриппа (Бурцева Е.И., 2004, Харламова Ф.С., 2007, Al Hajjar S., Mcintosh К., 2010), что требует разработки дополнительных профилактических мероприятий с учетом особенностей уровня иммунологической резистентности организма ребенка. Решению этой проблемы посвящены единичные работы в отечественной литературе (Харит С.М., Черняева Т.В., Лакоткина Е.А., 2004, Коровина H.A., Заплатников A.JI.,2006).

В настоящее время в общей детской популяции превалируют дети с различными нарушениями в состоянии здоровья. По мнению ведущих отечественных педиатров лишь 10-15% детей, рождённых здоровыми, к моменту поступления в дошкольные учреждения и школы относятся к I и II группе здоровья (М.П. Костинов, Ершов Ф.И., 2006, Доскин В.А., Макарова З.С., 2008). У остальных детей с хроническими заболеваниями, иммунодефицитными состояниями, а также часто и длительно болеющих доказан потенциально высокий риск инфицирования респираторными вирусами. Интеркуррентные инфекции у них характеризуются наиболее тяжелым течением, развитием осложнений, которые усугубляют течение основных заболеваний (Заплатников А.Л., 2003, Геппе Н.А, 2004, Самсыгина Г.А., 2005, Намазова Л.С., Таточенко В.К, 2006, Лусс Л.В., 2007, Зайцева О.В., 2008, Мачарадзе Д.Ш., 2009).

Среди внешних факторов, оказывающих негативное влияние на состояние здоровья населения многих регионов России, ведущая роль принадлежит неблагоприятным экологическим факторам (Василаиди Г.К., 2002, Сетко А.Г., 2005, Ревич Б.А., 2007, Скальный A.B., 2007, Олейникова Е.В., 2009, Онищенко Г.Г., 2011). Анализ состояния здоровья детей, проживающих в неблагоприятных экологических регионах России, позволил установить высокий уровень общей заболеваемости по всем нозологическим формам, включая ОРИ и грипп (Архипова C.B., 2005, Балаболкин И.И., 2006, Аксенов И.А., 2009, Безрукова Д.А., 2010), что сопровождается развитием дисфункции в иммунной системе (Лусс Л.В., 2007), оказывающей влияние на эффективность специфической профилактики инфекционных заболеваний, в том числе гриппа, у детей.

До настоящего времени у детей высокого риска развития рекуррентных инфекций респираторного тракта проблема низкой эффективности противогриппозной вакцинопрофилактики

окончательно не решена (Киселев О.И., 2007; Зверев В.В., 2008). Сохраняет актуальность поиск способов повышения эффективности вакцинации и усиления иммуногенных свойств вакцин с использованием различных адьювантов (Шамшева О.В., 2003; Харит С.М. и соавт., 2004, Коровина H.A., Заплатников A.JI.., 2005, Костинов М.П.. 2006). Однако, комплексных исследований по изучению причинно-следственных иммунологических взаимосвязей формирования неадекватного вакцинального противогриппозного иммунитета в группе детей высокого риска заболевания ОРИ и гриппом не проводилось, нет единого мнения среди педиатров, инфекционистов и иммунологов о целесообразности применения иммуномодулирующих препаратов на фоне вакцинации против гриппа, не разработана научная концепция повышения эффективности вакцинопрофилактики гриппа в зависимости от состояния здоровья детей.

Одним из перспективных направлений повышения эффективности вакцинации является использование в качестве адъювантов различных цитокинов (Медуницын Н.В., 2001, Никитина Т.Н., Авдеева Ж.И., 2008, Кетлинский С.А., 2008). Доказанная роль интерферонов как корректоров иммунологических дисфункций (Ершов Ф.И., 2002, 2008, Нестерова И.В., 2009, Захарова И.Н., 2011, Малиновская В.В., 2011) и полученные в экспериментальных работах данные об адьювантной активности интерферона-альфа (Tovey M.G., Lallemand С., Thyphronitis G, 2008) определили целесообразность изучения отечественного препарата виферон как адъюванта для повышения эффективности вакцинации против гриппа. В отечественной и зарубежной литературе работ, посвященных данной проблеме, до настоящего времени нет.

В этой связи, разработка иммунологической концепции вакцинопрофилактики гриппа на основе определения особенностей иммунитета детей и механизмов влияния дополнительной интерферонотерапии на вакцинальный процесс на современном этапе является актуальной.

Цель исследования: повысить эффективность вакцинопрофилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей высокого риска заболевания на основании комплексного изучения характера иммунологических изменений и дифференцированного подхода к иммунокорригирующей терапии.

Задачи:

1. Провести анализ заболеваемости острыми респираторными инфекциями у детей, подвергающихся влиянию неблагоприятных экологических факторов.

2. Выявить особенности состояния клеточного, гуморального иммунитета, фагоцитарной функции нейтрофилов и системы интерферонов у детей из регионов экологического неблагополучия.

3. Изучить причинно-следственную взаимосвязь между измененным до вакцинации состоянием иммунной системы и низкой эффективностью формирования протективного вакцинального иммунитета против гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и другими ОРИ.

4. Установить закономерности формирования специфического иммунного ответа при противогриппозной вакцинации у детей в зависимости от их состояния здоровья и экологической характеристики района проживания.

5. Определить факторы, влияющие на снижение эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей с хроническими инфекциями ЛОР-органов и аллергическими заболеваниями.

6. Обосновать необходимость изменения тактики вакцинопрофилактики гриппа и оценить эффективность адъювантной вакцинации с применением препарата виферон у детей из группы высокого риска заболевания гриппом и другими ОРИ.

7. Разработать клинико-иммунологические критерии выбора тактики вакцинопрофилактики гриппа детей из регионов экологического неблагополучия.

Научная новизна:

сочеталось со снижением уровня СБ8+клеток и повышением СБ25+клеток. Параметры иммунитета у 82% здоровых детей из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды отличаются от нормативных показателей РФ и характеризуются дефицитом зрелых Т-лимфоцитов и выбросом иммунокомпетентных клеток с маркерами активации (СБ25+) и апоптоза (С095+) на фоне выраженного угнетения интерфероногенеза, что способствует развитию частых рекуррентных заболеваний респираторного тракта и определяет низкую эффективность вакцинопрофилактики гриппа.

• Впервые доказано, что в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды дефицит показателей врожденного иммунитета у детей сопровождается активацией клеточной цитотоксичности и гуморального иммунитета с превалированием синтеза 1§М и что носит адаптивный характер. Угнетение выработки ^А у детей в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды способствует замедлению процессов элиминации этиологически значимых возбудителей, что лежит в основе формирования хронических инфекций ЛОР-органов и снижает прогноз вакцинации против гриппа.

• Впервые показана низкая эффективность вакцинопрофилактики гриппа у здоровых детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия. На основании комплексной оценки показателей врожденного и адаптивного иммунитета до вакцинации и иммунологических параметров вакцинального противогриппозного иммунитета в период эпидемического сезона научно доказана патогенетическая роль иммунокоррекции с применением препарата виферон перед проведением вакцинации против гриппа как у здоровых детей, так и у детей с соматической патологией, дано научное обоснование форсифицикации вакцинопрофилактики гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и ОРИ.

• Впервые разработаны клинико-иммунологические критерии прогноза эффективности противогриппозной вакцинации детей из регионов экологического неблагополучия и определен алгоритм дифференцированного выбора тактики вакцинопрофилактики гриппа.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

• Дано обоснование изменений региональных нормативов иммунограммы практически здоровых детей в возрасте от 2-х до 6 лет. Для оценки иммунитета детей в г. Москве предложены нормативные референсные интервалы для показателя «фагоцитарное число» (ФЧ),%, а в г. Владикавказ для CD3+, CD4+ и СБ8+клеток.

• Предложены научно-обоснованные критерии прогноза эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и ОРИ и установлены факторы риска развития интеркуррентного заболевания у детей в поствакцинальный период.

• Обоснована необходимость проведения довакцинальной иммунокоррекции препаратом виферон у детей из регионов экологического неблагополучия.

• Разработан способ форсифицированной вакцинопрофилактики гриппа с дифференцированным выбором дозы рекомбинантного интерферона-альфа для детей от 2-х до 6-ти лет, сроков использования и клинико-лабораторных показаний к применению, который позволяет сократить число интеркуррентных заболеваний в поствакцинальном периоде в 4,7 раз, снизить заболеваемость ОРИ в 2,5 раза и достоверно уменьшить тяжесть острых респираторных инфекций и частоту обострений хронических инфекций JIOP-органов и бронхиальной астмы, а также частоту госпитализаций при обострении бронхиальной астмы у детей в последующий эпидемический сезон.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Тактика вакцинации против гриппа детей групп высокого риска заболеваемости ОРИ и гриппом внедрена в практику лечебно-профилактических учреждений Московского региона и г. Владикавказ.

Разработанные в диссертации положения внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей кафедры детских инфекционных болезней ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России и кафедры педиатрии ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Результаты исследования используются в

учебном процессе на педиатрическом факультете ГОУ ВПО СОГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Апробация диссертации и публикации:

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной научно-практической конференции кафедр детских инфекционных болезней, педиатрии и детской оториноларингологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (28 сентября 2011).

Материалы диссертации доложены на III конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2004 г.), на XII, XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2012 гг.), Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии и дерматологии» (Орел, 2005 г.), III Международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация» (Москва, 2006 г.), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007 г.), Первом Объединенном научно-практический форуме детских врачей (Орел, 2008), на I Всероссийской научно-практической конференции "Инфекционные аспекты соматической патологии у детей" (Москва, 2008 г.), VI съезде педиатров Республики Узбекистан (Узбекистан, Ташкент, 2009 г.), на III, IV Всероссийской научно-практической конференции "Инфекционные аспекты соматической патологии у детей" (Москва, 2010, 2011 гг.), на Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2010, 2011 гг.), на Межрегиональной научно-практической конференции

«Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Казань, 2010 г.), на IV Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Украина, Киев, 2011 г.), на VII конгрессе педиатров Украины (Украина, Киев, 2011 г.), на II Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача» (Москва, июнь, 2011 г.), на Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Казань, 2011 г.), на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2012 г.).

По материалам диссертации опубликовано 58 печатных работ, в том числе, 15 - в изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.

Получено решение о выдаче патента «Способ профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой» от 26.01.2012 (по заявке № 2011111956). Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 289 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 224 отечественных и 207 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 рисунками, 3 схемами, 56 таблицами и 4 выписками из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика больных и методы исследования Работа выполнена в ГБОУ ДПО Российская медицинская академии последипломного образования Минздравсоцразвития России и ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития РФ с 2004 по 2011 гг. Обследование, вакцинация против гриппа и катамнестическое наблюдение детей проводилось на базах учреждений Департамента здравоохранения г. Москвы: Детская городская клиническая больница святого Владимира, Детская городская поликлиника №131 Управления здравоохранения Западного административного округа и Московской области: Детская поликлиника при МЛПУ «Нахабинской городской больнице», а также г. Владикавказа: Детские поликлиники №1 и №3.

В исследование методом случайной выборки было включено 478 детей в возрасте от 2-х до 16 лет из регионов с различными экологическими характеристиками - умеренным уровнем загрязнения окружающей среды (город Москва и г. Нахабино Московского региона) и очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды (экологически благополучные и экологически неблагополучный районы города Владикавказ) [«Критерии определения зон чрезвычайной экологической ситуации» Минэкологии России, 1992, Ревич Б.А, 2004, 2007, О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2010 году: Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. 2011].

Группу детей из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды составили 372 ребенка в возрасте от 2-х до 16-ти лет. Из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды обследовано 106 детей в возрасте от 2-х до 6-и лет.

Клинико-анамнестический анализ историй развития (ф.112/у) обследуемых детей показал следующее: 222 (46,4%) из них были здоровы (группа здоровья I и II), а у 256 (53,6%) детей зарегистрированы хронические заболевания вне обострения (рис.1.). Хронические инфекции ЛОР-органов (ХИ) отмечали у 107 детей (хронический аденоидит у 55 (11,5%) детей, хронический тонзиллит у 52 (10,9%) детей), которые в большинстве случаев были обусловлены смешанными хроническими вирусно-бактериальной инфекциями. Среди 149 больных с аллергическими заболеваниями (АЗ) преобладали дети с бронхиальной астмой (БА), включая больных с БА и сопутствующими другими аллергическими заболеваниями — 138 (28,9%). Легкое течение бронхиальной астмы отмечалось у 10 (7,2%) детей, среднетяжелое течение у 86 (62,3%) пациентов и у 42 (30,6%) -тяжелое течение. Длительность заболевания БА у детей составила от 1 до 14 лет (в среднем - 5,9+3,4 года). В анамнезе 30 больных отмечалась крапивница, у 26 - медикаментозная аллергия, у 46 -пищевая аллергия, что составило 27,7%-24,1%-42,6% соответственно. Хронические инфекции ЛОР-органов диагностированы у 28 детей больных БА, из них хронический аденоидит у 13 (12,0%) детей, хронический тонзиллит у 15 (13,9%) детей. Носительство респираторных возбудителей на слизистой оболочке носа отмечено у 66 (47,8%) детей с БА, не имевших признаков инфекционного заболевания. Осложненный семейный аллергологический анамнез отмечался у большинства детей - 83 (76,9%) пациентов.

Наряду с БА диагностирован атопический дерматит (АД) у 30 больных (27,7%); аллергический ринит (АР) - у 28 (25,9%); сочетание АД, АР и поллиноза - у 24 пациентов (22,2%).

Изолированный аллергический ринит выявлен у 3 (0,6%), изолированный поллиноз у 1 (0,2%) и изолированный аллергический дерматит у 13 (2,7%) пациентов с аллергическими заболеваниями.

□здоровы* дет он! группы здоровья)

□Хронически« инфекционные заболеваиияЛОР-органов

□Аллергические заболевания

Рисунок 1. Состояние здоровья обследованных детей.

Особое место среди обследованных занимали дети часто болеющие острыми респираторными инфекциями, которые составили 207 человек (43,3%) и были представлены одинаково часто как среди здоровых детей, так и детей с хроническими заболеваниями (рис.2). Включение ребенка в диспансерную группу «ЧБД» проводилось на основании анализа анамнеза жизни по данным первично-отчетной медицинской документации и анкетирования родителей с использованием критериев, разработанных В.Ю. Альбицким и A.A. Барановым (1986).

Здоровыедети Дет саплергическими Дет с хроническими

заболеваниями инфекциями ЛОР-оргеиов

□ Эпизодически болеющие детм ■ Часто болеющие дети

Рисунок 2. Доля часто болеющих детей в структуре клинических групп обследованных детей.

Среди здоровых детей из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды частые ОРИ отмечаются у 45,1% (74), причем у проживающих в г. Москве у 50% (52) детей, а в г.

Нахабино у 36,6% (22) детей. В регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды доля часто болеющих детей составила 50% (48) из обследованных здоровых детей. В экологически благоприятном районе региона соотношение ЧБД к ЭБД составляло 1:1,5. В экологически неблагоприятном районе региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды ЧБД преобладали над эпизодически болеющими детьми в соотношении 3:1, р<0,05, что показывает негативное влияние неблагоприятных экологических воздействий на повышение частоты рекуррентных инфекций у детей и тесно коррелирует с динамикой роста заболеваемости острыми инфекциями верхних дыхательных путей детей в регионе - от 40282 случаев на 100 тысяч детей до 14 лет включительно в 2004 году до 68405 случаев на 100 тысяч детей до 14 лет включительно в 2007 году (форма №2 Федерального государственного статистического наблюдения). За предшествующий обследованию год у часто болеющих детей II группы здоровья среднетяжелое течение ОРИ отмечено в 51,9% (507) эпизодах заболевания, тяжелое течение в 26,9% (263) и легкое течение - в 21,1% (206) эпизодах ОРИ.

Иммунопрофилактика гриппа и ОРИ проводилась в эпидемиологические сезоны 2004-2005 гг., 2007-2008 гг. Всего вакцинировано 254 ребенка. В 2004-2005 гг. вакцинация против гриппа проведена в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды у 60 детей в возрасте 2-6 лет, в 2007-2008 гг. - в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды у 86 детей в возрасте 2-6 лет. Группу контроля для каждого региона составили по 20 здоровых детей, которым вакцинация не проводилась. Дети с бронхиальной астмой в возрасте 4-16 лет (108 пациентов) из региона умеренным уровнем загрязнения окружающей среды вакцинированы в эпидемиологический сезон 2007-2008 гг. Контрольную группу в данном исследовании составили 30 больных с БА, которым вакцинация не проводилась.

Способы иммунизации и препараты. У всех детей до вакцинации проведен комплекс исследований параметров иммунного статуса. По способу вакцинации дети были разделены на 2 группы. I-я группа: противогриппозная вакцинация проводилась последовательно в два этапа. При этом, детям из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды, на первом

этапе за 5 дней до плановой вакцинации против гриппа назначали ежедневно иммуномодулятор ВИФЕРОН® (ООО «Ферон», Россия) ректально в форме суппозиториев два раза в сутки утром и вечером по одному суппозиторию в разовой дозе для детей от 4-х до 7 лет 150000 ME, от 7 до 16 лет - 500000 ME, а на втором этапе вводили планово гриппозную вакцину (схема 1). Для детей из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды назначали виферон в дозе 1 млн. МЕ/сутки для детей от 2-х до 6 лет (схема 2). Детям 11-ой группы применен способ вакцинации против гриппа по стандартной методике.

Для вакцинации были использованы противогриппозные вакцины Инфлювак (Солвей Фарма, Нидерланды) и Ваксигрип (Санофи Пастер, Франция) согласно инструкции в возрастных дозировках. На основании выявленных исходных изменений в иммунитете дети I и II групп разделены на подгруппу: А - дети с изменениями в иммунном статусе и Б - дети без изменений в иммунном статусе.

Лабораторные методы исследования. Для оценки клеточного звена иммунитета определяли абсолютную и относительную численность лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлуориметрии на приборе FAC Scan Becton Dickinson (США) с использованием моноклональных антител к дифференцировочным и активационным маркерам. Состояние гуморального звена иммунитета оценивали по количеству зрелых В-лимфоцитов (CD 19+) и уровню в сыворотке крови общих иммуноглобулинов А, Е, М, G классов, субклассов IgG (1, 2, 3, 4) методом ИФА. Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли по их поглотительной способности убитой взвеси Staphylococcus aureus. Исследования проводились в секторе иммунокоррекции ГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Минздравсоцразвития России (заведующая сектором - д.м.н. профессор B.C. Сускова).

Схема 1. Дизайн исследования а регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды.

Дети в возрасте от 2-х до 6 лет, п=106

Схема 2. Дизайн исследования в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды.

Исследование интерферонового статуса проводили в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России (зав. лабораторией - д.б.н. профессор В.В. Малиновская) по оценке в цельной крови уровня сывороточного, спонтанного и индуцированного альфа-интерферона (а-ИФН) и гамма-интерферона (у-ИФН) двумя методами: культуральным (С.С. Григорян и Ф.И. Ершов, 1988) и методом твердофазного ИФА. Для определения а-ИФН использовали тест систему ООО "Протеиновый контур", Россия; для у-ИФН -"Cytimmune", США.

Исследование концентраций цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-альфа, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18) проводилось методом твердофазного ИФА в системе бидетерминантного определения антигена (ELISA) в сыворотке крови и спонтанных и стимулированных культурах клеток крови.

Концентрацию специфических противогриппозных

иммуноглобулинов к вакцинным и эпидемическим штаммам гриппа исследовали в парных сыворотках в реакции торможения гемагглютинации в лаборатории гриппа (зав. лабораторией - д.м.н. Бурцева Е.И) и в лаборатории иммунологии (к.м.н. Исаева Е.И.) ФГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития России.

Инфицирование респираторными возбудителями больных бронхиальной астмой определяли в смывах со слизистой оболочки носа вирусов методом ПЦР при помощи мультиплексного набора Seeplex™ Respiratory Pathogène 18-plex Set (RV-13 plex/ PneumoBacter5-plex): Influenza A virus, Influenza В virus, Human respiratory syncytial virus A, Human respiratory syncytial virus B, Human rhinovirus, Human Coronavirus OC43/HKU1, Human Coronavirus 229E/NL63, Human adenovirus, Human Parainfluenzavirus 1, Human Parainfluenzavirus 2, Human Parainfluenzavirus 3, Human bocavirus, Human enterovirus, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumo.

Специфические антитела IgM, IgG к ЦМБ и ЭБВ определяли методом ИФА.

Общий объем проведенных специальных исследований составил

3707.

