Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:Профилактика гиперплазии неоинтимы сосудистых анастомозов после реконструктивных операций у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей
- Ученая степень
- кандидата педагогических наук
- ВАК РФ
- 14.01.26
Автореферат диссертации по медицине на тему Профилактика гиперплазии неоинтимы сосудистых анастомозов после реконструктивных операций у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей
На правах рукописи
КОМОВ КОНСТАНТИН ВИТАЛЬЕВИЧ
Профилактика гиперплазии неоинтимы сосудистых анастомозов после реконструктивных операций у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей
14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2010
0046И4УИ
004604902
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор Кузнецов Максим Робертович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Вирганский Анатолий Олегович
доктор медицинских наук,
профессор Троицкий Александр Витальевич
Ведущая организация:
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН
Защита состоится «......».................................2010 года в 14 часов
на заседании диссертационного совета Д 208.072.03 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Автореферат разослан «..........»....................................................2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор М.Ш. Цициашвили
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Несмотря на успехи хирургии в лечении больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, связанные с применением современных высокотехнологичных материалов и использованием новых малоинвазивных методик, результаты лечения по сей день остаются неудовлетворительными, поскольку ни один из предложенных на данный момент способов лечения не позволяет достичь оптимальных отдаленных результатов. Это связано с высоким процентом осложнений, развивающихся как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде.
Одним из наиболее распространенных послеоперационных осложнений является появление стеноза реконструированных артерий, развивающееся приблизительно у 50% оперированных больных (Зубилевич Т. и соавт. 1999, МоШош Р. е1 а1. 2002).
Как известно, основной причиной развития стеноза сосудистых анастомозов в послеоперационном периоде является гиперпролиферация интимы и субинтимальных компонентов артериальной стенки в зоне сосудистого имплантата (Затевахин И.И. и соавт. 1993, МогавсЬ Б. й а1. 1997, Белов Ю.В. и соавт. 2001, ЗсЫШпцег М. сЧ а1. 2005).
К настоящему времени исследователи уже располагают большим выбором профилактических методик, направленных на подавление гиперпролиферации клеток. К таковым можно отнести технологи, направленные на создание наиболее совершенных стентов и протезов в наименьшей степени травмирующих сосудистую стенку и ремоделирующих кровоток, использование имплантатов с покрытием из антипролиферативных агентов, таких как цитостатики и трансформированные методами генной инженерии клетки интимы.
Но наиболее перспективным способом профилактики стеноза сосудистых анастомозов в настоящей момент можно считать воздействие на гиперпролиферацию неоинтимы путем подавления роста соединительной ткани.
Для этих целей можно использовать фермент гиалуронидазу (лидазу), специфическим субстратом которого служит гиалуроновая кислота.
Одним из препаратов, содержащих в своей основе лидазу, является «Лонгидаза», в состав которой также входит высокомолекулярный водорастворимый носитель Поли-М-оксид, обладающий иммуномодулирующим, антиоксидантным и противовоспалительным действием.
Препарат «Лонгидаза» является лекарственным средством, применяемым в хирургии, травматологии, ортопедии, гинекологии, косметологии для лечения патологических состояний соединительной ткани таких, как коллагенозы, фиброзы, рубцы, склеродермия, пневмофиброзы и ряд других (Дворников A.C. и соавт. 2006, Пушкарь Д.Ю. и соавт. 2006, Саханов В.А.и соавт. 2007, Смирнова Л.Е. и соавт. 2007).
Препарат обладает способностью вызывать деструкцию патологической соединительной ткани и препятствовать продуктам деструкции вновь стимулировать фиброзный процесс, однако опыта его применения в сосудистой хирургии в настоящее время нет, что и определило постановку цели исследования.
Цель исследования
Разработать и оптимизировать схему профилактики стенозов сосудистых анастомозов, обусловленных гиперплазией неоинтимы, у больных облитерирующим атеросклерозом перенесших реконструктивное
хирургическое вмешательство на артериях таза и нижних конечностей путем применения препарата гиалуронидазы - «Лонгидаза 3000 МЕ».
Согласно цели исследования в работе были поставлены следующие конкретные задачи:
1. Обосновать необходимость профилактики гиперплазии неоинтимы сосудистых анастомозов с использованием препаратов гиалуронидазы (лидазы).
2. Разработать научно обоснованную схему интраоперационной и послеоперационной профилактики стеноза сосудистых анастомозов с применением препарата «Лонгидаза 3000 МЕ».
3. Оценить эффективность комплексной терапии с использованием «Лонгидаза 3000 МЕ» для профилактики стенозов сосудистых анастомозов после реконструктивных хирургических вмешательств на аорте, магистральных артериях таза и нижних конечностей.
4. Оценить переносимость и выявить возможные побочные эффекты и осложнения при использовании инъекционной формы «Лонгидаза 3000 МЕ» в комплексном лечении больных облитерирующим атеросклерозом.
Научная новизна
Впервые в научной и клинической практике для профилактики стеноза сосудистых анастомозов, обусловленного гиперплазией неоинтимы, у больных облитерирующим атеросклерозом, перенесших реконструктивные операции на аорте, артериях таза и нижних конечностей был применен препарат, основными свойствами которого являются прямое воздействие катаболического фермента - гиалуронидазы на важный компонент экстрацеллюлярного матрикса эндотелия - гиалуроновую кислоту и иммунологически опосредованное влияние на процессы синтеза и деградации фибриллярных белков сосудистой стенки.
Обоснована необходимость медикаментозной профилактики гиперплазии неоинтимы.
Практическая значимость работы
Оценена эффективность профилактической терапии гиперплазии неоинтимы сосудистых анастомозов с использованием «Лонгидаза 3000 МЕ», кроме того, изучены переносимость препарата и вероятность развития побочных эффектов при его применении.
На основании полученных данных предложена патогенетически обоснованная схема профилактики стенозов сосудистых анастомозов с использованием инъекционной формы препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» у пациентов, страдающих облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и перенесших реконструктивные операции на аорте, артериях таза и нижних конечностей.
Предполагается, что применение предложенной схемы профилактики стенозов сосудистых анастомозов в хирургических стационарах позволит получить значительный экономический эффект связанный с уменьшением числа осложнений, повторных хирургических вмешательств и сокращением сроков временной нетрудоспособности пациентов в послеоперационном периоде.
Положения, выносимые на защиту
1. Для профилактики стеноза сосудистых анастомозов, обусловленного гиперплазией неоинтимы, после реконструктивных операций на магистральных артериях, требуется проведение специфической терапии.
2. Включение в комплексное лечение больных облитерирующим атеросклерозом, перенесших реконструктивные операции, препаратов
гиалуронидазы является одним из вариантов профилактики развития стеноза сосудистых анастомозов.
3. Способ профилактики стеноза сосудистых анастомозов после хирургической реконструкции магистральных артерий с использованием препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» позволяет значительно снизить частоту данного осложнения.
Внедрение
Способ профилактики стенозов сосудистых анастомозов у больных облитерирующим атеросклерозом, перенесших реконструктивные операции на аорте, артериях таза и нижних конечностей путем применения инъекционной формы препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» внедрен в практику клиники факультетской хирургии Московского факультета Российского государственного медицинского университета, хирургических отделений ЦКБ МП святителя Алексия и ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на третьем международном хирургическом конгрессе «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России», (Москва, 21-24 февраля 2008 г.), четырнадцатом Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 9-12 ноября 2008г.), а также на научно-клинической конференции кафедры факультетской хирургии Московского факультета Российского государственного медицинского университета и сотрудников центральной клинической больницы святителя Алексия митрополита Московского.
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 13 научных работ, из них 4 в центральной медицинской печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего в себя 34 отечественных и 75 иностранных источников, иллюстрирована 17 таблицами, 18 диаграммами, 11 рисунками и фотографиями.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа основана на данных обследования 58 больных, перенесших реконструктивные операции на аорте, артериях таза и нижних конечностей по поводу хронической артериальной недостаточности нижних конечностей в 2005 - 2008 годах.
Исследование проведено на базе кафедры факультетской хирургии Московского факультета РГМУ (ЦКБ МП святителя Алексия).
Основную группу составили 28 пациентов, 27 мужчин и 1 женщина, в возрасте от 48 до 65 лет, получавшие помимо стандартной терапии препарат «Лонгидаза 3000 МЕ».
Уровень хронической ишемии нижних конечностей пациентов основной группы находился в пределах IIB - IVA стадий по классификации В.С.Савельева. У 19 пациентов была выявлена ИБ ст ХАНК, у 4 пациентов IIIA ст, у 3 больных ШБ ст, и у 2 пациентов IVA ст (рисунок 1).
Основная группа
Контрольная группа
□ 11Б OIIIA
□ П1Б
□ IVA
□ 115 ВША
□ ШБ
□ IVA
Рисунок 1. Распределение больных основной и контрольной групп по степени ишемии конечности.
При этом пораженным сегментом артериального русла в 13-ти случаях были аорта и подвздошно-бедренные сосуды, в 9-ти случаях поверхностная бедренная и подколенные артерии. У 6 человек имелось сочетанное поражение как аорто-подвздошного, так и бедренно-подколенного сегментов (рисунок 2).
В контрольную группу вошли 30 пациентов в возрасте от 52 до 65 лет, которым в послеоперационном периоде проводилась стандартная консервативная терапия, направленная на улучшение реологических свойств крови.
Уровень хронической ишемии нижних конечностей пациентов контрольной группы находился в тех же пределах, что и в основной. У 17 пациентов была выявлена ИБ ст. ХАНК, у 10 пациентов ША ст., у 2 больных ШБ ст., и у одного пациента IV А ст {рисунок 1). При этом пораженным сегментом артериального русла в 8-ми случаях были аорта и подвздошно-бедренные сосуды, в 8-ми случаях поверхностная бедренная и подколенная артерии. У 14 человек имелось сочетанное поражение аорто-подвздошного и бедренно-подколенного сегментов (рисунок 2).
Основная группа Контрольная группа
id Аорта и подвздошно-бедренные сосуды рПБА и ПА
П Сочетанное поражение
□ Аорта и подвздошно-бедренные сосуды И ПБА и ПА
□ Сочетанное поражение.
Рисунок 2. Распределение больных основной и контрольной групп по локализации атеросклеротического поражения.
Пациенты обеих групп были обследованы по единой схеме, включавшей: выявление длительности заболевания, выраженности клинических симптомов, степени хронической артериальной недостаточности нижних конечностей по классификации В.С.Савельева, местные изменения конечностей, связь с курением и другими неблагоприятными факторами.
Лабораторная диагностика заключалась в определении показателей биохимического и клинического анализов крови, свертывающей и противосвертывающей систем крови, показателей ишемического и свободнорадикального повреждения тканей, определения АЧТВ, коалинового времени, тромбинового времени, уровней ПТИ, MHO, лактата, малонового диальдегида, С-реактивного белка.
Лабораторное исследование иммунологических показателей включало в себя определение числа лимфоцитов с различными маркерами дифференцировки, цитотоксических киллеров CD8, количества иммунокомпетентных клеток, экспрессирующих на поверхности молекулы адгезии CD lib, а также числа клеток, отвечающих за антителозависимую клеточную цитотоксичность CD 16 (NK), определение фагоцитарного индекса нейтрофилов и макрофагов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК ПЭГЗ%, ЦИК ПЭГ4%).
Также проводилось исследование уровней маркеров синтеза и деструкции фибриллярных белков: пептидносвязанного оксипролина (ПОП) и белоксвязанного оксипролина (БОП).
Комплекс инструментальных методов диагностики включал выполнение стандартной ультразвуковой допплерографии, ультразвуковой функциональной дебитометрии и ангиографического исследования. В послеоперационном периоде проводилось комплексное ультразвуковое исследование зоны сосудистых анастомозов для определения толщины комплекса интима-медиа и измерения градиента повышения скоростей кровотока, что позволило судить о степени стеноза.
Оценка клинической симптоматики, лабораторных данных и показателей инструментальных методов обследования проводилась до и после операции на 11, 41, 81 сутки, через 6 и 12 месяцев.
Всем пациентам основной и контрольной групп были выполнены операции с использованием синтетических протезов Gor-Tex (USA).
Среди больных основной группы 5 пациентов перенесли аорто-бифеморальное шунтирование или протезирование, 7 больным было выполнено линейное одностороннее аорто-бедренное шунтирование, 6 пациентов перенесли сочетанное аорто-бедренное и бедренно-подколенное шунтирование, 9 пациентам было выполнено бедренно-подколенное шунтирование. Одному пациенту было произведено одностороннее аорто-глубокобедренное шунтирование.
Семеро пациентов контрольной группы перенесли аорто-бифеморальное шунтирование или протезирование по поводу синдрома Лериша. Восьми больным выполнено бедренно-подколенное шунтирование. Четырнадцати пациентам, имеющим этажное поражение артериального русла, были произведены одномоментные вмешательства на аорто-подвздошном и бедренно-подколенном сегментах. Одному пациенту произведено двустороннее аорто-глубокобедренное шунтирование.
Все пациенты в послеоперационном периоде получали общепринятую терапию, направленную на улучшение реологических свойств крови, противовоспалительное и антибактериальное лечение.
В основной группе, больным вводился препарат «Лонгидаза 3000 МЕ» интраоперационно под адвентицию артерии в зоне проксимального и дистального анастомозов с последующими внутримышечными инъекциями в зоне дистального анастомоза на 5-е, 11-е и каждые последующие 10-е сутки до 81-х включительно.
Результаты и их обсуждение
В результате нашего исследования при физикальном осмотре больных в послеоперационном периоде не было выявлено признаков воспаления ран или инфицирования имплантатов. Ни у одного пациента основной группы не было отмечено каких-либо осложнений, связанных с применением Лонгидазы.