Статистическую обработку данных проводили при помощи компьютерного пакета программ SPSS Statistica 6.0. (StatSoft Inc., США) с использованием непараметрических методов сравнения. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала - Me [LQ; UQ]. Для сравнения групп по частоте качественного признака применяли критерий Хи-квадрат Пирсона и максимального правдоподобия МП, а для сравнения двух групп по частоте бинарного признака - Точный критерий Фишера и критерий Хи-квадрат с поправкой Йетса. Для разработки референсных интервалов показателей использован наиболее распространенный общебиологический подход к нормальным величинам - референсный интервал 5-95%. Математическое моделирование проводилось при помощи многомерного статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика иммунитета детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия.

На основании комплексной оценки показателей иммунитета детей изучаемых клинических групп, установлены варианты иммунологических отклонений, зависящие от экологических условий проживания.

Первый вариант иммунологических отклонений наблюдался у 53,2% (50 из 94) обследованных здоровых детей от 2-х до 6-ти лет (I и II группы здоровья) из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды. Он характеризовался в 76% (38) случаев угнетением фагоцитарной функции нейтрофилов - фагоцитарное число (ФЧ) было снижено или регистрировалось на нижней границе -48,0 [36;53]% (нормативный показатель для РФ 60-80%). Изолированные изменения в макрофагальном звене иммунитета выявлены у 30,0 % (29) обследованных детей, которые были представлены снижением показателя ФЧ, % - 48,0 [36;53]% (при нормативных 60-80%), фагоцитарного индекса (ФИ) - 3,0 [2,8;3,6] клеток (при нормативных 4-7 клеток) и увеличением индекса завершенности фагоцитоза ИЗФ - 1,7 [1,4;2,3] по сравнению с нормативным для РФ <1. Следует отметить, что у 30,0 % (29) детей отмечалось сочетание нарушения фагоцитоза со снижением числа Т-цитотоксических лимфоцитов CD8+ по абсолютным (в мкл) и относительным (%) величинам. Изолированные изменения в

клеточном звене иммунитета также были представлены только снижением концентрации CD8+ лимфоцитов и отмечались у 24% (22) пациентов. У всех этих детей отмечалось повышение значения иммунорегуляторного индекса - 2,5 [2,1;2,9] (нормативный показатель для РФ: 1,0-1,6) и относительного числа активированных Т-клеток с маркером CD25 - 8,5[8,4;10,8]% (нормативный показатель для РФ: 1-5%). Отклонений в гуморальном иммунитете от нормативных референсных интервалов для РФ у детей выявлено не было. Изменения в системе интерферона были представлены высокой противовирусной активностью сыворотки крови (концентрация сывороточного интерферона в ИРЛ), которая по средним показателям составляла 4 [4;8] МЕ/мл (нормативный показатель для РФ <4МЕ/мл) и угнетением продукции клетками периферической крови гамма-интерферона: 8 [8;64] МЕ/мл по сравнению с нормативным показателем 16-64 МЕ/мл.

Среди здоровых детей региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды с установленными отклонениями в иммунитете преобладали дети с рекуррентными инфекциями респираторного тракта в 80% (35) случаев, что достоверно чаще, чем среди детей без изменений в иммунном статусе - 27,2% (12), р<0,05. Сравнительное изучение изменений в иммунитете детей в зависимости от частоты острых респираторных инфекций в анамнезе установило, что частые ОРИ сопровождает количественный дефицит в клеточном звене иммунитета со снижением общего количества Т-лимфоцитов (CD3+) у 14,3% (5) и их субпопуляций CD4+ у 20% (7) и CD8+KiieTOK у 68,6% (24) наряду с характерным для детей региона снижением показателей фагоцитарной активности нейтрофилов у 100% (35) и угнетением продукции гамма-интерферона в 2 раза у 85,7% (30) часто болеющих детей. Кроме этого, отличительными иммунологическими признаками у ЧБД являлось повышение концентрации общих IgM и IgG без изменения концентрации СВ19+клеток. Проведенное исследование дополняет данные литературы о характерных изменениях иммунитета у часто болеющих детей (Тузанкина И.А., 2001, Заплатников А.Л., 2003, Торшхоева P.M., 2006) и позволяет установить, что высокий риск заболеваемости детей ОРИ свидетельствует о неблагоприятном влиянии антропогенной нагрузки. Высокая доля ЧБД среди детей с дефицитом параметров врожденного иммунитета обосновывает

целесообразность иммунокоррекции интерферонсодержащими препаратами, а рекуррентные респираторные инфекции у детей рассматривать как клиническое показание для ее проведения. Отличительных особенностей в иммунитете эпизодически болеющих детей установлено не было.

Таким образом, у здоровых детей в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды первый вариант иммунологических отклонений, не сочетающийся с изменениями в состоянии здоровья, носил адаптивный характер, что послужило основанием для пересмотра нормативного референсного интервала для показателя «Фагоцитарное Число», который для детей от 2-х до 6-ти лет в Московском регионе составляет 48,0 [41,0;63,0] %.

Второй вариант иммунологических отклонений выявлен у 50% (39 из 78) практически здоровых детей их региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды. Он характеризовался преимущественными нарушениями в клеточном звене иммунитета и регистрировался у 82% детей (32 ребенка из 39), что в 1,7 раза чаще, чем в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды, р<0,05. Изолированный дефицит показателей клеточного звена иммунитета у детей также достоверно преобладал по сравнению с аналогичными изменениями иммунитета детей в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды (рис.3).

100% 90% 80% 70% 60% »0% 40% 30% 20% 10% 0%

30.0 17,9

24 #

66.7

□КоИв11И|Щ»—И1> ЩЩИИЩЩ—14 □Ииммми ВО Т-ОЮТФЛМ* *»му аи*|циин > емсммфпцтя

Рвпмн # унврмнын у Решен • оняь

•ьмоким трммн 'ак>|ц«аер«ды

* р<0,05.

Рисунок 3. Характер изменений иммунологического статуса у здоровых детей из регионов с различным уровнем загрязнения окружающей среды.

Проведен детальный анализ состояния иммунитета детей в зависимости от экологии района проживания в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды. В совместном с д.м.н. Лазаревым В.В. и к.м.н. Каряевой С.К. исследовании показано, что отсутствие иммунологических нарушений (87,5%,п=42) или незначительные отклонения в иммунограмме (12,5%,п=6) отмечались у детей, проживающих в экологически благополучных микрорайонах города. У детей (п=48) из экологически неблагополучного района по сравнению с показателями детей из благополучных районов (п=48) отмечалось достоверное снижение общего количества лимфоцитов, снижение числа зрелых Т-лимфоцитов (СОЗ+), как в относительных (48,7 [42,7; 54,4]% против 69,6 [63,0; 77,0]%, р=0,001), так и в абсолютных значениях (1,21 [1,0; 1,55] х109/л против 2,82 [2,0; 3,6] х109/л, р=0,001), а также их субпопуляций - СБ4+ (0,14 [0,96; 1,52] х109/л против 0,79 [0,56; 1,0] х109/л, р<0,01) и СБ8+ (0,68 [0,52; 0,82] х109/л против 0,96 [0,87; 1,42] х109/л, р=0,001). Наряду с выявленной супрессией Т-клеточного звена иммунитета, отмечалось достоверное повышение числа активированных Т-клеток с маркером С025+ (16,6 [13,2; 18,8]% против 10,0 [9,0; 14,0]%, р<0,01), что свидетельствует об активации компенсаторных механизмов в виде увеличения чувствительности лимфоцитов к интерлейкину-2, рецептором которого является С025+. Повышенная экспрессия РАБ-рецептора -СБ95+ (9,4 [7,7; 10,8]% против 4,0 [3,0; 6,0]%, р=0,001), опосредующего физиологический апоптоз, объясняется тем, что активированные клетки более чувствительны к процессам программированной клеточной гибели (рис.4).

Изменения в системе интерферона у всех детей были представлены снижением индуцированной продукции альфа- и гамма-интерферона более чем в 10 раз и увеличением спонтанной продукции гамма-интерферона: индуцированная продукция ИФН-а

10.7 [2,5;38,1] пг/мл по сравнению с нормативным показателем для РФ 300 [100;500] пг/мл, р<0,001; индуцированная продукция ИФН-у

58.8 [38,2;82,3] пг/мл по сравнению с нормативным показателем для РФ 820 [130;5350] пг/мл, р<0,001; спонтанная продукция ИФН-у 13,8 [6,36; 16,81] пг/мл по сравнению с нормативным показателем для РФ 4 [0; 10] пг/мл, р<0,001.

• Иммунный статус детей, проживающих в экологически благополучных районах « Иммунный статус детей, проживающих в экологически неблагополучном районе

*р<0,001; **р<0,01; ***р<0,05.

Рисунок 4. Параметры иммунного статуса здоровых детей, проживающих в экологически благополучных районах (региональная норма) и неблагополучном районе.

Полученные данные свидетельствуют о закономерности реакции иммунной системы на воздействие неблагоприятных экологических факторов и согласуются со сведениями о нарушениях становления и развития иммунной системы детей под влиянием токсических веществ (Ю.В. Вельтищев 2000, Ревич Б.А., 2004, Лусс Л.В., 2007), а частота выявления иммунологических нарушений у детей без нарушений состояния здоровья потребовала разработки современной "региональной нормы". Установленные показатели параметров иммунного статуса здоровых детей, проживающих в благополучных микрорайонах региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды, мы рекомендуем использовать в качестве референсных величин: лимфоциты, % 53 [40;54], лимфоциты, аЬэ. 3,65 [3;4,9], СОЗ+,% 69,6 [63;77], СБЗ+хЮ9/л 2,82 [2;3,6], СБ4+,% 31,5 [31;32], СБ4+хЮ9/л 1,14 [0,96;1,52], С08+,% 28 [26;29], СБ8+хЮ9/л 0,95 [0,87; 1,42], С04/СБ8 1,14 [1,1;1,16], СВ19+,% 12,5 [9; 14], С019+х10д/л 0,34 [0,26;0,41], СБ16+,% 10 [10;11], С016+х109/л 0,39 [0,3;0,49], С025+,% 10 [9; 14], СБ25+х109/л 0,45 [0,3;0,52], С095+,% 4 [3;6], СБ95+хЮ9/л 0,15 [0,1;0,27], ^А, г/л 1,75 [1,5;2], ДО, г/л 10 [9;12], г/л 1,2 [1,2;1,3], фагоцитоз незаверш. 53 [46;62], фагоцитоз заверш. 27,5 [24;48], ФИ 30' 6 [5;7,1], ФИ 60' 3 [2;5], ИЗФ 1,93 [1,4;2,5].

У ЧБД в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды по сравнению с региональной нормой были выявлены лимфопения и достоверное снижение всех субпопуляций лимфоцитов. Наиболее демонстративно различия проявлялись по уровню Т-клеток с маркером СЭЗ+, количество которых было снижено как в абсолютных, так и в относительных величинах, при этом составило 46,75 [40,85; 55,15]% по сравнению с нормативным для региона показателем 69,6 [63,0; 77,0]%, р<0,001 и 1,33 [0,99; 1,73] х 109/л по сравнению с 2,82 [2,0; 3,6] х 109/л, р<0,001. У часто болеющих детей, кроме этого, по сравнению с эпизодически болеющими детьми региона отмечалось более значимое повышение экспрессии С095+клеток - в 1,7 раза (р<0,01).

Снижение индуцированной продукции альфа- и гамма-интерферонов коррелирует с повышением частоты рекуррентных инфекций респираторного тракта у детей, а при затяжном течении острых респираторных инфекций (ОРИ) регистрируется снижение индуцированной продукции гамма-интерферона (критерий Спирмена, р<0,05). Не получено данных о взаимосвязи между состоянием интерфероновой системы и тяжестью симптомов, развитием осложнений острых респираторных инфекций в анамнезе (критерий Пирсона, р>0,05).

Отличительными для часто болеющих детей при втором варианте иммунологического реагирования были изменения адаптивного иммунитета в виде снижения сывороточного ^А при повышении концентрации В-лимфоцитов в 1,2 раза, что у 5,1% привело к развитию экологически обусловленного вторичного иммунодефицитного состояния.

С целью выявления иммунодефицитных состояний у детей с хроническими заболеваниями дальнейшие сопоставления проводили с учетом разработанных нами референсных интервалов. Среди вариантов иммунологических нарушений в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды у детей с хроническими инфекциями ЛОР-органов (ХИ) преобладал дефицит фагоцитарной функции нейтрофилов (45,9%), у детей с бронхиальной астмой (БА) преобладали комбинированные адаптивные изменения иммунитета -68,6% детей. Установлена корреляция изменений в клеточном звене иммунитета и носительства респираторных вирусов на слизистой оболочке носа детей с БА. Так, при обнаружении методом ПЦР

респираторных агентов выявлялся повышенный уровень клеток СБ8+, обладающих высоким цитотоксическим потенциалом и снижение их активированных форм С08+НЬА-0Ы у 61,1% детей. Дефицит С08+НЬА ОИ-кпеток свидетельствует о «напряжении» противовирусной защиты и сопровождается повышением числа СЭ38+клеток (маркер стимуляции роста Т-лимфоцитов) - 33,0 [22,0;46,7]% и длительным носительством оппортунистических возбудителей на слизистой оболочке дыхательных путей или формированием инфекционного заболевания, что согласуется со сведениями о частоте хронических инфекций респираторного тракта у детей с бронхиальной астмой (Гаращенко Т.И., 2007, Карпова Е.П., 2008). У детей с активной персистирующей вирусной инфекцией на фоне бронхиальной астмы качественный анализ иммунологических параметров позволил установить ее иммунологические маркеры -повышение спонтанной продукции альфа-ИФН (не > 9,0 пг/мл), повышение числа естественных киллеров и их активированных форм СБ8+ (критерий Пирсона, р<0,05). У часто болеющих детей с БА установлено снижение индуцированной продукции альфа-интерферона аналогичное таковому у ЧБД группы здоровья II региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды - 50,2 [10,0;75,6] пг/мл по сравнению с нормативным показателем для РФ 300 [100;500] пг/мл, р<0,05.

Дополнительное влияние неблагоприятных факторов в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды выявило снижение концентрации СЭЗ+ (р<0,001), СЭ4+ и С08+лимфоцитов (р<0,05) и повышение концентрации С1316+клеток по сравнению с региональной нормой у детей с ХИ. Изменения в гуморальном звене иммунитета детей с ХИ представлены повышением уровня С019+клеток и снижением концентрации ^А (1,26 [1,12; 1,6] г/л по сравнению с нормативным показателем для региона 1,75 [1,5; 2] г/л, р<0,05).

Особенности формирования противогриппозного вакцинального иммунитета у детей высокого риска заболеваемости.

Профилактика гриппа и ОРИ приобретает особую актуальность в связи с высокой восприимчивостью к рекуррентным респираторным инфекциям детей, подвергающихся влиянию неблагоприятных экологических факторов.

Состояние довакцинального противогриппозного иммунитета характеризовалось высоким уровнем серопротекции у детей, имевших указание в анамнезе на противогриппозную вакцинацию или на заболевание гриппом в предшествующий эпидемический сезон (Точный критерий Фишера, р<0,05; р<0,05). Аналогичная характеристика довакцинального иммунитета детей в эпидемиологические сезоны длительной циркуляции антигенно-родственных вариантов штаммов гриппа представлена в ряде работ (Харит С.М., 2006, Бурцева Е.И., 2008).

Среди детей I и II групп здоровья среди серонегативных до вакцинации достоверно преобладали дети с измененным иммунитетом, при этом в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды их количество составляло 22,1% (19) детей к штамму А (НШ1), 12,8% (11) к штамму А (НЗК2) и 47,6% (41) детей к штамму вируса гриппа В.

Хронические заболевания оказывают негативное влияние на довакцинальный противогриппозный иммунитет. Среди детей с бронхиальной астмой число серонегативных до вакцинации составило 54,5% (49) к штамму А (НШ1), 41,1% (37) к штамму А (Н31М2), 51,1% (46) штамму вируса гриппа В, причем подавляющее большинство из них имело отягощение по частоте рекуррентных инфекций (86,5%, п=78). У детей с аллергическими заболеваниями и хроническими инфекциями ЛОР-органов уровень серопротекции оказался достоверно ниже 25% и 29,4% по сравнению со здоровыми детьми - 40,6%, р<0,05, р<0,05.

Наряду с этим, установлено прогностическое значение тяжести БА в отношении длительности анамнестического противогриппозного иммунитета: среднегеометрический титр (СГТ) антител к штамму гриппа А(НЗК2) у детей с легким течением заболевания до вакцинации составлял 4,8 [3,3;5,3], тогда как у детей с тяжелым течением БА - 3,3 [1,1;4,3], р<0,05. Аналогичная тенденция отмечалась и в отношении других штаммов вируса гриппа.

Через месяц после вакцинации уровень серопротекции у здоровых детей с измененным клеточным иммунитетом был достоверно ниже ко всем вакцинным штаммам, через 6 месяцев различия сохранялись к вакцинному штамму вируса гриппа В (рис. 5). У детей со снижением только показателей фагоцитарной функции

нейтрофилов сохранялся адекватный вакцинальный ответ. Низкое вакцинальное антителообразование достоверно чаще отмечалось у детей из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды - 50% (43) по сравнению с 17% (16) детей из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды, р<0,05.

До вакцинации

Через 1 месяц после

Через 6 месяцев после

* р<0,05

Рисунок 5. Динамика формирования вакцинального иммунитета к вакцинному штамму гриппа В у детей с различным состоянием иммунитета из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды.

Влияние хронического заболевания на вакцинальный иммунитет заключалось в достоверно низком числе 4-хкратных сероконверсий к вакцинному штамму В у детей с аллергическими заболеваниями и хроническими инфекциями ЛОР-органов по сравнению с показателем у здоровых детей через 1 месяц после вакцинации (50% и 66,7% детей против 100% детей соответственно, р<0,05) и сохранение различий у детей с ХИ через 6 месяцев после вакцинации (66,7% против 100%), р<0,05). Среднегеометрический титр антител к вакцинному штамму В через 1 месяц после вакцинации также был достоверно ниже у детей с хроническими заболеваниями: 5,9 [5,3;8,8] 1о§2 у детей с ХИ и 5,3 [5,3;8,0] 1о§2 у детей с АЗ по сравнению с 6,3 [6,3;9,3] у детей I и II групп здоровья, р<0,05 и р<0,05 соответственно. Важной причиной выявленных особенностей вакцинального иммунитета у детей с АЗ и ХИ, установленной при проведении анализа по качественным признакам, является сниженная концентрация С019+(%), критерий Хи-квадрат, р<0,05; р<0,05.

Установлено негативное влияние частых рекуррентных инфекций на формирование вакцинального иммунитета у здоровых детей и болеющих хроническими заболеваниями: более чем в половине случаев не получено иммунного ответа у детей из группы «ЧБД», что в 2,3 раза превышает частоту низкой эффективности вакцинации у эпизодически болеющих детей. У всех детей, не достаточно ответивших на вакцинацию были изменения интерферонового статуса, характеризовавшиеся низкими параметрами индуцированной продукции у-ИФН - 4[4;8] МЕ/мл по сравнению с нормативными показателями для РФ - 8[8;64] МЕ/мл, р<0,05. Кроме этого, треть не ответивших на вакцинацию детей получили прививку в продромальный период интеркуррентной ОРИ с последующей ее реализацией, что определило низкий иммунологический эффект вакцинопрофилактики. У этих детей перед вакцинацией отмечалось повышение уровня сывороточного ИФН - 16 [16;64] пг/мл по сравнению с нормативным для региона показателем - 4 [4;8] пг/мл, р<0,05.

Применение математического моделирования позволило установить факторы влияния на эффективность вакцинопрофилактики гриппа у детей высокого риска заболеваемости (схема 3).

Критерий Пирсона, р<0,05.

Схема 3. Факторы, влияющие на эффективность вакцинопрофилактики гриппа у детей.

Низкая эффективность вакцинопрофилактики гриппа у детей с хроническими заболеваниями и часто болеющих детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия, и установленный у них характер изменений в иммунитете явились научным обоснованием применения иммунокорригирующего препарата виферон дополнительно к противогриппозной вакцине при проведении иммунизации.

Повышение эффективности профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций на основе комбинированного применения иммуномодулирующего препарата виферон и вакцины против гриппа.

Проведена оценка клинико-иммунологической эффективности способа комбинированной вакцинации с последовательным применением препарата виферон и противогриппозной вакцины у здоровых детей и детей с хроническими заболеваниями от 2-х до 16 лет, проживающих в регионах экологического неблагополучия (схема 1 и схема 2).