Результаты клинического анализа крови пациентов, участвующих в исследовании, укладывались в рамки нормального течения послеоперационного периода и свидетельствовали об отсутствии существенных системных признаков воспаления, таких как значительный лейкоцитоз, выраженный сдвиг влево лейкоцитарной формулы и ускорение скорости оседания эритроцитов. Клинически также не было выявлено ни одного случая нагноения операционной раны или сосудистого анастомоза. Полученные данные позволили считать раневой процесс у больных обеих групп асептическим и, соответственно, в наименьшей степени влияющим на процессы гиперплазии неоинтимы в реконструированном артериальном сегменте.
В процессе нашей работы у пациентов основной группы мы не выявили достоверных изменений показателей белково-синтетической
функции печени и концентрации в крови гепатоспецифических трансаминаз. Также при лечении Лонгидазой мы не обнаружили каких-либо нарушений в функции почек. Это подтверждалось нормальными уровнями значений мочевины и креатинина на всех этапах исследования.
Анализ полученных результатов относительно динамики деградации коллагена в основной и контрольной группе показал, что к 11-м суткам в контрольной группе деструкция фибриллярных белков была выше. Далее к 81-м суткам происходила значительная активация процессов деградации коллагена в основной группе (концентрация ПОП увеличилась на 27,0%) с последующим снижением до начальных значений. В контрольной группе также отмечалась активация процессов деградации коллагена, но в значительно меньшей степени. Даже через полгода после операции уровень деградации фибриллярных белков в контрольной группе был достоверно ниже, чем в основной.
Полученные результаты показали, что на фоне применения Лонгидазы процессы деградации коллагена достоверно повышаются, оставаясь сбалансированными, о чем свидетельствует возвращение концентрации ПОП к значениям, полученным до операции. Синтетическая активность в отношении коллагена в основной группе значительно ниже, чем в контрольной, поэтому при применении Лонгидазы соотношение процессов деградации-синтеза коллагена можно считать наиболее адекватным и достаточным для предотвращения процессов гиперплазии сосудистой интимы (рисунки 3, 4).
До операции
11
41
81
6 месяцев
•Основная группа - "Контрольная группа
Рисунок 3. Уровень пептидносвязанного оксипролина в основной и контрольной группе (мкг/мл).
До операции
6 месяцев
■Основная группа — "Контрольная группа
Рисунок 4. Уровень белоксвязанного оксипролина в основной и контрольной группе (мкг/мл).
У больных контрольной группы (не получавших Лонгидазу) на протяжении всего послеоперационного периода вплоть до 41-х суток, наблюдалась выраженная активация клеток моноцитарно-макрофагального ряда и, соответственно, запускались механизмы повреждения сосудистой стенки и ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса, путем активации фибробластов стромы и увеличения продукции ими различных фибриллярных белков (коллагенов всех типов, протеогликанов и гликопротеинов). Чрезмерное увеличение активности фибробластов с усилением их синтетической функции являлось субстратом для неконтролируемого роста интимы в зоне анастомозов и развития стеноза (рисунки 5, 6). Эти данные подтверждаются характером изменений концентрации оксипролинов и данными динамического ультразвукового исследования.
Основная группа CD8+ Основная группа CD11ß+ Основная группа CD16+ Контрольная группа CD8+ Контрольная группа CD11ß+ Контрольная группа CD16+
Рисунок 5. Изменения концентрации факторов клеточного иммунитета CD8+ CDlip+ CD16+ в основной и контрольной группе.
В группе пациентов, получавших Лонгидазу, были получены обратные результаты: отмечался выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект. Наблюдалось значительное снижение фагоцитарной активности и стабилизация показателей клеточного иммунитета. Это соответствовало нормальной активности фибробластных клеток стромы эндотелия и стабилизация процессов перестройки экстрацеллюлярного матрикса при отсутствии стимуляции фиброза продуктами деструкции коллагенов.
■Фагоцитоз нейтрофилов в основной группе Фагоцитоз нейтрофилов в контрольной группе ■Фагоцитоз моноцитов в основной группе Фагоцитоз моноцитов в контрольной группе
Рисунок 6. Изменение показателей фагоцитоза нейтрофилов и моноцитов в основной и контрольной группах.
Иными словами, формирование неоинтимы осуществлялось при адекватных уровнях деградации межуточного вещества стромы эндотелия. Применение Лонгидазы не только вызывало деструкцию патологической соединительной ткани, но и обеспечивало нормальный синтез стромы эндотелия.
Кроме того, наше исследование показало, что уровень маркеров неспецифического воспаления и повреждения в основной группе был ниже, чем в контрольной, что так же характеризует сниженную активность воспалительного процесса на фоне применения Лонгидазы.
При динамическом ультразвуковом исследовании у 23 (76,67%) пациентов контрольной группы на протяжении всего срока наблюдения, показатели скорости кровотока оставались стабильными, клинически сохранялся хороший результат от перенесенной операции (рисунок 7).
Показатели скоростей кровотока в зоне проксимального анастомоза в контрольной группе
11
сутки
« / 4—
\ /
\ г—ж А -♦-V тах (м/с) -■-V тт (м/с) -*-ТАМХ (м/с)
\ /
\У
41
сутки
81 сутки
6 мес 12 мес
Показатели скоростей кровотока в зоне дистального анастомоза в контрольной группе
-V тах (м/с) V min (м/с) ТАМХ (м/с)
12 мес
Рисунок 7. Динамика изменений средних показателей скоростей кровотока в области дистального и проксимального сосудистых анастомозов в контрольной группе
У 7 (23,33%) больных спустя 3 - 6 месяцев после сосудистого вмешательства вновь было отмечено увеличение скоростей артериального кровотока в области оперированного сегмента (рисунок 7).
В последующем у 4 пациентов это привело к развитию острого тромбоза имплантата с развитием высокой степени острой ишемии конечности и потребовало выполнения экстренной операции. При этом у всех этих больных интраоперационно в зоне реконструкции было выявлено разрастание неоинтимы, которое послужило причиной стеноза сосудистых анастомозов и привело к развитию тромбоза имплантата.
Еще у 1 больного тромбоз имплантата привел к развитию хронической ишемии конечности с возвратом до предоперационного уровня III Б.
У 26-ти пациентов основной группы (92,86%) на протяжении всего оставшегося периода наблюдения показатели средних скоростей кровотока в области операции оставались стабильными, в зоне сосудистой реконструкции наблюдался адекватный артериальный кровоток, сохранялся клинический положительный эффект выполненного реконструктивного вмешательства.
В двух случаях (7,14%) в позднем послеоперационном периоде (у одного пациента через 9, у другого через 12 месяцев после операции) отмечалось возрастание средних скоростей кровотока в области сосудистых анастомозов, что было расценено как сужение зоны артериальной реконструкции за счет разрастания неоинтимы. Тем не менее, данное сужение линий анастомозов не носило гемодинамически значимый характер и не потребовало дополнительного хирургического вмешательства (рисунок 8).