После окончания вакцинации в течение 5 дней проводили оценку общих и местных реакций у привитых, а также регистрацию интеркуррентных ОРИ в течение 1 мес. Течение поствакцинального периода оценивалось нами как гладкое (нормальный вакцинальный процесс при отсутствии интеркуррентного заболевания) или осложненное (развитие интеркуррентного заболевания). Клиническая эффективность комбинированной вакцинации против гриппа. В I группе у всех детей, получавших виферон до введения вакцины, отмечалось гладкое бессимптомное течение вакцинального периода. Во II группе у детей, получавших только гриппозную вакцину, местные реакции в виде болезненности и зуда в месте инъекции зарегистрированы у 3 (11%) из 27 детей. Осложненное интеркуррентными ОРИ течение поствакцинального периода отмечено у детей с нарушениями в иммунитете: в 43,5% случаев у детей, получавших только вакцину (подгруппа НА) и в 9,3% случаев у детей получавших виферон и вакцину (подгруппа 1А), р<0,05. Таким образом, включение виферона в комплексную профилактику гриппа и ОРИ у детей с нарушениями в иммунном статусе существенно снизило частоту интеркуррентных заболеваний -в 4,7 раз. Осложненное течение поствакцинального периода в 3 раза

чаще отмечено у часто болеющих детей. Профилактический эффект применения виферона у данной категории детей заключался в снижении его частоты с 57,1 % у ЧБД из II группы до 11,8% у ЧБД из I группы, р<0,05 (рис.6). В I группе детей преобладало легкое течение интеркуррентных заболеваний, тогда как у детей, получавших только гриппозную вакцину в каждом 3-ем эпизоде ОРИ регистрировались бактериальные осложнения.

100%

90% 80%

аЗ 70% 60% I 50% а 40%

30% 20% Ю%

Вакцина против гриппа+виферон® Вакцина против гриппа

и Гпадкое течение ш Осложненное интеркуррентным заболеванием течение

Рисунок 6. Характер течения вакцинального процесса у часто болеющих детей в течение месяца наблюдения.

Катамнестическое наблюдение за вакцинированными детьми в течение 6 месяцев выявило более выраженный профилактический эффект комбинированного способа вакцинации в отношении последующих острых респираторных инфекций. Так в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды заболеваемость ОРИ в течение всего эпидемического сезона в I группе детей, получавших виферон и вакцину, была в 1,3 раза ниже, чем у пациентов во II группе, получавших только вакцину против гриппа. В регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды снижение заболеваемости у вакцинированных комбинированным способом детей с бронхиальной астмой отмечалось в 1,2 раза по сравнению с вакцинированными стандартным способом детьми с БА. Часто болеющие дети болели ОРИ в 2 раза чаще, чем эпизодически болеющие - 291,2 случая на 100 ЧБД по сравнению с 150,1 на 100 детей соответственно, р<0,05. У 8 (16,6%) из 48 ЧБД на фоне комбинированной вакцинопрофилактики частота ОРИ уменьшилась до менее 5 эпизодов в год. Среди детей с

бронхиальной астмой 5 (19,2%) часто болеющих детей из I группы перешли в категорию ЭБД, тогда как во II группе из ЧБД в категорию ЭБД перешло 4 (11,8%) ребенка, что в 1,6 раз чаще и свидетельствует о дополнительном преимуществе данного метода вакцинации.

Следует отметить отсутствие случаев осложненного течения ОРИ, а также необходимости в назначении антибактериальной терапии у детей I группы по сравнению с детьми II группы, в которой развитие осложнений отмечено в 11,5% случаев (р<0,05).

Одним из критериев оценки клинической эффективности вакцинации является тяжесть эпизодов ОРИ в эпидемиологический сезон. Из всех случаев ОРИ в I группе детей, получавших виферон и вакцину, доля легких и среднетяжелых форм составила 45,1% и 42,2% соответственно, тогда как во II группе детей, получавших только вакцину, преобладали среднетяжелые и тяжелые формы заболевания 51,2% и 27,4% соответственно (рис.7).

Рисунок 7. Тяжесть течения ОРИ у вакцинированных детей.

При развитии ОРИ, у детей I группы отмечалась минимальная выраженность клинических симптомов, респираторный синдром был представлен в основном топическим поражением носоглотки, гортани и трахеи, а у 2,5% детей - бронхов, что достоверно реже по сравнению с частотой поражения бронхов у детей II группы - 30,8%, р<0,05.

Достоверного влияния виферона на продолжительность ОРИ в катамнезе не установлено. Однако при анализе длительности отдельных симптомов оказалось, что у вакцинированных новым методом продолжительность лихорадки и других симптомов

интоксикации была меньше в 2,3 раза (р<0,05); явлений ринита - в 1,8 раз. Влияние на частоту обострений хронических очагов инфекции ЛОР-органов также было значимым: 38,5% по сравнению с 75% на фоне стандартной вакцинации, р<0,05, что достоверно отразилось на частоте и длительности проводимой при обострении антибактериальной терапии.

У пациентов с БА проявления вакцинального периода отмечались в виде кашля у 5% (3) детей, получивших вакцину по стандартной методике, не потребовавшего увеличения базисной терапии.

Выявлено положительное влияние комбинированной противогриппозной вакцинации на тяжесть и длительность клинических проявлений ОРИ у детей с БА: заболевания регистрировались либо в легкой форме (42% детей I группы против 14,2% во II группе, 4% в контрольной группе, р1_ц<0,05, р1.к<0,05, рц_ к<0,05), либо выраженность клинических симптомов имела «обрывающий» характер (1,8±0,1 дня в I группе и 6,1 ±0,7 дня во II группе, р<0,001). Не выявлено взаимосвязи развития бронхообструктивного синдрома (БОС) и заболевания ОРИ ни в одном случае у детей I группы и в половине случаев у детей II группы, тогда как у всех заболевших ОРИ детей контрольной группы развился БОС на фоне заболевания. Частота обострений БА у детей I группы также снизилась по сравнению с частотой обострений во II группе и достоверно по сравнению с контрольной - 0,5 [0,4;0,6] и 1,0 [0,9;1,5], 1,8 [1,7;2,1], р>0,05, р<0,05 соответственно.

Анализ сравнения интегрированных показателей тяжести приступа по максимальным проявлениям каждого из симптомов (в баллах, %) БА в основных группах и по сравнению с контролем выявил, что тяжесть приступа БА на фоне ОРИ в контрольной группе составляла 70,1 ± 1,75% и 32,1 ± 0,5%, 29,5 ± 3,0% в I и II группах соответственно, р1_ц>0,05, р1_к<0,05.

Увеличение объема терапии в приступный период БА потребовалось достоверно чаще детям контрольной группы по сравнению с I группой (критерий Фишера р<0,05). Достоверно реже (в 2,7 раза) госпитализировались в стационар по поводу обострения Б А дети I группы - 6,2% от случаев ОРИ по сравнению с 16,8% от случаев ОРИ во II группе и 35,5% - в контрольной, р1_п>0,05, к<0,05.

Вакцинированные дети болели гриппом достоверно реже по сравнению с детьми контрольной группы. Ни в одном случае у заболевших гриппом детей I и II групп обострения БА не зарегистрировано. Наряду с этим, каждый эпизод гриппа у детей контрольной группы сопровождался развитием

бронхообструктивного синдрома. Длительность обострения и тяжесть приступа БА на фоне гриппа у детей контрольной группы была сопоставима с длительностью и тяжестью приступа на фоне ОРИ.

Иммунологическая эффективность комбинированной вакцинации против гриппа. У детей от 2-х до 6 лет I и II групп здоровья установлен адъювантный эффект виферона на основании достоверного влияния препарата на антителообразование, что позволяет оценивать разработанный нами способ вакцинации как форсифицированный.

Включение в схему вакцинации препарата виферон достоверно повышает число детей с протективным уровнем антител к вакцинному штамму В через 1 месяц после вакцинации - 90,7% (49) по сравнению с 65,2% (15) на фоне стандартной методики вакцинации, р<0,05.

Среднегеометрический титр антител к вакцинному штамму В через 1 месяц после проведения комбинированной вакцинации подтверждал ее преимущества: 6,8 [4,3;8,3] по сравнению с 4,3 [1,0;5,3] 1о§2 на фоне стандартной методики вакцинации, р<0,05.

У детей с измененным до вакцинации иммунитетом форсифицированный способ вакцинации влиял на показатели системного иммунитета, что сопровождалось восстановлением числа СЭЗ+клеток (51,6 [49,5;58,2]% по сравнению с 45,5 [41,6;49,7]% на фоне стандартной методики, р<0,05), СВ4+ клеток (29,9 [28,0;32,0]% по сравнению 24,9 [23,7;28,8]% на фоне стандартной методики вакцинации, р<0,05), достоверном снижении числа клеток СБ25+ и С095+клеток (рис. 8) и существенным приростом индуцированной продукции альфа- и гамма-интерферона (индуцированная продукция а-ИФН с 2,5 [2,5;38,1] пг/мл до 10,8 [6,4;56,1] пг/мл, р<0,05 (нормативная величина для РФ 300 [100;500] пг/мл) и индуцированная продукция у-ИФН с 58,8 [38,2;82,3] пг/мл до 107,1 [83,9;509,6] пг/мл, р<0,05 (нормативная величина для РФ 820

[130;5350] пг/мл)). У 20 % детей отмечалась нормализация индуцированной продукции гамма-интерферона.

Лимфоциты,% CD3+,% CD25+,% CD95+,%

* р<0.05.

Рисунок 8. Динамика показателей иммунного статуса детей с измененным иммунитетом при форсифицированном способе противогриппозной вакцинации.

Стимулирующее влияние на уровень числа Т-лимфоцитов и индуцированную продукцию клетками периферической крови альфа-и гамма-интерферона у детей в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды удалось получить при назначении виферона в рекомендуемых возрастных дозах, тогда как у детей в возрасте от 2-х до 6 лет в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды только при назначении в разовой дозе 500000 МЕ в суппозитории. Обоснованием рекомендации о применении препарата в указанных дозах являются частота и характер установленных нарушений в иммунитете обследованных детей регионов экологического неблагополучия.

У больных бронхиальной астмой оценка противогриппозного иммунитета к эпидемическому штамму А наряду с адъювантным эффектом позволила установить протективный эффект препарата виферон. При форсифицированном способе вакцинации достоверно значимый прирост титра антител к вакцинному штамму А/Висконсин/67/05 (H3N2) (6,3 [6,3;6,3] log2 по сравнению с 5,3 [1,1 ;6,3] log2 , р<005) сочетался с достоверным приростом титра антител к эпидемическому штамму А/Брисбан/10/07 (H3N2) (6,3 [4,3;8,3] log2 по сравнению с 4,3 [1,1;6,3] log2, р<0,05). Механизм указанных эффектов имел определенные различия. При формировании иммунитета к вакцинному штамму особое значение

имеет состояние Т-звена иммунитета, в связи с чем, стимуляция антителообразования при форсифицированном способе происходила у детей со сниженной концентрацией СОЗ+клеток. Вакцинные антигены не обеспечивают протективный уровень антител к антигено-родственному варианту эпидемического штамма гриппа, что значимо проявляется при снижении уровня В-клеток у вакцинированных по стандартной методике детей. С учетом иммунопатогенеза БА установленный эффект препарата виферон позволяет рекомендовать включение его в схему вакцинации как пациентам с верифицированным изменением уровня СБ 19+, так и без предварительного обследования (рис. 9).

СГТ антител против штаммов гриппа (Медиана, 25%. 75%)

и А/ Висконсин 67/05 H3N2

о А/ Брисван/ 10/08 H3N2

л В

• H1N1

виферон+

гриппозная вакцина гриппозная вакцина

Среднегеометрический титр антител к вакцинным штаммам гриппа через 1 месяц после вакцинации

Рисунок 9. Адъювантный эффект виферона у вакцинированных против гриппа детей с БА с дефицитом числа С019+клеток.

Установлена взаимосвязь кратности нарастания титров к трем вакцинным штаммам с состоянием иммунитета детей с БА: через 1 месяц после вакцинации число детей, имевших нарастание титра в >2 раз, преобладало среди больных БА без отклонений в иммунитете (Точный критерий Фишера, р<0,05). Включение интерферонового препарата в схему вакцинации сопровождалось увеличением числа детей с кратностью нарастания титра среди детей с БА, имеющих изменения в иммунитете (подгруппа А) с 8% детей во II группе до 12,5% детей в I группе, что приводило к отсутствию различий по

подгруппам А и Б - 12,5% по сравнению с 16,7%, р>0,05. Тогда как на фоне стандартного способа вакцинации различия сохранялись: 8,0% детей в подгруппе А по сравнению с 17,1% детей в подгруппе Б, р<0,05.

Исследование цитокинового профиля подтвердило имеющиеся в литературе сведения о преобладании ТЬ2-ответа на антигенную стимуляцию у больных с БА (Зайцева О.В., 2009, Лусс Л.В., 2010), которое выражалось достоверным нарастанием концентрации сывороточного ИЛ-5 практически у всех пациентов - 4,0 [4,0;6,5] пг/мл до вакцинации по сравнению с 27,5 [13,8;61,7] пг/мл через месяц после вакцинации, р<0,05. Форсифицированная вакцинация тормозила прирост сывороточного интерлейкина-5 (ИЛ-5), снижала продукцию иммуносупрессивного ИЛ-10 и провоспалительных интерлейкинов ИЛ-8 и ИЛ-6, что свидетельствует о положительном влиянии препарата виферон на баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, что подтверждается стимуляцией синтеза антител на фоне комбинированной вакцинопрофилактики у детей с БА (табл. 1).

Таблица 1.

Влияние форсифицированного способа вакцинации на динамику цитокинов у

детей с бронхиальной астмой.

Сроки Показатель, пкг/мл

исследования Сыв. Спонт. Инд. Инд. Сыв.

у-ИФН у-ИФН ИЛ-10 ИЛ-8 ИЛ-6

Нормативный показатель для РФ

0-50 0 [0;10] 120 [5;650] 36980 0-50

[9850;75930]

До 1,5 8,5 285,4 20944,0 5,0

вакцинации [1,5;5,8] [4,0; 17,6] [113,4;434,9] [9696,8;33918] [3,2;24,0]

Через 1 1,5 1,5 92,0 9400,8 1,5

месяц после [1,5;1,5] [1,5;1,5] [49,6;320,6] [5174,8; 12432,3] [1,5;1,5]

вакцинации

Р <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

Установленные в исследовании положительные корреляции позволяют прогнозировать эффективность вакцинопрофилактики гриппа и способствуют рациональному выбору способа вакцинопрофилактики у детей высокого риска заболеваемости гриппом и ОРИ.

выводы

1. Частота рекуррентных инфекций респираторного тракта у здоровых детей зависит от экологической характеристики региона проживания и приводит к формированию группы детей с высоким риском заболевания острыми респираторными инфекциями и гриппом, которая в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды составляет 50% здоровых детей, а в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды 75% здоровых детей, что коррелирует с ростом уровня заболеваемости острыми респираторными инфекциями.

2. Характер и выраженность изменений показателей иммунной системы у здоровых детей зависят от степени экологического неблагополучия региона проживания. У 69,1% детей из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды изменения иммунитета характеризуются угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов, которое у 54% детей сочетается с низким уровнем цитотоксических Т-лимфоцитов (С08+). При очень высоком уровне загрязнения окружающей среды у 82% детей определяется снижение общего количества лимфоцитов (СОЗ+) и их субпопуляций (СБ4+ и СЭ8+клеток) при отсутствии существенных изменений фагоцитарного звена иммунитета, что отражает адаптивный характер.

3. У детей дошкольного возраста, проживающих в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды, выявлено снижение индуцированной продукции альфа-интерферона (в 27 раз) и гамма-интерферона в (14 раз), что коррелирует с частотой острых респираторных инфекций и их затяжным течением.

4. У всех детей с рекуррентными острыми инфекциями дыхательной системы из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды определяется снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов наряду со снижением общего количества Т-лимфоцитов (СОЗ+) у 14,3%, С04+клеток у 20%, СБ8+клеток у 68,6% и угнетением продукции гамма-интерферона в 2 раза у 85,7% детей при активации гуморального иммунитета. При высокой степени

экологического неблагополучия у 5,1% часто болеющих детей отмечается угнетение выработки ^А при повышении концентрации В-лимфоцитов.

5. Декомпенсация адаптивных механизмов иммунной системы к техногенной нагрузке проявляется повышением уровня С019+клеток и клеток с маркерами СЭ25+ и С095+ и снижением концентрации сывороточного ^А в крови, что отражает формирование хронических воспалительных заболеваний ЛОР-органов.

6. Формирование протективного вакцинального иммунитета против гриппа у детей тесно коррелирует с показателями клеточного иммунитета (концентрация СОЗ+ и С019+клеток) и уровнем индуцированной продукции гамма-интерферона. В условиях умеренного уровня загрязнения окружающей среды у детей со снижением только показателей фагоцитоза сохраняется адекватный вакцинальный противогриппозный ответ. Сочетание низких показателей фагоцитоза у 17,5% детей со снижением показателей СБЗ+ и СБ 19+ и индуцированной продукции гамма-интерферона сопровождалось недостаточной выработкой специфических антител и отсутствием достоверного прироста уровня серопротекции к вакцинным штаммам. Аналогичный исход противогриппозной вакцинации в условиях очень высокого уровня загрязнения окружающей среды отмечен у 50% детей с выявленным дефицитом в крови показателей СЭЗ-ъ, СБ4+, СО 8+ и индуцированной продукции гамма-интерферона, что определяет факторы риска низкой эффективности вакцинации против гриппа.

7. Предикторами низкой эффективности противогриппозной вакцинации детей в возрасте от 2-х до 16 лет являются: высокая степень загрязнения окружающей среды, снижение количества СБЗ+, С019+клеток в крови и индуцированной продукции гамма-интерферона клетками крови, рекуррентные инфекции дыхательных путей более 5 раз в год, тяжелое течение бронхиальной астмы, хронические воспалительные заболевания ЛОР-органов.

8. К особенностям формирования вакцинального противогриппозного иммунитета у больных с аллергическими заболеваниями и хроническими инфекциями ЛОР-органов

относятся низкий уровень серопротекции перед началом эпидемического сезона и достоверно низкое число детей с 4-хкратной сероконверсией, а также недостаточный уровень антител к вакцинному штамму гриппа В после проведения вакцинации против гриппа, что свидетельствует о ее неэффективности.

9. Противогриппозная вакцинация детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия, с применением препарата виферон сопровождается восстановлением уровней СЭЗ+, СБ4+ клеток, снижением индуцированной продукции иммуносупрессивного ИЛ-10, приростом индуцированной продукции альфа-ИФН и гамма-ИФН, восстановлением его индуцированной продукции у 20% детей, что является научным обоснованием выбора данного иммунокорригирующего препарата у детей от 2-х до 16 лет с измененным иммунитетом.

10. Адъювантный эффект препарата виферон при противогриппозной вакцинации у детей высокого риска заболеваемости ОРИ характеризуется достоверным повышением уровня серопротекции и нарастанием антителообразования к вакцинным штаммам А и В, что сопровождается сокращением числа интеркуррентных заболеваний в поствакцинальный период в 4,7 раза, уменьшением тяжести острых респираторных инфекций, уменьшением частоты обострений хронических инфекций ЛОР-органов и бронхиальной астмы, а также частоты госпитализаций при обострении бронхиальной астмы у детей на фоне снижения заболеваемости ОРИ в 2,5 раза в эпидемиологический сезон.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации результатов вакцинопрофилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей высокого риска заболеваемости рекомендуется оценивать факторы риска низкой иммунологической эффективности в довакцинальном периоде по следующим критериям:

• дефицит в клеточном звене иммунитета по количеству

СЭЗ+клеток;

• дефицит в гуморальном звене иммунитета по количеству

С019+клеток;

• дефицит в системе интерферона по индуцированной продукции гамма-ИФН.

2. Повышенный уровень сывороточного альфа-ИФН перед проведением вакцинации может служить критерием прогноза осложненного течения вакцинального периода.

3. Для использования в лабораторных подразделениях медицинских учреждений г. Москвы, Московской области и г. Владикавказа, а также при оценке результатов научных исследований рекомендуются разработанные региональные диапазоны референсных интервалов показателей иммунограммы для детей от 2-х до 6 лет.

4. Для повышения клинико-иммунологической эффективности вакцинопрофилактики гриппа и других острых респираторных инфекций детям с тяжелым течением бронхиальной астмы, имеющим хронические очаги инфекции JIOP-органов, часто болеющим рекомендуется использовать препарат виферон, суппозитории в течение 5 дней, предшествующих вакцинации, режим дозирования которого определяется степенью экологического неблагополучия в регионе проживания:

• В регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды в возрастных дозах - детям от 2-х до 6 лет 150000 ME два раза в сутки и детям от 7 до 16 лет 500000 ME два раза в сутки.

• В регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды - детям от 2-х до 6 лет в дозе 500000 ME два раза в сутки.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В., Тимина В.П., Макарова З.С.. Применение интерферона в лечении и профилактике ОРВИ у детей // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и летальных исходов у детей: патогенез, терапия, профилактика». СПб. 2001. С.146.

2. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В. Применение виферона в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей // International Journal on immunorehabilitation. 2002.Vol.4. № 1. P.95-96.

3. Чеботарева T.A., Малиновская B.B., Тимина В.П. Сезонная интерпретация показателей интерферонового статуса //

Материалы I конгресса педиатров-инфекционистов. 2002. 2-6 декабря. С. 234.

4. Чеботарева Т.А., Тимина В.П., Малиновская В.В., Подлегаева Г.Г. Параметры иммунного статуса детей в условиях мегаполиса // Inernational Journal on immunorehabilitation 2002. December. Vol. 4. № 2. P.345-346.

5. Чеботарева T.A., Малиновская B.B. Оптимизированная схема вакцинации детей против гриппа с применением виферона // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2002. С. 326.

6. Чеботарева Т.А., Мазанкова JI.H., Малиновская В.В. Новые подходы к профилактике гриппа // Материалы VIII конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии». М. 18-21 февраля 2003. С.327.

7. Чеботарева Т.А. Усовершенствованный метод профилактики гриппа и других ОРВИ у детей // Детские инфекции. 2004. № 2. С.34-37.

8. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Павлова Л.А. Иммунный и цитокиновый статус у больных ОРВИ // Материалы III конгресса педиатров-инфекционистов. М. 8-10 декабря 2004. С. 140.

9. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В. Применение виферона в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей // Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», апрель 2005. С. 280.

10. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В. Новый способ специфической профилактики гриппа у детей // Материалы Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии и дерматологии». Орел. 31марта-1 апреля 2005. С.42.

11. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Горкин A.A., Иванова Л.А. Нормальный вакцинальный процесс у детей // Консилиум медикум. № 12. 2005. С.50-52.

12. Чеботарева Т.А. Эффективность Нурофена у детей при купировании симптомов нормального вакцинального процесса у детей // Материалы XIII конгресса «Человек и лекарство». М. апрель 2006.С.603-604.

13. Чеботарева Т.А. Местная интерферонотерапия ОРВИ у детей // Материалы III Международного конгресса Восстановительная медицина и реабилитация. 20-21 сентября 2006. С. 215.

14. Чеботарева Т.А., Соловьева И.Л., Костинов М.П. Адьювантная вакцинация против гриппа и гепатита В у детей // Материалы III Международного конгресса Восстановительная медицина и реабилитация. 20-21 сентября 2006. С. 216.

15. Тимина В.П., Малиновская В.В., Доскин В.А., Колобухина Л.В., Чеботарева Т.А. и др. Иммуномодулирующий и противовирусный препарат Виферон в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями // уч. пособие для врачей. Издание 2-е. М. РАМН. НИИ им. Н.Ф. Гамалеи. 2006.30 С.

16. Ершов Ф.И., Григорян С.С., Орлова Т.Г., Семененко Т.А., Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А. и др. Этиопатогенетические подходы к лечению ОРВИ у детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2006. Т.3.6. С.62-69.

17. Ершов Ф.И., Григорян С.С., Орлова Т.Г., Семененко Т.А., Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А. и др. Противовирусная терапия ОРВИ у детей // Детские инфекции. 2006. №3. С.56-61.

18. Чеботарева Т.А. Форсификация поствакцинального иммунного ответа у часто и длительно болеющих детей // глава в книге Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья / Под ред. М.П. Костинова. М. МдВ. 2006, С.64-69.

19. Чеботарева Т.А. О возможности применения препарата Нурофен при вакцинальных реакциях у детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2007. ТАЗ. С.41-44.

20. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н. Виферон в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей // глава в руководстве для врачей Воздушно-капельные инфекции в практике педиатра и семейного врача (руководство для врачей всех специальностей). СПб.:ЭЛБИ-СПб. 2007. С.316-327.

21. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В., Парфенов В.В., Ульянова И.И. Клинико-иммунологическая эффективность местной интерферонотерапии при ОРВИ у детей // Вопросы современной педиатрии. 2007. Т. 6, №4. С.29-32.

22. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н. Современные возможности местной терапии гриппа и других ОРВИ у детей // Аннотированные доклады Российской научно-практической

конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». 19-20 мая 2008. С.78-80.

23. Чеботарева Т.А., Мазанкова JI.H., Ульянова И.И., Мешкова E.H., Кольцов В.Д. Рациональная терапевтическая тактика ОРВИ и гриппа у детей // Вопросы практической педиатрии. 2008. Т.З. № 1. С.56-59.

24. Малиновская В.В., Быстрых O.A., Сускова B.C., Емец В.И., Козлова М.Н., Чеботарева Т.А. и др. Исследование сигнальных внутриклеточных HUMAN TOLL-подобных рецепторов (TLR3) в иммунном ответе у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных против гриппа // Ж. Аллергология и иммунология. Сентябрь 2008. Т. 9. № 3. С.279.

25. Чеботарева Т.А., Мазанкова JI.H. Эффективность виферона в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2008. Т. 5.1. С.29-33.

26. Чеботарева Т.А. Ибупрофен для коррекции проявлений нормального вакцинального процесса // Вопросы современной педиатрии. 2008. Т. 7. №5. С.23-26.

27. Мазанкова JI.H., Чеботарева Т.А., Брагина Г.С. Пробиотики и интерфероны - новые возможности комбинированной терапии острых кишечных инфекций // Детские инфекции. 2008. Т.7. №4. С.47-51.

28. Чеботарева Т.А. HUMAN TOLL-подобные рецепторы (TLR3) в иммунном ответе детей с бронхиальной астмой, вакцинированных против гриппа // Материалы VII конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». 3-5 декабря 2008. С.161.

29. Тимина В.П., Малиновская В.В., Доскин В.А., Колобухина JI.B., Чеботарева Т.А. и др. Иммуномодулирующий и противовирусный препарат Виферон в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями // уч. пособие для врачей. Издание 2-е. М. РАМН. НИИ им. Н.Ф. Гамалеи. 2008. 30 С.

30. Чеботарева Т.А. Влияние совместного применения человеческого рекомбинантного альфа-2 интерферона и противогриппозной вакцинации на иммунный ответ детей с бронхиальной астмой // Аннотированные доклады Российской научно-практической

конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». 19-20 мая 2009. С. 127-129.

31. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н. Малиновская В.В., Каряева С.К., Лазарев В.В. Клиническая эффективность профилактики гриппа и других ОРВИ у детей, проживающих в районе экологического неблагополучия // Педиатрия. 2009. №6. Т. 88. С.104-111.

32. Каряева С.К., Чеботарева Т.А., Гусева Т.С., Паршина О.В. Влияние антропогенных факторов на иммунный статус здоровых детей, проживающих в г. Владикавказ // Материалы VIII конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». 2009. С.121.

33. Каряева С.К., Чеботарева Т.А., Лазарев В.В. Оптимизация профилактики гриппа и других ОРИ у детей // Материалы XIV конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» М. 15-18 февраля 2010 г. С.350.

34. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В., Каряева С.К., Лазарев В.В. Modem possibilities of the efficient preventive maintenances of influenza and other ARVI in children // International Scientific Exchange 14th ICID, Miami. Florida. USA. march 9-12 2010. final abstract number: ISE.312.

35. Чеботарева T.A., Каряева C.K., Хохоева А.Г., Паршина О.В., Гусева Т.С. Состояние системного иммунитета часто болеющих детей, проживающих в условиях техногенного воздествия промышленного города // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М. 29-31 марта 2010. С.360.

36. Каряева С.К., Чеботарева Т.А. Форсификация вакцинального иммунитета у детей с экологически обусловленными иммунодефицитами при вакцинации против гриппа // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». М. 2010. С.416.

37. Малиновская В.В., Паршина О.В., Гусева Т.С., Чеботарева Т.А., Каряева С.К. Особенности иммунного и микроэлементного статуса детей, проживающих в условиях техногенного воздействия промышленного города // Детские инфекции. 2010. Т 9. №1. С.23-26.

38. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Каряева С.К., Лазарев В.В. Концепция модернизации профилактики гриппа и др. ОРВИ у детей высокого риска инфицирования // Аннотированные доклады III Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». 19-29 мая 2010. С.135-140.

39. Karyaeva S.K., Chebotareva Т.А., Malinovskaya V.V. Mineral status in children living in Vladikavkaz // Trace elements in medicine. Special issue. 4th International Symposium on Trace Elements and Minerals in Medicine and Biology. St. Petersburg. Russia. June 9-12, 2010. Vol.11. № 2. P.33.

40. Чеботарева T.A., Каряева C.K., Малиновская B.B., Мазанкова Л.Н., Лазарев В.В., Хохоева А.Г., Паршина О.В., Гусева Т.С. Часто болеющие дети: иммунологическая концепция профилактики гриппа и др. ОРВИ // Педиатр. 2010. Т.2. №2. С. 106-110.

41. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Малиновская В.В., Мазанкова Л.Н., Лазарев В.В., Хохоева А.Г., Паршина О.В., Гусева Т.С. Особенности иммунитета ЧБД: иммунодефицит или транзиторные нарушения? // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2010. Т.55. №4. С.70-74.

42. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Малиновская В.В., Лазарев В.В. Особенности интерферонового статуса у детей раннего возраста часто болеющих респираторными инфекциями // Журнал инфектологии. 2010. Т.2, №3. С.175.

43. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Малиновская В.В., Лазарев В.В., Мазанкова Л.Н. Иммунокомпрометированные дети: современные возможности повышения эффективности вакцинации против гриппа // «Ремедиум приволжье». декабрь 2010. С.40-41.

44. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Малиновская В.В., Мазанкова Л.Н., Лазарев В.В., Калоева З.Д., Паршина О.В., Гусева Т.С. В1ферон: сучасш можливосп в профилактищ гриппу та шших ГРВ1 у дкей, як часто хворпоть // Педштрия, акушерство та гшеколопя. Листопад-грудень 2010. № 6 [442]. С.62-65.

45. Захарова И.Н., Торжхоева Л.Б., Заплатников А.Л, Коровина H.A., Малиновская В.В., Чеботарева Т.А., Глухарева Н.С., Курбанова Х.И., Короид Н.В. Особенности системы интерферона при острых респираторных инфекциях и клинико-иммунологическая

эффективность модифицированной интерферонотерапии у детей раннего возраста // Эффективная педиатрия. 2011. №1. С.2-5.

46. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В., Мазанкова JI.H. Обоснование местной ИФН-терапии при ОРИ у детей // Материалы IV Нацюнальнього конгрессу «Людина та лжи». Украша. 23-25 березня 2011. С.126-127.

47. Малиновская В.В., Коровина H.A., Зайцева О.В., Паршина О.В., Чеботарева Т.А., Гусева Т.С., Курбанова Х.И., Локшина Э.Э. Современные возможности использования интерферонов в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей // Лечащий врач. 2011. №8. С.116-119.

48. Захарова И.Н., Торжхоева Л.Б., Заплатников А.Л, Коровина H.A., Малиновская В.В., Чеботарева Т.А., Глухарева Н.С., Курбанова Х.И., Короид Н.В., Выжлова E.H. Модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций у детей раннего возраста: патогенетическое обоснование и эффективность // Российский вестник перииатологии и педиатрии. 2011. №3. С.49-54.

49. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Малиновская В.В., Мазанкова Л.Н., Калоева З.Д. Современные возможности повышения эффективности вакцинации против гриппа у детей высокого риска заболеваемости // Иммунология. 2011. №3. С.146-150.

50. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Выжлова E.H., Каряева С.К. Форсифицироваииая вакцинация: исторический опыт и перспективы // Детские инфекции. 2011. № 2. С.4-8.

51. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Зайцева О.В., Рычкова Т.И. Форсифицироваииая вацинация против гриппа детей с бронхиальной астмой с применением препарата интерферона альфа-2Ь // Практическая медицина. 2011. №5. С.20-25.

52. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В., Каряева С.К., Шеянов Г.Г., Калоева З.Д., Мерденова З.С. Современные возможности повышения эффективности вакцинации против гриппа детей, проживающих в регионе экологического неблагополучия // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2011. №3. С.52-56.

53. Чеботарева Т.А., Зайцева О.В., Рычкова Т.И. Клинико-иммунологическая эффективность вакцинации против

гриппа у детей с бронхиальной астмой // Российский вестник перпнатологии и педиатрии. 2011. Т.56. №4. С.41-46.

54. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В. Состояние местного иммунитета при ОРИ у детей и топическая интерферонотерапия // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» Казань. 1-2 ноября 2011 г. С.107.

55. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В., Зайцева О.В., Рычкова Т.И. Патент на изобретение «Способ профилактики гриппа и острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой» (решение о выдаче патента от 26.01.2012 по заявке № 2011111956).

56. Каряева С.К., Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В.Особенности иммунитета здоровых детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия // Материалы X общероссийского конгресса детских инфекционистов. 7-9 декабря 2011 г. С. 47-48.

57. Учайкин В.Ф., Малышев Н.А., Малиновская В.В., Полеско И.В., Зайцева О.В., Каражас Н.В., Чеботарева Т.А. Обоснование, опыт лечения и профилактика острых респираторных вирусных инфекций препаратами рекомбинантного интерферона // Пособие для врачей. М., 2011. С. 43.

58. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В., Зайцева О.В., Рычкова Т.А. Эффективность профилактики гриппа у детей с хроническими заболеваниями //Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М. 26-28 марта 2012. С.418.

Список используемых сокращений.

АД - атопический дерматит

АЗ — аллергические заболевания

АР - аллергический ринит

БА - бронхиальная астма

ИЗ - интеркуррентное заболевание

ИЛ-5 - интерлейкин-5

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-8 - интерлекин-8

ИЛ-10 - интерлекин-10

ИФА- иммуноферментный анализ

ИРЛ - интерфероновая реакция лейкоцитов

ИФН - интерфероновый статус

а-ИФН - альфа-интерферон

у-ИФН - гамма-интерферон

ОРИ - острые респираторные инфекции

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

ХИ — хронические инфекции ЛОР-органов

ЦМВ - цитомегаловирус

ЧБД - часто болеющие дети

ЭБВ - Эпштейна-Барр вирус

CD - (от англ. cluster definition или cell differentiation antigens) -кластер дифференцировки CD3+ - зрелые Т-лимфоциты CD4+ - Т-хелперы

CD8+ - цитотоксические Т-лимфоциты CD 16+ (NK) - естественные киллеры CD 19+ - зрелые В-лимфоциты

CD25+ - альфа-субъединица для рецептора интерлекина-2

CD38+ - незрелые Т- и В-лимфоциты

CD95+ - FAS-рецептор (маркер апоптоза)

IgG, IgM, IgA - иммуноглобулины классов G, М, А

HLA-DR - антиген главного комплекса гистосовместимости 2 класса

N - объем выборки (число обследованных больных)

NK CD8+ - естественные киллеры с повышенным цитотоксическим

потенциалом

Р - достоверность различий между параметрами двух групп больных ТН2 - Т-хелпер 2-го типа.

Заказ № 144-П/04/2012 Подписано в печать 23.04.2012 Тираж 100 экз. Усл. п.л.2,5

"Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ: info@cfr.ru

Оглавление диссертации Чеботарёва, Татьяна Александровна :: 2012 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Иммунологические и антропогенные факторы риска гриппа, других острых респираторных инфекций и их профилактика

1.1. Дети высокого риска заболеваемости гриппом и другими острыми вирусными инфекциями: причины и следствие.

1.2. Специфическая профилактика гриппа у детей.

1.3. Форсифицированная вакцинация: исторический опыт и перспективы.

Глава 2. Состав больных и методики исследования.

2.1. Объем клинических наблюдений и характеристика групп детей.

2.2. Методы исследования.

Глава.З. Иммунологическая характеристика детей высокого риска заболеваемости острыми респираторными инфекциями.

3.1. Характеристика клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитарной функции нейтрофилов здоровых детей, проживающих в условиях умеренного и очень высокого уровня загрязнения окружающей среды.

3.2. Характеристика клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитарной функции нейтрофилов детей с хроническими заболеваниями.

3.3. Характеристика интерфероногенеза у детей, проживающих в условиях умеренного и очень высокого уровня загрязнения окружающей среды.

Глава 4. Закономерности формирования специфического иммунного ответа при противогриппозной вакцинации.

4.1. Оценка формирования противогриппозного вакцинального иммунитета у детей от 2-х до 6 лет, проживающих в регионах с умеренным и очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды.

4.2. Закономерности формирования вакцинального иммунитета у детей от 2-х до 6 лет с хроническими заболеваниями.

4.3. Закономерности формирования противогриппозного вакцинального иммунитета у детей с бронхиальной астмой от 4-х до 16 лет.

Глава 5. Вакцинация против гриппа с использованием препарата виферон.

5.1. Влияние препарата виферон на формирование вакцинального иммунитета детей от 2-х до 6 лет, проживающих в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды.

5.2. Влияние препарата виферон на формирование вакцинального иммунитета детей от 4-х до 16 лет с бронхиальной астмой.

Глава 6. Клиническая эффективность форсифицированного способа вакцинации против гриппа у детей высокого риска заболеваемости.

6.1. Эффективность форсифицированного способа вакцинации против гриппа у детей от 2-х до 6 лет, проживающих в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды.

6.2. Эффективность форсифицированного способа вакцинации против гриппа у детей от 4-х до 16 лет с бронхиальной астмой.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Чеботарёва, Татьяна Александровна, автореферат

Актуальность темы

Проблема высокой заболеваемости и летальности от инфекционной патологии у детей на современном этапе сохраняет свою актуальность, несмотря на достижения фундаментальной медицины и успешное внедрение в медицинскую практику инновационных технологий, улучшения качества диагностики и терапии. В общей структуре инфекционной заболеваемости у детей, по-прежнему, доминируют острые респираторные инфекции (ОРИ) составляя 70% инфекционной патологии (Шаханина И.Л., Чешик С.Г., 2005, Зайцева О.В., 2009, Учайкин В.Ф., 2010, Мазанкова JI.H., 2012). По данным Федеральной службы Роспотребнадзора в 2010 году из 28238271 случая острой респираторной инфекции в РФ более 20 млн. (20341990) регистрировалось у детей. При этом показатель заболеваемости ОРИ составил 77545,9 на 100 тысяч детского населения в год, что более чем в 3,5 раза выше аналогичного показателя во взрослой популяции.

При острых респираторных инфекциях, вызываемых более чем 300 видами различных возбудителей, специфическая профилактика и снижение уровня заболеваемости представляет значительные трудности (Костинов М.П., 2009, Arnold S. Monto, 2010). Из всех респираторных инфекций наибольшую опасность по масштабности, агрессивности, склонности к эпидемическому и пандемическому распространению, а также наносимому социально-экономическому ущербу представляет грипп (Бурцева Е.И., 2004, Осидак Л.В., 2009, Онищенко Г.Г., 2010, World Health Organization, 2010). Благодаря широкому внедрению вакцинопрофилактики в России (охват прививками 49% населения) в течение последнего десятилетия, заболеваемость гриппом снизилась в 27 раз, составив в 2010 году 19,28 на 100 тысяч населения в отличие от 503,1 на 100 тысяч населения в 2008 году. Однако в детской популяции заболеваемость этой инфекцией, по-прежнему, регистрируется в 2 раза чаще, чем у взрослых (Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2010, Осидак Л.В.,

Дриневский В.П., Цымбалова JIM., 2010). Наиболее высокие показатели во время эпидемического подъема гриппа приходятся на долю детей дошкольного и школьного возраста, отмечается тенденция к нарастанию частоты тяжелого и осложненного течения гриппа (Бурцева Е.И., 2004, Харламова Ф.С., 2007, AI Hajjar S., Mcintosh К., 2010), что требует разработки дополнительных профилактических мероприятий с учетом особенностей уровня иммунологической резистентности организма ребенка. Решению этой проблемы посвящены единичные работы в отечественной литературе (Харит С.М., Черняева Т.В., Лакоткина Е.А., 2004, Коровина H.A., Заплатников А.Л.,2006).

Среди внешних факторов, оказывающих негативное влияние на состояние здоровья населения многих регионов России, ведущая роль принадлежит неблагоприятным экологическим факторам (Василаиди Г.К., 2002, Сетко А.Г., 2005, Ревич Б.А., 2007, Скальный A.B., 2007, Олейникова Е.В. , 2009, Онищенко Г.Г., 2011). Анализ состояния здоровья детей, проживающих в неблагоприятных экологических регионах России, позволил установить высокий уровень общей заболеваемости по всем нозологическим формам, включая ОРИ и грипп (Архипова C.B., 2005, Балаболкин И.И., 2006, Аксенов И.А., 2009, Безрукова Д.А., 2010), что сопровождается развитием дисфункции в иммунной системе (Jlycc Л.В., 2007), оказывающей влияние на эффективность специфической профилактики инфекционных заболеваний, в том числе гриппа, у детей.