Показатели скоростей кровотока в зоне проксимального анастомоза в основной группе
-V шах (м/с) V тт (м/с) ТАМХ (м/с)
11 сутки 41 сутки 81 сутки 6 мес 12мес
-V тах (м/с) V тт (м/с) ТАМХ (м/с)
Показатели скоростей кровотока в зоне дистального анастомоза в основной группе
11 сутки 41 сутки 81 сутки 6 мес 12мес
Рисунок 8. Динамика изменений средних показателей скоростей кровотока в области дистального и проксимального сосудистых анастомозов в основной группе
Оценивая результаты проведенного исследования, можно утверждать, что применение препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» в комплексной терапии послеоперационного периода у больных облитерирующим атеросклерозом, перенесших реконструктивные операции на артериях нижних конечностей значительно улучшает результаты лечения, позволяет достичь более благоприятного течения послеоперационного периода с точки зрения развития реокклюзий: снизить частоту и тяжесть послеоперационных осложнений.
Выводы
1. Для профилактики стеноза сосудистых анастомозов, обусловленного гиперплазией неоинтимы, после реконструктивных операций на магистральных артериях, требуется проведение специфической терапии.
2. Включение в комплексное лечение больных облитерирующим атеросклерозом, перенесших реконструктивные операции, препаратов гиалуронидазы является одним из вариантов профилактики развития стеноза сосудистых анастомозов.
3. В проведенном исследовании к 81-м суткам рост концентрации белоксвязанного оксипролина в основной группе составил 5,67%, в контрольной группе 19,54%. Концентрация пептидносвязанного оксипролина к 81-м суткам в основной группе превышала исходную на 16,30%, а в контрольной была ниже на 0,66%, это отражало положительное влияние Лонгидазы на процессы синтеза и деградации фибриллярных белков, а соответственно, рост и деструкцию соединительной ткани неоинтимы в зоне анастомозов и иммунные основы патогенеза стеноза сосудистых анастомозов.
4. Предложенный способ профилактики стеноза сосудистых анастомозов после хирургической реконструкции магистральных артерий с использованием препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» позволяет значительно снизить частоту данного осложнения.
5. Интраоперационное подадвентициальное и послеоперационное внутримышечное введение препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» не вызывает аллергических реакций, нагноения ран, инфицирования протезов и нарушения целостности сосудистых анастомозов.
Практические рекомендации
1. Для профилактики развития стеноза сосудистых анастомозов оправдано применение инъекционной формы препарата «Лонгидаза 3000 МЕ».
2. Эффективной схемой профилактики стеноза сосудистых анастомозов можно считать интраоперационное подадвентициальное введение препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» в зонах проксимального и дистального анастомозов с последующим внутримышечным введением в зоне дистального сосудистого анастомоза на 5-е, 11-е, 21-е, 31-е, 41-е, 51-е, 61-е, 71-е и 81-е сутки послеоперационного периода.
3. При невозможности выполнения мероприятий, направленных на профилактику стеноза сосудистых анастомозов, показано регулярное (каждые два месяца в течение одного года) ультразвуковое наблюдение с определением градиентов скоростей кровотока в области оперативного вмешательства для своевременного выявления стеноза и повторного оперативного лечения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. М.Р.Кузнецов, В.М.Кошкин, К.В.Комов. Современные аспекты диагностики, профилактики и лечения реперфузионного синдрома. // Ангиология и сосудистая хирургия 2006, №1, С. 133-143.
2. А.В.Каралкин, М.Р.Кузнецов, В.М.Кошкин, К.В.Комов и соавт. Радионуклидная оценка перфузии мышц нижних конечностей в диагностике хронической артериальной недостаточности. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия 2006, №1, С.39-44.
3. М.Р.Кузнецов, В.М.Кошкин, Б.В.Болдин, К.В.Комов, П.А.Каралкин и соавт. Прогностический алгоритм развития стеноза сосудистых анастомозов после реконструктивных вмешательств. // Бюллетень НЦССХ
им. А.Н.Бакулева РАМН, том 6, №5, октябрь-ноябрь 2005, материалы двенадцатого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 28-31 октября 2006, С. 129.
4. М.Р.Кузнецов, Б.В.Болдин, К.В.Комов и соавт. Ультразвуковое ангиосканирование в диагностике функциональной полноценности сосудистых анастомозов после реконструктивных хирургических вмешательств. // Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции по функциональной диагностике «Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике», Москва, 17-18 апреля, 2007, С. 134.
5. Б.В.Болдин, М.Р.Кузнецов, К.В.Комов и соавт. Влияние иммунных и гемодинамических факторов на развитие стеноза артериальных анастомозов. // Материалы третьего международного хирургического конгресса «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России», Москва, 21-24 февраля 2008 г., С. 172-173.
6. М.Р.Кузнецов, Б.В.Болдин, К.В.Комов и соавт. Профилактика неоинтимальной гиперплазии сосудистых анастомозов у больных с хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, том 9, №6, ноябрь-декабрь 2008, материалы четырнадцатого Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов, Москва, 9-12 ноября 2008, С.115.
7. Б.В.Болдин, М.Р.Кузнецов, К.В.Комов и соавт. Прогнозирование стеноза артериальных анастомозов после реконструктивных сосудистых вмешательств. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, том 9, №6, ноябрь-декабрь 2008, материалы четырнадцатого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 9-12 ноября 2008, С. 155.
8. Е.Б.Петухов, М.Р.Кузнецов, К.В.Комов и соавт. Гемореологические нарушения при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, том 9, №6,
ноябрь-декабрь 2008, Четырнадцатый Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов, Москва, 9-12 ноября 2008, С.241.
9. Е.Б.Петухов, М.Р.Кузнецов, К.В.Комов и соавт. Гемореологические нарушения при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия, 2009, №2, С.13-18
10. М.Р. Кузнецов, Б.В. Болдин, К.В. Комов, А.С. Тепляков, И.В.Косых. Современное состояние проблемы реокклюзии после реконструктивных вмешательств на артериях таза и нижних конечностей у больных облитерирующим атеросклерозом. // Ангиология и сосудистая хирургия 2009, том 15, №4 С. 145-151.
11. Kuznetsov M.R, Boldin B.V, Turkin P.Y, Komov K.V. et al. Expert system of forecasting of the remote results of surgical treatment of the obliterating atherosclerosis. // The eighth international conference high medical technologies in XXI century, October 25 - November 1, 2009, Spain Benidorm p. 47.
12. Kuznetsov M.R, Boldin B.V, Rodionov S.V, Komov K.V. et al. Preventive maintenance late trombotic complications after reconstructive vascular operations on arteries of the lower limbs. // The eighth international conference high medical technologies in XXI century, October 25 - November 1, 2009, Spain. Benidorm p. 49.
13. Kuznetsov M.R, Boldin B.V, Rodionov S.V, Turkin P.Y, Komov K.V. et al. Preventive maintenance hyperplasia of neointima of vascular anastomosises after reconstructive vascular operations on arteries of the lower limbs. // The eighth international conference high medical technologies in XXI century, October 25 - November 1, 2009, Spain. Benidorm p. 50
Оглавление диссертации Комов, Константин Витальевич :: 2010 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА! СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ СТЕНОЗОВ СОСУДИСТЫХ АНАСТОМОЗОВ ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ АРТЕРИАЛЬНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ НА АРТЕРИЯХ ТАЗА И НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Характеристика обследованных больных.