До настоящего времени у детей высокого риска развития рекуррентных инфекций респираторного тракта проблема низкой эффективности противогриппозной вакцинопрофилактики окончательно не решена (Киселев О.И., 2007; Зверев В.В., 2008). Сохраняет актуальность поиск способов повышения эффективности вакцинации и усиления иммуногенных свойств вакцин с использованием различных адьювантов (Шамшева О.В., 2003; Харит С.М. и соавт., 2004, Коровина H.A., Заплатников А.Л., 2005, Костинов М.П. 2006). Однако, комплексных исследований по изучению причинно-следственных иммунологических взаимосвязей формирования неадекватного вакцинального противогриппозного иммунитета в группе детей высокого риска заболевания ОРИ и гриппом не проводилось, нет единого мнения среди педиатров, инфекционистов и иммунологов о целесообразности применения иммуномодулирующих препаратов на фоне вакцинации против гриппа, не разработана научная концепция повышения эффективности вакцинопрофилактики гриппа в зависимости от состояния здоровья детей.

Кетлинский С.А., 2008). Доказанная роль интерферонов как корректоров иммунологических дисфункций (Ершов Ф.И., 2002, 2008, Нестерова И.В.,

2009, Захарова И.Н., 2011, Малиновская В.В., 2011) и полученные в экспериментальных работах данные об адьювантной активности интерферона-альфа (Tovey M.G., Lallemand С., Thyphronitis G, 2008) определили целесообразность изучения отечественного препарата 9 виферон как адъюванта для повышения эффективности вакцинации против гриппа. В отечественной и зарубежной литературе работ, посвященных данной проблеме, до настоящего времени нет.

Цель исследования: Повысить эффективность вакцинопрофилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей высокого риска заболевания на основании комплексного изучения характера иммунологических изменений и дифференцированного подхода к иммунокорригирующей терапии.

Задачи:

1. Провести анализ заболеваемости острыми инфекциями респираторного тракта детей, подвергающихся влиянию неблагоприятных экологических факторов.

5. Определить факторы, влияющие, на снижение эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей с хроническими инфекциями ЛОР-органов и аллергическими заболеваниями.

6. Обосновать необходимость изменения тактики вакцинопрофилактики гриппа и оценить эффективность адьювантной вакцинации с применением препарата виферон у детей из группы высокого риска заболевания гриппом и другими ОРИ.

Научная новизна:

• Впервые установлены особенности влияния экологически неблагоприятных факторов на изменения в иммунитете детей I и II групп здоровья. Показано, что у 69,1% практически здоровых детей, проживающих в условиях с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды, отмечается достоверное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, которое у 54,2% детей сочеталось со снижением уровня С08+клеток и повышением С025+клеток. Параметры иммунитета у 82% здоровых детей из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды отличаются от нормативных показателей РФ и характеризуются дефицитом зрелых Т-лимфоцитов и выбросом иммунокомпетентных клеток с маркерами активации (СБ25+) и апоптоза (СБ95+) на фоне выраженного угнетения интерфероногенеза, что способствует развитию частых рекуррентных заболеваний респираторного тракта и определяет низкую . эффективность вакцинопрофилактики гриппа.

• Впервые доказано, что в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды дефицит показателей врожденного иммунитета у детей сопровождается активацией клеточной цитотоксичности и гуморального иммунитета с превалированием синтеза 1§М и ^О, что носит адаптивный характер. Угнетение выработки 1§А у детей в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды способствует замедлению процессов элиминации этиологически значимых возбудителей, что лежит в основе формирования хронических инфекций ЛОР-органов и снижает прогноз вакцинации против гриппа.

• Впервые разработаны клинико-иммуно логические критерии прогноза эффективности противогриппозной вакцинации детей из регионов экологического неблагополучия и определен алгоритм дифференцированного выбора тактики вакцинопрофилактики гриппа.

Практическая значимость:

• Дано обоснование изменений региональных нормативов иммунограммы практически здоровых детей в возрасте 2-6 лет. Для оценки иммунитета детей в г. Москве предложены нормативные референсные интервалы для показателя «фагоцитарная (ФИ),%, а в г. Владикавказ для СЭЗ+, СБ4+ и С08+клеток.

• Предложены научно-обоснованные критерии прогноза эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и ОРИ.

• Установлен критерий риска развития интеркуррентного заболевания у детей в поствакцинальный период.

• Разработан способ форсифицированной вакцинопрофилактики гриппа с дифференцированным выбором дозы рекомбинантного интерферона для детей от 2-х до 6-ти лет, сроков использования и клинико-лабораторных показаний к применению, который позволяет сократить число интеркуррентных заболеваний в поствакцинальный период в 4,7 раз, снизить заболеваемость ОРИ в 2,5 раза и достоверно уменьшить тяжесть острых респираторных инфекций и частоту обострений хронических инфекций ЛОР-органов и бронхиальной астмы, а также частоту госпитализаций при обострении бронхиальной астмы у детей в последующий эпидемический сезон.

Внедрение результатов работы

Тактика вакцинации против гриппа детей групп высокого риска заболеваемости внедрена в практику лечебно-профилактических учреждений Московского региона и г. Владикавказ.

Разработанные в диссертации положения внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей кафедры детских инфекционных болезней ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России и кафедры педиатрии ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Результаты исследования используются в учебном процессе на педиатрическом факультете ГОУ ВПО СОГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Заключение диссертационного исследования на тему "Профилактика гриппа и других острых респираторных инфекций у детей высокого риска заболеваемости"

ВЫВОДЫ

2. Характер и выраженность изменений показателей иммунной системы у здоровых детей зависят от степени экологического неблагополучия региона проживания. У 69,1% детей из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды изменения иммунитета характеризуются угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов, которое у 54% детей сочетается с низким уровнем цитотоксических Т-лимфоцитов (СЭ8+). При очень высоком уровне загрязнения окружающей среды у 82% детей определяется снижение общего количества лимфоцитов (СБЗ+) и их субпопуляций (СЭ4+ и СБ8+клеток) при отсутствии существенных изменений фагоцитарного звена иммунитета, что отражает адаптивный характер.

4. У всех детей с рекуррентными острыми инфекциями дыхательной системы из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды определяется снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов наряду со снижением общего количества Т-лимфоцитов (СЭЗ+) у 14,3%, СБ4+клеток у 20%, СЭ8+клеток у 68,6% и угнетением продукции гамма-интерферона в 2 раза у 85,7%) детей при активации гуморального иммунитета. При высокой степени экологического неблагополучия у 5,1% часто болеющих детей отмечается угнетение выработки 1§А при повышении концентрации В-лимфоцитов.

5. Декомпенсация адаптивных механизмов иммунной системы к техногенной нагрузке проявляется повышением уровня С019+клеток и клеток с маркерами СБ25+ и СБ95+ и снижением концентрации сывороточного в крови, что отражает формирование хронических воспалительных заболеваний ЛОР-органов.

6. Формирование протективного вакцинального иммунитета против гриппа у детей тесно коррелирует с показателями клеточного иммунитета (концентрация СОЗ+ и С019+клеток) и уровнем индуцированной продукции гамма-интерферона. В условиях умеренного уровня загрязнения окружающей среды у детей со снижением только показателей фагоцитоза сохраняется адекватный вакцинальный противогриппозный ответ. Сочетание низких показателей фагоцитоза у 17,5% детей со снижением показателей СБЗ+ и СБ 19+ и индуцированной продукции гамма-интерферона сопровождалось недостаточной выработкой специфических антител и отсутствием достоверного прироста уровня серопротекции к вакцинным штаммам. Аналогичный исход противогриппозной вакцинации в условиях очень высокого уровня загрязнения окружающей среды отмечен у 50% детей с выявленным дефицитом в крови показателей СБЗ+, СЭ4+, С08+ и индуцированной продукции гамма-интерферона, что определяет факторы риска низкой эффективности вакцинации против гриппа.

7. Предикторами низкой эффективности противогриппозной вакцинации детей в возрасте от 2-х до 16 лет являются: высокая степень загрязнения окружающей среды, снижение количества СОЗ+, СЭ19+клеток в крови и индуцированной продукции гамма-интерферона клетками крови, рекуррентные инфекции дыхательных путей более 5 раз в год, тяжелое течение бронхиальной астмы, хронические воспалительные заболевания ЛОР-органов.

8. К особенностям формирования вакцинального противогриппозного иммунитета у больных с аллергическими заболеваниями и хроническими инфекциями ЛОР-органов относятся низкий уровень серопротекции перед началом эпидемического сезона и достоверно низкое число детей с 4-хкратной сероконверсией, а также недостаточный уровень антител к вакцинному штамму гриппа В после проведения вакцинации против гриппа, что свидетельствует о ее неэффективности.

9. Противогриппозная вакцинация детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия, с применением препарата виферон сопровождается восстановлением уровней СОЗ+, С04+ клеток, снижением индуцированной продукции иммуносупрессивного ИЛ-10, приростом индуцированной продукции альфа-ИФН и гамма-ИФН, восстановлением его индуцированной продукции у 20% детей, что является научным обоснованием выбора данного иммунокорригирующего препарата у детей от 2-х до 16 лет с измененным иммунитетом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• дефицит в клеточном звене иммунитета по количеству СЭЗ+клеток;

• дефицит в гуморальном звене иммунитета по количеству С019+клеток;

• дефицит в системе интерферона по индуцированной продукции гамма-ИФН.

4. Для повышения клинико-иммунологической эффективности вакцинопрофилактики гриппа и других острых респираторных инфекций детям с тяжелым течением бронхиальной астмы, имеющим хронические очаги инфекции ЛОР-органов, часто болеющим рекомендуется использовать препарат виферон, суппозитории в течение 5 дней, предшествующих вакцинации, режим дозирования которого определяется степенью экологического неблагополучия в регионе проживания:

• В регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды в возрастных дозах - детям от 2-х до 6 лет 150000 МЕ два раза в сутки и детям от 7 до 16 лет 500000 МЕ два раза в сутки.

• В регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды -детям от 2-х до 6 лет в дозе 500000 МЕ два раза в сутки.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Чеботарёва, Татьяна Александровна

1. Авалиани С.Л., Ревич Б.А, Захаров В.М. Мониторинг здоровья человека и здоровья среды (Региональная экологическая политика). М.: Центр экологической политики России. 2001. 76 с.

2. Авдеева Ж.И., Акользина С.Е., Алпатова H.A., Медуницын Н.В. Цитокины и вакцины // Тихоокеанский медицинский журнал. 2009. № 3. С. 22-27.

3. Авдеева Ж.И., Акользина С.Е., Алпатова H.A. и др. Влияние цитокинов на иммуногенные свойства вакцины против клещевого энцефалита // Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8. № 2. С. 16-21.

4. Авдеева Ж.И., Акользина С.Е., Алпатова H.A. и др. Показатели клеточного иммунного ответа при иммунизации мышей антирабической вакциной на фоне цитокинов // Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7. № 4. С. 15-20.

5. Агаджанян H.A., Кузьменко Л.Г. Антропогенное загрязнение среды и состояние здоровья детей в некоторых регионах России // Экопатология детского возраста / Под редакцией В.Н. Ярыгина, Ю.П. Пивоварова, В.Д. Демина: Сб. лекций и статей. М. 1995. С. 118-127.

6. Акатова A.A., Зайцева Н.В., Балаболкин И.И. Формирование дезативных иммуно-тиреоидно-метаболических взаимосвязей у детей с бронхиальной астмой и зобом при сочетанном воздействии техногенной нагрузки и йодного дефицита // Педиатрия. 2006. Т.7.

7. Аксенов И.А., Джумагазиев A.A., Безрукова Д.А. Прогнозирование частых заболеваний у детей экологически неблагоприятного региона // Вопросы диагностики в педиатрии. 2009. Т.1. №2. С. 62-69.

8. Аксенова М.Е. Тяжелые металлы: механизмы нефротоксичности // Нефрология и диализ. 2000. Т. 2. № 1-2. С. 39-43.

9. Акользина С.Е. Цитокины в вакцинах и их адъювантное действие.//Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. 1996. 20 с.

10. Антигенная изменчивость вирусов гриппа // www.gripp.ru. п.Архипова C.B. Факторы риска формирования заболеваемости и профилактика острых респираторных инфекций у детей в промышленном городе // Автореф. дис. . к.м.н. Москва. 2005. 23 с.

11. Бабаянц A.A. Малиновская В.В. Мешкова E.H. Фармакокинетика интерферона при ректальном введении // Вопросы вирусологии. 1986. №1. С. 83-84.

12. Бабенко Г.А. Микроэлементозы человека: патогенез, профилактика, лечение // Микроэлементы в медицине. 2001. Т. 2. В. 1. С. 2-5.

13. Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей в районах с промышленным загрязнением // Педиатрия. 1995. №4. С. 59-60.

14. Баранов A.A. Состояние здоровья детей в современных социально-экономических и экологических условиях // Экологические проблемы педиатрии: Сборник лекций для врачей. М. 1997. С. 5-15.

15. Баранов A.A. Экология в педиатрической науке и практике // Экологические и гигиенические проблемы здоровья детей и подростков / Под ред. A.A. Баранова, JI.A. Щеплягиной. М. 1998. С. 5-26.

16. Безрукова Д.А. Атопическая патология у детей, проживающих в условиях сочетанного воздействия антропогенной нагрузки и йодного дефицита// Автореф. дис. . док. мед. наук. М. 2010. 38 С.

17. Бекзентеев P.P. Экономическая эффективность вакцинопрофилактики гриппа в России // Вакцинация. 1998. №1. С. 10.

18. Бектемиров Т.А., Ельшина Г.А., Горбунов М.А. и др. Результаты изучения эффективности гриппозной инактивированной субъединичной вакцины Инфлювак // Международный журнал медицинской практики. 2000. №9. С. 47-51.

19. Беляева H.H., Шамарин A.A., Петрова И.В., Малышева А.Г. Связь изменений слизистых оболочек носа и рта с иммунным статусом при воздействии факторов окружающей среды // Гигиена и санитария. 2001. №5. С. 62-64.

20. Бережная Н.М. В-лимфоциты и патогенез аллергических заболеваний // Int. J on Immunorehabilitation. 1997; 6: 101-108.

21. Бережная Н.М. В какой мере традиционные представления о цитокиновой регуляции атопии отражают реальность // Аллергология и иммунология. 2002. №3 (3). С. 437-439.

22. Березгина С.В. Динамика заболеваемости и распространенности болезней бронхов у детей, проживающих в Нижнем Тагиле // Педиатрия. 1997. №5. С. 70-75.

23. Биличенко Т.Н., Аболишина Т.В., Чигирева Э.И. Клинико-эпидемиологическая эффективность вакцинопрофилактики гриппа у детей 36 лет в период эпидемии 2003 года в центральном административном округе Москвы // Пульмонология. 2004. №3. С. 6-12.

24. Боев В.М., Куксанов В.Ф., Быстрых В.В. Химические канцерогены среды обитания и злокачественные образования. М.: Медицина. 2002. 344 с.

25. Бочков Н.П. и соавт. Мониторинг врождённых пороков развития в условиях загрязнения среды обитания человека // Экологические проблемы педиатрии: Сб. лекций для врачей. М. 1997. С. 51 62.

26. Брико Н.И. Критерии оценки эффективности вакцинации // Вакцинация. Информационный бюллетень. 2000. Т. 5. №11. С. 3-5.

27. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы // Под ред. А.Г. Чучалина. (Пересмотр 2002 г.) М.: Атмосфера.

28. Булгакова В. А. Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой // Автореф. дисс. . д.м.н. Москва. 2009. 39 С.

29. Василиади Г.К., Цогоев В.Б., Савхалова С.Ч. Экология и проблема щитовидной железы // Вестник МАНЭБ. 2002. №2. С. 42-47.

30. Вельтищев Ю.Е. Онтогенез иммунной системы и факторы, влияющие на иммунобиологическую реактивность детского организма // Вопр. охраны материнства и детства. 1989. №10. С. 3-12.

31. Вельтищев Ю.Е. Проблемы экопатологии детского возраста -иммунологические аспекты // Вопросы охраны материнства и детства. 1992. №6. С. 74-80.

32. Вельтищев Ю.Е. Экологически детерминированные нарушения состояния здоровья детей // Российский педиатрический журнал. 1999. №3. С. 7-8.

33. Вельтищев Ю.Е. Становление и развитие иммунной системы у детей, иммунная недостаточность. Иммунодиатезы. // Приложение к журналу Российский вестник перинатологии и педиатрии. Лекции для врачей №21. М. 1998. 79 С.

34. Вельтищев Ю.Е., Фокеева В.В. Экология и здоровье детей: Химическая экопатология // Российский вестник перинатологии и педиатрии (Приложение). М. 1996. 58 с.

35. Виды адъювантов http://meduniver.com/Medical/Microbiology/957.html

36. Гендон Ю.З. Стратегия борьбы с гриппом с помощью вакцин // Вакцинация. Информационный бюллетень. 1999. №5. С. 3.

37. Геппе H.A. Бронхиальная астма и иммунизация // Вакцинация. Информационный бюллетень. 2004. №2 (32). С.2-3.

38. Горбачев А.Л., Скальная М.Г., Велданова М.В., Грабеклис А.Р., Скальный A.B. Содержание йода в волосах как показатель йодного статуса организма// Микроэлементы в медицине. 2007. Т. 1. №8. С. 17-19.

39. Горбачев А.Л., Теселкина A.B. Взаимосвязь микроэлементного состава волос и тиреоидной гиперплазии у жителей Магадана // Экология человека. 1998. №3. С. 15-19.

40. Григорьева Е.П., Дорошенко Е.М., Руденко Л.Г. Вакцинопрофилактика гриппа с помощью живой гриппозной вакцины // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. - №4. - С. 1-4.

41. Гринбаум Е.Б., Литвинова О.М., Банников А.И. и др. Полиморфизм популяции современных вирусов гриппа А и В человека // Вестник РАМН. 1994. №9. С. 36-40.

42. Дегтярева М.В., Солдатова И.Г. Детские болезни (учебник под редакцией

43. H.Н.Володина, Ю.Г.Мухиной) // Том 1. «Неонатология». Глава 11. «Сепсис новорожденных». М., «Династия». 2011. С.228-243.

44. Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю., Мешкова E.H. Виферон новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Руководство для врачей. Москва. ИНКО-ТНК. 2001. 52 с.

45. Джанг Б., Ад ели X. Референсные интервалы лабораторных исследований в педиатрии: проект КАЛИПЕР // Вопросы диагностики в педиатрии. 2009. Т.1. № 3. С. 6-13.

46. Дзеранова Р.Г. Особенности клинико-иммунологической и аллергологической характеристики детского населения Северной Осетии: Автореф. дисс. . к.м.н. Москва. 2004. 22 С.

47. Доскин В.А., Макарова З.С. Диспансеризация, лечение и реабилитация детей раннего и школьного возраста // Руководство для врачей. Владос-Пресс. 2008. С. 492.

48. Дриневский В. П., Осидак Л. В., Цыбалова Л. М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков // Практическое руководство под ред. О. И. Киселева. СПб. 2003.

49. Евсеева Г.П., Козлов В.К., Гребенькова Г.Б. и др. Свинец и состояние здоровья детей г. Владивостока // Окружающая среда и здоровье ребенка. Сборник науч. трудов междунар. симпозиума. Владивосток, 1997. С. 54-55.

50. Еропкин М.Ю., Грудинин М.П., Коновалова Н.И. и др. Антигенные и генетические особенности современных вирусов гриппа в России // Материалы I Всероссийского Ежегодного Конгресса по инфекционным болезням. М., 2009. С. 67.

51. Ефимова A.A., Нежданова М.В., Сергеева Т.В. Состояние органов мочевой системы у детей, проживающих в загрязненном свинцом районе // Педиатрия. 1996. №5. С. 71-73.

52. Ефимова A.A., Чуканин H.H., Бржезовский М.М. и др. Влияние экологических факторов на развитие бронхолегочных заболеваний у детей // Педиатрия. 1994. №5. С. 11-15.

53. Жданов В. М. Эволюция вирусов. М. 1990. С. 153-167.

54. Заплатников А.Л., Коровина H.A. Бурцева Е.И. и др. Эффективность вакцины Ваксигрип у детей школьного возраста // Вакцинация. Информ. Бюллетень. 2001. №5(17). С.8-11.

55. Захарова И.Н., Чебуркин A.B., Малиновская В.В. и др. Значение системы интерферонов в формировании иммунного ответа у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями // Вопросы практической педиатрии. 2009. Т. 4. №6. С. 38-45.

56. Иванова В.Т., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Особенности вирусов гриппа, обусловивших эпидемический подъем заболеваемости в России в 2002-2003 гг. Возврат в циркуляцию вирусов гриппа, подобных В/Виктория/2/87 // Вопр.вирусол. 2004. №3. С. 12-17.

57. Иванова В.Т., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Распространение и свойства эпидемических штаммов вируса гриппа А и В, вызвавших подъемы заболеваемости в России в 1999-2003 гг. // Вопр.вирусол. 2003. №4. С. 11-15.

58. Иванова В.Т., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. Эволюция вирусов гриппа В в конце 20-го века // Вопросы вирусологии. 2001. № 6. С.7-11.

59. Игнатова М.С., Османов И.М., Аксенова М.Е. и др. Экологически обусловленные заболевания почек у детей и использование для их лечения препаратов из морских водорослей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. №6. С. 48-53.

60. Ильченко И.Н., Прокопенко Ю.И., Ильин В.П. и др. Результаты изучения эколого-зависимых отклонений в состоянии здоровья детей дошкольного возраста // Педиатрия. 1999. № 3. С. 88-93.

61. Итоги эпидсезона 2007-2008 гг. по заболеваемости гриппом и ОРВИ и прогноз эпидемиологической ситуации на эпидсезон 2008-2009 гг. Письмо департамента здравоохранения г. Москвы от 24.07.2008 №31/231-инф.

62. Каганов С.Ю. Проблема экологически обусловленных болезней легких у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. №4. С. 9-13.

63. Карпова Е.Г., Архиреева В.А., Скачкова М.А. и др. Здоровье детей дошкольного возраста в городах с разным уровнем загрязнения окружающей среды // Гигиена и санитария. 1998. №8. С. 35-37.

64. Касохов А.Б. Нарушение иммунобиологической реактивности в условиях загрязнения окружающей среды тяжелыми металлами // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. №5. С. 37-41.

65. Каряева С.К. Иммунопрофилактика гриппа и других ОРВИ у детей проживающих в условиях техногенного воздействия промышленного города // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. 2011. 24 С.

66. Каряева С.К., Чеботарева Т .А., Лазарев В.В. Оптимизация профилактики гриппа и других ОРВИ у детей. // Материалы XIV конгресса педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии". Москва. 2010. №348. С. 350.

67. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 554 с.

68. Кирдей Е.Г., Кирдей Л.Е., Скворцова Р.Г., Шинкарева В.М. Особенности иммунного статуса и иммунокоррекции у детей, больных бронхиальной астмой// Астма. 2004. №4 (1). С. 19-24.

69. Киселев О.И., Маринич И.Г., Соминина A.A. (ред.). Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. СПб. 2003. 244 с.

70. Клинико-лабораторные критерии диагностики, терапии и профилактики поствакцинальных осложнений. Пособие для врачей. СПб.: НИИДИ. 2001. 44 с.

71. Ключников С.О., Зайцева О.В., Османов И.М. и др. Острые респираторные заболевания у детей. Пособие для врачей. М. 2009. . .с.

72. Кожин A.A., Попова В.А., Бебешко В.В. Селютина С.Н. Оценка и коррекция состояния здоровья детей, проживающих в районах с высокой техногенной нагрузкой // Медицина труда и промышленная экология. 2000. №6. С. 38-40.

73. Колобухина JI.В. Виферон в лечении и профилактике острых респираторных вирусных инфекций // Русский медицинский журнал. 2003. Т. И. №5. С. 306-308.

74. Корбакова А.И., Сорокина Н.С., Молодкина H.H. Свинец и его действие на организм // Медицина труда и промышленная экология. 2001. №5. С. 29-30.

75. Коровина H.A., Заплатников А.Л., Фисенко Ю.Ю. Оптимизация вакцинации часто болеющих детей // Вопросы современной педиатрии. -2005. Т. 4, №2. С. 92-96.

76. Коровина H.A., Заплатников А.Л., Чебуркин A.B., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети; современные возможности иммунореабилитации. Руководство для врачей. М., 2001.

77. Коровкина Т.И. Клинико-иммунологическая характеристика и особенности течения поствакцинального периода у детей с ревматическими заболеваниями, привитых против пневмококковой и гриппозной инфекций // Автореф. дисс. . к.м.н. Нижний Новгород. 2005. 24 с.

78. Костинов М.П. Грипп: по пути безопасной вакцинации // Consilium-medicum. 2002. Т. 5. №7. С.

79. Костинов М.П. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья. М.: Медицина для всех. 2006. 176 с.

80. Костинов М.П., Костинова Т.Н., Золотарева Т.А. Возможности вакцинации против гриппа пациентов групп риска // Лечащий врач. 2000. №10. С. 52-54.

81. Кудрин A.B., Скальный A.B., Жаворонков A.A. Иммунофармакология микроэлементов. М.: КМК, 2000. 537 с.

82. Куприна Н.П., Кокорева С.П., Аралова Е.В. Влияние экологических факторов на состояние здоровья часто болеющих детей и особенности их иммунного ответа // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. №4. С. 32-35.

83. Литвинова О.М., Смородинцева Е.А., Деева Э.Г., Лобова Т.Г., Коновалова Н.И. Этиология современного гриппа // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2001. №1. С. 5-9.

84. Лусс Л.В., Михеева Г.Н., Тузлукова Е.Б., Царев C.B. Синдром вторичной иммунной недостаточности у больных с аллергическими заболеваниями и методы её коррекции// Лечащий врач. 2000. №4. с.24-27.

85. Лусс Л.В. Вторичная иммунная недостаточность и иммунокомпрометированный пациент // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2007. Т. И. №2. С. 12-17.

86. Львова И. И. Повышение эффективности активной иммунизации против дифтерии и кори у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты: Автореф. дисс. .д.м.н. Пермь, 2005. 48 с.

87. Маймулов В.Г., Нагорный C.B., Шабров A.B. Основы системного анализа в эколого-гигиенических исследованиях. Спб.: Спб. ГМА им. И.И. Мечникова, 2000. 342 с.

88. Малахов С.Г. Махонько Э.П. Загрязнение окружающей среды токсичными металлами от предприятий черной металлургии. Тр. ИЭМ, 1981. 278 с.

89. Малиновская В.В. Новый отечественный комплексный препарат виферон и его применение в перинатологии и педиатрии при инфекционной патологии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. Т. 44, №3. С. 36-43.

90. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю. Виферон: руководство для врачей. Москва. 2007. 87с.

91. Малышев H.A., Вартанян Р.В., Яцищина С.Б., Бунин C.B. Бокавирусная инфекция у детей раннего возраста // Детские инфекции. 2010. № 3. С.10-14.

92. Маркова Т.П. Актуальные проблемы профилактики и лечения гриппа // Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12. №21. С.

93. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Бактериальные иммуномодуляторы // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9. №16-17. С. 703-705.

94. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Вакцинация против гриппа в группе длительно и часто болеющих детей // Лечащий врач. 2000. №9. С. 46-47.

95. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение вакцины Инфлювак для профилактики гриппа у детей с аллергическими заболеваниями // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. №6. С.53-55.

96. Марцишевская Е.А. Клинико-иммунологическая характеристика коревого вакцинального процесса у детей с бронхиальной астмой // Автореф. дисс. . к.м.н. СПб. 2001. 22 с.

97. Материалы сайта www.mos.ru. Официальный сайт Правительства Москвы. Обзор нормативных правовых актов г.Москвы.

98. Материалы сайта www.ecology.ru. Экология Москвы. Группа компаний «Экология».

99. Материалы сайта www.ecoguild.ru (сайт «Гильдии экологов»). Экологическая карта г. Москвы. ГУ «Московский ЦГМС-Р». Мосэкомониторинг: справки о состоянии воздуха в Москве.

100. Мачарадзе Д.Ш. Вирусы и астма: больше вопросов чем ответов // Лечащий врач. 2009. №10. С. 1-5.

101. Медуницын Н.В., Авдеева Ж.И., Алпатова H.A. и др. Цитокины и вакцины // Медицинская Иммунология. 2001. Т.З. № 3. С. 439-447.

102. Медуницын Н.В., Акользина С.Е., Алпатова H.A., Авдеева Ж.И. Поствакцинальный иммунитет и цитокины // Современная вакцинология. Тезисы докладов. Пермь. 1998. С. 256.

103. Медуницын Н.В., Покровский В.И. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней. Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 512 с.

104. Менчинская О.В. Эколого-геохимические аспекты техногенного загрязнения металлургических центров (На примере Владикавказа): Дис. . канд. геол.-минерал, наук. Москва, 2004. 135 с.

105. Митюшин И.Л., Таточенко В.К., Бурцева Е.И. и др. Эпидемиологическая эффективность инактивированной субъединичной гриппозной вакцины Инфлювак у детей // Детский доктор. 2001. №5-6. С 3944.

106. Михалюк Н.С. Изменения иммунной системы детского населения Новомосковска в условиях воздействия вредных факторов окружающей среды // Гигиена и санитария. 1994. №5. С. 13-16.

107. Намазова Л.С., Таточенко В.К., Алексина С.Г. и др. Вакцинация против гриппа детей с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями // Педиатрическая фармакология. 2006. Т. 3. №5. С. 48-59.

108. Намазова Л.С., Таточенко В.К., Алексина С.Г. и др. Вакцинация против гриппа детей с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями // Педиатрическая фармакология. 2006. Т. 3. №6. С. 30-34.

109. Намазова Л.С., Таточенко В.К., Алексина С.Г. и др. Вакцинация против гриппа, пневмококковой, менингококковой и Hib-инфекции часто болеющих детей // Пособие для врачей. М. 2005. 40 с.

110. Намазова Л.С., Таточенко В.К., Алексина С.Г. и др. Вакцинация против гриппа детей с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями // Пособие для врачей. М. 2006. 47 с.

111. Намазова Л.С., Таточенко В.К., Алексина С.Г. и др. Вакцинация против гриппа, пневмококковой, менингококковой и Hib-инфекции часто болеющих детей. // Педиатрическая фармакология. 2007. Т4. №1. С. 67-81.

112. Насыбуллина Г.М., Рябова Н.В., Ползик Е.В., Вараксин А.Н. Роль техногенного загрязнения как фактор риска заболеваемости детей дошкольного возраста // Гигиена и санитария. 1999. №4. С. 35-38.

113. Нежданова М.В. Нефротоксический эффект свинца // Свинец и здоровье детей: диагностика, лечение, профилактика. 1999. С. 46-49.

114. Некрасов A.B., Пучкова Н.Г. Современная вакцина от гриппа в национальном календаре профилактических прививок для детей // Педиатрическая фармакология. 2009. Т. 6, №4. С. 25-29.

115. Некрасов A.B., Пучкова Н.Г. Стратерия совершенствования и методы оценки гриппозных вакцин // Русский медицинский журнал. 2008. Т. 16, №22. С. 1507-1509.

116. Никитина Т.Н., Авдеева Ж.И. Иммуноадъювантное действие цитокинов при иммунизации животных вакциной против гепатита В // Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8. №1. С. 28-31.

117. Никитина Т.Н., Авдеева Ж.И. Иммуноадъювантное действие цитокинов // Биопрепараты. 2008. № 1 (29). С. 16-20.

118. Николаева А.Ю., Шамшева О.В. Пути оптимизации иммунного ответа на вакцинацию у часто болеющих детей // Детские инфекции. 2004. №4. С. 3840.

119. Об итогах распространения гриппа и ОРВИ в мире и Российской Федерации в эпидсезон 2007-2008 гг. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Письмо от 19 июня 2008 г. №01/6424-8-32.

120. Олейникова Е.В. Экологическая эпидемиология — научно-практическое направление в диагностике и экспертизе экологозависимой патологии: автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб., 2009. 47 с.

121. Онищенко Г.Г., Новиков С.М., Рахманин Ю.А. и др. Основы оценки риска для здоровья населения, при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду // Под. ред. Рахманина Ю.А., Онищенко Г.Г. М.: НИИ ЭЧиГОС. 2002. 408 с.

122. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией / под ред М.П. Костинова. М. Медицина для всех. 2002. 320 с.

123. Осидак Л.В., Дриневский В.П., Цымбалова Л.М. и др. Осрые респираторные инфекции у детей и подростков // Под ред. Осидак Л.В. 2-е изд. доп. СПб.: Информ Мед. 2010. 216 с.

124. Османов И.М. Роль тяжелых металлов в формировании заболеваний органов мочевой системы // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. №1. С. 36-40.

125. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. М.: Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка. 2002. 69 с.

126. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей / под ред. JI.B. Осидак. 2-е изд. доп. СПб. ИнформМед. 2010. 216 с.

127. Паранько Н.М., Рублевская H.H. Гигиеническая характеристика загрязнения тяжелыми металлами окружающей среды промышленного региона и иммунный статус детей // Гигиена и санитария. 1999. №2. С. 51-54.

128. Петров Р.В. Вакцинация против гриппа: проблемы и успехи // Лечащий врач. 2007. №9. С. 93-95.

129. Плотникова А.И., Джумагазиев A.A., Рамаева P.P. и др. Клинико-иммунологические особенности состояния здоровья детей, проживающих в зоне влияния Астраханского газоперерабатывающего завода // Педиатрия. 1994. №9. С. 32-36.

130. Попова А.Ю. Влияние загрязнения окружающей среды хлорированными бифенилами на неспецифическую резистентность и поствакцинальный иммунитет. Автореф. дисс. . к.м.н. Москва, 1997. 22 с.

131. Просекова Е.В., Деркач В.В., Шестовская Т.Н., Нетесова С.Ю., Иванова Ю.В. Аллергические заболевания у детей: особенности цитокинового и иммунного статуса // Иммунопатология и клиническая иммунология. 2007. С.157-161.

132. Прямкова Ю.В. Пренатальное становление бронхиальной астмы // Аллергология 2001. №4(2). С.5-14.

133. Распространение гриппа и ОРВИ в мире и РФ в эпид. сезоне 2007-2008 гг. // Вакцинация. 2008. №5. С. 3-5.

134. Рамазанова З.К. Состояние иммунной системы, интерфероногенез и продукция цитокинов у часто болеющих детей с бронхиальной астмой в разные периоды заболевания // Автореф. дисс . к.м.н. М. 2007. 22С.

135. Рамазанова З.К., Бляхер М.С., Капустин И.В., Архипов С.Н., Скирда Т.А. Состояние иммунной системы и продукция цитокинов у часто болеющих детей и детей с бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2005. т.7. №2-3. С.135.

136. Ревич Б.А. "Горячие точки" химического загрязнения окружающей среды и здоровье населения России. М.: Акрополь. 2007. 192 с.

137. Ревич Б.А. Загрязнение окружающей среды и здоровье населения. Введение в экологическую эпидемиологию. М. 2001. 37 с.

138. Ревич Б.А., Авалиани СЛ., Тихонова Г.И. Экологическая эпидемиология. М.: Академия, 2004. 560 с.

139. Ревич Б.А., Быков А.А., Ляпунов С.М. Опыт изучения воздействия свинца на состояние здоровья детей г. Белово // Медицина труда и промышленная экология. 1998. №12. С. 25-32.

140. Римарчук Г.В. Оздоровление детей в районах экологического неблагополучия // Русский медицинский журнал. 1999. Т. 7. №11. С. 500-505.

141. Роговская С.И. Вакцины против вируса папилломы человека: новые возможности профилактики цервикального рака (В помощь практикующему врачу) // Consilium medicum /Гинекология. 2007. Т. 9. № 1. С. 26-29.

142. Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Часто болеющие дети: Современная фармакотерапия. М. 2006. 192 с.

143. Романюк Ф.П., Сидорова Т.А., Алферов В.П. Часто болеющие дети. СПб.: МАПО. 2000. 63 с.

144. Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. 143 с.

145. Руденко Л.Г., Васильева Р.И., Исмагулов А.Т. и др. Профилактическая эффективность живой гриппозной рекомбинантной вакцины типа А при иммунизации детей 3-14 лет // Вопросы вирусологии. 1996. №1. С. 37-39.

146. Савчик С.А., Жукова Г.Ф., Хотимченко С.А. Йоддефицитные заболевания и их распространенность // Микроэлементы в медицине. 2004. №2. С. 1-9.

147. Сайченко С.П., Солобоева Ю.И. Плотко Э.Г. и др. Перинатальные поражения центральной нервной системы у детей в условиях экологического неблагополучия // Медицина труда и промышленная экология. 2000. №3. С. 21-24.

148. Самсыгина Г.А. и др. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста. М. 2005. 238 с.

149. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. 2005. №1.С. 66-73.

150. Самсыгина Г.А., Коваль Г.С. Проблемы диагностики и лечения часто болеющих детей на современном этапе. Педиатрия. 2004; 1: 66-73.

151. Сенцова Т.6., Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Короткова Т.Н. Острые респираторные инфекции и их профилактика у детей с атопическими болезнями // Вопросы современной педиатрии. 2003. Т.2. №3. С.8-15.

152. Сетко А.Г. Факторы, формирующие здоровье детского населения, проживающего на урбанизированных территориях, и оценка риска их воздействия // Вестн. ОГУ: Приложение «Биология и медицина». 2005. № 5. С. 104-106.

153. Синопальников А.И., Белоцерковская Ю.Г. Грипп // Лечащий врач. 2007. №8, 9. С. 54-60.

154. Скальный A.B. Химические элементы в физиологии и экологии человека. М.: Издательский дом "Оникс 21 век": Мир. 2004. 216 с.

155. Скальный A.B., Быков А.Т., Серебрянский Е.П., Скальная М.Г. Медико-экологическая оценка риска гипермикроэлементозов у населения мегаполиса. РИК ГОУ ОГУ. Оренбург. 2003. 134 с.

156. Скальный A.B., Горбачев A.JI, Велданова М.В. Элементный статус детей Северо-Востока России. Оренбург, РИК ГОУ ОГУ. 2004. 189 с.

157. Слепушкин А.Н., Бурцева Е.И., Шамшева О.В. и др. Реактогенность и иммуногенность вакцины гриппол у детей младшего школьного возраста (611 лет) // Новости науки и техники. 1999. №5. С. 3-7.

158. Смородинцев A.A. Грипп и его профилактика. JL: Медицина. 1984. 384 с.

159. Соловьева И.Л. Особенности вакцинального процесса и способы повышения эффективности вакцинации против гепатита В, кори, эпидемического паротита у детей с измененным преморбидным фоном // Автореф. дисс. . д.м.н. М. 2006. 42 с.

160. Соловьева И.Л., Калманова В.П., Микава Е.И. Влияние препарата виферон на вакцинальный процесс при иммунизации часто болеющих детей против вирусного гепатита В //

161. Соминина A.A. Гриппозные пандемии. Клинико-эпидемиологические данные, молекулярно-генетический анализ возбудителей // Грипп и другие респираторные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. С. Пб. 2003. С. 20-41.

162. Студеникин М.Я, Ефимова A.A. Экология и здоровье детей. М.: Медицина. 1998. 384 с.

163. Сусликов В.Л. Геохимическая экология болезней. Т. 1. Диалектика биосферы и ноосферы. М.: Гелиос АРВ. 1999. 410 с.

164. Таточенко В.К., Дорохова Н.В., Шмакова С.Г. Экологические факторы и болезни органов дыхания у детей // Экология и здоровье детей. М.: Медицина. 1998. С. 247 272.

165. Таточенко В.К., Озерецковский H.A. (ред.). Иммунопрофилактика. Справочник. М.: Серебряные нити. 2005. 192 с.

166. Топтыгина А.П., Солдатенкова H.A., Алешкин В.А. Использование иммунокорректора Полиоксидония при иммунизации детей вакциной приорикс // Иммунология. 2005. №5. С.308-311.

167. Трахтенберг И.М., Иванова JI.A. Тяжелые металлы и клеточные мембраны // Медицина труда и промышленная экология. 1999. №11. С. 28-31.

168. Урбан Е.О. Эффективность иммуномодулирующей терапии у детей с бронхиальной астмой, с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности // Автореферат дисс . к.м.н. Ростов-на-Дону. 2004. с.22.

169. Урбазаева Л.Б. Медико-экологические параллели здоровья детей в зоне Байкальского промышленного узла Республики Бурятия // Педиатрия. 2000. №1. С. 57-59

170. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. .с.

171. Учайкин В.Ф., Полеско И.В., Слепушкин А.Н. и др. Вакцинопрофилактика гриппа. М. 1998. С. 43-49.

172. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика. Настоящее и будущее. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2001. С. 399.

173. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика и лечение гриппа у детей // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. №1. С. 17-21.