2.2 Методы обследования больных.
Клинические методы обследования.
Лабораторные методы обследования.
Инструментальные методы обследования.
2.3 Методы лечения больных.
2.4 Математическая обработка результатов.
ГЛАВ III. ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ.
3.1 Обоснование возможности применения «Лонгидазы» для профилактики гиперплазии неоинтимы.
3.2 Результаты клинического анализа крови.
3.3 Результаты биохимического анализа крови.
3.4 Синтез и деградация фибриллярных белков.
3.5 Анализ иммунного статуса.
3.6 Показатели гипоксии нижних конечностей и перекисного окисления липидов.
3.7 Показатели гемостаза при лечении хронической артериальной недостаточности.
ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.
4.1 Клиническая оценка эффективности хирургического лечения.
4.2 Динамика изменений ультразвуковых показателей кровотока.
Клинические примеры.
4.3 Обоснование полученных результатов лечения хронической артериальной ишемии нижних конечностей.
Введение диссертации по теме "Сердечно-сосудистая хирургия", Комов, Константин Витальевич, автореферат
Несмотря на успехи хирургии в лечении больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, связанные с применением современных высокотехнологичных материалов и использованием новых малоинвазивных методик, результаты лечения больных по сей день остаются неудовлетворительными, поскольку ни один из предложенных на данный момент способов лечения не позволяет достичь оптимальных отдаленных результатов. Это связано с высоким процентом осложнений, развивающихся как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде.
Одним из наиболее распространенных послеоперационных осложнений является стеноз сосудистых анастомозов, развивающийся приблизительно у 50% оперированных больных (9,75).
Как известно, причиной развития стеноза реконструированного артериального сегмента в послеоперационном периоде в основном является гиперпролифирация интимы и субинтимальных компонентов артериальной стенки в зоне имплантата и сосудистых анастомозов.
К настоящему времени исследователи уже располагают значительным выбором профилактических методик, направленных на подавление пролиферации клеток сосудистой стенки. К таковым можно отнести технологи, направленные на создание наиболее совершенных стентов и протезов в наименьшей степени травмирующих сосудистую стенку и ремоделирующих кровоток, использование имплантатов с покрытием из антипролиферативных агентов, таких как цитостатики и трансформированные методами генной инженерии клетки интимы.
Но наиболее перспективным способом профилактики стеноза сосудистых анастомозов в настоящей момент можно считать воздействие на гиперпролиферацию неоинтимы путем подавления роста соединительной ткани.
Для этих целей можно использовать фермент гиалуронидазу (лидазу), специфическим субстратом которого служит гиалуроновая кислота.
Одним из препаратов, содержащих в своей основе лидазу, является «Лонгидаза», также в состав препарата входит высокомолекулярный водорастворимый носитель Поли-К[-оксид, обладающий иммуномодулирующим, антиоксидантным и противовоспалительным действием.
Препарат «Лонгидаза» является лекарственным средством, применяемым в хирургии, травматологии, ортопедии, гинекологии, косметологии для лечения патологических состояний соединительной ткани таких, как коллагенозы, фиброзы, рубцы, склеродермия, пневмофиброзы и ряд других (7,21,26,27).
Препарат обладает способностью вызывать деструкцию патологической соединительной ткани и препятствовать продуктам деструкции вновь стимулировать фиброзный процесс, однако в сосудистой хирургии с целью профилактики разрастания неоинтимы этот препарат не применялся, что и послужило поводом для постановки цели исследования: разработать и оптимизировать схему профилактики стенозов сосудистых анастомозов, обусловленных гиперплазией неоинтимы, у больных облитерирующим атеросклерозом перенесших реконструктивное хирургическое вмешательство на артериях таза и нижних конечностей путем применения препарата гиалуронидазы - «Лонгидаза 3000 МЕ».
Согласно цели исследования в работе были поставлены следующие конкретные задачи: 1. Обосновать необходимость профилактики гиперплазии неоинтимы сосудистых анастомозов с использованием препаратов гиалуронидазы (л ид азы).
2. Разработать научно обоснованную схему интраоперационной и послеоперационной профилактики стеноза сосудистых анастомозов с применением препарата «Лонгидаза 3000 МЕ».
3. Оценить эффективность комплексной терапии с использованием «Лонгидаза 3000 МЕ» для профилактики стенозов сосудистых анастомозов после реконструктивных хирургических вмешательств на аорте, магистральных артериях таза и нижних конечностей.
4. Оценить переносимость и выявить возможные побочные эффекты и осложнения при использовании инъекционной формы «Лонгидаза 3000 МЕ» в комплексном лечении больных облитерирующим атеросклерозом.
Научная новизна работы
Впервые в научной и клинической практике для профилактики стеноза сосудистых анастомозов, обусловленного гиперплазией неоинтимы, у больных облитерирующим атеросклерозом, перенесших реконструктивные операции на аорте, артериях таза и нижних конечностей был применен препарат, основными свойствами которого являются прямое воздействие катаболического фермента - гиалуронидазы на важный компонент экстрацеллюлярного матрикса эндотелия - гиалуроновую кислоту и иммунологически опосредованное влияние на процессы синтеза и деградации фибриллярных белков сосудистой стенки.
Обоснована необходимость медикаментозной профилактики гиперплазии неоинтимы.
Практическая значимость работы
Оценена эффективность профилактической терапии гиперплазии неоинтимы сосудистых анастомозов с использованием «Лонгидаза 3000 МЕ», кроме того, изучены переносимость препарата и вероятность развития побочных эффектов при его применении.
На основании полученных данных предложена патогенетически обоснованная схема профилактики стенозов сосудистых анастомозов с использованием инъекционной формы препарата «Лонгидаза 300 МЕ» у пациентов, страдающих облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и перенесших реконструктивные операции на аорте, артериях таза и нижних конечностей.
Предполагается, что применение предложенной схемы профилактики стенозов сосудистых анастомозов в хирургических стационарах позволит получить значительный экономический эффект связанный с уменьшением числа осложнений, повторных хирургических вмешательств и сокращением сроков временной нетрудоспособности пациентов в послеоперационном периоде.
Внедрение
Способ профилактики стенозов сосудистых анастомозов у больных облитерирующим атеросклерозом, перенесших реконструктивные операции на аорте, артериях таза и нижних конечностей путем применения инъекционной формы препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» внедрен в практику клиники факультетской хирургии Московского факультета Российского государственного медицинского университета, хирургических отделений центральной клинической больницы святителя Алексия митрополита Московского и ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на третьем международном хирургическом конгрессе «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России», (Москва, 21-24 февраля 2008г.), четырнадцатом Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 9-12 ноября 2008г.), а также на научноклинической конференции кафедры факультетской хирургии Московского факультета Российского государственного медицинского университета и сотрудников центральной клинической больницы святителя Алексия митрополита Московского.