174. Федоров A.M., Митюшин И.Л., Таточенко В.К. Вакцинация детей против гриппа // Фарматека. 2002. №11. С.27-31.

175. Федоров A.M., Ляшко В.В. Вся правда о прививках // Эксмо. 2012. 472 С.

176. Фельдблюм И.В., Исаева Н.В., Меньшикова М.Г. и др. Опыт вакцинопрофилактики гриппа среди контингентов риска // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. №2. С. 16-20.

177. Хаитов P.M., Некрасов A.B., Горбунов М.А. и др. Вакцинация грипполом детей // Вакцинация. 2001. № 5. С. 6-7.

178. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. 1999. №1. С. 14-17.

179. Хаитов P.M., Пинегин Б.В, Истамов Х.И. Экологическая иммунология. -М.: ВНИРО, 1995.219 с

180. Харит С.М., Черняева Т.В., Лакоткина Е.А. и др. Сравнительная оценка эффективности медикаментозной профилактики осложнений коревой вакцинации у часто болеющих детей // Вопросы современной педиатрии. 2002. №3. С. 40-42.

181. Харит С.М., Начарова Е.П., Черняева Т.В. Безопасность инактивированной полимер-субъединичной тривалентной гриппозной вакцины. Пострегистрационное наблюдение // Вопросы современной педиатрии. 2009. Т. 8. №3. С. 37-41.

182. Харит С.М., Черняева Т.В., Лакоткина Е.А. Опыт вакцинации часто болеющих детей // Вакцинация. 2004. №2. С. 6-9.

183. Харламова Ф.С. Грипп у детей: лечение и профилактика осложнений // Лечащий врач. 2007.№1. С.34-41.

184. Ходько O.K. Адаптивно-компенсаторные реакции при первичной и вторичной иммунной недостаточности у детей // автореф. дисс. . к.м.н. Екатеринбург. 2006. 24 с.

185. Чеботарева Т.А. Комбинированный метод профилактики гриппа и ОРВИ у детей // Детские инфекции. 2004. Т.7. №2. С. 34-37.

186. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В., Каряева С.К., Лазарев В. В. Клиническая эффективность профилактики гриппа и других ОРВИ у детей, проживающих в районе экологического неблагополучия // Педиатрия. 2009. №6. С. 104-111.

187. Чеботарева Т.А., Тимина В.П., Малиновская В.В., Павлова Л.А. Применение виферона при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях у детей // Детский доктор. 2000. №5. С. 16-18.

188. Черешнев В.А. Экология, иммунитет, здоровье // Известия уральского государственного университета. 2000. №19. С.

189. Черешнев В.А., Кеворков H.H., Бахметьев Б.А. и др. Физиология иммунной системы и экология // Иммунология . 2001. №3 .С. 12-16.

190. Черняева Т.Ч., Кузмичёв Ю.Г., Божатков Д.К. Загрязнение окружающей среды промышленного города тяжёлыми металлами и состояние здоровья детей. Матриалы VIII Всероссийского съезда гиг. и сан. врачей. Сб. науч. тр. Т. 1.М. 1996. С. 202-204.

191. Чешик С.Г. Грипп // Детские инфекции. 2005. №4. С. 56-63.

192. Чуканин H.H., Васильев В.И. Окружающая среда и периферическая красная кровь // Экология и здоровье детей. Под ред. Студеникина М.Я., Ефимова A.A. -М.: Медицина, 1998. С. 285-309.

193. Шамшева О.В., Осипова М.А., Поляков В.А. Форсифицированная вакцинация против гепатита В детей со злокачественными опухолями // Детские инфекции. 2003. №4. С. 10-13.

194. Шамшева О.В., Учайкин В.Ф., Бурцева Е.И. и др. Эффективность иммунопрофилактики гриппа субъединичной вакциной инфлювак у детей с соматической патологией // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2000. Т. 45. №4. С. 24-26.

195. Шарапова О.В., Корсунский A.A. Инфекционные болезни у детей: прошлое, настоящее и будущее // Детские инфекции. 2003. №3. С.4-6.

196. Шаханина И.Л., Болотовская Т.П., Осипова Л.А. Инфекционная патология в России: эпидемиологическая и экономическая значимость // Ж. эпидемиология и инфекционные болезни. 1996. №1. С. 15-20.

197. Шаханина И.Л. Грипп и острые респираторные заболевания -приоритетная социально-экономическая проблема здравоохранения // Ж. эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. №9. С. 169-172.

198. Шварцкопф Е.С., Окушко Р.В., Калуцкий П.В. Некоторые особенности показателей иммунного статуса у детей в Приднестровье, страдающих БА

199. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2008. №3. с.93-97.

200. Щеплягина JI.A. Подходы к оценке воздействия на детей промышленного загрязнения окружающей среды // Медицина труда и промышленная экология. 1999. №9. С. 27-30.

201. Щеплягина Л.А., Римарчук Г.В., Борисова О.И. Организация медицинского наблюдения за детьми в районах экологического неблагополучия // Лекция 2. М. 1998. 35 С.

202. Щеплягина Л.А., Римарчук Г.В., Круглова И.В., Борисова О.И. Новые технологии в лечении острых респираторных заболеваний у детей // Лекции для врачей. М. 2009. 28 С.

203. Экологические проблемы педиатрии: Сборник лекций для врачей / Под ред. Щеплягиной Л.А., Римарчук Г.В., Ременник Л.В., Сухаревой Л.М. М., 1997. 160 с.

204. Экопатология детского возраста. Под ред. Ярыгина В.Н., Пивоварова Ю.П., Демина В.Ф., Ключникова С.О. М., 1995. 376 с.

205. Эрман М.В. Распространённость патологии мочевыделительной системы у детей с учётом экологической обстановки // Экология детства: социальные и медицинские проблемы. Санкт-Петербург. 1994. С. 179.

206. Эюбова А.А., Нарсуллаева Г.М. Эффективность вакцины Инфлювак в профилактике гриппа у часто болеющих детей // Педиатрия. 2004. №2. С. 9799.

207. Ярилин А. А. Интерфероны. Молекулярное многообразие и биологические свойства//БИО-препараты. 2006. №1 (21). С. 2-5.

208. Abramson JS. Intranasal, cold-adapted, live, attenuated influenza vaccine. Pediatr infect Dis J 1999; 18: 1103-04.

209. Albright J.F., Goldstein R.A. Airborne pollutants and the immune system // Otolaryngol Head Neck Surg. 1996; 114 (2): 232-238.

210. Alia Eldin H, Kari G. Nicholson, Victoria S. Hammersley, Julie Kent. Influenza vaccination in patient with asthma: effect on peak expiratory flow, asthma symptoms and use o medication // Vaccine. 1998; 15: 1008-1009.

211. Altunkova I., Koleva M., Rangachev I., Baltadzhieva D., Bocheva T. Changes in the humoral immune response in occupational exposure to metal aerosols // Probl. Khig. 1996; 21: 122-130.

212. Amorij JP, Huckriede A, Wilschut J, Frijlink HW, Hinrichs WL. Development of stable influenza vaccine powder formulations: challenges and possibilities. Pharm Res 2008; 25: 1256-73.

213. Arnou R, Eavis P, Pardo JR, Ambrozaitis A, Kazek MP, Weber F. Immunogenisity, large scale safety and lot consistency of an intradermal influenza vaccine in adults ages 18-60 years: Randomized, controlled, phase III trial. Hum Vaccin 2010: 6: 346-54.

214. Arnou R, Icardi G, De Decker M, et al. Intradermal influenza vaccine for older adults: a randomized cjntrolled multicenter phase III study. Vaccine 2009; 27: 7304-12.

215. Artenstein, Andrew W. «Vaccines: A Biography».// 1st Edition., 2010.

216. Asahi-Ozaki Y, Yoshikawa T, Iwakura Y, et al. Secretory IgA antibodies provide cross-protection against infection with different strains of influenza B virus. J Med Virol 2004; 74: 328-35.

217. Asif M., K. Jenkins K., L. Hilton L., et al. Cytokines as adjuvants for avian vaccines // Immunology and Cell Biology. 2004; 82: 638-643.

218. Atmar RL, Keitel WA, Cate TR, Munoz FM, Ruben F, Couch RB/ A dose-response evaluation of inactivated influenza vaccine given intranasally andintranassally and intramuscularly to healthy young adults. Vaccine 2007; 25: 536773.

219. Auewarakul P, Kositanount U, Sornsathapornkul P, Tothong P, Kanyok R, Thongcharoen P. Antibody responses after dose-sparing intradermal influenza vaccination. Vaccine 2007; 25: 659-63.

220. Avtushenko SS, Sorokin EM, Zoschenkova NY, Zacharova NC, Naichin AN. Clinical and immunological characteristics of the emulsion form of inactivated influenza vaccine delivered by oral immunization. J Biotechnol 1996; 44: 21-28.

221. Azad N, Rojjanasakul Y. Vaccine delivery current trends and future. Curr Drug Deliv 2006; 3: 137-46.

222. Bakke H, Samdal HH, Hoist J, et al. Oral spray immunization may be an alternative to intranasal vaccine delivery to induce systemic antibodes but not nasal mucosal or cellular immunity. Scand J Immunil 2006; 63: 223-31.

223. Barchfeld GL, Hessler AL, Chen M, Pizza M, Rappuoli R, Van Nest GA.The adjuvant MF59 and LT-K63 enhance the mucosal and systemic immunogenicity of subunit influenza vaccine administered intranasally in mice. Vaccine 1999; 17: 695-704.

224. Baxter J, Mitragotry S. Needle-free liquid jet injections: mechanisms and applications. Expert Rev Med Devices 2006; 3: 565-74.

225. Belshe R, Lee MS, Walker RE, Stoddart J, Mendelman PM. Safety, immunogenicity and efficacy of intranasal, live attenuated influenza vaccine. Expert Rev Vaccines 2004; 3: 643-54.

226. Belshe RB, Newman FK, Cannon J, et al. Serum antibody responses after intradermal vaccination against influenza. N Engl J Med 2004; 351: 2286-94.

227. Belshe RB, Newman FK, Wilkins K, et al. Comparative immunogenicity of trivalent influenza vaccine administered by intradermal or intramuscular route in healthy adults. Vaccine 2007; 25: 6755-63.

228. Binns H.J., Campbell C., Brown M.J. Interpreting and managing blood lead levels of less than 10 microg/dL in children and reducing childhood exposure to lead: recommendations of the Centers for Disease Control and Prevention

229. Advisory Committee on Childhood Lead Poisoning Prevention // Pediatrics. 2007; 120: 1285.

230. Boyce TG, Hsu HH, Sannella EC, et al. Safety immunogenicity of adjuvanted and unadjuvanted subunit influenza vaccines administered intranasally to healthy adults. Vaccine 2000: 19: 217-26.

231. Bracci L., Canini I., Venditti M., et al. Type I IFN as a vaccine adjuvant for both systemic and mucosal vaccination against influenza virus. Vaccine. 2006; 24 (Suppl 2):S2.56-57.

232. Brydak L.B., Machala M. Humoral immune response to influenza vaccination in patients from high risk groups // Drugs. 2000; 60(1): 35.

233. Challacombe S, Coogan M, Williams D, Greenspan J. Overview and reseachthagenda airsing from the 5 World Workshop on Oral Health and Disease in AIDS. Adv Dent Res 2006; 19: 5-9.

234. Centers for disease control and prevention. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. 2006; 55 (PR-10): 1-42.

235. Chen D, Endres RL, Erickson CA, Maa YF, et al. Epidermal powder immunization of mice and monkeys with an influenza vaccine. Vaccine 2003; 21: 2830-36.

236. Chen R.T. Prevention and control of influenza recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices // Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2000; 49: 1-37.

237. Chen Y.W., Huang C.F., Yang C.Y., et al. Inorganic mercury causes pancreatic beta-cell death via the oxidative stress-induced apoptotic and necrotic pathways // Toxicol Appl Pharmacol. 2010; 243(3): 323-331.

238. Chi RC, Rock MT, Neuzil KM. Immunogenicity and safety of intradermal influenza vaccination in healthy older adults. Clin Infect Dis 2010; 50: 1331-38.

239. Chisolm J.J., Thomas D.J., Hamill T.G. Erythrocyte porphobilinogen synthase activity as an indicator of lead exposure in children // Clinical Chem. 1985; 31: 601-605.

240. Chiu SS, Chan KH, Tu W, Lau YL, Peiris JS. // Immunogenicity and safety of intradermal versus intramuscular route of influenza immunization in infants less than 6 of age: a randomized controlled trial. Vaccine 2009; 27: 4843-39.

241. Chiu S.S., Lau Y.L., Chan K.H., et al. Influenza related hospitalizations among children in Hong Kong // New England J. of Medicine. 2002; 347: 20972103.

242. Chiu S.S., Peris JS, Chan KH, Wong WH, Lau YL. Immunogenicity and safety of intradermal influenza immunization at a reduced dose in heathy children. Pediatrics 2007; 119: 1076-82.

243. Cohen G., Nettleman M. Economic impact of Influenza vaccination in preschool children // Pediatrics. 2000; 106: 973-976.

244. Cooper G.S., Miller F.W., Germolec D.R. Occupational exposures and autoimmune diseases // Int Immunopharmacol. 2002; 2(2-3): 303-313.

245. Couch R., Keitel W., Cate T., et al. Prevention of influenza virus infection by current inactivated influenza virus vaccine. In: Option for the Control of Influenza III, L. Brown, A. Hampson, R. Webster (ed.) // Elsevier, 1996; 97-106.

246. Cox N.J. Bender C.A. The molecular epidemiology of influenza virus // Virology. 1995; 6: 359-370.

247. Cuburu N, Kweon MN, Song JH, et al. Subligual immunization induces broad-based systemic and mucosal immune responses in mice. Vaccine 2007; 25: 8598-610.

248. Darlow B.A., Winterborn C.C., Inder T.E., et al. The effect of selenium supplementation on outcome in very low birth weight infants: a randomized controlled trial. The New Zealnd Neonatal Study Group // J. Pediatr. 2000; 136(4):473-480.

249. Dahlgren J., Takhar H., Anderson-Mahoney P., et al. Cluster of systemic lupus erythematosus (SLE) associated with an oil field waste site: a cross sectional study // Environ Health. 2007; 22: 6-8.

250. Dawood F.S., Jain S., Finelli L., et al. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans // New England J. of Medicine. 2009; 361: 110.

251. Derek T., O'Hagan. Vaccine adjuvants preparation methods and research protocols. 2000; 283-297.

252. Dietert R.R. Developmental immunotoxicology: focus on health risks // Chem Res Toxicol. 2009; 22(1): 17-23.

253. Dietert R.R., Dietert J.M., Gavalchin J. Risk of autoimmune disease: challenges for immunotoxicity testing // Methods Mol Biol. 2010; 598: 39-51.

254. Dietert R.R., Piepenbrink M.S. Lead and Immune Function // Critical Reviews in Toxicology. 2006; 36(4):359-385.

255. Dietert R.R., Piepenbrink M.S. Perinatal immunotoxicity: why adult exposure assessment fails to predict risk // Environ Health Perspective. 2006; 114(4): 477483.

256. Dubensky TW Jr, Reed SG. Adjuvants for cancer vaccines// Semin Immunol. 2010 Jun; 22(3): 155-61.

257. Edwards J.R., Prozialeck W.C. Cadmium, diabetes and chronic kidney disease // Toxicology Appl Pharmacol. 2009; 238 (3): 289-293.

258. Elschina G., Bectemirov T., Lonskaya N., et al. Prophylactic efficacy of the inactivated influenza subunit vaccine Influvac in vaccinated school-age children // Epidemiol. Vaccinoprophyl. 2000; Special issue: 7-10.

259. Esposito S., Morchisio P., Cavagno R., et al. Effectiveness of influenza vaccination of children with recurrent respiratory tract infection in reducingrespiratory-related morbidity within the households // Vaccine. 2003; 21: 31623168.

260. Fiore A.E., Shay D.K. Broder K., et al. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2008 //MMWP. 2008; 57: 1-60.

261. Forrest B.D., Pride M.W., Dunning A.J., et al. Correlation of cellular immune responses with protection against culture-confirmed influenza virus in young children // Clin. Vaccine Immunology. 2008; 15(7): 1042-1053.

262. Freund J, Casals J, Hosmer E. Sensitization and antibody formation after injectin of tubercle bacilli and parafin oil // Proc Soc Exp Biol Med. 1937; 37: 509-13.

263. Garg S, Hoelscher M, Belser JA, et al. Needle-free scin partch delivery of a pandemic influenza vaccine protects mice from lethal viral challenge. Clin Vaccine Immunol 2007; 14: 926-28.

264. Gazzaniga A, Maroni A, Sangalli ME, Zema L. Time-controlled oral delivery systens for colon targeting. Expert Opin Drug Deliv 2006; 3: 583-97.

265. Gelinck LB, van den Bemt BJ, Marijt WA, et al. Intradermal influenza feasible. Vaccine 2009; 27: 2469-74.

266. Gill HS, Prausnitz MR, Coating formulations for microneedles. Pharm Res 2007; 24: 1369-80.

267. Giudice EL, Campbell JD. Needle-free vaccine delivery. Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 68-89.

268. Glenn GM, Flyer DC, Ellingsworth LR, et al. Transcutaneous immunization with heat-labile enterotoxin: development of a needle-free vaccine petch. Expert Rev Vaccines 2007; 6: 809-19.

269. Glenn GM, Kenney RT. Mass vaccination: solutions in the skin. Curr Top Microbiol Immunol 2006; 304: 247-68.

270. Glenny A, Pope C, Waddington H, Wallace V. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium-alum. // J Path Bacteriol. 1926; 29: 38-45.

271. Gluck U, Gebbers JO, Gluck R. Phase 1 evaluation of intranasal virosomal influenza vaccine with fhd without Escherichia coli heat-labile toxin in adult volunteers. J Virol 1999: 73: 7780-86.

272. Grandjean P., Landrigan P.J. Developmental neurotoxicity of industrial chemicals //Lancet. 2006; 368(9553): 2167-2178.

273. Groneberg DA, Paul H, Welte T. Novel strategies of aerosolic pharmacotherapy. Exp Toxicol Pathol 2006; 57 (suppl 2): 49-53.

274. Gruber C, Nilsson L, Bjoksten B. Do early childhood immunizations influence the development of atopy and do they course allergic reactions? // Ped Allerg Immunil. 2001; 12 (6): 296-310.

275. Gruber W. Children as a target for immunization. In: Textbook of Influenza. K-Nicholson, R. Webster, A. Hay (ed.), Blackwell Sei. 1998; 433-444.

276. Gutterman J.U. Cytokine therapeutics: lessons from interferon alpha // PNAS USA. Acad. Sei. USA. 1994; 91(4): 1198-1205.

277. Haigh W, Howell RW, Meichen FW. A comparative trial of influenza immunization by inhalation and hypojet methods. Practitioner 1973; 211: 365-70.

278. Hagiwar Y, Tsuji T, Iwasaki T, et al/ Effectiveness and safety of mutant Escherichia coli heat-labile enterotoxin (LT H44A) as an adjuvant for nasal influenza vaccine. Vaccine 2001; 19: 2071-79.

279. Hasegawa H, Ichinohe T, Strong P, et al. Protection against influenza virus infection by intranasal administration of hemagglutinin vaccine with chitin microparticles as an adjuvant. J Med Virol 2005; 75: 130-36.

280. Havarinasab S., Hultman P. Organic mercury compounds and autoimmunity // Autoimmune Rev. 2005; 4(5): 270-275.

281. Hemdan N.Y., Emmrich F., Faber S., Lehmann J., Sack U. Alterations of TH1/TH2 reactivity by heavy metals: possible consequences include induction of autoimmune diseases // Ann NY Acad Sei. 2007; 1109: 129-37.

282. Hertz-Picciotto I., Park H.Y., Dostal M., et al. Prenatal exposures to persistent and non-persistent organic compounds and effects on immune system development // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008; 102(2): 146-54.

283. Holladay S.D. Prenatal immunotoxicant exposure and postnatal autoimmune disease // Environ Health Perspective. 1999; 107(5): 687-691.

284. Holland D, Booy R, De Looze F, et al. Intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produces superior immunogenicity in elderly adults: a randomized controlled trial. J Infect Dis 2008; 198: 650-58.

285. Holmgren J, Czerkinsky C. Mucosal immunity and vaccines. Nat Med 2005; 11 (suppl 4): s45-53.

286. Hope-Simpson R.E., Golubev D.B. A new concept of the epidemic process of influenza A virus // Epidemiol, and Infec. 1987; 99: 5-54.

287. Horn P. S., Pesce A. J. Reference intervals / A User's Guide. Washington. 2005.

288. Hu H., Shih R., Rothenberg S., et al. The epidemiology of lead toxicity in adults: measuring dose and consideration of other methodologic issues // Environ Health Perspective. 2007; 115(3): 455-462.

289. Hu H., Tellez-Rojo M.M., Bellinger D., et al. Fetal lead exposure at each stage of pregnancy as a predictor of infant mental development // Environmental Health Perspectives. 2006; 114: 1730-1735.

290. Huang J, Garmise RJ, Crowder TM, et al. A novel dry powder influenza vaccine and intranasal delivery technology: induction of systemic and mucosal immune responses in rats. Vaccine 2004: 23: 794-801.

291. Hunsaker BD, Perino LJ. Efficacy of intradermal vaccination. Vet Immunol Immunopathol 2001; 79: 1-13.

292. Hurwitz E., Haber M., Chang A. Effectiveness of influenza vaccination of daycare children in reducing influenza-related morbidity among household contacts // JAMA. 2000; 284: 1677-1682.

293. Ichinohe T, Tamura S, Kawaguchi A, et al. Cross-protection against H5N1 influrnza virus infection is afforded by intranasal inoculation with seasonal trivalent inactivated influenza vaccine. J Infect Dis 2007: 196: 1313-20.

294. Inadera H. The immune system as a target for environmental chemicals: Xenoestrogens and other compounds // Toxicol Lett. 2006. Vol. 164(3). P. 191-206.

295. Illi SE, Von S Lan, Bergmann R, Niggerman R, Sommerfeld C. The role of Early Childhood Infections Diseases in Development of Asthma up to School Age // ACI International. 2001; 13: 99-106.

296. Jo YM, Song JY, Hwang IS, et al. Dose sparing strategy with intradermal influenza vaccination in patients with solid cancer. J Med Virol 2009; 81: 722-27.

297. Ivanova VT, Burtseva EI, Slepushkin AN, et al. Evolution of human influenza viruses at the boudary of XX and XI century in Russia // In abstract book of 5 Louis Pasteur Conference of Infecious Diseases, France. 2004: 22.

298. Kelada N., Shelton E., Kaufmann R.B., Khoury M.J. 5-Aminolevulinic acid dehydratase genotype and lead toxicity: a HuGE review // Am. Journal Epidemiol. 2001; 154: 1-13.

299. Kendal A.P. Cold adapted live attenuated influenza vaccines developed in Russia: can they contribute to meeting the needs for influenza control in other countries? //Europ. Journal Epid. 1997; 13: 591-609.

300. Kenney RT, Freeh SA, Muenz LR, Villar CP, Glenn GM. Dose sparing with intradermal injection of influenza vaccine. N Engl J Med 2004; 351: 2295-301.

301. Kersten G, Hirschberg H. Needle-free vaccine delivery. Expert Opin Drug Deliv 2007; 4: 459-74.

302. Kersten G, Hirschberg H. Antigen delivery systems. Expert Vaccines 2004; 3: 453-62.

303. Kim J., Nottingham L., Oh J., et al. Rational vaccine design through the use of molecular adjuvants // Gene. Ther. Mol. Biol. 1999; 3: 157-165.

304. Kim YC, Quan FC, Yoo DG, Compans RW, Kang SM, Prausnitz MR. Enhanced memory responses to seasonal H1N1 influenza vaccination of the skin with the use of vaccine-coated microneedles. J Inject Dis 2010; 201: 190-98.

305. Kneyber M.C., Moll H.A., de Groot R. Treatment and prevention of respiratory virus infection // European Journal Pediatr. 2000; 159(6): 399-411.

306. Koutsonanos DG, del Pilar Martin M, Zarnitsyn VG, et al/ Transdermal influenza immunization with vaccine-coated microneedle arrays. PLoS ONE 2009; 4: e4773.

307. Kunzi V, Klap JM, Seiberling MK, et al. Immunogenicity and safety of low dose virosomal adjuvanted influenza vaccine administered intradermally compared to intramuscular full dose administration. Vaccine 2009: 27: 3561-67.

308. Lanphear B.P., Dietrich K.N., Auinger P., et al. Subclinical lead toxicity in US children and adolescents. (Abstract) // Pediatric Res. 2000; 47(suppl): 152A.

309. Lanphear B.P., Howard C., Eberly S., et al. Primary prevention of childhood lead exposure: A randomized trial of dust control // Pediatrics. 1999; 103: 772-777.

310. Laube BL. Devices for aerosol delivery to treat sinusitis. J Aerosol Med 2007; 20 (suppl 1): s5-17.

311. Lee JW, Park JH, Prausnitz MR. Dissolving microneeddles for transdermal drug delivery. Biomaterials 2008; 29: 2113-24.

312. Lutticken D. Viral disease of the immune system and strategies to control infectious bursal disease by vaccination // Acta Vet. Hung. 1997; 45(3): 239-249.

313. Lynch Neif A.I., Brown D.F. ICP-AES analysis and the composition of airborne and soil material in the vicinity of a lead/zink smelter complex // Journal of the air pollution control ass. 1980; 13(7): 257-260.

314. Lyn Finelli et al. Influenza-Associated Pediatric Mortality in the United State: Increase of Staphylococcus aureus Coinfection // J. Pediatrics. 2008; 122: 805-811.

315. Mahaffey K., McKinney J., Reigart J.R. Lead and compounds. In: Lippmann M, ed. Environmental toxicants, human exposures and their health effects. 2nd ed. New York, NY: John Wiley and Sons, Inc, 2000; 481-521.

316. Mahor S, Gupta PN, Raqat A, Vyas SP. A needle-free approach for topical immunization: antigen delivery via vesicular carrier system(s)/ Curr Med Chem 2007; 14: 2898-910.

317. Mann JJ, Waldman RH, Togo Y, Heiner GG, Dawkins AT, Kasel JA. Antibody response in respiratory secretions of volunteers given live and dead

318. Marth E., Jelovcan S., Kleinhappl B., Gutschi A., Barth S. The effect of heavy metals on the immune system at low concentrations // Int J Occup Med Environ Health. 2001; 14(4): 375-386.

319. Martinez FD. Complexities of the genetics of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1997. Oct; 156 (4 Pt 2): si 17-22.

320. Matriano JA, Cormier M, Johnson J, et al. Macroflux microprojection array patch technology: a new and efficient approach for intracutaneous immunization. PharmRes 2002; 19: 63-70.

321. McAllister DV, Wang PM, Davis SP, et al. Microfabricated needles for transdermal delivery of macromolecules and nanoparticles: fabrication methods and transport studies. Proc Nalt Acad Sci USA 2003; 100: 13755-60.

322. McCabe M.J., Whitekus M.J., Hyun J., et al. Inorganic mercury attenuates CD95-mediated apoptosis by interfering with formation of the death inducing signaling complex // Toxicol Appl Pharmacol. 2003; 190(2): 146-156.

323. McCluskie MJ, Weeratna RD, Clements JD, Davis HL. Mucosal immunization of mice using CpG DNA and/or mutants of the heat-label enterotoxin of Escherichia coli as adjuvants. Vaccine 2001; 19: 3759-68.

324. Mclnnes FJ, Thapa P, Baillie AJ, et al. In vivo evaluation of nicotin liophilised nasal insert in sheep. Int J Pharm 2005; 304: 72-82.

325. Medunitsin N.V., Avdeeva J.I., Acolzina S.E. et.al. Presence of cytokines in biological preparations // Biological. 2002; 30: 1-6.352. influenza virus. J Immunol 1968; 100: 726-35.

326. Mikszta JA, Alarcon JB, Brittingham JM, Sutter DE, Pettis RJ, Haevey NG. Improved genetic immunization via micromechanical disruption of skin-barrier function and targeted epidermal delivery. Nat Med 2002; 8:415-19.

327. Mitragontri S. Current status and future prospects of needle-free liquid jet injectors. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: 543-48.

328. Mitragontri S. Immunization without needles. Nat Rev Immunol 2005; 5: 90516.

329. Moldoveanu Z, Clements MK, Prince SJ Murphy BR, Mestecky J. Human immune responses to influenza virus vaccines administered by eyetemic or mucosal routes. Vaccine 1995; 13: 1006-12.

330. Monto A.S. The clinical efficacy of influenza vaccination // Pharmacogenomics. 1996; 9(3): 16-25.

331. Monto A., Davenport F., Napier J., Francis T. Effect of vaccination of a school-age population on the course of an A2/Hong Kong influenza epidemic // Bull. Wld. Hlth. Org. 1969; 41: 537 542.

332. Murphy B.R., Webster R.G. Orthomyxoviruses. In: Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M., et al. eds. Fields virology, third edition. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven Publishers, 1996; 1397-1445.

333. Mutsch M, Zhou W, Rhodes P, et al. Use of the inactivated intrasal influenza vaccine and the risk of Bell's palsy in Switzerland. N Engl J Med 2004; 350: 896903.

334. Neuzil K.M., Edwards K.M. Influenza vaccines in children // Sem Pediatrnfect Dis. 2002; 13: 174-181.

335. Neuzil K.M., Mellen B.G., Wright P.F., et al. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children // New England J. of Medicine. 2000; 342: 225-231.

336. Neuzil K., Zhu Y., Griffin M., et al. Burden of interpandemic influenza in children younger than 5 years: a 25-year prospective study // Journal Infect. Dis. -2002; 185: 147-152.

337. Newman SP, Pitcairn GR, Dalby RN. Drug delivery to the nasal cavity: in vitro and in vivo assessment. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2004; 21: 21-66.

338. Nicholson K.G. Managing influenza in primary care. Blackwell Science, 1999; 106.

339. Nicholson KG, Thompson CI, Klap JM, et al. Safety and immunogenicity of whole-virus. Alum-adjuvanted whole-virus, virosomal, and whole-virus intradermal influenza A/H9N2 vaccine formulations. Vaccine 2009; 28: 171-78.

340. Nugent J, Po AL, Scott EM. Design and delivery of non-parenteral vaccines. J Clin Pharm Ther 1998; 23: 257-85.

341. Nohria A. Rubin R. Cytokines as potential vaccine adjuvants // Biotherapy. 1994; 7(3-4):261-269.

342. Palache A.M. Influenza sub-unit vaccine-ten years experience // European Journal of Clinical Research. 1992; 3: 117-138.

343. Park C.L., Frank A.L., Sullivar M., et al. Influenza vaccination of children during acute asthma exacerbation and concurrent prednisane therapy // Pediatrics. 1996; 98(2): 196-200.

344. Pasquini S., Xiang Z., Wang Y., et al. Cytokines and costimulatory molecules as genetic adjuvants // Immunology and Cell Biology. 1997; 75: 397-401.

345. Pine S, Barackmen J, Ott G, O'Hagan D. Intranasal immunization with influenza vaccine and detoxifield mutant of heat labile enterotoxin from Escherichia coli (LTK 63). J Control Release 2002; 85: 263-70.

346. Podda A. The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants: experience with the MF59-adjuvanted vaccine // Vaccine. 2001; 19: 2673-2680.

347. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWP. 2005; 54: 1-40.

348. Prchal M, Pilz A, Simma O, Lingnau K. et all. Type I interferons as mediators of immune adjuvants for T- and B cell-dependent acquired immunity.// Vaccine. 2009. Dec 30; 27 (Suppl 6): 17-20.

349. Proietti E., Bracci L., Puzelli S., et al. Type IIFN as a natural adjuvant for a protective immune response: lessons from the influenza vaccine model // The Journal of Immunology. 2002; 169: 375-383.

350. Rajaraman P., Stewart P.A., Samet J.M., et al. Lead, genetic susceptibility, and risk of adult brain tumors // Cancer Epidemiol. 2006; 15(12): 2514-2520.

351. Ramon G. Sur l'aumentation anormale de l'antitoxine chez les chevaux producteurs de serum antidiphterique. // Bull Soc Centr Med Vet. 1925; 101: 22734.

352. Red Book: 2006. Report of the Committee in Infection Diseases. 25rd: American Academy of Pediatrics, 2006.

353. Reichert T., Sugaya N., Fedson D. et al. The Japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenza // New England J. of Medicine. 2001; 344: 889-896.

354. Rennels M.B., Meissner H.C. Technical Report. Reduction of influenza burden at the children // Pediatrics. 2002. - Vol. 110. - P. 80.

355. Robert B. Couch, Robert L. Atmar, Thomas R. Cate et all. Contrasting Effects of Type I Interferon as a Mucosal Adjuvant for Influenza Vaccine in Mice and Humans.// Vaccine. 2009.August 27; 27(39): 5344-5348

356. Rogan W.J., Reigart J.R., Gladen B.C. Association of amino-levulinate dehydratase levels and ferrochelatase inhibition in childhood lead exposure // J. Pediatric. 1986; 109: 60-64.

357. Senda T. Structure and function of cytokines and receptions // Protein Nucl. Acid and Enzyme. 1999; 44(4):318-324.

358. Senel S, Kremer N, Nagy K, Squier C. Delivery of bioactive peptides and proteins across oral (buccal) mucosa. Curr Pharm Biotechnol 2001; 2: 175-86.

359. Sun L., Hu J., Zhao Z., et al. Influence of exposure to environmental lead on serum immunoglobulin in preschool children // Environmental Research. 2003.; 92(2): 124-128.

360. Saravolac E.G., Sabula D., Crist C., et al. Immunoprophylactic strategies against respiratory influenza virus infection // Vaccine. 2001; 19(17-19)2227-2232.

361. Schellekens RC, Stellaard F, Mitrovic D, Stuurman FE, Kosterink JG, Frijlink HW. Pulsatile drug delivery to ileo-colonic segments by structured incorporation of disintegrants in pHresponcive polymer coatings. J Control Release 2008; 132: 91-98.

362. Schwartz J. Particulate air pollution and chronic respiratory disease // Environ. Res. 1993; 62: 7-13.

363. Schwartz J. Low-level lead exposure and children's IQ: a meta-analysis and search for a threshold // Environ Res. 1994; 65: 42-55.

364. Schwartz G.G., Il'yasova D., Ivanova A. Urinary cadmium, impaired fasting glucose, and diabetes in the NHANES III // Diabetes Care. 2003; 26(2): 468-470.

365. Selgrade M.X., Lawrence D.A., Ullrich S.E., et al. Modulation of T-helper cell populations: potential mechanisms of respiratory hypersensitivity and immune suppression // Toxicol Appi Pharmacol. 1997; 145(1): 218-229.

366. Sikora AG, Jaffarzad N, Hailemichael Y, et all. IFN-alpha enhances peptide vaccine-induced CD8+ T cell numbers, effector function, and antitumor activity.// J Immunol. 2009. Jun 15; 182(12):7398-407.

367. Silwerman M. Markers of early asnhma/ Parallel session "Asthma and allergy early markers and predictors" at International Pediatric Respiratory and Allergy Congress. 2001.

368. Singh AM, Moore PE, Gern JE, et al. Bronchiolitis to asthma: a review and coll for studies of gene-virus interactions in asthma causation. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175(2): 108-19.

369. Siscovick D.S., Raghunathan T.E., Lin D., et al. Influenza vaccination and the risk of primary cardiac arrest // Am. J. Epidemiol. 2000; 152(7): 674-677.

370. Smith DJ, Bot S, Dellamary L, Bot A. Evaluation of novel aerosol formulations designed for mucosal vaccination against influenza virus. Vaccine 2003: 21: 2805-12.

371. Snoeijs T., Dauwe T., Pinxten R., Vandesande F., Eens M. Heavy metal exposure affects the humoral immune response in a free-living small songbird, the great tit // Archives of Environmental Contamination and Toxicology. 2004. 46(3): 399-404.

372. Soane RJ, Frier M, Perkins AC, Jones Ns, Davis SS, Ilium L. Evaluation of the clearance characteristics of bioadhesive systems in humans. Int Pharm 1999; 178: 55-65.

373. Song JH, Nguyen HH, Cuburu N, et al. Sublingual vaccination with influenza virus protects mice against lethal viral infections. Proc Natl Acad Sei USA 2008; 105: 1644-49.

374. Sprenger M. J. W. et al. Influenza mortality excess death in the elderly 19671982 // Epidem. Int. 1989; 103: 633-641.

375. Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size. // BMJ. 1989. Nov 18;299(6710): 1259-60

376. Sugimura T, Ito Y, Tananari Y, et al. Improved antibody responses in infants less than 1 year old using intradermal influenza vaccination. Vaccine 2008; 26: 2700-05.

377. Sullivan VJ, Mikszta JA, Laurent p, Huang J, Ford B. Noninvasive delivery technologies: respiratory delivery of vaccines. Expert Opin Drug Deliv 2006; 3: 87-95.

378. Tellez-Rojo M.M., Bellinger D.C., Lamadrid-Figueroa H., et al. Longitudinal associations between blood lead concentrations <10 ug/dL and neurobehavioral development in environmentally-exposed children in Mexico City // Pediatrics. 2006; 118: 323-330.

379. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). http://www.ema.europa.eu/humandocs/Human/EPAR/intanza/intanza.htm.2010(ac cessed July 1, 2010).

380. Tino F. Schwarz. Кандидатная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ) с адъювантом AS04 и ее влияние на заболеваемость раком шейки матки http://health-ua.eom/articles/2163 .html

381. Toporovski R, Morrow MP, Weiner DB. Interferons as potential adjuvants in prophylactic vaccines.//Expert Opin Biol Ther. 2010 Oct; 10(10): 1489-500

382. Tovey MG, Lallemand C, Thyphronitis G. Adjuvant activity of type I interferons. // Biol Chem. 2008; 389(5): 541-5.

383. Tumpey TM, Renshaw M, Clements JD, Katz JM. Mucosal delivery of inactivated influenza vaccine induces B-cell-dependent heterosubtypic cross-protection against lethal influenza A H5N1 virus infection. J Virol 2001; 75: 514150.

384. Ugwoke MI, Agu RU, Verbeke N, Kinget R. Nasal mucoadhesiv drug delivery: background, applications, trends and future perspectives. Adv Drug Deliv Rev 2005; 57: 1640-65.

385. Umeta M., West C.E., Haidar J., Derenberg P., Hutvast J.G. Zinc supplementation and stunted infants in Ethiopia: a randomized controlled trial // Lancet. 2000; 355: 2021-2026.

386. Vidgren MT, Kublik H. Nasal delivery systems and their effect on deposition and absorption. Adv Drug Deliv Rev 1998; 29: 157-77.

387. Vogel FR, Hem SL. Immunologic Adjuvants //Vaccines. 4th ed. Philadelphia, PA: Saunders. 2004. P. 69-79.

388. Waknine. Influenza Vaccine Coverage Remains Low in Pediatric Asthma Patient/MMWR. 2007; 56(09): 193-196.

389. Waldman RH, Jurgensen HF, Olsen GN, Ganguly R, Jonson JE 3rd. Immun response of the human respiratory tract I: Immunoglobulin levels and influenza virus vaccine antibody response. J Immunol 1973; 111: 38-41.

390. Waldman RH, Mann J J, Kasel JA. Influenza virus neutralizing antibody in human respiratory secretions. J Immunol 1968; 100: 80-85.

391. Waldman RH, Mann JJ, Small PA. Jr. Immunization against influenza: prevention of illness in man by aerosolized inactivated vaccine. JAMA1969; 207: 520-24.

392. Waldman RH, Wigly FMSPA Jr. Specificity of respiratory secretion antibody against influenza virus. J Immunol 1970; 105: 1477-83.

393. Warren M.J., Cooper J.B., Wood S.P., et al. Lead poisoning, haem synthesis and 5-aminolaevulinic acid dehydratase // Trends Biochem Sci. 1998. - Vol. 23. -P. 217-221.

394. Wilschut J, McElhaney JE, Palache AM. Rapid Reference Influenza: 2nd end. London: Mosby/Elsevier Science, 2006.

395. Wilschut J, de Jonge J, Huckriede A, Amorij JP, Hinrichs WL., FriJlink HW. Preservation of influenza virosome structure and function during freeze-drying and storage. J Liposome Res 2007; 17: 173-82.

396. WHO. WHO position paper (macroepidemiology). Wkly Epidemiol Rec 2005; 80: 279-87.

397. Wood RA, Berger M, Dreskin SC, et al. An algorithm for treatment of patients with hypersensitivity reactions after vaccines // Pedianrics. 2008; 122 (3): e771-e777.

398. Yamaya M, Sasaki H. Rhinovirus and asthma. Viral Immunol 2003; 16(2): 99-109.

399. Zheng-yan Z., Rong L., Li S., Zhi-yu L., Ru-lai Y. Effect of lead exposure on the immune function of lymphocytes and erythrocytes in preschool children // Journal of Zhejiang University Science A. 2004; 5(8): 1001-1004.

400. Zimmer S.M., Burke D.S. Historical perspective emergence of influenza A(H1N1) viruses //New England J. of Medicine. 2009; 361: 279-285.