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 9 научных работ, из них 4 в центральной медицинской печати.
Структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего в себя 34 отечественных и 75 иностранных источников, иллюстрирована 17 таблицами, 18 диаграммами, 11 рисунками и фотографиями.
Заключение диссертационного исследования на тему "Профилактика гиперплазии неоинтимы сосудистых анастомозов после реконструктивных операций у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей"
ВЫВОДЫ
1. Для профилактики стеноза сосудистых анастомозов, обусловленного гиперплазией неоинтимы, после реконструктивных операций на магистральных артериях, требуется проведение специфической терапии.
2. Включение в комплексное лечение больных облитерирующим атеросклерозом, перенесших реконструктивные операции, препаратов гиалуронидазы является одним из вариантов профилактики развития стеноза сосудистых анастомозов.
3. В проведенном исследовании к 81-м суткам рост концентрации белоксвязанного оксипролина в основной группе составил 5,67%, в контрольной группе 19,54%. Концентрация пептидносвязанного оксипролина к 81-м суткам в основной группе превышала исходную на 16,30%, а в контрольной была ниже на 0,66%, это отражало положительное влияние Лонгидазы на процессы синтеза и деградации фибриллярных белков, а соответственно, рост и деструкцию соединительной ткани неоинтимы в зоне анастомозов и иммунные основы патогенеза стеноза сосудистых анастомозов.
4. Предложенный способ профилактики стеноза сосудистых анастомозов после хирургической реконструкции магистральных артерий с использованием препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» позволяет значительно снизить частоту данного осложнения.
5. Интраоперационное подадвентициальное и послеоперационное внутримышечное введение препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» не вызывает аллергических реакций, нагноения ран, инфицирования протезов и нарушения целостности сосудистых анастомозов.
ПРАКИТЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для профилактики развития стеноза сосудистых анастомозов оправдано применение инъекционной формы препарата «Лонгидаза 3000 МЕ».
2. Эффективной схемой профилактики стеноза сосудистых анастомозов можно считать интраоперационное подадвентициальное введение препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» в зонах проксимального и дистального анастомозов с последующие внутримышечным введением в зоне дистального сосудистого анастомоза на 5-е, 11-е, 21-е, 31-е, 41-е, 51-е, 61-е, 71-е и 81-е сутки послеоперационного периода.
3. При невозможности выполнения мероприятий, направленных на профилактику стеноза сосудистых анастомозов, показано регулярное (каждые два месяца в течение одного года) ультразвуковое наблюдение с определением градиентов скоростей кровотока в области оперативного вмешательства для своевременного выявления стеноза и повторного оперативного лечения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Комов, Константин Витальевич
1. Андреев С.М. Коллаген: структура и функции. Косметика и медицина. 2001; № 6; с.4-10.
2. Андрухова Р.В. Совершенствование социально-трудовой реабилитации больных после ампутации по поводу сосудистых заболеваний конечностей. Вестник хирургии, 1986,N 8, с.63-66.
3. Белов Ю.В., Степаненко А.Б., Халилов И.Г. Оценка результатов хирургического лечения больных с множественным поражением артерий нижних конечностей. Хирургия 2001 г. №10, с. 33-36.
4. Брилль Г.Е., Петров В.В. Влияние водных пантовых экстрактов на процессы ангиогенеза "Современные наукоемкие технологии", № 8, 2007. с. 15.
5. Веселовская М.В. Связь между полиморфными вариантами гена ММП9, СРБ, микросомальной гидролазы и тяжестью течения заболеваний легких. Европейский журнал по респираторным заболеваниям 2006, №28, приложение 50. с. 523.
6. Дворников А.С., Хамаганова И.В., Скрипкин Ю.К., Богуш П.Г. Современные подходы к терапии пациентов с ограниченной склеродермией. Иммунология. 2006; Том 27; №2, с. 126-128. (ISSN 0206-4952).
7. Затевахин И.И. Говорунов Г.В. Сухарев И.И. Реконструктивная хирургия поздних реокклюзий аорты и периферических артерий. Москва 1993 г.
8. Зубилевич Т., Элер Э., Вронский Ю., Дегранже П., Беквемин Ж.П., Мелье Д. Клеточное повреждение в сосудистой хирургии. Интимальный гиперпластический ответ. Ангиология и сосудистая хирургия 1999г, том 5, №2, с. 17-24.
9. Казаков Ю.И., Беляева Г.С., Ситкин С.И., Бушмарин В.А., Конгтсо Антуан Мари. Отдаленные результаты оперативного лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия, 1993, №3, с.1-14.
10. Каспарянц С. А. Современные представления о структуре и свойствах коллагена. Москва: МВА, 1981. с.68.
11. Кондриков Н.И. «Структорно-функциональные основы гиперпластических изменений эндометрия женщин». Москва 1991 год. Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. с. 24.
12. Кохан Е.П., Пинчук О.В., Савченко С.В. Ранние тромботические осложнения после бедренно-подколенного шунтирования.-Ангиология и сосудистая хирургия. 2001.Т.7. №2. с.83-87.
13. Кратнов А.Е., Углов Е.С., Попов С.А. Связь "окислительного стресса" с протеинурией фактором риска коронарной смерти у больных с обострением ишемической болезни сердца. «Медицинская иммунология» 2004, № 1-2.
14. Кузнецов М.Р., Кошкин В.М., Каралкин А.В. Ранние реокклюзии у больных облитерирующим атеросклерозом. Ярославль 2007 г.
15. Кузнецов М.Р., Кошкин В.М., Комов К.В. Современные аспекты диагностики, профилактики и лечения реперфузионного синдрома. Ангиология и сосудистая хирургия 2006г, №1, с. 133-143.
16. Кузнецов М.Р., Туркин П.Ю. Современное состояние проблемы реокклюзий после реконструктивных вмешательств на артериях нижних конечностей. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2003г. №3. с.71-76.
17. Лосев Р.З., Буров Ю.А., Москаленко А.Н., Гаврилов В. А., Микульская Е.Г., Гусев В.П., Войтович Н.Н. Хирургическое лечение больных с критической ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза. Вестник хирургии, 1999г, том 158, №4, с.42-45.
18. Насонов Е.Л., Иммунологические маркеры атеросклероза. Терапевтический архив, 2002, №5, с.85-88.
19. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Сегал А.С. Лонгидаза в лечении хронического простатита. Урология 2006, № 6, с. 26 -28, (ISSN 17282985).
20. Рейхт В., Аддили Ф., Шмитц-Риксен Т. Изменение биомеханических свойств биологических и синтетических протезов. Хирургия 1997г. №4. с.29-35.
21. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. «Иммунология» Издательство «Мир» 2000 г.
22. Романов Ю.А, Кабаева Н.В., Совместное культивирование эндотелиальных и гладкомышечных клеток аорты человека: функциональная гетерогенность эндотелия в зонах с различной предрасположенностью к атеросклерозу. Цитология. 1999г, Том 4, №8, с.716-720.
23. Савельев В.С, Кошкин В.М. «Критическая ишемия нижних конечностей» Медицина 1997 г.
24. Саханов В.А., Пинегин Б.В., Аршанова С.С., Галыгина Н.Е., Костенко Е.В., Голомедова А.В. Применение полиоксидония и лонгидазы в комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания. Консультация специалиста 2007; №4; с. 32-34.
25. Смирнова Л.Е., Умаханова М.М., Торчинов A.M. Профилактика и лечение спаечной болезни у женщин после операций на органах малого таза. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007; 6 (5): с.78-82.
26. Фитилева Е.Б, Серов Р.А, Юрпольская Л.А., Роль реперфузионного синдрома в механизме развития рестенозов. Ангиология и сосудистая хирургия. 1998г. Том 4. №3-4. с. 143-148.
27. Фролов Д.И. Прогнозирование ранних тромботических реокклюзий у больных облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей — Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград 2000 г.
28. Хлудеева Е.А., Лумпач Н.М. Взаимосвязь уровня комплекса ММП9/ТИМП1 с оксидантным стрессом. Человек и лекарство 14 Российский национальный конгресс, сборник материалов, Москва 2007, с. 237.
29. Швальб П.Г. Калинин Р.Е., Ухов Ю.И., Алферов Ю.В., Левитин А.В. Морфологические изменения в артериальной стенке при рестенозе после реконструктивно-восстановительных и эндоваскулярных вмешательств. Архив патофизиологии 2008г, №1, с.42-44.
30. Шехонин Б.В., Покровский А.В., Зотиков А.Е., Голома В.В., Анфилогов В.В. Рестенозы анастомозов после аортобедренных реконструкций и их иммуноморфологические особенности. Ангиология и сосудистая хирургия 1995г, №3, с.90-99.
31. Щукина Е.В., Сапожникова А.И. Коллаген в медицине и косметологии. Натуральная фармакология и косметология 2005 №4.с. 29-35.
32. Abbott W.M., Cambaria R.P. Control of physical characteristics (elasticity and compliance) of vascular. In: Stanley J.C. (ed.) Biologic and vascular prostheses. Grune & Stratton, Inc 1982; 189-220.
33. Arakawa K, Hagisawa K, Kusano H, Yoneyama S, Kurita A, Arai T, Kikuchi M, Sakata I, Umenura Si S, Ohsuzu F. Sonodynamic therapy decreased neointimal hyperplasia after stenting in the rabbit iliac artery. // Circulation 2002 Jan 15;105(2):149-51.
34. Bertrand P, Gouny P, Mercier F. et al. Long-term outcome in patients under 40 years after revascularization for chronic lower limb ischaemia.-J. Cardiovasc. Surg. (Torino) 1999 - Aug - Vol.40 (4).-P.561-66.
35. Boldt A, Wetzel U, Lauschke J, Weigl J, Gummert J, Hindricks G, Kottkamp H, and Dhein S. Fibrosis in left atrial tissue of patients with atrial fibrillation with and without underlying mitral valve disease. Heart. 2004 April; 90(4): 400-405.
36. Borgia MC, Mandolini C, Barresi C, Battisti G, Carletti F, Capobianchi MR. Further evidence against the implication of active cytomegalovirus infection in vascular atherosclerotic diseases.//Atherosclerosis 2001 Aug; 157(2) :457-62.
37. Bruunsgaard H, Pedersen M, Pedersen BK.Aging and proinflammatory cytokines// Curr Opin Hematol 2001 May;8(3):131-36.
38. Chandy T, Wilson RF, Rao GH, Das GS.Changes in cisplatin delivery due to surface-coated poly (lactic acid)-poly(epsilon-caprolactone) microspheres.// J Biomater Appl 2002 Apr;16(4):275-91.
39. Cucina A, Sapienza P, Corvino V, Borrelli V, Mariani V, Randone B, Santoro D'Angelo L, Cavallaro A.Nicotine-induced smooth muscle cell proliferation is mediated through bFGF and TGF-beta 1. //Surgery 2000 Mar; 127 (3): 316-22.
40. Curry Т.Е., Osteen K.G., The Matrix Metalloproteinase System. Endocrinol. Rev.2003;24: p.428-465.
41. Dahm JB, Kuon E, Hummel А, Мох B, Staudt A, Felix SB.Area ablation: A new lasing concept provides significantly enhanced acute and long-term results for treatment of in-stent restenosis.// Lasers Surg Med 2002;31 (1): 1-8.
42. Deng MC, Plenz G, Erren M, Wilhelm MJ, Moennig G, Rothenburger M, Baba HA. Transplant vasculopathy: a model for coronary artery disease. //Herz 2000 Mar;25(2):95-9.
43. Dong-Hun Cha, Andrew E. Ajani, Edouard Cheneau, Ron Waksman. Clinical Trials of Intracoronary Gamma Radiation Therapy for In-Stent Restenosis. J Invasive Cardiol 14(7):432-437, 2002.
44. Donners M.M., Daemen M.J. Cleutjens K.B., Heeneman S. Inflammations and restenosis: implications for therapy. Ann. Med. 2003; 91:192-196.
45. Duncan BB, Schmidt MLChronic activation of the innate immune system may underlie the metabolic syndrome.//Sao Paulo Med J 2001 May 3;119(3):122-7.
46. Faidutti B, Jornod N, Pretre R, Aortoiliac occlusive disease: yesterday and today. Schweiz Med Wochenschr 1991; 121: 51-52; 1936-1942.
47. Fischell ТА, Abbas MA, Grant GW, Siegel RJ. Ultrasonic energy. Effects on vascular function and integrity. Circulation, 1991.Vol 84, 1783-1795.
48. Gaydos CA. Growth in vascular cells and cytokine production by Chlamydia pneumoniae.//! Infect Dis 2000 Jun;181 Suppl 3:S473-8.
49. Glagov S. Intimal hyperplasia, vascular modeling, and the restenosis problem. Circulation. 1994;119:1072-1078.
50. Hafeez N. Prevention of coronary restenosis with radiation therapy. Clin Cardiol. 2002; Jul;25(7):313-322.
51. Hertwig S, Volzke H, Robinson DM, Motz W, Rettig R.Angiotensinogen M235T gene polymorphism and recurrent restenosis after repeated percutaneous transluminal coronary angiography.//Clin Sci (Lond) 2002 Jul;103(l):101-6).
52. Hoksbergen A.W., Legemate D.A., Reekers J.A. et al. Percutaneous transluminal angioplasty of peripheral bypass stenoses.- Cardiovasc. Intervent. Radiol 1999- Jul-Aug.- Vol. 22(4).- P.282-286.
53. Holmes M W A, Bayliss M T, Muir H (1998). "Hyaluronic acid in human articular cartilage. Age-related changes in content and size". Biochem J 250:435-441.
54. Kevin К Parker and Donald E Ingber. Extracellular matrix, mechanotransduction and structural hierarchies in heart tissueengineering. Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. 2007 August 29; 362(1484): 1267-1279)
55. Kitamoto S, Egashira K, Takeshita A. Stress and vascular responses: antiinflammatory therapeutic strategy against atherosclerosis and restenosis after coronary intervention. О Pharmacol Sci. 2003;91:192-196.
56. Kolesnick R. The terapeutic potential of modulating the ceramide/sphingomyelin pathway.//J.Clin Invest. 110:3-8(2002).
57. Liu Dan and Hornsby Peter J. Fibroblast Stimulation of Blood Vessel Development and Cancer Cell Invasion in a Subrenal Capsule Xenograft Model: Stress-Induced Premature Senescence Does Not Increase Effect. Neoplasia. 2007 May; 9(5): 418-426
58. Mahony JB, Coombes BK.Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis: does the evidence support a causal or contributory role?//FEMS Microbiol Lett 2001 Apr l;197(l):l-9.
59. Mills PJ, Maisel AS, Ziegler MG, Dimsdale JE, Carter S, Kennedy B, Woods VL Jr. Peripheral blood mononuclear cell-endothelial adhesion in human hypertension following exercise.//J Hypertens 2000 Dec;18(12):1801-6.
60. Morasch D. Neville F. Couse, Mary-Paula Colgan, Dermot J. Moore Lower extremity Bypass for Critical ischemia Using Synthetic Conduit and Adjuvant Vein Cuff., , //Annals of Vascular Surgery 11:242-246 (1997) © Annals of Vascular Surgery Inc. 1997.
61. Nan-Shan Chang. Transforming growth factor-(31 blocks the enhancement of tumor necrosis factor cytotoxicity by hyaluronidase Hyal-2 in L929 fibroblasts. BMC Cell Biol. 2002; 3: 8.
62. Newby A.C., Zaltsman A.B. Molecular mechanisms in intimal hyperplasia. J Pathol. 2000; 190:300-309.
63. Nguyen-Ho P, Kaluza G.L, Zymek P.T, Raizner A.E. Intracoronary brachytherapy. //Catheter Cardiovasc Interv 2002 Jun;56(2):281-8.
64. Obayashi S, Aso T, Sato Об Hamasaki H, Azuma P. Intimal hyperplasia in human uterine arteries accompanied by impaired synergism between prostaglandin 12 and nitric oxide. Br J Pharmacol. 1996;119:1072-1078.
65. Oklu R, Hesketh R.The latent transforming growth factor beta binding protein (LTBP) family. //Biochem J 2000 Dec 15;352 Pt 3:601-10.
66. Osada M., Takeda S., Ogawa R., Komori S., Tamura К. T lymphocytes activation and restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. J Interferon Cytokine Res. 2001;21:219-221.
67. Parkes R, Meng QH, Elena Siapati K, McEwan JR, Hart SL.High efficiency transfection of porcine vascular cells in vitro with a synthetic vector system. /Я Gene Med 2002 May-Jun;4(3):292-9.
68. Pinderski Oslund LJ, 16. Hedrick CC, Olvera T, Hagenbaugh A, Territo M, Berliner JA, Fyfe AI.Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo.//Arterioscler Thromb Vase Biol 1999 Dec; 19(12):2847-53.
69. Remo Albiero, Antonio Colombo. European High-Activity 32P Radioactive Stent Experience. J Invasive Cardiol 12(8):416-421, 2000.
70. Schainfeld R.M. Potential emerging therapeutic strategies to prevent restenosis in the peripheral vasculature.// Catheter Cardiovasc Interv 2002 Jul;56(3):421-31.
71. Schillinger M, Minar E. Restenosis after percutaneous angioplasty: the role of vascular inflammation. Vase Health Risk Manag. 2005:1:73-78.
72. Schmitz-Rixen Т., Hamilton G. Conpliance A critical parameter in maintenance of arterial reconstruction? In: Greenhalgh R.M., Holer L. The maintenance of arterial reconstruction. W:B: Saunders, London, Philadelphia 1991.
73. Schonbeck U, Sukhova GK, Shimizu K, Mach F, Libby P Inhibition of CD40 signaling limits evolution of established atherosclerosis in mice.//Proc Natl Acad Sci U S A 2000 Jun 20;97(13):7458-63.
74. Scott NA. Restenosis following implantation of bare metal coronary stents: Pathophysiologyand pathways involved in the vascular response to injury. Adv Drug Deliv Rev. 2006 Jun 3;58(3):358-76. Epub 2006 Mar 6.
75. Sottiurai V.S., Can intimal hyperplasia and distal anastomotic intimal hyperplasia be controlled and prevented? Ann Vase Surg. 2007; 21:289291.
76. Stern R. "Hyaluronan catabolism: a new metabolic pathway". (August 2004). Eur J Cell Biol 83 (7): 317-25.)
77. Storger H. Diffuse in-stent restenosis.//! Interv Cardiol 2001 Dec; 14 (6):587-96.
78. Sullivan TM, Ainsworth SD, Langan EM, Taylor S, Snyder B, Cull D, Youkey J, Laberge M. Effect of endovascular stent stmt geometry on vascular injury, myointimal hyperplasia, and restenosis.//.! Vase Surg 2002 Jul;36(l): 143-9.
79. Tabib A, Leroux C, Mornex JF, Loire R Accelerated coronary atherosclerosis and arteriosclerosis in young human-immunodeficiency-virus-positive patients.//Coron Artery Dis 2000 Feb;ll(l):41-6.
80. Thomas K. Borg. Am J Pathol. It's the Matrix! : ECM, Proteases, and Cancer. 2004 April; 164(4): 1141-1142.; James A Timmons, Eva Jansson, Helene Fischer, Thomas Gustafsson, Paul L Greenhaff, John
81. Ridden, Jonathan Rachman, and Carl Johan Sundberg. Modulation of extracellular matrix genes reflects the magnitude of physiological adaptation to aerobic exercise training in humans. BMC Biol. 2005; 3:19.
82. Valassis G, PragstI, Adolfs C, PaclikD, Wiens F, Vogel-Wiens C, Milz S, Gonschior P. Local photodynamic therapy reduces tissue hyperplasia after stenting in an experimental restenosis model. Basic Res Cardiol. 2002; 97(2): 132-6 (ISSN: 0300-8428).
83. Verhelst R, Bruneau M, et al Popliteal-to-Distal Bypass Grafts for Limb Salvage //Annals of Vascular Surgery 11:505-509 (1997).
84. Versaci F, Gaspardone A, Prevention of restenosis after stenting: the emerging role of inflammation. Coron Artery Dis 2004; 15:3070311.
85. Vu Th.H., Werb Z. (2000) Genes & Devel., 14, 2123-2133 Modulation of CD8+ CTL Effector Function by Fibroblasts Derived from the Immunoprivileged Cornea
86. Zant-Przeworska E, Kamps JA, Roks AJ, Gilst WH, Scherphof GL.Development of liposomal gene targeting for therapeutic intervention or prevention of restenosis.// Cell Mol Biol Lett 2002;7(2):268-9.